专利汇可以提供具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域,涉及具有 醛 糖还原酶抑制活性的通式I、II的4- 氧 代-1(4H)-喹啉 羧酸 类化合物及其衍 生物 、互变异构体、可药用的盐、可药用的 溶剂 化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法,本发明还涉及这些化合物及组合物在制备 治疗 糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病 视网膜 病变类糖尿病并发症药物中的用途。,下面是具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种如通式I和II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,
其中:
k为0-4的整数;
各R1独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、环C3-C7烷氧基、芳基、 芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、 杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基 氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、 芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、 羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、 芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基 氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、亚甲二氧基;
X为氧原子、或硫原子或CH2基团;
n为0-3的整数;
Y为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2或CH=CHCH2;
Z为CH、CHCH2或CHCH=CH;
m为0-5的整数;
各R2独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、环C3-C7烷氧基、芳基、 芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、 杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、卤素、亚甲二氧基、酰基、酰基 氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基 羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂 芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨 基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳 基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、羟 基;
C环为脂肪环、杂环、芳环、芳杂环。
2、根据权利要求1所述的通式I和II的化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂化物,它们选自:
2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(5-甲氧基-2-溴-3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(2-甲氧基-5-溴-3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(3,5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲基-3-(4-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-(6-甲氧基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基)乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸,
2-[6-甲氧基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸,
2-[6-甲氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(2-甲氧基-5-溴-3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(5-甲氧基-2-溴-3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[6-氯-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3,5-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹 啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2,3-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2,3-二氯苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3-苯基)亚丙烯基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3-羟基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(4-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(4-N,N-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸盐酸盐,
(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2,5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2,4-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基-3,4-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二 氢-1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(2-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,(E)-2-(8-甲基-3-苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基) 乙酸,
(E)-2-[8-甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(3-苯丙-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(3-丙烯-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(2,3-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亚甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(2,4-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(3,5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-(8-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸,
(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-氯-3-(4-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-氯-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[8-氯-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
(E)-2-[8-氯-3-(3-苯基)亚丙烯基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙 酸,
2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-氯-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-羟基-1(2H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-乙氧基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸,
2-[8-乙氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-乙氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-乙氧基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸,
2-[7-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[7-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[8-甲氧基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸,
2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(3,5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
2-[3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-(6-甲基-3-苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸,
(E)-2-[6-甲基-3-(3,5-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹 啉基]乙酸,
6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(3,5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸,
3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(3,5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸,
3-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸。
3、一种制备权利要求1定义的式I和II化合物的方法,该方法包括:
a.2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制 备
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将0.15mol对甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸 0.5mL加入到250mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应15小时, 反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠 水溶液100mL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,以乙酸乙酯150ml,50mL×3提取,水相先用 浓盐酸调至PH6-7,再用冰乙酸调PH值5左右,水层变浑浊,用乙酸乙 酯180ml,60ml×3萃取,合并有机层,用饱和食盐水100ml,50ml×2 洗涤,分出有机层用无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压回收乙酸乙酯充 分干燥得黄色固体25.5g,收率95%,m.p.80-81℃;
(ii)6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件 下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后,升温至135℃搅拌 反应45分钟,反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中,用饱和氢氧化钾水 溶液调PH值10左右,搅拌下放冷析出黄色固体,抽滤,用石油醚重结晶, 干燥得到黄色固体6.9g,收率77%,m.p.83-84℃;
(iii)2-[6-甲基4-氧代-2,3-二氢-4(1H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将0.062mol 6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g、0.124mol溴乙酸 乙酯20.7g、0.093mol无水碳酸钾13g、无水DMF50mL加入到250mL三颈 瓶中,升温至70℃反应24小时,反应结束后将反应液倒入装有500mL冷 水的锥形瓶中,振摇,析出黄色固体,抽滤,干燥得黄色固体14.4g,收 率94%;
(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸 的制备
将4mmol 0.22g99%的甲醇钠和10mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中, 搅拌条件下加入4mmol 2-[6-甲基-4-羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸 乙酯1g,搅拌至反应液澄清后,向反应液中加入对甲氧基苯甲醛,室温 反应24小时,反应结束后向反应液中加入5%的氢氧化钠水溶液30mL,升 温至回流条件下反应15分钟,反应结束后将反应液冷至室温,加入等体 积水,乙酸乙酯20mL×3提取,水相用浓盐酸调PH值2左右,析出黄色 固体,抽滤,得黄色固体,用甲醇重结晶,干燥得浅黄色固体0.9g,收 率66.2%,m.p.235-237℃;
b.2-[6-甲基-3-(4-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将10mL0.14mol乙硫醇和0.01mol 1.33g无水三氯化铝加入到置于冰 盐浴上的100mL圆底瓶中,搅拌条件下加入0.03mol 4.5g碘化钠,反应 数分钟,将0.01mol 2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代喹啉基 -1(4H)-喹啉基]乙酸3.4g分批加入到反应液中后,撤去冰盐浴,室温反 应5小时,反应结束后,向反应液中加入50mL水,再加入20%的氢氧化 钠水溶液调PH10左右,搅拌至固体全熔,乙酸乙酯30mL×3提取,水相 用浓盐酸调PH2左右,再用乙酸乙酯30mL×3提取,无水硫酸钠干燥;过 滤干燥剂,蒸干溶剂得到黄色固体,用甲醇重结晶,干燥得浅黄色固体 0.3g,收率31.1%,m.p.249-250℃;
c.2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的 制备
(i)3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸的制备
将0.15mol对甲氧基苯胺18.4g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋 酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应15小时, 反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠 水溶液100mL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯50mL×3提取,水相用冰乙酸调PH 值5.2左右,乙酸乙酯100mL×3提取,用水50mL×3洗涤,无水硫酸钠 干燥,滤去干燥剂,减压蒸去乙酸乙酯,干燥得黄色固体24g,收率83%;
(ii)6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件 下分批加入3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸10g后,升温至135℃搅拌反应45 分钟,反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中,用饱和氢氧化钾水溶液调 PH值10左右,乙酸乙酯100mL×3提取,合并有机相,用水50mL×3洗 涤,无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压回收乙酸乙酯,干燥得到黄色固 体8.1g,收率90%;
(iii)2-[4-羰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将0.056mol 6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g、0.112mol溴乙 酸乙酯18.7g、0.084mol无水碳酸钾11.6g、无水DMF50mL加入到250mL 三颈瓶中,升温至70℃反应24小时,反应结束后将反应液倒入装有500mL 冷水的椎形瓶中,振摇,析出黄色固体,抽滤,干燥得黄色固体12.4g, 收率84%;
(iv)2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸的制备
将3.8mmol 0.21g99%的甲醇钠和10mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶 中,搅拌条件下加入3.8mmol 2-[6-甲基-4-羰基-1(4H)-喹啉基]乙酸乙 酯1g,搅拌至反应液澄清后,向反应液中加入对甲氧基苯甲醛,室温反 应24小时,反应结束后向反应液中加入5%的氢氧化钠水溶液30mL,升温 至回流条件下反应15分钟,反应结束后将反应液冷至室温,加入等体积 水,乙酸乙酯20mL×3提取,水相用浓盐酸调PH值2左右,析出黄色固 体,抽滤,得黄色固体,用甲醇重结晶,干燥得浅黄色固体0.98g,收率 72.3%,m.p.228-230℃;
d.2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
(i)3-(4-氯苯胺基)丙酸的制备
将0.15mol对氯苯胺19.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸 0.5mL加入到250mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应24小时, 反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠 水溶液100mL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯50mL×3提取,水相用冰乙酸调PH 值5.2左右,用180ml60ml×3萃取,合并有机层,用饱和食盐水100ml50ml ×2洗涤,分出有机层用无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压回收乙酸乙 酯充分干燥得黄色固体22.5g,收率75%;
(ii)6-氯-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件 下分批加入3-(4-氯苯胺基)丙酸10g后,升温至135℃搅拌反应45分钟, 反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中,用饱和氢氧化钠水溶液调PH值 10左右,乙酸乙酯100mL×3提取,合并有机相,用水50mL×3洗涤,无 水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压蒸去乙酸乙酯,干燥得到黄色固体7.9g, 收率87%;
(iii)2-[4-羰基-6-氯-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将0.055mol 6-氯-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g、0.22mol溴乙酸乙酯 36.7g、0.11mol无水碳酸钾15g、无水DMF50mL加入到250mL三颈瓶中, 升温至85℃反应30小时,应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的椎形 瓶中,石油醚50mL×3提取,再用乙酸乙酯50mL×3提取,合并乙酸乙酯, 无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压蒸去乙酸乙酯,得到棕黄色油状物 11g,收率78%;
(iv)2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的 制备
将3.75mmol 0.2g99%的甲醇钠和10mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶 中,搅拌条件下加入3.75mmol 2-[4-羰基-6-氯-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基] 乙酸乙酯1g,搅拌至反应液澄清后,向反应液中加入对甲氧基苯甲醛, 室温反应24小时,应结束后向反应液中加入5%的氢氧化钠水溶液30mL, 升温至回流条件下反应15分钟,应结束后将反应液冷至室温,加入等体 积水,乙酸乙酯20mL×3提取,水相用浓盐酸调PH值2左右,析出黄色 固体,抽滤,得黄色固体,用甲醇重结晶,干燥得浅黄色固体0.4g,收 率30.2%,m.p.242-243℃;
e.(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹 啉基]乙酸的制备
(i)3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制备
将重蒸的0.5mol 53.5mL邻甲基苯胺和0.55mol 59.8mL丙烯酸乙酯加 入到250mL圆底烧瓶中,反应液呈现无色透明液体,加入1.5mL冰醋酸搅 拌,油浴升至外温为160℃回流16小时点板监测,TLC:乙醚∶石油醚 =3∶2,Rf:0.75,原料基本反应完毕,反应液呈淡红色透明,水泵减压,外 浴150℃蒸出丙烯酸乙酯,油泵减压,736mmHg,油浴190℃弃去108-140 ℃的前馏分,736mmHg,油浴235℃收集170-180℃的馏分,得产品75g 淡黄色油状物,收率72.5%;
(ii)3-(2-甲基苯胺基)丙酸的制备
将75g 3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯和300mL甲醇加入到1000mL圆 底烧瓶中,搅拌成透明淡黄色溶液,搅拌条件下缓慢滴加200mL10%KOH 水溶液,40min滴加完毕,反应液颜色变浅,有少量白色固体析出在瓶壁 上,室温条件下搅拌2小时,点板监测,TLC:乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸 =5∶10∶1.5,Rf:0.35,反应完毕,加入400mL水搅拌10min,用200mL乙 醚萃取,保留水层,用10%的稀盐酸调至PH4-4.5,有大量白色固体析出, 用500mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水50mL×4洗洗,硫酸镁干燥,减压回 收乙酸乙酯得白色微红固体60.0g,用四氢呋喃和石油醚3∶10重结晶,得 白色纯品55.0g,收率86%;
(iii)8-甲基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备
将550gPPA加入到500mL三颈瓶中,机械搅拌升温至内温125℃,快 速搅拌条件下分批加入55g 3-邻甲基苯氨基丙酸,反应液呈黄色发红溶 液,130℃左右,搅拌点板监测,TLC:乙醚∶石油醚=6∶4,有在365nm下呈 黄绿色荧光生成物,原料在底部254nm下呈红色荧光,3.5h反应完毕, 将4Kg碎冰加入到10L胶桶中,待反应液温度降至60℃左右,搅拌条件 下倒入碎冰中成黄色溶液,用30%的冷至氢氧化钠水溶液调至pH10,剧烈 放热冰融化同时有大量黄色固体析出,水溶液温度约为40℃左右,用 1200mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水50mL×3洗涤有机层,硫酸镁干燥, 减压浓缩得黄色蜡状固体39.6g,收率80%;
(iv)2-[8-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将上述不经纯化的邻甲基酮39g加入到250mL圆底烧瓶中,加入未重蒸 的108.5mL溴乙酸乙酯和66.8g无水碳酸钾,回流冷凝管加干燥管,油浴 温度控制在125℃左右,搅拌反应,有气体和细粉状溴化钾生成,点板监 测,TLC:乙醚∶石油醚=6∶4,有在365nm下呈黄绿色,用铝箔高效板可以 分开,产品点在原料上方,18h反应完毕,冷至室温,加入350mL乙酸乙 酯充分溶解固体粉末里的产品,抽滤,除去固体,减压油浴50℃蒸去乙 酸乙酯,得红色油状物,擦净瓶子外面的油渍,改用空气浴加热,空气浴 180℃左右,745mmHg收集80-130℃的馏分溴乙酸乙酯,空气浴升温 200-280℃左右,收集130-180℃左右馏分,得黄绿色油状物50.5g,收率 85%;
(v)(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将0.004mol 1.0g上步制备的喹啉酮酯加入到20mL无水甲醇中加干 燥管搅拌5min至全溶成浅黄色透明溶液,将0.024mol 0.55g新切的金 属钠加入到反应液中,搅拌至金属钠被完全消耗,TLC:乙醚∶石油醚= 6∶4监测,酮式完全转化为了烯醇式,反应液颜色略微加深,稍降温加 入0.004mol 0.48g 3-甲基苯甲醛,反应液无明显升温,颜色进一步变 深,TLC监测,15h反应完毕,向反应液中加入50mL水,反应液呈黄色 混浊,室温搅拌6h,水解完毕,将反应液倾入100mL水中,用乙醚50 mL×2萃取水层,弃去有机层,水层用10%盐酸水溶液调至pH 4.5~5.0, 至黄色固体析出完全为止,搅拌12h,抽滤得粗品1.6g,用80%甲醇水 40mL重结晶,放冷有黄色固体析出,抽滤,70℃真空干燥10h,得纯 品1.0g,m.p.154~156℃,收率78.0%;
f.2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸制备
将0.7g化合物55加入到250mL圆底烧瓶中,加入100mL水和7.0g 甲酸胺,加热至回流状态,反应液呈黄色略浊,加入1.5g 5%Pd/C剧烈搅 拌呈黑色混浊,TLC:甲醇∶氯仿=1∶10监测,新生成点在原料点下方254nm 下有荧光,8h反应完毕,热滤除去催化剂,水层放冷,用10%盐酸水溶液 调至pH2.0~2.5,至白色固体完全析出,室温搅拌6h,抽滤,滤饼用10mL 甲醇重结晶得白色固体,70℃真空干燥10h,得纯品0.6g,m.p.235~237 ℃,收率85.7%;
g.(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 基]乙酸的制备
(i)3-(2-氯苯胺基)丙腈的制备
将1.90mol 240g邻氯苯胺和700mL冰醋酸加入2L圆底烧瓶中, 再将2.26mol 120g丙烯腈和9.5g氯化亚铜加入到反应液中,搅拌成浅 绿色透明溶液,油浴升温至140℃至反应液成回流状态,反应液渐成溶 棕色略有混浊,TLC监测,乙醚∶石油醚=2∶1,18h反应完毕,缓慢 降温至70℃左右,水泵减压蒸去冰醋酸,得黑褐色油状物,冷至室温, 加入800g碎冰搅拌5min,用浓氨水调至pH9-10,水层呈蓝色溶液,有 大量油状物沉于底部,用乙酸乙酯500mL×2萃取水层,合并有机层, 用饱和食盐水200mL×2洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,静止,过滤,加 入5g活性碳回流30min,滤去活性碳,减压回收乙酸乙酯,得红色油状 物粗品294g,收率86.0%,不经纯化直接做下步反应;
(ii)3-(2-氯苯胺基)丙酸的制备
将上步制备的1.63mol 294g 3-(2-氯苯胺基)丙腈和1000mL溶有 119g氢氧化钾的水溶液加入2L圆底烧瓶中,油浴升温至反应液成回流 状态,反应液中油状物渐渐减少,冷凝管口有大量氨气放出,用酸液吸收, TLC监测:乙醚∶石油醚=2∶1,24h反应完毕,冷至室温,用乙酸 乙酯300mL×2萃取水层,水层用10%盐酸水溶液调至pH 4.0-4.5有大量 白色固体析出,抽滤所得固体用60mL乙醚洗涤,水层用乙酸乙酯600mL ×2萃取,合并有机层,用饱和食盐水100mL×2洗涤有机层,适量硫 酸钠镁干燥,静止,过滤,减压回收乙酸乙酯,合并抽滤的固体干燥得白 色微红固体粗品220g,收率69.0%,不经纯化直接做下步反应;
(iii)8-氯-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备
将2000g PPA加入到干燥的三颈瓶中,升温至内温125~145℃, 开动机械搅拌,缓慢加入将上步制备的0.6mol 120g 3-(2-氯苯胺基) 丙酸,反应渐成黄色微红油状物,TLC监测,乙醚∶石油醚=6∶4,5 h反应完毕,稍降温,倾入加入1000g氢氧化钠的10Kg碎冰中,反应 液剧烈放热,用40%氢氧化钠冰水溶液调至pH 12~13,水层呈黄色乳状, 有黄色絮状物出现,稍冷水层用乙酸乙酯1500mL×2萃取,合并有机层, 用饱和食盐水300mL×2洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,静止,过滤, 减压回收乙酸乙酯,得黄色胶状粘稠固体,干燥得粗品81g,收率75.0%, 不经纯化直接做下步反应;
(v)2-[8-氯-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将上步制备的0.44mol 80g喹啉酮、1.41mol 157mL溴乙酸乙酯 和113g干燥的无水碳酸钾加入500mL圆底烧瓶中,油浴升温至反应液 回流状态,反应液中渐有白色粉末状固体出现,有少量气体放出,颜色渐 深,TLC监测很难分出产品点和原料的区别,回流反应约16h,取少量反 应液用40%氢氧化钠水溶液加热水解,TLC:乙醚∶石油醚∶氨水=5 mL∶5mL∶3滴监测,原料基本消失反应完毕,冷至室温,加入200mL 干燥的乙酸乙酯搅拌5min,抽滤除去固体,并用100mL乙酸乙酯洗涤滤 饼,合并有机层,水泵减压回收乙酸乙酯,油泵减压回收溴乙酸乙酯,进 一步升温,空气浴约为270℃,10mmHg接收210~260℃馏分,得淡黄 色油状产品79g,收率67.0%,产品不经纯化做下步反应;
(VI)(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸的制备
将0.016mol 4.2g喹啉酮酯加入到40mL无水甲醇中搅拌5min,将 0.096mol 2.2g新切的金属钠加入到40mL无水甲醇中至金属钠被完全消 耗,稍降温倾入反应液中,搅拌10min,加入0.016mol 1.92g 3-甲基苯甲 醛,室温搅拌,TLC:乙醚∶石油醚=6∶4监测,14h反应完毕,向反应液中 加入100mL水,室温搅拌6h,将反应液倾入200mL水中,用乙醚50mL×2 萃取水层,弃去有机层,水层用10%盐酸水溶液调至pH4.5~5.0,至黄色 混浊完全析出为止,搅拌12h,油状混浊物渐成固体,抽滤得粗品1.5g, 用75%甲醇水25mL重结晶,室温静止12h有黄色固体析出,抽滤,70℃ 真空干燥12h,得纯品1.1g,m.p.167~168℃,收率21.0%;
h.2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将0.25g化合物94(E)-2-[(8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代 -2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸加入到250mL圆底烧瓶中,加入100mL水 和3.0g甲酸胺,加热至回流状态,反应液呈黄色略浊,加入0.75g 5%Pd/C 剧烈搅拌呈黑色混浊,TLC:甲醇∶氯仿=1∶10监测,8h反应完毕,热滤除 去催化剂,水层放冷,用10%盐酸水溶液调至pH2.0~2.5,至黄白色固体 完全析出,室温搅拌6h,抽滤,得黄色绿固体0.15g,用95%甲醇水溶液 10mL重结晶得白色固体,70℃真空干燥12h,得纯品0.12g,m.p.219~ 221℃,收率48.0%;
i.2-[8-氯-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-羟基-1(2H)-喹啉基]乙酸 的制备
将0.3gLYZ036和0.1g5%Pd/C加入到50mL圆底烧瓶中,加入30mL 冰醋酸,搅拌,水泵减压抽去烧瓶中的空气,插上氢气球,1hTLC:甲醇∶ 氯仿=1∶10监测一次,有副产物生成,3h反应完毕,滤去固体,将醋酸倾 入100mL水中,用80mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干 燥,减压蒸去溶剂,得淡绿色油状物,柱层析硅胶拌样,流动相用氯仿过 度到氯仿和甲醇,氯仿∶甲醇=100∶1,梯度洗脱,得浅绿色油状物0.15g, 收率5.0%;
j.2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
(i)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯的制备
将0.88mol 120g油泵减压重蒸的邻乙氧基苯胺和10mL冰醋酸加入 1L圆底烧瓶中,再将1.06mol 106g无色透明的丙烯酸乙酯加入到反应液 中,油浴升温回流,反应略成微红色透明溶液,TLC监测,乙醚∶石油醚 =3∶2,16h反应完毕,缓慢降温至70℃左右,水泵减压蒸去未反应的丙烯 酸乙酯,油泵减压先除去未反应完全的2-乙氧基苯胺,再将油浴升温至 170℃左右,10mmHg接收产品得无色油状产品150g,收率72.0%,不经 纯化直接做下步反应;
(ii)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸的制备
将上步制得的0.63mol 150g 3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯溶 于500mL甲醇里,转移至1L圆底烧瓶中,搅拌条件下缓慢滴加20%氢 氧化钠水溶液250mL,有白色混浊出现,反应放热,2h滴加完毕,搅拌, TLC监测,乙醚∶石油醚=3∶2,4h反应完毕,加入1500mL水, 用200mL乙醚萃取水层,弃去有机层,水层用10%盐酸调至pH 4~5,固 体完全析出,抽滤所得固体用30mL水洗,水层用乙酸乙酯1000mL×2 萃取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,适量无水硫酸钠干燥,减压回收乙 酸乙酯,合并抽滤所得固体自然干燥,得白色微红固体100g,收率76.0%;
(iii)8-乙氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将2000g PPA加入到干燥的三颈瓶中,升温至内温125~145℃, 机械搅拌,缓慢加入将上步制备的0.48mol 100g 3-(2-乙氧基苯胺基) 丙酸,反应渐成黄色微红油状物,TLC监测:乙醚∶石油醚=3∶2), 4h反应完毕,稍降温,顷入加入1000g氢氧化钠的10Kg碎冰中,反 应液剧烈放热,用40%氢氧化钠冰水溶液调至pH 12~13,水层呈黄色乳 状,有黄色絮状物出现,稍冷水层用乙酸乙酯1500mL×2萃取,合并有 机层,用饱和食盐水300mL×2洗涤有机层,适量无水硫酸钠干燥,过滤, 减压回收乙酸乙酯,得黄色胶状物,干燥得粗品49.5g,收率54.0%,不 经纯化直接做下步反应;
(iv)2-[8-乙氧基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙腈的制备
将上步制备的0.25mol 48g邻乙氧基喹啉酮、1.41mol 100g氯 乙腈和0.50mol 69g干燥的无水碳酸钾加入500mL圆底烧瓶中,油浴 升温至反应液回流状态,反应液中渐成黑色粘稠状,TLC:乙醚∶石油 醚=3∶2监测,34h反应完毕,加入200mL乙酸乙酯回流抽滤得黑 色油状物,柱层析硅胶拌样,流动相用石油醚过渡到石油醚和乙醚,石 油醚∶乙醚=10∶1,梯度洗脱,得白色微黄固体25g,收率43.0%;
(v)2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的 制备
将0.004mol 1.0g上步制备的喹啉酮基乙腈加入到20mL无水甲醇 中加干燥管搅拌5min至全溶成无色透明溶液,将0.024mol 0.55g新 切的金属钠加入到30mL无水甲醇中至金属钠被完全消耗,稍降温倾入反 应液中,反应液颜色略微加深,搅拌10min,TLC,乙醚∶石油醚=7∶ 4监测酮完全转化为了烯醇式,加入0.004mol 0.56g邻氯苯甲醛,反 应液无明显升温,颜色几乎没有变化TLC监测,30h反应不再进行,向 反应液中加入100mL水,搅拌5min,抽滤将所得固体转移至100mL圆 底烧瓶中,加入40%氢氧化钠水溶液回流水解,固体渐渐减少,有氨气放 出,TLC,乙醚∶石油醚=7∶4监测,5h反应完毕,放冷,用10%稀 盐酸调至pH 2.0~2.5,至黄白色固体完全析出,抽滤,得白色微黄固体 0.2g,用制备TLC,氯仿∶甲醇=70∶5纯化产品,得白色微产品0.1 g,m.p.113-115℃,收率6.7%;
k.2-[7-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙 酸的制备
(i)3-(3-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制备
将重蒸的0.28mol 30g间甲基苯胺和0.30mol 32.6mL丙烯酸乙酯加 入到250mL圆底烧瓶中,反应液呈现无色透明液体,加入0.5mL冰醋酸搅 拌,油浴升至外温为160℃回流18h,点板监测,TLC:乙醚∶石油醚 =3∶2,Rf:0.75,原料基本反应完毕,反应液呈淡红色透明,水泵减压,外 浴150℃蒸出丙烯酸乙酯,油泵减压,740mmHg,油浴190℃弃去100-130 ℃的前馏分,740mmHg,油浴230℃收集150-180℃的馏分,得产品43g 淡黄色油状物,收率74.1%;
(ii)3-(3-甲基苯氨基)丙酸的制备
将42g 3-(3-甲基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL 圆底烧瓶中,搅拌成透明淡黄色溶液,搅拌条件下缓慢滴加180mL10%KOH 水溶液,40min滴加完毕,反应液颜色变浅,有少量白色固体析出在瓶壁 上,室温条件下搅拌2小时,点板监测,TLC:乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸 =5∶10∶1.5,Rf:0.35,反应完毕,加入400mL水搅拌10min,用200mL乙 醚萃取,保留水层,用10%的稀盐酸调至PH 4-4.5,有大量白色固体析出, 用500mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水50mL×4洗洗,硫酸镁干燥,减压浓 缩得白色微红固体60.0g,用四氢呋喃和石油醚3∶10重结晶,得白色纯品 28.0g,收率77.2%;
(iii)7-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将300gPPA加入到500mL三颈瓶中,机械搅拌升温至内温125℃,快 速搅拌条件下分批加入28g3-(3-甲基苯氨基)丙酸,反应液呈黄色发红溶 液,130℃左右,搅拌点板监测,TLC:乙醚∶石油醚=6∶4,有在365nm下呈 黄绿色荧光生成物,原料在底部254nm下呈红色荧光,3.5h反应完毕, 将4Kg碎冰加入到10L胶桶中,待反应液温度降至60℃左右,搅拌条件 下倒入碎冰中成黄色溶液,用30%的冷至氢氧化钠水溶液调至pH10,剧烈 放热冰融化同时有大量黄色固体析出,水溶液温度约为40℃左右,用 1200mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水50mL×3洗涤有机层,硫酸镁干燥,, 得红色油状物20g,收率79.4%,不经重结晶,直接做下步反应;
(iv)2-[7-甲基-4-羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将间甲基酮20g加入到250mL圆底烧瓶中,加入未重蒸的75mL溴乙酸 乙酯和34.3g无水碳酸钾,回流冷凝管加干燥管,油浴温度控制在125℃ 左右,搅拌反应,18h反应完毕,冷至室温,加入350mL乙酸乙酯充分溶 解固体粉末里的产品,抽滤,除去固体,减压油浴50℃蒸去乙酸乙酯, 得红色油状物,改用空气浴加热,空气浴180℃左右,745mmHg收集80-130 ℃的馏分溴乙酸乙酯,空气浴升温200-280℃左右,收集130-180℃左右 馏分,得淡黄色油状物20g,收率65.0%;
(v)2-[7-甲基-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉 基]乙酸的制备
将0.0049mol 1.2g喹啉酮酯加入到20mL无水甲醇中加干燥管搅拌 5min至全溶成浅黄色透明溶液,将0.0343mol 0.79g新切的金属钠加入 到反应液中,搅拌至金属钠被完全消耗,TLC,乙醚∶石油醚=6∶4监测, 酮式完全转化为了烯醇式,反应液颜色略微加深,稍降温加入0.0049mol 0.78g2,3,4-三甲氧基苯甲醛,反应液无明显升温,颜色进一步变深,TLC 监测,15h反应完毕,向反应液中加入50mL水,反应液呈黄色混浊,室 温搅拌6h,水解完毕,将反应液倾入100mL水中,用乙醚50mL×2萃取 水层,弃去有机层,水层用10%盐酸水溶液调至pH4.5~5.0,至黄色固体 析出完全为止,搅拌12h,抽滤得粗品0.4g,加入100mL水和4.0g甲酸 胺,加热至回流状态,反应液呈黄色略浊,加入0.8g5%Pd/C剧烈搅拌呈 黑色混浊,TLC,甲醇∶氯仿=1∶10监测,新生成点在原料点下方254nm下 有荧光,8h反应完毕,热滤除去催化剂,水层放冷,用10%盐酸水溶液调 至pH2.0~2.5,至白色固体完全析出,室温搅拌6h,抽滤,得白色微灰 固体0.2g,用10mL甲醇重结晶得白色固体,70℃真空干燥10h,得纯品 0.12g,m.p.222~225℃,收率6.2%;
1.2-[8-甲氧基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基] 乙酸的制备
(i)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯的制备:
将重蒸的0.285mol 35g邻甲氧基苯氨和0.30mol 32.6mL丙烯酸乙酯 加入到250mL圆底烧瓶中,反应液呈现无色透明液体,加入1.0mL冰醋酸 搅拌,油浴回流24h,点板监测,TLC:乙醚∶石油醚=3∶2,Rf:0.75,原料 基本反应完毕,水泵减压,外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯,油泵减压, 740mmHg,油浴190℃弃去100-130℃的前馏分,740mmHg,油浴220℃收 集160-200℃的馏分,得产品40g淡黄色油状物,收率62.9%;
(ii)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸的制备
将40g 3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL 圆底烧瓶中,搅拌成透明淡黄色溶液,搅拌条件下缓慢滴加170mL10%KOH 水溶液,室温条件下搅拌2小时,点板监测,TLC:乙酸乙酯∶石油醚∶冰 醋酸=5∶10∶1.5,Rf:0.35,反应完毕,加入400mL水搅拌10min,用200mL 乙醚萃取,保留水层,用10%的稀盐酸调至PH 4-4.5,有大量白色固体析 出,用500mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水50mL×4洗洗,硫酸镁干燥,用 四氢呋喃和石油醚3∶10重结晶,得白色纯品26g,收率74.3%;
(iii)8-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将300gPPA加入到500mL三颈瓶中,机械搅拌升温至内温125℃,快 速搅拌条件下分批加入26g 3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸,反应液呈黄色发红 溶液,130℃左右,搅拌点板监测TLC:乙醚∶石油醚=6∶4,有在365nm下 呈黄绿色荧光生成物,原料在底部254nm下呈红色荧光,3.5h反应完毕,. 将4Kg碎冰加入到10L胶桶中,待反应液温度降至60℃左右,搅拌条件 下倒入碎冰中成黄色溶液,用30%的冷氢氧化钠水溶液调至pH10,剧烈放 热冰融化同时有大量黄色固体析出,水溶液温度约为40℃左右,用1200mL 乙酸乙酯萃取,饱和食盐水50mL×3洗涤有机层,硫酸镁干燥,减压浓缩 得得红色油状物18g,收率76.3%,不经重结晶,直接做下步反应;
(iv)2-[8-甲氧基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙腈的合成
将0.102mol 18g邻甲氧基喹啉酮、100mL氯乙腈和0.3mol 41.4 g干燥的无水碳酸钾加入500mL圆底烧瓶中,油浴升温至反应液回流状 态,反应液中渐成黑色粘稠状,TLC,乙醚∶石油醚=3∶2监测,37h反应完 毕,加入200mL乙酸乙酯回流抽滤得黑色油状物,柱层析硅胶拌样,流动 相用石油醚过渡到石油醚和乙醚,石油醚∶乙醚=10∶1,梯度洗脱,得白色 微黄固体8.5g,收率38.3%;
(v)2-[8-甲氧基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹 啉基]乙酸的制备
将0.005mol 1.0g喹啉酮基乙腈加入到20mL无水甲醇中加干燥管搅 拌5min至全溶成无色透明溶液,将0.026mol 0.6g新切的金属钠加入到 30mL无水甲醇中至金属钠被完全消耗,稍降温倾入反应液中,反应液颜 色略微加深,搅拌10min,TLC,乙醚∶石油醚=7∶4监测酮完全转化为了烯 醇式,加入0.005mol 0.5g胡椒醛,反应液无明显升温,颜色几乎没有变 化,TLC监测,30h反应不再进行,向反应液中加入100mL水,搅拌5min, 抽滤将所得固体转移至100mL圆底烧瓶中,加入40%氢氧化钠水溶液回流 水解,固体渐渐减少,有氨气放出,TLC,乙醚∶石油醚=7∶4监测,5h反 应完毕,放冷,用10%稀盐酸调至pH2.0~2.5,至黄白色固体完全析出, 抽滤,得白色微黄固体0.6g,甲醇重结晶,得白色微灰产品0.4g,收率 21.7%;
m.2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
(i)3-苯胺基丙酸的制备
将重蒸的0.15mol苯胺55.8g、0.165mol丙烯酸乙酯60g和冰醋酸3mL加 入到1000mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应17小时,反应完毕后水 泵减压抽去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠水溶液360mL, 升温至回流条件下搅拌反应50分钟,反应结束后将反应液冷至40~50℃,加 入等体积水,乙酸乙酯300ml100mL×3提取,水相用冰乙酸调PH值5左右, 水层变浑浊,用450ml150ml×3萃取,合并有机层,用饱和食盐水100ml50ml ×2洗涤,分出有机层用无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压回收乙酸乙酯充 分干燥得油状物静置变成固化的灰色固体70.3g,收率71%;
(ii)2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将1000g多聚磷酸加入到1000mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件下 分批加入3-苯胺基丙酸66g后,升温至135℃搅拌反应45分钟,反应完毕后 将反应液倒入碎冰中,用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右,搅拌下放冷至 30-40℃,用乙酸乙酯萃取100ml×3,合并有机层,用饱和食盐水洗至中性, 用无水硫酸钠干燥,回收乙酸乙酯干燥得到棕红色油状物47g,收率80%;
(iii)2-[4-羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将0.136mol 2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮20g、0.408mol溴乙酸乙酯68.2g、 0.136mol无水碳酸钾18.8g加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃反应16小 时,反应结束后向反应液中加入乙醚150ml×3,过滤合并乙醚液,先常压蒸除 乙醚然后用油泵减压蒸出溴乙酸乙酯,最后蒸出产品的淡黄色液体15g,收率 47.3%;
(iv)2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将10mmol 0.54g99%的甲醇钠和20mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中,搅 拌条件下加入10mmol 4-羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2.33g,搅拌 至反应液澄清后,向反应液中加入11mmol邻甲氧基苯甲醛1.5g,室温反应24 小时,反应结束后向反应液中加入10%的氢氧化钠水溶液30mL,升温至回流条 件下反应15分钟,反应结束后将反应液冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯 20mL×3提取,水相用浓盐酸调PH值2左右,析出淡黄色固体,抽滤,得淡黄 色固体,用甲醇重结晶,干燥得淡黄色粉末0.41g,收率66.2%,m.p.214-216 ℃.
n.(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸的制备
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将0.15mol对甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸 0.5mL加入到250mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应15小时, 反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠 水溶液100mL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯150ml50mL×3提取,水相用冰乙酸 调PH值5左右,水层变浑浊,用180m以160ml×3萃取,合并有机层, 用饱和食盐水100ml以50ml×2洗涤,分出有机层用无水硫酸钠干燥,滤 去干燥剂,减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g,收率 95%,m.p.80-81℃;
(ii)6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件 下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后,升温至135℃搅拌 反应45分钟,反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中,用饱和氢氧化钾水 溶液调PH值10左右,搅拌下放冷析出黄色固体,抽滤,用石油醚重结晶, 干燥得到黄色固体6.9g,收率77%,m.p.83-84℃;
(iii)2-[6-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将0.062mol 6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g、0.124mol溴乙酸 乙酯20.7g、0.093mol无水碳酸钾13g、无水DMF50mL加入到250mL三颈 瓶中,升温至70℃反应24小时,反应结束后将反应液倒入装有500mL冷 水的椎形瓶中,振摇,析出黄色固体,抽滤,干燥得黄色固体14.4g,收 率94%;
(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基]乙酸乙酯的制备
将16mmol 0.37g新切的钠和25mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中, 搅拌带产气结束恢复至室温加入8mmol 4-羰基-6-甲基-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉基乙酸乙酯2g,搅拌至反应液澄清后,向反应液中加入8mmol对甲 氧基苯甲醛1.09g,10℃反应随反应进行有固体析出24小时反映达平衡, 抽滤得黄色固体0.65g,收率22.0%
(v)(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物126)的制备
将0.65g2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢 -1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯于室温下加入10ml10%NaOH中,加THF至原料大 部分溶解,室温反应至原料消失,将反应液加入100ml水中,过滤出去不 溶物,水层用盐酸调至PH1-2,析出红色固体,抽滤,干燥后用甲醇重结 晶的红色针状结晶0.47g,收率78.3%,mp172.2-173.8℃;
o.6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸的制备
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将0.15mol对甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸 0.5mL加入到250mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应15小时, 反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠 水溶液100mL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯150ml以50mL×3提取,水相用冰乙 酸调PH值5左右,水层变浑浊,用180ml以60ml×3萃取,合并有机层, 用饱和食盐水100ml以50ml×2洗涤,分出有机层用无水硫酸钠干燥,滤 去干燥剂,减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g,收率 95%,m.p.80-81℃;
(ii)6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件 下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后,升温至135℃搅拌 反应45分钟,反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中,用饱和氢氧化钾水 溶液调PH值10左右,搅拌下放冷析出黄色固体,抽滤,用石油醚重结晶, 干燥得到黄色固体6.9g,收率77%,m.p.83-84℃;
(iii)6-甲基-4-羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制备
将0.248mol 6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮40g、0.373mol氯甲酸 甲酯35.2g、丙酮60mL加入到250mL茄形瓶中,升温至回流反应2小时, 反应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的椎形瓶中,振摇,用NaHCO3 调至PH为7-8,析出棕黄色固体,抽滤,干燥得棕黄色固体50g,收率 91.9%;
(iv)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉 甲酸甲酯的制备
将30mmol 1.6g甲醇钠和25mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中,搅拌 10min,加入10mmol 6-甲基-4-羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯 2.18g,搅拌,反应液呈浑浊,向反应液中加入11mmol对甲氧基苯甲醛 1.5g,25℃反应10小时结束,抽滤滤饼用水洗后再用少量甲醇洗,得黄 色固体2.0g,收率59.5%
(vi)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸的制备
将2.0g 6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)- 喹啉甲酸甲酯与10%NaOH40ml混合加热至回流后加入20ml乙醇,回流反 应10min,将反应液迅速倒入150ml冷水中,待冷却后抽滤,滤液用盐酸 调制PH1~2,析出淡黄微带绿色的絮状固体,静置1小时使析晶完全, 抽滤,干燥得0.2g,用9ml甲醇重结晶得0.18g,mp.227-228℃,收率9.4%;
p.3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸(化合 物153)的制备
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将0.15mol对甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸 0.5mL加入到250mL圆底瓶中,升温至回流条件下,搅拌反应15小时, 反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯,向反应液中加入20%的氢氧化钠 水溶液100mL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯150ml以50mL×3提取,水相用冰乙 酸调PH值5左右,水层变浑浊,用180ml以60ml×3萃取,合并有机层, 用饱和食盐水100ml以50ml×2洗涤,分出有机层用无水硫酸钠干燥,滤 去干燥剂,减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g,收率 95%,m.p.80-81℃;
(ii)6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中,升温至120℃后,搅拌条件 下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后,升温至135℃搅拌 反应45分钟,反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中,用饱和氢氧化钾水 溶液调PH值10左右,搅拌下放冷析出黄色固体,抽滤,用石油醚重结晶, 干燥得到黄色固体6.9g,收率77%,m.p.83-84℃;
(III)3-[4-羰基-6-甲基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]丙酸乙酯的制备
将5g6-甲基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮、4ml冰乙酸和10ml丙烯酸乙酯 加热到回流反应3days,反应结束后水泵减压蒸出丙烯酸乙酯,残余的丙 烯酸乙酯直接水泵抽出,得棕红色油状物,放至室温用70ml乙醚充分溶 解后转入150ml分液漏斗中,先用10%稀盐酸洗涤至无原料,再用5%氢氧 化钠隙地,最后用饱和食盐水洗至近中性,分出有机层用无水硫酸钠干燥, 除去干燥剂,回收溶剂得5g,收率61.7%;
(IV)3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸 的制备
将7.7mmol 2.0g2-[4-羰基-6-甲基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉]丙酸乙酯 溶于30mL无水甲醇,搅拌条件下将38mmol 0.88g新切钠屑加入,产生大 量气泡并放热,产气结束后搅拌15min,向反应液中加入8mmol对甲氧基 苯甲醛1.1g,室温反应24小时,反应结束后向反应液中加入10%的氢氧 化钠水溶液30mL,升温至回流条件下反应15分钟,反应结束后将反应液 冷至室温,加入等体积水,乙酸乙酯50mL×3提取,水相用浓盐酸调PH 值4左右,析出淡黄色固体,抽滤,得淡黄色固体,用甲醇重结晶,干燥 得淡黄色粉末0.5g,mp.203-204℃,收率18.6%。
4、根据权利要求3所述的一种制备权利要求1定义的式I和II化合 物的方法,其特征在于:以相应的取代苯甲醛类似地制备其它化合物。
5、一种药用组合物,它包含权利要求1中通式I和II化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
6、一种如权利要求5所述的药用组合物的制备方法,其特征在于: 将通式I和II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受 的辅料、稀释剂或载体混合,其中含有5-20%重量的活性化合物,余量为 可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂。
7、通式I和II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗 糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变 类糖尿病并发症药物中的用途。
本发明涉及具有醛糖还原酶抑制活性的通式I、II的4-氧代-1(4H)- 喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂 化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法,以及这些化合物在药 物中的用途。本发明还涉及制备上述化合物及其衍生物、类似物、互变异 构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物的 方法。
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