具有隔膜的流控设备

阅读:547发布:2023-01-09

专利汇可以提供具有隔膜的流控设备专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供具有低故障率的隔膜 阀 的流控装置,尤其是微流控装置。低故障率是通过抑制隔膜粘到接合表面比如 阀座 、阀室及流控通道和 导管 来实现的。一个实施本发明的方式是为面向隔膜的暴露表面尤其阀座提供低能材料,比如贵金属、全氟化 聚合物 、自组装 单层 、硬金刚石、类金刚石 碳 或金属 氧 化物。在其它的实施方式中,阀设置有脊并将隔膜用 粘合剂 材料粘附到流控层或驱动层。,下面是具有隔膜的流控设备专利的具体信息内容。

1.一种微流控装置,包括流控层、驱动层及夹在所述流控层与所述驱动层之间的弹性层,其中:
(a)所述流控层和所述驱动层包括与所述弹性层接触的密封表面;并且
(b)所述流控层包括含有表面的多个流体导管,且所述驱动层包括含有表面的多个驱动导管,其中所述流体导管和所述驱动导管的表面的至少一部分暴露于所述弹性层,且其中暴露表面的至少一部分包括低表面能材料。
2.如权利要求1所述的微流控装置,还包括多个隔膜,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一个隔膜阀包括(i)阀主体,其包括所述驱动层的暴露表面,(ii)阀座,其包括所述流控层的暴露表面,(iii)隔膜,其包括在所述弹性层中且配置成位于所述阀座的表面上或离开所述阀座的表面,及(iv)阀端口,其配置成允许流体进入和离开所述阀,其中所述阀座的表面的至少一部分包括所述低表面能材料。
3.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述密封表面不包括所述低能材料。
4.如权利要求1所述的微流控装置,其中至少一个流体导管还包括室,所述室包括不含有阀座的暴露表面,其中所述室的所述暴露表面的至少一部分包括所述低表面能材料。
5.如权利要求2所述的微流控装置,其中所述阀主体的至少一部分包括所述低表面能材料。
6.如权利要求2所述的微流控装置,其中所述阀的所有暴露表面包括所述低表面能材料。
7.如权利要求2所述的微流控装置,其中所述流体导管和所述驱动导管的所有暴露表面包括所述低表面能材料。
8.如权利要求2所述的微流控装置,其中所述暴露表面被图案化以使仅若干部分所述暴露表面包括所述低表面能材料。
9.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料选自自组装单层、聚对二甲苯、类金刚石和金属化物(例如,二氧化和氧化)、金属及陶瓷。
10.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料包括贵金属。
11.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料包括金。
12.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料包括涂覆在难熔金属上的贵金属。
13.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料包括涂覆在铬上的金。
14.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料包括全氟化聚合物
15.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述低表面能材料包括聚(四氟乙烯)(特氟 )。
16.如权利要求1所述的微流控装置,其中包括所述低表面能材料的表面具有比所述接触表面大至少20°的接触
17.如权利要求1所述的微流控装置,其中包括所述低表面能材料的表面具有至少
100°的水接触角。
18.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述流控层或所述驱动层包括选自玻璃(例如,酸盐玻璃(例如,硼浮法玻璃,Corning Eagle 2000,派热克斯玻璃)、硅、石英及塑料(例如,聚碳酸酯、烯共聚物(例如,Zeonor)、环烯烃共聚物、硅丙烯酸类塑料、液晶聚合物、聚甲氧基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯、聚丙烯及聚硫醇)的材料。
19.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述弹性层包括选自热塑性塑料或交联塑料的材料。
20.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述弹性层包括选自硅树脂(例如,聚二甲TM TM
基硅氧烷)、聚酰亚胺(例如,Kapton ,Ultem)、环烯烃共聚物(例如,Topas ,Zeonor)、橡胶(例如,天然橡胶,布纳橡胶,EPDM)、苯乙烯嵌段共聚物(例如,SEBS)、聚酯橡胶、全氟弹性体(例如,特氟隆,PFPE,Kynar)、迈拉、Viton)、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、山都平、聚乙烯及聚丙烯的材料。
21.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述弹性层包括硅树脂。
22.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述弹性层包括PDMS。
23.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述弹性层包括通过脱气和紫外臭氧离子化处理的PDMS。
24.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述密封表面热结合到所述弹性层。
25.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述密封表面由压保持到所述弹性层。
26.如权利要求1所述的微流控装置,其中整体的弹性层覆盖多个所述阀座。
27.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述驱动层是气动层。
28.如权利要求1所述的微流控装置,其中所述驱动层包括驱动不同流体导管上的多个隔膜阀的至少一个驱动导管。
29.如权利要求1所述的微流控装置,还包括与所述流控通道相通的外端口。
30.如权利要求1所述的微流控装置,包括以不大于1毫米分开的流体导管。
31.如权利要求1所述的微流控装置,包括每1000平方毫米具有至少5个流控回路的流控层。
32.一种微流控装置,包括流控层及与所述流控层的面接触的弹性层,其中:
(a)所述流控层包括含有流体接触表面的多个流体导管,其中所述流体接触表面的至少一部分暴露于所述弹性层,且
(b)所述面包括结合到所述弹性层以在暴露的流体接触表面处密封所述流体导管的密封表面;
其中所述暴露的流体接触表面的至少一部分包括具有比密封表面大的疏水性的低表面能材料。
33.一种系统,包括:
(a)微流控装置,其包括流控层、驱动层及夹在它们之间的弹性层,其中:
(i)所述流控层和所述驱动层包括与所述弹性层接触的密封表面;且
(ii)所述流控层包括含有表面的多个流体导管,且所述驱动层包括含有表面的多个驱动导管,其中所述流体导管和所述驱动导管的所述表面的至少一部分暴露于所述弹性层,且其中暴露表面的至少一部分包括低表面能材料,
且还包括多个隔膜阀,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一个隔膜阀包括:(1)主体,其包括所述驱动层的暴露表面,(2)阀座,其包括所述流控层的暴露表面,(3)隔膜,其包括在所述弹性层中且配置成位于所述阀座的表面上或离开所述阀座的表面,及(4)阀端口,其配置成允许流体进入和离开所述阀,其中所述阀座的表面的至少一部分包括所述低表面能材料;
(b)流体传送系统,其配置成将流体传送到所述流体导管;及
(c)控制系统,其配置成控制所述驱动层。
34.如权利要求33所述的系统,其中所述驱动层是气动层。
35.如权利要求33所述的系统,还包括被编程且配置成控制所述流体传送系统与所述控制系统的运作的计算机。
36.一种制造微流控装置的方法,包括:
(a)提供流控层,所述流控层包括(i)含有表面的至少一个流体导管及(ii)含有至少一个密封表面的面,其中每一个流体导管的表面的至少一部分暴露于所述面,且每一个暴露的流体导管的表面的至少一部分包括具有比密封表面低的表面能的材料;及(b)将弹性层结合到密封表面,但不结合到暴露的流体导管的表面。
37.如权利要求36所述的方法,还包括:
(c)在结合之后将低表面能材料从暴露表面去除。
38.如权利要求36所述的方法,还包括:
(c)提供驱动层,所述驱动层包括(i)含有表面的至少一个驱动导管及(ii)含有至少一个密封表面的面,其中每一个驱动导管的表面的至少一部分暴露于所述面;及(d)将所述弹性层结合到所述驱动密封表面,但不结合到暴露的驱动导管的表面。
39.如权利要求36所述的方法,其中所述装置包括多个隔膜阀,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一个隔膜阀包括(i)主体,其包括所述驱动层的暴露表面,(ii)阀座,其包括所述流控层的暴露表面,(iii)隔膜,其包括在所述弹性层中且配置成位于所述阀座的表面上或离开所述阀座的表面,及(iv)阀端口,其配置成允许流体进入和离开所述阀,其中所述阀座的表面的至少一部分包括所述低表面能材料。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述阀座的至少一个表面包括所述低表面能材料。
41.如权利要求36所述的方法,其中提供所述流控层包括:
(i)提供流控层,所述流体层包括含有表面的多个流体导管及含有至少一个密封表面的面,其中每一个流体导管的表面的至少一部分暴露于所述面;及
(ii)用具有比所述密封表面低的表面能的材料涂覆暴露表面的至少一部分。
42.如权利要求37所述的方法,其中提供所述驱动层包括:
(i)提供驱动层,所述驱动层包括含有表面的多个驱动导管及含有至少一个密封表面的面,其中每一个驱动导管的表面的至少一部分暴露于所述面;及
(ii)用具有比所述密封表面低的表面能的材料涂覆暴露表面的至少一部分。
43.如权利要求41所述的方法,其中涂覆暴露表面的至少一部分包括:
(1)用遮罩覆盖所述面,其中所述罩具有开口,所述开口使将用所述低表面能材料涂覆的所述表面的部分暴露;及
(2)将所述低表面能材料沉积到暴露的部分。
44.如权利要求43所述的方法,其中沉积是通过化学气相沉积来进行。
45.如权利要求43所述的方法,其中沉积是通过物理气相沉积来进行。
46.如权利要求41所述的方法,其中涂覆暴露表面包括:
(1)将所述低表面能材料沉积到所述面和暴露表面上;及
(2)使用遮罩和暴露于紫外臭氧或氧等离子体,选择性地将所述低表面能材料从所述面去除。
47.如权利要求41所述的方法,其中涂覆暴露表面包括:
(1)使将被涂覆或维持裸露的所述面或暴露表面的部分活化或去活化;及
(2)将所述表面暴露于所述低表面能材料,其中所述材料附着到所述暴露表面。
48.如权利要求41所述的方法,其中涂覆暴露表面包括:
(1)通过光致抗蚀剂图案化的罩,沉积所述低表面能材料;
(2)使所述流控层的所述面与所述罩接触;及
(3)以剥离工艺去除所述罩,使得所述低表面能材料留在所述暴露表面上。
49.如权利要求36所述的方法,其中所述至少一个微流控通道是多个微流控通道。
50.如权利要求36所述的方法,其中所述弹性层热结合到密封区域。
51.如权利要求36所述的方法,其中所述弹性体材料是整体的。
52.一种方法,包括:
(a)通过脱气及紫外臭氧离子化处理硅树脂(例如,PDMS)的层,及
(b)将经过处理的硅树脂结合到蚀刻有导管的层的表面。
53.一种方法,包括:
(a)产生夹层,所述夹层包括:包括暴露于表面的至少一个导管的第一层、包括暴露于表面的至少一个导管的第二层及夹在两个表面之间的弹性层;
(b)将所述弹性层结合到所述表面;及
(c)用PEG或1-2丙二醇冲洗所述导管。
54.一种方法,包括:
(a)提供如权利要求2所述的装置,所述装置在所述微流体导管中具有流体,其中所述隔膜阀是关闭的;
(b)打开所述隔膜阀;
(c)允许流体通过打开的阀;及
(d)关闭所述阀。
55.一种微流控装置,包括多个隔膜阀,其中所述阀具有低于1/1000次驱动、
1/10,0000次驱动或1/100,000次驱动的故障率。
56.如权利要求55所述的微流控装置,其中所述装置包括至少10个有座部的隔膜阀。
57.如权利要求55所述的微流控装置,其中所述装置包括至少50个有座部的隔膜阀。
58.如权利要求55所述的微流控装置,其中所述装置包括至少100个有座部的隔膜阀。
59.如权利要求55所述的微流控装置,其中所述装置包括每1平方厘米至少1个隔膜阀的密度
60.一种微流控装置,包括多个隔膜阀,其中所述装置是一批至少10个具有多个隔膜阀且装置故障率小于20%、小于1%或小于0.1%的微流控装置的构件。
61.一种装置,包括:
(a)第一层,其具有第一表面,其中所述表面包括多个明确的经过处理的区域,及(b)柔韧层,其中所述柔韧层结合到所述第一表面的一部分且不是在所述明确的经过处理的区域结合到所述第一表面。
62.一种微流控装置,包括流控层、驱动层及夹在它们之间的弹性层,其中:
(a)所述流控层和所述驱动层包括接触所述弹性层的密封表面;且
(b)所述流控层包括含有表面的多个流体导管,且所述驱动层包括含有表面的多个驱动导管,其中所述流体导管和所述驱动导管的所述表面的至少一部分暴露于所述弹性层;
其中所述微流控装置包括多个隔膜阀,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一个隔膜阀包括:(i)主体,其包括所述驱动层的暴露表面且在所述流控层中,(ii)隔膜,其包括在所述弹性层中且配置成位于所述阀座的表面上或离开所述阀座的表面,及(iii)阀端口,其配置成允许流体进入和离开所述阀,其中所述流控层在所述主体中的暴露表面的至少一部分用结合官能团衍生化。
63.如权利要求62所述的方法,其中所述阀还包括含有所述流控层的暴露表面的阀座,其中所述隔膜配置成位于所述阀座上以关闭所述阀,且所述阀座未用所述结合官能团衍生化。
64.如权利要求62所述的方法,其中流控通道的表面未用所述结合官能团衍生化。
65.如权利要求62所述的方法,其中所述结合官能团包括核酸、蛋白质、碳水化合物、金属或金属螯合物
66.一种微流控装置,包括第一基片层和第二基片层及夹在之间并接触所述基片层的密封表面的弹性层,其中所述装置包括至少一个隔膜阀,所述隔膜阀包括:包括至少一个基片层中的腔的主体;包括所述弹性层的部分的隔膜;及允许流体进入和离开所述阀的端口,其中所述流体接触所述阀中的流体接触表面,且所述装置配置成使得所述弹性层结合到所述密封表面但不结合到所述流体接触表面。
67.如权利要求66所述的装置,还包括具有流体接触表面的阀座。
68.如权利要求66所述的装置,其中所述流体接触表面的至少一部分包括低能材料,所述密封表面不包括所述低能材料。
69.一种微流控装置,包括流控层、在所述流控层的表面上的粘合剂层及粘附到所述粘合剂层的弹性层,其中:
(a)所述流控层包括含有流体接触表面的多个流体导管,其中所述流体接触表面的至少一部分暴露于所述弹性层;且
(b)所述粘合剂层通过所述流控层中的脊与所述流体导管的至少一部分分离。
70.如权利要求69所述的装置,其中所述粘合剂层包括胶带、液体或半液体。
71.如权利要求69所述的装置,其中所述粘合剂层包括丙烯酸基的粘合剂或硅树脂基的粘合剂。

说明书全文

具有隔膜的流控设备

[0001] 交叉引用
[0002] 本申请涉及2009年6月2号提交的USSN第61/183,468及2009年7月21号提交的USSN第61/227,186,两篇文献出于所有目的通过引用的方式全文引入本文。
[0003] 联邦资助研究的声明
[0004] 无。
[0005] 发明背景
[0006] Mathies等人(美国专利公布第2004-0209354)描述了一种微流体结构,其包含:包括气动通道的第一表面;包括流控通道的第二表面;及位于第一表面和第二表面之间的弹性体膜,使得应用到气动通道的压真空引起膜的偏移以调节流控通道中流体的流
量。
[0007] 在这种装置的流体导管(fluidic conduit)中,流体流可通过导管中的隔膜阀来调节,隔膜阀包括位于弹性体膜上的阀座。当与阀座接触时,弹性体膜阻止流体流过流体导管。当不与阀座接触时,存在允许液体通过阀的通路。
[0008] Anderson等人(Nucleic Acids Res.(核酸研究)2000年6月15号;28(12):E60)描述了使用声波焊接粘合剂结合到一起的塑料装置。
[0009] 在某些实施方式中,弹性体膜包括一层夹在两个玻璃层之间的聚二甲基烷(PDMS)。弹性体膜通常位于阀座的上面且通过将负压应用于弹性体的反面使其从阀座移
开。典型地,弹性体膜通过与流控层和气动层的表面接触或结合来密封阀,及只要弹性体膜不会由于弹性体层与流控层和气动层的接触表面之间的不充分结合而粘住阀座或其它暴
露表面或装置分层,阀就能运行。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明的一方面提供包括流控层(fluidics layer)、驱动层及夹在流控层与驱动层之间的弹性层的微流控装置,其中:(a)流控层与驱动层包括接触弹性层的密封表面;且(b)流控层包括多个含有表面的流体导管,且驱动层包括多个含有表面的驱动导管,其中流体导管和驱动导管的至少一部分表面暴露于弹性层且其中至少一部分的暴露表面包括低表面能材料。在一个实施方式中,装置还包括多个隔膜阀,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一个隔膜阀包括:(i)阀主体,其包括驱动层的暴露表面,(ii)阀座,其包括流控层的暴露表面,(iii)隔膜,其包括在弹性层中并配置成位于阀座的表面上或离开阀座的表面,及(iv)阀端口,其配置成允许流体进入和离开阀,其中至少一部分的阀座表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,密封表面不包括低表面能材料。在又一实施方式中,至少一个流体导管还包括:室,其包括不含有阀座的暴露表面,其中室的至少一部分暴露表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,至少一部分阀主体包括低表面能材料。在又一实施方式中,阀的所有暴露表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,流体导管和驱动导管的所有暴露表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,图案化暴露表面使得只有一部分暴露表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,低表面能材料选自自组装单层、聚对二甲苯、类金刚石及金属氧化物(例如,来自二氧化和氧化)、金属及陶瓷。在又一实施方式中,低表面能材料包括贵金属,比如金。在又一实施方式中,将贵金属涂覆于难熔金属比如铬的层上。在又一实施方式中,低表面能材料包括全氟化聚合物。在又一实施方式中,低表面能材料包括聚(四氟乙烯)(特氟 )。在又一实施方式中,包
括低表面能材料的表面具有比接触表面大至少20°的接触。在又一实施方式中,低
表面能材料具有至少100°的水接触角。在又一实施方式中,流控层或驱动层包括选自玻
璃(例如,硅酸盐玻璃(例如,硼浮法玻璃(borofloat glass)、Corning Eagle 2000、派热克斯玻璃(pyrex))、硅、石英及塑料(例如,聚碳酸酯、烯共聚物(例如,Zeonor)、环烯烃共聚物、硅丙烯酸类塑料(silicon acrylic)、液晶聚合物、聚甲氧基丙烯酸甲酯(polymethylmethoxyacrylate,PMMA)、聚苯乙烯、聚丙烯及聚硫醇(polythiol))的材料。
在又一实施方式中,弹性层包括选自热塑性塑料或交联塑料的材料。在又一实施方式中,弹TM
性层包括选自硅树脂(例如,聚二甲基硅氧烷)、聚酰亚胺(例如,Kapton ,Ultem)、环烯TM
烃共聚物(例如,Topas ,Zeonor)、橡胶(例如,天然橡胶,布纳橡胶,EPDM)、苯乙烯嵌段共聚物(例如,SEBS)、聚酯橡胶、全氟弹性体(例如,特氟隆,PFPE,Kynar)、迈拉(Mylar)、Viton、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、山都平(Santoprene,一种聚烯烃热塑性橡胶)、聚乙烯及聚丙烯的材料。在又一实施方式中,弹性层包括硅树脂。在又一实施方式中,弹性层包括PDMS。在又一实施方式中,弹性层包括通过脱气和紫外臭氧离子化处理的PDMS。在又一实施方式中,密封表面热结合到弹性层。在又一实施方式中,密封表面通过压力保持到弹性层。在又一实施方式中,整体的弹性层覆盖多个阀座。在又一实施方式中,驱动层是气动层。在又一实施方式中,驱动层包括至少一个驱动不同流体导管上的多个隔膜阀的驱动导管。在又一实施方式中,装置还包括与流控通道相通的外端口。在又一实施方式中,装置还包括以不大于1毫米分开的流体导管。在又一实施方式中,装置还包括每1000平方毫米具有至少5个流控回路的流控层。
[0012] 在又一方面,本发明提供包括流控层和接触流控层的面的弹性层,其中:(a)流控层包括多个包括流体接触表面的流体导管,其中至少一部分流体接触表面暴露于弹性层;且(b)面包括结合到弹性层以在暴露的流体接触表面处密封流体导管的密封表面;其中至少一部分暴露的流体接触表面包括具有比密封表面大的疏水性的低表面能材料。
[0013] 在又一方面,本发明提供一种系统,包括:(a)如权利要求2所述的装置;(b)配置成将流体传送到流体导管的流体传送系统;及(c)配置成控制驱动层的控制系统。在一个实施方式中,驱动层是气动层。在又一实施方式中,系统还包括被编程并配置成控制流体传送系统和控制系统的计算机。
[0014] 在又一方面,本发明提供制造微流控装置的方法,包括:(a)提供流控层,流控层包括(i)至少一个含有表面的流体导管及(ii)含有至少一个密封表面的面,其中每一个流体导管的表面的至少一部分暴露于面,且每一个暴露的流体导管表面的至少一部分包括具有比密封表面低的表面能的材料;及(b)将弹性层结合到密封表面但不结合到暴露的流体导管表面。在一个方面,方法还包括(c)在结合之后,将低能材料从暴露表面去除。在又一方面,方法还包括(c)提供驱动层,驱动层包括(i)至少一个含有表面的驱动导管及(ii)含有至少一个密封表面的面,其中每一个驱动导管的表面的至少一部分暴露于面;及(d)将弹性层结合到驱动密封表面但不结合到暴露的驱动导管表面。在又一实施方式中,装置包括多个隔膜阀,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一个隔膜阀包括(i)主体,其包括驱动层的暴露表面,(ii)阀座,其包括流控层的暴露表面,(iii)隔膜,其包括在弹性层中且配置成位于阀座的表面上或离开阀座的表面,及(iv)阀端口,其配置成允许流体进入和离开阀,其中至少一部分的阀座表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,阀座的至少一个表面包括低表面能材料。在又一实施方式中,提供流控层包括:(i)提供流控层,流控层包括:多个含有表面的流体导管,及含有至少一个密封表面的面,其中每一个流体导管表面的至少一部分暴露于面,及(ii)用具有比密封表面低的表面能的材料涂覆
至少一部分的暴露表面。在又一实施方式中,提供驱动层包括:(i)提供驱动层,驱动层包括:多个含有表面的驱动导管,及含有至少一个密封表面的面,其中每一个驱动导管表面的至少一部分暴露于面,及(ii)用具有比密封表面低的表面能的材料涂覆至少一部分的暴
露表面。在又一实施方式中,涂覆至少一部分的暴露表面包括:(1)用遮罩(shadow mask)覆盖面,其中罩具有使将用低表面能材料涂覆的表面的部分暴露的开口;及(2)将低表面能材料沉积到暴露的部分上。在又一实施方式中,沉积是通过化学气相沉积来进行。在又一实施方式中,沉积是通过物理气相沉积来进行。在又一实施方式中,涂覆暴露表面包括:
(1)将低表面能材料沉积到面和暴露表面;及(2)使用遮罩及暴露于紫外臭氧或氧等离子
体,选择性地将低表面能材料从面去除。在又一实施方式中,涂覆暴露表面包括:(1)使将被涂覆或维持裸露的面或暴露表面的部分活化或去活化,及(2)将表面暴露于低表面能材料,其中材料附着到暴露表面。在又一实施方式中,涂覆暴露表面包括(1)通过光致抗蚀剂图案化的罩,沉积低表面能材料,(2使流控层的面与罩接触;及(3)以剥离工艺(lift-off process)去除罩,使得低表面能材料留在暴露表面上。在又一实施方式中,至少一个微流控通道是多个微流控通道。在又一实施方式中,弹性层热结合到密封区域。在又一实施方式中,弹性体材料是整体的。
[0015] 在又一方面,本发明提供一种方法,包括:(a)通过脱气和紫外臭氧离子化处理硅树脂(例如,PDMS)的层,及(b)将经过处理的硅树脂结合到蚀刻有导管的层的表面。
[0016] 在又一方面,本发明提供一种方法,包括:(a)产生夹层,夹层包括:第一层,其包括至少一个暴露于表面的导管;第二层,其包括至少一个暴露于表面的导管;及在两个表面之间的弹性层;(b)将弹性层结合到表面;及(c)用PEG或1-2丙二醇冲洗导管。
[0017] 在又一方面,本发明提供一种方法,包括:(a)提供如权利要求2所述的装置,装置在微流体导管中具有流体,其中隔膜阀是关闭的;(b)打开隔膜阀;(c)允许流体通过打开的阀;及(d)关闭阀。
[0018] 在又一方面,本发明提供一种包括多个隔膜阀的微流控装置,其中阀具有低于1/1000次驱动、1/10,0000次驱动或1/100,000次驱动的故障率。在其它实施方式中,装置包括至少10个有座部的隔膜阀,至少50个有座部的隔膜阀或至少100个有座部的隔膜阀。
在又一实施方式中,装置包括每平方厘米至少一个隔膜阀的密度
[0019] 在又一方面,本发明提供包括多个隔膜阀的微流控装置,其中装置是一批至少10个具有多个隔膜阀且装置故障率小于20%、小于1%或小于0.1%的微流控装置的构件。
[0020] 在又一方面,本发明提供一种装置,包括:(a)具有第一表面的第一层,其中表面包括多个明确的经过处理的区域,及(b)柔韧层,其中柔韧层结合到第一表面的一部分且不是在明确的经过处理的区域结合到第一表面。
[0021] 在又一方面,本发明提供包括流控层、驱动层及夹在流控层和驱动层之间的弹性层的微流控装置,其中:(a)流控层与驱动层包括接触弹性层的密封表面;且(b)流控层包括多个含有表面的流体导管,且驱动层包括多个含有表面的驱动导管,其中流体导管与驱动导管的表面的至少一部分暴露于弹性层;其中微流控装置包括多个隔膜阀,每一个隔膜阀都调节流体导管中的流体流动,其中每一隔膜阀包括:(i)主体,其包括驱动层的暴露表面且在流控层中,(ii)隔膜,其包括在弹性层中并配置成位于阀座的表面上或离开阀座的表面,及(iii)阀端口,其配置成允许流体进入和离开阀,其中流控层在主体中的暴露表面的至少一部分用结合官能团(binding functionality)衍生化(derivatized)。在一个实施方式中,阀还包括含有流控层的暴露表面的阀座,其中隔膜配置成位于阀座上以关闭阀且阀座未用结合官能团衍生化。在又一实施方式中,流控通道的表面未用结合官能团衍生化。在又一实施方式中,结合官能团包括核酸、蛋白质、碳水化合物、金属或金属螯合物
[0022] 在又一方面,本发明提供包括第一基片层和第二基片层及夹在第一基片层和第二基片层之间并接触基片层的密封表面的弹性层的微流控装置,其中装置包括至少一个隔膜阀,隔膜阀包括:包括至少一个基片层中的腔的主体;包括部分弹性层的隔膜;及允许流体进入和离开阀的端口,其中流体接触阀中的流体接触表面,且装置配置成使得弹性层结合到密封表面但不结合到流体接触表面。在一个实施方式中,装置还包括具有流体接触表面的阀座。在又一实施方式中,至少一部分的流体接触表面包括低能材料,密封表面不包括该低能材料。
[0023] 在又一方面,本发明提供流控层、在流控层的表面上的粘合剂层及附着到粘合剂层的弹性层,其中:(a)流控层包括多个包括流体接触表面的流体导管,其中至少一部分的流体接触表面暴露于弹性层;且(b)粘合剂层通过流控层中的脊与至少一部分的流体导管分离。在一个实施方式中,粘合剂层包括胶带、液体或半液体。在又一实施方式中,粘合剂包括丙烯酸基的粘合剂或硅树脂基的粘合剂。
[0024] 通过引用并入
[0025] 本说明书中所提及的所有公布与专利申请书在此通过引用的方式并入,如同每一个单独的公布或专利申请书被明确且分别地指出通过引用方式并入。
[0026] 附图概述
[0027] 本发明的新颖性特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述了说明性实施方式的详细说明书将获得对本发明的特征与优势的更好理解,在说明书中应用了本发明的原理,在说明书附图中:
[0028] 图1显示了本发明的隔膜阀的一个实施方式的蛤壳式图(clamshell view)。流控层101包括流体导管,流体导管包括被阀座103中断的流控通道102,在这种情况下,阀座103与流控层的表面齐平。在这个实施方式中,流控通道通向流控阀主体104。在组装的装置中,流控层的一面接触弹性层105。该面包括可将弹性层密封到其上的密封表面106及
功能部件即包括阀座的流体导管的暴露表面。驱动层111包括驱动导管,驱动导管包括驱动通道112及设置成与阀座相对的驱动阀主体113。驱动层还包括接触组装装置中的弹性
层的面,该面具有密封表面114和功能元件的暴露表面(112和113的表面)。点画的区域
(stippled area)代表低能材料的涂层。
[0029] 图2以三维的方式显示了装配的隔膜阀。
[0030] 图3A和3B显示了在关闭的构型(图3A)和打开的(图3B)构型中“三层”隔膜阀的横断面。
[0031] 图4A和图4B在分解图和紧凑图中显示了部分装置,其中流控层包括多个次层(sublayer)。顶部或外部次层121称为“蚀刻”层,且底部或下部次层122称为“通孔”层(“via”layer)。在这个实例中蚀刻层包括在面向通孔层以形成闭合的流控通道的表面上的凹槽(例如,123和128)。通孔层在面向弹性层105的表面上包括凹槽(例如,124)。当
弹性层结合到或压抵通孔层时,弹性层覆盖通道并使通道密封防止泄漏。通孔层还包括横贯该次层并在一侧通往弹性层且在另一侧通往蚀刻层的通孔(例如,洞或孔)(例如,126和
127)。以这种方式,在蚀刻层的通道中移动的流体可流入面向弹性层的通孔层中的导管。
[0032] 图5显示了微流控回路的一个实施方式。
[0033] 图6显示了微流控回路的一个实施方式。
[0034] 图7显示了微流控回路的一个实施方式。
[0035] 图8显示了微流控回路的一个实施方式。
[0036] 图9显示了微流控回路的一个实施方式。
[0037] 图10显示了椭圆形的室。
[0038] 图11显示了包括串联形成隔膜的三个隔膜阀的装置的三维图。
[0039] 图12显示了过流阀(flow-through valve),其中一个通道1210通常是打开的,与另一个通道1220的相通由阀1230调节。过流通道1210与交叉的通道1220在交叉点处交叉,过流阀1230位于交叉点处。
[0040] 图13显示了通过阀连接的三个通道,当阀关闭时,阻止或减少流体在所有三个通道之间的流动,及当阀打开时,允许流体在三个通道之间的流动。这称为“Y”阀。
[0041] 图14显示了用于由共同端口70连接的三个微流控回路的流控结构。
[0042] 图15显示了装配到包括总共24个微流控回路的装置上的图14回路的集合。
[0043] 图16A和图16B以分解与关闭结构显示了包括多个流控回路及中断回路的阀座的流控层,及包括开口的遮罩1601,开口在阀座上方以允许低能材料的沉淀。例如,孔1629与阀129对准,孔1631与阀131对准。
[0044] 图17A和图17B显示了包括孔1729的遮罩,孔1729匹配阀129的唯一阀座。
[0045] 图18显示了包括流控层的装置,流控层包括与通道和阀座接壤的凸起区域。图18A和图18B为图18的横断面,显示了凸起区域或脊,该凸起区域升高到流控层的表面的其他部分之上。这与其它实施方式相反,在其它实施方式中通道和阀座的顶部与流控层的接触表面齐平。图18C是显示了流控层101的接触弹性层105的面的蛤壳式图。
[0046] 发明详述
[0047] 1.引言
[0048] 本发明的流控装置包括至少一个或多个流体导管,在流体导管中流体流由例如装置上的隔膜阀和可由例如气动或液压驱动的泵来控制。典型地,装置包括结合到弹性层的流控层,其中弹性层用作调节流体流过流控层中的流控通道中的障碍物(例如,阀座)的可偏移隔膜。弹性层可包括聚硅氧烷,比如PDMS。在其它实施方式中,装置包括三个层:流控层、驱动层及夹在它们之间的弹性层。这三个层结合到一起成为单元。驱动导管可设置成通过层的缝隙例如孔,或设置成切入层的表面且在该部分的边缘开口的通道。在为孔的情况下,可配置驱动层使得一个导管控制一个阀。选择性地,当驱动导管配置成跨过驱动层的表面的通道时,一个导管可控制多个阀的运行。在其它的实施方式中,流控层与弹性层可结合到一起以形成单一单元,该单一单元可配合驱动层和从驱动层去除,例如,通过应用和释放压力,例如通过夹住。装置配置成减少弹性层与装置的功能元件之间的粘附,功能元件比如流体导管或驱动导管,比如阀座,阀室和通道。例如,在过程中,这可通过用低表面能材料来处理功能表面或通过提供材料以将流控层或驱动层结合到弹性层而不会将弹性层结合到功能部件来实现。
[0049] 流体导管和驱动导管可作为沟、浅凹、杯形物(cup)、开口通道、凹槽、沟渠、压痕、压印及类似物在流控层或驱动层的表面中形成。导管或通路可采用任意适于其功能的形状。这包括,例如,具有半圆形、圆形、矩形、长椭圆形或多边形横截面的通道。可制造具有圆形或其它形状且具有比其连接到的通道大的尺寸的阀、储存器及室。可包括区域,在该区域中导管变得比连接的通路深或略浅。导管包括接触流过其的流体的表面或壁。在流控层中的流体可以是液体或气体。在驱动层的情况下,流体称为驱动物质(actuant)。其可以是气体或液体。
[0050] 流控层本身可包括一个或多个次层,其中在某些次层中的通道通过其它次层中的通孔连接,以与其它通道或弹性层相通。在多个次层的情况下,流控路径可相互交叉而未在交叉点流体性地连接。
[0051] 在三个层中,隔膜阀和泵由功能元件构成。隔膜阀包括主体、座部(任选地)、隔膜及构成为允许流体流入阀和流出阀的端口。主体包括在驱动层中通往面向弹性层的表面的腔或室(例如,图1中的113)(“驱动阀主体”)。任选地,阀主体还包括在流控层中通往面向弹性层的表面且布置成与驱动层室相对的室(例如,图1中的104)(“流控阀主体”)。驱动层室与通路例如通道相通,可由驱动物质通过该通路传递正压或负压。当驱动物质是气体时,例如空气,驱动层用作气动层。在其它实施方式中,驱动物质是液体,比如水、油等。
流控层可包括面向弹性层的阀座。阀座直接地或通过布置在流控层中的主体室内来中断流控通道。隔膜被包括在弹性层中。可配置阀使隔膜自然地位于阀座之上,从此关闭阀,及使隔膜变形远离阀座以打开阀。还可配置阀使隔膜自然地不位于阀座之上,以及使隔膜朝阀座变形以关闭阀。当隔膜离开阀座时,其产生流体可流过的流控室或通路。通道通过阀端口与阀室流体相通。
[0052] 在又一实施方式中,隔膜阀由包括在驱动层和流控层中的室的主体形成,但没有障碍物或阀座,(例如,图14中的阀40)。在这个实施方式中,将隔膜变形成驱动室从而产生接受流体的体积,及将隔膜变形成流控室从而将液体从泵中泵出或密封阀。在这个结构中,通过改变流控通路的体积,隔膜的位置还可调节流过泵的速度。这种类型的阀用作流体储存器和泵送室,并可称为泵送阀(pumping valve)。
[0053] 进入阀内的端口可采用各种各样的结构。在某些实施方式中,流控通道被包含在面向弹性层的流控层表面上。阀可在障碍物中断通道的地方形成。在这种情况下,端口包括通道的遇到障碍物且在隔膜偏离时通向阀室的部分。在又一实施方式中,流控通道在流控层内延伸。在这种情况下,流控层中形成的两个通孔在两个通道和驱动阀主体对面的弹性层之间相通的地方形成端口。(两个相邻的通孔由用作阀座的障碍物分隔开)在又一实施方式中,流控通道形成为孔,该孔从流控层的一个表面横贯到面向弹性层的相对表面。由障碍物分开的一对这样的孔可用作阀。当弹性层变形远离障碍物时(弹性层未结合到其上),产生允许孔相通且允许流体流入一个孔,穿过阀并流出另一个孔的通路。
[0054] 在上文所描述的夹层结构中,流控层或驱动层面向弹性层的表面或面通常包括大体上平面的、平坦的或光滑的表面,在大体上平面的、平坦的或光滑的表面上形成压痕、凹陷或蚀刻部以形成流控层和驱动层的功能元件,例如,通道、室和阀。该表面的(例如,平面的、光滑的或平坦的表面)接触弹性层的部分称为接触表面。该表面的被压痕、压下或蚀刻的面向弹性层但未打算用弹性层密封的部分称为“暴露表面”。流体在其上流动的表面,包括导管、通道、阀或泵体、阀座、储存器及类似物,称为“功能表面”。
[0055] 在流控装置的构造中,弹性层与所有或部分接触表面的接触,例如通过压力或结合,可起到覆盖暴露的导管并将液体容纳在流体导管或驱动导管之内的作用。弹性层结合到其上的接触表面称为“密封表面”。在阀和泵的运行中,隔膜可移到阀座或接触表面之上或离开阀座或接触表面,并移向或远离流控层或驱动层中的主体室的表面。如果弹性层粘到阀座、接触表面或粘到装置的任意暴露的功能表面,装置不能正确运行。
[0056] 1.1.具有低能材料的功能表面
[0057] 本发明提供在其制造或使用的过程中其中部分或所有的功能表面配置成不粘到弹性层或不与弹性层结合的装置。功能表面可通过为其提供具有低表面能的材料而如此配置。功能表面可配置成具有比接触表面的密封功能元件的部分低的表面能。低表面能材料可形成比密封表面的疏水性更强、化学反应性更弱或另外粘性更小的表面。在某些实施方式中,弹性层不包括低表面能材料。
[0058] 例如,可处理暴露的功能表面使得密封表面将与弹性层形成化学键,但功能表面将不形成化学键。暴露的功能表面可比流控层和/或驱动层的密封表面的疏水性更强或化学反应性更弱。在装配的装置中,弹性层可结合到密封表面,但不结合到暴露的功能表面。这可通过选择性地将功能表面但不是密封表面或接触表面处理成包括低表面能材料来实
现。
[0059] 在本发明的装置中,可使所有或部分暴露的功能表面的粘性更小。在某些实施方式中,使在装置的运行过程中可能会与弹性层接触的任意功能表面的粘性更小。在其它的实施方式中,使阀座的所有或部分表面的粘性较小。用这种方式,在制造或使用的过程中,阀不太可能被卡住关闭,从此生产出更为可靠的阀和装置。在其它的实施方式中,还可使阀或泵体中的所有或部分任意其它暴露表面的粘性较小,包括在驱动层或流控层中的所有或部分的室。暴露于表面的所有或部分流控通道或驱动通道还可配置成具有较小的粘性。使表面的粘性较小,可以通过为其提供低表面能材料,尤其是在结合过程中,或通过在制造的过程中保护表面使其不结合到弹性层,任选地随后去除保护剂。
[0060] 暴露的流控表面或驱动表面的部分可配置成粘性小于流控表面和驱动表面的整个接触表面,这使得弹性体可选择性地结合到阀的控制区域。选择性地,可以只使接触表面的意在用作密封表面的部分比暴露的功能表面的部分更粘。这些区域通常与暴露表面的边缘接近或与其接壤。更粘的区域可包括那些在流控表面或驱动表面上分隔小于1毫米的功能元件之间的接触表面部分。
[0061] 在又一实施方式中,低能材料例如疏水性材料可应用到选定的功能表面,并且可装配装置,然后处理装置以将弹性层结合到接触表面。然后,低能材料可从功能表面去除。用这种方式,在结合过程中,将低能材料用作牺牲层以保护功能表面,并且在材料去除而未粘到弹性层后,阀可运行。
[0062] 在将层结合到一起之后,导管可用例如PEG(例如,PEG-200)或1-2丙二醇(Sigma#398039)进行冲洗。
[0063] 本发明的装置具有非常低的故障率。当至少一个流控回路不能运行时,认为装置出现了故障。故障可能是夹层的分层所导致的,例如当层之间不能结合时,或由于弹性层粘到流控层或弹性层的功能部分,比如粘到层表面上的暴露于弹性层的阀座、阀室或通道。
[0064] 本发明的装置的运行可比其中功能表面不包括低表面能材料的装置更可靠。根据本发明的一批装置具有低于20%,低于10%,低于1%或低于0.1%的故障率。一批可以是至少10个,至少50个或至少100个装置。
[0065] 本发明的阀在超过1,000次的驱动,在超过10,000次的驱动或超过100,000次的驱动中可具有小于1%的故障率。本文的装置在超过1,000次的驱动,在超过10,000次的
驱动或超过100,000次的驱动中可具有1%的分层故障率。
[0066] 1.2.用结合官能团涂覆的阀和隔室表面
[0067] 流控层中的某些功能表面可功能化以具有附接到其的化学或生物化学结合官能团。典型地,这些表面将包括有座部的或没有座部的阀的功能表面。在各种实施方式中,不是阀一部分的阀座和/或功能表面,比如流控层中的通道或室,不会与驱动层中的室相对。
这些材料可选择性地或特定地结合分析物。例如,结合官能团可以是核酸、金属或金属螯合物、碳水化合物或蛋白质,比如抗体或类抗体分子、酶、生物素、抗生物素蛋白/抗生蛋白链菌素等。
[0068] 这些材料可通过本领域已知的任意连接化学结合到表面,例如阀室表面。例如,表面可用官能化的硅烷,比如氨基硅烷或丙烯酸硅烷(acrylic silane),及与包含结合官能团的分子上的反应基团反应的官能团而衍生化。
[0069] 1.2.用结合官能团涂覆的阀和隔室表面
[0070] 在又一方面,本发明提供其中弹性层用黏合剂粘附到流控层和/或驱动层的微流控装置。为了防止黏合剂泄漏到流控通道或驱动通道中,沿着导管的边缘提供凸起的区域,比如脊或高地。凸起的脊用作障碍或堤坝以防止黏合剂脱落进入到通道中。黏合剂设置在凸起区域从导管的另一侧上的基片层的面或表面上。这样的实例在图18中描述。流控层101包括具有阀座103的导管102。导管和阀座的边缘相对于流控层的表面的其他部分被
提高以形成脊123。粘合剂121覆盖了从导管与脊相对的一侧上的流控层表面。同时,阀座
103不与流控层的表面的其他部分齐平。弹性层105通过粘合剂连接到流控层的表面并延
伸越过脊。
[0071] 例如通过蚀刻流控层的表面以去除材料从而产生与蚀刻导管的表面相比相对的凹陷,可产生脊。粘合剂可包括在比凸起区域的高度薄的层中。这可抑制粘合剂泄露到导管中或泄漏到阀座的顶部。粘合剂可以是,例如,丙烯酸基或硅树脂基的粘合剂。粘合剂可以是胶带、液体或半液体的形式。它的厚度可以是1密或几密耳。例如,粘合剂可以是使用硅树脂转移粘合剂胶带来应用的硅树脂粘合剂。硅树脂转移胶带的实例包括来自
Dielectric Polymers(霍利奥克,塞诸塞州)具有5密耳粘合剂层的Trans-Sil 1005,
及来自PPI Adhesive Products Limited(沃特福德,爱尔兰)的RD-577。选择性地,粘合剂可以是双面粘合胶带。载体可以是在两侧具有2密耳丙烯酸粘合剂的聚乙烯(例如,2密耳)。与凸起区域的位置匹配的孔可通过模具或激光形成。液体可通过罩或丝网来应用。
装置可通过将弹性层置于粘合剂的顶部并应用压力以将弹性层结合到表面并密封导管来
装配。这可在没有热的情况下来完成。
[0072] 2.装置
[0073] 具有控制流体流动的隔膜阀的微流控装置已在美国专利第7,445,926号、美国专利公布第2006/0073484号、2006/0073484号、2007/0248958号、2008/0014576号及
2009/0253181号、及PCT公布第WO 2008/115626号中描述。
[0074] 本发明的流控装置包括至少一个或多个流体在其中流动的流体导管。流体可通过与流体导管相通的端口(例如,入口或出口)引入到装置中或从装置中去除。流动可通过装置上的可由例如压力、气动或液压驱动的隔膜阀和/或泵来控制。典型地,装置包括结合到弹性层的流控层,其中弹性层用作调节流过流控层的流控路径中的障碍物(例如,阀座)的流体的可偏移隔膜。弹性层可包括聚硅氧烷,比如PDMS。在另外的实施方式中,装置包括三个层:流控层、驱动层及夹在之间的弹性层。驱动层可包括配置成在选定的位置例如在隔膜阀处驱动或偏移弹性层的驱动导管,从而控制流体在流体导管中的流动。驱动导管可布置成穿过层的缝隙例如孔,或布置成切入层的表面且通往部件的边缘的通道。这三个层结合到一起形成单元。选择性地,流控层或驱动层可结合到弹性层上以形成单元,且该单元可与其它层配合和/或从其它层去除。例如通过应用和释放压力,例如通过夹住,可实现配合。微流控装置的接触弹性层的面可具有约1平方厘米-约400平方厘米的面积。
[0075] 2.1弹性层
[0076] 典型地,弹性层由当在其上施加真空或压力时可变形且在真空或压力去除时可恢复到其未变形的状态的物质形成,例如弹性体材料。由于测量的变形尺寸小于10毫
米、小于1毫米、小于500微米或小于100微米,因此所要求的变形变小且可采用很多材
料。通常,可变形的材料具有范围在约0.001Gpa-2000Gpa之间的杨氏模量,优选地在约
0.01Gpa-5Gpa之间的杨氏模量。可变形材料的实例包括但不限于,例如热塑性塑料或交联TM
的聚合物比如硅树脂(例如,聚二甲基硅氧烷)、聚酰亚胺(例如,Kapton ,Ultem)、环烯TM
烃共聚物(例如,Topas ,Zeonor)、橡胶(例如,天然橡胶、布纳橡胶、EPDM)、苯乙烯嵌段共聚物(例如,SEBS)、聚氨酯橡胶、全氟弹性体(例如,特氟隆、PFPE、Kynar)、迈拉、Viton、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、山都平、聚乙烯或聚丙烯。可用作弹性层的其它种类的材料包括但不限于,例如金属膜、陶瓷膜、玻璃膜或单或多晶膜。而且,弹性层可包括多层不同的材料,比如金属膜与PDMS层的组合。
[0077] 在流控通道或驱动通道通往弹性层或另外与弹性层接触的点处,可形成功能装置比如阀。这样的阀在图3A和图3B的横断面中描述。流控层和驱动层均可包括将通道连接到外表面的端口。可调整这样的端口以接合流控歧管,例如,筒(cartridge)或气动歧管。
[0078] 2.2流控层与驱动层
[0079] 装置的流控层和/或驱动层可由不同的选自那些包括但不限于玻璃(例如,硼硅酸盐玻璃(例如,硼浮法玻璃,Corning Eagle 2000,派热克斯玻璃)、硅、石英及塑料(例如,聚碳酸酯、烯烃共聚物(例如Zeonor)、环烯烃共聚物、硅丙烯酸类塑料、液晶聚合物、聚甲氧基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯、聚丙烯及聚硫醇)的材料制成。根据材料的选择,还可使用不同的制造技术。
[0080] 在一些实施方式中,使用标准光刻形成通道和通孔的微结构。例如,光刻可用于在玻璃晶片上产生光致抗蚀剂图案,比如非晶形的硅罩层。在一个实施方式中,玻璃晶片包括500微米厚的晶片上的1微米厚的玻璃层顶部上的100微米厚的玻璃层。为了优化光致抗
蚀剂的粘合,在涂覆光致抗蚀剂之前可将晶片暴露于六甲基二硅氮烷的高温蒸汽中。将UV敏感的光致抗蚀剂旋转涂覆到晶片上,在90℃烘焙30分钟,通过铬接触罩在紫外光中暴露
300秒,在显影剂中显影5分钟及在90℃后烘30分钟。根据光致抗蚀剂的性质与厚度,可
改变工艺参数。将接触铬罩的图案转移到光致抗蚀剂并决定微结构的几何形状。
[0081] 典型地,微流控装置包括多个可设计并配置成控制给定过程或试验的样品和试剂的微通道和通孔。微流控通道具有至少一个不大于500微米,不大于400微米,不大于300微米或不大于250微米,例如在1微米-500微米之间的横断面尺寸。在一些实施方式中,微通道具有相同的宽度和深度。在另外的实施方式中,微通道具有不同的宽度和深度。在又一实施方式中,微通道具有等于或大于从样品中分离得到的最大分析物(比如最大的细胞)的宽度。例如,在一些实施方式中,微流控芯片装置中的微通道可具有大于50、60、70、
80、90、100、110、120、130、140、150或300微米的宽度。在一些实施方式中,微通道具有多达或小于100、90、80、70、60、50、40、30或20微米的宽度。在一些实施方式中,在微结构中的微通道可具有大于50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150微米的深度。在一些实施方式中,微通道具有多达或小于100、90、80、70、60、50、40、30或20微米的深度。在一些实施方式中,微通道具有相互平行的侧壁。在一些实施方式中,微通道具有相互平行的顶部和底部。在一些其它的实施方式中,微通道包括具有不同横断面的区域。在一些实施方式中,微通道具有呈奶酪楔形状的横断面,其中楔的尖端指向下游。
[0082] 使用热压纹技术,可由塑料比如聚苯乙烯制成装置。在塑料中浮雕出结构以产生图案化表面。然后,第二层可结合到塑料层的图案化表面上。注射模制是可用于产生这样的装置的又一方法。软光刻(soft lithography)也可用于由塑料产生整个室或只可产生部分微结构,然后结合到玻璃基片以产生闭合的室。另外一种方法涉及环氧树脂铸造技术的使用,以通过在具有预期结构的负性复制物的原件(master)上使用UV或温度固化
环氧树脂来产生阻碍物。激光或其它类型的微加工方法也可用于产生流动室。其它可用于制造装置的合适的聚合物是聚碳酸酯、聚乙烯及聚(甲基丙烯酸甲酯)。此外,像和镍的金属也可用于制造本发明的装置的原件,例如,通过传统的金属加工。可采用三维制造技术(例如,立体光刻(stereolithography))将装置制成一件。可采用本领域已知的其它制造方法。
[0083] 2.3.微机器人的芯片阀和泵(Micro-Robotic on-Chip Valve and Pump)(“MOVe”)技术
[0084] MOVe元件比如阀、路由装置(router)及混合器由装置的流控层、弹性层及驱动层中的子元件形成。MOVe阀是由微流控芯片的流控层、弹性层及驱动层中相互作用的元件所形成的隔膜阀(图1)。隔膜阀是在微流控通道与驱动通道相互交叉并通往弹性层的地方形成。在这个位置,弹性层偏移进入流控通道的空间或进入气动通道的空间将改变流控通道的空间并调节流控通道中的流体流动。流控通道和驱动通道在交叉点可采用不同的形状。例如,流控通道可包括对于弹性层来说用作阀座的障碍物。流控通道可通向阀中室状的空间。驱动通道可采用比驱动层的其它部分中的通道大的空间和/或横断面,例如圆形的室。
[0085] 图2显示了MOVe阀的三维视图。图3A和图3B显示了MOVe阀的横断面。在这种情况下,流控层包括在流控层的表面形成并由弹性层覆盖的通道。图11显示了由三个串联的MOVe阀所形成的隔膜泵的三维视图。图4A和图4B显示了具有通过通孔通往弹性层的内
部通道的流控层。图12显示了过流阀,过流阀包括一个常开的通道及交叉的其中进入打开通道的流体流由隔膜阀调节的通道。图13显示了具有用于三个通道的三个入口的阀。打
开阀允许流体从任意两个通道流入第三通道或从任意一个通道流入到其它两个通道。
[0086] 参见图4A和图4B,流控层101,弹性层105及驱动层111夹在一起。微流控通道128通过通孔126通往弹性层。阀座129与弹性层接触,导致关闭的阀。当激活驱动层时,弹性层105变形进入气动室130。这使得阀打开,产生了液体可流过的路径。气动室中相对于微流控通道的压力控制弹性层的位置。当气动室中的压力小于微流控通道时,弹性层可向气动室变形。选择性地,当微流控通道中的压力小于气动室中的压力时,弹性层可向微流控通道变形。当微流控通道与气动室中的压力相等或近似相等时,阀可处于关闭的位置。当阀关闭时,这种结构可允许阀座与弹性层之间的完全接触。选择性地,当微流控通道与气动室中的压力相等或近似相等时,阀可处于打开的位置。使用处于真空下或正压力下的进入管路可以驱动气动驱动的阀。真空可以是近似吸尘真空(house vacuum)或比吸尘真空低
的压力,例如,至少15英寸Hg或至少20英寸Hg。正压可以是约0、1、2、5、10、15、20、25、30或35psi。用于沟通来自源头的压力或真空的流体可以是任意流体,比如液体或气体。气体可以是空气、氮气或氧气。液体可以是任意气动的或液压的流体,包括有机液体或水液体,例如水、全氟化液体(例如,Fluorinert)、癸二酸二辛酯(DOS)油、monoplex DOS油、硅油、液压油或汽车的传动流体。
[0087] 隔膜微阀、微泵及微路由装置可将流控层与使阀打开或关闭的可变形膜层比如聚二甲基硅氧烷(PDMS))及驱动(例如气动或液压)层组合,以使膜变形并驱动阀。流控层可具有多种结构。在一些实施方式中,开放通道、沟或凹槽可蚀刻到其中一个玻璃层的表面中。在另外的实施方式中,通道可以在层的内部,例如,以隧道、管或通孔的形式。蚀刻在第一玻璃层中的流控通道可以是不连续的并导向第二玻璃层中的通孔或端口,该通孔或端口在第一玻璃层的连接(nexus)处桥接相对的不连续通道,其中通孔用作阀座。弹性层(例
如,PDMS)座靠于阀座上且通常关闭两个通孔之间的流控路径。在PDMS膜的对侧,通过蚀刻形成在层中的气动移位室连接到全部的或较小的真空或压力源。通过控制小型化的脱离芯片的螺线管,可将真空或压力(大约一半的大气压)应用到PDMS膜以通过柔韧膜的简单
变形来打开或关闭阀,例如,将真空应用到膜使得膜变形而远离阀座,从而打开阀。
[0088] 本发明的隔膜阀可移动限定体积的液体。当阀移动到关闭或打开的位置时,隔膜阀可移动限定体积的液体。例如,当阀打开时隔膜阀包含流体,在阀关闭时流体移出隔膜阀。流体可移动到微通道、室或其它结构中。隔膜阀可移动约为、多达约、少于约或大于约 1000、750、500、400、300、200、100、50、25、20、15、10、5、4、3、2、1、0.5、0.25、0.1、0.05 或
0.01微升的体积。例如,置换容积(displacement volume)(这里可换地指作“冲程容积”)可以是在约10纳升-5微升之间,例如,约100纳升-约500纳升之间,或约25纳升-约
1500纳升之间。
[0089] 过流阀和管路阀(in-line valve)的变体可包括位于多于2个、3个、4个或更多通道的交叉处的阀。可设计阀座或其它结构使得阀的关闭可阻止或减少一个或多个通道中的流动,同时允许流体流入一个或多个其它通道。例如,可沿着五个通道中的三个通道阻断流动,同时通过五个通道中的两个通道的流动可持续。过流阀还可称为T阀,如美国申请第
12/026,510号和第WO2008/115626号中所描述的。
[0090] 当三个串联放置时,隔膜阀可用作隔膜泵,该隔膜泵用作正位移泵(参见图11)。隔膜泵是自吸式的(self-priming)并可通过协调三个阀(包括但不限于4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多的阀)的运行来形成,且可在任一方向产生流动。通过驱动序列的定时、隔膜的大小、改变通道的宽度及芯片上的其它尺寸可实现各种流动速度。类似地,路由装置可由这些阀和泵形成。路由装置可使用三个或多个每一个都在连接到中心隔膜阀的单独通道上的阀来形成。路由装置还可通过配置三个通道以在同一室例如泵送室中汇合来形成,每一个通道均包括隔膜泵。还可采用一系列的至少两个过流阀来产生总线结构(bus structure),其中交叉通道与相同的过流通道交叉。
[0091] 沿着微流控通道放置的隔膜阀的实例如图5所示,显示了流体性连接到混合通道(110)的第一通道(107)与第二通道(108)。第一管路隔膜阀(507)沿着第一通道放置。第二管路隔膜阀(505)沿着第二通道放置。两个管路阀(511和513)沿着混合通道放置。泵
可由沿着流动路径成直线放置的三个隔膜阀形成。例如,阀507、511和513可形成第一泵且阀505、511和513可形成第二泵。位于中心的阀,即阀511,可以是泵送阀。泵送阀可具有如本文所描述的期望的(在本文中可互换地称为的)冲程容积或置换容积(例如,约10
纳升-5微升)。第一泵可将来自第一通道的液体移至混合通道或反之亦然。第二泵可将来自第二通道的液体移至混合通道或反之亦然。当第二通道的流体流因阀505或另一位于第二通道上或位于其它连接到第二通道的通道上的阀的关闭而被阻塞时,第一泵仍可运行。
[0092] 图6显示了连接到混合通道110的第一通道107和第二通道108。通过管路阀507可控制流过第一通道的流,通过过流阀505可控制流过第二通道的流。类似于图5所示,混合通道可具有两个管路阀(511和513)。
[0093] 图7显示了沿着三个通道放置的微流控阀的选择性布置。第一通道107可具有两个管路阀701和703,及第二通道108可具有两个管路阀705和707。第一通道和第二通道
可连接到混合通道110。接合阀(junction valve)709可置于第一通道、第二通道及混合通道的交叉点上。接合阀的关闭可阻止或减少流体在第一通道、第二通道及混合通道中的流动。结合阀709可具有三角形或如图13所示的形状的座部。
[0094] 图8显示了连接到混合通道807的第一通道801、第二通道805及第三通道803。阀和通道可以类似于图7所示的阀和通道的运行方式运行。参见图8,通过阀805和803的
关闭,流体可从第一通道移至混合通道,同时阻止或减少在第二通道和第三通道的流体流动。
[0095] 图9显示了连接到混合通道905的第一通道903、第二通道902、第三通道904。接合隔膜阀可置于第一通道、第二通道、第三通道及混合通道的交叉点。阀和通道可以类似于图8所示的阀和通道的运行方式运行。
[0096] 如图10所示,混合通道可具有横断面积可变的室。室的形状可以是卵形201、球形或矩形。在本发明的一些实施方式中,室可以不规则地成形以提高通过室的流体的混合。弹性层可形成室的一个壁。弹性层可变形使得室的体积是可变的。弹性层可以一定的速率变形使得室内的混合得到改善。
[0097] 使用隔膜阀来泵出流体可将一团液体移动到微通道内。在本发明的一些实施方式中,两种不同的流体可泵入到微通道中使得在微通道中第一团流体抵着第二团流体分层。第一流体与第二流体可以是不同的流体。第一流体与第二流体可包含不同的成分。流体可以是试剂溶液和样品溶液。试剂溶液可以是含有磁珠的溶液。
[0098] 在一些实施方式中,本文的微流控芯片装置可包括一个或多个可容纳样品或试剂(例如,酶、标记的核苷酸、亲和性试剂)的储存器。储存器优选地流体联接到本文所公开的微通道或阀中的一个或多个。
[0099] 公开了在微芯片和毛细管上混合流体的能力。通过驱动适当的阀组合,可将来自其中一个通道或存储器的液体吸入中心隔膜阀中并驱入不同的通道以使液体进入流控回路中。液体可包括但不限于分析物、生物样品、化学与生物化学试剂、缓冲剂、结合部分、珠、磁性颗粒、检测部分及其它用于进行分析或生物化学或化学反应的材料。在另外的实施方式中,泵出的流体是气体,比如空气。
[0100] 隔膜阀、泵及路由装置是耐用的、易于低成本制造的、可在密集排列中运行的,且具有低的死体积。隔膜阀、泵及路由装置的排列易于在微芯片上制造,比如纳米生物处理器(NanoBioProcessor)微芯片。在一个实施方式中,微芯片上的所有的隔膜阀、泵及路由装置是在简单的生产过程中使用单一的或整体的膜同时生成,比如一张PDMS。在芯片上制造5个隔膜泵与制造500个隔膜泵的成本是一样的。该技术提供了在微芯片上产生复杂的微
流控回路和纳流控回路以及通过使用回路将化学与生物化学过程集成一体的能力。因此,本文所公开的内容提供在芯片上产生简单和复杂的微流控回路、纳流控回路及微微流控回路的方法和能力,且允许在芯片上的几乎任意反应或分析的实施。通常,这个技术可以是至少基本对溶液离子强度和表面污染不敏感的,且不需要应用电场
[0101] 典型地,装置例如芯片将包括多个流控回路,每一个回路包括与外部进口和出口相通的微流体导管。典型地,回路包括通道与功能元件,比如阀、路由装置、泵(例如,串联的三个可独立运行的阀)及室。微流控装置的微流控回路的图解实例如图14所示。这显示了共用端口70的三个回路。微流控回路可移动来自样品进入区或存储器80的流体,在阀20处将该流体与试剂或其它材料混合,并将它们传送至微流控芯片装置30、40及60内的其它区域。通过适当数量的阀、泵及通道的配置可连接两个或三个或更多的流体流。流可包含样品、试剂、缓冲剂和其它成分。微通道60、61、62及端口70在宽度或高度上是可变的。
在一个实施方式中,将样品和试剂传递到在微芯片的延伸架子区域中的蛇形通道60中,用于孵化和/或处理,然后通过闸阀50返回到微流控装置90的输出区域。经过处理的样
品还可移至用于去除分析物或其它成分的区域,比如在区域40去除磁珠。单个的流体流可通过包括三个或更多个阀比如10、20、30、40及50的泵来移动,阀包括隔膜阀或其它阀。可变形结构的驱动及温度、压力的改变可产生阀。两个或更多个流可使用隔膜微阀或其它微阀来联合。在一个实施方式中,隔膜阀是自吸式的且由计算机控制,可以任意方向驱动隔膜阀,且相同的回路可用于通过简单地运转两个共连接的泵以将样品移至微流控芯片装置中的两个区域或以形成档案样品(archival sample)来将样品分成两个流。
[0102] 在某些实施方式中,芯片包括多个平行的回路。这样的实施方式如图15所示,其显示了为24个样品而配置的微流控芯片,且具有布置在微流控芯片装置的延伸架子部分上的蛇形图案中的一排24个流控回路。
[0103] 在某些实施方式中,本发明的微流控装置是整体式装置。在整体式装置中,多个回路是在单一基片上提供。在装置包括隔膜阀的情况下,整体式装置包括用作多个阀的隔膜的单一弹性层。在某些实施方式中,一个驱动通道可运行整体式装置上的多个阀。这允许许多微流控回路的平行驱动。整体式装置可具有微流控回路的密集排列。这些回路以高可靠性运行,部分是由于每一个回路中的通道是同时制造在单一基片上的,而不是独立制造并装配到一起。在另外的实施方式中,驱动导管可控制单一阀的驱动(比如,每一个阀可由分开的驱动导管来运行)。例如,驱动导管可从驱动表面到另一侧横贯驱动层,例如,作为孔穿过基片。
[0104] 这些芯片的流控回路和驱动回路是密集封装的。回路包括开放的或闭合的导管。在某些实施方式中,装置可包括每1000平方毫米至少1个流控回路,每1000平方毫米至少两个流控回路,每1000平方毫米至少5个流控回路,每1000平方毫米至少10个流控回路,每1000平方毫米至少20个流控回路,每1000平方毫米至少50个流控回路。选择性地,装
置可包括每10平方毫米面积至少1毫米的通道长度,每10平方毫米至少5毫米通道长度,
每10平方毫米至少10毫米通道长度,或每10平方毫米至少20毫米通道长度。选择性地,
装置可包括每平方厘米至少1个阀,每平方厘米至少4个阀或每平方厘米至少10个阀的阀
(带座部的阀或不带座部的阀)密度。选择性地,装置还包括特征,比如通道,该特征以边到边不超过5毫米隔开,以不超过2毫米隔开,以不超过1毫米隔开,以不超过500微米隔开
或以不超过250微米隔开。
[0105] 在另外的实施方式中,装置可包括每1000平方毫米最多1个流控回路,每1000平方毫米最多两个流控回路,每1000平方毫米最多5个流控回路,每1000平方毫米最多10个流控回路,每1000平方毫米最多20个流控回路,每1000平方毫米最多50个流控回路。
选择性地,装置可包括每10平方毫米面积最多1毫米的导管长度,每10平方毫米最多5毫
米导管长度,每10平方毫米最多10毫米导管长度,每10平方毫米最多20毫米导管长度。
选择性地,装置可包括每平方厘米最多1个阀,每平方厘米最多4个阀或每平方厘米最多10个阀的阀(带座部的或不带座部的)密度。选择性地,装置还包括特征,比如通道,特征以边到边不小于5毫米隔开,以不小于2毫米隔开,以不小于1毫米隔开,以不小于500微米
隔开或以不小于100微米隔开。
[0106] 3.制造装置的方法
[0107] 3.1.包括低表面能材料的功能表面、暴露表面
[0108] 在本发明的装置中,功能表面具有充分低的表面能的材料,该材料将不会粘到弹性层,尤其是在将层结合到一起的过程中。同样,密封表面通常将具有表面能足够高的材料以在结合与抵抗分层的过程中密封功能表面。当弹性层是硅树脂比如聚(聚二甲基硅氧烷)(PDMS)时,经过处理的表面的水接触角应是至少90°,至少100°,至少115°,至少
120°或至少140°。
[0109] 3.1.1.材料
[0110] 很多材料用于在暴露表面上产生低表面能。在一个实施方式中,材料是低能聚合物比如全氟化聚合物或聚(对-亚二甲苯基)(例如,聚对二甲苯)。特氟隆是已知的低表面能材料,其还是惰性的及生物可相容的。材料可以是自组装的单层。自组装的单层可由硅烷制成,包括例如,氯硅烷或硫醇烷烃(thiol alkane)制成。典型地,其具有在约5埃-约
200埃之间的厚度。低能材料可以是金属(例如,贵金属比如金、或铂)。其它可用于提供低表面能的表面的材料包括硬金刚石、类金刚石碳(DLC)或金属氧化物(例如,二氧化钛、氧化铝或陶瓷)。
[0111] 全氟化聚合物包括,例如,从全氟化气体中沉积下来的类特氟隆材料(Teflon-like material)、PTFE(聚四氟乙烯, )、PFA(perfluoroalkoxy polymer
resin,过氟烷氧基聚合物树脂)、FEP(氟化乙烯-丙烯)ETFE(聚乙烯四氟乙烯)、PVF(聚
氟乙烯)、ECTFE(聚乙烯三氟氯乙烯)、PVDF(聚偏二氟乙烯)及PCTFE(聚三氟氯乙烯)。
材料可具有约100埃-约2000埃的厚度。
[0112] 在一个实施方式中,材料包括贵金属,比如金。贵金属可直接应用到待涂覆的表面。同样,贵金属可应用到已经涂覆有帮助将贵金属粘附到表面的其它材料比如难熔金属的表面上。难熔金属包括,例如,铬、钛、钨、钼、铌、钽及铼。例如,1000埃的铬层可应用到选定的表面,接着是2000埃的金层。铬层只需要足以允许金附着的厚度,比如,至少30埃,至少50埃,至少100埃,至少500埃或至少1000埃。同样,贵金属只需要足以阻止弹性层的结合的厚度。例如,贵金属可具有至少50埃,至少100埃,至少500埃,至少1000埃或至少2000埃的厚度。金属可通过喷溅、蒸发或使用暴露待涂覆表面的遮罩的原子层沉积,或其它技术来施加。可使用喷溅,例如,射频(Rf)能或直流电(DC)能。
[0113] 另一种方法会提高塑料件与弹性层之间的结合,尤其是由硅氧烷制成的弹性层。这种方法包括用可产生可与活化的硅氧烷反应的羟基的材料涂覆塑料件。例如,材料可以是聚硅氧烷或金属氧化物。当经受紫外臭氧或等离子体时,这些材料易于与活化的聚硅氧烷形成键。这样的方法在2009年12月1号所提交的美国临时专利申请第61/265,579号
中描述得更为详细。
[0114] 流控件在制成一件的物品中可包括具有非微流控元件的微流控元件。例如,流控件可具有横贯流控件的孔,该孔连接一侧上的微流控通道与在另一侧的具有非流控体积的室。这样的物品在2010年4月30号所提交的美国专利申请系列号第61/330154号中描述。本文所用的术语“非微流控体积”是指至少5微升,至少10微升,至少100微升及至少250微升,至少500微升,至少1毫升或至少10毫升的体积。
[0115] 3.1.2.方法
[0116] 材料可通过许多不同的方法沉积,包括化学气相沉积过程、物理沉积过程、液体流过表面、光致抗蚀剂或印刷。表面可用食人鱼洗液,一种硫酸(H2SO4)和过氧化氢(H2O2)的混合物清洁。
[0117] 3.1.2.1.化学气相沉积
[0118] 实现这种选择性疏水性的一种方法是通过使用遮罩的化学气相沉积系统或通过蒸汽扩散进入暴露的隔室来使低表面能涂层沉积到功能表面上。遮罩由合适的材料比如玻璃制成,其在合适的位置包含开口。当层用罩覆盖并适当对齐时,暴露出待涂覆的表面。罩的实例包括玻璃、金属片、箔或半导体晶片。用于该过程的罩的一部分的实例如图16A和图
16B所示。在这种情况下,通孔层122具有接触表面106,接触表面106包括蚀刻通道例如
124、阀座129、不包括阀座和通孔例如126和127的流控阀主体131。罩1601具有与阀主
体/座部配合的孔例如1629及与无座阀主体配合的孔例如1631。如图16B所示,配合时,
孔暴露出待用低表面能材料涂覆的功能表面。图17A和图17B显示了包括与阀座,但不与
流控阀主体配合的孔的遮罩。
[0119] 3.1.2.1.1具有热解反应的化学沉积
[0120] 在热解化学沉积过程中,将涂层材料与待涂覆的部分置于室中。低压下加热室以蒸发涂层材料。涂层材料沉积到暴露的表面上。这种方法对于沉积聚(对-亚二甲苯基)聚合物(聚对二甲苯)是特别有用的。
[0121] 3.1.2.1.2等离子体增强的化学气相沉积
[0122] 低能涂层可通过等离子体增强的化学气相沉积方法(PECVD)来沉积。在这种方法中,层通过暴露功能表面的罩来覆盖。室抽真空至几毫米汞柱(millitor)。将涂层材料的气体引入到反应器中。气体暴露于放电,比如直流电(DC)、交流电(AC)或射频。这使气体离子化成等离子体并在暴露的表面上重组。
[0123] 这种方法对于在表面上沉积全氟化材料是特别有用的。例如,气体可以是CF4或C4F8。这可在表面上产生具有通式CxFy的聚合物。
[0124] 3.1.2.1.3自组装单层
[0125] 使用真空烘箱或其它基于真空的系统,可将自组装单层的涂层从气相中沉积下来。这样的涂层可以使以硅烷或硫醇为基础,或使用其它表面连接基团。贵金属还提供可组装SAM于其上的位置。在某些实施方式中,装置可用流控层、弹性层及驱动层组装或配合。
然后,将组装的装置置于包括材料的容器的烘箱中以形成自组装单层。例如,材料可以是以硅烷为基础,比如三甲基一氯硅烷。室经受低压以蒸发材料。材料进入开放的通道并用单层涂覆表面。
[0126] 选择性地,根据SAM分子头部基团,其可优选地连接到不同的材料。例如,硅烷连接到氧化物上而不是贵金属上,但硫醇连接到贵金属上而不是氧化物上。可使用材料的组合以选择性地将SAM沉积到表面上。例如,已知的是SAM沉积/连接效能强烈地依赖于样品温度与表面电荷。可产生不同电荷积累的区域(使用不同的材料)并用其选择性地将SAM沉积到阀座上或功能区域中。
[0127] 然后,将装置从室中取出,层相互结合,例如通过如本文所描述的使用热和压力。通道用液体比如水进行清除以保证阀是开放的。
[0128] 3.1.2.2物理气相沉积(喷溅)
[0129] 在另一种方法中,可将涂层材料与待涂覆的表面置于室中。涂层材料用惰性气体连续轰击,比如氩气。所释放的材料涂覆表面。这种方法对于固体材料是有用的,比如全氟化聚合物。
[0130] 3.1.2.3液体的应用
[0131] 涂覆表面的另外一种方法涉及以下在表面上流过包括涂层材料的液体。例如,全氟化聚合物(DuPont Teflon-AF材料)的液体形式可以这种方式进行沉积。自组装单层的涂层可通过穿过通道的前体从液相中沉积下来。
[0132] 3.1.2.4光致抗蚀剂图案化的罩
[0133] 另一种获得选择性疏水性的方法是将低表面能涂层沉积到光致抗蚀剂图案化的罩上,然后是剥离过程(将光致抗蚀剂溶解在溶剂中)。整个表面用正性光致抗蚀剂覆盖,例如,DNQ。然后用罩覆盖表面,罩在待处理的表面的位置处是透明的。将该组合暴露于光中。移除罩且使用光致抗蚀剂显影剂去除暴露表面。现在,表面被暴露于任意的方法中以将低能材料(例如,疏水性材料)应用到表面。然后,用抗蚀性剥离液将残余的光致抗蚀剂除去,例如用紫外臭氧或氧气等离子体。
[0134] 3.1.2.5活化-去活化方法
[0135] 实现选择性疏水性的另外一种方法是通过光、温度、压力、电荷、其它的物理或化学活化,或材料的选择,使用活化或去活化以将低表面能涂层沉积到表面上。
[0136] 3.1.2.6印刷
[0137] 实现选择性疏水性的另外一种方法是通过印刷的方法沉积低表面能膜。例如,工业的喷墨式印刷机可沉积分辨率下至100微米的各种材料(以液体的形式)。随后,这样的材料可通过紫外光或热处理固化/聚合/凝固。另一个实例是低表面能材料的选择性沉积的丝网印刷术方法。材料还可形成电路
[0138] 3.2弹性层的制备
[0139] 为了提高弹性层比如PDMS与流控层和驱动层之间的密封性,弹性层可经受处理以活化表面上的将与流控层和弹性层表面上的反应基团键合的反应基团。在又一实施方式中,可使弹性层的选择性区域活化或去活化。
[0140] 在基片的表面上,有用的反应基团包括那些比如羟基、胺基、甲基丙烯酸酯基、二硫基、二硅氮烷基、巯基、丙烯酸盐基、羧基、活化的酯基、活化的离去基团、异氰基、异氰酸基、亚磷酰胺基、氮烯基、环氧基、氢硅烷(hydrosilyl)基、酯基、芳烃基、叠氮基、腈基、乙烯基及烷基磷酸盐基。
[0141] 例如,在一个实施方式中,弹性层包括硅树脂聚合物(聚硅氧烷)比如聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。典型地,硅树脂是斥水性的,部分由于其表面上的大量甲基。为了增加聚硅氧烷与包括反应基团比如羟基(例如,玻璃)的基片之间的结合强度,通过将硅醇基
(Si-OH)置于表面的紫外臭氧、等离子体氧化或其它方法可使硅氧烷的疏水性更强。当活化的PDMS与玻璃或其它包括活性羟基的材料接触且优选地经受热和压力时,缩合反应将产
生水并通过例如硅氧烷键将两个层共价键合。这在表面之间产生了很强的键。然而,为了使阀可运行,弹性层不能结合到阀座上,且优选地不能结合到阀的任意表面或不能结合到在流控层或弹性层的面向弹性层的表面中的任意通道。低能涂层是防止结合的一个实施方式。
[0142] 在又一实施方式中,在弹性层结合到流控层之前,可将液体材料沉积到功能区域上。液体可通过许多方法但不限于通过丝网印刷、喷射印刷、冲压、通过罩及许多其它方法来应用。
[0143] 3.3组装该装置
[0144] 组装本发明的装置使得功能部分比如阀、泵、存储器及通道被密封,以阻止流体的泄漏,且弹性层不粘到暴露的功能表面。
[0145] 在一种方法中,层通过用共价键或非共价键(例如,氢键)键合在一起来密封。这可通过将流控层、弹性层与驱动层配合在一起作为夹层并应用压力和热来实现。例如,当弹性层包括硅树脂,比如经过如上处理使得表面疏水性更强的PDMS,且流控层与驱动层是经过处理使得暴露表面疏水性更强的玻璃时,部件可以100kg-500kg例如约300kg的压力压到一起。其可在25℃-100℃之间例如大约90℃烘焙约5分钟-约30分钟,例如约10分
钟,这取决于所用的温度与压力的组合。这将固化弹性层与密封表面之间的键合。
[0146] 在另外一种方法中,装置可在芯片的运行中通过在压力下使部件保持在一起来组装,从而密封流控层的功能区域以防止泄漏。这可机械地完成,例如,通过将层夹在一起或夹持在一起。
[0147] 4.系统
[0148] 流控系统可包括流控组件和驱动组件。流控组件可包括:(1)元件,其接合并保持微流控装置的包括微流控元件例如流体导管的流控部分,及(2)流体传送组件,比如机器人,其配置成直接将流体传送到流控歧管或微流体导管。驱动组件可包括:(1)元件,其接合并保持微流控装置的包括驱动导管的驱动部分,(2)驱动歧管,其配置成与微流控装置上的端口配合或对齐且配置成将驱动物质传送到微流控装置的驱动导管中;及(3)驱动物质传送组件,其配置成将驱动物质直接传送到驱动歧管或驱动导管。驱动物质传送组件可包括正压源或负压源,且可通过传输线连接到驱动导管。
[0149] 在操作中,泵可通过串联地放置入口阀、泵送阀及出口阀来提供。泵可通过以下方式运行,驱动入口阀使其打开,驱动出口阀使其关闭,驱动泵阀以通过入口阀将液体吸入泵阀,驱动入口阀使其关闭,驱动出口阀使其打开并驱动泵阀以通过出口阀将液体泵出。所以驱动机构可协调阀和室的运行以沿着任意期望路径规定液体路线。
[0150] 仪器还可包括附件组件。这样的一种组件是配置成控制流体导管中的流体温度的温度控制器。另一个是磁力源,比如永磁体或电磁体,其配置成将磁力应用到仪器上的可包括例如响应于磁力的颗粒的容器。另一个是分析组件,例如配置成从流控组件接收样品并执行比如辅助检测样品中不同种类的毛细管电泳的程序的组件。另一个是检测器,例如光学组件,以在仪器中检测分析物,例如荧光或冷光种类。仪器还包括配置成自动运行各种组件的控制单元。控制单元可包括计算机,计算机包括通过例如执行用在仪器适于的程序中的系列步骤来运行组件的编码或逻辑。
[0151] 5.使用该装置的方法
[0152] 本发明的装置可用于在流体样品上进行反应。流控机器人比如Tecan机器人可自动地将流体添加到流控层中的端口。驱动层可与歧管比如气动歧管接合,歧管与具有正压源或负压源的气动层中的端口配合。在某些实施方式中,单一的气动通道运行平行的多个不同流体导管中的阀。然后,通过以不同的顺序气动地驱动阀,液体可在室间泵送。可为室提供试剂以允许反应。
[0153] 在一个实施方式中,可编程微流控装置以将样品和试剂引入隔离的区域,接着在反应完成后将样品和试剂移动到回收区域以允许取出样品用于随后分析。在又一实
施方式中,可编程微流控装置以将反应的样品移至存储器中或流体区,并添加额外的反
应试剂及再将样品引入到隔离的区域用于额外的反应。在另外的实施方式中,可编程微
流控装置以将反应的样品移至存储器或流体区中并添加捕获试剂,然后将样品移至捕获
区域用于感兴趣的分析物的物理分离,例如,通过磁场的使用以捕获涂有结合部分的磁
珠。在其他的实施方式中,可编程微流控装置以将反应的样品移至存储器或流体流中并
添加检测试剂或部分,然后将样品移至回收区域以允许取出样品用于随后分析。检测装
置,比如本领域已知的激光诱导荧光拉曼、等离子体共振、免疫捕获及DNA分析装置,可用于访问在隔膜阀或微流控装置的架子区域或其它部分的通道内的样品。参见,例如,WO
2008/115626(Jovanovich)。具有整体膜的微流控装置是特别适合于在芯片上实现分析系统的装置的一个实例。根据各种实施方式,分析系统还可包括免疫捕获和DNA分析机制比如聚合酶链反应(PCR)及毛细管电泳(CE)机制。
[0154] 图14显示了可用于进行样品上的热循环并输出纯化产品的微流控装置的实例。例如,装置可制备用于循环测序核酸分析的样本。在这个设计中,引入到储器(well)80的核酸样品可移至隔膜阀20并与引入储器70的循环测序试剂和酶混合,且通过阀10、20、30和40的驱动被泵入隔离区域的蛇形通道60。选择性地,可使用阀10、20、30和50来泵送。
试剂与样品的混合可如本文所描述的那样进行。通过选择性地使用泵送阀组(阀10、30和
40)以移动试剂及使用泵送阀组(阀20、30和40)以移动样品,将多团试剂和样品按顺序
地和/或选择性地移至微芯片的微流控通道内。试剂与样品可在阀20中组合,且在到达阀
40之前变成混合的。然后混合的试剂和样品可泵入到位于微流控装置的隔离区域的蛇形通道60中。由于隔离区域与热调节器接触,在由操作器所选定的控制条件下可加热或冷却引入到架子的反应区域的样品。试剂和样品可经历用于循环测序的热条件。在一个实施方式中,样品可通过阀引入到架子区域及包围室的阀例如40和50,可通过热调节器关闭样品的热循环或其它热控制的反应条件。通过较高的体积与表面积比(volume-to-surface),良好的体积与表面积比和超过大约100倍长的路径长度对于样品制备生物化学和温度调节是
有益的。在循环测序后,样品和/或反应混合物可移至储器80。可具有结合部分的磁珠可引入到储器80中,使得样品和/或反应混合物与磁珠混合。在本发明的一些实施方式中,磁珠涂有羧基并可吸附核酸。具有吸附的核酸的磁珠可进一步移至捕获区域40,并可通过磁场的应用被捕获。珠通过磁场的捕获可伴随捕获阀的变形。磁场可通过驱动本文所描述的磁性组件来应用。捕获阀可变形使得室的尺寸增加。捕获阀增加的尺寸可减少通过室的流速。当珠被磁场捕获时,可洗涤磁珠。芯片上的隔膜泵例如10、20、30及40可移动珠,珠可用缓冲剂、受限制的纯化核酸(bound purified nucleic acid)进行洗涤。珠可移至其中一个去除端口90,或可通过热的局部应用所释放的或用水或缓冲剂所洗脱的核酸可移至其中一个去除端口90。
[0155] 在又一实施方式中,给装置编程以将用于DNA测序应用的多个反应步骤集为一体。普通试剂存储器70装载循环测序试剂,循环测序试剂与装载到样品存储器80内的含
有DNA的样品混合,在一个实施方式中样品是PCR、质粒或其它要被测序的核酸扩增产物。
含有样品和循环测序试剂的混合物可通过使用微阀的可编程流控移至位于装置的延伸架
子区域的反应室60,在反应室60中循环测序反应使用热循环来进行。然后,可将循环测序产物移至产物存储器90以从装置移去,从而用于进一步处理,或在一个优选实施方式中将循环测序产物移至存储器,并用合适的化学过程将珠例如Agencourt SPRI珠添加到循环
测序产物中以使得结合到珠的期望的循环测序产物能从盐和未包含的染料标记的终止物
(unincorporated dye labeled terminator)或引物中分离出来。对本领域的技术人员来说,很显然不是将循环测序产物结合到珠上而是相反的进行,其中循环测序产物留到溶液中,而盐和未包含的染料结合到珠。术语珠不受限制地用于包括颗粒、顺磁性颗粒、纳米颗粒、整体料制品(monolith)、胶体、具有亲和性捕获性质或非特异性质的胶体。
[0156] 如果珠和循环测序产物包含在存储器80中,组合的混合物可通过微阀20和30泵送至可以打开并在附近具有固定的或可移动的磁的微阀40。顺磁性的珠例如SPRI珠随
着流体在打开的微阀中减速流动而被捕获,且珠在磁场中被捕获。例如,阀可以是打开的且磁铁比如包含在本发明磁铁组件中的可移到靠近阀的功能位置中,使得进入室的珠被磁铁所施加的磁力捕获。
[0157] 流体比如乙醇可添加到存储器中以随后处理珠并去除不期望的杂质比如盐和未包含的染料标记的反应物。然后移除磁铁以撤去珠上的力。然后,珠可泵送到产物存储器
90,或循环测序产物可稀释到水中,接着将水泵送到产物存储器90。对于循环测序,易于在分离的装置比如分离的CAE或微芯片上分析稀释的产物。对于本领域的技术人员来说,很显然不同的存储器可具有其它结构,单一样品可加入到存储器70,且多个试剂可加入到存储器80以在单一样品上进行三个不同的反应。
实施例
[0158] 实施例1-通过遮罩的类特氟隆材料的PECVD
[0159] 通过在玻璃晶片(1.1毫米厚)上钻孔来制备遮罩。孔的大小要略小于阀的直径以补偿对准公差,例如,约900微米的洞适合于1毫米阀。
[0160] 在来自PlasmaTherm(圣彼得堡,弗罗里达)的等离子体加工机器中用以下的方案使得类特氟隆涂层通过遮罩沉积:
[0161] 1.对于4层芯片(例如,流控层包括刻蚀次层和通孔次层)在食人鱼洗液中清洁待涂覆的玻璃部件,而对于3层芯片在KOH中清洁。
[0162] 2.将干净的芯片与遮罩对齐,并用Kapton胶带紧固。
[0163] 3.给平行板Plasmaetch机器通
[0164] 4.打开室并装载待涂覆的部件。
[0165] 5.关闭室并抽气到约30毫米汞柱。
[0166] 6.打开气体仪表板上的氧气阀。
[0167] 7.选择气体流量控制器上的通道1。
[0168] 8.选择100%流量并启动。
[0169] 9.打开电力发电机并应用300W,持续2分钟。
[0170] 10.关闭等离子体和气体流。
[0171] 11.抽真空至30微米汞柱。
[0172] 12.打开C4F8阀。
[0173] 13.选择气体流量控制器上的通道3。
[0174] 14.选择100%流量并启动。
[0175] 15.应用75w,持续2分钟。
[0176] 16.关闭等离子体和气体流。
[0177] 17.抽真空至约10微米汞柱。
[0178] 18.通风到约50托。
[0179] 19.抽真空至10微米汞柱。
[0180] 20.室通风;
[0181] 21.打开室并取出涂覆的部件。
[0182] 22.关闭室并抽气。
[0183] 阀上具有类特氟隆涂层的芯片被组装,置于90℃、300kg压力下的固化烘箱,持续10分钟。这产生了很强的PDMS/玻璃键。阀可立即运行。
[0184] 实施例2-SAM的化学气相沉积,然后从接触表面去除
[0185] SAM涂层在商用蒸汽沉积系统MVD-100(Applied Microstructures)中沉积;来自Gelest Corp.的全氟化硅烷(十三氟-1,1,2,2-四氢化辛基三氯硅烷(FOTS))与去离子水一起用作前体,作为催化剂。在真空中完成沉积(基础压力25毫托),以连续的方式将前体注入到室中(0.7托x注射4次FOTS;及12托x注射一次去离子水蒸气),接着反应维持在35℃,持续15分钟。沉积在表面上的SAM的接触角被测量为110-115°。然后通过被设计成具有代替阀和通道的不透明区域的遮罩将芯片暴露于紫外臭氧中。通过刻印术和通过晶片刻蚀,由硅片制成遮罩。可使用干法硅刻蚀(深硅“博世”加工(deep Si“Bosch”process))或湿法硅各向异性刻蚀(KOH刻蚀)。暴露发生在具有以248nm波长操作激活5分钟的灯
的UVOX紫外臭氧清洁系统中,样品在离灯2毫米的距离处。暴露部分的接触角被测量为
10-15°。紫外暴露后用聚合物膜将芯片组装成不具有阀粘附的功能芯片。
[0186] 实施例3-干法光致抗蚀剂沉积
[0187] 整体0.125毫米厚的薄膜负性抗蚀剂在80℃层压到具有蚀刻通道和阀的玻璃芯片上。薄膜通过罩暴露并在3%碳酸氢钠溶液中显影。类特氟隆涂层用与实施例1所描述
的相同方案来完成,接着将抗蚀剂溶解在3%KOH溶液中。组装装置并像上面所描述的那样键合。
[0188] 实施例4-液体光致抗蚀剂沉积
[0189] 将光致抗蚀剂旋涂到表面或层压干燥的光致抗蚀剂。通过在涂层应驻留的地方具有不透明特征的光掩模暴露光致抗蚀剂。显影光致抗蚀剂。使用真空烘箱或蒸汽沉积系统以沉积SAM疏水涂层,或使用等离子体系统以沉积类特氟隆涂层,或使用PVD系统以沉积特氟隆涂层等。接着将样品浸入丙中以在相同地方提出具有涂层的光致抗蚀剂,这将在阀座的位置留下涂层的孤立区。这个涂层的接触角是约110°,这证明了表面的疏水性质。由抗蚀剂所清除的表面的接触角测量为10-15°。在紫外暴露后,将芯片与聚合物膜组装成功能芯片。
[0190] 实施例5-使用喷墨印刷
[0191] 使用利用根据阀座的位置的布局编程的喷墨印刷机系统印刷特氟隆材料(TEflon-AF)。接着在烘箱中使用热处理固化所分配的材料。紫外暴露后,将芯片与聚合物膜组装成功能芯片。
[0192] 实施例6-通过化学沉积在功能表面上沉积硅烷的自组装单层
[0193] 1.将10毫升的三甲基一氯硅烷置于小烧杯中。
[0194] 2.由玻璃和聚合物材料组装微流控芯片-流控层、弹性层、气动层。
[0195] 3.将芯片置于具有硅烷的烧杯的封闭塑料盒中。优选地,封闭可以是减压的。
[0196] 4.室温下30分钟后,将芯片从盒中取出。
[0197] 5.芯片在100℃下热固化10分钟。
[0198] 6.用水冲洗所有的端口和阀。
[0199] 7.通过推挤空气经过,干燥所有的端口和阀。
[0200] 实施例7(PEG方案)
[0201] 1.由玻璃和聚合物材料组装微流控芯片。
[0202] 2.使用配备有移液管尖端的注射器,将PEG 200(例如,Sigma#81150)推挤经过流体层上的所有端口。注意保证填充所有的通道和阀。
[0203] 3.芯片在100℃下热固化10分钟以完成聚合物膜与玻璃材料的结合。
[0204] 4.用水冲洗所有的端口和阀。
[0205] 5.通过推挤空气经过,干燥所有的端口和阀。
[0206] 实施例8-蒸发的金
[0207] 本发明的又一实施方式采用贵金属作为抗粘层以阻止PDMS粘合到阀座。在这种情况下,出于附着目的,首先将难熔金属比如Cr或Ti沉积到玻璃或塑料上。然后沉积Au。
[0208] Cr的厚度=300埃-500埃
[0209] Cr沉积的过程
[0210] 1.真空=2-3微托
[0211] 2.在75-80安培下,从涂有Cr的钨丝(W)中蒸发
[0212] 3.
[0213] Au的厚度=2000埃-4000埃
[0214] Au沉积的过程:
[0215] 1.Au丝的纯度=99.99%
[0216] 2.在150安培下从钨舟中蒸发
[0217] 3.
[0218] 实施例9-喷溅的金
[0219] 1.给室通风;
[0220] 2.打开室并装载待涂覆的部件与Cr和Au靶材(99.99%纯度)。
[0221] 3.抽气至2-3微托。
[0222] 4.打开氩气并调节节流阀至5-7毫托的沉积压力。
[0223] 5.打开基片旋转并以200瓦特DC进行5分钟溅射清洁。
[0224] 6.以150瓦特RF, 进行 的铬沉积。
[0225] 7.以250瓦特DC, 进行 的金沉积。
[0226] 8.关闭氩气,等待15分钟用于冷却,给室通风并取出所涂覆的部件。
[0227] 所推荐的用于Cr/Au喷溅的遮罩的又一实施方式是由金属制成(例如,Ni的铝)。通孔在金属板上钻成,与将用Cr/Au保护的阀座的布局相一致。在金属板上机加工凹部以容纳单个的玻璃部件,使得可在玻璃上的阀与板中的通孔之间完成简单的机械对准。
玻璃部件滑靠在凹部的角落,用两个小磁铁从两侧及通过弹簧从顶部固定该位置。接着,将板倒置并载入喷溅系统的台板中。
[0228] 参考文献
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[0253] 尽管本发明的优选实施方式已经在本文中显示和描述,但将对于本领域的技术人员明显的是这样的实施方式只通过实施例的方式来提供。现在许多改变、变更和替换将是本领域的技术人员可想到的,但都不脱离本发明。应理解在实施本发明中可采用本文所描述的本发明的实施方式的各种替代选择。旨在以下的权利要求限定本发明的范围,因此覆盖这些权利要求的范围之内的方法与结构及其等同物。
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