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用于治疗链球菌感染以治疗皮癣的抗生素化合物的施用

阅读:750发布:2022-05-21

专利汇可以提供用于治疗链球菌感染以治疗皮癣的抗生素化合物的施用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及通过施用抗生素化合物万古霉素、利福昔明、甲硝唑、头孢曲松、利福布丁、氯法齐明、克拉霉素、依那西普、利福平或替硝唑及其组合来 治疗 链球菌感染,以用于治疗 牛 皮癣。,下面是用于治疗链球菌感染以治疗皮癣的抗生素化合物的施用专利的具体信息内容。

1.一种治疗组合或组合物,其用于治疗、改善或预防有需要的个体中的细菌诱导的病症、疾病、感染或反应,或者治疗或改善细菌影响或细菌感染的组织,
其中任选地,所述细菌诱导的病症、疾病、感染或反应是链球菌诱导的病症,或者所述细菌影响或细菌感染的组织包括链球菌影响或链球菌感染的组织,
其中任选地,所述治疗组合或组合物的单独活性剂(例如每种单独的抗生素)以逐步方式一起(同时)施用,或逐个滞后以分开施用每种活性剂,
并且任选地,所述细菌诱导的病症、疾病、感染或反应位于扁桃体中,并且任选地,所述扁桃体是腭扁桃体、腺样体和/或在舌根或咽鼓管旁边的扁桃体组织,
其中,所述治疗组合或组合物包含:
(a)
(1)氯法齐明(任选地为LampreneTM)、安莎霉素和阿莫西林(任选地为AugmentinTM、TM TM TM TM TM TM
Amoxil 、Tyclav 、Synulox 、Dispermox 、Trimox 、Moxatag ),
(2)氯法齐明(任选地为LampreneTM)、安莎霉素(任选地为利福布丁)、阿莫西林(任选地为AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM)和克拉维酸,
(3)氯法齐明(任选地为LampreneTM)和安莎霉素,
(4)氯法齐明(任选地为LampreneTM)、安莎霉素、以及阿莫西林和克拉维酸(ClavulinTM)的组合,
其中任选地,所述安莎霉素是利福布丁(任选地为MycobutinTM)、利福平(也称为复平)(任选地为RifadinTM)、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合,
并且任选地:
(i)所述氯法齐明以约10至800mg/d(天)或约1.0至1000mg/d(天)的范围内的剂量施用或配制用于施用,
(ii)所述利福布丁以约10至900mg/d(天)或约5至1200mg/d(天)的范围内的剂量施用或配制用于施用,
(iii)所述利福布丁或利福平以约10至900mg/d(天)或约5至1200mg/d(天)的范围内的剂量施用或配制用于施用,
(iv)阿莫西林和/或克拉维酸以约10至2000mg/d(天)、约5至约4000mg/d(天)的范围内的剂量单独地或与另一种活性剂组合地施用或配制用于施用,并且任选地,另一种活性剂是阿莫西林(任选地为AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM),或
(v)(i)至(iv)的任何组合,或(i)至(iv)的全部;
(b)
(1)利福布丁(任选地为MycobutinTM)、大环内酯抗生素和氯法齐明(任选地为
LampreneTM),
(2)利福布丁(任选地为MycobutinTM)和大环内酯抗生素,
TM
(3)大环内酯抗生素和氯法齐明(任选地为Lamprene ),
(4)利福布丁(任选地为MycobutinTM)和氯法齐明(任选地为LampreneTM);或利福布丁(任选地为MycobutinTM)、氯法齐明(任选地为LampreneTM)和大环内酯抗生素;或利福布丁(任选地为MycobutinTM)和大环内酯抗生素,
其中任选地,所述大环内酯抗生素是克拉霉素(任选地为BiaxinTM)、阿奇霉素(任选地为ZithromaxTM、AzithrocinTM)、罗红霉素、红霉素(任选地为ErycTM、ErythrocinTM)或其组合,
其中任选地,所述利福布丁以约100至200mg/剂的范围内的剂量施用或配制用于施用,或者以约在约100至200mg/d(天)的剂量或以约150mg/d的剂量配置用于施用,
并且任选地,所述氯法齐明以约25至150mg/剂的范围内的剂量施用或配制用于施用,或者以约25至150mg/d的范围内的剂量施用或配制用于施用,
并且任选地,所述大环内酯抗生素(任选地为克拉霉素)以约50至300mg/剂的范围内的剂量施用或配制用于施用,或者以约50至300mg/d的范围内的或以约250mg/d的剂量施用或配制用于施用;
(c)
(1)氯法齐明(任选地为LampreneTM)和环丙沙星(任选地为CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM),
(2)环丙沙星(任选地为CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)和安莎霉素,或
TM TM TM
(3)氯法齐明(任选地为Lamprene )、环丙沙星(任选地为Ciloxan 、Cipro 、
NeofloxinTM)和安莎霉素,
其中任选地,所述安莎霉素是利福布丁(任选地为MycobutinTM)、利福平(也称为力复平)(任选地为RifadinTM)、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合,
(d)氯法齐明(任选地为LampreneTM)、克林霉素(任选地为CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)和克拉霉素(任选地为BiaxinTM);
(e)氯法齐明(任选地为LampreneTM)、阿奇霉素(任选地为ZithromaxTM、AzithrocinTM)和头孢苄(也称为头孢氨苄)(任选地为KeflexTM、CepolTM、CeporexTM);
(f)氯法齐明(任选地为LampreneTM)、利福平(也称为力复平)(任选地为RifadinTM)和甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM)或替硝唑;
(g)利福平(也称为力复平)(任选地为RifadinTM)、氯法齐明(任选地为LampreneTM)、克拉霉素(任选地为BiaxinTM)和替硝唑(任选地为FasigynTM、SimplotanTM、TindamaxTM);
(h)阿莫西林(任选地为AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM)、甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM)和阿奇霉素(任选地为ZithromaxTM、AzithrocinTM);
(i)环丙沙星(任选地为CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)、氯法齐明(任选地为LampreneTM)和阿莫西林(任选地为AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、TM TM TM
Dispermox 、Trimox 、Moxatag ),
其中任选地,所述环丙沙星可以被任何喹诺或氟喹诺酮取代,其中任选地,所述喹诺酮或氟喹诺酮是莫西沙星(任选地为AveloxTM、AvaloxTM、AvelonTM、VigamoxTM、MoxezaTM)、左氟沙星(任选地为LevaquinTM、TavanicTM、IquixTM)、诺氟沙星(任选地为NoroxinTM)、氧氟TM TM TM
沙星(任选地为Floxin 、Ocuflox )或吉米沙星(任选地为Factive );
(j)单独的甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM、任选地可吸收的甲硝唑);或甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM)和万古霉素(任选地为VancocinTM、或WO 2014085526 A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用);或甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM)和利福昔明(任选地为XifaxanTM、XifaxantaTM、NormixTM);或甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM、任选地可吸收的甲硝唑)、万古霉素(任选地为VancocinTM、或WO 
2014085526 A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用))和利福昔明(任选为XifaxanTM、XifaxantaTM、NormixTM);
(k)杀菌脂糖肽和头孢菌素(任选地万古霉素(任选地为VancocinTM、或WO 2014085526 A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用)和头孢曲松(任选地TM TM
为Rocephin 、Epicephin )),
其中任选地,所述头孢菌素是头孢洛林酯(任选地为TeflaroTM、ZinforoTM)、头孢乙腈、头孢羟氨苄(任选地为DuricefTM)、头孢氨苄(也称为头孢氨苄)(任选地为KeflexTM、CepolTM、CeporexTM);头孢甘氨,头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩(任选地为KeflinTM)、头孢匹TM
林(任选地为Cefadryl )、头孢噻嗪、头孢唑灵、头孢唑酮、头孢唑啉(或头孢唑林;任选地为AncefTM、KefzolTM)、头孢拉定(或头孢拉啶;任选地为VelosefTM)、头孢克洛(任选地为CeclorTM、DistaclorTM、KeflorTM、RaniclorTM)、头孢尼西(任选地为MonocidTM)、头孢丙烯(或头孢普西,任选地为CefzilTM)、头孢呋辛(任选地为ZefuTM、ZinnatTM、ZinacefTM、TM TM TM TM
Ceftin 、Biofuroksym 、Xorimax )、劳拉卡帕(任选地为Lorabid )、头孢美唑(任选地为ZefazoneTM)、头孢替坦(任选地为CefotanTM)、头孢西丁(任选地MefoxinTM)、头孢替安(任选地为PansporinTM)、头孢地尼(任选地为sefdinTM、ZinirTM、OmnicefTM)、KefnirTM)、头孢克肟(任选地为FixxTM、ZifiTM、SupraxTM)、头孢噻肟(任选地为ClaforanTM)、头孢维星(任选地为ConveniaTM)、头孢泊肟(任选地为VantinTM、PECEFTM、SimplicefTM)、头孢替仑、头孢唑肟(任选地为EnshortTM)、头孢布烯(任选地为CedaxTM)、头孢噻呋(任选地为NaxcelTM、ExcenelTM)、头孢噻林、头孢肟唑(任选地为CefizoxTM)、头孢曲松(任选地为RocephinTM、EpicephinTM)、头孢哌酮(为任选地CefobidTM)、头孢他啶(任选地MeezatTM、FortumTM、FortazTM)、头孢吡肟(任选地为MaxipimeTM、VocoTM)、头孢匹罗(任选地为CefromTM)或氟氧头孢,
其中任选地,所述杀菌脂糖肽是特拉万星(任选地为VibativTM),并且任选地脂肽抗生素是达托霉素(CubicinTM),并且任选地,所述糖肽是博来霉素(BlenoxaneTM)、替考拉宁(TargocidTM)或万古霉素(任选地VancocinTM、或WO 2014085526 A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用);和/或
(l)选自以下任何一种或多种抗生素中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种或更多种的选择或组合:
阿米卡星(任选地AmikinTM);
氨基糖苷,
其中任选地,所述氨基糖苷是阿米卡星(任选地为Amikin)、妥布霉素(任选地为TobrexTM)、地贝卡星、卡那霉素、庆大霉素(任选地为CidomycinTM、SeptopalTM、GenticynTM、GaramycinTM)、西索米星(也称为紫苏霉素)(任选地为BactoCeazeTM),新霉素(任选地为Neo-rxTM)、奈替米星、巴龙霉素(任选地为CatenulinTM、氨基胍TM)或链霉素
TM TM TM TM TM
阿莫西林(任选地为Augmentin 、Amoxil 、Tyclav 、Synulox 、Dispermox 、TrimoxTM、MoxatagTM);
安莎霉素,
其中任选地,所述安莎霉素是利福布丁(任选地为MycobutinTM)、利福平(也称为力复平)(任选地RifadinTM)、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合;
阿奇霉素(任选地为ZithromaxTM、AzithrocinTM);
β-内酰胺抗生素,
其中任选地,所述β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、头孢菌素或单环内酰胺,并且任选地,所述青霉素是苯甲基青霉素(也称为青霉素为G)(任选地为PfizerpenTM)、苄星青霉素苄青霉素(又称苄星青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(也称为青霉素V)(任选地为TM TM
Veetids )或普鲁卡因苄青霉素(也称为青霉素G普鲁卡因)(任选地为Bicillin C-R ),并且任选地,所述碳青霉烯是亚胺培南(任选地为PrimaxinTM)、美罗培南(任选地为MerremTM)、厄他培南(任选地为InvanzTM)、多利培南(任选地为FinibaxTM、DoribaxTM)、帕尼培南(也称为倍他米隆)、比阿培南、拉祖培南(任选地PTZ-601TM)、泰比培南(任选地为TM
Orapenem ),
并且任选地,所述单环内酰胺是氨曲南(任选地为AzactamTM、CaystonTM)、替吉莫南、诺卡杀菌素A、野火毒素,
并且任选地,所述头孢菌素是头孢洛林酯(任选地为TeflaroTM、ZinforoTM)、头孢乙腈、TM TM
头孢羟氨苄(任选地为Duricef )、头孢氨苄(也称为头孢氨苄)(任选地为Keflex 、CepolTM、CeporexTM);头孢甘氨,头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩(任选地为KeflinTM)、头孢匹林(任选地为CefadrylTM)、头孢噻嗪、头孢唑灵、头孢唑酮、头孢唑啉(或头孢唑林;任选地为AncefTM、KefzolTM)、头孢拉定(或头孢拉啶;任选地为VelosefTM)、头孢克洛(任选地为CeclorTM、DistaclorTM、KeflorTM、RaniclorTM)、头孢尼西(任选地为MonocidTM)、头孢丙烯(或头孢普西,任选地为CefzilTM)、头孢呋辛(任选地为ZefuTM、ZinnatTM、ZinacefTM、CeftinTM、BiofuroksymTM、XorimaxTM)、劳拉卡帕(任选地为LorabidTM)、头孢美唑(任选地为ZefazoneTM)、头孢替坦(任选地为CefotanTM)、头孢西丁(任选地为MefoxinTM)、头孢替安(任选地为PansporinTM)、头孢地尼(任选地为sefdinTM、ZinirTM、OmnicefTM)、KefnirTM)、头孢克肟(任选地为FixxTM、ZifiTM、SupraxTM)、头孢噻肟(任选地为ClaforanTM)、头孢维星(任选地为ConveniaTM)、头孢泊肟(任选VantinTM、PECEFTM、SimplicefTM)、头孢替仑、头孢唑肟(任选地为EnshortTM)、头孢布烯(任选地为CedaxTM)、头孢噻呋(任选地为NaxcelTM、ExcenelTM)、头孢噻林、头孢肟唑(任选地为CefizoxTM)、头孢曲松(任选地为RocephinTM、EpicephinTM)、头孢哌酮(任选地为CefobidTM)、头孢他啶(任选地为MeezatTM、FortumTM、FortazTM)、头孢吡肟(任选地为MaxipimeTM、VocoTM)、头孢匹罗(任选地为CefromTM)或氟氧头孢;
克拉霉素(任选地为BiaxinTM);
克拉维酸;
TM
氯法齐明(任选地为Lamprene );
乙胺丁醇(任选地为MyambutolTM、EtibiTM、ServambutolTM);
磷霉素(任选地为MonurolTM、MonurilTM);
林可酰胺,
TM
其中任选地,所述林可酰胺是林可霉素、吡利霉素或克林霉素(任选地为Cleocin 、DalacinTM、ClinacinTM);
杀菌脂糖肽、糖肽或脂肽抗生素,
其中任选地,所述杀菌脂糖肽是特拉万星(任选地为VibativTM),并且任选地脂肽抗生素是达托霉素(CubicinTM),并且任选地,所述糖肽是博来霉素(BlenoxaneTM)、替考拉宁(TargocidTM)或万古霉素(任选地为VancocinTM、或WO 2014085526 A1中所述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用);
制霉菌素(任选地为MycostatinTM、NystopTM),
恶唑烷酮,
其中任选地,所述恶唑烷酮是利奈唑来(任选地为ZyvoxTM、ZyvoxidTM)、泼斯唑来、特地TM TM
唑来(任选地为Sivextro )、雷得唑来(任选地为RX-1741 )或环丝氨酸(任选地为SeromycinTM),
喹诺酮或氟喹诺酮,
其中任选地,所述喹诺酮或氟喹诺酮是莫西沙星(任选地为AveloxTM、AvaloxTM、TM TM TM TM TM TM
Avelon 、Vigamox 、Moxeza )、环丙沙星(任选地为Ciloxan 、Cipro 、Neofloxin )、左氧氟沙星(任选地为LevaquinTM、TavanicTM、IquixTM)、诺氟沙星(任选地为NoroxinTM)、氧氟沙星(任选地为FloxinTM、OcufloxTM)或吉米沙星(任选地为FactiveTM);
大环内酯抗生素,
TM
其中任选地,所述大环内酯抗生素是酮内酯抗生素、克拉霉素(任选地为Biaxin )、阿奇霉素(任选地为ZithromaxTM、AzithrocinTM)、罗红霉素、红霉素(任选地为ErycTM、ErythrocinTM),
并且任选地,所述酮内酯抗生素是泰利霉素(KetekTM);
甲硝唑(任选地为FlagylTM、MetroTM、任选地可吸收的甲硝唑);
聚酮抗生素(任选地为蒽环霉素、格尔德霉素、多西环素(任选地为DoryxTM、
DoxyhexalTM、DoxylinTM)、红霉素(任选地为ErycTM、ErythrocinTM);
利福平(也称为力复平)(任选地为RifadinTM),
利福昔明(任选XifaxanTM、XifaxantaTM、NormixTM),
链阳霉素,
其中任选地,所述链阳霉素是原始霉素(任选地为PyostacineTM)、奎奴普丁、达福普汀、或奎奴普丁和达福普汀两者(任选地为synercidTM);
磺胺,
其中任选地,所述磺胺是氢氯噻嗪(任选地为Apo-hydroTM)、呋塞米(任选地为LasixTM)或磺胺甲恶唑(任选地为GantanolTM);
替硝唑(任选地为FasigynTM、SimplotanTM、TindamaxTM);
替加环素(任选地为TygacilTM);和
TM TM TM
甲氧苄啶(任选地为Proloprim 、Monotrim 、Triprim )。
2.根据权利要求1所述的治疗组合或组合物,其中,所述治疗药物组合或组合物、或所述治疗药物组合或组合物的单独元素配制成以每天一次、b.i.d.(每天两次)或t.i.d.(每天三次)、或每周一次、或每两周一次、或每月一次施用。
3.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物,其中,所述治疗药物组合或组合物、或所述治疗药物组合或组合物的单独元素配制用于或配制为:
静脉内、局部、口服、漱口、吸入、输注、注射、吸入、腹膜内、肌肉内、皮下、内施用,用于关节内施用,用于乳房内施用,用于局部施用或用于通过上皮或粘膜皮肤衬里吸收,常规或聚乙二醇化脂质体制剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物,其中,所述治疗组合或组合物、或所述治疗药物组合或组合物的单独元素配制用于药物或活性剂或组分的间歇或交替循环,并且任选地,所述间歇或交替循环包括以每周、每两个月、每月或每季度施用。
5.一种药物组合物或制剂,其包含前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物或制剂,其还包含药学上可接受的赋形剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物或制剂,其中,所述药物组合物或制剂配制或制造成糖果、波板糖(或棒棒糖、波波糖或吮吸糖)、一次性薄片、条带或贴剂、饲料、食品、食品或饲料浓缩物、颗粒、锭剂、液体、乳液、植入物、纳米颗粒、酏剂、气溶胶、喷雾剂、吸入剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶剂、纳米悬浮液、微粒或纳米颗粒、贴剂、微凝胶、脂质体或栓剂,
并且任选地,所述药物组合物或制剂还包含益生菌,任选地为益生菌锭剂。
8.一种装置,医疗装置,植入物,乳房植入物,假体支架导管,喷雾或气溶胶装置,吸入器,雾化器,雾化装置,或颈部、咽部或口腔植入物:包含前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物,或前述权利要求中任一项所述的药物组合物或制剂。
9.一种方法,用于:在有需要的个体中治疗、改善或预防细菌诱导的疾病、病症、感染或反应;或者应用或施用于细菌影响或细菌感染的组织,
其中任选地,所述细菌诱导的病症、疾病、感染或反应是链球菌诱导的病症、疾病、感染或反应,或者所述细菌影响或细菌感染的组织包含链球菌影响或链球菌感染的组织,并且任选地,所述细菌诱导的病症、疾病、感染或反应位于扁桃体中,并且任选地,所述扁桃体是腭扁桃体、腺样体和/或在舌根或咽鼓管旁边的扁桃体组织,
所述方法包括:向所述有需要的个体施用前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物,或前述权利要求中任一项所述的药物组合物或制剂,或前述权利要求中任一项所述的装置、植入物、假体、支架或导管,
其中任选地,所述有需要的个体中的所述细菌诱导的病症、疾病、感染或反应是自身免疫疾病、反应或病症,
其中任选地,所述自身免疫疾病、反应或病症是或包含:
(1)皮肤或皮肤相关的自身免疫疾病或病症,
并且任选地,所述皮肤或皮肤相关的自身免疫疾病或病症是皮癣,任选地为斑状、滴状、逆向、脓疱或红皮病型牛皮癣;或掌跖脓疱病(PPP)或掌跖脓疱症,
(6)小儿自身免疫性神经精神障碍(任选地为与链球菌感染相关的小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)),
(7)湿热或风湿性心脏病,
(8)反应性关节炎,或
(9)急性肾小球肾炎,
并且任选地,链球菌生物包含A、B、C、D、F、G或H组链球菌、炎链球菌或草绿色链球菌,其中任选地,所述A组链球菌生物是化脓性链球菌或脓皮病链球菌,并且任选地,所述B组链球菌生物是无乳链球菌,并且任选地,所述F组链球菌生物是咽峡炎链球菌或唾液链球菌,并且任选地,所述治疗组合或组合物或所述药物组合物或制剂、或所述治疗组合或组合物或所述药物组合物或制剂的单独元素分开或一起施用,或同时施用,或同步施用,或通过计时剂量施用,或其中一种治疗药剂或药物在另一种治疗药剂或药物之前施用,并且任选地,当在治疗过程中将三种或更多种治疗组合或组合物施用于有需要的个体时,或当在治疗过程中将三种或更多种单独的活性剂(任选地为抗生素)施用于有需要的个体时,然后首先任选地以一个单位剂型(任选地为片剂、胶囊、喷雾剂、气雾剂或锭剂)施用三种或更多种所述治疗组合或组合物或者三种或更多种所述活性剂(任选地为抗生素)中的两种,并且在一段时间(任选地一周至一个月、或一个月至一年)之后,将第三种或更多种所述治疗组合或组合物或者所述活性剂(任选地为抗生素)加入到所述有需要的个体的治疗方案中,
并且任选地,将包含三种活性剂利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素(任选地为克拉霉素)的所述治疗组合物施用于所述有需要的个体,并且通过首先施用所述三种活性剂利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素中的两种来开始治疗,并且在一段时间(任选地一周至一个月、或一个月至一年)之后,将所述第三种活性剂抗生素加入到所述有需要的个体的治疗方案中,并且任选地,所述前两种施用的活性剂是:利福布丁和氯法齐明;利福布丁和大环内酯抗生素;或氯法齐明和大环内酯抗生素,
并且任选地,当将包含三种活性剂利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素(任选地为克拉霉素)的所述治疗组合施用于所述有需要的个体时,首先以约100至200mg/天、或约
150mg/天(d)的剂量施用所述利福布丁(任选地为MycobutinTM)(任选地在早晨施用),并且在约2至4周后,以约200至300mg/天、或约250mg/d的剂量加入施用所述大环内酯抗生素(任选地为克拉霉素)(任选地在早晨施用),并且在约2至4周后,以约25至150mg/剂、或50至
100mg/d的范围内、或75mg/d的剂量加入所述氯法齐明(任选地在早晨施用),
并且任选地,在开始施用所有三种利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素后约1周至2个月或约2至4周,开始每天两次或每日两次施用相同范围的剂量(利福布丁的剂量为约100至200mg/天,加入施用的大环内酯抗生素(任选地为克拉霉素)的剂量为约200至300mg/d,加入的氯法齐明的剂量在约25至150mg/剂、或50至100mg/d的范围内),并且任选地,所有三种利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素的每天两次剂量保持与每天一次剂量相同,或所述氯法齐明的每天两次剂量设定为约75mg/d;
并且任选地,在开始所述每天两次剂量后约1周至2个月或约2至4周,增加利福布丁和大环内酯抗生素的所述每天两次剂量,任选地将利福布丁和大环内酯抗生素的所述每天两次剂量增加至:约300mg每天两次利福布丁和/或约500mg大环内酯抗生素每天两次,并且任选地,所述氯法齐明的每天两次剂量保持相同,或者在约25至150mg/剂、或50至100mg/d的范围内、或在75mg/d,
并且任选地,将包含三种活性剂氯法齐明、安莎霉素和阿莫西林的所述治疗组合物施用于所述有需要的个体,并且通过首先施用所述三种活性剂氯法齐明、安莎霉素和阿莫西林中的两种来开始治疗,并且在一段时间(任选地一周至一个月、或一个月至一年)后,将所述第三种活性剂抗生素加入到所述有需要的个体的治疗方案中,并且任选地,所述前两种施用的活性剂是:氯法齐明和安莎霉素;安莎霉素和阿莫西林;或氯法齐明和阿莫西林,并且任选地,所述治疗组合或组合物或所述药物组合物或制剂、或所述治疗组合或组合物或所述药物组合物或制剂的单独元素配制用于静脉内(IV)、肠胃外、经鼻、局部或区域、口服、或通过脂质体、植入或靶向血管的纳米颗粒递送而施用,
并且任选地,其还包括施用锭剂、片剂、液体、气溶胶、喷雾剂、凝胶剂或凝胶,其中任选地,所述锭剂是益生菌锭剂,或者片剂、液体、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂或凝胶包含益生菌,
并且任选地,所述锭剂是Blis K12 Throat GuardTM或Blis K12 Throat Guard BoostTM锭剂,
并且任选地,所述益生菌、液体或凝胶包含非致病性细菌菌株,其中任选地所述非致病性(或减毒)细菌菌株是或包含链球菌,任选地为唾液链球菌,任选地为唾液链球菌K12,并且任选地,在已施用所述抗生素后(在所述抗生素施用方案终止后)施用所述锭剂、液体或凝胶,
并且任选地,所述非致病性(或减毒)细菌,任选地为链球菌菌株,部分地、基本上或完全替代(例如约70%至90%替代,约80%至95%替代,或约90%至约99%替代或100%替代)感染组织中的致病性细菌,其中任选地,所述感染组织是腺样体或扁桃体。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述剂量平持续每天(或任选地在第二或第三天剂量之后,较不频繁地施用)较长时间(任选地一周至十年),并且任选地可以将所述剂量分为诱导疗法约7天或5天至2周(或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天或更多天),并且任选地最多约四、五或六个月,或最多一个月至两年,或两个月至一年,在此之后(任选地在5至12天之后,或在一周之后,或在两周之后)减少剂量(任选地减半或四分之一,或减少剂量为约10%至约90%剂量减少)至减少的维持治疗。
11.根据权利要求9所述的方法,其还包括:在应用或施用所述治疗组合或组合物或所述药物组合物或制剂、或所述治疗组合或组合物或所述药物组合物或制剂的单独元素之前、期间或之后:
(a)包括扁桃体切除术或去除腺样体的外科手术,其中任选地,所述扁桃体切除术是腭扁桃体切除术和/或腺样体扁桃体切除术,或者所述方法包括完全或部分去除、冷冻、凝固消融以下中的一个、任一个或全部:腭扁桃体、腺样体和/或在舌根或咽鼓管旁边的扁桃体组织;和/或
(b)对有需要的个体进行针对链球菌生物的免疫,
其中任选地,所述免疫包括用减毒或灭活的致病性细菌免疫,任选地减毒或灭活的链球菌,任选地已从患有牛皮癣的扁桃体或移除的扁桃体培养的减毒或灭活的致病性链球菌,
并且任选地,所述免疫包括用多价免疫剂免疫,
并且任选地,所述免疫包括用免疫剂免疫,所述免疫剂可以通过注射到皮肤中和/或皮肤下而被摄取或用于免疫,
并且任选地,所述免疫设计成或产生免疫的个体发展抗体和/或针对链球菌的T细胞免疫(任选地为淋巴结链球菌,任选地为扁桃体淋巴结链球菌),
并且任选地,所述针对链球菌生物的免疫还包括向所述有需要的个体施用免疫调节剂,
并且任选地,免疫调节剂包括阿法赛特(任选地为AmeviveTM)、依法利珠单抗(任选地为RaptivaTM)、依那西普(任选地为EnbrelTM)、伊金单抗(任选地为TalzTM)、戈利木单抗(任选地为SimponiTM)、谷赛单抗(任选地为TremfyaTM)、赛妥珠单抗(任选地为CimziaTM)、替金珠单抗(任选地为IlumyaTM)、阿巴西普(任选地为OrenciaTM)、抗TNF输注或产品(例如阿达木单抗(任选地为HumiraTM、ExemptiaTM)或英利昔单抗(任选地为RemicadeTM、RemsimaTM、InflectraTM))、抗IL 12/23(任选地为尤特克单抗或StelaraTM)、抗IL 23、抗IL 17F或抗IL 
17A(任选地为苏金单抗或CosentyxTM)产品、泼尼松(任选地为DeltasoneTM、Liquid PredTM、TM TM TM TM
Orasone 、Adasone 、Deltacortisone 、Prednisonum )、环孢菌素或环孢素(任选地NeoralTM、SandimmuneTM)、巯嘌呤或6-MP(6-巯基嘌呤)(任选地为PurinetholTM)、甲氨蝶呤或氨甲喋呤(任选地为TrexallTM、RheumatrexTM)、他克莫司(富士霉素)(任选地为PrografTM、AdvagrafTM、ProtopicTM)、子囊霉素或免疫霉素、雷帕霉素或西罗莫司(任选地为TM TM TM TM
Rapamune )、柳氮磺胺吡啶(任选地为Azulfidine 、Salazopyrin 、Sulazine )、类固醇(例如皮质类固醇)、硫唑嘌呤(任选地为AzasanTM、ImuranTM)或其组合,
并且任选地,所述免疫调节剂的施用与所述抗生素施用同时发生,任选地在开始所述抗生素治疗时开始施用所述免疫调节剂,或任选地在达到治疗上足够的抑制或根除个体中的目标细菌之前(在达到治疗上足够的抑制或根除细菌之前,所述细菌导致有需要的个体中的细菌诱导的病症、感染或反应,或者在达到治疗上足够的抑制或根除细菌之前,所述细菌感染细菌影响或细菌感染的组织),在所述抗生素治疗需要支持时或如果需要支持则开始施用所述免疫调节剂;和/或
(c)施用锭剂、片剂、液体、气溶胶、喷雾剂、凝胶剂或凝胶,
其中任选地,所述锭剂是益生菌锭剂,或者片剂、液体、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂或凝胶包含益生菌,
并且任选地,所述锭剂是Blis K12 Throat GuardTM或Blis K12 Throat Guard BoostTM锭剂,
并且任选地,所述益生菌、液体或凝胶包含非致病性细菌菌株,其中任选地所述非致病性(或减毒)细菌菌株是或包含链球菌,任选地为唾液链球菌,任选地为唾液链球菌K12,并且任选地,在已施用所述抗生素后(在所述抗生素施用方案终止后)施用所述锭剂、液体或凝胶,
并且任选地,所述非致病性(或减毒)细菌,任选地为链球菌菌株,部分地、基本上或完全替代(例如约70%至90%替代,约80%至95%替代,或约90%至约99%替代或100%替代)感染组织中的致病性细菌,其中任选地,所述感染组织是腺样体或扁桃体。
12.治疗组合或组合物用于制备用于在有需要的个体中治疗、改善或预防细菌诱导的病症、疾病、感染或反应,任选地为由链球菌诱导病症、疾病、感染或反应,或细菌感染,任选地为链球菌诱导的或链球菌感染的药物的用途(或在制备中的所述用途),其中,所述治疗组合或组合物包含前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物。
13.一种用于在有需要的个体中治疗、改善或预防细菌诱导的病症、疾病、感染或反应,任选地为链球菌诱导的病症、疾病、感染或反应,或细菌感染,任选地为链球菌诱导或链球菌感染的方法中的制剂或治疗组合,其中,所述制剂或治疗组合包含前述权利要求中任一项所述的治疗组合或组合物,并且所述方法包括前述权利要求中任一项所述的方法。

说明书全文

用于治疗链球菌感染以治疗皮癣的抗生素化合物的施用

技术领域

[0001] 本发明通常涉及药物、药理学和生物学。在替代实施方式中,提供了包括药物的治疗组合的组合物,以及使用它们例如治疗、改善和预防哺乳动物中各种细菌诱导的病症、障碍和感染的方法,包括遗传易感和慢性病症。在替代实施方式中,使用如本文提供的药物(例如抗生素)的治疗组合的方法用于治疗、改善、抑制或预防哺乳动物中细菌诱导的病症、障碍或感染。包括药品、制剂和药剂的这些药物的治疗组合在广谱疾病中有效,包括例如皮肤或皮肤相关的自身免疫疾病或病症,例如牛皮癣。

背景技术

[0002] 牛皮癣是自身免疫性疾病,特征在于异常皮肤斑,其严重程度可从小的和局部的牛皮癣病变到完全的身体覆盖。牛皮癣没有治愈方法。目前有助于控制症状的治疗方法包括类固醇乳膏,ω-3脂肪酸(例如鱼油),小檗,维生素D类似物(包括维生素D3乳膏),外用维甲酸,蒽林,调神经磷酸抑制剂益生菌(例如L.嗜酸乳杆菌),光疗法(包括紫外线、阳光、Goeckerman治疗),准分子激光,杨酸,焦油,保湿剂或芦荟,以及免疫系统抑制药物如甲蝶呤或氨甲蝶呤(任选地TrexallTM、RheumatrexTM)或环孢菌素。已经确定了许多牛皮癣的触发因素,包括使用抗生素如四环素和大环内酯类和青霉素,其中所有人都已被假设为屑病发病的危险因素(参见例如Tsankov等人,J Am Acad Dermatol.1988Oct;19(4):629-32;Kim等人,J Clin Aesthet Dermatol.2010Jan;3(1):32-38;Hong和Bernstein,Psoriasis Forum,Vol.18,No.1,(2012))。

发明内容

[0003] 在替代实施方式中,提供治疗组合或组合物,其用于治疗、改善或预防有需要的个体中的细菌诱导的病症、感染或反应,或者治疗或改善细菌影响的组织、细菌感染的组织,[0004] 其中任选地,细菌诱导的病症、感染或反应是链球菌诱导的病症、感染或反应,或者细菌影响的组织或细菌感染的组织包括链球菌影响的组织或链球菌感染的组织,[0005] 并且任选地,细菌诱导的病症、疾病、感染或反应位于扁桃体中,并且任选地扁桃体是腭扁桃体、腺样体和/或在舌根或咽鼓管旁边的扁桃体组织,
[0006] 其中任选地,治疗组合或组合物的单独活性剂(例如每种单独的抗生素)以逐步方式一起(同时)施用,或逐个滞后以分开施用每种活性剂,
[0007] 并且任选地,细菌诱导的病症、疾病、感染或反应位于扁桃体中,并且任选地扁桃体是腭扁桃体、腺样体和/或在舌根或咽鼓管旁边的扁桃体组织,
[0008] 其中,治疗组合或组合物包含:
[0009] (a)(1)氯法齐明(任选地LampreneTM)、安莎霉素和阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM),
[0010] (2)氯法齐明(任选地LampreneTM)、安莎霉素(任选地利福布丁)、阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM)和克拉维酸,[0011] (3)氯法齐明(任选地LampreneTM)和安莎霉素,
[0012] (4)氯法齐明(任选地LampreneTM)、安莎霉素、以及阿莫西林和克拉维酸(ClavulinTM)的组合,
[0013] 其中任选地,安莎霉素是利福布丁(任选地MycobutinTM)、利福平(也称为复平)(任选地RifadinTM)、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合,
[0014] 并且任选地:
[0015] (i)氯法齐明以约10至800mg/d(天)或约1.0至1000mg/d(天)的范围内的剂量施用或配制用于施用,
[0016] (ii)利福布丁以约10至900mg/d(天)或约5至1200mg/d(天)的范围内的剂量施用或配制用于施用,
[0017] (iii)利福布丁或利福平以约10至900mg/d(天)或约5至1200mg/d(天)的范围内的剂量施用或配制用于施用,
[0018] (iv)阿莫西林和/或克拉维酸以约10至2000mg/d(天)、约5至约4000mg/d(天)的范围内的剂量单独地或与另一种活性剂组合地施用或配制用于施用,并且任选地,另一种活性剂是阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TM TMTrimox 、Moxatag ),或
[0019] (v)(i)至(iv)的任何组合,或(i)至(iv)的全部;
[0020] (b)(1)利福布丁(任选地MycobutinTM)、大环内酯抗生素和氯法齐明(任选地LampreneTM),
[0021] (2)利福布丁(任选地MycobutinTM)和大环内酯抗生素,
[0022] (3)大环内酯抗生素和氯法齐明(任选地LampreneTM),
[0023] (4)利福布丁(任选地MycobutinTM)和氯法齐明(任选地LampreneTM);或利福布丁(任选地MycobutinTM)、氯法齐明(任选地LampreneTM)和大环内酯抗生素;或利福布丁(任选地MycobutinTM)和大环内酯抗生素,
[0024] 其中任选地,大环内酯抗生素是克拉霉素(任选地BiaxinTM)、阿奇霉素(任选地ZithromaxTM、AzithrocinTM)、罗红霉素、红霉素(任选地ErycTM、ErythrocinTM)或其组合,[0025] 其中任选地,利福布丁以约100至200mg/剂的范围内的剂量施用或配制用于施用,或者以约在约100至200mg/d(天)的剂量或以约150mg/d的剂量配置用于施用,
[0026] 并且任选地,氯法齐明以约25至150mg/剂的范围内的剂量施用或配制用于施用,或者以约25至150mg/d的范围内的剂量施用或配制用于施用,
[0027] 并且任选地,大环内酯抗生素(任选地克拉霉素)以约50至300mg/剂的范围内的剂量施用或配制用于施用,或者以约50至300mg/d的范围内的或以约250mg/d的剂量施用或配制用于施用;
[0028] (c)(1)氯法齐明(任选地LampreneTM)和环丙沙星(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM),
[0029] (2)环丙沙星(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)和安莎霉素,或[0030] (3)氯法齐明(任选地LampreneTM)、环丙沙星(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)和安莎霉素,
[0031] 其中任选地,安莎霉素是利福布丁(任选地MycobutinTM)、利福平(也称为力复平)(任选地RifadinTM)、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合,
[0032] (d)氯法齐明(任选地LampreneTM)、克林霉素(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)和克拉霉素(任选地BiaxinTM);
[0033] (e)氯法齐明(任选地LampreneTM)、阿奇霉素(任选地ZithromaxTM、AzithrocinTM)和头孢氨苄(也称为头孢氨苄)(任选地KeflexTM、CepolTM、CeporexTM);
[0034] (f)氯法齐明(任选地LampreneTM)、利福平(也称为力复平)(任选地RifadinTM)和甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM)或替硝唑;
[0035] (g)利福平(也称为力复平)(任选地RifadinTM)、氯法齐明(任选地LampreneTM)、克拉霉素(任选地BiaxinTM)和替硝唑(任选地FasigynTM、SimplotanTM、TindamaxTM);
[0036] (h)阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM)、甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM)和阿奇霉素(任选地ZithromaxTM、TMAzithrocin );
[0037] (i)环丙沙星(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)、氯法齐明(任选地LampreneTM)和阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM),
[0038] 其中任选地,环丙沙星可以被任何喹诺或氟喹诺酮取代,其中任选地喹诺酮或氟喹诺酮是莫西沙星(任选地AveloxTM、AvaloxTM、AvelonTM、VigamoxTM、MoxezaTM)、左氟沙星(任选地LevaquinTM、TavanicTM、IquixTM)、诺氟沙星(任选地NoroxinTM)、氧氟沙星(任选地FloxinTM、OcufloxTM)或吉米沙星(任选地FactiveTM);
[0039] (j)单独的甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM、任选地可吸收的甲硝唑);或甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM)和万古霉素(任选地VancocinTM、或WO 2014085526A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用);或甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM)和利福昔明(任选地XifaxanTM、XifaxantaTM、NormixTM);或甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM、任选地可吸收的甲硝唑)、万古霉素(任选地VancocinTM、或WO 2014085526 A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用))和利福昔明(任选XifaxanTM、XifaxantaTM、NormixTM);
[0040] (k)杀菌脂糖肽和头孢菌素(任选地万古霉素(任选地VancocinTM、或WO 2014085526A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用)和头孢曲松(任选地RocephinTM、EpicephinTM)),
[0041] 其中任选地,头孢菌素是头孢洛林酯(任选地TeflaroTM、ZinforoTM)、头孢乙腈、头孢羟氨苄(任选地DuricefTM)、头孢氨苄(也称为头孢氨苄)(任选地KeflexTM、CepolTM、CeporexTM);头孢甘氨,头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩(任选地KeflinTM)、头孢匹林(任选地TM TMCefadryl )、头孢噻嗪、头孢唑灵、头孢唑酮、头孢唑啉(或头孢唑林;任选地Ancef 、KefzolTM)、头孢拉定(或头孢拉啶;任选地VelosefTM)、头孢克洛(任选地CeclorTM、DistaclorTM、KeflorTM、RaniclorTM)、头孢尼西(任选地MonocidTM)、头孢丙烯(或头孢普西,任选地CefzilTM)、头孢呋辛(任选地ZefuTM、ZinnatTM、ZinacefTM、CeftinTM、BiofuroksymTM、TM TM TM
Xorimax )、劳拉卡帕(任选地Lorabid )、头孢美唑(任选地Zefazone )、头孢替坦(任选地CefotanTM)、头孢西丁(任选地MefoxinTM)、头孢替安(任选地PansporinTM)、头孢地尼(任选地sefdinTM、ZinirTM、OmnicefTM)、KefnirTM)、头孢克肟(任选地FixxTM、ZifiTM、SupraxTM)、头孢噻肟(任选地ClaforanTM)、头孢维星(任选地ConveniaTM)、头孢泊肟(任选VantinTM、PECEFTM、SimplicefTM)、头孢替仑、头孢唑肟(任选地EnshortTM)、头孢布烯(任选地CedaxTM)、头孢噻呋(任选地NaxcelTM、ExcenelTM)、头孢噻林、头孢肟唑(任选地CefizoxTM)、头孢曲松(任选地RocephinTM、EpicephinTM)、头孢哌酮(任选地CefobidTM)、头孢他啶(任选地MeezatTM、FortumTM、FortazTM)、头孢吡肟(任选地MaxipimeTM、VocoTM)、头孢匹罗(任选地CefromTM)或氟氧头孢,
[0042] 其中任选地,杀菌脂糖肽是特拉万星(任选地VibativTM),并且任选地脂肽抗生素TM TM是达托霉素(Cubicin ),并且任选地糖肽是博来霉素(Blenoxane )、替考拉宁
(TargocidTM)或万古霉素(任选地VancocinTM、或WO 2014085526 A1中描述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用);和/或
[0043] (l)选自以下任何一种或多种抗生素中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种或更多种的选择或组合:
[0044] 阿米卡星(任选地AmikinTM);
[0045] 氨基糖苷,
[0046] 其中任选地,氨基糖苷是阿米卡星(任选地Amikin)、妥布霉素(任选地TobrexTM)、TM TM TM TM地贝卡星、卡那霉素、庆大霉素(任选地Cidomycin 、Septopal 、Genticyn 、Garamycin )、西索米星(也称为紫苏霉素)(任选地BactoCeazeTM),新霉素(任选地Neo-rxTM)、奈替米星、巴龙霉素(任选地CatenulinTM、氨基胍TM)或链霉素
[0047] 阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM);
[0048] 安莎霉素,
[0049] 其中任选地,安莎霉素是利福布丁(任选地MycobutinTM)、利福平(也称为力复平)(任选地RifadinTM)、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合;
[0050] 阿奇霉素(任选地ZithromaxTM、AzithrocinTM);
[0051] β-内酰胺抗生素,
[0052] 其中任选地,β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、头孢菌素或单环内酰胺,[0053] 并且任选地,青霉素是苯甲基青霉素(也称为青霉素G)(任选地PfizerpenTM)、苄星青霉素苄青霉素(又称苄星青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(也称为青霉素V)(任选地VeetidsTM)或普鲁卡因苄青霉素(也称为青霉素G普鲁卡因)(任选地Bicillin C-RTM),[0054] 并且任选地,碳青霉烯是亚胺培南(任选地PrimaxinTM)、美罗培南(任选地MerremTM)、厄他培南(任选地InvanzTM)、多利培南(任选地FinibaxTM、DoribaxTM)、帕尼培南(也称为倍他米隆)、比阿培南、拉祖培南(任选地PTZ-601TM)、泰比培南(任选地为TMOrapenem ),
[0055] 并且任选地,单环内酰胺是氨曲南(任选地AzactamTM、CaystonTM)、替吉莫南、诺卡杀菌素A、野火毒素,
[0056] 并且任选地,头孢菌素是头孢洛林酯(任选地TeflaroTM、ZinforoTM)、头孢乙腈、头TM TM TM孢羟氨苄(任选地Duricef )、头孢氨苄(也称为头孢氨苄)(任选地Keflex 、Cepol 、CeporexTM);头孢甘氨,头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩(任选地KeflinTM)、头孢匹林(任选地CefadrylTM)、头孢噻嗪、头孢唑灵、头孢唑酮、头孢唑啉(或头孢唑林;任选地AncefTM、KefzolTM)、头孢拉定(或头孢拉啶;任选地VelosefTM)、头孢克洛(任选地CeclorTM、DistaclorTM、KeflorTM、RaniclorTM)、头孢尼西(任选地MonocidTM)、头孢丙烯(或头孢普西,任选地CefzilTM)、头孢呋辛(任选地ZefuTM、ZinnatTM、ZinacefTM、CeftinTM、BiofuroksymTM、XorimaxTM)、劳拉卡帕(任选地LorabidTM)、头孢美唑(任选地ZefazoneTM)、头孢替坦(任选地CefotanTM)、头孢西丁(任选地MefoxinTM)、头孢替安(任选地PansporinTM)、头孢地尼(任选地sefdinTM、ZinirTM、OmnicefTM)、KefnirTM)、头孢克肟(任选地FixxTM、ZifiTM、SupraxTM)、头孢噻肟(任选地ClaforanTM)、头孢维星(任选地ConveniaTM)、头孢泊肟(任选VantinTM、TM TM TM TM
PECEF 、Simplicef )、头孢替仑、头孢唑肟(任选地Enshort )、头孢布烯(任选地Cedax )、头孢噻呋(任选地NaxcelTM、ExcenelTM)、头孢噻林、头孢肟唑(任选地CefizoxTM)、头孢曲松(任选地RocephinTM、EpicephinTM)、头孢哌酮(任选地CefobidTM)、头孢他啶(任选地MeezatTM、FortumTM、FortazTM)、头孢吡肟(任选地MaxipimeTM、VocoTM)、头孢匹罗(任选地TM
Cefrom )或氟氧头孢;
[0057] 克拉霉素(任选地BiaxinTM);
[0058] 克拉维酸;
[0059] 氯法齐明(任选地LampreneTM);
[0060] 乙胺丁醇(任选地MyambutolTM、EtibiTM、ServambutolTM);
[0061] 磷霉素(任选地MonurolTM、MonurilTM);
[0062] 林可酰胺,
[0063] 其中任选地,林可酰胺是林可霉素、吡利霉素或克林霉素(任选地CleocinTM、DalacinTM、ClinacinTM);
[0064] 杀菌脂糖肽、糖肽或脂肽抗生素,
[0065] 其中任选地,杀菌脂糖肽是特拉万星(任选地VibativTM),并且任选地脂肽抗生素是达托霉素(CubicinTM),并且任选地糖肽是博来霉素(BlenoxaneTM)、替考拉宁(TargocidTM)或万古霉素(任选地VancocinTM、或WO 2014085526 A1中所述的制剂,任选地静脉内(IV)施用万古霉素(配制用于IV施用);
[0066] 制霉菌素(任选地MycostatinTM、NystopTM),
[0067] 恶唑烷酮,
[0068] 其中任选地,恶唑烷酮是利奈唑来(任选地ZyvoxTM、ZyvoxidTM)、泼斯唑来、特地唑来(任选地SivextroTM)、雷得唑来(任选地RX-1741TM)或环丝氨酸(任选地SeromycinTM),[0069] 喹诺酮或氟喹诺酮,
[0070] 其中任选地,喹诺酮或氟喹诺酮是莫西沙星(任选地AveloxTM、AvaloxTM、AvelonTM、VigamoxTM、MoxezaTM)、环丙沙星(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)、左氧氟沙星(任TM TM TM TM选地Levaquin 、Tavanic 、Iquix )、诺氟沙星(任选地Noroxin )、氧氟沙星(任选地FloxinTM、OcufloxTM)或吉米沙星(任选地FactiveTM);
[0071] 大环内酯抗生素,
[0072] 其中任选地,大环内酯抗生素是酮内酯抗生素、克拉霉素(任选地BiaxinTM)、阿奇TM TM TM TM霉素(任选地Zithromax 、Azithrocin )、罗红霉素、红霉素(任选地Eryc 、Erythrocin ),[0073] 并且任选地,酮内酯抗生素是泰利霉素(KetekTM);
[0074] 甲硝唑(任选地FlagylTM、MetroTM、任选地可吸收的甲硝唑);
[0075] 聚酮抗生素(任选地蒽环霉素、格尔德霉素、多西环素(任选地DoryxTM、DoxyhexalTM、DoxylinTM)、红霉素(任选地ErycTM、ErythrocinTM);
[0076] 利福平(也称为力复平)(任选地RifadinTM),
[0077] 利福昔明(任选XifaxanTM、XifaxantaTM、NormixTM),
[0078] 链阳霉素,
[0079] 其中任选地,链阳霉素是原始霉素(任选地PyostacineTM)、奎奴普丁、达福普汀、或奎奴普丁和达福普汀两者(任选地synercidTM);
[0080] 磺胺,
[0081] 其中任选地,磺胺是氢氯噻嗪(任选地Apo-hydroTM)、呋塞米(任选地LasixTM)或磺胺甲恶唑(任选地GantanolTM);
[0082] 替硝唑(任选地FasigynTM、SimplotanTM、TindamaxTM);
[0083] 替加环素(任选地TygacilTM);和
[0084] 甲氧苄啶(任选地ProloprimTM、MonotrimTM、TriprimTM)。
[0085] 在替代实施方式中,治疗药物组合或组合物、或治疗药物组合或组合物的单独元素配制成以每天一次、b.i.d.(每天两次)或t.i.d.(每天三次)、或每周一次、或每两周一次、或每月一次施用。在替代实施方式中,治疗药物组合或组合物、或治疗药物组合或组合物的单独元素配制用于或配制为:静脉内、局部、口服、漱口、吸入、输注、注射、吸入、腹膜内、肌肉内、皮下、内施用,用于关节内施用,用于乳房内施用,用于局部施用或用于通过上皮或粘膜皮肤衬里吸收,常规或聚乙二醇化脂质体制剂。在替代实施方式中,治疗组合或组合物、或治疗药物组合或组合物的单独元素配制用于药物或活性剂或组分的间歇或交替循环,并且任选地间歇或交替循环包括以每周、每两个月、每月或每季度施用。
[0086] 在替代实施方式中,提供了包含本文提供的治疗组合或组合物的药物组合物或制剂。在替代实施方式中,药物组合物或制剂还包含药学上可接受的赋形剂。
[0087] 在替代实施方式中,药物组合物或制剂配制或制造成糖果,波板糖(或棒棒糖、波波糖或吮吸糖),一次性薄片,条带或贴剂,饲料,食品,食品或饲料浓缩物,颗粒,锭剂,液体,乳液,植入物,纳米颗粒,酏剂,气溶胶,喷雾剂,吸入剂,粉末,片剂,丸剂,胶囊,凝胶,凝胶剂,纳米悬浮液,微粒或纳米颗粒,贴剂,微凝胶,脂质体或栓剂,并且任选地药物组合物或制剂还包含益生菌,任选地益生菌锭剂。
[0088] 在替代实施方式中,提供了装置(例如医疗装置),植入物(例如颈部、嘴部、喉部植入物),假体支架导管,喷雾或气溶胶装置,吸入器,雾化器,雾化装置,或颈部、咽部或口腔植入物:包含本文提供的治疗组合或组合物,或本文提供的药物组合物或制剂。
[0089] 在替代实施方式中,提供了在有需要的个体中治疗、改善或预防细菌诱导的疾病、病症、感染或反应;或者应用或施用于细菌影响或细菌感染的组织的方法,其中任选地,细菌诱导的病症、感染或反应是链球菌诱导的病症、感染或反应,或者细菌影响或细菌感染的组织包含链球菌影响或链球菌感染的组织,该方法包括向有需要的个体施用本文提供的治疗组合或组合物,或本文提供的药物组合物或制剂,或本文提供的装置、植入物、假体、支架或导管,其中任选地,有需要的个体中的细菌诱导的疾病、病症、感染或反应是自身免疫疾病、反应或病症,其中任选地,自身免疫疾病、反应或病症是:
[0090] (1)皮肤或皮肤相关的自身免疫疾病或病症,
[0091] 并且任选地,皮肤或皮肤相关的自身免疫疾病或病症是牛皮癣,任选地斑块状,滴状,逆向,脓疱或红皮病型牛皮癣;或掌跖脓疱病(PPP)或掌跖脓疱症,
[0092] (2)小儿自身免疫性神经精神障碍(任选地与链球菌感染相关的小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)),
[0093] (3)湿热或风湿性心脏病,
[0094] (4)反应性关节炎,或
[0095] (5)急性肾小球肾炎,
[0096] 并且任选地,链球菌生物包含A,B,C,D,F,G或H组链球菌,炎链球菌或草绿色链球菌,其中任选地,A组链球菌生物是化脓性链球菌或脓皮病链球菌,并且任选地,B组链球菌生物是无乳链球菌,并且任选地,F组链球菌生物是咽峡炎链球菌或唾液链球菌,[0097] 并且任选地,治疗组合或组合物或药物组合物或制剂、或治疗组合或组合物或药物组合物或制剂的单独元素分开或一起施用,或同时施用,或同步施用,或通过计时剂量施用,或其中一种治疗药剂或药物在另一种治疗药剂或药物之前施用,
[0098] 并且任选地,当在治疗过程中将三种或更多种治疗组合或组合物施用于有需要的个体时,或当在治疗过程中将三种或更多种单独的活性剂(任选地抗生素)施用于有需要的个体时,然后首先任选地以一个单位剂型(任选地片剂,胶囊,喷雾剂,气雾剂或锭剂)施用三种或更多种治疗组合或组合物或者三种或更多种活性剂(任选地抗生素)中的两种,并且在一段时间(任选地一周至一个月,或一个月至一年)之后,将第三种或更多种治疗组合或组合物或者活性剂(任选地抗生素)加入到有需要的个体的治疗方案中,
[0099] 并且任选地,将包含三种活性剂利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素(任选地克拉霉素)的治疗组合物施用于有需要的个体,并且通过首先施用三种活性剂利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素中的两种来开始治疗,并且在一段时间(任选地一周至一个月,或一个月至一年)之后,将第三种活性剂抗生素加入到有需要的个体的治疗方案中,并且任选地,前两种施用的活性剂是:利福布丁和氯法齐明;利福布丁和大环内酯抗生素;或氯法齐明和大环内酯抗生素,
[0100] 并且任选地,当将包含三种活性剂利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素(任选地克拉霉素)的治疗组合施用于有需要的个体时,首先以约100至200mg/天,或约150mg/天(d)的剂量施用利福布丁(任选地MycobutinTM)(任选地在早晨施用),并且在约2至4周后,以约200至300mg/天,或约250mg/d的剂量加入施用大环内酯抗生素(任选地克拉霉素)(任选地在早晨施用),并且在约2至4周后,以约25至150mg/剂,或50至100mg/d的范围内,或75mg/d的剂量加入氯法齐明(任选地在早晨施用),
[0101] 并且任选地,在开始施用所有三种利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素后约1周至2个月或约2至4周,开始每天两次或每日两次施用相同范围的剂量(利福布丁的剂量为约100至200mg/天,加入施用的大环内酯抗生素(任选地克拉霉素)的剂量为约200至300mg/d,加入的氯法齐明的剂量在约25至150mg/剂、或50至100mg/d的范围内),并且任选地,所有三种利福布丁、氯法齐明和大环内酯抗生素的每天两次剂量保持与每天一次剂量相同,或氯法齐明的每天两次剂量设定为约75mg/d;
[0102] 并且任选地,在开始每天两次剂量后约1周至2个月或在约2至4周,任选地增加利福布丁和大环内酯抗生素的每天两次剂量,任选地将利福布丁和大环内酯抗生素的每天两次剂量增加至:约300mg利福布丁每天两次和/或约500mg大环内酯抗生素每天两次,并且任选地,氯法齐明的每天两次剂量保持相同,或者在约25至150mg/剂,或50至100mg/d的范围内,或在75mg/d,
[0103] 并且任选地,将包含三种活性剂氯法齐明、安莎霉素和阿莫西林的治疗组合物施用于有需要的个体,并且通过首先施用三种活性剂氯法齐明、安莎霉素和阿莫西林中的两种来开始治疗,并且在一段时间(任选地一周至一个月,或一个月至一年)后,将第三种活性剂抗生素加入到有需要的个体的治疗方案中,并且任选地,前两种施用的活性剂是:氯法齐明和安莎霉素;安莎霉素和阿莫西林;或氯法齐明和阿莫西林,
[0104] 并且任选地,治疗组合或组合物或药物组合物或制剂、或治疗组合或组合物或药物组合物或制剂的单独元素配制用于静脉内(IV)、肠胃外、经鼻、局部或区域、口服、或通过脂质体、植入或靶向血管的纳米颗粒递送而施用,
[0105] 并且任选地,还包括施用锭剂、片剂、液体、气溶胶、喷雾剂、凝胶剂或凝胶,[0106] 其中任选地,锭剂是益生菌锭剂,或者片剂、液体、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂或凝胶包含益生菌,
[0107] 并且任选地,锭剂是Blis K12Throat GuardTM或Blis K12Throat Guard BoostTM锭剂,
[0108] 并且任选地,益生菌、液体或凝胶包含非致病性细菌菌株,其中任选地非致病性(或减毒)细菌菌株是或包含链球菌,任选地唾液链球菌,任选地唾液链球菌K12,[0109] 并且任选地,在已施用抗生素后(在抗生素施用方案终止后)施用锭剂、液体或凝胶,
[0110] 并且任选地,非致病性(或减毒)细菌,任选地为链球菌菌株,部分地、基本上或完全替代(例如约70%至90%替代,约80%至95%替代,或约90%至约99%替代或100%替代)感染组织中的致病性细菌,其中任选地,感染组织是腺样体或扁桃体,
[0111] 并且任选地,杀死的致病性链球菌或非致病性链球菌可以用作口服疫苗以刺激免疫系统以控制和杀死扁桃体组织和/或腺样体中的感染性链球菌。
[0112] 在替代实施方式中,提供了方法,其中剂量水平持续每天(或任选地在第二或第三天剂量之后,较不频繁地施用)较长时间(任选地一周至十年),并且任选地可以将剂量分为诱导疗法约7天或5天至2周(或1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14或15天或更多天),并且任选地最多约四个月、五个月或六个月,或最多一个月至两年,或两个月至一年,在此之后(任选地在5至12天之后,或在一周之后,或在两周之后)减少剂量(任选地减半或四分之一,或减少剂量为约10%至约90%剂量减少)至减少的维持治疗。
[0113] 在替代实施方式中,本文提供的方法还包括:在应用或施用治疗组合或组合物或药物组合物或制剂、或治疗组合或组合物或药物组合物或制剂的单独元素之前、期间或之后:
[0114] (a)包括扁桃体切除术或去除腺样体的外科手术,其中任选地扁桃体切除术是腭扁桃体切除术和/或腺样体扁桃体切除术,或者该方法包括完全或部分去除、冷冻、凝固消融以下中的一个、任一个或全部:腭扁桃体、腺样体和/或在舌根或咽鼓管旁边的扁桃体组织;和/或
[0115] (b)对有需要的个体进行针对链球菌生物的免疫,
[0116] 其中任选地,免疫包括用减毒或灭活的致病性细菌免疫,任选地减毒或灭活的链球菌,任选地已从患有牛皮癣的扁桃体或移除的扁桃体培养的减毒或灭活的致病性链球菌,
[0117] 并且任选地,免疫包括用多价免疫剂免疫,
[0118] 并且任选地,免疫包括用免疫剂免疫,所述免疫剂可以通过注射到皮肤中和/或皮肤下而被摄取或用于免疫,
[0119] 并且任选地,免疫设计成或产生免疫的个体发展抗体和/或针对链球菌的T细胞免疫(任选地淋巴结链球菌,任选地扁桃体淋巴结链球菌),
[0120] 并且任选地,针对链球菌生物的免疫还包括向有需要的个体施用免疫调节剂,[0121] 并且任选地,免疫调节剂包括阿法赛特(任选地AmeviveTM)、依法利珠单抗(任选地RaptivaTM)、依那西普(任选地EnbrelTM)、伊金单抗(任选地TalzTM)、戈利木单抗(任选地TM TM TMSimponi )、谷赛单抗(任选地Tremfya )、赛妥珠单抗(任选地Cimzia )、替金珠单抗(任选地IlumyaTM)、阿巴西普(任选地OrenciaTM)、抗TNF输注或产品(例如阿达木单抗(任选地HumiraTM、ExemptiaTM)或英利昔单抗(任选地RemicadeTM、RemsimaTM、InflectraTM))、抗IL 
12/23(任选地尤特克单抗或StelaraTM)、抗IL 23、抗IL 17F或抗IL 17A(任选地苏金单抗或TM TM TM TM TM
Cosentyx )产品、泼尼松(任选地Deltasone 、Liquid Pred 、Orasone 、Adasone 、DeltacortisoneTM、PrednisonumTM)、环孢菌素或环孢素(任选地NeoralTM、SandimmuneTM)、巯嘌呤或6-MP(6-巯基嘌呤)(任选地PurinetholTM)、甲氨蝶呤或氨甲喋呤(任选地TrexallTM、RheumatrexTM)、他克莫司(富士霉素)(任选地PrografTM、AdvagrafTM、ProtopicTM)、子囊霉素或免疫霉素、雷帕霉素或西罗莫司(任选地RapamuneTM)、柳氮磺胺吡啶(任选地
AzulfidineTM、SalazopyrinTM、SulazineTM)、类固醇(例如皮质类固醇)、硫唑嘌呤(任选地AzasanTM、ImuranTM)或其组合,
[0122] 并且任选地,免疫调节剂的施用与抗生素施用同时发生,任选地在开始抗生素治疗时开始施用免疫调节剂,或任选地在达到治疗上足够的抑制或根除个体中的目标细菌之前(在达到治疗上足够的抑制或根除细菌之前,所述细菌导致有需要的个体中的细菌诱导的病症、感染或反应,或者在达到治疗上足够的抑制或根除细菌之前,所述细菌感染细菌影响或细菌感染的组织),在抗生素治疗需要支持时或如果需要支持则开始施用免疫调节剂;和/或
[0123] (c)施用锭剂、片剂、液体、气溶胶、喷雾剂、凝胶剂或凝胶,
[0124] 其中任选地,锭剂是益生菌锭剂,或者片剂、液体、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂或凝胶包含益生菌,
[0125] 并且任选地,锭剂是Blis K12 Throat GuardTM或Blis K12 Throat Guard TMBoost 锭剂,
[0126] 并且任选地,益生菌、液体或凝胶包含非致病性细菌菌株,其中任选地非致病性(或减毒)细菌菌株是或包含链球菌,任选地唾液链球菌,任选地唾液链球菌K12,[0127] 并且任选地,在已施用抗生素后(在抗生素施用方案终止后)施用锭剂、液体或凝胶,
[0128] 并且任选地,非致病性(或减毒)细菌,任选地为链球菌菌株,部分地、基本上或完全替代(例如约70%至90%替代,约80%至95%替代,或约90%至约99%替代或100%替代)感染组织中的致病性细菌,其中任选地,感染组织是腺样体或扁桃体,
[0129] 并且任选地,抗生素治疗可以与唾液链球菌制剂同时进行,例如锭剂、液体和凝胶等;并且任选地,抗生素治疗可以与用杀死或减毒的致病性菌株的口服免疫同时进行。然后可以用扁桃体切除术完成治疗。
[0130] 在替代实施方式中,提供了治疗组合或组合物用于制备用于在有需要的个体中治疗、改善或预防细菌诱导的病症、感染或反应,任选地为由链球菌诱导病症、感染或反应,或细菌感染,任选地为链球菌诱导的或链球菌感染的药物的用途(或在制备中的所述用途),其中该治疗组合或组合物包含本文提供的治疗组合或组合物。
[0131] 在替代实施方式中,提供了用于在有需要的个体中治疗、改善或预防细菌诱导的病症或反应,任选地为链球菌诱导的病症、感染或反应,或细菌感染,任选地为链球菌诱导或链球菌感染的方法中的制剂或治疗组合,其中该制剂或治疗组合包含本文提供的治疗组合或组合物,并且该方法包括本文提供的方法。
[0132] 在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方式的细节。根据说明书权利要求,本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。
[0133] 出于所有目的,本文引用的所有出版物、专利、专利申请均通过引用明确并入本文。
[0134] 现在将详细参考本发明的各种示例性实施方式。提供以下详细描述以使读者更好地理解本发明的方面和实施方式的某些细节,并且不应该被解释为对本发明范围的限制。

具体实施方式

[0135] 在替代实施方式中,提供了治疗组合、组合物,其用于治疗、改善或预防有需要的个体(包括人或非人动物)中细菌诱导的病症、感染或反应,或治疗或改善个体中细菌影响或细菌感染的组织。在替代实施方式中,细菌诱导的病症、感染或反应是链球菌诱导的病症、感染或反应,或细菌影响或细菌感染的组织包含链球菌影响或链球菌感染的组织。在替代实施方式中,提供了治疗组合、组合物,其用于治疗、改善或预防自身免疫疾病或病症,或牛皮癣。
[0136] 在替代实施方式中,提供了诸如医疗装置的装置,诸如乳房植入物、假体、支架、导管、针和板等的植入物,其包含本文提供的抗生素或抗生素和其它药物的治疗组合。
[0137] 虽然本发明不限于任何特定的作用机制,但从银屑病的因果关系的度来看,可能是影响扁桃体的慢性链球菌咽喉感染。来自银屑病患者的T细胞显示出对来自链球菌M蛋白和人表皮角蛋白的同源肽的响应增加,因此,由于T细胞与来自链球菌M蛋白和人角蛋白的表位交叉反应,可能发生牛皮癣。腭扁桃体可能在牛皮癣中起主要作用,因为它们是链球菌感染的常见部位。
[0138] 制剂和剂量
[0139] 在替代实施方式中,本文提供的组合物包括治疗组合,包括用于实施本文提供的方法的药物例如抗生素、制剂和组合物,其包含本文提供的特定活性剂及其多晶形式或其类似物,或其等同物;并且这些可以配制成特定的递送形式,例如用于口服递送,例如,在替代实施方式中,用于将活性剂例如抗生素递送至咽喉或扁桃体组织。在替代实施方式中,本文提供的治疗组合配制用于儿科用途,例如,特别适用于儿童,和/或长期使用,特别是对于儿童,例如,作为锭剂,可溶解的薄片或贴剂,棒棒糖(例如波板糖、“波波糖”或吮吸糖),糖果,口香糖,气溶胶和喷雾剂,其中通过使用锭剂,可溶解的薄片或贴剂,棒棒糖(例如棒棒糖,“爆米花”或吸盘),糖果,口香糖,气溶胶和喷雾剂以将本文提供的抗生素(或仅一种或多种治疗组合)的治疗组合口服递送至有需要的个体,例如儿童或成年人。
[0140] 在替代实施方式中,本文提供的组合物包括治疗组合(或治疗组合的单一成员)和用于实施本发明方法的组合物可以采取以下形式(例如配制为或通过使用以下口服递送):胶囊,凝胶剂,丸剂,可溶解的薄片或贴剂,片剂(例如口腔崩解的舌下片剂或口含片剂或薄片),可咀嚼的甜味剂,甜味剂,棒棒糖(例如波板糖、“波波糖”或吮吸糖),口香糖,锭剂,糖果,沙,果冻,冰,冰激凌,冰淇淋,酸奶或饮料。在替代实施方式中,本文提供的组合物包括治疗组合(或治疗组合的单一成员)和用于实施本发明方法的组合物可以配制成冰或以冰的形式(例如将冰块或冰须)添加到液体,凝胶或任何需要施用于有其需要的个体的食物上,例如儿童或成人。
[0141] 在替代实施方式中,递送载体或形式包含或携带制剂组分,例如酸奶或饮料,并且递送载体或形式设计为使得本文提供的抗生素或治疗组合的固体、凝胶或液体组分在单独的密封空间内保持而不降解,其可以倾泻到递送形式或载体中,例如饮料或酸奶。例如,通过使用扭顶或等同物,单独容器(例如本文提供的抗生素或治疗组合)的内容物将被释放到递送制剂中,例如酸奶或饮料。例如,通过扭曲扭顶或等同物,固体形式(例如颗粒)或凝胶或液体形式的活性剂(例如本文提供的抗生素或抗生素的组合)被释放到饮料或酸奶中,其然后与饮料或酸奶等溶解、分散或混合,并由个体(例如儿童)食用或饮用。
[0142] 在替代实施方式中,例如本文提供的产品、递送形式或制剂是调味的可咀嚼片剂(例如口腔崩解的舌下片剂或口含片剂或薄片),棒棒糖,波波糖,吮吸糖,锭剂,甜味剂或糖果,例如每天多于一次,例如每天两次或三次指导个体(例如儿童)服用以维持期望的治疗结果。
[0143] 在替代实施方式中,将活性剂(例如本文提供的抗生素)的剂量(单位剂型)施用于有需要的个体,例如患有牛皮癣的个体。在替代实施方式中,抗生素,其多晶形式或类似物或其等同物以约10mg至约10gms,或约100mg至500mgm,或10,20,30,40,50,75,100,200,300,400,500或1000mgm的单位剂量施用。剂量可以根据所用活性剂的组合进行调整,特别是当使用两种或三种或更多种组合药物时,例如抗生素的组合。
[0144] 例如,在替代实施方式中,用于实施本发明组合物或方法的治疗组合包括:选择或组合选自以下的任何抗生素或抗生素组合中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种或更多种:阿米卡星(任选地AmikinTM);氨基糖苷,其中任选地氨基糖苷是阿米卡星(任选地Amikin)、妥布霉素(任选地TobrexTM)、地贝卡星、卡那霉素、庆大霉素(任选地TM TM TM TMCidomycin 、Septopal 、Genticyn 、Garamycin )、西索米星(也称为紫苏霉素)(任选地BactoCeazeTM),新霉素(任选地Neo-rxTM)、奈替米星、巴龙霉素(任选地CatenulinTM、氨基胍TM)或链霉素;阿莫西林(任选地AugmentinTM、AmoxilTM、TyclavTM、SynuloxTM、DispermoxTM、TrimoxTM、MoxatagTM);安莎霉素,其中任选地安莎霉素是利福布丁(任选地MycobutinTM)、利TM
福平(也称为力复平)(任选地Rifadin )、利福拉齐(也称为KRM-1648和AMI-1648)或其组合;阿奇霉素(任选ZithromaxTM,AzithrocinTM);β-内酰胺抗生素,其中任选地β-内酰胺抗生素是青霉素、碳青霉烯、头孢菌素或单环内酰胺,青霉素是苯甲基青霉素(也称为青霉素G)(任选地PfizerpenTM)、苄星青霉素苄青霉素(又称苄星青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(也称为青霉素V)(任选地VeetidsTM)或普鲁卡因苄青霉素(也称为青霉素G普鲁卡因)(任选地Bicillin C-RTM),并且任选地碳青霉烯是亚胺培南(任选地PrimaxinTM)、美罗培南(任选地MerremTM)、厄他培南(任选地InvanzTM)、多利培南(任选地FinibaxTM、DoribaxTM)、帕尼培南(也称为倍他米隆)、比阿培南、拉祖培南(任选地PTZ-601TM)、泰比培南(任选地为OrapenemTM),并且任选地单环内酰胺是氨曲南(任选地AzactamTM、CaystonTM)、替吉莫南、诺卡杀菌素A、野火毒素,并且任选地头孢菌素是头孢洛林酯(任选地TeflaroTM、ZinforoTM)、TM TM
头孢乙腈、头孢羟氨苄(任选地Duricef )、头孢氨苄(也称为头孢氨苄)(任选地Keflex 、CepolTM、CeporexTM);头孢甘氨,头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩(任选地KeflinTM)、头孢匹林(任选地CefadrylTM)、头孢噻嗪、头孢唑灵、头孢唑酮、头孢唑啉(或头孢唑林;任选地AncefTM、KefzolTM)、头孢拉定(或头孢拉啶;任选地VelosefTM)、头孢克洛(任选地CeclorTM、TM TM TM TM
Distaclor 、Keflor 、Raniclor )、头孢尼西(任选地Monocid )、头孢丙烯(或头孢普西,任选地CefzilTM)、头孢呋辛(任选地ZefuTM、ZinnatTM、ZinacefTM、CeftinTM、BiofuroksymTM、XorimaxTM)、劳拉卡帕(任选地LorabidTM)、头孢美唑(任选地ZefazoneTM)、头孢替坦(任选地CefotanTM)、头孢西丁(任选地MefoxinTM)、头孢替安(任选地PansporinTM)、头孢地尼(任选TM TM TM TM TM TM TM
地sefdin 、Zinir 、Omnicef )、Kefnir )、头孢克肟(任选地Fixx 、Zifi 、Suprax )、头孢噻肟(任选地ClaforanTM)、头孢维星(任选地ConveniaTM)、头孢泊肟(任选VantinTM、PECEFTM、SimplicefTM)、头孢替仑、头孢唑肟(任选地EnshortTM)、头孢布烯(任选地CedaxTM)、头孢噻呋(任选地NaxcelTM、ExcenelTM)、头孢噻林、头孢肟唑(任选地CefizoxTM)、头孢曲松(任选地RocephinTM、EpicephinTM)、头孢哌酮(任选地CefobidTM)、头孢他啶(任选地MeezatTM、FortumTM、FortazTM)、头孢吡肟(任选地MaxipimeTM、VocoTM)、头孢匹罗(任选地CefromTM)或氟氧头孢;克拉霉素(任选地BiaxinTM);克拉维酸;氯法齐明(任选地LampreneTM);乙胺丁醇(任选地MyambutolTM、EtibiTM、ServambutolTM);磷霉素(任选地MonurolTM、MonurilTM);林可酰胺,其中任选地林可酰胺是林可霉素、吡利霉素或克林霉素(任选地CleocinTM、DalacinTM、ClinacinTM);杀菌脂糖肽、糖肽或脂肽抗生素,其中任选地杀菌脂糖肽是特拉万星(任选地VibativTM),并且任选地脂肽抗生素是达托霉素(CubicinTM);
恶唑烷酮,其中任选地恶唑烷酮是利奈唑来(任选地ZyvoxTM、ZyvoxidTM)、泼斯唑来、特地唑来(任选地SivextroTM)、雷得唑来(任选地RX-1741TM)或环丝氨酸(任选地SeromycinTM),喹诺酮或氟喹诺酮,其中任选地喹诺酮或氟喹诺酮是莫西沙星(任选地AveloxTM、AvaloxTM、AvelonTM、VigamoxTM、MoxezaTM)、环丙沙星(任选地CiloxanTM、CiproTM、NeofloxinTM)、左氧氟沙星(任选地LevaquinTM、TavanicTM、IquixTM)、诺氟沙星(任选地NoroxinTM)、氧氟沙星(任选地FloxinTM、OcufloxTM)或吉米沙星(任选地FactiveTM);大环内酯抗生素,其中任选地大环TM TM
内酯抗生素是酮内酯抗生素、克拉霉素(任选地Biaxin )、阿奇霉素(任选地Zithromax 、AzithrocinTM)、罗红霉素、红霉素(任选地ErycTM、ErythrocinTM),并且任选地酮内酯抗生素是泰利霉素(KetekTM);甲硝唑(任选地FlagylTM,MetroTM);聚酮抗生素(任选地蒽环霉素、格尔德霉素、多西环素(任选地DoryxTM、DoxyhexalTM、DoxylinTM)、红霉素(任选地ErycTM、TM TM
Erythrocin );利福平(也称为力复平)(任选地Rifadin ),链阳霉素,其中任选地链阳霉素是原始霉素(任选地PyostacineTM)、奎奴普丁、达福普汀、或奎奴普丁和达福普汀两者(任选地SynercidTM);磺胺,其中任选地磺胺是氢氯噻嗪(任选地Apo-hydroTM)、呋塞米(任选地LasixTM)或磺胺甲恶唑(任选地GantanolTM);替硝唑(任选地FasigynTM,SimplotanTM,TindamaxTM);替加环素(任选地TygacilTM);和甲氧苄啶(任选地ProloprimTM,MonotrimTM,TriprimTM)。
[0145] 在替代实施方式中,为了减少由施用的抗生素引起的肝功能障碍,葡萄膜炎和白细胞减少症,特别是抗生素如利福布丁,克拉霉素和氯法齐明,抗生素以分开的剂量递增施用,并且可以在单一片剂或胶囊单位中组合,但也可以开始使用单一药物,例如氯法齐明,然后在1至100天后加入第二种抗生素,例如利福布丁,也可在加入第三种抗生素前等待1至100天,如需要额外的抗生素依此类推。在泡罩包装或等同物中,可以共同施用安慰剂以允许患者更简单地概念化剂量(剂量的一致性),其中在任何时候相同数量的单位剂量,例如两个,三个,四个更多的药丸,胶囊或片剂将被摄入。这种剂量可适用于双重,三重,四重或其它疗法。
[0146] 益生菌和益生元
[0147] 在替代实施方式中,将添加剂(例如益生元和/或益生菌)与本文提供的治疗组合或组合物一起配制,配制用于口服施用。在替代实施方式中,在本文提供的方法中,益生元和/或益生菌在施用(治疗)本文提供的治疗组合或组合物之前、期间和/或之后施用(例如口服),无论它们是否与治疗剂一起配制。本文提供的组合或组合物或配制或包装为完全独立的实体。
[0148] 在替代实施方式中,包含在本文提供的治疗组合或组合物中的添加剂,例如片剂(例如口腔崩解的舌下片剂或口含片剂或薄片)或凝胶剂,液体,凝胶,锭剂,可溶解的贴剂或薄片,棒棒糖(例如波板糖、“波波糖”或吮吸糖),糖果,口香糖(例如咀嚼糖),气溶胶或喷雾制剂,或用于实施本文提供的方法的组合物包括一种或多种益生元和/或益生菌。在替代实施方式中,施用益生元和/或益生菌在施用(治疗)本文提供的治疗组合或组合物之前、期间(例如同时)和/或之后施用。
[0149] 在替代实施方式中,益生元可以是菊粉,苹果果胶,乳果糖,朝鲜蓟提取物,菊苣根,燕麦,大麦,各种豆类,大蒜,羽衣甘蓝,豆类或flack,草药或N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)或其等同物或其组合。
[0150] 在替代实施方式中,添加剂可包括一种、两种、三种或更多种菌群组分,包括厚壁菌,拟杆菌,变形菌,放线菌,螺旋体和梭杆菌,广古菌,衣原体,绿弯菌,SR1,互养菌,柔膜菌和TM7。可以使用益生菌,例如链球菌,任选地唾液链球菌,任选地唾液链球菌K12,拟杆菌,厚壁菌,芽孢杆菌(例如苏金芽孢杆菌)或其任何组合。在替代实施方式中,将培养的组分加回到菌群(例如所施用益生菌的)中,以强化或扩展所施用的特定属或种的量或范围(品种),例如拟杆菌,厚壁菌,芽孢杆菌或苏云金芽孢杆菌。在替代实施方式中,包含益生菌作为单一培养组分;对于一些实施方式和品种,避免了多重培养的组分,因为它们失去了植入特性。
[0151] 防腐剂冷冻保护剂,冻干保护剂
[0152] 在替代实施方式中,对于本文提供的任何治疗组合或组合物(例如液体制剂实施方式,包括气溶胶和喷雾剂,本文提供的糖果,棒棒糖,凝胶,食品和饮料等)可以添加各种防腐剂,冷冻保护剂和/或冻干保护剂,包括例如各种多糖或糖(例如蔗糖,果糖,乳糖,甘露糖醇),甘油,聚乙二醇(PEG),海藻糖,甘氨酸,葡萄糖,葡聚糖和/或赤藓糖醇。在替代实施方式中,可以使用的其它冷冻保护剂是乙二醇,1,2-丙二醇,甲基溶血青霉素,二甲基甲酰胺或二甲基亚砜甲醇。在替代实施方式中,这些冷冻保护剂的含量为约1%至约50%,但通常约5%至约15%是足够的。
[0153] 由于能够冷冻和/或冷冻干燥喷雾干燥,本文提供的任何治疗组合或组合物在替代实施方式中存在可以制造的不同类型的最终产品。在替代实施方式中,将本文提供的治疗组合或组合物配制成液体。在替代实施方式中,将本发明的产品或制剂冷冻并保存在例如室温下。在加入冷冻保护剂后,使用零下80度。
[0154] 生物膜破坏化合物
[0155] 在替代实施方式中,将一种或多种生物膜破坏化合物(包括能够破坏口腔或咽部中的生物膜的化合物,例如咽部生物膜破坏化合物)添加到本文提供的治疗组合或组合物中(例如液体制剂实施方式),或用于实践本文提供的方法或用途。在替代实施方式中,在实施本文提供的方法或用途时,生物膜破坏化合物在之前或期间施用(共同施用),或与其共同配制(例如在液体,凝胶,食物,片剂中)(例如口服崩解舌下片剂或口含片剂或薄片或条带,或多层片剂)或胶囊,或气雾剂或喷雾剂,或可溶解的贴剂),或单独配制作为本发明的施用组合物或制剂。在替代实施方式中,破坏生物膜用于从咽或结肠粘膜分离粘附的多糖/含DNA层,即所谓的“生物膜”。
[0156] 在替代实施方式中,也可以使用其它生物膜破坏组分或试剂,例如酶,例如脱氧核糖核酸酶(DNase),N-乙酰半胱氨酸,金诺芬,藻酸盐裂解酶,糖苷水解酶分散素B;群体感应抑制剂,例如核糖核酸III抑制肽,Salvadora persica提取物,能力刺激肽,展青霉素和青霉酸;肽-导管素衍生肽,小裂解肽,PTP-7(小裂解肽,参见例如Kharidia(2011)J.Microbiol.49(4):663-8,Epub 2011Sep 2),一氧化氮,新乳化剂;臭氧,溶解性噬菌体,乳蛋白,木糖醇水凝胶,合成铁螯合剂,蔓越莓成分,姜黄素,银纳米颗粒,乙酰-11-酮-β-乳香酸(AKBA),大麦咖啡成分,益生菌,西奈芬净,S-腺苷甲硫氨酸,S-腺苷-高半胱氨酸,Delisea呋喃酮,N-磺酰基高丝氨酸内酯和/或大环内酯抗生素或其任何组合。
[0157] 在替代实施方式中,在施用包含本文提供的治疗组合的组合物或制剂之前、期间(例如同时)和/或之后施用生物膜破坏组分或药剂,例如锭剂,可溶解的薄片,条带或贴剂,棒棒糖(例如波板糖,“波波糖”或吮吸糖),糖果,树胶(例如口香糖),气溶胶,粉末和喷雾剂。在替代实施方式中,生物膜破坏剂在用本文提供的治疗组合或组合物治疗之前和/或期间和/或之后施用。在替代实施方式中,生物膜破坏剂可单独使用或组合使用。
[0158] 在替代实施方式中,生物膜破坏剂包括特定的酶和降解物质,包括N-乙酰半胱氨酸,脱氧核糖核酸酶(DNase)。其它将包括藻酸盐,裂解酶和糖苷水解酶分散素,核糖核酸III抑制肽(RIP),Salvadora persica提取物,能力刺激肽(CSP),展青霉素(PAT)和青霉酸(PA)/EDTA,导管素衍生肽,小裂解肽,PTP-7,一氧化氮,洗必泰,聚维酮碘(PI),纳米乳剂,裂解性噬菌体,乳铁蛋白/木糖醇水凝胶,合成铁螯合剂,蔓越莓成分,姜黄素,乙酰基-11-酮-乳香酸(AKBA),大麦咖啡(BC)成分,银纳米颗粒,阿奇霉素,克拉霉素,庆大霉素,链霉素以及EDTA二钠。咽部区域例如包括一个或多个扁桃体或咽部的臭氧吹入也可用于破坏生物膜。
[0159] 其它共治疗组合
[0160] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合还可以与皮肤活性疗法组合,例如“卤贝他索丙酸酯和他扎罗汀治疗”(例如由Valeant Pharmaceuticals International,Laval,Quebec,Canada提供)。以这种方式,全身性抗链球菌治疗与皮肤活性疗法相结合,加速愈合,从而增加高于任一疗法的疗效。类似地,针对潜在扁桃体感染的本发明可以与Il-17抑制剂布罗达单抗组合,在皮肤水平(SILIQ,Valeant)有效地起作用,并且布罗达单抗的最常见鼻咽炎的不良反应在很大程度上被废除,并且协同效应使得牛皮癣的反应接近90%,数量增加达到完全清除或100PASI评分。
[0161] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合与免疫调节剂组合,例如阿法赛特(任选TM TM TM地Amevive )、依法利珠单抗(任选地Raptiva )、依那西普(任选地Enbrel )、伊金单抗(任选地TalzTM)、戈利木单抗(任选地SimponiTM)、谷赛单抗(任选地TremfyaTM)、赛妥珠单抗(任选地CimziaTM)、替金珠单抗(任选地IlumyaTM)、阿巴西普(任选地OrenciaTM)、抗TNF输注或产品(例如阿达木单抗(任选地HumiraTM、ExemptiaTM)或英利昔单抗(任选地RemicadeTM、TM TM TM
Remsima 、Inflectra ))、抗IL 12/23(任选地尤特克单抗或Stelara )、抗IL 23、抗IL 
17F或抗IL 17A(任选地苏金单抗或CosentyxTM)产品、泼尼松(任选地DeltasoneTM、Liquid PredTM、OrasoneTM、AdasoneTM、DeltacortisoneTM、PrednisonumTM)、环孢菌素或环孢素(任选地NeoralTM、SandimmuneTM)、巯嘌呤或6-MP(6-巯基嘌呤)(任选地PurinetholTM)、甲氨蝶呤TM TM TM
或氨甲喋呤(任选地Trexall 、Rheumatrex )、他克莫司(富士霉素)(任选地Prograf 、AdvagrafTM、ProtopicTM)、子囊霉素或免疫霉素、雷帕霉素或西罗莫司(任选地RapamuneTM)、柳氮磺胺吡啶(任选地AzulfidineTM、SalazopyrinTM、SulazineTM)、类固醇(例如皮质类固醇)、硫唑嘌呤(任选地AzasanTM、ImuranTM)或其组合。在替代实施方式中,主要优点可以是更快速的反应,更高的%响应,更长的响应,随时间的功效下降减少,和/或不良反应的减少或早期逆转。
[0162] 单位剂型和制剂、食品和运输工具
[0163] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物制造、标记或配制成液体,悬浮液,粉末,喷雾剂,凝胶,凝胶剂,半固体,片剂或小药囊,胶囊,锭剂,口腔可溶解的薄片,条带或贴剂,可咀嚼或可吮吸的单位剂型,或任何药学上可接受的配方或制剂。
[0164] 在替代实施方式中,将本文提供的治疗组合或组合物掺入食物或饮料(例如酸奶、冰激凌、冰、冰淇淋、冰沙),糖果,甜食或棒棒糖(例如波板糖、波波糖或吮吸糖),或饲料,营养品或食品或饲料添加剂(例如液体、半固体或固体)等中。
[0165] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物(例如液体制剂实施方式)可以通过例如喷雾干燥或等同物进一步加工,例如在惰性气体中喷雾干燥或在类似条件下冷冻干燥。因此最终得到粉状产品。
[0166] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物的所有成分以一个单位剂量配制,例如以一个片剂,胶囊,凝胶剂,液体,悬浮液,粉末,喷雾剂,食品,饮料,糖果,棒棒糖,口香糖等。在替代实施方式中,除了本文提供的治疗组合或组合物的一种或所有成分之外,还以单一单位剂量提供(例如单一片剂,胶囊,凝胶剂或单份食物或液体,或单剂量的喷雾剂,气溶胶剂或粉剂,例如来自吸入器或喷雾器),例如单一单位剂量还包含:另外的化合物或药剂,包括活性剂,例如益生元,益生菌或生物膜破坏剂,和/或非(药学)活性剂,例如防腐剂,填充剂,着色剂调味剂
[0167] 在替代实施方式中,配制本文提供的治疗组合或组合物以最大程度地将咽部或扁桃体区域(任选地包括整个Waldeyer环)暴露于本文提供的治疗组合和组合物,从而允许吸收活性剂例如抗生素进入咽部或扁桃体区域组织,以补充或替代相同或不同活性剂(例如抗生素)的全身递送。在替代实施方式中,施用本文提供的治疗组合或组合物的一种或多种活性剂例如抗生素用于直接吸收到咽部或扁桃体区域组织中,而如本文提供的治疗组合或组合物的另一种或多种全身施用。
[0168] 例如,本文提供的治疗组合或组合物可以制备、标记或配制成口腔崩解片剂,例如美国专利申请公开号4,200,200中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以是多元醇/增稠的油悬浮液,如美国专利号(USPN)6,979,674;6245740中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以被包封,例如包封在玻璃状基质中,例如美国专利申请公开号20100289164;和USPN 7,799,341中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以制造、标记或配制为赋形剂颗粒,例如包含与二氧化紧密结合的纤维素材料例如微晶纤维素,崩解剂和多元醇,糖或多元醇/糖混合物,例如美国专利申请公开号20100285164中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以制备、标记或配制成口腔崩解片剂,例如美国专利申请公开号20100278930中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以制备,标记或配制成球形颗粒,例如美国专利申请公开号
20100247665中所述,例如包含结晶纤维素和/或粉末纤维素。本文提供的治疗组合或组合物可以制备、标记或配制成可例如用作口腔崩解性固体制剂的快速崩解的固体制剂,例如美国专利申请公开号20100233278中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以制备、标记或配制成包含黄蓍胶和多磷酸或其盐的用于口服施用的固体制剂,例如美国专利申请公开号
20100226866中所述,并且可以存在为具有吸引力的口香糖。
[0169] 本文提供的治疗组合或组合物可以使用水溶性多羟基化合物、羟基羧酸和/或多羟基羧酸制备、标记或配制,例如美国专利申请公开号20100222311中所述。本发明的组合物可以制造、标记或配制成锭剂,或可咀嚼和可吮吸的片剂或其它单位剂型,例如美国专利申请公开号20100184785中所述。
[0170] 本文提供的治疗组合或组合物可以以附聚物的形式制备、标记或配制,例如美国专利申请公开号20100178349中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以以凝胶或糊剂的形式制备、标记或配制,例如美国专利申请公开号20060275223中所述。本文提供的治疗组合或组合物可以以软胶囊的形式制造、标记或配制,例如USPN 7,846,475或USPN 7,763,276中所述。
[0171] 本文提供的治疗组合或组合物中使用的多元醇可以是微粉化的多元醇,例如微粉化的多元醇,例如美国专利申请公开号20100255307中所述,例如具有20至60μm的粒度分布(d50),并且流动性低于或等于5s/100g,或低于5s/100g。
[0172] 逐渐或延迟释放制剂
[0173] 在替代实施方式中,提供了配制用于延迟、慢性或逐渐口服或肠溶释放的本文提供的治疗组合或组合物,其包含用延迟释放组合物或制剂、涂层或封装配制的至少一种活性剂(例如本发明的制剂或药物制剂)。这将允许延长的抗生素释放,具有降低的谷和峰。在替代实施方式中,如本文提供的制剂或药物制剂设计或配制用于将活性成分递送至例如远端小肠。
[0174] 在替代实施方式中,如本文提供的制剂或药物制剂是液体制剂,含有口腔微生物群的制剂,其可以是冷冻或冷冻干燥的制剂。在替代实施方式中,例如对于包封形式,所有都是粉末形式。
[0175] 在替代实施方式中,使用醋酸纤维素(CA)和聚乙二醇(PEG)配制本文提供的治疗组合或组合物用于延迟或逐渐口服或肠溶释放,例如Defang等人(2005)Drug Develop.&Indust.Pharm.31:677-685中所述,其在湿法制粒生产过程中使用CA和PEG与碳酸钠。
[0176] 在替代实施方式中,使用羟丙基甲基纤维素(HPMC),微晶纤维素(MCC)和硬脂酸镁配制本文提供的治疗组合或组合物用于延迟或逐渐口服或肠溶释放,例如Huang等人(2004)European J.of Pharm.&Biopharm.58:607-614中所述。
[0177] 在替代实施方式中,使用例如聚(甲基)丙烯酸酯配制本文提供的治疗组合或组合物用于延迟或逐渐口服或肠溶释放,如甲基丙烯酸共聚物B,甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸酯,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP-K90和 RL POTM,例如Kuksal等人(2006)AAPS Pharm.7(1),文章1,E1至E9中所述。
[0178] 饲料、饮料、糖果、营养或食品或饲料添加剂
[0179] 在替代实施方式中,将本文提供的治疗组合或组合物和/或本文提供的益生元和/或口服益生菌掺入食物,饲料,糖果(例如棒棒糖或锭剂),饮料,营养或食品或饲料添加剂(例如液体、半固体或固体)等中,例如美国专利公开申请号20100178413中所述。在一个实施方式中,将本文提供的治疗组合或组合物掺入(制造)饮料中,例如USPN 7,815,956中所述。例如,将本文提供的治疗组合或组合物掺入酸奶,冰淇淋,牛奶或奶昔,“冰霜”,“锥”或其它冰基混合物等中。
[0180] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物和/或本文提供的益生元和/或口服益生菌包含在、配制成或包含添加到食物(例如酸奶,冰激凌,冰淇淋,果汁,牛奶或奶昔,“冰霜”,“雪锥”或其它冰基混合物等)中的冻干粉末形式。在实施方式中,它可以保存在盖子储存器(例如酸奶或冰淇淋的)中,使得当它被扭曲时,粉末落入产品或制剂(例如酸奶或冰淇淋,或液体或饮料)并且然后可以搅拌,以免粉末发酵物“保持在架子上”。可以添加各种调味剂。
[0181] 在替代实施方式中,益生菌包括厚壁菌,拟杆菌,变形菌,放线菌,螺旋体和梭杆菌,广古菌,衣原体,绿弯菌,SR1,互养菌,柔膜菌和TM7。可以使用益生菌,例如链球菌,任选地唾液链球菌,任选地唾液链球菌K12,拟杆菌,厚壁菌,芽孢杆菌(例如苏云金芽孢杆菌)或其任何组合。
[0182] 本发明组合物的使用方法和应用
[0183] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物和/或本文提供的方法或用途用于治疗,改善,预防或逆转:皮肤病,感染,反应或病症;神经疾病或综合征,或遗传易感或慢性神经疾病,其中影响组织的微生物或细菌菌群(正常或异常,例如在感染组织中)是至少一种致病因子或症状产生因子。
[0184] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物和/或本文提供的方法或用途用于治疗,改善,预防或逆转有需要的个体中的细菌诱导的疾病,病症,感染或反应,例如自身免疫性疾病,病症,感染或反应,其中任选地自身免疫性疾病或病症是:皮肤或皮肤相关的自身免疫性疾病或病症,并且任选地皮肤或皮肤相关的自身免疫性疾病或病症是银屑病,任选地斑块,滴状,逆,脓疱或红皮病型牛皮癣;或掌跖脓疱病(PPP)或掌跖脓疱症;小儿自身免疫性神经精神障碍(例如与链球菌感染相关的小儿自身免疫神经精神障碍(PANDAS));风湿热或风湿性心脏病;反应性关节炎;或急性肾小球肾炎。
[0185] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合或组合物和/或本文提供的方法或用途用于治疗或改善患者中的PANDAS,例如患有强烈焦虑和情绪不稳定性的突然急性和衰弱性发作并伴随着与症状之前发生的链球菌-A(GABHS)感染相关的强迫性类似问题和/或抽动症的患者。在某些情况下,链球菌感染后发病时间为4至6个月,因为抗生素的初始疗程并未完全根除细菌。
[0186] 治疗组合可以全剂量使用,然后以减少的维持剂量使用,然后可以使用锭剂等用非致病性菌株代替扁桃体组织的淋巴组织中的部分根除的致病性链球菌感染,例如唾液链球菌或其它正常的口腔宏观生物群的非致病性菌株。作为另一种选择,在抗生素和联合抗生素治疗后,可以进行扁桃体切除术或扁桃体切除术和去除腺样体,以防止病症复发、感染或反应。
[0187] 包装
[0188] 本发明提供了治疗组合或组合物,包括制剂、配方和/或试剂盒,其包含如本文所述的成分组合。在替代实施方式中,这些组合可以混合并一起施用,或者,它们可以是包装的成分组合的单独成员,例如在单独的包装、试剂盒或容器中制造;或者,当成分组合的全部或一部分在单独的包装或容器中制造时。在替代方面,包装、套件或容器包括泡罩包装、翻盖、托盘和收缩包装等。
[0189] 在一个方面,包装、套件或容器包括“泡罩包装”(也称为泡罩包装或气泡包装)。在一个方面,泡罩包装由两个单独的元件组成:形成为产品的透明塑料腔和其泡罩板背衬。然后将这两个元件通过热封工艺连接在一起,该工艺允许悬挂或展示产品。示例性类型的“泡罩包装”包括:面部密封泡罩包装,帮派泡罩包装,模拟泡罩包装,交互式泡罩包装,滑动泡罩包装。
[0190] 泡罩包装、翻盖或托盘是用于商品的包装形式;因此,本发明提供了泡罩包装、翻盖或托盘,其包含本发明的组合物(例如(本发明药物的多组分组合)活性成分的组合)。泡罩包装、翻盖或托盘可以设计成不可重新封闭的,因此消费者可以判断包装是否已经打开。它们用于包装以考虑产品篡改的销售商品,例如本发明的药品。在一个方面,本文提供的泡罩包装包括模制的PVC基底,其具有凸起区域(“泡罩”)以包含片剂、丸剂等,其包含由箔层压材料覆盖的本发明的组合。通过将箔剥离或通过推动泡罩迫使片剂破坏箔片来从包装中移除片剂、丸剂等。在一个方面,泡罩包装的特殊形式是条带包装。在一个方面,在英国,泡罩包装符合英国标准8404。
[0191] 设备和制造产品
[0192] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合由以下递送和/或包含在其中:装置,例如医疗装置;植入物,例如乳房植入物;假肢;支架;导管;喷雾;雾化器;雾化或气溶胶装置;或吸入器或颈部植入物。在替代实施方式中,喷雾,气溶胶装置或吸入器提供包含本文提供的治疗组合的液体或粉末的口服递送。在替代实施方式中,用于口服递送包含本文提供的治疗组合的液体或粉末的雾化器,吸入器或雾化装置可以如USPN 9,566,398;9533122;
9415008;9308334;7571722中所述或使用。
[0193] 在替代实施方式中,本文提供的治疗组合由以下递送和/或包含在其中:口腔可溶解的条带、薄片或贴剂,其可任选地包含水溶性或水混溶性聚合物,包括例如纤维素,纤维素衍生物,合成的或天然树胶,如黄原胶,黄蓍胶,瓜尔胶,阿拉伯树胶,可食用树胶,刺槐豆胶,甲基丙烯酸聚合物,甲基丙烯酸共聚物,丙烯酸聚合物,丙烯酸共聚物,聚丙烯酰胺,聚环氧烷,聚亚烷基二醇,卡拉胶,普鲁兰,刺槐豆胶,豆淀粉,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,海藻酸,海藻酸盐,羧乙烯基聚合物,果胶,果胶衍生物,黄原胶,黄原胶衍生物,豌豆淀粉,淀粉淀粉衍生物,角叉菜胶,海藻酸,海藻酸盐及其混合物。在替代实施方式中,用于制备口腔溶解条带、薄片或贴剂的胶包含黄原胶,黄蓍胶,瓜尔胶,阿拉伯树胶,可耕性胶,刺槐豆胶及其混合物。在替代实施方式中,纤维素衍生物包括甲基纤维素,乙基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钠及其混合物。在替代实施方式中,如本文提供的口服可溶性制剂包含聚乙烯吡咯烷酮和/或聚合藻酸盐的基质。
[0194] 在一个实施方式中,如本文提供的口腔可溶解制剂包括疏水性压敏粘合剂或生物粘合剂,以提供施用于粘膜组织所需的粘性、粘合性和水吸附性质的所需控制;参见例如美国专利号5,166,233:6,552,024:7,906,140:6,803,420;7984714;7276246;5578315;7470397;7,138,135和7,441,559;和公开的美国专利公开号20110033542。
[0195] 参考以下实施例进一步描述本发明;然而,应该理解,本发明不限于这些实例。
[0196] 实施例
[0197] 实施例1:使用甲硝唑示例性治疗患有OCD的成人中的牛皮癣
[0198] 将二十三岁患有强迫性人格障碍(OCD)的患者于2016年4月开始接受两种不可吸收的抗生素(万古霉素和利福昔明)以及可吸收的甲硝唑治疗。目的是抑制他的肠道细菌以减少强迫症。他的头皮还伴有广泛的牛皮癣和头皮屑一样的鳞片。
[0199] 逐步地,他的行为变化受到显著抑制,他的腹泻和痉挛以及其它伴随的症状也明显改善。到2016年11月,观察到甲硝唑导致头皮银屑病的显著抑制。到2017年2月,头皮上留下很少的牛皮癣,并且强迫症得到了改善,例如,患者的侵略性更小且更稳定。这是使用甲硝唑治疗(例如抑制)牛皮癣的单一疗法的实例。
[0200] 实施例2:用万古霉素和头孢曲松示例性治疗牛皮癣
[0201] 患有背部、臀部、手臂和腿部相当广泛的牛皮癣的57岁患者出现急性脑膜炎,伴有颈部僵硬,高烧,深度敏感,恶心和呕吐。他于2011年7月入院并接受基线血液检查,但不幸的是,他在到达教导医院之前接受了抗生素治疗,甚至腰椎穿刺液也没有生长成病原体。
[0202] 然而,静脉注射万古霉素与静脉注射头孢曲松一起开始。这两种抗生素均在四周内给予,而他的发烧稳定,他的痛苦和疼痛逐渐改善。从医院出院后,他注意到大量的牛皮癣完全消失。在接下来的两年半时间里,牛皮癣没有复发。
[0203] 实施例3:用利福布丁、氯法齐明和克拉霉素示例性治疗牛皮癣。
[0204] 患有克罗恩病和肘部、手部、膝盖、脚踝、背部和臀部广泛银屑病的患者于2011年1月开始治疗分枝杆菌副结核病,从口服利福布丁、氯法齐明和克拉霉素开始。他被告知他的牛皮癣很可能会有很好的改善,特别是因为已知氯法齐明会抑制这种情况并且利福布丁具有抗炎特性。药物剂量逐渐增加,到第6周达到600mg/d利福布丁,150mg/d氯法齐明和1g/d克拉霉素。人们注意到,不仅他的炎症性肠病慢慢改善,而且他相当广泛的牛皮癣逐渐消失,新的皮肤形成且外层剥落。他接受了三年的治疗。牛皮癣完全消失,停止使用抗生素仅2年后,皮肤病变开始出现一些重新出现。添加含有唾液链球菌的Blis锭剂作为日常治疗,并且复发完全停止且严重的变化没有再次发生。
[0205] 实施例4:用氯法齐明、利福平、替硝唑,EnbrelTM示例性治疗牛皮癣
[0206] 38岁(年)的老年男性患有广泛的牛皮癣,变得依赖类固醇并且体重增加。尽管有类固醇,但他的脸部、肘部、手臂、手指关节、膝盖、臀部和脚踝部位都有明显的斑块状银屑病。甲氨喋呤引起不可接受的不良反应,他开始服用HumiraTM-似乎没有足够的帮助,然后改为依那西普(EnbrelTM)。他注意到牛皮癣斑块覆盖的身体表面积减少的反应。但然后尽管进行了数月的注射,但反应仍然停滞不前。正是在这个时候,抗生素被添加到依那西普(EnbrelTM)中。他开始服用氯法齐明和利福平,他的皮肤病变几乎完全消失。为了尝试并获得100%响应,他添加了替硝唑,仅250mg每天两次,甚至他的头皮完全清理。他现在身体任何地方都没有可检测到的牛皮癣病变,并且维持依那西普(EnbrelTM)和3种抗生素(氯法齐明、利福平、替硝唑)超过13个月。
[0207] 已经描述了本发明的许多实施方式。然而,应该理解,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以进行各种修改。因此,其它实施方式在以下权利要求的范围内。
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