质谱仪是分析化学的公认工具，用于各种化合物和混合物的识别 及定量分析。这种分析的灵敏度和分辨率对于实际使用至关重要。已 经公认TOF MS的分辨率与飞行路径的长度成正比。但是，已经认识 到增加飞行路径同时使该仪器保持一个合理的尺寸是很困难的。建议 的解决方案是多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)。在引入具有 飞行时间聚焦性质的一个静电离子反射镜之后，MR-TOF MS的使用 变为可能。美国专利号4,072,862、苏联专利号SU198034和Sov.J.Tech. Phys.41(1971)1498公开了一种离子反射镜以提高飞行时间仪器中离 子能量的聚焦。
H.Wollnik认识到离子反射镜用于实现多反射MR-TOF MS的 潜力。英国专利号GB2080021提出一种方法，通过折叠多个无栅反射 镜之间的离子路径以减小仪器总长度。两行这种反射镜可以在同一平 面内对齐，或者位于两个相对的平行的圆上(图1)。带有空间离子 聚焦的无栅离子反射镜的引入意欲减小离子损耗并且无论反射次数多 少都使离子束受限(详见US5017780)。GB2080021中公开的无栅反 射镜将使得离子飞行时间与离子能量无关。公开了两种类型的 MR-TOF MS：(a)“折叠路径”方案，相当于使N个连续的反射TOF MS组合，并且其中飞行路径沿一条折线形轨迹折叠；以及(b)“同 轴反射”方案，在使用脉冲离子接纳和释放的两个轴向对齐的离子反射 镜之间采用多次离子反射。H.Wollnik等人在Mass Spec. Rev.，1993，12，p.109中也描述了“同轴反射”方案，并且在Int.J.Mass Spectrom.Ion Proc.227(2003)217中发表的著作中实现了该方案。在一 个中等尺寸(30cm)的TOF MS中，在50回合之后，达到了50,000 的分辨率。无栅且空间聚焦的离子反射镜确实保存了感兴趣的离子(损 耗减小2倍)，尽管被接纳的质量范围随循环数成比例地缩短。
H.Wollnik在Nucl.Instr.Meth.，A258(1987)289的论文中以及 Sakurai等人在Nucl.Instr.Meth.，A427(1999)182的论文中描述了另 一种类型的循环的MR-TOF MS。使用静电或磁偏转器，离子被控制 在一个封闭的轨道中。该方案采用多个重复的循环，缩短了质量范围， 类似于同轴反射方案。
苏联专利SU1725289公开了使用二维无栅反射镜的一种折叠路 径MR-TOF MS。该MR-TOF MS包括由条制成的平行的两个同样的 反射镜，并且关于反射镜之间的正中面对称以及关于折叠离子路径的 平面对称(图2)。反射镜几何形状和电势使得空间上穿过折叠离子 路径的平面的离子束聚焦，并且提供关于离子能量的二级飞行时间聚 焦。离子在平面反射镜之间经历多次反射，同时在所谓的位移方向(这 里是X轴)向着探测器缓慢地漂移。通过改变离子入射角来调节循环 次数和分辨率。
Nazarenko的一个“折叠路径”MR-TOF MS的原型带有平面无栅 反射镜，具有空间和飞行时间聚焦性质，在位移方向没有提供离子聚 焦，因此限制了反射循环次数。此外，该原型中使用的离子反射镜没 有关于通过折叠离子路径的平面扩展的空间离子提供飞行时间聚焦， 使得使用发散的或宽的离子束实际上将破坏飞行时间分辨率，并将使 飞行路径的延伸变得毫无意义。换句话说，该方案无法提交一个可接 受的分析器，并且因此没有能力与真正的离子源一起工作。最后， Nazarenko的原型既没有关于离子源类型的暗示，也没有关于 MR-TOF MS与各种离子源之间的有效耦合方法的暗示。
离子源的类型，其离子束的空间和时间特性，以及几何约束是 MR-TOF MS设计的重要因素。与单反射TOF MS的兼容性并不自动 意味着一个源非常适合于MR-TOF MS。例如，脉冲离子源，象次级 离子SIMS或矩阵辅助的解吸/电离MALDI，与TOF MS非常兼容， 并且这种仪器的特征在于高分辨率和空间离子发散导致的中等离子损 耗。转换到MR-TOF MS会引入新的问题。一方面，由于电离脉冲的 频率是可调节的，这种源的脉冲性质非常适合于MR-TOF MS中飞行 时间的延伸。另一方面，MALDI离子的不稳定性是飞行时间延伸的 限制因素。
气体离子源，象电喷射(ESI)、常压化学电离(APCI)、常压 光致电离(APPI)、电子碰撞(EI)、化学电离(CI)、光致电离(PI) 或感应耦合等离子体(ICP)已知用于产生稳定的离子，但是它们产 生固有连续的离子束，或近似连续的离子束，就象美国专利号 6,331,702和6,504,150中描述的最近引入的充气MALDI离子源的情 况一样。在引入正交离子加速方案(o-TOF MS)(见US5070240， WO9103071，苏联专利SU1681340)之后，TOF MS已经成功地先后 与连续的和近似连续的离子源耦合，有效地将连续的离子束转换成离 子脉冲群。气体离子源与碰撞冷却离子波导(US4963736)结合，产 生沿TOF MS的轴扩展的低速的冷离子束，有助于达到超过10,000 的高TOF分辨率。但是，使用MR-TOF MS将减少正交加速的工作 循环，并且因此降低灵敏度。
美国专利号6,107,625提出o-TOF MS分辨率的进一步提高主要 受到所谓的“周转时间”的限制，并且飞行路径的增加可以提高分辨率。 专利6,107,625提出通过一个正交加速器与一个离子反射镜和多个偏 转器结合，使外部ESI源耦合到一个“同轴反射”MR-TOF MS，如图 3所示。为了提高连续离子束的采样，接口采用一个线性离子陷阱， 存储稀有离子脉冲之间的离子。Melvin Park等人在ASMS 2001， www.asms.org的扩充文摘中的标题为“Analytical Figure of Merits of a Multi-Pass Time-of-Flight Mass Spectrometer”的论文中， 通过在一个c.a.1m长的仪器中使用6个反射循环，MR-TOF MS展示 了60,000的分辨率。但是，使用有栅离子反射镜会导致严重的离子散 射和离子损耗。同轴反射MR-TOF MS提高了分辨率但是按比例地缩 短了质量范围。
带正交注入的ESI也已被耦合到具有折叠离子路径的一个 MR-TOF MS(见EP 1 237 044 A2和J.Hoyes等人在ASMS 2000，www.asms.org的扩充文摘中的“A high resolution Orthogonal TOF with selectable drift length”)。该发明允许通过在正交源与探测 器之间引入一个附加的短反射器从而将一个现有的商业o-TOF转换 成一个双反射仪器。连续离子束的能量决定离子反射的次数。“折叠路 径”MR-TOF MS保留了全部的质量范围并且显著地提高了分辨率，但 是它除了在每次通过两个离子反射镜中的网格时发生的离子损耗和散 射外，同时减少了离子采样进入正交加速器的工作循环和几何效率。
以上两个例子展示了常规正交加速在MR-TOF MS中效率变低， 尤其在延伸的飞行时间处。已经多次试图提高从连续离子束的脉冲离 子采样，主要采用在射频(RF)阱中存储离子，象B.M.Chien等人在 International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes 131 (1994)149-119的论文“The design and performance of an ion trap storage-reflection time-of-flight mass spectrometer”中的三维离子陷 阱(IT)，US5763878、US5847386(图29-31)、US6111250(图29-31)、 US6545268和WO9930350中的线性离子陷阱(LIT)或者双LIT (GB2378312)，以及A.Luca等人在Rev.Sci.Instrum.V.72，#7(2001)， p2900-2908的论文“On the combination of a linear field free trap with a time-of-flight mass spectrometer”中的环形离子陷阱。虽然所有这些 解决方案都折衷了所喷射的离子群的时间和/或空间扩展，但是正交注 入仍然是用于单反射TOF MS的首选方案。US6020586中的一个中间 方案使用了一些捕获特性，使离子捕获步骤与正交加速结合。慢的离 子群周期性地从存储离子波导喷射出来，进入一个同步正交加速器。 与常规的o-TOF MS相比，该方案提高了灵敏度，同时适度地牺牲了 分辨率和质量范围。该方案耦合到M.Park的已述参考中的同轴 MR-TOF MS。但是，这种仪器不能提供全部的质量范围。还需要改 进从连续离子束到完全适合于TOF MS并且尤其适合于多反射TOF MS的离子脉冲的转换。
在其中一个作者的共同未决的申请(WO2004008481)中，多反 射TOF还被用于串联质谱仪。一个慢的MR-TOF MS被用于母离子 以毫秒时标缓慢分离，以及一个短的正交TOF被用于以微秒时标进行 碎片的快速质量分析。中间对碎片离子使用快速碰撞单元，而不模糊 MR-TOF MS中的飞行时间分离。该方案提交了一个新奇的品质：它 允许并行的或“多维的”MS-MS分析，其中同时采集多个母离子的碎片 光谱，而不混合它们。该方案具有一个缺点，那就是母离子在位移方 向扩展，大大地限制了分析器的接收，并且要求从离子源出来的离子 束的发散更小。需要MR-TOF MS有更高的接收。
综上所述，现有技术的MR-TOF MS不具有空间和飞行时间聚 焦，以沿一个充分延伸的飞行路径提供离子束的某种保留。许多参考 描述了MR-TOF分析器，但是并没有考虑它们与离子源的兼容性，也 没有考虑它们在串联质谱仪中的效用。事实上，已知的MR-TOF分析 器的有限接收严重地限制了这种耦合，并且预计在充分延长的飞行路 径上产生离子损耗。一些参考使MR-TOF MS与连续离子源实际耦合， 展示了分辨率的大大提高。但是，这是以损失灵敏度以及在同轴反射 的情况下以缩短质量范围为代价获得分辨率。因此，需要一种TOF 质谱仪，与固有连续的或近似连续的离子源一起工作，并且在一组主 要的分析特性即灵敏度、质量范围和分辨率上优于o-TOF。还需要使 TOF MS与串联质谱仪耦合的更好的方案。

发明者认识到，带有二维平面反射镜的MR-TOF MS的接收和分 辨率可以通过以下方法大大提高：
(A)在漂移空间中使用一组周期性的透镜，提供位移方向的聚 焦；
(B)采用具有至少4个电极的平面反射镜的几何形状，不仅允 许已知的空间离子聚焦和关于能量的飞行时间聚焦，而且允许关于空 间扩展的一种新奇的飞行时间聚焦。
发明者进一步认识到，本发明的MR-TOF MS的提高的接收允许 其通过一种离子存储器件有效地耦合到连续离子源。连续到达的离子 可以存储在一个存储器件例如离子波导、IT、LIT或环形离子陷阱中， 并从该存储器件中脉冲喷射出来，因此在MR-TOF MS的与o-TOF 相比稀少的稀有脉冲之间保存离子。
与现有技术相比，本发明的MR-TOF MS提供了离子光学特性的 有利组合，因为：
●它具有全部的质量范围，一个“折叠路径”方案的特性；
●它消除了网格上的离子损耗，因为反射镜是无栅的；
●它通过在一个离子陷阱中存储离子，以较低频率进行脉冲离 子喷射，从而有效地消耗了连续离子束；
●它接收了这种阱产生的宽离子束，因为该分析器由于周期透 镜而在位移方向具有空间聚焦，并由于反射镜而在穿过折叠离子路径 的平面具有空间聚焦；
●它通过提供关于能量以及新奇的是关于离子群的空间扩展的 一种高级飞行时间聚焦从而提高了分辨率；
●它使用在完全受限的离子束的多次反射中的折叠路径，通过 飞行时间的延伸容许离子群的较长的周转时间，并且因此容许具有不 同离子陷阱的离子存储和脉冲调制的方案；
●较长的飞行时间带来另一个优点——较慢的且较便宜的探测 器和数据采集系统，两者目前都是TOF质谱仪的极其昂贵的部分。
本发明引入了对于MR-TOF MS的完全新奇的特性——多个透 镜，优化地位于漂移空间的中间，较好地具有一个周期与每整数回合 的离子位移对应。周期透镜允许离子束的聚焦，并且因此确保沿一个 延伸的折叠离子路径稳定地限制离子。这组透镜给MR-TOF带来了新 奇的性质：即使经过极其多次的反射之后，离子束空间及角度扩展仍 保持受限(如果在位移方向使用反射实际上也能够实现)。甚至，使 用离子光学仿真，发明者发现在新型MR-TOF中的离子运动有效地承 受了各种外部失真，象几何不准确度、泵和测量计的杂散电场和磁场、 以及离子束本身的空间电荷。MR-TOF使离子返回到主要轨迹的附 近，而不管这些失真，类似在电势丛中捕获。周期透镜的性质允许 MR-TOF MS具有紧凑的封装以及一个延伸的飞行路径，结合离子束 的可靠的全传输。
透镜调谐允许当焦距F与半反射或1/4全部离子回合(P/4)的 整数倍匹配，F＝N*P/4时实现在位移方向的周期的可重复的聚焦。当 F＝P/4时，发生最紧密的聚焦。这种紧密的聚焦对于减小每回合的位 移以及使仪器紧凑是有利的。重要的是即使在这种紧密聚焦的条件下， 由于每回合的离子路径较长，透镜仍然不耐用，并且因此它们关于在 折叠离子路径平面上的离子空间扩展引入仅有的较小的难以矫正的飞 行时间偏差。平透镜，穿过离子路径的平面充分延长，通过离子反射 镜并通过周期透镜提供相当独立的空间聚焦调谐的优点，因为它们在 不同方向聚焦。此外，这种透镜还可以通过在侧板上使用不对称电压 并入转向。
本发明允许通过利用位移方向的反射进一步增加飞行路径长度。 可以例如通过位于反射镜之间的漂移空间中部的位移路径的两侧的偏 转板实现这种反射。偏转板可以连续工作或者以脉冲模式工作以允许 离子选通。单次反射不影响质量范围，但是通过位移方向上的多次反 射进一步增加飞行路径是以质量范围为代价实现的。偏转板还可以用 于绕过分析器以及用于使离子转向进入接收器。
本发明的反射镜的新奇聚焦特性是通过选择反射镜之间的一个 合适距离以及调节电极电势而提供的。这种调节导致离子能量的三级 飞行时间聚焦，关于穿过折叠离子路径平面的空间离子扩展的二级飞 行时间聚焦以及穿过所述平面的空间聚焦。发明者认识到，高级飞行 时间偏差的消除关于装配缺陷以及漂移长度和电极电势的中度变化是 稳定的。因此，通过新型MR-TOF MS的调谐，同时仅调节一个电极 电势，事实上改变一个参数——离子飞行时间与离子能量的线性相关， 可以获得高分辨力。
例如，在由厚的方结构组成的在位移方向充分延长的平面4电极 反射镜中，实现了前述聚焦特性。使用带狭缝的薄板、条、圆筒、或 曲线形电极，也可以做出所需的场结构。使用印刷电路板可以有效地 终止二维反射镜的边缘，以缩短MR-TOF MS的实际总长度。具有更 多的电极很可能进一步提高反射镜参数，但是会使系统变复杂。
在一个较好的模式中，离子源和离子探测器位于反射镜之间的漂 移空间内。在这种配置中，折叠离子路径仍然远离反射镜边缘，并且 反射镜可以以静态模式工作，以实现MR-TOF MS的更好的稳定性和 质量精度。但是，本发明与来自外部源的脉冲离子接纳或者通过离子 反射镜的离子释放之间有很好的兼容性，以使MR-TOF MS与外部离 子源或离子接收器耦合，并且避免离子束通过反射镜边缘的弥散场。
本发明适用于各种离子源，包括脉冲离子源，象MALDI或SIMS； 近似连续的离子源，象带碰撞冷却的MALDI；以及固有连续的离子 源，象ESI、EI、CI、PI、ICP或串联质谱仪的碎片单元。所有连续 的或近似连续的离子源较好地与一个离子波导一起工作。
如前所述，具有更宽的接收，本发明的MR-TOF MS可以结合一 种离子存储器件使用，避免稀有的加速脉冲之间的离子损耗。这种离 子存储可以发生在各种充气射频(RF)存储器件中，包括离子波导、 RF通道、环形电极陷阱、导线波导、IT或LIT，并入一个离子源本 身或并入该MR-TOF MS的一个加速器。本发明使用了以下中的一种：
●一个离子存储器件外面的直接加速，轴向的或正交的，
●或者一种双加速方案，其中慢的离子脉冲从带有连续脉冲加 速的存储器件喷射出来，轴向的或正交的，这种加速器可以做成一个 DC加速器或者在RF传输模式与DC脉冲模式之间转换的一个RF离 子波导，
●或者一种双存储方案，其中慢的离子脉冲从第一存储阱释放 出来，并被接纳入通常以较低的气体压力工作的第二阱。从第二存储 器件的离子喷射也可以做成轴向的或正交的，或者通过一个附加的加 速器，轴向的或正交的。
由于飞行路径的充分延伸以及该新型MR-TOF MS的宽的接收， 离子群的参数的一些折衷是可接受的。
本发明的较好实施例采用了后者——更复杂但是更有利的双离 子存储方案。对于两种存储器件，离子波导都是较好的选择。较好的 是使用附加的一组脉冲电极，它的场充分地渗透第二离子波导的离子 存储区域，并且允许在轴向的具有较短周转时间的快速离子喷射，同 时提供相当均匀的加速场和中度的离子发散。与正交加速方案相比， 本发明提供了连续离子束的几乎全部的利用。飞行路径的延伸补偿了 周转时间的少许增加。
本发明提出了几种新型的离子存储器件，例如混合离子陷阱，由 离子波导和带有开放的环形电极的三维离子陷阱组成。分段的类似物 的仿真显示了这种阱用于MR-TOF分析的离子准备的可行性。另一个 新型器件包括带有辅助电极的线性离子陷阱。离子捕获和轴向喷射都 可以通过分离的电级组上的脉冲电压实现，并且其上没有任何RF信 号。
本发明希望提供更强的离子脉冲，并且因此该离子探测器的动态 范围和寿命变成一个重要的争论点。现有技术已知多个解决方案，包 括在离子存储、或质量分离或探测阶段的离子抑制。已知的策略包括 离子强度的自动调节或多余离子束分量的质量过滤。通过使用次级电 子倍增管(SEM)以及模数转换器(ADC)用于数据采集，提高了动 态范围。本发明的一个特性是在较长的脉冲持续时间内，允许较窄的 带宽以及以上问题的稍微容易的解决方案。
该方案期待提供连续的或近似连续的离子束的一个完整的利用， 以及R～100,000的范围的提高的分辨率。该MR-TOF MS可以用于独 立的仪器，或者作为LC-MS或MS-MS串联的一部分，首先期待作为 碎片离子的第二分析器，与任何已知的母离子的质量分离器以及任何 已知种类的碎片单元结合。
本发明的MR-TOF MS还可以用作一个串联质谱仪装置的第一 分离的质谱仪。在其中一个作者的一个共同未决的专利中，使用 MR-TOF的优点变得很明显。该共同未决的发明提出使用慢的TOF1 用于离子分离，结合一个快的TOF2用于碎片分析。该装置允许从离 子源出来的每单脉冲的多个初级粒子的并行分析。当前的发明允许 MR-TOF MS中特别长的分离，以及低或中能量离子束的分离，离子 束的紧密聚焦以及离子束位置的精密控制，当将离子束引入一个碎片 单元时是有用的。
MR-TOF的提高传输以及提高分辨率还可以用于两个阶段的质 谱分析中。在这种情况下，第二侧翼中延长的飞行时间要求通过一个 定时离子选择器选择单个初级粒子，因此放松了并行MS-MS分析的 机会，而是提供了MS-MS分析的高特异性、分辨率和质量精度。多 阶段MSn分析可以在具有单个MR-TOF分析器的一个仪器上实现。 例如，如果碰撞单元回转离子流动的方向并且在MR-TOF与碎片单元 之间使用定时离子选择器，则同一个分析器可以用于母分离、子分离 和孙离子分析。离子在MR-TOF分析器与碰撞单元之间来回通过。
通过较好地在两个MR-TOF上调节飞行路径和加速电压，可以 在单个通用仪器上实现并行MS-MS分析和高分辨率MS-MS分析两 种模式。降低第一分析器上的电压并缩短第二分析器上的飞行路径(通 过脉冲偏转离子束以及使用较少的反射)将提供这种通用性。
当然，本发明的MR-TOF MS的效用扩展到广泛得多的各种器件 和方法。例如，MR-TOF MS可以结合各种类型的色谱法中的任何前 面的样本分离，或者任何类型的外部质谱仪或离子流动光谱仪中的质 谱分离。各种实施例中采用的各种充气存储器件和充气碎片单元都可 以转换成气体离子反应器。这种反应器例如对于在ICP方法中采用离 子-分子反应以提高同位素灵敏度可能是有用的，可以使用多电荷离子 和相反极性离子之间的离子-离子反应，用于电荷减少或选择性碎裂， 使得这种反应器可以用于多电荷离子的电子俘获分裂。
附图说明
为了更完整地理解本发明，现在参考以下附图：
图1显示Wollnik等人的GB专利号2080021的现有技术的一个 多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)(GB专利的图3和图4)。
图2显示Nazarenko等人的SU1725289的原型的一个“折叠路 径”MR-TOF MS。
图3显示M.Park的US6107625的一个“同轴反射”MR-TOF MS。
图4显示本发明的MR-TOF MS的较好实施例的示意图，具有新 型周期透镜的细节。
图5显示本发明的较好实施例的MR-TOF分析器的几何形状以 及离子反射镜的电势。    
图6显示通过位移方向的边缘离子反射延伸离子路径的示意图和 原理。
图7显示使用一个中间离子存储器件，从连续离子源通过离子采 样进入本发明的MR-TOF MS的普遍示意图，其中：
图7A显示MR-TOF MS中脉冲离子源的一个方框图；
图7B显示作为连续离子源的一个例子的电喷射离子源的细节；
图7C显示作为近似连续离子源的一个例子的带有碰撞衰减的 MALDI离子源的细节；
图7D显示中间离子存储波导的细节；
图8显示第二离子存储器件和离子加速器的示意图。
图9显示具有轴向喷射和可选加速器的双离子存储的方框图。
图10显示提供脉冲轴向离子喷射的第二存储器件的一个特别装 置。
图11显示具有非存储离子波导外的正交加速的装置。
图12显示构成四极离子波导和三维四极离子陷阱的混合物的第 二存储器件的一个特别装置。
图13显示混合阱的一个分段的类似物。
图14显示本发明的MR-TOF MS的较好实施例的详细示意图。
图15显示串联质谱仪的较好实施例的示意图，具有并行MS-MS 分析并且包括MR-TOF MS作为母离子的缓慢分离的第一MS阶段。
图16显示串联质谱仪的较好实施例的示意图，在两个MS阶段 都具有MR-TOF MS，提供MS-MS分析的高通过量与高分辨率模式 之间的通用转换。
图17显示用于多阶段MSn分析的质谱仪的较好实施例，以及采 用单个MR-TOF MS分析器和一个碎片单元，回转离子流。

本发明通常涉及质谱分析领域，并且尤其涉及一种包含多反射飞 行时间质谱仪(MR-TOF MS)的仪器。更确切地，本发明通过采用 一种新型的装置并结合漂移空间内的一组周期透镜控制反射镜电极， 提高了平面和无栅MR-TOF MS的分辨率和灵敏度。由于提高的空间 和时间聚焦，本发明的MR-TOF MS具有离子束沿延伸的折叠离子路 径的更宽的接收和可靠的限制。因此，本发明的MR-TOF MS可以通 过一个离子存储器件有效地耦合到连续离子源，由此节省离子采样的 工作循环。本发明的MR-TOF MS建议用于串联质谱仪，作为二维并 行MS-MS分析的串联中的第一慢分离器；或者作为两个分析阶段采 用MR-TOF MS的一个串联。
图1显示Wollnik等人的GB专利号2080021的现有技术的一个 多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)(GB专利的图3和图4)。 在一个飞行时间质谱仪中，源12发射出不同质量和能量的离子。通过 反射镜R1，R2，...Rn，安排离子的多次反射，离子到收集器20的飞 行路径被折叠了。这些反射镜使得离子飞行时间与离子能量无关。专 利显示两种几何排列的多个轴向对称的离子反射镜。在两种排列中， 离子反射镜都位于两个平行平面I和II上，并沿离子路径的表面对齐。 在一种排列中，该表面是一个平面，在另一种排列中，该表面是一个 圆筒。注意到离子关于离子反射镜的光轴成一个角度传播，引入附加 的飞行时间偏差，并且因此使实现高分辨率变得相当复杂。
图2显示苏联专利SU1725289中描述的Nazarenko等人的原型 的一个“折叠路径”MR-TOF MS。该专利的MR-TOF MS包括两个无 栅静电反射镜，每个反射镜包括三个电极，电极3，4，5在一个反射 镜上，电极6，7，8在另一个反射镜上。每个电极由一对平行的板“a” 和“b”构成，关于“中心”面XZ对称。源1和接收器2位于所述离子反 射镜之间的漂移空间中。反射镜提供多次离子反射。通过沿X轴相对 于探测器移动离子源，可以调节反射次数。本专利描述了在每个离子 回合实现的一种类型的离子聚焦，实现Y向的空间离子聚焦以及关于 离子能量的二级飞行时间聚焦。
注意到该原型不提供位移方向的离子聚焦，因此本质上限制了反 射循环次数。它也不提供关于Y向扩展的空间离子的飞行时间聚焦。 因此，该原型的MR-TOF MS无法提交分析器的宽的接收，也因此不 能与真正的离子源一起工作。最后，该原型并未暗示离子源的类型， 也未暗示使MR-TOF MS耦合到各种离子源的有效方法。
图3显示M.Park的US6107625的现有技术的一个“同轴反 射”MR-TOF MS。该发明包括两个静电反射器34和38，彼此同轴放 置，使得离子源32产生的离子可以在反射器之间来回反射。第一反射 器件34兼有正交加速器和离子反射镜的功能。在多次离子反射之后， 任何一个反射镜迅速断开，以允许离子通过该反射器并到达离子探测 器36。该专利教授了使连续离子源耦合到MR-TOF MS的一种方法。 所述仪器真正实现了小尺寸仪器内的高分辨率。但是，所用的“同轴反 射”方案大大减小了质量范围并减少了从连续离子束的离子采样的工 作循环。网格造成了相当大的离子损耗。在作者的随后工作中，在将 一个存储线性离子陷阱(LIT)引入该离子源之后，提高了工作循环。
图4显示本发明的MR-TOF MS的较好实施例的示意图，具有新 型周期透镜的细节。MR-TOF MS 11包括具有嵌入的加速器13的一 个脉冲离子源12，一个离子接收器16，一组两个无栅离子反射镜15， 相互平行并在“位移”方向，这里表示为Y轴充分延长，所述反射镜与 位于所述漂移空间内的一组多个透镜17之间的无场空间14。
以上元件用于在离子源12与离子接收器16之间提供一个折叠离 子路径19，所述离子路径由离子反射镜15之间的多次反射以及位移 Y方向的离子漂移组成。该位移使得入射的离子群关于X轴机械地或 电子地具有轻微的倾斜。透镜17沿Y轴放置，周期对应于每整数次 离子反射的离子位移。通过提供新型的离子光学性质——通过透镜17 在位移Y方向的周期聚焦，实现了由平面无栅离子反射镜提供的在正 交Z方向的周期空间聚焦，该较好实施例大大提高了MR-TOF MS的 接收。这些离子光学性质以及由本发明的特殊设计的离子反射镜提供 的提高的飞行时间聚焦在以下详细讨论。
周期透镜的并入在MR-TOF MS中是一个完全新型的特性，它提 供了离子沿主要的折线形折叠离子路径的稳定的保留。该透镜调谐允 许当焦距F与半反射或1/4全部离子回合(P/4)的整数倍匹配，F＝N*P/4 时实现在位移方向的周期的可重复的聚焦。当F＝P/4时，发生最紧密 的聚焦。这种紧密的聚焦对于减小每回合的位移以及使仪器紧凑是有 利的。重要的是即使在这种紧密聚焦的条件下，由于每回合的离子路 径较长，透镜仍然不耐用，并且因此它们关于在折叠离子路径平面上 的离子空间扩展引入仅有的较小的难以矫正的飞行时间偏差。较好的 透镜是即穿过离子路径的平面充分延长的透镜，通过分别穿过折叠离 子路径平面和在该平面上的离子反射镜和透镜，以提供相当独立的空 间聚焦调谐的优点。这种透镜还可以通过在侧板上使用不对称电压并 入转向。
这组周期透镜给MR-TOF带来了新奇的性质：即使经过极其多 次的反射之后，离子束仍然保持受限(如果在位移方向使用反射实际 上也能够实现)。甚至，使用离子光学仿真，发明者发现在新型 MR-TOF中的离子运动有效地承受了各种外部失真，象几何不准确 度、表面的杂散电场和磁场、泵和测量计，以及离子束的空间电荷。 MR-TOF使离子返回到主要轨迹的附近，而不管这些失真。该效果类 似在电势阱中捕获。周期透镜的性质允许MR-TOF MS具有紧凑的封 装以及一个延伸的飞行路径，结合离子束的可靠的全传输。
图4还显示同一较好实施例的侧视图21，以及在较好MR-TOF MS的分析器中的轴向电势分布22。较好地，反射镜15关于XY平面 对称并且较好地，尽管不是必要的，彼此完全相同，即，绕YZ平面 对称。较好地，除漂移空间14的一个特别形成的边缘之外，反射镜 15由至少4个电极组成，包括一个透镜电极15L，两个电极15E和一 个帽电极15C。如上所述，反射镜在位移方向充分延长，在折叠离子 路径19区域周围形成一个二维静电场。    
本发明中反射镜的新型聚焦性质是通过选择反射镜之间的一个 合适的距离以及调节电极电势来提供的。发明者通过离子光学仿真以 及导数的嵌入计算同时包括嵌入自动优化程序块发现了这些参数。通 过这样一种专有程序，发明者列出了优化算法的一些一般趋势以及离 子反射镜的离子光学的一些关键要求。例如，对于具有两个相同的反 射镜的对称的MR-TOF MS，每个反射镜应当包括至少4个电极，以 具有5个独立调谐的参数：
a)选择3个参数(最佳地是两个电极电势以及反射镜之间的漂 移长度)，以提供一个周期的(每次反射后)关于能量的三级飞行时 间聚焦，即，该调谐允许消除离子飞行时间关于离子能量的一阶、二 阶和三阶导数；
b)一个参数(最佳地是最接近漂移空间的“并入透镜”电极的电 势)提供了穿过折叠离子路径平面的一个所谓的“平行于点”的空间聚 焦。这种术语意味着从漂移空间的中间开始的一个平行离子群，在半 个回合之后将聚焦到一点，并且在一整个回合之后将被转回成一个平 行离子群。有利地，这种聚焦使得离子群还与转向点附近的离子路径 的平面相交；
c)一个剩余的参数被调节以消除刚刚提到的离子群的飞行时间 关于距折叠离子路径平面的初始离子偏置的二阶导数。
如果条件(b)和(c)都满足，则该反射镜装置的对称将自动消 除关于初始坐标的直到二级的所有飞行时间偏差，以及每次全部回合 之后即在偶数次反射之后穿过折叠离子路径平面的角度扩展。
发明者认识到高级飞行时间偏差的消除关于装配缺陷以及漂移 长度和电极电势的中度变化是稳定的。因此，通过新型MR-TOF MS 的调谐，同时仅调节一个电极电势，事实上改变一个参数——离子飞 行时间与离子能量的线性相关，可以获得高分辨力。
图5显示本发明的MR-TOF分析器的几何形状和电压的特殊例 子，提供前述的高级空间和飞行时间聚焦。视图23显示该特别的四电 极反射镜的尺寸，这些尺寸被归化到典型电极的长度L。反射镜的电 极对于透镜电极表示为15L，对于两个中间电极表示为15E，对于一 个帽电极表示为15C。类似地，视图24显示漂移空间及整个反射镜的 尺寸，而视图25显示在同一特别的MR-TOF MS的电极上的电势。 这些电势被归化到离子束的名义能量E。该分析器形成类似图4的视 图22所示的一个轴向电势分布。
使用不同形状的电极可以构成离子反射镜的延长的二维结构。图 5的视图26显示很少的可能类型的电极几何形状，包括延长的方结构、 带延长狭缝的薄板、方条以及平行杆构成的未显示类型、曲线形电极， 象锥形、双曲线等。发明者还认为，使用较少数量的二维形状的电极 可以合成所需的电场结构。
为了保持一个二维场结构，需要对边界问题进行特殊处理。为了 避免场结构的失真，反射镜被制成比折叠离子路径的总位移长得多， 或者采用特殊器件，例如一个精密构造的印刷电路板(PCB)30，电 极的形状重复了该反射镜场的等势线。在我们的离子光学仿真中，我 们发现简单调节透镜边缘的宽度可以显著减少弥散场的渗透。通过引 入一个附加的边缘电极，例如作为透镜电极15L的一条筋，可以得到 类似的结果。
图6显示在本发明的较好实施例的MR-TOF分析器内通过位移 方向的离子反射延伸离子路径的示意图和原理。除了使用先前的数字 表示的标准元件之外，实施例31包括转向器件32和33以及一个可选 的在线离子接收器34。入射的离子群35可以偏转到附加的探测器34 上或者沿折叠路径36转到MR-TOF MS。在位移轴Y的另一端，第 二转向器件33可以使离子沿轨迹38释放到离子接收器16，或者使离 子群沿折叠离子路径37再次转向到MR-TOF MS。
在工作中，在一个特殊的工况下，当入口转向器32失效且出口 转向器33持续接通时，MR-TOF MS保留了一条不重复的折叠离子路 径，并且因此保留了质谱分析的全部质量范围，同时使飞行路径加倍。 入口转向器可以用于自始至终绕过分析器。这种特征在一个共同未决 的专利中显得很有用，其中MR-TOF MS被用作一个串联MS的离子 分离器，并且该绕过性质将允许串联与仅MS工况之间的切换。
该转向器可以用于使离子群沿一条重复的周期折叠的离子路径 通过，其中飞行路径的增加是通过质量范围的成比例的缩短实现的， 对于一个特殊应用的要求必须妥协。在这种情况下，该转向器件32 还可以用作一个离子门，用于选择所需部分的分析质谱。
当使用漂移方向的反射时，整个分析器的几何约束以及反射镜边 缘的弥散场可能变得很重要。围绕该问题的一种可选择的方法在于通 过离子反射镜，更确切地，通过反射镜帽电极15C上的狭缝，使离子 束通过。然后反射镜15可以通过增加单独的电极而延伸，例如，如虚 线所示，并且应该以脉冲模式接通和断开。
图6中还显示了转向器件的一个特殊例子41。该转向器件41包 括一组平行板42至46，其中板42接地。该器件组合了平面偏转板和 平透镜的特征。该器件可以在两种功能之间切换，或者可以通过调节 板44和45上的电压同时组合两种功能。该器件允许并入一个周期结 构的透镜。在这种情况下，每个单独单元可以用于漂移方向的离子聚 焦和/或反射。偏转板可以持续工作，或者以脉冲模式工作，以允许离 子选通，选择窄的质量范围，并且同时分析多个初级粒子或多个质量 窗口。当克服弥散场问题时，透镜与偏转器之间的灵活转换也是有用 的，因为偏转器可以产生一个闭环离子轨迹，在未受影响的反射镜场 (未显示)边界内充分停留。
离子偏转的引入导致飞行时间分辨率的折衷；因此它们通常用于 离子操纵，飞行时间的延长，而不是用于提高MR-TOF MS的分辨率。
例如，具有典型的5％的能量扩展以及在垂直于离子束路径的两 个方向上的10πmm mrad的离子束相位空间，本发明的MR-TOF MS 的L＝25mm的离子光学仿真预示了在透镜最大焦距等于全部离子束 回合(两次反射)的长度的模式中，不使用偏转器可实现的100,000 的质量分辨力(FWHM)。具有透镜引入的最紧密的聚焦以及偏转器 的附加使用，该分辨力预期降至30,000。但是注意，因为延伸的飞行 时间，对于与常规的具有相同分辨力的TOF MS相比宽松得多的离子 周转时间，该值可以达到。
既然我们已经完成了本发明的MR-TOF MS的描述，那么尤其重 要的是注意到，该新型MR-TOF分析器对于离子束的空间和时间扩展 具有大得多的允差。该新型分析器提供一个稳定的离子束限制，这允 许飞行时间的延伸，而不会导致几何离子损耗。而在脉冲离子源中， 延伸的飞行时间提高了TOF分辨率并且减小了离子周转时间的影响。 最后，本发明的MR-TOF MS还提供了关于初始离子束的空间扩展的 一个高级飞行时间聚焦，即，可以接收宽得多的离子束而不损失飞行 时间分辨率。另一方面，飞行时间的延伸降低了连续离子束的离子采 样的效率。尽管本发明可以与脉冲离子源象次级电离质谱仪离子源 (SIMS)或矩阵辅助的激光解吸(MALDI)一起使用，被激励离子 的长期稳定性可能变成一个障碍。通过一个脉冲气体源的气体衰减可 以提高这些离子的稳定性。即使具有这种离子的脉冲加速，离子脉冲 的持续时间变得太长以致无法将这些源看作是脉冲源。引入本发明的 另一个关键特征可以解决这个矛盾——在连续或近似连续离子源中并 入离子存储和脉冲喷射，象电喷射(ESI)、常压化学电离(APCI)、 电子碰撞(EI)、化学电离(CI)、光致电离(PI)、感应耦合等离 子体(ICP)、充气MALDI，以及任何串联质谱仪的离子气体反应单 元或碰撞单元。
本发明通过增加一个离子存储步骤用于连续离子束的积累以及 以对应MR-TOF MS的延伸的飞行时间的降低的频率进行脉冲离子喷 射，大大提高了MR-TOF MS中的离子采样效率。这种离子存储发生 在各种充气射频(RF)存储器件中，包括离子波导、RF通道、IT或 LIT、导线或环形电极陷阱，并入一个离子源本身或并入该MR-TOF MS的一个加速器。该技术的存储器件被充气用于在足够几百离子与 气体分子碰撞的气压下的离子衰减。这些器件采用射频(RF)场用于 离子径向限制以及轴向静态或行波电场用于控制轴向离子运动。该存 储步骤避免了任何MR-TOF MS的稀有脉冲之间的离子损耗。
参考图7A，并且使用方框图级的细节设计，本发明的较好实施 例的MR-TOF MS中的脉冲离子源51包括顺序相连的一个连续离子 源61、一个存储离子波导71、一个第二存储器件81、一个加速器91。 脉冲离子源51连接到MR-TOF 31。该方框图显示最一般的情况，其 中元件71、81和91是可选的，即，在一些特殊实施例中可以省略或 并在一起。
在工作中，连续离子源61，较好地是气体离子源，产生较好地在 离子波导71中传输的一个连续离子束。较好地，该离子波导71存储 连续离子束并以与MR-TOF分析器31对应的周期周期性地喷射离子 群。这些喷射的离子群直接或通过一个可选的第二存储器件81进入加 速器91。该连续的或脉冲式的加速器，将快速离子群轴向或正交注入 MR-TOF分析器。两者，离子波导71和第二存储器件81可以是以下 列表所示的任何RF限制和充气器件：三维离子陷阱、四极、多极或 导线离子波导、RF通道、环形电极陷阱、离子漏斗或线性离子陷阱。
附加存储器件81的主要功能是在与存储在第一存储离子波导71 中的剩余离子相比不同的条件下准备一个离子云。这种条件的不同之 处可以是离子束的气压、空间电荷或质量成分，或者是喷射电极的配 置。如以下描述所示，该双存储方案更灵活，允许离子束的完全利用 和许多自动调节。最重要地，它产生具有较小相位空间的离子束，并 提高了分析器的离子束接收。在采用了双存储方案的本发明的 MR-TOF MS的较好实施例的以下详细描述中，使用一个附加存储器 件的优点将变得很明显。
图7B显示气体连续离子源——ESI离子源的特殊例子61B，包 括喷射探针62、采样喷嘴63、采样分液器64以及泵65和75。ESI 离子源的组成和工作原理在现有技术中已被充分描述了。分析化合物 的溶液在常压区域从探针62中喷射。高带电气溶胶蒸发，由此形成分 析物的气体离子，通过采样喷嘴63被采样。泵65将过多的气体抽空 到几毫巴的气压。借助气流和静电场，离子通过采样分液器64进一步 采样，产生一个连续的离子束66，同时气体被泵75抽空。
图7C显示一个近似连续的带有气体冷却的MALDI离子源的特 殊例子61C，包括样本板67、激光器68、冷却气体源69以及泵75。 带有气体冷却的MALDI离子源61B产生分析物的离子，同时通过脉 冲激光器68照射样本板67上的一个样本。源69以大约0.01毫巴 (WO9938185)与1毫巴左右(WO0178106)的一个中间气压，在样 本板周围提供冷却气体。从样本板发射的离子在气体碰撞中被冷却和 稳定。对于MR-TOF MS中的应用，离子稳定性尤其重要，因为它采 用了延长的分析时间。在气体碰撞中，离子动能和尖锐的定时特征衰 减了。得到的离子束66更多地被看作一个近似连续的离子束，而不是 一个脉冲离子束。
图7D显示了一个中间存储离子波导71的示意图。前述的离子源 61B和61C都连接到离子波导71。该存储离子波导的特殊例子71包 括射频(RF)电压供电的四极杆72、一组补充电极73、出口光阑74 和泵75。注意到，前面在图7B和7C中已经显示同一个泵75。在工 作中，连续的或近似连续的离子束66被引入离子波导71。离子通过 光阑64采样，同时泵75抽空过多的气体。光阑64和泵75在离子源 的情况下是类似的，因为在光阑64前面的气压差不多相同。离子在 RF杆72之间积累，同时在气体碰撞中被衰减并被光阑64和74延迟。 离子被限制在RF四极的轴附近以及在DC势阱的底部。周期性的离 子群76直接或通过下述的一个可选的第二离子存储器件81被脉冲喷 射出该存储离子波导并进入加速器91。
本发明可以采用一个与众不同的离子存储装置，其中补充电极73 组织了离子波导71中的轴向DC分布。电极73包围着RF杆72，使 得其静电场有效地渗透在杆之间。轴向DC分布被及时调节和改变以 提供空间分布的离子存储，一个受控的离子采样和离子喷射过程的一 个中等持续时间。注意到，补充电极73上的电压的操纵不需要RF杆 72上的RF电势的任何操纵。事实上，使施加到杆72的RF电压保持 在稳定的状态是有利的，因此提供了较好聚焦的脉冲离子群。由于离 子沿该轴喷射，其中RF场可以忽略，因此RF场对于轴向离子速度 的影响极小。在不同组的电极上施加单独的RF和脉冲信号使得电子 学供电明显便利和容易了。
存储离子波导71可以直接耦合到较好是正交的加速器91。由于 该离子波导充满气体，因此较好的是通过电极73和74上的电势的微 小调制提供软离子喷射。这种慢的(小到十分之几的电子伏特)和相 当长的(几微秒)离子群与同步正交加速完全兼容。该方案未显示， 因为它在现有技术(例如US6020586)中相当普通。离子群76借助一 个附加的差动泵浦阶段通过以供应充气离子波导，进入到高真空的分 析器。该附加的阶段包括一个透镜，形成一个几乎平行的离子束。该 离子群进入正交加速器91，同步地将离子注入分析器。较好的是使用 平板制成的一个无栅加速器，具有沿慢离子束的方向延长的狭缝。沿 MR-TOF的位移方向定位狭缝的一个明显有吸引力的方案事实上不 如该正交装置，其中源和狭缝的定向和延长与折叠离子路径的平面正 交。如果通过调谐离子反射镜进行合适的补偿，与具有一级聚焦的周 期透镜相比，显然，离子反射镜的离子聚焦具有关于空间扩展的高(二) 级飞行时间聚焦。
正交加速器可以位于本发明的MR-TOF分析器的漂移空间，或 者与本发明的平面MR-TOF分析器的其中一个反射镜(或一个离子反 射镜的脉冲部分)结合，并且以脉冲方式工作。类似于现有技术，该 存储离子波导以离子质量范围为代价提供了节省正交加速的工作循环 的优点。
图8显示第二存储器件81的方框图。该第二存储器件81包括一 般离子陷阱82、轴向出口光阑88或正交出口光阑86，以及泵85。该 存储器件81连接到离子波导71，较好地是一个存储离子波导。在工 作中，离子从离子波导71连续地或脉冲地注入一般阱82。该一般离 子陷阱可以是一个三维离子陷阱、四极中形成的一个线性离子陷阱、 一个多极或导线离子波导，较好地配备有补充DC电极、RF通道、环 形电极陷阱、离子漏斗或者这些器件的组合。该阱较好地保持在大约 0.1毫乇的减小的气压，气体被泵85抽空。由于RF和DC场以及气 体衰减的组合作用，离子被限制在阱的出口附近。离子从存储器件82 周期性地喷射出来，通过用于减小MR-TOF分析器的泵浦系统的气体 负载的一个对应的光阑86或88，直接进入轴向MR-TOF分析器87 或正交MR-TOF分析器89。
图9显示具有轴向喷射和可选加速器的双离子存储的方框图。可 选加速器91包括一组电极92，位于被泵95抽空的壳体97中。在图9 的一个特殊例子中，加速器与MR-TOF共享壳体和泵，尽管它们被不 同地泵浦以提高MR-TOF中的真空。脉冲离子束89从第二存储器件 81中出来，在一组电极92中被加速。现有技术中描述了各种类型的 加速器。作为一个例子，这种电极可以由导线制成，或由带狭缝或带 网格的环或板制成。它们还可以包括由RF信号供电的电极以限制离 子束。离子被轴向94或正交93加速到离子注入的方向。该加速器连 续工作或者以与离子注入同步的脉冲方式工作。在所有情况下，该加 速器可以被排列或控制，使得离子群将在称为物面的某个中间时间聚 焦平面经历局部压缩96。
图10显示具有脉冲轴向离子喷射的一个第二存储器件81的一个 特殊装置101该特殊的第二存储器件81包括一组多极杆102，以及 短的杆延伸103和出口光阑104。该存储器件81进一步与轴向DC加 速器91相连，该加速器包括DC加速电极105和光阑106。
在工作中，离子在一个离子源中形成，并较好地通过一个中间离 子波导71出现，该离子波导作为连续离子源或作为慢离子群。该第二 存储器件81保持在较低的气压，比方说0.1～1毫乇，仍然足以用于在 1ms存储时间内发生离子碰撞衰减。杆延伸103被提供与杆102相同 的RF信号，但是保持在稍低的DC(与杆102相比低10～50V)。通 过改变出口光阑104上的电势，离子被周期性地存储并脉冲式地喷射 出第二存储器件81在离子存储阶段，光阑104保持在一个延迟的电 势，由此在出口光阑103附近形成一个局部DC阱，同时通过杆延伸 的RF场使离子仍然限制在径向。调节DC阱的尖锐程度，使得离子 云大小约为0.5～1mm。在离子喷射阶段，光阑104被拉到较高的负电 势(对于正离子)，沿该轴并从第二存储器件81中提取离子。注意到， RF场保持接通。由于离子被限制在轴附近，因此它们在轴向喷射期 间将经历极小的RF场影响。DC加速电极105可以作为一个能量校正 器和一个透镜，用于离子群107的同时空间聚焦。出口光阑106可以 用于减小MR-TOF MS泵浦系统上的气体负载。我们的估计提出，除 非离子云将产生0.5V以上的空间电荷电势，离子群107的参数非常适 用于MR-TOF MS。在0.2eV能量扩展，离子云直径0.5mm，5kV的 加速电势和500V/mm提取场时，离子束参数为：发散小于1度，能 量扩展低于5％，并且1kDa离子的周转时间低于8ns。
图11显示具有非存储离子波导外的正交离子加速的装置111。该 装置包括离子陷阱108，非存储离子波导109以及DC加速器91。该 装置111可以与各种类型的离子陷阱和离子波导一起实施。图11的特 殊离子陷阱108由一个RF多极组112形成，被DC电极113和出口 光阑114包围。一个特殊的非存储离子波导109包括一个多极组115， 在其中一个电极上具有狭缝117或在RF多极的电极之间具有一个开 口。多极115可选地被补充DC电极116包围。两个阶段的离子陷阱 和离子波导采用泵85和95泵浦。
在工作中，离子在一个离子源中形成，并较好地通过一个中间离 子波导71出现，该离子波导作为连续离子源或作为慢离子群。离子陷 阱108保持在较低的气压，比方说0.1～1毫乇，仍然足以用于在1ms 存储时间内发生离子碰撞衰减。通过改变DC电极113和出口光阑114 的电势，离子被周期性地存储并脉冲式地喷射出离子陷阱108，作为 慢离子群(1-10μs)。离子波导109的多极115被提供RF信号，以 继续轴向传播离子群的径向离子限制。在离子注入脉冲具有某个预定 的延迟的情况下，第二提取脉冲被加到多极杆115，同时可选的脉冲 可以加到补充电极116。多极115上的电势在RF信号的一个预定相 位处(比方说在零伏特处)调零，并且然后(在短的10-300ns“转换” 延迟之后)转换到某个预定的脉冲电势，以在多极杆之间或者通过其 中一个杆中的狭缝117提供离子成束和离子提取。离子然后经历DC 阶段91中的加速，并进入MR-TOF MS 31。从离子陷阱108出来的 第一脉冲喷射离子与离子波导109中的第二提取脉冲之间的延迟被调 节，使得正交提取离子的质量范围最大。
应当注意到，存储器103和加速器104可以限制在单个单元中， 气体在杆112和115的整个长度延伸，而光阑114和电极113可以一 起省略，并且电极112和115可以可选地组合到单组电极。
图12显示存储器件的另一个特殊装置，可以称为“离子波导与三 维离子陷阱的混合物”。参考图12，特殊存储器件121包括由两对电 极122和123构成的一个四极离子波导，以及具有一个环形电极127 和帽电极126和129的三维Paul阱。环形电极127具有一个大尺寸光 阑125的开口。帽电极129具有用于正交离子喷射的光阑130。
在工作中，一个连续射频(RF)场覆盖了离子波导和三维阱。 在最简单的模式中，电极对122连接到环形电极127并且构成具有RF 电压的一个极，而电极对123连接到帽电极126和129，构成另一个 极。如果在以上两极中间对称地施加RF电压，则可以获得相同的RF 场。在一个较好模式中，保持了类似结构的RF场。但是，对应电极 可以提供相同频率和相位的信号，同时具有不同幅值的RF电压和单 独控制的DC电势。通过电极对122和123之间的离子波导，离子通 过开口125被提供(连续地或脉冲式地)进入三维阱。
RF和DC电势的分布在线性四极122-123与四极阱126-129之间 形成一个质量相关的轴向势垒，该势垒的幅值范围为几伏特，并且与 离子质量电荷比m/z成反比。在一般情况下，该势垒导致波导与三维 阱之间的离子共享。通过提高电极122-123上的DC偏置并且借助于 气体碰撞，大多数离子可以集中在三维阱的中间。在一个较好模式中， 所述DC偏置缓慢斜线上升，使得对于某个m/z*以上的离子，该势垒 消失了。m/z*的离子以在阱中长期振荡的最小幅值通过势垒。慢的DC 斜线上升允许所有离子软转移到阱中。同时，来自离子源的离子可以 存储在中间存储离子波导71中，以提高工作循环。当离子在三维阱中 衰减之后(1-5ms)，RF场可以断开，并且在一个短的且优化的延迟 之后(10-300ns)，一个高压脉冲被提供给三维阱电极126、127和129 的至少某个，使得通过帽电极129中的光阑130喷射离子群。在一个 较好模式中，RF电压被一个方波信号替换，并且该离子喷射脉冲与 方波信号的特定相位同步，使得在离子喷射相位过程中电势分布保持 不变。
图13显示上述混合阱121的一个分段的类似物131。四极杆对 122被具有通道135的板132替换。环形电极127被具有圆孔138的 板电极137替换。电极对123被对称包围板132的板133和134替换。 帽电极126被帽板136替换，并且具有光阑130的帽电极129被具有 光阑140的帽板139替换。帽板136和139平行于板133和134，或 者作为它们的延伸。这些板象图13左部分所示的三明治一样排列。图 13右部分单独显示了相同的电极。
在工作中，分段阱131在轴附近提供了相同的场结构。通道135 的轴附近是一个四极二维场，圆孔138的中心附近是一个三维四极场。 捕获场由施加到板上的RF电压或方波信号形成。RF场提供了分段离 子波导与分段三维离子陷阱之间的离子共享。在RF信号的某个固定 相位(较好地0V)处RF信号周期性地断开，并且在一个预定延迟 (10-300ns)之后，一个高压脉冲加到电极上，以提供几乎均匀电场 内的离子喷射。离子群通过光阑140被提取，还用于减小MR-TOF 的泵浦系统上的气体负载。较好地一个RF信号仅加到中心板135和 137上，一个DC斜坡被加到板133和134(或包括132)上，并且高 压脉冲加到板136和140。这种装置允许分离RF、DC信号和高压脉 冲。
离子存储器91的其它实施例可以包括由同轴光阑构成的一个线 性离子陷阱(见例如A.Luca，S.Schlemmer，I.Cermak，D.Gerlich， Rev.Sci.Instrum.，72(2001)，2900-2908)、具有正交喷射的分段 阱(类似于US6670606B1中的)、分段环形离子陷阱(Q.Ji，M. Davenport，C.Enke，J.Holland，J.American Soc.Mass Spectrom， 7，1996，1009-1017)、导线阱、被具有RF信号的电极包围的网格 形成的阱、螺旋导线阱等等。
图14显示本发明的MR-TOF MS的较好实施例的详细示意图。 本发明的较好实施例141包括多反射分析器31和脉冲离子源51。如 前所述，脉冲离子源51包括顺序相连的连续离子源61，中间存储离 子波导71，第二存储离子波导81和一个加速器。每个主要元件包括 前述的元件。连续离子源61的特别显示的例子是一个ESI离子源， 包括一个喷射探针62、采样喷嘴63、采样分液器64和泵65。中间存 储离子波导71包括被补充脉冲电极73包围的一组四极RF杆72，出 口光阑74和泵75。第二存储离子波导81包括气体限制帽82，被一组 补充脉冲电极84包围的一组四极RF杆83，出口光阑88，泵85。加 速器91包括一组电极92，与MR-TOF MS分析器共享的壳体97，以 及泵95。MR-TOF分析器31包括一个无场区域14，两个平面和无栅 离子反射镜15，在线离子探测器34，一组周期透镜17，一组入口转 向板32，以及一组出口转向板33。
在工作中，ESI离子源61产生连续离子束66，以中间气压(从 0.01到0.1毫巴)存储在存储离子波导71中。该中间存储离子波导71 周期性地喷射慢的离子群到工作在较低的气压(较好地从10-4到10-3 毫巴)的第二存储离子波导81中。气体限制帽82允许在第二离子波 导81的上游区域具有较高的气压，由此在波导出口附近的较低的气压 下，提高离子衰减和离子捕获。这有助于减小泵95上的气体负载，并 且因此有助于保持MR-TOF分析器31和加速器91的室97中的低气 压，与常规的TOF MS相比，MR-TOF因为延伸的飞行路径通常要求 较低的气压(低于10-7毫巴)。
慢的离子群包括第一离子波导71中积累的所有离子的一个固定 部分。作为一个导向例子，大约10％的存储离子以大约每1ms通过光 阑74被采样。离子进出之间的这种平衡允许每10ms刷新离子含量。 第一离子波导71中存储的离子量，与离子束中ESI的强度有关。在 一秒3×108个离子的典型离子流下，第一离子波导71将包含大约3×106 个离子，已知可以建立一个明显的空间电荷场。在仅10％的离子被采 样进入第二存储器时，第二存储器中的离子量约为3×105。这种离子 云，存储在1mm3体积中，将产生大约30meV的空间电荷电势，接近 于热能(25meV的气体动能)，并且中度影响离子的初始参数。该双 存储方案提供了几个优点。首先，脉冲注入第二存储四极保证了低气 压下的完全的离子衰减。第二，第一四极中的RF信号的幅值可以调 节到作为一个低通滤波器工作。通过去除大多数溶剂离子和化学本底 离子，空间电荷被进一步减少。第三，通过使用长期离子运动的选择 性激励，我们还可以实现最强的离子种类的选择性去除，建立空间电 荷并使探测器饱和。此外，通过调节离子注入的持续时间，我们可以 控制离子束的强度。它有助于提高数据采集的动态范围以及避免探测 器的饱和。
第一离子波导71通过在出口光阑74上并且可选地在附加电极73 上的脉冲电势的帮助下产生的一个非常柔和的脉冲轴向场喷射慢离子 群。使用附加电极组73允许精确控制能量以及群内喷射离子的量。使 用一个脉冲捕获方案，喷射的离子群几乎全部被捕获在第二存储离子 波导81中。更详细地，出口光阑88上的电势形成一个排斥的DC势 垒，而电极83的RF场将离子限制在径向。离子群从远端88被反射， 但是，当离子将返回到第二波导81的入口(74)时，它们将看到电极 74的一个排斥电势，该电势在完成从第一离子波导71的离子喷射之 后被提高。由于离子波导83的开头部分的气压较高，离子运动衰减被 加速。气压的局部增大是通过气体限制帽82以及通过光阑74处出现 的气体喷嘴形成的。
被捕获电子在附加电极84的帮助下形成的DC势阱中受到限制。 这种电极围绕第二离子波导81的RF杆83，使得产生附加电极的电 势的一个有效的和对称的渗透。参考离子波导81的轴上的静电场，一 组附加电极84形成DC场的一个轴向分布，同时在径向产生一个中等 的八极DC场。重要的是保持这些八极DC场足够小，以避免长期存 储过程中的离子不稳定性。作为一个数字例子，1.5kV的RF电势和 3MHz的频率被加到位于中心之间的10mm直径上的5mm四极杆上。 每个附加电极形成为具有5mm中心孔以及用于杆的7mm孔的一个 板。这种板的大约20％的电势渗透到四极组件的中心。三个板相互距 离3mm，并且距出口光阑5mm。通过施加10V压降到中心板，我们 形成c.a.2V深的一个DC阱。具有100meV能量的离子被限制在 c.a.1mm长几分之一mm直径的云。该装置对于离子稳定性具有极小 的影响，并且允许在至少十分之一的质量电荷比以内的离子的存储。
在离子波导81中的碰撞衰减和限制之后，该离子群被轴向喷射 (在X向)到DC加速器92，并且然后进入MR-TOF分析器31。在 第二存储器排空之后，脉冲电势返回到其捕获状态，以准备离子存储 的下一个循环。脉冲喷射是在高压电脉冲的帮助下进行的，施加到附 加电极组84以及加到出口光阑88，同时保持RF电势不变。第二存 储四极81中的低气压有助于在施加高压脉冲时避免气体放电。由于所 有离子都存储在小体积内，因此这种脉冲不溢出任何其它离子并且脉 冲幅值可以相当高——足以显著减小离子周转时间。因此，将离子群 压缩到小云的能力以及施加高压加速脉冲的能力事实上是双存储装置 的另两个重要的理由。这种离子群参数在直接快速喷射出第一离子波 导71的情况下无法实现。
相当大量的喷射脉冲的应用导致离子周转时间的大大减少，并且 因此允许使用一个离子波导直接作为MR-TOF MS的脉冲离子源。在 我们为以上几何例子进行的离子光学仿真中，我们发现通过施加高压 脉冲到附加电极上，可以使周转时间减少到几纳秒。例如，通过施加 5kV脉冲到中间附加电极(三个之中)以及-1kV脉冲到出口光阑，轴 向场达到c.a.200V/mm。假定200meV初始能量扩展以及1mm大小的 存储离子云，1000amu离子的周转时间仅为10ns，并且喷射离子群的 能量扩展低于200eV。通过在DC加速器92中施加一个c.a.4kV的DC 后段加速，离子束具有小于5％的能量扩展，被良好聚焦并且具有低 于10π*mm*mrad的相位空间，与本发明的MR-TOF分析器的宽的接 收和高级飞行时间聚焦完全兼容。
在发明者的离子光学仿真中，MR-TOF MS的分辨率似乎主要受 到周转时间的限制。作为一个数字例子，1000amu的离子，被加速到 4keV的能量和3×104m/s速度，具有10ns的周转时间，同时在具有50 次反射(一个方向上位移的25次反射以及返回时的25次反射)，0.25m 宽的分析器中具有1ms飞行时间。这种分析器提供有效飞行路径30m 的一个折叠路径。如果10ns的周转时间确实是仅有的限制因素，则分 辨率达到R＝50,000。飞行时间的进一步延伸期望更加提高分辨率。较 长的积累将导致周转时间的某种退化。但是，空间电荷场和周转时间 的增加期望比飞行时间的增加慢一些。
增加存储时间增加了对探测器的动态范围的压力。在MR-TOF 中飞行时间增加以及更充分地利用离子的情况下，1ms积累的离子以 10-20ns持续时间的短群到达探测器。为了避免探测器的饱和以及因此 避免分析参数的损耗(例如质量精度、质量分辨率、动态范围等等)， 通过使用一个次极电子倍增管(SEM)组合模数转换器(ADC)，而 不是微通道板探测器(MCP)组合时数转换器(TDC)，我们可以提 高探测器的动态范围。作为其中一个实施例，可以采用一个混合探测 器，其中一个单微通道或微球板后面跟着一个闪烁器和光电倍增管。 还建议使用以下方法的任意组合：
a)使用带有两个收集器的SEM在不同的放大阶段进行电子采 样或
b)使用带有双SEM的一个装置组合一个快速转向器件和/或
c)使用连接到一对采集通道的双放大器和/或
d)在中间或第二存储阱中的两个不同存储时间之间交替，使得 离子脉冲的强度在发射之间变化。
注意到MR-TOF期望具有与常规TOF(1-3ns)相比更长的离子 脉冲(10-20ns)。较低的带宽要求使得实施上述方法更容易。
MR-TOF中离子利用的较高效率将导致探测器的更快速的老化。 为了延长探测器的寿命，以及提高其动态范围，还建议在较少存储次 数下使用质谱预扫描。从该预扫描，可以推出极强的峰值的列表，并 存储在仪器控制器的存储器中。该列表可以用于控制一个脉冲式离子 选择器。脉冲式离子选择器可以并入探测器或任何偏转器或透镜或者 以上任何实施例中的MR-TOF的漂移空间中。该选择器在强离子群飞 过选择器时通过使其相当大部分偏转或散射，用于抑制质量电荷比与 强离子峰值对应的离子。还可能使这些峰值转移到具有相当低增益的 另一个探测器。该选择器的较好实施例包括：Brabury-Nielsen离子门、 平行平板偏转器、离子探测器内的控制栅(例如，倍增管电极或微通 道板之间的栅，脉冲式地停止二次电子的通路)。离子强度的抑制可 以在实际离子强度计算中考虑。则每次发射的离子数可以在离子存储 的任何阶段或者在MR-TOF或探测器处被抑制。
除了增加对探测器的压力和使探测器老化之外，每个脉冲的过多 的离子量(2×105以上)负责建立存储器件中的空间电荷。各种策略可 以包括在初级或次级离子存储阶段的离子束强度或每个脉冲的离子数 的受控抑制。例如通过激励它们在RF捕获器件中的长期运动以及造 成这些离子的选择损耗，这种受控抑制可以包括选择感兴趣的质量范 围、去除低质量离子、选择去除最强离子成分的质量。
MR-TOF MS组合离子陷阱源的上述方案允许连续离子束到离 子群的100％的转换。此外，离子群的可达到的参数允许离子通过该 新型MR-TOF MS的完全传输，并且如果周转时间是主要的限制因素， 则其仍允许在1m长的仪器内达到50,000的分辨率。这些参数超过了 现有的o-TOF MS的分辨率和灵敏度，同时还优于现有的MR-TOF MS的分辨率和灵敏度。
在多反射分析器中以及一组周期透镜内的稳定的离子限制提高 了MR-TOF的灵敏度和分辨率，并且允许延长的离子分离。新型分析 器的这些性质在具有并行MS-MS分析的串联质谱仪中可能非常有用， 这在其中一个作者的共同未决的申请WO2004008481中描述了，这里 一并作为参考。这里我们将一组周期透镜引入TOF-TOF串联的第一 多反射分析器中，由此提高并行MS-MS分析的灵敏度和分辨率。
参考图15，串联质谱仪151的一个较好实施例包括脉冲离子源 51、多反射质谱仪31、碎片单元152以及正交飞行时间质谱仪161。 上述脉冲离子源51包括连续离子源、双存储离子波导以及加速器。这 里所示的第二存储离子波导是作为具有辅助DC电极84的一个RF线 性离子陷阱83，用于轴向离子喷射。上述MR-TOF MS 31包括无场 区域14、离线探测器34，两个平面无栅反射镜15，较好地包括四个 以上的电极，被配置和控制用于提供高级飞行时间和空间聚焦，一组 周期透镜17，用于沿折叠离子路径的稳定的离子限制，以及一对边缘 偏转器32和33，较好地并入周期透镜17的边缘元件并通过边缘离子 反射提供飞行路径的延伸。
碎片单元152是快速碎片单元，在一个共同未决的专利申请中详 细描述。较好地该碎片单元包括一个短的(5-30mm)RF四极158， 用于径向离子限制，以及一个辅助DC电极159和一个出口光阑160， 以形成一个时间相关的轴向电场。四极被内部单元156包围，通过端 口157充满较高气压(0.1-1乇)的气体。为了减小MR-TOF上的气 体负载，单元156周围的空间通过涡轮泵155泵浦。为了提高离子传 输，该内部单元在两端都具有聚焦透镜154。
正交TOF 161是现有技术已经充分描述的一个常规器件。它包 括正交加速阶段163，以及脉冲电极162和在线探测器164，泵165， 电浮动的无场区域166，离子反射镜167以及TOF离子探测器168。 正交加速较好地由具有沿入射离子束方向的狭缝的平电极构成。该正 交TOF与最常规的仪器的不同之处在于更短的离子路径(0.3-0.5m) 以及更高的加速电压(5kV以上)，以提供大约10μs时间的快速碎片 分析。在工作中，脉冲离子源51周期地(比方说，每10ms一次)产 生母离子猝发，使来自离子源61的连续离子流通过离子在第二存储器 件82的存储和喷射转换成离子脉冲。具有不同m/z比的母离子的混合 物代表不同分析种类的混合物。离子在具有超过30m的延伸的多折叠 路径的第一分析器31中被及时分离。该分析器工作在大约50到100eV 的减小的离子能量，以使分离时间延长到大约10ms。本发明的 MR-TOF非常适合于减小的能量和延长的飞行时间下的离子分离。该 分析器通过提供关于离子能量的高级飞行时间聚焦，容许高的相对能 量扩展(等于20％)。它还提供了减小的离子能量下的异常的传输。 离子通过离子反射镜在X向多次反射并在Z向周期性地聚焦。同时， 由于一组周期透镜17上的周期性聚焦，离子沿折线形的折叠轨迹36 保留，由此在X向提供周期性的聚焦。该离子飞行路径通过边缘偏转 器33的反射而延伸。最初注入的离子遵循路径35。在边缘偏转器32 中转向之后，离子遵循轨迹36并且在反射镜之间经历多次反射。轨迹 36从右侧接近第二边缘偏转器33。边缘偏转器33使离子转向，使得 它们遵循轨迹37。这种转向使得沿Y轴的离子漂移方向回转。轨迹 37再次通过多个透镜，并且从左侧接近边缘偏转器32。该静态边缘偏 转器32使离子束转向到碎片单元152。注意到，离子边缘偏转是使用 恒定电压进行的。飞行路径加倍，同时保留了分析器的全部质量范围。
偏转器可以在脉冲模式下用于几种目的：
1.进一步以质量范围为代价延伸飞行路径。通过脉冲调节偏 转器32到一个双倍偏转电压，该轨迹被封闭。沿轨迹37入射的离 子将返回到轨迹36，并将经历多次边缘偏转，直到偏转器32转换 回到较小的偏转，并且离子沿轨迹39或者在偏转器32断开的情况 下沿轨迹38释放。
2.使离子在单次边缘偏转之后转移到离线探测器34。在轨 迹35的最重的离子通过偏转器进入MR-TOF之后以及在轨迹37 的最轻的离子接近偏转器32之前，偏转器32断开。
3.通过使离子束转向进入离线探测器34从而绕过分析器。
4.对多余的种类，象低质量或非常强的离子，进行粗的质量 分离或抑制。
母离子以足够高用于离子分解的动能(大约50到100eV)被引 入碎片单元152。如在一个共同未决的发明中所述，该碎片单元充满 气体，较好地在0.1乇以上的一个提高的气压下并且该单元很短(大 约1cm)。该单元中(比通常0.005到0.01乇)更高的气压要求差动 泵浦的一个附加包层，以及离子聚焦的附加装置，静电透镜或RF聚 焦器件。通过该单元的离子转移被轴向DC场或行波轴向场加速。结 果，离子以大约20μs的时间通过该单元，同时在不到10μs内扩展离 子群。该相同的场允许离子的周期性的存储和脉冲喷射，或者至少是 完全同步的离子速度调制。
碎片离子然后从该单元中喷射出来，进入第二TOF分析器161 用于质量分析。为了提高第二分析器的效率，离子在碎片单元152的 出口处以大约每10μs周期性地成束，并且这些脉冲与o-TOF 161中 的正交加速163的脉冲同步。第二分析器161被调节到具有短的飞行 时间(10到30μs)，期望在一个中等飞行路径(小于1m)以及高的 离子能量(5kV以上)上实现。两个分析器的彻底不同的时标(至少 两个数量级)允许所有母离子的并行MS-MS分析。不同母离子种类 的碎片在不同的时间形成，并且所谓的时间嵌套的数据采集系统被用 于记录单独的碎片质谱，而不将其混合在一起。
注意到，通常该碎片单元可以并入现有技术或本发明中描述的任 何RF存储器件。通过使用该单元的存储和周期性脉冲喷射，我们可 以平等地应用任何其它类型的TOF MS，只要它具有短的10μs左右的 分离时间。例如，另一个MR-TOF MS可以用作一个第二TOF分析 器，尤其如果加速电压被提得较高(比方说5kV)并且通过位移离子 反射将飞行路径调节到很短。
所述的MS-MS仪器期望具有极高的MS-MS分析的通过量(等 于一秒几百个MS-MS谱)，与在线分离技术结合时尤其有用。这种 串联期望用于极其复杂的混合物，象药物研究中的组合库或者蛋白研 究中的肽混合物的分析。该仪器具有两个阶段的质谱分析的有限的质 量分辨力(分辨率)。假定TOF2数据系统的1ns的时间分辨率和TOF1 中10ms的分离时间，两个质量分辨力的乘积R1*R2小于2.5×106，例 如仍获得R1＝300-500且R2＝3000-5000的一个有力的分析组合，考虑 并行MS-MS分析的能力。注意到，R1＞300足够用于分离母离子的同 位素组，并且R2＞3000足够用于中等质量离子(m/z＜2000a.m.u.)的 电荷状态确定。
两个阶段的分辨率都可以通过利用TOF1中较长的分离时间来 提高。TOF1中离子束的稳定保留将允许长得多的分离，而TOF1中 没有损耗。FTMS中实现了优于10-11乇的真空，允许飞行时间延长到 分。但是，TOF1分离时间的进一步延长到远大于10ms的可能性在某 种程度上受到脉冲离子陷阱中空间电荷的影响。空间电荷限制以及有 限的存储时间将不允许两个阶段中的很高的分辨率。作为一个例子， R1＝100,000且R2＝100,000乘积R1*R2＝1010的组合将要求40秒的存 储时间，要求存储ESI源在这一周期产生的大约1010个离子。直径1mm 的离子云将具有大约10kV的空间电荷电势，不可能捕获。有很多折 衷的方法，通过限制阱中的离子数在106以下，或者通过限制和控制 进入脉冲阱的离子注入时间，或通过使用预先的质量分离，或通过选 择性地滤除大量的离子种类。这种离子准备步骤可以在中间离子波导 71或在第二存储器件81中进行。
两个MS阶段的较高分辨率看来与并行分析不兼容，因为要求离 子损耗，或者通过整个离子束的衰减(通过限制注入时间)，或者通 过所需种类的分离，或者通过滤除大量的种类。但是，看起来更有希 望的是，以低分辨率的快速筛选与随后的在两个阶段使用极高分辨率 的数据开采相结合。第一步骤允许确定感兴趣的母离子的质量，而第 二分析步骤用于这些种类的高精度和可靠分析。
图16显示一个高分辨率串联飞行时间串联质谱仪171的一个较 好实施例。该串联171类似于上述串联TOF-TOF 151，除了在第一 MR-TOF中使用定时离子选择以及使用一个第二多反射分析器31B用 于碎片分析。该第二MR-TOF分析器31B在某种程度上类似于第一 MR-TOF。它包括一个无场区域14B、两个平面无栅反射镜15B、一 组周期透镜17B、一个探测器34B和一对边缘偏转器32B和33B。该 第二分析器31B还包括并入周期透镜组17B的第二透镜中的一个附加 透镜偏转器173，用于飞行路径调节。
串联MS 171的其它元件类似于前述的元件。脉冲离子源51包括 一个连续离子源、一个双存储离子波导以及一个加速器。上述第一 MR-TOF MS 31A包括一个无场区域14A、两个平面无栅反射镜15A、 一组周期透镜17A、一对边缘偏转器32A和33A、一个离线探测器34A 并且还有一个定时离子选择器172(在第二MR-TOF 31B中未使用)。 前述的快速碎片单元152包括一个短的(5-30mm)RF四极158，通 过端口157充满较高气压(0.1-1乇)的气体。四极被内部单元156包 围，两端都具有聚焦透镜154。该单元较好地具有装置159和160，用 于例如，通过调制轴向DC场使通过该单元的离子减速和加速。
在工作中，离子在脉冲离子源51中存储并被喷射进入第一 MR-TOF分析器31A，用于飞行时间分离。分离的离子或者其中一部 分离子被定时离子门172接纳，进入碎片单元152，这里离子经历碎 裂。碎片离子周期性地从单元152中脉冲出来，进入第二MR-TOF 分析器31B，用于质量分析。以下描述该串联的两种模式的工作—— 一种高通过量模式的并行MS-MS分析和一种高分辨率模式的顺序 MS-MS分析。
在第一高通过量模式中，第一分析器在浮动的无场区域14A的电 势控制的减小的离子能量下工作，调节到大约-50V。分离大约耗时 10ms，并且所有母离子被接纳进入碎片单元152。定时离子门172在 接纳母离子时保持关闭，尽管可以用于抑制包含大多数溶剂离子和化 学本底离子的低质量范围。第二分析器被调节到一个高离子能量，受 控于保持在大约-5kV的无场区域14B的电势，即离子速度比第一分析 器高一个数量级。第二分析器的飞行路径通过使用一个附加偏转器 173而显著缩短，回转到离子漂移方向。离子在离子反射镜15B中仅 经历两次反射，并被引入探测器34B。碎片离子的典型飞行路径变成 约为0.5m，即与第一MR-TOF 31A相比短差不多两个数量级。时标 相差几乎3个数量级，这允许前述的多个母离子的具有时间嵌套数据 采集的并行MS-MS分析。这种分析允许具有所需碎片范围的母离子 的快速定位(例如，对于氨基酸构成的肽，它决定于所谓的immonium 离子的存在)。关于母离子质量的信息可以用于在具有较高分辨率和 较高特异性的第二分析模式中的详细MS-MS分析的加速。
在第二高分辨率模式中，两个MR-TOF分析器都工作在提高的 能量和分辨率。该能量通过向两个无场区域14A和14B施加负的高压 电势(比方说-5kV)来调节。在30m的典型飞行路径时，飞行时间似 乎在1ms左右。因此，脉冲离子源的频率需要调节到1kHz。第二存 储器件中的提取脉冲被调节以提供高得多的电场强度，类似高分辨率 MR-TOF MS中使用的那样。较高电压(比方说-5kV)的脉冲被加到 出口光阑92，相应的正高压脉冲(+5kV)被加到辅助电极84。较高 的电场强度使得在离子云直径0.5mm的情况下，估计周转时间成比例 地减少(到5至10ns)，并且离子能量扩展成比例地增大(100-200eV)。 第一MR-TOF分析器的预期分辨率期望在50,000到100,000左右。
为了在这种分辨率下选择单个种类，我们将要求定时离子选择器 具有0.3mm的空间分辨率，使用Bradbery-Nielsen门可以达到， Bradbery-Nielsen门是位于一个平面上的包括两行交替的导线的一种 装置。通过在两行之间施加一个短的10-30ns的脉冲，一个短的离子 脉冲通过该门被接纳，而其它种类被转向并在随后的光圈处丢失。作 为一个例子，定时离子门位于第一透镜附近，并且在中间飞行时间聚 焦的平面上。施加到导线上的一个1000V的脉冲使10kV的离子转移 3度(1/20)，足以错过CID单元的直径1mm的入口光阑153。母离 子选择的分辨率可以通过使用在第一MR-TOF中具有飞行路径和飞 行时间的同时延伸的多次边缘反射而进一步提高。连带的质量范围的 缩短不再重要，因为无论如何该门接纳了一个m/z的母离子。在这种 情况下，还需要以较长周转时间的代价使母离子的能量扩展减小到 50eV以下，较长周转时间可以通过第一分析器中的较长飞行路径、较 低加速能量和较长飞行时间来补偿。
质量选择的母离子被减速到50-100eV左右，并被聚焦到碎片单 元152的入口光阑处。在这种能量处的注入导致所选的母离子的碎裂。 通过RF阱157中的RF限制并且通过排列由辅助电极以及出口光阑 的DC电势形成的轴向DC阱，碎片存储在碎片单元152中。通过向 这些电极施加电脉冲，碎片离子被脉冲喷射进入第二MR-TOF用于质 量分析。离子脉冲以及第二分析器的参数与第一MR-TOF中的类似。 该CID单元可以并入前述的脉冲离子源的各种元件及方案。因此，碎 片的质量分析期望在50,000到100,000左右的高分辨力(分辨率)。 所述的串联允许完全利用分析时间。当碎片单元152排空并且碎片离 子在第二MR-TOF 31B中质量分离时，第一分析器31A可以用于母 离子的同时选择以及注入碎片单元。
图17显示一个经济串联仪器181，包括一个脉冲离子源51，一 个单MR-TOF分析器31以及一个可选碎片单元182。串联181的包 括脉冲离子源51的存储器件73或83的充气存储器件，或者该可选的 碎片单元182可以用于使离子碎裂并将其注入回到同一个MR-TOF 用于随后的质量分析或分离。因此，该仪器允许一个高分辨率的顺序 MS-MS分析或者一个多步骤的MSn顺序分析，简单地通过重复离子 选择、碎裂和回转注入的步骤。
MR-TOF的多次使用还要求该MR-TOF中偏转工况的微小调 节。让我们考虑串联181的一个例子，它采用单元182用于离子碎裂。 在母离子分离的阶段，偏转器32和33都在不变的转向电势上保持接 通。离子遵循着轨迹35、36、37和39的顺序。定时离子门172接纳 感兴趣的离子沿轨迹39进入该单元。离子被减速到大约50-100eV并 经历碎裂。碎片通过电极187的RF场以及由入口光阑184、辅助电 极188和背面电极189形成的DC捕获电势存储。经过充分的预定延 迟之后，离子被碰撞衰减并被脉冲喷射出该单元喷向MR-TOF。它们 遵循回转的轨迹39，然后是37。但是，在大约离子从该单元喷射出的 时间里，偏转器33转换到一个不同的偏转模式。离子被偏转半角，从 右侧的反射镜沿轨迹190反射，并沿轨迹37回转其运动，然后是轨迹 39。然后偏转器32断开使所有离子都通过到离线探测器34上，或者 定时离子选择器172被用于选择感兴趣的子离子，使它们通过进入碎 片单元用于MSn分析的进一步的步骤。类似地，如果存储离子波导73 或83被用于离子碎裂，离子返回进入存储器件可以通过偏转器33排 列，使离子偏转半角。在反射镜上直接反射之后，离子将沿同一轨迹 36返回。这允许在所需的循环数内，使碎片单元与MR-TOF分析器 之间的离子通过。再次，多次边缘偏转可以用于提高单个种类的选择。 一个双存储装置还允许通过存储第一隔间中的连续入射离子而节省工 作循环，同时使用第二隔间用于预存离子的脉冲喷射以及然后用于多 阶段MS-MS分析中的离子碎裂。
所述的较好实施例意味着一个示例性例子，而不是限制。此外， 熟练的技术人员显然可以在本发明的精神和原理内进行多种变化。