具有MCH拮抗作用的新颖炔类化合物及包括这些化合物的药物
阅读：313发布：2020-11-28
专利汇可以提供具有MCH拮抗作用的新颖炔类化合物及包括这些化合物的药物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的炔类化合物，其中基团与残基A、B、W、X、Y、Z、R1及R2具有在 权利要求 1中给定的意义。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的炔类的药物。由于MCH受体拮抗作用，使得本发明药物适合用于 治疗 代谢病症和/或进食病症，特别是肥胖、善饥、食欲缺乏、饮食过多及糖尿病。，下面是具有MCH拮抗作用的新颖炔类化合物及包括这些化合物的药物专利的具体信息内容。
1.一种通式I炔类化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构 体、混合物及其盐，
其中
R1，R2彼此独立表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代， 同时在5-、6-或7-员环烷基的位置3或4上的-CH2-基团可被-O-、 -S-或-NR13-置换，或苯基或吡啶基，任选被基团R12单或多取代， 和/或被硝基单取代，或
R1与R2形成C2-8-亚烷基桥基，其中
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-CH＝N-或-CH＝CH-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、 -C＝N-R18-、-C＝N-O-R18-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置换，其方式是 使杂原子不会彼此直接相连，
同时在上文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换， 且
同时上文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环基或杂环 基团Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述方 式形成
-通过单或双键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用、相邻C和/或N原子，形成稠合的双环状环系统， 或
-通过三个或更多个C和/或N原子，形成桥接环系统，
X表示单键或C1-6-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一个 O与一个S原子不会彼此直接相连，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环 基团，同时桥基X也可另外连接至R2，包括连接至R2与X的N原 子，形成杂环基团，且
亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两 个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6- 炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基 -C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环 系统，且
W，Z彼此独立表示单键或C1-4-亚烷基桥基，
同时在基团W和/或Z中，未与-C≡C-基团相邻的-CH2-基团可被-O-或-NR5-置换，且
两个相邻C原子或一个C原子与一个相邻N原子，可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
在此亚烷基桥基中和/或在另外的亚烷基桥基中，C原子可被R10取 代，和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同C1-6-烷 基取代，同时两个烷基可连接在一起，形成碳环，且
Y表示给定的Cy的含义之一，
同时R1可连接至Y，包括基团X及连接至R1与X的N原子，形成 稠合至Y的杂环基团，和/或
X可连接至Y，形成稠合至Y的碳环或杂环基团，且
A表示给定的Cy的含义之一，且
B表示给定的Cy的含义之一，或
C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基 -C1-3-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基或C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其中一或 多个C原子可被卤素单或多取代，和/或可被羟基或氰基单取代，和/ 或环状基团可被R20单或多取代，
Cy表示碳环或杂环基团，选自下列含义之一
-饱和3-至7-员碳环基团，
-不饱和4-至7-员碳环基团，
-苯基，
-饱和4-至7-员或不饱和5-至7-员杂环基团，具有N、O或S原子 作为杂原子，
-饱和或不饱和5-至7-员杂环基团，具有两个或多个N原子，或具 有一或两个N原子与O或S原子作为杂原子，
-芳族杂环5-或6-员基团，具有一或多个相同或不同选自N、O和/ 或S的杂原子，
同时上文所提及的4-，5-，6-或7-员基团可通过两个稠合至苯基或吡 啶环的共用、相邻C原子连接，且
在上文所提及的5-，6-或7-员基团中，一或两个非相邻-CH2-基团可彼 此独立被-CO-、-C(＝CH2)-、-(SO)-或-(SO2)-置换，且
上文所提及的饱和6-或7-员基团也可以桥接环系统存在，具有亚胺 基、(C1-4-烷基)-亚胺基、亚甲基、(C1-4-烷基)-亚甲基或二-(C1-4-烷基)- 亚甲桥，且
上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单-或多取代， 在苯基的情况中，其也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基 团可被R21取代，
R4，R5彼此独立具有给定的R17的含义之一，
R10表示羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷 基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)- 氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3- 烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、 氨基-C2-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C2-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基 -C2-3-烷氧基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-3-烷氧基、氨基羰基、C1-4-烷 基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基，
R11表示C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、 R18R19N-CO或Cy，
R12具有给定的R20的含义之一，
R13具有给定的R17的含义之一，除羧基外，
R14表示卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、 R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3- 烷基、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基、 R15-SO2-NH-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、 R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基 -C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，
R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基、 C4-7-环烯基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、 氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6- 烷基或环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-6-烷基，
R17具有给定的R16的含义之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、 二氧戊环-2-基、-CHO、C1-4-烷基羰基、羧基、羟基羰基-C1-3-烷基、 C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3- 烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰 基、C1-4-烷基磺酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N-(C1-4-烷 基)-氨基-C2-3-烷基，
R18，R19彼此独立表示H或C1-6-烷基，
R20表示卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷 基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有给定 的R22的含义之一，
R21表示C1-4-烷基、ω-羟基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4- 烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-环-C3-6- 亚烷基亚胺基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4- 烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、苯基羰基或苯基-C1-3-烷基-羰基，
R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、OHC、HO-N＝HC、C1-4-烷氧 基-N＝HC、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷 氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、 环-C3-6-烷基-氨基-羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基、环-C3-6-亚烷基 亚胺基-C2-4-烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、 C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、 C1-4-烷基-羰基-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C1-3-烷基氨基、 N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基 羰基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-C2-3-烷基氨基羰基、 (4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂 基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基或烷 基氨基羰基氨基，
同时在上文所提及的基团与残基中，特别是在A，B，W，X，Y，Z，R1至R5及 R10至R22中，在各情况下，一或多个C原子可另外被F单或多取代，和/ 或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立另外被Cl或Br单取代，和/或 在各情况下，一或多个苯环彼此独立另外具有一、二或三个取代基，该取 代基选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲 基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基 羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基- 及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基-，和/或可被硝基单取代，且任何存在羧基 的H原子或结合至N原子的H原子可各被一种可在活体内分裂的基团置换。
2.根据权利要求1的炔类化合物，其特征在于
R1，R2彼此独立表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，或 苯基，任选被基团R12单或多取代，和/或被硝基单取代，或
R1与R2形成C2-8-亚烷基桥基，其中
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-CH＝N-或-CH＝CH-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-CO-、-C(＝CH2)-或 -NR13-置换，其方式是使杂原子不会直接连接在一起，
同时在前文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换， 且
前文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环或杂环基团 Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述方式形 成
-通过单或双键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用相邻C-和/或N原子，形成稠合的双环状环系统， 或
-通过三个或更多个C-和/或N原子，形成桥接环系统，
X表示单键或C1-6-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一 个O与一个S原子不会直接连接在一起，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环 基团，且
同时亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子，可通过另一 个C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且
C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两 个相同或不同C1-6-烷基取代，且
W，Z彼此独立表示单键或C1-4-亚烷基桥基，
同时在基团W和/或Z中，未与-C≡C-基团相邻的-CH2-基团可被-O-或-NR5-置换，且
两个相邻C原子或一个C原子与一个相邻N原子可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
在此亚烷基桥基中和/或在另外的亚烷基桥基中，C原子可被R10取 代，和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同C1-6-烷 基取代，且
B具有给定的Cy的含义之一，或
表示C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7- 环烯基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基或C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其 中一或多个C原子可被氟单或多取代，且环状基团可被R20单或多取 代，
R10表示羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷 基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺 基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3- 烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、氨基-C2-3-烷氧基、C1-4-烷基- 氨基-C2-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷氧基或环-C3-6-亚烷基亚 胺基-C2-3-烷氧基，
R13具有给定的R17的含义之一，
R14表示卤素、C1-6-烷基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、 R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、 R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或 Cy-C1-3-烷基，
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基或苯基 -C1-3-烷基，
R17具有给定的R16的含义之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基 羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷 基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺 酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷 基，
R20表示卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷 基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有给定的R22的含义之一，
R22表示苯基、苯基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4- 烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4- 烷基)-氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4- 烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4- 烷基)-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷 基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基 羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、 (1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4-甲 基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基或烷基氨基羰基氨基， 同时R4，R11，R12，R16，R18，R19及Cy均如权利要求1中的定义。
3.根据权利要求1或2的炔类化合物，其特征在于R1、R2彼此独立表 示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、 ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨 基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、环 -C3-6-亚烷基亚胺基-C2-4-烷基、吡咯烷-3-基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、吡咯 烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)- 哌啶基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3- 烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，同时在上文所提及的基团与残基中，一 或多个C原子可被F单或多取代，和/或一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代，且苯基或吡啶基可被权利要求1中定义的基团R12单或多取 代，和/或可被硝基单取代。
4.根据权利要求1-3中一个或多个的炔类化合物，其特征在于R1与 R2形成根据权利要求1的亚烷基桥基，其方式是使R1R2N-表示一种基团， 该基团选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、2，5-二氢-1H-吡咯、 1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、哌嗪， 其中游离态亚胺官能团可被R13取代，哌啶-4-酮-肟、哌啶-4-酮-O-C1-4-烷基 -肟、吗啉及硫代吗啉，同时根据权利要求1的一或多个H原子可被R14置 换，和/或该亚烷基桥基可以权利要求1中所指示的方式，被一或两个相同 或不同碳环或杂环基团Cy取代，同时R13、R14及Cy如权利要求1或2中 所定义。
5.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于基团
是根据下列部分化学式之一定义
其中由基团R1R2N-形成的杂环中的一个或多个H原子可被R14置换，而连 接至由基团R1R2N-所形成的杂环的环，可在一或多个C原子处被R20单或 多取代，且在苯环的情况中，它也可另外被硝基单取代，且
X′，X″彼此独立表示单键或C1-3-亚烷基，且在基团Y是通过C原子连接 至X或X″的情况中，则也可表示-C1-3-亚烷基-O-、-C1-3-亚烷基-NH-或-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)-，且
X″也另外表示-O-C1-3-亚烷基-、-NH-C1-3-亚烷基-或-N(C1-3-烷基)-C1-3- 亚烷基-，且
在基团Y是通过C原子连接至X″的情况中，也表示-NH-、-N(C1-3- 烷基)-或-O-，
同时在前文关于X′，X″给定的意义中，在各情况下，C原子可被 R10取代，优选是被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3- 烷基和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被 一或两个相同或不同取代基取代，该取代基选自C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基 及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在 一起，形成碳环系统，且
在X′，X″中，在各情况下，一或多个C原子可彼此独立被F单或 多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立被Cl或 Br单取代，且
其中R2，R10，R13，R14，R20，R21及X均具有权利要求1或2中给定的意 义。
6.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于X表示 单键或C1-4-亚烷基，且在基团Y是通过C原子连接至X的情况中，其也表 示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、C2-4-亚烷氧基、C2-4-亚烷基-NR4、C2-4-亚烷 基-NR4-C2-4-亚烷基-O、1，2-或1，3-亚吡咯烷基或1，2-、1，3-或1，4-亚哌啶基， 同时亚吡咯烷基与亚哌啶基是通过亚胺基结合至Y，同时桥基X可连接至 R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基团，且桥基X也可另外连 接至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环基团，且在X中，C原 子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同或不 同取代基取代，该取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、 C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基 和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环系统，且在上文所提及的基团与 残基中，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或一或两个C原子可彼此 独立被Cl或Br单取代，且R1、R4及R10均如权利要求1或2中的定义。
7.根据权利要求6的炔类化合物，其特征在于X表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在基团Y是通过C原子结合至X的情况中，它也表 示-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-或1，3-亚吡咯烷基，同时亚吡 咯烷基是通过亚胺基连接至Y，且桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X 的N原子形成杂环基团，且桥基X也可另外连结至R2，包括连接至R2与X 的N原子，形成杂环基团，且在X中，C原子可被R10取代，优选被羟基、 ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代，和/或 一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同或不同取代基取代，该取代 基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、 C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接 在一起，形成碳环系统，且在各情况下，一或多个C原子可被F单或多取 代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代，且 其中R1、R4及R10具有权利要求1或2中给定的含义之一。
8.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于W和/ 或Z可彼此独立表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、或亚环丙 基，且W也可另外表示-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NR4-或-CH2-CH2-NR4-， 且Z也可另外表示-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-NR4-CH2-或-NR4-CH2-CH2-，其 中C原子可被R10取代，优选是被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧 基)-C1-3-烷基-和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或两个C原子可彼此独立各被 一或两个相同或不同C1-4-烷基取代，且在各情况下，一或多个C原子可被 F单或多取代，和/或在各情况下一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单 取代，且其中R4与R10具有权利要求1中给定的含义之一。
9.根据权利要求8的炔类化合物，其特征在于W和/或Z彼此独立表 示单键，或选自桥基-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、 -CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、亚环丙基、-CH2-CH(R10)-、-CH(R10)-CH2-， 且W也可另外表示-CH2-O-或-CH2-NR4-，且Z也可另外表示-O-CH2-或 -NR4-CH2-，其中R4具有权利要求1中给定的意义，优选为-H、甲基、乙基 或丙基，且其中R10具有权利要求1中给定的意义，优选为-OH、N-吡咯烷 基、氨基-乙氧基、C1-4-烷基-氨基-乙氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-乙氧基，且 在各情况下，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下一或两 个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代。
10.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于基团Y 选自以下二价环状基团，苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、四氢萘基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、 喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-异喹啉基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并呋喃基或苯并噁唑基，同时上文所提及的环状基团可在一或多个C原 子处被R20单-或多取代，且在苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，和/ 或可在一或多个N原子处被R21取代，同时按权利要求1与2中所指定的， R1可连接至Y，和/或X可连接至Y，且X、R1、R20及R21具有权利要求1 或2中所指定的意义。
11.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于基团Y 选自以下二价环状基团
同时上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单或多取代，且在 苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21 取代，其中R20与R21均如权利要求1或2中的定义。
12.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于基团A 选自以下二价环状基团，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，同时 上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单-或多取代，且在苯 环的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21取代， 且R22与R21均如权利要求1或2中的定义。
13.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于基团B 选自第一种基团，其包括苯基、噻吩基及呋喃基，或选自第二种基团，其 包括C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基-C1-3- 烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基、C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其中一或多个C原子 可被氟单或多取代，且上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20 单或多取代，且在苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，且R20是如权利 要求1或2中的定义。
14.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于Y具 有根据权利要求11的意义，且优选是表示选自以下的基团
，和/或
A具有根据权利要求12的意义，且优选表示
或 ，和/或
B具有根据权利要求13的意义，且优选是表示苯基，
同时在一或多个C原子处，A、B和/或Y可被R20单-或二-取代，B也可被 R20三取代，且在苯环的情况中，也可另外被硝基单取代，且-NH基团可被 R21取代，且R20与R21均如权利要求1或2中的定义。
15.根据权利要求1或2的炔类化合物，其特征在于
A、B及Y彼此独立地如权利要求14中的定义，且
R1、R2及X如权利要求3、4和/或6中的定义，特别是如权利要求3、5 及7中的定义，且
W与Z彼此独立地根据权利要求8，特别是权利要求9的定义。
16.根据前述权利要求中一个或多个的炔类化合物，其特征在于R20表 示F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、 异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧 基，而重复出现的任何取代基R20可具有相同或不同意义。
17.根据权利要求1的炔类化合物，其选自下式
(1)5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
(2)[(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2- 基]-甲醇
(3)5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡啶
(4)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮
(5)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基]-甲 醇
(6)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶-3- 醇
(7)N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
(8)1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
(9)2-[4-(4-氮杂环丁-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
(10)5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(11)5-(4-溴-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(12)2-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-乙醇
(13)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1- 炔基}-吡啶
(14)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-丙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(15)5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶
(16)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}-吡啶
(17)3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
(18)5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(19)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔 基}-吡啶
(20)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲 酯
(21)5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(22)5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(23)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}-吡啶
(24)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶-4- 醇
(25)5-(4-氯-苯基)-2-{3-甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]- 苯基乙炔基}-吡啶
(26){5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
(27)4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
(28)(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-哌啶-4-基-胺
(29)5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
(30)6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹 啉
(31)(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲基 -胺
(32)[(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-2-基]-甲醇
(33)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺
(34){5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)- 胺
(35)1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基胺
(36)2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
(37)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-氮杂环 庚烷
(38)5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
(39)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-N-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 甲酰胺
(40)(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-环丙基甲 基-丙基-胺
(41)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶-4- 醇
(42)5-(4-氯-苯基)-2-{3-甲基-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
(43)5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
(44)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
(45){4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
(46)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-乙酸甲酯
(47){5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-胺
(48)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯
(49)5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(50)5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(51)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
(52)2-[4-(2-氮杂环丁-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
(53)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O- 甲基-肟
(54)1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
(55)(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4- 基)-胺
(56)5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(57)(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-3-醇
(58)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-吡啶-2-基-胺
(59)5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(60)N-[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲 基]-N-甲基-乙酰胺
(61)5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(62)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-乙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(63)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-甲醇
(64)5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(65)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
(66)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(67)(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
(68)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}- 吡啶
(69)5-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(70)5-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(71)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基- 哌啶-4-醇
(72)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1- 炔基}-吡啶
(73)6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
(74)1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-4-甲基-哌嗪
(75){5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
(76)5-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯 基乙炔基)-吡啶
(77)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙 炔基}-吡啶
(78)(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-3-醇
(79)1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-哌啶-4-醇
(80)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-醇
(81)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-苯基- 哌啶-4-醇
(82)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶
(83)5-(4-氯-苯基)-2-[3-乙炔基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(84)5-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
(85)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基- 哌啶-4-基胺
(86)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛-肟
(87)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
(88)5-(4-氯-苯基)-2-(4-{2-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯 基乙炔基)-吡啶
(89)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -2-基]-甲醇
(90)(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-吡啶-2-基甲基- 胺
(91)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸酰 胺
(92)2-[(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-氨基]-乙 醇
(93)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(94){2-[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌 啶-4-基]-乙基}-二乙基-胺
(95)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
(96)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔 基}-吡啶
(97)顺式-2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-十氢-异 喹啉
(98)6-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲基 -2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷
(99)1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-4-甲基-哌啶 -4-醇
(100)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯 烷-3-基]-二甲基-胺
(101)5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(102)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-环戊基-甲基-胺
(103)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢 -1H-吲哚
(104)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔 基}-吡啶
(105)5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(106)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲 基]-二甲基-胺
(107)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌嗪
(108)(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡啶-2-基甲基-胺
(109)1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-螺[哌 啶-4，2′(1H′)-喹唑啉]-4′(3′H)酮
(110)4-{[(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-甲基 -氨基]-甲基}-酚
(111)5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
(112)5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
(113)3-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-9-甲基 -3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷
(114)(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-二异丙 基-胺
(115)5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
(116)2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉
(117)3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
(118)(R)-1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-吡咯烷 -3-醇
(119)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
(120)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪 唑
(121)2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并 咪唑
(122)反式-2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-十氢-异 喹啉
包括其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
18.根据权利要求1-17中一个或多个的炔类化合物的生理学上可接受 的盐。
19.组合物，其含有至少一种根据权利要求1-17中一个或多个的炔类 化合物，和/或根据权利要求18的盐，任选与一或多种惰性载体和/或稀释 剂一起。
20.药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1-17中一个或多个的 炔类化合物，和/或根据权利要求18的盐，任选与一或多种惰性载体和/或 稀释剂一起。
21.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在影响哺乳动物进食行为中的用途。
22.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在降低哺乳动物体重和/或预防体重增加中的用途。
23.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物具有MCH受体拮 抗活性。
24.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适用于预防和/或治 疗因MCH所引起或以某种其他方式与MCH有原因地相关的病症和/或疾 病。
25.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适用于预防和/或治 疗代谢病症，和/或进食病症，特别是肥胖、善饥、神经性贪食症、恶病质、 食欲缺乏、神经性厌食症及饮食过多。
26.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适用于预防和/或治 疗疾病和/或病症，其伴随有肥胖，特别是糖尿病，尤其是第II型糖尿病， 糖尿病并发症，包括糖尿病视网膜病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、胰 岛素耐受性、病理学葡萄糖耐量、脑出血、心功能不全、心血管疾病，特 别是动脉硬化与高血压，关节炎及膝关节炎。
27.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/ 或治疗高脂血症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、恶性肥大细胞增多症、系统性肥 大细胞增多症、情绪紊乱、情感病症、抑郁、焦虑、睡眠病症、生殖病症、 性病症、记忆病症、癫痫、痴呆症形式及激素病症。
28.根据权利要求1-17中一个或多个的至少一种炔类化合物和/或根据 权利要求18的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/ 或治疗泌尿问题，例如尿失禁、膀胱活动过度、尿急、夜尿及遗尿。
29.制备根据权利要求19-28中一个或多个的组合物或药物组合物的 方法，其特征在于将至少一种根据权利要求1-17中一个或多个的炔类化合 物和/或根据权利要求18的盐，通过非化学方法，混合到一或多种惰性载体 和/或稀释剂中。
30.药物组合物，其含有
第一种活性物质，其选自根据权利要求1-17中一个或多个的炔类化合 物，和/或根据权利要求18的盐，与
第二种活性物质，其选自治疗糖尿病的活性物质、治疗糖尿病并发症 的活性物质，治疗肥胖的活性物质，优选不是MCH拮抗剂，治疗高血压的 活性物质、治疗高脂血症包括动脉硬化的活性物质、治疗关节炎的活性物 质、治疗焦虑状态的活性物质及治疗抑郁的活性物质，
任选与一或多种惰性载体和/或稀释剂在一起。
31.一种制备式A.5炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
其中在式A.1、A.2、A.3、A.4及A.5中，R1、R2、X、Y、W、A及B具 有权利要求1-17中给定的含义之一，且Y表示根据权利要求1或2的芳基或杂 芳基，
其中使式A.1的卤素化合物
HO-X-Y-Hal (A.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式A.2的炔类化合物
H-C≡C-W-A-B (A.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，且
使所形成的式A.3化合物
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
与甲磺酰氯(MsCl)反应，以形成甲磺酸酯衍生物A.4，
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
使其进一步与式H-NR1R2胺反应，以获得最终产物A.5。
32.一种制备式B.5炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
其中在式B.1、B.2、B.3、B.4及B.5中，R1、R2、X、Y、Z、A及B 具有权利要求1至17中给定的含义之一，且A表示根据权利要求1或2的 芳基或杂芳基，
其中使式B.1的卤素化合物
Hal-A-B (B.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式A.2的炔类化合物
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，且
使所形成的式B.3化合物
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
与甲磺酰氯(MsCl)反应，以形成甲磺酸酯衍生物B.4，
MsO-X-y-Z-C≡C-A-B (B.4)
使其进一步与式H-NR1R2胺反应，以获得最终产物B.5。
33.一种制备式C.3炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
其中在式C.1、C.2及C.3中，R1、R2、X、Y、W、A及B具有权利要 求1-17中给定的含义之一，且Y任选表示根据权利要求1或2的被取代的 芳基或杂芳基，
其中使式C.1的卤素化合物
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
进一步与式C.2的炔类化合物
H-C≡C-W-A-B (C.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以 获得最终产物C.3。
34.一种制备式D.3炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
其中在式D.1、D.2及D.3中，R1、R2、X、Y、Z、A与B具有权利要 求1-17中给定的含义之一，且A表示根据权利要求1或2的任选取代的芳 基或杂芳基，
其中使式D.2的卤素化合物
Hal-A-B (D.2)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式D.1的炔类化合物
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以 获得最终产物D.3。
技术领域
本发明涉及新颖炔类化合物，其生理学上可接受的盐，以及其作为 MCH拮抗剂的用途，及它们在制备医药制剂上的用途，该制剂是适用于预 防和/或治疗因MCH所引起或以某种其他方式与MCH有原因地相关的病症 和/或疾病。本发明还涉及根据本发明的化合物在哺乳动物中影响进食行为 与降低体重和/或预防任何体重增加的用途。其进一步涉及含有根据本发明 化合物的组合物与药物，及其制法。
背景技术
食物的摄取及其在身体中的转化，对所有有生命的生物而言，是生命 的一个必要部分。因此，食物摄取与转化上的偏差一般会导致问题以及病 症。人类生活方式与营养的改变，特别是在已工业化国家中，于最近数十 年来已促进肥胖。在受影响的人们中，肥胖直接导致受限的灵活性与生命 品质的降低。其他因素是肥胖经常会导致其他疾病，例如糖尿病、脂血症 障碍、高血压、动脉硬化及冠状心脏疾病。再者，单独的高体重会对支撑 与移动装置施加增加的劳损，其可能会导致慢性疼痛与疾病，例如关节炎 或骨关节炎。因此，肥胖对社会而言是一个很严重的健康问题。
肥胖一词是指脂肪组织过量。就此而论，肥胖基本上被视为增加脂肪 含量，其会导致健康风险。在过去的分析中，并不能够精确地描绘出正常 人与患有肥胖者间的差异，但当脂肪含量增加时，伴随着肥胖的健康风险 被假设会连续地上升。为简化起见，在本发明中，个人具有体重指数(BMI)， 其是被定义为以千克度量的体重除以高度(以米表示)平方，高于数值25，且 更特定是高于30优先地被认为是患有肥胖。
除了体力活动与营养上的改变以外，目前对有效降低体重仍无令人信 服的治疗选择。但是，由于肥胖在严重且甚至威胁生命的疾病发展上为主 要风险因素，故最重要的是获取预防和/或治疗肥胖的医药活性物质。一项 已在极最近被提出的途径是MCH拮抗剂的治疗用途(参阅，尤其是WO 01/21577、WO 01/82925)。
黑色素浓缩激素(MCH)为环状神经肽，其包含19个氨基酸。其主要是 在哺乳动物的下丘脑中合成，并通过下丘脑神经元的凸出部分，从该处运 行至脑的其他部分。其生物学活性是在人类中经过两种不同G-蛋白质偶合 受体(GPCR)调节，该受体是来自视紫质相关的GPCR族群，即MCH受体1 与2(MCH-1R、MCH-2R)。
在动物模式中，对MCH功能上的研究，已提供关于肽在调节能量平衡， 即改变代谢活性与食物摄取方面的作用的良好指标[1，2]。例如，在大白鼠中， MCH的心室内给药后，与对照动物比较，食物摄取增加。此外，比起对照 动物产生更多MCH的转基因大白鼠，当给予高脂肪饮食时，是通过比未经 实验上改变MCH含量的动物，显著地增进更多体重来作回应。也已发现在 大白鼠下丘脑中，对食物的增加需求阶段与MCH mRNA量之间有正相关。 但是，使用MCH剔除老鼠的实验，在说明MCH的功能上，是特别重要的。 神经肽的损失会造成具有降低的脂肪质量的瘦动物，其会比对照动物显著 地食用较少食物。
在啮齿动物中，MCH的减食欲作用是通过Gs-偶合的MCH-1R调节的 [3-6]。与灵长类动物、雪貂及狗不同，迄今在啮齿动物中未发现第二种受 体。在失去MCH-1R后，与对照动物比较，剔除老鼠具有较低脂肪质量， 增加的能量转换，且当饮食高脂肪饮食时不会增加体重。MCH-MCH-1R系 统在调节能量平衡上的重要性的另一个指标，是来自使用受体拮抗剂 (SNAP-7941)的实验的结果[3]。在长期试验中，用拮抗剂处理的动物会损失 显著量的体重。
除了其减食欲作用以外，MCH-1R拮抗剂SANP-7941也在施行于大白 鼠的行为实验中，实现附加的抗焦虑与抗抑郁作用[3]。因此，明显地显示 出MCH-MCH-1R系统不仅涉及调节能量平衡，也涉及易感性。
文献：
1.Qu，D.，等人，A role for melamn-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour.Nature，1996.380(6571)：第243-7页。
2.Shimada，M.，等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean.Nature，1998.396(6712)：第670-4页。
3.Borowsky，B.，等人，Antidepressant，anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist.Nat Med，2002.8(8)： 第825-30页。
4.Chen，Y.，等人，Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology，2002.143(7)：第2469-77页。
5.Marsh，D.J.，等人，Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism.Proc Natl Acad Sci USA，2002.99(5)：第3240-5页。
6.Takekawa，S.，等人，T-226296：A novel，orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist.Eur J Pharmacol，2002. 438(3)：第129-35页。
在专利文献中，某些胺化合物是被提出作为MCH拮抗剂。因此，WO 01/21577(Takeda)是描述下式化合物，
其中Ar1表示环状基团，X表示间隔基(spacer)，Y表示化学键(bond)或间隔 基，Ar表示芳族环，其可与非芳族环稠合，R1与R2彼此独立表示H或烃 基，同时R1与R2和相邻的N原子一起，可形成含N杂环，且R2与Ar也 可形成螺环状环，R与相邻的N原子及Y一起，可形成含N杂环，其是作 为治疗肥胖的MCH拮抗剂。
此外，WO 01/82925(Takeda)也描述了下式化合物，
其中Ar1表示环状基团，X与Y表示间隔基，Ar表示任选取代的稠合多环 状芳族环，R1与R2彼此独立表示H或烃基，同时R1与R2和相邻的N原子 一起，可形成含N杂环，且R2与相邻的N原子及Y一起，可形成含N杂 环，其是作为尤其是治疗肥胖的MCH拮抗剂。
肥胖一词是指脂肪组织过量。就此而论，肥胖基本上被视为增加脂肪 含量，其会导致健康风险。在过去的分析中，并不能够精确地描绘出正常 人与患有肥胖者间的差异，但当脂肪含量增加时，伴随着肥胖的健康风险 被假设会连续地上升。为简化起见，在本发明中，个人具有体重指数(BMI)， 其是被定义为以千克度量的体重除以高度(以米表示)平方，高于数值25，且 更特定是高于30优先地被认为是患有肥胖。
除了体力活动与营养上的改变以外，目前对有效降低体重仍无令人信 服的治疗选择。但是，由于肥胖在严重且甚至威胁生命的疾病发展上为主 要风险因素，故最重要的是获取预防和/或治疗肥胖的医药活性物质。一项 已在极最近被提出的途径是MCH拮抗剂的治疗用途(参阅，尤其是WO 01/21577、WO 01/82925)。
黑色素浓缩激素(MCH)为环状神经肽，其包含19个氨基酸。其主要是 在哺乳动物的下丘脑中合成，并通过下丘脑神经元的凸出部分，从该处运 行至脑的其他部分。其生物学活性是在人类中经过两种不同G-蛋白质偶合 受体(GPCR)调节，该受体是来自视紫质相关的GPCR族群，即MCH受体1 与2(MCH-1R、MCH-2R)。
在动物模式中，对MCH功能上的研究，已提供关于肽在调节能量平衡， 即改变代谢活性与食物摄取方面的作用的良好指标[1，2]。例如，在大白鼠中， MCH的心室内给药后，与对照动物比较，食物摄取增加。此外，比起对照 动物产生更多MCH的转基因大白鼠，当给予高脂肪饮食时，是通过比未经 实验上改变MCH含量的动物，显著地增进更多体重来作回应。也已发现在 大白鼠下丘脑中，对食物的增加需求阶段与MCH mRNA量之间有正相关。 但是，使用MCH剔除老鼠的实验，在说明MCH的功能上，是特别重要的。 神经肽的损失会造成具有降低的脂肪质量的瘦动物，其会比对照动物显著 地食用较少食物。
在啮齿动物中，MCH的减食欲作用是通过Gs-偶合的MCH-1R调节的 [3-6]。与灵长类动物、雪貂及狗不同，迄今在啮齿动物中未发现第二种受 体。在失去MCH-1R后，与对照动物比较，剔除老鼠具有较低脂肪质量， 增加的能量转换，且当饮食高脂肪饮食时不会增加体重。MCH-MCH-1R系 统在调节能量平衡上的重要性的另一个指标，是来自使用受体拮抗剂 (SNAP-7941)的实验的结果[3]。在长期试验中，用拮抗剂处理的动物会损失 显著量的体重。
除了其减食欲作用以外，MCH-1R拮抗剂SANP-7941也在施行于大白 鼠的行为实验中，实现附加的抗焦虑与抗抑郁作用[3]。因此，明显地显示 出MCH-MCH-1R系统不仅涉及调节能量平衡，也涉及易感性。
文献：
1.Qu，D.，等人，A role for melamn-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour.Nature，1996.380(6571)：第243-7页。
2.Shimada，M.，等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean.Nature，1998.396(6712)：第670-4页。
3.Borowsky，B.，等人，Antidepressant，anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist.Nat Med，2002.8(8)： 第825-30页。
4.Chen，Y.，等人，Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology，2002.143(7)：第2469-77页。
5.Marsh，D.J.，等人，Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism.Proc Natl Acad Sci USA，2002.99(5)：第3240-5页。
6.Takekawa，S.，等人，T-226296：A novel，orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist.Eur J Pharmacol，2002. 438(3)：第129-35页。
在专利文献中，某些胺化合物是被提出作为MCH拮抗剂。因此，WO 01/21577(Takeda)是描述下式化合物，
其中Ar1表示环状基团，X表示间隔基(spacer)，Y表示化学键(bond)或间隔 基，Ar表示芳族环，其可与非芳族环稠合，R1与R2彼此独立表示H或烃 基，同时R1与R2和相邻的N原子一起，可形成含N杂环，且R2与Ar也 可形成螺环状环，R与相邻的N原子及Y一起，可形成含N杂环，其是作 为治疗肥胖的MCH拮抗剂。
此外，WO 01/82925(Takeda)也描述了下式化合物，
其中Ar1表示环状基团，X与Y表示间隔基，Ar表示任选取代的稠合多环 状芳族环，R1与R2彼此独立表示H或烃基，同时R1与R2和相邻的N原子 一起，可形成含N杂环，且R2与相邻的N原子及Y一起，可形成含N杂 环，其是作为尤其是治疗肥胖的MCH拮抗剂。
发明内容
发明目的
本发明的目的是为发现新颖炔类化合物，特别是具有作为MCH拮抗剂 的活性的那些。
本发明的进一步目的是为提供新颖炔类化合物，其使得能够影响哺乳 动物的进食行为，且特别是在哺乳动物中实现体重降低，和/或预防体重增 加。
本发明进一步提供了新颖的药物组合物，其适用于预防和/或治疗因 MCH所引起的或以其他方式有原因与MCH有关的病症和/或疾病。具体地 讲，本发明的目的是为提供治疗代谢病症的药物组合物，例如肥胖和/或糖 尿病，以及和肥胖与糖尿病有关联的疾病和/或病症。本发明的其他目的涉 及证实根据本发明化合物的有利用途。本发明也提供了制备根据本发明的 炔类化合物的方法。本发明的其他目的将为一般技术人员自前文及后文陈 述中显而易见的得出。
本发明的主题事项
本发明的第一个目的是包括通式I炔类化合物，其互变异构体、非对 映异构体、对映异构体、混合物及其盐，
其中
R1，R2彼此独立表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，同 时在5-、6-或7-员环烷基的位置3或4上的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NR13-置换，或苯基或吡啶基，任选被基团R12单或多取代，和/ 或被硝基单取代，或
R1与R2形成C2-8-亚烷基桥基，其中
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、 -C＝N-R18-、-C＝N-O-R18-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置换，其方式 是使杂原子不会彼此直接相连，
同时在上文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换， 且
同时上文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环基或杂 环基Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述 方式形成
-通过单或双键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用、相邻C和/或N原子，形成稠合的双环状环系统， 或
-通过三个或更多个C和/或N原子，形成桥接环系统，
X表示单键或C1-6-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一 个O与一个S原子不会彼此直接相连，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂 环基团，同时桥基X也可另外连接至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环基团，而亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一 个N原子，可通过另一个C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且 一个C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被 一或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、 C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7- 环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起， 形成碳环系统，且
W、Z彼此独立表示单键或C1-4-亚烷基桥基，
同时在基团W和/或Z中，未与-C≡C-基团相邻的-CH2-基团可被-O-或-NR5-置换，且
两个相邻C原子或一个C原子与一个相邻N原子，可通过另一个 C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且
在此亚烷基桥基中和/或在另外的亚烷基桥基中，C原子可被R10 取代，和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同 C1-6-烷基取代，同时两个烷基可连接在一起形成碳环，且
Y表示给定的Cy的含义之一，
同时R1可连接至Y，包括基团X及连接至R1与X的N原子，形 成稠合至Y的杂环基团，和/或
X可连接至Y，形成稠合至Y的碳环基或杂环基，且
A表示给定的Cy的含义之一，且
B表示给定的Cy的含义之一，或
C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基-C1-3- 烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基或C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其中一或多个C原子可被卤素单或多取代，和/或可被羟基或氰基单取代，和/或环状基 团可被R20单或多取代，
Cy表示碳环基或杂环基，选自下列含义之一
-饱和3-至7-员碳环基团，
-不饱和4-至7-员碳环基团，
-苯基，
-饱和4-至7-员或不饱和5-至7-员杂环基团，具有N、O或S原子作 为杂原子，
-饱和或不饱和5-至7-员杂环基团，具有两个或多个N原子，或具有 一或两个N原子与O或S原子作为杂原子，
-芳族杂环族5-或6-员基团，具有一或多个相同或不同选自N、O和/ 或S的杂原子，
同时上文所提及的4-、5-、6-或7-员基团，可通过两个稠合至苯基或 吡啶环的共用、相邻C原子连接，且在上文所提及的5-、6-或7-员 基团中，一或两个非相邻-CH2-基团可彼此独立被-CO-、-C(＝CH2)-、 -(SO)-或-(SO2)-基团置换，且
上文所提及的饱和6-或7-员基团也可以桥接环系统存在，具有亚胺 基、(C1-4-烷基)-亚胺基、亚甲基、(C1-4-烷基)-亚甲基或二-(C1-4-烷基)- 亚甲桥，且
上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单-或多取代， 在苯基的情况中，其也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基 团可被R21取代，
R4，R5彼此独立具有给定的R17的含义之一，
R10表示羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷 基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)- 氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3- 烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、 氨基-C2-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C2-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基 -C2-3-烷氧基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-3-烷氧基、氨基羰基、C1-4-烷 基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基，
R11表示C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、 R18R19N-CO或Cy，
R12具有给定的R20的含义之一，
R13具有给定的R17的含义之一，除羧基外，
R14表示卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、 R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3- 烷基、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基、 R15-SO2-NH-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、 R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基 -C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，
R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基、 C4-7-环烯基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、 氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6- 烷基或环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-6-烷基，
R17具有给定的R16的含义之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、 二氧戊环-2-基、-CHO、C1-4-烷基羰基、羧基、羟基羰基-C1-3-烷基、 C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3- 烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰 基、C1-4-烷基磺酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N-(C1-4-烷 基)-氨基-C2-3-烷基，
R18，R19彼此独立表示H或C1-6-烷基，
R20表示卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷 基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有给定 的R22的含义之一，
R21表示C1-4-烷基、ω-羟基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4- 烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-环-C3-6- 亚烷基亚胺基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4- 烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、苯基羰基或苯基-C1-3-烷基-羰基，
R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、OHC、HO-N＝HC、C1-4-烷氧 基-N＝HC、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷 氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、 环-C3-6-烷基-氨基-羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基、环-C3-6-亚烷基 亚胺基-C2-4-烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、 C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、 C1-4-烷基-羰基-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C1-3-烷基氨基、 N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基 羰基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-C2-3-烷基氨基羰基、 (4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂 基azepinyl)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨 基或烷基氨基羰基氨基，
同时在上文所提及的基团与残基中，特别是在A，B，W，X，Y，Z，R1 至R5及R10至R22中，在各情况下，一或多个C原子可另外被F单或多取 代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立另外被Cl或Br单取代， 和/或在各情况下，一或多个苯环彼此独立另外具有一、二或三个取代基， 该取代基选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三 氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、 氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3- 烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基-，和/或可被硝基单取代，且 任何存在羧基的H原子或结合至N原子的H原子可各被一种可在活体内分 裂的基团置换。
本发明还涉及一些化合物，其是呈个别光学异构体，个别对映异构体 或外消旋物的混合物形式，呈互变异构体形式，及呈游离碱或与药理学上 安全酸的相应酸加成盐形式。本发明的主题还包括根据本发明的化合物， 包括其盐，其中一或多个氢原子是被氘置换。
本发明还包括如前文与后文所述的根据本发明炔类化合物的生理学上 可接受盐。
本发明还涉及组合物，其含有至少一种根据本发明的炔类化合物和/或 根据本发明的盐，任选和一或多种生理学上可接受的赋形剂一起。
本发明还包括药物组合物，其含有至少一种根据本发明的炔类化合物 和/或根据本发明的盐，任选和一或多种惰性载体和/或稀释剂一起。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在影响哺乳动物进食行为中的用途。
本发明进一步涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明 的盐在降低哺乳动物体重和/或预防体重增加中的用途。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物具有MCH受体-拮抗活性，特别是 具有MCH-1受体-拮抗活性。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗因MCH所 引起的或以其他方式有原因地与MCH相关的病症和/或疾病。
本发明的进一步目的为至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本 发明的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗代 谢病症和/或进食病症，特别是肥胖、善饥、神经性贪食症、恶病质、食欲 缺乏、神经性厌食症及饮食过多。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗与肥胖有关 的疾病和/或病症，特别是糖尿病，尤其是第II型糖尿病，糖尿病并发症， 包括糖尿病视网膜病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、胰岛素耐受性、病 理学葡萄糖耐量、脑出血、心功能不全、心血管疾病，特别是动脉硬化与 高血压，关节炎及膝关节炎。
此外，本发明涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明 的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗高脂血 症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、恶性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症、 情绪紊乱、情感病症、抑郁、焦虑、睡眠病症、生殖病症、性病症、记忆 病症、癫痫、痴呆症形式及激素病症。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗泌尿问题， 例如尿失禁、膀胱活动过度、尿急、夜尿及遗尿。
本发明进一步涉及制备根据本发明药物组合物的方法，其特征在于通 过非化学方法，将至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐， 混合到一或多种惰性载体和/或稀释剂中。
本发明还涉及药物组合物，其含有第一种活性物质，其是选自根据本 发明的炔类化合物和/或其相应的盐，以及第二种活性物质，其选自治疗糖 尿病的活性物质、治疗糖尿病并发症的活性物质，治疗肥胖的活性物质， 优选不是MCH拮抗剂，治疗高血压的活性物质、治疗高脂血症包括动脉硬 化的活性物质、治疗关节炎的活性物质、治疗焦虑状态的活性物质及治疗 抑郁的活性物质，任选与一或多种惰性载体和/或稀释剂在一起。
本发明进一步涉及制备式A.5炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
同时在式A.1，A.2，A.3，A.4及A.5中，R1，R2，X，Y，W，A及B均具 有前文与后文的含义之一，且Y表示芳基或杂芳基，
其中是使式A.1的卤素化合物
HO-X-Y-Hal (A.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，与式A.2的炔类化合物
H-C≡C-W-A-B (A.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，并 使所形成的式A.3化合物
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
与甲磺酰氯(MsCl)反应，以形成甲磺酸酯衍生物A.4，
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
使其进一步与式H-NR1R2胺反应，以获得最终产物A.5。
本发明进一步涉及制备式B.5炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
同时在式B.1，B.2，B.3，B.4及B.5中，R1，R2，X，Y，Z，A及B均具 有前文与后文的含义之一，且A特别表示芳基或杂芳基，
其中是使式B.1的卤素化合物
Hal-A-B (B.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式B.2炔类化合物
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，并 使所形成的式B.3化合物
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
与甲磺酰氯(MsCl)反应，以形成甲烷磺酰酸衍生物B.4，
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
使其进一步与式H-NR1R2胺反应，以获得最终产物B.5。
此外，本发明涉及制备式C.3炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
同时在式C.1，C.2及C.3中，R1，R2，X，Y，W，A及B均具有前文与后 文的含义之一，且Y表示芳基或杂芳基，
其中是使式C.1卤素化合物
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
进一步与式C.2炔类化合物
H-C≡C-W-A-B (C.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以获得 最终产物C.3。
本发明进一步涉及制备式D.3炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
同时在式D.1，D.2及D.3中，R1，R2，X，Y，Z，A及B均具有前文与后 文的含义之一，且A特别表示芳基或杂芳基，
其中是使式D.2卤素化合物
Hal-A-B (D.2)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式D.1炔类化合物
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以获得 最终产物D.3。
发明详述
除非另有指明，否则基团、残基及取代基，特别是A，B，W，X，Y， Z、R1至R5及R10至R22，均具有前文与后文给定的含义。
根据本发明的一项具体实施例，基团R1，R2，X，W，Z，B，R10、R13， R14，R15，R17，R20，R22具有下述意义：
R1，R2彼此独立表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，或 苯基，任选被基团R12单或多取代，和/或被硝基单取代，或
R1与R2形成C2-8-亚烷基桥基，其中
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-CH＝N-或-CH＝CH-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-CO-、-C(＝CH2)-或 -NR13-置换，其方式是使杂原子不会直接连接在一起，
同时在前文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换， 且
前文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环基或杂环基 Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述方式形 成
-通过单或双键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用相邻C-和/或N原子，形成稠合的双环状环系统， 或
-通过三个或更多个C-和/或N原子，形成桥接环系统，
X表示单键或C1-6-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一个 O与一个S原子不会直接连接在一起，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环 基团，且
同时亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子，可通过另一 个C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且
C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两 个相同或不同C1-6-烷基取代，且
W，Z彼此独立表示单键或C1-4-亚烷基桥基，
同时在基团W和/或Z中，未与-C≡C-基团相邻的-CH2-基团可被-O-或-NR5-置换，且
两个相邻C原子或一个C原子与一个相邻N原子可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
在该亚烷基桥基中和/或在另外的亚烷基桥基中，C原子可被R10取代， 和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同C1-6-烷基取 代，且
B具有给定的Cy的含义之一，或
表示C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7- 环烯基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基或C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其 中一或多个C原子可被氟单或多取代，且环状基团可被R20单或多取 代，
R10表示羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷 基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺 基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3- 烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、氨基-C2-3-烷氧基、C1-4-烷基- 氨基-C2-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷氧基或环-C3-6-亚烷基亚 胺基-C2-3-烷氧基，
R13具有给定的R17的含义之一，
R14表示卤素、C1-6-烷基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、 R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、 R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或 Cy-C1-3-烷基，
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基或苯基 -C1-3-烷基，
R17具有给定的R16的含义之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基 羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷 基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺 酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷 基，
R20表示卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷 基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有给定的R22的含义之一，
R22表示苯基、苯基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4- 烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4- 烷基)-氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4- 烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4- 烷基)-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷 基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基 羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、 (1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4-甲 基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基或烷基氨基羰基氨基，
同时R4，R11，R12，R16，R18，R19及Cy均如前文定义。
若R1与R2并未通过亚烷基桥基连接在一起，则R1与R2优选是彼此独 立表示C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，同时在5-、6-或7- 员环烷基的位置3或4上的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NH-、-N(C1-4-烷基)- 或-N(CO-O-C1-4-烷基)-置换，或苯基或吡啶基，任选被基团R12单或多取代， 和/或被硝基单取代，且基团R1与R2之一也可表示H。
基团R1、R2优选是彼此独立表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环 烷基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基 -羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、 二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-4-烷基、吡咯烷-3- 基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、吡咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基 -C1-3-烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)- 哌啶基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，同时 在上文所提及的基团与残基中，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或 一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代，且苯基或吡啶基可被上文 定义的基团R12单或多取代，和/或可被硝基单取代。上文所提及的苯基或 吡啶基的优选取代基是选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、 乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3- 烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基之中，同时苯基也可被硝 基单取代。
特别优选为至少一个基团R1、R2，且最特别优选为两个基团具有H以 外的意义。
若R1与R2形成亚烷基桥基，则其优选为C3-7-亚烷基桥基，其中
-未与R1R2N基团的N原子相邻的-CH2-基团可被-CH＝N-或-CH＝CH-置换， 和/或
-优选未与R1R2N基团的N原子相邻的-CH2-基团，可被-O-、-S-、 -C(＝N-R18)-、-C-O、-C(＝CH2)-或NR13-置换，其方式是使杂原子不会直接 连接在一起，
同时在前文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换，且 前文定义的亚烷基桥基可被碳环基或杂环基Cy取代，其方式是使亚烷基桥 基与基团Cy间的键结以下述方式形成
-通过单键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用、相邻C和/或N原子，形成稠合的双环状环系统，或
-通过三个或更多个C和/或N原子，形成桥接环系统。
R1与R2也优选是形成亚烷基桥基，其方式是使R1R2N-表示一种基团， 该基团选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepan)、2，5-二氢-1H- 吡咯、1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(azepine)、2，3，6，7-四氢-1H- 氮杂、哌嗪，其中游离态亚胺官能团是被R13取代，哌啶-4-酮、哌啶-4- 酮-肟、哌啶-4-酮-O-C1-4-烷基-肟、吗啉及硫代吗啉，同时根据R1与R2的一 般定义，一或多个H原子可被R14置换，和/或上文所提及的基团可被一或 两个相同或不同碳环基或杂环基Cy取代，以一种根据R1与R2一般定义所 指定的方式。特别优选基团Cy为C3-7-环烷基、氮杂-C4-7-环烷基，特别是环 -C3-6-亚烷基亚胺基以及1-C1-4-烷基-氮杂-C4-7-环烷基。
通过R1与R2形成的C2-8-亚烷基桥基，其中-CH2-基团可按所说明的被 置换，可被一或两个相同或不同碳环或杂环基团Cy按所述被取代。
若亚烷基桥基是通过单键连接至基团Cy，则Cy优选是选自C3-7-环烷 基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、1H-咪唑、噻吩基及苯基。
在亚烷基桥基是通过共用C原子连接至基团Cy形成螺环状环系统的情 况中，Cy优选是选自C3-7-环烷基、氮杂-C4-8-环烷基、氧杂-C4-8-环烷基、2，3- 二氢-1H-喹唑啉-4-酮。
在亚烷基桥基是通过两个共用、相邻C和/或N原子连接至基团Cy形 成稠合的双环状环系统的情况中，Cy优选选自C4-7-环烷基、苯基、噻吩基。
在亚烷基桥基是通过三个或更多个C和/或N原子连接至基团Cy形成 桥接环系统的情况中，Cy优选是表示C4-8-环烷基或氮杂-C4-8-环烷基。
特别优选地，基团 是根据下列部分化学式之一定义
其中由基团R1R2N-形成的杂环的一或多个H原子可被R14置换，且连接至 由基团R1R2N-形成的杂环的环，可在一或多个C原子处被R20单或多取代， 在苯环的情况中，也可另外被硝基单取代，且
X′，X″彼此独立表示单键或C1-3-亚烷基，且
在基团Y是通过C原子连接至X′或X″的情况中，也表示-C1-3-亚烷 基-O-、-C1-3-亚烷基-NH-或-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)-，且
X″也另外表示-O-C1-3-亚烷基-、-NH-C1-3-亚烷基-或-N(C1-3-烷基)-C1-3- 亚烷基-，且
在基团Y是通过C原子连接至X″的情况中，也表示-NH-、-N(C1-3- 烷基)-或-O-，
同时在前文关于X′，X″所给定的意义中，在各情况下C原子可被R10 取代，优选是被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基 和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两 个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6- 炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基 -C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环 系统，且
在X′，X″中，在各情况下，一或多个C原子可彼此独立被F单或多 取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单 取代，且
其中R2，R10，R13，R14，R20，R21及X均具有前文与后文给定的含义。
在上文所列的R1R2N的优选与特别优选意义中，取代基R14的下述定 义是为优选：C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烷基、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、 -C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、羟基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基 羰基-C1-3烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨 基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-环烷基-氨基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基、 二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基 -氨基-C1-3-烷基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷 基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基- 氨基-羰基、C3-7环烷基-氨基-羰基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、 二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、吡啶基-氧基、吡啶基-氨基、吡啶基-C1-3-烷基- 氨基。
取代基R14的最特别优选意义为C1-4-烷基、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、 C1-4-烷氧基及ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基。
X优选是表示单键或C1-4-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
--CH2-基团可被-O-、-S-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使各情况下，两个O、 S或N原子或一个O与一个S原子不会直接连接在一起，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基团，
同时桥基X也可另外连结至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环 基团，且
同时亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子，可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同 或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷 基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个 烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环系统，特别是环丙基、环丁 基或环戊基。
若在基团X中，亚烷基桥基的-CH2-基团是根据本发明被置换，则此 -CH2-基团优选并未直接连接至杂原子、双或三键。
亚烷基桥基X、X′或X″优选是未具有或具有不超过一个亚胺基。亚胺 基在亚烷基桥基X、X′或X″内的位置，优选是使没有任何缩醛胺(aminal)官 能团与氨基NR1R2一起形成，或另一个相邻氨基或两个N原子彼此不相邻。
X优选是表示单键或C1-4-亚烷基，且在基团Y是通过C原子连接至X 的情况中，其也表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、C2-4-亚烷氧基(alkyleneoxy)、 C2-4-亚烷基-NR4、C2-4-亚烷基-NR4-C2-4-亚烷基-O、1，2-或1，3-亚吡咯烷基 (pyrrolidinylene)或1，2-、1，3-或1，4-亚哌啶基(piperidinylene)，同时亚吡咯烷 基与亚哌啶基是通过亚胺基结合至Y，同时桥基X可连接至R1，包括连接 至R1与X的N原子，形成杂环基团，且桥基X也可另外连接至R2，包括 连接至R2与X的N原子，形成杂环基团，且在X中，C原子可被R10取代， 优选被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基-和/或C1-4-烷氧 基取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同或不同取代基 取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷 基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基 取代基可连接在一起，形成碳环系统，且在上文所提及的基团与残基中， 一或多个C原子可被F单或多取代，和/或一或两个C原子可彼此独立被 Cl或Br单取代，且R1、R4及R10均如前文定义。
X特别优选是表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在基团Y是 通过C原子结合至X的情况中，其也表示-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、 -CH2-CH2-NR4-或1，3-亚吡咯烷基，同时亚吡咯烷基是通过亚胺基连接至Y， 且
桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基团，且桥 基X也可另外连接至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环基团， 且
在X中，C原子可被R10取代，优选为羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4- 烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基，和/或一或两个C原子在各情况下可被 一或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6- 炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3- 烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环系统，且 在各情况下，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下，一或 两个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代。
若在基团X、X′或X″中，一或多个C原子是被羟基和/或C1-4-烷氧基取 代，则被取代的C原子优选不直接邻近另一个杂原子。
若在X、X′或X″中，C原子是被取代的，则优选取代基选自C1-4-烷基、 C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基、ω-羟基-C1-3- 烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基-及C1-4-烷氧基。此外，在X、X′或X″中， C原子可被二取代，和/或一或两个C原子可被单-或二-取代，同时优选取 代基是选自C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基及C3-7-环烷基-C1-3- 烷基，且两个C1-4-烷基和/或C2-4-烯基取代基也可连接在一起，形成饱和或 单不饱和碳环。
在X、X′或X″中，一或两个C原子的最特别优选取代基选自甲基、乙 基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基，同时两个烷基取代基也可在C原子处连接在一起，形成碳环。
若X表示亚烷基桥基，则与R1R2N-基团相邻的-CH2-基团优选是未被 -O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换。
X最特别优选是表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在基团Y 是通过C原子连接至X的情况中，其也表示-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-O-、 -CH2-CH(CH3)-O-、-CH2-CH2-NH-、-CH(CH3)-CH2-NH-或-CH2-CH2-N(CH3)-。 在R1和/或R2具有胺官能团的情况中，该官能团也可被取代，X的另一种 特别优选的意义为单键。
根据本发明的第一项优选具体实施例，Z表示单键。
在根据本发明的第二项优选具体实施例中，Z为C1-4-亚烷基桥基，其 可被取代，和/或其中-CH2-基团可按所说明的被置换。
基团W和/或Z，特别是基团Z的优选定义是彼此独立为单键或桥基， 其选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、 -C(CH3)2-CH2-、亚环丙基(cyclopropylene)、-CH2-CH(R10)-及CH(R10)-CH2-。 基团W的其他特别优选的定义也为-CH2-O-或-CH2-NR4-。Z的其他特别优 选定义也为-O-CH2-或-NR4-CH2-。
根据本发明的一项优选具体实施例，W表示单键。
W和/或Z优选彼此独立表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、 1，1-亚环丙基或1，2-亚环丙基。
W优选也可另外表示-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NR4-或 -CH2-CH2-NR4-。
除了上文给定的定义以外，Z优选也可表示-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、 -NR4-CH2-或-NR4-CH2-CH2-。
在基团W与Z的上文所提及的定义中，C原子可被R10取代，优选是 被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代， 和/或一或两个C原子可各彼此独立地被一或两个相同或不同C1-4-烷基取 代，同时两个烷基可连接在一起形成碳环基团，特别是环丙基、环丁基或 环戊基。此外，在各情况下，在基团W与Z中的一或多个C原子可被F单 或多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可各彼此独立地被Cl或Br单取代。
在桥基X包含羰基的情况中，W与Z优选不含-O-桥基。
在基团W和/或Z的定义中，R4具有上文给定的意义，优选为-H、甲 基、乙基、丙基或异丙基。
在基团W和/或Z的定义中，R10具有上文给定的意义，优选为-OH、 N-吡咯烷基、氨基-乙氧基、C1-4-烷基-氨基-乙氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基-乙 氧基。
在基团W和/或Z的上文所提及的定义中，在各情况下，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立被 Cl或Br单取代。
若在基团W和/或Z中，一或两个C原子是被羟基和/或C1-3-烷氧基取 代，则被取代的C原子优选不与另一个杂原子直接相邻。
根据一项具体实施例，根据本发明的式I化合物具有W与Z桥基，同 时恰好桥基W与Z的一或两者表示单键。
基团Y的优选定义为芳基或杂芳基。
基团Y优选是具有选自以下二价环状基团的意义，苯基、萘基、噻吩 基、苯并噻吩基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、 二氢吲哚基、二氢吲哚酮基(dihydroindolonyl)、喹啉基、四氢喹啉基、异喹 啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基或苯并噁唑基，同 时上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单-或多取代，或在 苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或在一或多个N原子处被R21 取代。R1可连接至Y，和/或X可连接至如前文定义的Y。
基团Y的定义特别优选选自二价环状基团，
上文所列的环状基团可在一或多个C原子处被R20单或多取代，且在 苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21 取代。
Y最特别优选如下所列的基团之一，
特别是1，4-亚苯基，同时所列的基团可按所说明的被取代。
基团Y的特别优选的取代基R20选自氟、氯、溴、C1-4-烷基、C2-6-烯基、 -CHO、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-4- 炔基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰 基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基羰基、C1-4-烷基- 氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、-CH＝N-OH及-CH＝N-O-C1-4-烷基。
基团A的优选定义为芳基或杂芳基。
基团A优选选自以下二价环状基团，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 或哒嗪基，其可在一或多个C原子处被R20单-或多取代，且在苯环的情况 中，也可另外被硝基单取代。
A最特别优选如下所列的基团之一，
特别是 或
同时所列的基团可按前文说明的被取代。
基团A的特别优选的取代基R20为氟、氯、溴、甲氧基及C1-3-烷基。
基团A和/或Y优选为未被取代，或按所说明的被R20单取代。基团A 优选为未被取代或单氟化。
根据第一项具体实施例，基团B的定义优选是选自不饱和碳环与杂环 苯基、噻吩基及呋喃基。基团B特别优选是表示苯基。在所提供的定义中， 基团B可被R20单或多取代，苯基也可另外被硝基单取代。基团B优选为 单-、二-或三取代，特别是单-或二-取代。在单取代的情况中，取代基优选 是在基团A的对位。
基团B的特别优选的取代基R20选自氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-4- 烷基、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、C2-4-炔基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3- 烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、 氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基及二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基。
基团B的最特别优选的取代基R20选自氟、氯、溴、CF3、C1-3-烷基及 C1-4-烷氧基。
根据第二项具体实施例，基团B的定义优选选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、 C2-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烯基、C3-7-环烷基-C1-3-炔基，同时在前文提及关于B的基团中，一或多个 C原子可被氟单或多取代。
在根据前文所提及的具体实施例的环状基团中，一或多个C原子可被 R20取代。
根据此项具体实施例，特别优选者为基团C3-6-烷基、C3-6-烯基、C3-6- 炔基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环戊 基-C1-3-烷基、环戊烯基-C1-3-烷基、环己基-C1-3-烷基、环己烯基-C1-3-烷基、 环庚基-C1-3-烷基、环庚烯基-C1-3-烷基，同时在前文提及关于B的基团中， 一或多个C原子可被氟单或多取代。
R4和/或R5具有给定的R17，优选为给定的R16的含义之一。
R4和/或R5的特别优选意义为H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基及C3-7-环烷基 -C1-3-烷基。
若R11为C2-6-烯基或C2-6-炔基，则意义-CH＝CH2、-CH＝CH(CH3)、 -CH＝C(CH3)2与-C≡CH、-C≡C-CH3为优选。
基团R20的优选定义为卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-7- 环烷基及C1-4-烷氧基-C1-3-烷基，同时C原子可被氟单或多取代，且被Cl或Br单取代。R20特别优选是表示F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、二氟 甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
基团R21的优选定义为C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、 -SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-烷基、-SO2-N(C1-3-烷基)2及环-C3-6-亚烷基亚胺基- 磺酰基。
Cy优选是表示C3-7-环烷基，特别是C5-7-环烷基、C5-7-环烯基、芳基或 杂芳基，同时芳基或杂芳基优选是表示单环状或稠合的双环状环系统，且 上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单或多取代，且在苯基 的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21取代。
根据本发明的优选化合物为其中一或多个基团、残基、取代基和/或下 标(indices)具有上文所提及为优选的意义之一。
根据本发明的特别优选化合物为那些化合物，其中
Y具有上文所提及的作为优选的意义之一，最优选为选自以下的基团
和/或
A具有上文所提及的作为优选的意义之一，且最优选是表示
或 及/或
B具有上文所提及的作为优选的意义之一，最优选为苯基， 然而A、B和/或Y可被单-或二-取代，B也可在一或多个C原子处被R20 三取代或取代，且在苯环的情况中，也可另外被硝基单取代。
根据本发明的最特别优选化合物为其中A，B，X，Y，Z，R1，R2及 W均彼此独立地具有上文所予的优选意义的那些化合物。
因此，根据本发明的特别优选化合物是由通式IIa至IIL之一所描述的 化合物，
其中
R1，R2，X及Z均具有上文所提及的意义，且
Q表示-CH-或N，优选为-CH-，且
L1，L2，
L3，L4表示H或具有给定的R20的含义之一，且
L5表示H或具有给定的R21的含义之一，且
m、n
p、q彼此独立表示数值0、1或2，且p也可具有数值3。
一组最特别优选化合物可由式IIa描述，其中基团Q表示-CH-。
优选情况是，特别是在式IIa至IIL中，上文所提及的基团具有下述意 义：
X表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，
在式IIa至IIe中，其也表示-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-或1，3-亚吡咯烷基，同时亚吡咯烷基是通过亚胺基连接至Y，
同时在前文所予的定义中，一或两个-CH2-基团可被一或两个甲基取 代，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基 团，且
Z表示单键或桥基，其选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、 -CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、亚环丙基、 -CH2-CH(R10)-与-CH(R10)-CH2、-O-CH2-或-NR4-CH2-。
在前文所提供的X与Z定义中，在各情况下，C原子可被羟基、ω- 羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或 两个C原子可彼此独立各被一或两个相同或不同C1-4-烷基取代，同时烷基 可连接在一起，形成碳环。此外，在基团X与Z中，在各情况下，一或多 个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独 立被Cl或Br单取代。
在X与Z的定义中，R4具有前文给定的含义，优选为-H、甲基、乙基、 丙基或异丙基。
在X与Z的定义中，R10具有前文给定的含义，优选为-OH、N-吡咯烷 基、氨基-乙氧基、C1-4-烷基-氨基-乙氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基-乙氧基。
最特别优选情况是，
X表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在式IIa至IIe中，其也 表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-O-或-CH2-CH(CH3)-O-，和/或
Z表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-O-CH2-，特别是单键或-CH2-CH2-， 和/或
L1，L2，
L3，L4，彼此独立表示F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4-烷基、C2-4-炔基、C1-4- 烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)- 氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3- 烷基、C1-4-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基或硝基， 其附带条件是，苯基仅可被硝基单取代，和/或
L1也另外表示-CH＝N-OH或-CH＝N-O-C1-4-烷基，
m，n，q表示0或1，和/或
p表示1、2或3，特别是1或2。
下列个别化合物，包括其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、 混合物及其盐为特别优选：
5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
[(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2- 基]-甲醇
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基]-甲 醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶-3- 醇
N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
2-[4-(4-氮杂环丁-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(4-溴-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-乙醇
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1- 炔基}-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-丙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}-吡啶
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔 基}-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲 酯
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶-4- 醇
5-(4-氯-苯基)-2-{3-甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]- 苯基乙炔基}-吡啶
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-哌啶-4-基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹 啉
(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲 基-胺
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-2-基]-甲醇
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)- 胺
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基胺
2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-氮杂环 庚烷
5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-N-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯甲酰胺
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-环丙基甲 基-丙基-胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶-4- 醇
5-(4-氯-苯基)-2-{3-甲基-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-乙酸甲酯
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-胺
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O- 甲基-肟
1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4- 基)-胺
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-3-醇
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-吡啶-2-基-胺
5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
N-[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基 甲基]-N-甲基-乙酰胺
5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-乙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-甲醇
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔 基}-吡啶
5-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基- 哌啶-4-醇
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1- 炔基}-吡啶
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-4-甲基-哌嗪
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
5-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基}- 苯基乙炔基)-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙 炔基}-吡啶
(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-3-醇
1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-哌啶-4-醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-苯基- 哌啶-4-醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶
5-(4-氯-苯基)-2-[3-乙炔基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基- 哌啶-4-基胺
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛- 肟
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
5-(4-氯-苯基)-2-(4-{2-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯 基乙炔基)-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -2-基]-甲醇
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-吡啶-2-基甲基- 胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸酰胺
2-[(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-氨基]-乙醇
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
{2-[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌 啶-4-基]-乙基}-二乙基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔 基}-吡啶
顺式-2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-十氢-异 喹啉
6-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲基 -2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷
1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-4-甲基-哌啶 -4-醇
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯 烷-3-基]-二甲基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-环戊基-甲基-胺
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢 -1H-吲哚
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲 基]-二甲基-胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌嗪
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡啶-2-基甲基-胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-螺[哌 啶-4，2′(1H′)-喹唑啉]-4′(3′H)酮
4-{[2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-甲基- 氨基]-甲基}-酚
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
3-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-9-甲基 -3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-二异丙基 -胺
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
(R)-1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-吡咯烷 -3-醇
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪 唑
2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并 咪唑
反式-2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-十氢-异喹啉。
一些于前文与下文用以说明根据本发明化合物的术语，现在将更详细 地定义。
卤素一词表示选自F、Cl、Br及I中的原子，特别是F、Cl及Br。
C1-n-烷基一词，其中n具有3至8的数值，表示具有1至n个C原子 的饱和的、支链或直链的烃基。此种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔 戊基、正己基、异己基等。
C1-n-亚烷基一词，其中n可具有1至8的数值，表示具有1至n个C原子的饱和的、支链或直链的烃基。此种基团的实例包括亚甲基(-CH2-)、 亚乙基(-CH2-CH2-)、1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-亚乙基 (-C(CH3)2-CH2-)、正亚丙-1，3-基(-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基亚丙-1，3-基 (-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基亚丙-1，3-基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等，以及其 相应的镜像对称形式。
C2-n-烯基一词，其中n具有3至6的数值，表示具有2至n个C原子 并至少一个C＝C-双键的支链或直链的烃基。此种基团的实例包括乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1- 丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1- 己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
C2-n-炔基一词，其中n具有3至6的数值，表示具有2至n个C原子 和C≡C三键的支链或直链的烃基。此种基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、 2-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、 1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、 2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
C1-n-烷氧基一词表示C1-n-烷基-O-基团，其中C1-n-烷基是如上文定义。 此种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊 氧基、正己氧基、异己氧基等。
C1-n-烷硫基一词表示C1-n-烷基-S-基团，其中C1-n-烷基是如上文定义。 此种基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基 硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、 新戊基硫基、叔戊基硫基、正己基硫基、异己基硫基等。
C1-n-烷基羰基一词表示C1-n-烷基-C(＝O)-基团，其中C1-n-烷基是如上文 定义。此种基团的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰 基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、 异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
C3-n-环烷基一词表示具有3至n个C原子的饱和的单-、二-、三-或螺 碳环基团。此种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、norpinyl、 norbonyl、norcaryl、金钢烷基等。C3-7-环烷基一词优选是包括饱和单环状基 团。
C5-n-环烯基一词表示具有5至n个C原子的单不饱和单-、二-、三-或 螺碳环基团。此种基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛 烯基、环壬烯基等。
C3-n-环烷基羰基一词表示C3-n-环烷基-C(＝O)基团，其中C3-n-环烷基是 如上文定义。
芳基一词表示碳环芳族环系统，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲 基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、亚联苯基等。“芳基”的特别优选 意义为苯基。
环-C3-7-亚烷基亚胺基一词表示4-至7-员环，其具有3至7个亚甲基单 元，以及亚胺基，对分子其余部分的键结是通过亚胺基形成。
环-C3-7-亚烷基亚胺基-羰基一词表示如前文定义的环-C3-7-亚烷基亚胺 基环，其是通过亚胺基连结至羰基。
于本申请案中使用的杂芳基一词，表示杂环芳族环系统，其除了至少 一个C原子以外，包含一或多个选自N、O和/或S的杂原子。此种基团的 实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异 噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，5-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁 二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫萘基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯 并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏嗪基 (quinozilinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、 氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。杂芳基一词也包含部分氢化的杂环芳 族环系统，特别是上文所列的基团。此种部分氢化的环系统的实例为2，3- 二氢苯并呋喃基、二氢吡咯基(pyrolinyl)、吡唑啉基、二氢吲哚基、噁唑烷 基、噁唑啉基、氧杂氮杂基(oxazepinyl)等。杂芳基特别优选是表示杂芳族 单-或双环状环系统。
一些术语，例如芳基-C1-n-烷基、杂芳基-C1-n-烷基等，是指如上文定义 的C1-n-烷基，其是被芳基或杂芳基取代。
许多上文给出的术语可在化学式或基团的定义中重复使用，且在各情 况下，彼此独立地具有上文的含义之一。
“不饱和碳环基团”或“不饱和杂环基团”术语，当特别使用于基团 Cy的定义中时，除了完全不饱和基团以外，包括其相应的仅部分不饱和基 团，特别是单-与二不饱和基团。
于本申请案中使用的“任选取代”一词表示这样指定的基团，其为未 被取代，或被特定取代基单或多取代。若于讨论中的基团是被多取代，则 取代基可为相同或不同。
任何存在羧基的H原子或结合至N原子的H原子(亚胺基或氨基)，可 在各情况下被可在活体内分裂的基团置换。所谓可在活体内自N原子分裂 的基团，是指例如羟基，酰基，例如苯甲酰基或吡啶酰基，或C1-16-烷酰基， 例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基，烯丙氧基羰基， C1-16-烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁 氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧 羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基或十六烷氧基羰基，苯基-C1-6-烷 氧基羰基，例如苄氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，C1-3-烷基磺酰基 -C2-4-烷氧基羰基、C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基或 ReCO-O-(RfCRg)-O-CO基团，其中Re表示C1-8-烷基、C5-7-环烷基、苯基或 苯基-C1-3-烷基，Rf表示氢原子、C1-3-烷基、C5-7-环烷基或苯基，且Rg表示 氢原子、C1-3-烷基或ReCO-O-(RfCRg)-O基团，其中Re至Rg均如前文定义， 同时，另外，苯二甲酰亚氨基可能作为氨基，且上文所提及的酯基也可作 为可在活体内被转化成羧基的基团使用。
上述残基与取代基可按所述被氟单或多取代。优选的氟化烷基为氟代 甲基、二氟甲基及三氟甲基。优选的氟化烷氧基为氟代甲氧基、二氟甲氧 基及三氟甲氧基。优选的氟化烷基亚磺酰基与烷基磺酰基为三氟甲基亚磺 酰基与三氟甲基磺酰基。
根据本发明的通式I化合物可具有酸基，主要为羧基，和/或碱性基团， 例如氨基官能团。因此，通式I化合物可以内盐，与药学上可使用的无机酸 类例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸或有机酸类(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、 酒石酸或乙酸)的盐，或与药学上可使用的碱类例如碱金属或碱土金属氢氧 化物或碳酸盐、锌或铵氢氧化物或有机胺类尤其是例如二乙胺、三乙胺、 三乙醇胺的盐形式存在。
根据本发明的化合物可使用原则上已知的合成方法获得。这些化合物 优选是通过根据本发明的制备方法获得，其更完整地描述于后文。
后文的两种反应方法A与B是说明根据本发明A.5与B.5化合物的合 成，其中R1，R2，X，Y，Z，W，A及B均具有前文所述意义之一。在反 应方法A中，基团Y表示芳基或杂芳基，而在反应方法B中，基团A表示 芳基或杂芳基。Hal表示氯、溴或碘，特别是溴或碘，特别优选为碘。
根据反应方法A，使卤素化合物A.1与炔类化合物A.2，以约1.5∶1至 1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在 下，在适当溶剂中反应。碘化铜(I)的优选量是在1至15摩尔％的范围内， 特别是5至10摩尔％，以离析物A.1为基准。适当的钯催化剂为例如 Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2。 钯催化剂优选是以1至15摩尔％，特别是5至10摩尔％的量使用，以离 析物A.1为基准。
适当的碱是为特别是胺类，例如三乙胺或乙基二异丙基胺，以及 Cs2CO3。以离析物A.1为基准，碱优选是以至少等摩尔量，以过量使用或 也作为溶剂。其他适当溶剂为二甲基甲酰胺，或醚类，例如四氢呋喃，包 括其混合物。反应历经约2至24小时，在约20至90℃的温度范围中进行。
使所获得的炔类化合物A-3直接或在预先纯化后与甲磺酰氯反应，以 形成甲磺酸酯衍生物A.4。所需要的反应条件是本领域一般技术人员已知 的。有利的溶剂为卤化烃类，例如二氯甲烷。适当的反应温度通常是在0 至30℃的范围内。
使含有已溶于适当溶剂中的甲磺酸酯衍生物A.4或经纯化的甲磺酸酯 衍生物A.4的反应溶液，与胺H-NR1R2反应，以获得最终产物A.5，然后任 选纯化。若胺H-NR1R2具有另外的一级或二级胺官能团，则其是有利地预 先被保护基保护，该保护基可在反应结束后，使用文献上已知的方法再次 分开。可使如此获得的产物通过例如与相应酸的反应，转化成盐形式。衍 生物A.4对胺化合物的优选摩尔比是在1.5∶1至1∶1.5的范围内。适当的溶 剂为二甲基甲酰胺或醚类，例如四氢呋喃，包括其混合物。获得产物A.5 的反应，可有利地在约20至90℃的温度范围中进行。
反应方法A：
HO-X-Y-Hal+H-C≡C-W-A-B
(A.1) (A.2)
CuI ↓ [Pd]
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
↓MsCl
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
↓HNR1R2
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
根据反应方法B，使卤素化合物B.2与炔类化合物B.1，以约1.5∶1至 1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在 下，在适当溶剂中反应。适当反应条件的细节，包括催化剂、碱及溶剂， 可参阅反应方法A的说明。
使所获得的炔类化合物B.3与甲磺酰氯，直接或在预先纯化后反应， 以形成甲磺酸酯衍生物B.4。所需要的反应条件可再次参阅关于反应方法A 的说明。
使含有已溶于适当溶剂中的甲磺酸酯衍生物B.4或经纯化的甲磺酸酯 衍生物B.4的反应溶液，与胺H-NR1R2反应，以获得最终产物B.5，然后任 选纯化。再次应用关于反应方法A的陈述。 反应方法B：
HO-X-Y-Z-C≡C-H+Hal-A-B
(B.1) (B.2)
CuI ↓ [Pd]
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
↓MsCl
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
↓HNR1R2
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
根据另外的反应方法C，使卤素化合物C.1与炔类化合物C.2，以约1.5∶1 至1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存 在下，在适当溶剂中直接反应，以获得产物C.3。适当反应条件的细节，包 括催化剂、碱及溶剂，可参阅反应方法A的说明。
反应方法C：
R1R2N-X-Y-Hal+H-C≡C-W-A-B
(C.1) (C.2)
CuI↓[Pd]
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B(C.3)
一种替代的合成方法示于反应方法D中。根据该方法，使卤素化合物 D.2与炔类化合物D.1，以约1.5∶1至1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适 当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中直接反应，以形成 产物D.3。适当反应条件的细节，包括催化剂、碱及溶剂，可再次参阅反应 方法A的说明。
反应方法D：
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H+Hal-A-B
(D.1) (D.2)
CuI↓[Pd]
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
根据方法A、B、C及D的反应，可与其相应的碘化合物A.1、B.2、 C.1及D.2进行，以达特定利益。于Hal在化合物A.1、B.2、C.1及D.2中 表示溴的情况中，预先使其转化成其相应的碘化合物是有利的。一种特别 有利的方法为芳基-Finkelstein反应(Klapars，Artis；Buchwald，Stephen L.， Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides：An Aromatic Finkelstein Reaction.Journal of the American Chemical Society(2002)，124(50)， 14844-14845)。因此，例如可使卤素化合物A.1，B.2，C.1 bzw.D.2与碘化钠， 于N，N′-二甲基-乙二胺与碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以获得其相 应的碘化合物。卤素化合物对碘化钠的有利摩尔比为1∶1.8至1∶2.3。N，N′- 二甲基-乙二胺是有利地以10至30摩尔％的摩尔比使用，以卤素化合物A.1、 B.2、C.1或D.2为基准。碘化铜(I)的优选量是在5至20摩尔％的范围内， 以卤素化合物A.1、B.2、C.1或D.2为基准。适当溶剂为例如1，4-二噁烷。 适当反应温度是在约20至110℃的范围内。反应实质上在2至72小时后完 成。
根据本发明的化合物也可有利地使用下文实例中所述的方法获得，该 方法也可与例如本领域一般技术人员由文献得知的方法相结合。
式(I)的立体异构化合物原则上可通过常规方法分离。非对映异构体可 根据其不同物理-化学性质分离，例如从适当溶剂中通过分级结晶，通过高 压液相或柱色谱，使用手性或优选为非手性固定相。
通式(I)所包括的外消旋物，可例如在适当手性固定相(例如Chiral AGP， ChiralpakAD)上，通过HPLC分离。含有碱性或酸性官能团的外消旋物也可 通过非对映异构的、光学活性盐分离，该盐是在与光学活性酸例如(+)或(-)- 酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-单酒石酸甲酯或(+)-樟脑磺酸， 或光学活性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-马钱子 碱反应时产生。
根据分离异构体的常用方法，使通式(I)化合物的外消旋物与上文所提 及光学活性酸或碱之一，以等摩尔量，在溶剂中反应，并将其所形成的结 晶的、非对映异构的光学活性盐，利用其不同溶解度分离。此反应可在任 何类型的溶剂中进行，其条件是根据盐的溶解度，它们显示出足够的差异 性。优选是使用甲醇、乙醇或其混合物，例如使用体积比为50∶50。然后， 使各光学活性盐溶于水中，以碱例如碳酸钠或碳酸钾，或以适当酸，例如 以稀盐酸或甲磺酸水溶液，小心地中和，且依此方式，制备得到(+)或(-)形 式的其相应游离化合物。
通式I所包括的单独(R)或(S)对映异构体，或两种光学活性非对映异构 化合物的混合物，也可通过以呈(R)或(S)构型的适当反应成分，进行上述合 成而获得。
如上所述，可使式(I)化合物转化成其盐，特别是用于医药用途转化为 其生理学上与药理学上可接受的盐。这些盐一方面可以式(I)化合物与无机 或有机酸类的生理学上与药理学上可接受的酸加成盐存在。另一方面，在 以酸性方式结合氢的情况中，也可通过与无机碱反应，使式(I)化合物转化 成与作为抗衡离子的碱金属或碱土金属阳离子的生理学上与药理学上可接 受的盐。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺 酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸 或马来酸制备。而且，可使用上文所提及酸的混合物。为制备具有以酸性 方式结合氢的式(I)化合物的碱金属与碱土金属盐，优选是使用碱金属与碱 土金属氢氧化物与氢化物，而碱金属的氢氧化物与氢化物，特别是钠与钾 为优选，且氢氧化钠与氢氧化钾为最优选。
根据本发明的化合物，包括生理学上可接受的盐，作为MCH受体特别 是MCH-1受体的拮抗剂是有效的，并在MCH受体结合研究中显示良好亲 和力。MCH-拮抗性质的药理学试验系统描述于下文实验部分中。
作为MCH受体的拮抗剂，根据本发明的化合物可有利地适合作为医药 活性物质，以预防和/或治疗因MCH所引起或以某种其他方式与MCH有原 因地相关病症和/或疾病。一般而言，根据本发明的化合物具有低毒性，其 可经口途径良好地被吸收，并具有大脑内转移性，特别是脑部可及性 (accessibility)。
因此，含有至少一种根据本发明化合物的MCH拮抗剂，是特别适用于 哺乳动物，例如大白鼠、老鼠、豚鼠、野兔、狗、猫、绵羊、马、猪、牛、 猴子以及人类，用于治疗和/或预防因MCH所引起或以其他方式有原因地 与MCH相关的病症和/或疾病。
因MCH所引起或以其他方式有原因地与MCH相关的疾病，特别是代 谢病症，例如肥胖，以及进食病症，例如善饥，包括神经性贪食症。肥胖 的适应症特别包括外因肥胖、胰岛素过多肥胖、原生质增生性肥胖症、原 生质过多性肥胖症(hyperphyseal adiposity)、原生质减少性肥胖症、甲状腺机 能减退性肥胖症、丘脑下部性肥胖、征候肥胖(symptomatic obesity)、幼儿肥 胖、上身肥胖、饮食性肥胖、性腺功能减退性肥胖及向心性肥胖。适应症 的范围还包括恶病质、食欲缺乏及饮食过多。
根据本发明的化合物可特别适用于降低饥饿、遏制食欲、控制进食行 为和/或促进饱足感。
此外，因MCH所引起或以其他方式有原因地与MCH相关的疾病，还 包括高脂血症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、恶性肥大细胞增多症、系统性肥大 细胞增多症、情绪紊乱、情感病症、抑郁、焦虑状态、睡眠病症、生殖病 症、性病症、记忆病症、癫痫、痴呆症形式及激素病症。
根据本发明的化合物也适合作为预防和/或治疗其他疾病和/或病症的 活性物质，特别是伴随肥胖的疾病，例如多尿症，糖尿病，尤其是第II型 糖尿病，高血糖，特别是慢性高血糖，糖尿病并发症，包括糖尿病视网膜 病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病等，胰岛素耐受性、病理学葡萄糖耐量、 脑出血、心功能不全，心血管疾病，特别是动脉硬化与高血压，关节炎及 膝关节炎。
根据本发明的MCH拮抗剂与制剂可有利地并用饮食疗法，例如饮食性 糖尿病治疗和运动。
根据本发明化合物可有利适合的另一范围适应症，为预防和/或治疗泌 尿病症，例如尿失禁、膀胱活动过度、尿急、夜尿及遗尿，而膀胱活动过 度与尿急可以或可以不与良性前列腺增生相关。
为达到此种作用所需要的剂量，通过静脉内或皮下途径，适宜为0.001 至30毫克/公斤体重，优选为0.01至5毫克/公斤体重，而通过口服或鼻途 径或通过吸入，为0.01至50毫克/公斤体重，优选为0.1至30毫克/公斤体 重，在各情况下，一天一至三次。
为了此目的，可配置根据本发明制成的式I化合物，任选与后文所述 的其他活性物质一起，与一或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起，例如与 玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶性纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、 柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二 醇、鲸蜡基十八醇、羧甲基纤维素，或脂肪物质，例如硬脂，或其适当混 合物，以制备常规的盖伦制剂，例如纯的或被涂布的片剂、胶囊、粉末、 颗粒、溶液、乳化液、糖浆、吸入用气雾剂、软膏或栓剂。
除了药物组合物以外，本发明还包括一些组合物，其含有至少一种根 据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐，任选与一或多种生理学上可 接受的赋形剂一起。此种组合物也可为食品，例如其可为固体或液体，其 中是掺入根据本发明的化合物。
对上文所提及的组合而言，其可使用一些物质作为其他活性物质，特 别是例如根据上文所提及的适应症之一，会加强根据本发明MCH拮抗剂的 治疗作用的物质，和/或使得能够降低根据本发明MCH拮抗剂的剂量的物 质。一或多种其他活性物质优选是选自以下之中
-治疗糖尿病的活性物质，
-治疗糖尿病并发症的活性物质，
-治疗肥胖的活性物质，优选不为MCH拮抗剂，
-治疗高血压的活性物质，
-治疗高脂血症包括动脉硬化的活性物质，
-治疗关节炎的活性物质，
-治疗焦虑状态的活性物质，
-治疗抑郁的活性物质。
现在，上文所提及的活性物质种类将利用实例更详细地解释。
治疗糖尿病的活性物质实例为胰岛素敏化剂、胰岛素分泌加速剂、双 胍、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β3肾上腺素-受体激动剂。
胰岛素敏化剂包括匹格列酮及其盐类(优选为盐酸盐)、曲格列酮、罗格 列酮及其盐类(优选为马来酸盐)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、 DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929。
胰岛素分泌加速剂包括磺酰基脲类，例如甲苯磺丁脲、氯丙酰胺 (chloropropamide)、tolzamide、醋磺环己脲、格列吡脲及其铵盐、格列本脲、 格列齐特、格列美脲。胰岛素分泌加速剂的其他实例为瑞格列奈、那格列 奈、米格列奈(KAD-1229)及JTT-608。
双胍包括二甲双胍、丁二胍及苯乙双胍。
胰岛素包括由动物者，特别是牛或猪获得的那些胰岛素，半合成人类 胰岛素，其以酶方式由得自动物的胰岛素合成，通过基因工程学所获得的 人类胰岛素，例如得自大肠杆菌或酵母。再者，胰岛素一词还包括胰岛素- 锌(含有0.45至0.9重量％锌)与鱼精蛋白-胰岛素-锌，其可得自氯化锌、鱼 精蛋白硫酸盐及胰岛素。绝缘体也可得自胰岛素片段或衍生物(例如INS-1 等)。
胰岛素也可包括不同种类，例如关于作用的开始时间与延续时间(“超 立即作用型”、“立即作用型”、“两阶段型”、“中间型”、“长期作用型”等)， 其是依病患的病理学症状作选择。
α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡玻糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列 酯。
β3肾上腺素受体激动剂包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、 AZ40140。
用于治疗糖尿病而不为上文所提及的活性物质，包括溴隐亭速释制剂 (ergoset)、普兰林肽、来普汀、BAY-27-9955，以及糖原磷酸化酶抑制剂、 山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制 剂、格列吡嗪(glipizid)、格列本脲。
用于治疗糖尿病并发症的活性物质，包括例如醛糖还原酶抑制剂、糖 化作用抑制剂及蛋白质激酶C抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂为例如托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、 SNK-860、唑泊司他、ARI-50i、AS-3201。
糖化作用抑制剂的实例为匹马吉定。
蛋白质激酶C抑制剂为例如NGF、LY-333531。
上文所提及者以外，用于治疗糖尿病并发症的活性物质，包括前列地 尔、噻普来得(thiapride)盐酸盐、西洛他唑、美西律盐酸盐、二十五碳酸乙 酯(ethyl eicosapentate)、美金刚、匹马吉定(ALT-711)。
治疗肥胖的活性物质，优选是不为MCH拮抗剂，包括脂肪酶抑制剂与 减食欲药。
脂肪酶抑制剂的优选实例为奥利斯特。
优选减食欲药的实例为芬特明、氯苯咪吲哚、右旋酚氟拉明、氟西汀、 西布曲明、baiamine、(S)-西布曲明、SR-141716、NGD-95-1。
除了上文所提及的，用于治疗肥胖的活性物质，包括泥泊司他汀 (lipstatin)。
此外，为了本申请案的目的，抗肥胖活性物质的活性物质组还包括减 食欲药，其中应强调β3激动剂、拟甲状腺活性物质及NPY拮抗剂。此处 优选的抗肥胖或减食欲活性物质的范围，是通过下列附加清单显示作为实 例：苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、芬特明、胆囊收缩素-A(于后文称为CCK-A) 激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感活性物质、5-羟色胺能 活性物质(例如右旋酚氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺拮抗剂(例如溴麦角环肽)、 促黑色素细胞激素受体激动剂或拟态物、促黑色素细胞激素的类似物、大 麻素受体拮抗剂、MCH拮抗剂、OB蛋白质(于后文称为来普汀)、来普汀类 似物、来普汀受体激动剂、galanine拮抗剂、GI脂肪酶抑制剂或减少剂(例 如奥利斯特)。其他减食欲药包括铃蟾素(bombesin)激动剂、脱氢表雄甾酮等、 糖皮质激素受体激动剂与拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、优洛可定 (urocortin)结合蛋白质拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体的激动剂，例如 exendin，及睫状节神经细胞营养因子，例如阿索开(axokine)。
治疗高血压的活性物质，包括血管紧张素转换酶的抑制剂、钙拮抗剂、 钾通道开放剂及血管紧缩素II拮抗剂。
血管紧张素转换酶的抑制剂，包括卡托普利、恩纳普利、阿拉普利、 地拉普利(盐酸盐)、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西拉普利、替莫普利、 群多普利、马尼地平(盐酸盐)。
钙拮抗剂的实例为硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平。
钾通道开放剂包括左色满卡林、L-27152、AL0671、NIP-121。
血管紧缩素II拮抗剂包括替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、缬沙坦、依贝沙坦、CS-866、E4177。
治疗高脂血症包括动脉硬化的活性物质，包括HMG-CoA还原酶抑制 剂、纤维酸酯化合物。
HMG-CoA还原酶抑制剂包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他 汀、氟伐他汀、微粒化非诺贝特(lipantil)、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522 及其盐。
纤维酸酯化合物包括苯扎贝特、克利贝特、氯贝特及双贝特。
治疗关节炎的活性物质，包括布洛芬。
治疗焦虑状态的活性物质，包括甲氨二氮、苯甲二氮、噁唑仑、 去氧安定、氯唑安定、溴吡二氮、劳拉西泮、阿普唑仑、氟安定。
治疗抑郁的活性物质，包括氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、帕罗西汀、 舍曲林。
关于这些活性物质的剂量可合宜地为最低正常建议剂量的1/5，至高达 正常建议剂量的1/1。
在另一项具体实施例中，本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化 合物和/或根据本发明的盐在影响哺乳动物进食行为中的用途。此项用途是 特别以下列事实为基础，根据本发明的化合物可适用于降低饥饿、遏制食 欲、控制进食行为和/或促进饱足感。进食行为是有利地以一种减少食物摄 取的方式被影响。因此，根据本发明的化合物是有利地用于降低体重。根 据本发明的进一步用途为预防体重增加，例如在先前已采取步骤以降低其 体重的人们中，然后对保持其已降低的体重感兴趣。根据此项具体实施例， 其优选为非治疗用途。此种非治疗用途可为美容用途，例如改变外观，或 用于改善一般健康感觉的应用。根据本发明的化合物优选是以非治疗能力 用于哺乳动物，特别是人类，其未被诊断出进食行为病症，未诊断出肥胖、 善饥、糖尿病，和/或未诊断出泌尿问题，特别是尿失禁。根据本发明的化 合物优选是适合非治疗使用于人类中，其体重指数(BMI＝体重指数)是低于 30，特别是低于25，该指数是被定义为以千克度量的体重除以高度(以米表 示)的平方。
以下实施例将用于解释本发明：
预先的标注：
通常，已获得对所制成化合物的IR、1H-NMR和/或质谱。除非另有说 明，否则Rf值是使用现成的硅胶60TLC板F254(E.Merck，Darmstadt，项目 编号1.05714)测得，无需展开槽饱和。以Alox为名所获得的Rf值，是使用 现成的氧化铝60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05713)测得， 无需展开槽饱和。对于洗脱剂给定的比例涉及讨论中的溶剂按体积计的单 元。NH3按体积计的单元涉及NH3在水中的浓溶液。由Millipore制造的硅 胶(MATREXTM，35-70my)是用于色谱纯化。Alox(E.Merck，Darmstadt，经 氧化铝90标准化，63-200微米，项目编号1.01097.9050)是用于色谱纯化。 得到的HPLC数据是在下列参数下测定的：
分析管柱：Zorbax管柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)-C18；3.5微米； 4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；在254nm 下测定(方法A与B)
Symmetry 300(水)，3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8 毫升/分钟；注射体积：5微升；在254nm下测定(方法C)
方法A：水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，历经9分钟
方法B：水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，历经4分钟，然后1∶9∶0.01， 6分钟
方法C：水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，历经4分钟，然后1∶9∶0.01， 6分钟
预备管柱：Zorbax管柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)-C18；3.5微米； 30×100毫米；柱温：环境温度；流量：30毫升/分钟；在254nm下测定。
在预备型HPLC纯化中，通常是使用与用来获取分析型HPLC数据相 同的梯度液。
产物是在质量控制下收集，将含有产物的部分合并，并冻干。
若没有关于构型的具体信息，则不清楚是否有纯对映异构体，或是否 部分或甚至全部已发生外消旋作用。
下列缩写是使用于上文与后文：
CDI 羰基二咪唑
cyc 环己烷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fp 熔点
i.vac. 在真空中
MeOH 甲醇
PE 石油醚
PPh3 三苯基膦烷
RT 环境温度
TBAF 氟化四丁基铵三水合物
THF 四氢呋喃
一般实验方法I(Sonogashira偶合)
于氩气下，将适当钯催化剂(例如Pd(PPh3)4(5摩尔％)、Pd(PPh3)2Cl2(5 摩尔％)、Pd(CH3CN)Cl2(5摩尔％)或Pd(dppf)Cl2(5或10摩尔％))、适当碱(例 如碳酸铯(1.5当量)或三乙胺(1.5当量))及CuI(5或10摩尔％)，依次添加至 芳基或杂芳基碘化物或溴化物(1.0当量)与炔类(1.05当量)在THF或DMF中 的溶液内。将反应溶液于室温至90℃下，搅拌2-24小时，过滤，并在真空 中脱除溶剂。进一步纯化是通过柱色谱或通过使用HPLC-MS的纯化进行。
一般实验方法II(溴-碘交换)
于氩气下，将NaI(2.0当量)、N，N′-二甲基-乙二胺(0.2当量)及CuI(0.1 当量)依次添加至芳基或杂芳基溴化物(1.0当量)在1，4-二噁烷中的溶液内。 将反应物于室温至110℃下搅拌2-72小时，然后以NH3稀释。以DCM萃取 水相，以MgSO4使有机相干燥，并在真空中脱除溶剂。若心要，则通过柱 色谱进行进一步纯化。
实施方式
实施例1
二乙基-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
1a[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺
将31.4克(178毫摩尔)4-溴酚、30.6克(178毫摩尔)(2-氯-乙基)-二乙基- 胺(以其盐酸盐使用)及61.5克(445毫摩尔)K2CO3在300毫升DMF中的悬浮 液于80℃加热8小时。于真空中蒸干溶剂，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取水相，将合并的有机相再一次以水洗涤，并以MgSO4干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1) 纯化。
产量：28.0克(理论值的58％)
C12H18BrNO(M＝272.187)
计算值：分子峰(M+H)+：272/274实测值：分子峰(M+H)+：272/274
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1b二乙基-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺
于氮气氛下，将5.44克(20毫摩尔)[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺、 3.11毫升(22毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷、462毫克(0.4毫摩尔)四-三苯基膦 烷-钯、76毫克(0.4毫摩尔)CuI在50毫升哌啶中的混合物于70℃加热21小 时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH395∶5∶0.5)上纯化。
产量：1.4克(理论值的24％)
C17H27NOSi(M＝289.497)
计算值：分子峰(M+H)+：290实测值：分子峰(M+H)+：290
Rf值：0.67(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
1c二乙基-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺
于氮气氛下，将1.4克(4.8毫摩尔)二乙基-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基- 苯氧基)-乙基]-胺在50毫升THF中的溶液与1.68克(5.3毫摩尔)TBAF混合， 并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶 (EtOAc/MeOH 95∶5)上纯化。
产量：0.5克(理论值的47％)
C14H19NO(M＝217.314)
计算值：分子峰(M+H)+：218实测值：分子峰(M+H)+：218
Rf值：0.46(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
1d{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺
将500毫克(2.30毫摩尔)二乙基-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺、545毫 克(2.30毫摩尔)2，5-二溴吡啶、161毫克(0.23毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、13 毫克(0.07毫摩尔)CuI、2毫升乙基二异丙基胺及2毫升二异丙基胺在50毫 升DMF中的混合物，于100℃及氮气氛下加热20小时。在真空中蒸馏出溶 剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除 干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。
产量：200毫克(理论值的23％)
C19H21BrN2O(M＝373.296)
计算值：分子峰(M+H)+：373/375实测值：分子峰(M+H)+：373/375
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1e二乙基-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
将200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}- 二乙基-胺、163毫克(1.07毫摩尔)4-甲氧基-苯基硼酸、31毫克(0.03毫摩尔) 四-三苯基膦烷-钯及0.27毫升2M Na2CO3溶液在5毫升1，4-二噁烷中的混合 物，于110℃及氮气氛下加热20小时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶 于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。蒸干产物部分，将残 留物以乙醚研磨，抽气过滤，并以二异丙基醚洗涤。
产量：30毫克(理论值的14％)
C26H28N2O2(M＝400.525)
计算值：分子峰(M+H)+：401 实测值：分子峰(M+H)+：401
Rf值：0.46(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.1
二乙基-(2-{4-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与163毫克(1.07毫摩尔)2-甲氧 基-苯基硼酸制备得到。
产量：40毫克(理论值的14％)
C26H28N2O2(M＝400.525)
计算值：分子峰(M+H)+：401实测值：分子峰(M+H)+：401
Rf值：0.23(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.2
2-{4-[5-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与178毫克(1.07毫摩尔)4-乙氧 基苯基硼酸制备得到。
产量：83毫克(理论值的37％)
C27H30N2O2(M＝414.552)
计算值：分子峰(M+H)+：414实测值：分子峰(M+H)+：414
Rf值：0.26(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.3
(2-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与169毫克(1.07毫摩尔)3，4-二 氟-苯基硼酸制备得到。
产量：35毫克(理论值的16％)
C25H24F2N2O(M＝406.480)
计算值：分子峰(M+H)+：407实测值：分子峰(M+H)+：407
Rf值：0.34(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.4
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与167毫克(1.07毫摩尔)4-氯-苯 基硼酸制备得到。
产量：51毫克(理论值的24％)
C25H25ClN2O(M＝404.944)
计算值：分子峰(M+H)+：405/407实测值：分子峰(M+H)+：405/407
Rf值：0.26(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.5
二乙基-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
产物是以类似实施例1d的方式，自434毫克(2.0毫摩尔)二乙基-[2-(4- 乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺与441毫克(2.0毫摩尔)2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧 啶制备得到。
产量：100毫克(理论值的13％)
C25H27N3O2(M＝401.513)
计算值：分子峰(M+H)+：402实测值：分子峰(M+H)+：402
Rf值：0.65(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例1.6
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
1.6a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将22克(100毫摩尔)4-碘酚、17克(100毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(以 其盐酸盐使用)及55.3克(400毫摩尔)K2CO3在400毫升DMF中的悬浮液， 于室温下搅拌48小时。于真空中蒸干溶剂，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取水相，将合并的有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，并以Na2SO4干 燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 85∶15∶1.5) 上纯化。
产量：18.0克(理论值的57％)
C12H16INO(M＝317.172)
计算值：分子峰(M+H)+：318 实测值：分子峰(M+H)+：318
Rf值：0.59(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
1.6b 1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
于氮气氛下，将7.0毫升(49.5毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷慢慢添加至 14.3克(45毫摩尔)1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷、1.04克(0.9毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及171毫克(0.4毫摩尔)CuI在140毫升哌啶中的混合物内(放 热反应)，并搅拌30分钟。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以 EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物 于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶05)上纯化。
产量：12.8毫克(理论值的99％)
C17H25NOSi(M＝287.481)
计算值：分子峰(M+H)+：288实测值：分子峰(M+H)+：288
Rf值：0.42(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1.6c 1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
于氮气氛下，将12.8克(44.5毫摩尔)1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷在200毫升THF中的溶液，与15.5克(49.0毫摩尔)TBAF 混合，并在室温下搅拌3小时。于真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂 与溶剂后，使产物无需任何纯化进一步反应。
产量：9.6克(理论值的100％)
C14H17NO(M＝215.298)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.76(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
1.6d 5-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将9.6克(44.6毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷、10.6克(44.6 毫摩尔)2，5-二溴吡啶、626毫克(0.9毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、170毫克(0.9 毫摩尔)CuCl及12.6毫升二异丙基胺在500毫升THF中的混合物，于40℃ 及氩大气下加热3小时。于真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于EtOAc中， 将有机相以水与饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂 与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)上纯化。
产量：8.9克(理论值的54％)
C19H19BrN2O(M＝371.280)
计算值：分子峰(M+H)+：371/373实测值：分子峰(M+H)+：371/373
Rf值：0.47(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1.6e 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将2.97克(8.0毫摩尔)5-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]- 吡啶、2.50克(16.0毫摩尔)4-氯-苯基硼酸、462毫克(0.4毫摩尔)四-三苯基 膦烷-钯及8.0毫升2M Na2CO3溶液在100毫升1，4-二噁烷中的混合物，于 100℃及氩大气下加热4小时。于真空中蒸馏出溶剂，将残留物与水 /EtOAc(1/1，v/v)一起搅拌，经过玻璃纤维过滤器抽气过滤，将有机相用饱和 NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通 过色谱(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。蒸干产物部分，将残留物以乙醚研磨， 抽气过滤，并以乙醚洗涤。
产量：1.95克(理论值的60％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
Rf值：0.47(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.7
5-(4-氟-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例1.6e的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与224毫克(1.6毫摩尔)4-氟-苯基硼 酸制备得到。
产量：37毫克(理论值的12％)
C25H23FN2O(M＝386.473)
计算值：分子峰(M+H)+：387实测值：分子峰(M+H)+：387
Rf值：0.41(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.8
5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例1.6e的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与321毫克(1.6毫摩尔)4-溴-苯基硼 酸制备得到。使用中性Alox(经标准化的Merck氧化铝90，63-200my； cyc/EtOAc 4∶1)进行纯化。使如此获得的产物自EtOH重结晶。
产量：40毫克(理论值的11％)
C25H23BrN2O(M＝447.379)
计算值：分子峰(M+H)+：447/449实测值：分子峰(M+H)+：447/449
Rf值：0.45(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.9
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶
产物是以类似实施例1.6e的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与329毫克(1.6毫摩尔)4-三氟甲氧基 -苯基硼酸制备得到。使用中性Alox(经标准化的Merck氧化铝90，63-200my； cyc/EtOAc 4∶1)进行纯化。将如此获得的产物与正己烷一起搅拌，并抽气过 滤。
产量：190毫克(理论值的53％)
C26H23F3N2O2(M＝452.481)
计算值：分子峰(M+H)+：453实测值：分子峰(M+H)+：453
Rf值：0.46(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.10
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶
产物是以类似实施例1.9的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与243毫克(1.6毫摩尔)4-甲氧基-苯 基硼酸制备得到。
产量：115毫克(理论值的53％)
C26H26N2O2(M＝398.509)
计算值：分子峰(M+H)+：399实测值：分子峰(M+H)+：399
Rf值：0.30(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.11
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
产物是以类似实施例1.9的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与304毫克(1.6毫摩尔)4-三氟甲基- 苯基硼酸制备得到。
产量：150毫克(理论值的43％)
C26H23F3N2O(M＝436.481)
计算值：分子峰(M+H)+：437实测值：分子峰(M+H)+：437
Rf值：0.45(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例2
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2a 1-(4-溴-苄基)-吡咯烷
将12.5克(50毫摩尔)4-溴基苄基溴的溶液慢慢逐滴添加至4.52毫升(55 毫摩尔)吡咯烷与10.3毫升(60毫摩尔)乙基二异丙基胺在100毫升THF中的 溶液内，并于室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，并于真空中脱除溶剂。产物 是以淡褐色液体获得，使其进一步反应，无需纯化。
产量：9.0克(理论值的75％)
C11H14BrN(M＝240.145)
计算值：分子峰(M+H)+：241/243实测值：分子峰(M+H)+：241/243
Rf值：0.74(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
2b 3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔-1-醇
将4.8克(20.0毫摩尔)1-(4-溴-苄基)-吡咯烷、1.75毫升(30.0毫摩尔)炔 丙醇、2.31克(2.0毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、381毫克(2.0毫摩尔)CuI及7.07 毫升二异丙基胺在100毫升乙腈中的混合物，于60℃及氩大气下加热14小 时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并使 有机相以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶 (EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。
产量：1.55克(理论值的36％)
C14H17NO(M＝215.298)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.48(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
2c 3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-1-醇
将1.65克(7.66毫摩尔)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔-1-醇在20 毫升EtOH中的溶液与200毫克10％Pd/C混合，并在加压釜中，于室温及 30psi H2下氢化，直到达到氢的理论吸收为止。抽气过滤催化剂，通过蒸发 浓缩滤液，并使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)上纯化。
产量：0.81克(理论值的48％)
C14H21NO(M＝219.330)
计算值：分子峰(M+H)+：220实测值：分子峰(M+H)+：220
Rf值：0.2(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
2d 3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙醛
将2.87毫升(35.56毫摩尔)吡啶与2.11克(4.98毫摩尔)Dess-Martin过碘 烷添加至780毫克(3.56毫摩尔)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-1-醇在30毫 升DCM中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后添加至100 毫升饱和NaHCO3水溶液中，以叔丁基甲基醚彻底萃取，将有机相以饱和 NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物进 一步反应，无需纯化。
产量：750毫克(理论值的97％)
2e 1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷
于氩气下，将815毫克(4.2毫摩尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯 添加至760毫克(3.5毫摩尔)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙醛与970毫克(7.0 毫摩尔)K2CO3在100毫升无水MeOH中的混合物内，并在室温下搅拌过夜。 以乙醚稀释反应混合物，将有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH395∶5∶0.5)上纯化。
产量：200毫克(理论值的27％)
C15H19N(M＝213.325)
计算值：分子峰(M+H)+：214 实测值：分子峰(M+H)+：214
Rf值：0.74(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
2f 5-溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将200毫克(0.94毫摩尔)1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷、222毫克(0.94 毫摩尔)2，5-二溴吡啶、13.2毫克(0.02毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、3.6毫克(0.02 毫摩尔)CuI及0.27毫升二异丙基胺在10毫升THF中的混合物，于40℃及 氩大气下加热4小时。将反应混合物以水稀释，以EtOAc彻底萃取，将有 机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。
产量：110毫克(理论值的32％)
C20H21BrN2(M＝369.308)
计算值：分子峰(M+H)+：369/371实测值：分子峰(M+H)+：369/371
Rf值：0.44(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
2g 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将100毫克(0.27毫摩尔)5-溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔 基]-吡啶、85毫克(0.54毫摩尔)4-氯-苯基硼酸、15.7毫克(0.014毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯、0.28毫升2M Na2CO3溶液在10毫升1，4-二噁烷中的混合物， 于100℃及氩大气下加热8小时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中， 以EtOAc彻底萃取，并以Na2S04干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留 物于中性Alox(ICN氧化铝N+5％H2O；cyc/EtOAc 7∶3)上纯化。蒸干产物部 分，将残留物以PE研磨，并抽气过滤。
产量：12毫克(理论值的11％)
C26H25ClN2(M＝400.956)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
Rf值：0.41(Alox，cyc/EtOAc 7∶3)
实施例2.1
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2.1a 3-(4-羟甲基-苯基)-丙醛
于室温及N2大气下，将10.5毫升(152.8毫摩尔)烯丙醇、18.8克(62.2 毫摩尔)氯化四丁基铵单水合物、12.8克(152.8毫摩尔)NaHCO3及0.75克(3.1 毫摩尔)Pd(OAc)2添加至15.0克(62.2毫摩尔)4-碘苄醇在100毫升DMF中的 溶液内，并将反应溶液于60℃加热3小时。于真空中脱除溶剂，将残留物 与250毫升EtOAc及80毫升水混合，并经过玻璃纤维过滤器抽气过滤。将 80毫升NaCl溶液添加至滤液中，分离两相，并以MgSO4使有机相干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上通过柱色谱(梯度液：于 cyc/EtOAc 1∶1后，cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：7.43克(理论值的72.7％)
C10H12O2(M＝164.206)
计算值：分子峰(M+H-H2O)+：147实测值：分子峰(M+H-H2O)+：147
HPLC滞留时间：5.26分钟(方法A)
2.1b(4-丁-3-炔基-苯基)-甲醇
将8.5克(61.5毫摩尔)K2CO3添加至5.0克(30.4毫摩尔)3-(4-羟基甲基- 苯基)-丙醛在100毫升MeOH中的溶液内，然后逐滴添加7.0克(36.4毫摩 尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯在50毫升MeOH中的溶液，并于室 温下搅拌3小时。将反应混合物以200毫升EtOAc稀释，以80毫升饱和 NaHCO3溶液洗涤，以100毫升EtOAc萃取水相，并使合并的有机相以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，残留物于硅胶上通过色谱 (cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：3.42克(理论值的70.1％)
C11H12O(M＝160.218)
计算值：分子峰(M+H-H2O)+：143实测值：分子峰(M+H-H2O)+：143
Rf值：0.36(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
2.1c(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苯基)-甲醇
于氮气氛下，将76毫克(0.4毫摩尔)CuI与281毫克(0.4毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至1.27克(7.92毫摩尔)(4-丁-3-炔基-苯基)-甲醇与2.5克 (7.92毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶在40毫升三乙胺与20毫升DMF中的 溶液内，并将反应混合物在65℃下搅拌2小时。在真空中脱除溶剂，使残 留物溶于少量EtOAc与MeOH中，并在硅胶上通过色谱(梯度液：cyc/EtOAc3∶1至cyc/EtOAc 1∶1)纯化。
产量：1.48克(理论值的53.6％)
C22H18ClNO(M＝347.848)
计算值：分子峰(M+H)+：348/350实测值：分子峰(M+H)+：348/350
Rf值：0.23(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
2.1d 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将20微升(0.26毫摩尔)甲磺酰氯与45微升(0.26毫摩尔)乙基二异丙基 胺添加至75毫克(0.22毫摩尔)4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苯 基)-甲醇在5毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，并于此温度下搅拌30分 钟。然后添加108微升(1.09毫摩尔)哌啶，并将反应混合物于室温下搅拌72 小时。于真空中蒸干反应溶液，并使残留物通过HPLC纯化。
产量：9.3毫克(理论值的53.6％)
C27H27ClN2(M＝414.983)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
HPLC滞留时间：7.62分钟(方法A)
下列化合物是按实施例2.1d中所述制成：
实施例2.16
4-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧 酸叔丁酯
类似实施例2.1d，自75毫克(0.22毫摩尔)4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基]-丁-3-炔基}-苯基)-甲醇与20微升(1.09毫摩尔)4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔 丁酯，于室温下搅拌7天制备得到。为完成反应，使用相同量试剂再一次 重复所述的反应顺序，并于24小时后，处理反应混合物。
产量：8.5毫克(理论值的7.2％)
C33H38ClN3O2(M＝544.143)
计算值：分子峰(M+H)+：544/546实测值：分子峰(M+H)+：544/546
HPLC滞留时间：8.46分钟(方法A)
实施例2.17
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-哌啶-4-基-胺
将0.5毫升三氟乙酸添加至35毫克(0.06毫摩尔)4-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在3毫升DCM 中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。于真空中蒸干混合物， 将残留物与10毫升NaHCO3溶液混合，以20毫升DCM萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：8.0毫克(理论值的28.2％)
C28H30ClN3(M＝444.024)
计算值：分子峰(M+H)+：444/446实测值：分子峰(M+H)+：444/446
HPLC滞留时间：5.83分钟(方法A)
实施例2.18
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基胺
类似实施例2.17，自17毫克(0.03毫摩尔)[1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶 -2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例2.13)制备得 到。
产量：12.0毫克(理论值的87.4％)
C26H26ClN3(M＝415.970)
计算值：分子峰(M+H)+：416/418实测值：分子峰(M+H)+：416/418
HPLC滞留时间：5.83分钟(方法A)
实施例2.19
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-2-羧酸
将0.5毫升1M NaOH溶液添加至33毫克(0.07毫摩尔)1-(4-{4-[5-(4-氯- 苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(实施例2.14)在5毫 升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。于真空中蒸 干混合物，与5毫升水混合，以10毫升EtOAc萃取，并以NaCl使水相饱 和，在此过程中产物沉淀。使其在真空中再一次蒸干，将残留物与EtOH混 合，过滤，并脱除溶剂。
产量：30.0毫克(理论值的93.6％)
C27H25ClN2O2(M＝444.966)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
HPLC滞留时间：7.28分钟(方法A)
实施例2.20
5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2.20a{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇
于N2大气下，将130毫克(0.67毫摩尔)CuI与300毫克(0.42毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至2.0克(12.48毫摩尔)(4-丁-3-炔基-苯基)-甲醇与3.2克 (13.1毫摩尔)2，5-二溴吡啶在80毫升三乙胺中的溶液内，并将反应混合物在 50℃下搅拌1.5小时。在真空中脱除溶剂，使残留物溶于少量DCM中，并 在硅胶上通过色谱(梯度液：cyc/EtOAc 4∶1至cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：2.76克(理论值的66.6％)
C16H14BrNO(M＝316.20)
计算值：分子峰(M+H)+：316/318实测值：分子峰(M+H)+：316/318
Rf值：0.28(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
2.20b 5-溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将0.24毫升(3.04毫摩尔)甲磺酰氯添加至800毫克(2.53毫摩 尔){4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇在17毫升DCM中经冷却 至0℃的溶液内，然后逐滴添加0.52毫升乙基二异丙基胺在3毫升DCM中 的溶液。将混合物于0℃下再搅拌30分钟，添加0.51毫升(6.08毫摩尔)吡 咯烷，将反应混合物加热至室温，并在此温度下保持5小时。为完成反应， 添加另外0.26毫升(3毫摩尔)吡咯烷，并于室温下搅拌1小时。于真空中蒸 干混合物，与10毫升水及20毫升EtOAc混合，以1M HCl酸化，及分离 有机相。以2M Na2CO3溶液使水相呈碱性，以20毫升EtOAc萃取，分离有 机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：630.0毫克(理论值的67.4％)
C20H21BrN2(M＝369.308)
计算值：分子峰(M+H)+：369/371实测值：分子峰(M+H)+：369/371
HPLC滞留时间：6.08分钟(方法A)
2.20c 5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将10毫克(0.01毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯添加至60毫克(0.16毫摩尔)5- 溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶与63毫克(0.32毫摩 尔)2，4-二氯苯基硼酸在4毫升1，4-二噁烷与1毫升2M Na2CO3溶液中的悬浮 液内，并将反应混合物于110℃下搅拌1小时。于真空中蒸干混合物，并将 残留物在各情况下以15毫升EtOH萃取两次。移除溶剂，并通过HPLC纯 化残留物。
产量：22.7毫克(理论值的32.2％)
C26H24Cl2N2(M＝435.401)
计算值：分子峰(M+H)+：435/437/439实测值：分子峰(M+H)+：435/437/439
HPLC滞留时间：5.53分钟(方法C)
下列化合物是按实施例2.20c中所述制成：
实施例2.26
5-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
类似实施例2.20c制备，在反应已结束后，将反应混合物与10毫升水 与20毫升EtOAc混合，经过玻璃纤维过滤器过滤，分离有机相，并以Na2SO4 干燥。移除溶剂，并通过HPLC纯化残留物。
产量：17.4毫克(理论值的23.1％)
C27H28N2O2(M＝396.537)
计算值：分子峰(M+H)+：397实测值：分子峰(M+H)+：397
HPLC滞留时间：8.15分钟(方法A)
实施例2.27
4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
2.27a 4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苄基}-吗啉
将36微升(0.46毫摩尔)甲磺酰氯添加至120毫克(0.38毫摩尔){4-[4-(5- 溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇(实施例2.20a)在5毫升DCM中经冷却 至0℃的溶液内。慢慢逐滴添加78微升(0.46毫摩尔)乙基二异丙基胺在1 毫升DCM中的溶液，将混合物于0℃下再搅拌30分钟，然后添加80微升 (0.92毫摩尔)吗啉，使混合物升温至室温，及在室温下保持2小时。于真空 中蒸干混合物，将残留物与20毫升EtOAc与10毫升水合并，以1M HCl酸化，及分离两相。将水相与2M Na2CO3溶液混合，用20毫升EtOAc萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得产物。 产量：146毫克(理论值的100％)
C20H21BrN2O(M＝385.307)
计算值：分子峰(M+H)+：385/387实测值：分子峰(M+H)+：385/387
HPLC滞留时间：5.92分钟(方法A)
2.27b 4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
类似实施例2.20c，自90毫克(0.23毫摩尔)4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁 -3-炔基]-苄基}-吗啉与73毫克(0.47毫摩尔)4-氯-苯基硼酸制备得到。 产量：17.5毫克(理论值的17.9％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：7.51分钟(方法A)
实施例2.28
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
2.28a(4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苄基)-环丙基甲基-胺
将36微升(0.46毫摩尔)甲磺酰氯添加至120毫克(0.38毫摩尔){4-[4-(5- 溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇(实施例2.20a)在5毫升DCM中经冷却 至0℃的溶液内。慢慢逐滴添加78微升(0.46毫摩尔)乙基二异丙基胺在1 毫升DCM中的溶液，于0℃下再搅拌30分钟，然后添加70微升(0.92毫摩 尔)C-环丙基-甲基胺，使反应混合物升温至室温，并在室温下保持21小时。 为完成反应，添加另外78微升C-环丙基-甲基胺，并于室温下再搅拌5.5小 时。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物在硅胶上通过色谱(梯度液： cyc/EtOAc 2∶1至cyc/EtOAc 1∶1)纯化。
产量：70.0毫克(理论值的49.9％)
C20H21BrN2(M＝369.308)
计算值：分子峰(M+H)+：369/371实测值：分子峰(M+H)+：369/371
HPLC滞留时间：6.55分钟(方法A)
2.28b(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
类似实施例2.20c，自65毫克(0.18毫摩尔)(4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)- 丁-3-炔基]-苄基)-环丙基甲基-胺与55毫克(0.35毫摩尔)4-氯-苯基硼酸制备 得到。
产量：15.4毫克(理论值的21.8％)
C26H25ClN2(M＝400.956)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
HPLC滞留时间：7.63分钟(方法A)
实施例2.29
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
2.29a 3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪
于氩气下，将1.08克(7.05毫摩尔)3，6-二氯-哒嗪、10毫升2M Na2CO3溶液及80毫克(0.14毫摩尔)氯(二-2-冰片基膦基norbornylphosphino)(2′-二甲 基氨基-1-1′-联苯-2-基)钯(II)在150毫升1，4-二噁烷中的溶液，加热至110℃。 于此温度下，在2小时内，逐滴添加1.13克(7.05毫摩尔)4-氯苯基-硼酸在 50毫升1，4-二噁烷中的溶液，并将反应混合物再加热一小时。于冷却后， 将其与100毫升水混合，以100毫升EtOAc萃取，并以Na2SO4使有机相干 燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 8∶2)纯 化。
产量：567毫克(理论值的35.7％)
C10H6Cl2N2(M＝225.079)
计算值：分子峰(M+H)+：225/227实测值：分子峰(M+H)+：225/227
Rf值：0.29(硅胶，cyc/EtOAc 8∶2)
2.29b 3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
于氩气下，将0.1毫升(0.72毫摩尔)三乙胺、3毫克(0.02毫摩尔)CuI及 8毫克(0.01毫摩尔)氯化双-三苯基膦烷-钯(II)，添加至77毫克(0.34毫摩尔)3- 氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪与73毫克(0.34毫摩尔)1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷 (实施例2e)在4毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于100℃下，及在 300W的微波中搅拌20分钟。将反应混合物与10毫升水混合，以10毫升 EtOAc萃取，并将有机相以水洗涤，及以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与 溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：6毫克(理论值的4.4％)
C25H24BrN3(M＝401.943)
计算值：分子峰(M+H)+：402/404实测值：分子峰(M+H)+：402/404
Rf值：0.66(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例2.30
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-烟酸腈 (nicotinonitrile)
于氩气下，将1.9毫克(0.1毫摩尔)CuI与7毫克(0.1毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至50毫克(0.2毫摩尔)2-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸腈与43毫克(0.2毫摩 尔)1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷在2毫升DMF与5毫升(20毫摩尔)三乙胺 中的溶液内，并将反应混合物于50℃下搅拌18小时。在真空中蒸干混合物， 使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，通过HPLC纯化残留物。
产量：6.5毫克(理论值的7.6％)
C27H24BrN3(M＝425.965)
计算值：分子峰(M+H)+：425实测值：分子峰(M+H)+：425
HPLC滞留时间：6.80分钟(方法A)
实施例3.1
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.1a 5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺
于氩气下，将300毫升(600毫摩尔)2M Na2CO3溶液与3.45克(3.0毫摩 尔)四-三苯基膦烷-钯，依次添加至53.5克(300毫摩尔)2-氨基-5-溴吡啶与 50.0克(313毫摩尔)4-氯-苯基硼酸在1.0升1，4-二噁烷与250毫升甲醇中的 溶液内。将反应混合物于110℃下搅拌2.5小时。在真空中脱除溶剂，使残 留物溶于EtOAc与水中。使有机相以Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。 于硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH 20∶1)进行进一步纯化。
产量：47克(理论值的76.5％)
C11H9ClN2(M＝204.661)
计算值：分子峰(M+H)+：205/207实测值：分子峰(M+H)+：205/207
HPLC滞留时间：5.15分钟(方法A)
3.1b 5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶
将40.5毫升(33毫摩尔)亚硝酸叔丁酯与54克(210毫摩尔)碘添加至被 保护隔离光线的烧瓶中的38克(190毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺在400 毫升四氯化碳中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌72小时。添加另外40.5 毫升(33毫摩尔)亚硝酸叔丁酯、54克(210毫摩尔)碘及100毫升DCM。将 反应溶液于室温下再搅拌24小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于125 毫升EtOAc与50毫升水中。将水相以EtOAc萃取一次。使有机相以Na2SO4干燥，并于活性炭上搅拌一夜。过滤后，于真空中脱除溶剂。于硅胶上通 过柱色谱(PE/EtOAc 9∶1)进行进一步纯化。
产量：35克(理论值的58.4％)
C11H7ClIN(M＝315.543)
计算值：分子峰(M+H)+：316/318实测值：分子峰(M+H)+：316/318
Rf值：0.87(硅胶，PE/EtOAc 6∶4)
3.1c 5-(4-氯-苯基)-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
于氩气下，将34.9毫升(250毫摩尔)三乙胺与20.8毫升(150.0毫摩尔) 乙炔基-三甲基-硅烷，依次添加至34克(110毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶 在300毫升乙腈与150毫升THF中的溶液内。然后，添加803毫克(1.10毫 摩尔)Pd(dppf)Cl2与209毫克(1.10毫摩尔)CuI。将反应溶液于室温下搅拌过 夜。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(PE/EtOAc 8∶2)进行进一步 纯化。
产量：15.3克(理论值的48.7％)
C16H16ClNSi(M＝285.852)
计算值：分子峰(M+H)+：286/288实测值：分子峰(M+H)+：286/288
HPLC滞留时间：7.10分钟(方法A)
3.1d 5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶
于氩大气及0℃下，将6.6克(21.0毫摩尔)TBAF添加至5.8克(20.3毫 摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶在200毫升DCM中的溶液 内。将反应溶液搅拌3小时，同时使反应温度慢慢地上升至室温。将其添 加至50毫升水中，并将有机相以50毫升水萃取四次，以MgSO4干燥，及 在活性炭上过滤。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(PE/EtOAc 1∶1) 进行进一步纯化。
产量：3.9克(理论值的90.0％)
C13H8ClN(M＝213.668)
计算值：分子峰(M+H)+：214/216实测值：分子峰(M+H)+：214/216
Rf值：0.87(硅胶，cyc/EtOAc 8∶2)
3.1e 1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将415毫克(3.00毫摩尔)K2CO3与170毫克(1.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)- 吡咯烷-盐酸盐添加至207毫克(1.00毫摩尔)4-溴-2-氯-酚在5毫升DMF中的 溶液内，并将混合物于室温下搅拌24小时。将反应混合物以50毫升EtOAc稀释，以30毫升水萃取一次，并以30毫升半饱和NaHCO3溶液萃取两次。 以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度 液：DCM至DCM/MeOH 9∶1)进行进一步纯化。
产量：100毫克(理论值的32.8％)
C12H15BrClNO(M＝304.616)
计算值：分子峰(M+H)+：304/306/308实测值：分子峰(M+H)+：304/306/308
HPLC滞留时间：5.59分钟(方法A)
3.1f5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于氩气下，将0.14毫升(1.00毫摩尔)三乙胺、11毫克(0.02毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2及2.9毫克(0.015毫摩尔)CuI依次添加至71毫克(0.33毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与100毫克(0.33毫摩尔)1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下，及在 200瓦特的微波中搅拌10分钟。将反应溶液以30毫升EtOAc稀释，以半 饱和NaCl溶液洗涤两次，并以MgSO4使有机相干燥。于真空中脱除溶剂， 并通过柱色谱，以HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：12毫克(理论值的8.3％)
C25H22Cl2N2O(M＝437.373)
计算值：分子峰(M+H)+：437/439/441实测值：分子峰(M+H)+：437/439/441
Rf值：0.28(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例3.2
5-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.2a 1-[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自201毫克(1.00毫摩尔)4-溴-2，6- 二甲基-酚与170毫克(1.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。
产量：200毫克(理论值的67.1％)
C14H20BrNO(M＝298.226)
计算值：分子峰(M+H)+：298/300实测值：分子峰(M+H)+：298/300
HPLC滞留时间：5.76分钟(方法A)
3.2b 5-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡 啶
产物是以类似实施例3.1f的方式，自200毫克(0.67毫摩尔)1-[2-(4-溴 -2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷与143毫克(0.67毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2- 乙炔基-吡啶制备得到。
产量：5毫克(理论值的1.7％)
C27H27ClN2O(M＝430.982)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
Rf值：0.29(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例3.3
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.3a 1-[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自0.57毫升(5.24 毫摩尔)4-溴-2-氟-酚与1.02克(6.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：1.16克(理论值的76.6％)
C12H15BrFNO(M＝288.162)
计算值：分子峰(M+H)+：288/290实测值：分子峰(M+H)+：288/290
Rf值：0.21(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.3b 1-[2-(2-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(1.10克， 3.82毫摩尔)制备得到。
产量：1.13克(理论值的88.3％)
C12H15FINO(M＝335.162)
计算值：分子峰(M+H)+：336实测值：分子峰(M+H)+：336
HPLC滞留时间：4.79分钟(方法A)
3.3c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(2-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(300毫 克，0.90毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(201毫克，0.94毫摩尔)制 备得到。
产量：150毫克(理论值的39.8％)
C25H22ClFIN2O(M＝420.918)
计算值：分子峰(M+H)+：421/423实测值：分子峰(M+H)+：421/423
HPLC滞留时间：7.18分钟(方法A)
实施例3.4
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
3.4a 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
产物是以类似实施例3.1.e的方式(乙腈代替DMF)，自10.0克(36.0毫 摩尔)5-碘-水杨酸甲酯与6.12克(36.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制 备得到。
产量：12.0克(理论值的88.8％)
C14H18INO3(M＝375.209)
计算值：分子峰(M+H)+：376实测值：分子峰(M+H)+：376
Rf值：0.40(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.4b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲 酯
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(3.0 克，8.0毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(1.76克，8.24毫摩尔)制备得 到。
产量：1.02克(理论值的26.9％)
C27H25ClN2O3(M＝460.965)
计算值：分子峰(M+H)+：461/463实测值：分子峰(M+H)+：461/463
FPLC滞留时间：7.49分钟(方法A)
实施例3.5
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.5a 1-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自6.0克(29.6毫摩 尔)4-溴-2-甲氧基-酚与5.63克(33.1毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：3.96克(理论值的44.6％)
C13H18BrNO2(M＝300.198)
计算值：分子峰(M+H)+：300/302实测值：分子峰(M+H)+：300/302
HPLC滞留时间：4.67分钟(方法A)
3.5b 1-[2-(4-碘-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (3.90克，13.0毫摩尔)制备得到。
产量：4.19克(理论值的92.9％)
C13H18INO2(M＝347.198)
计算值：分子峰(M+H)+：348实测值：分子峰(M+H)+：348
HPLC滞留时间：4.65分钟(方法A)
3.5c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-四氢吡啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡 啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(300 毫克，0.86毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(194毫克，0.91毫摩尔) 制备得到。
产量：106毫克(理论值的28.3％)
C26H25ClN2O2(M＝432.954)
计算值：分子峰(M+H)+：433/435实测值：分子峰(M+H)+：433/435
HPLC滞留时间：7.44分钟(方法A)
实施例3.6
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲氧基-苯基乙炔基]-吡啶
3.6a 4-溴-2-三氟甲氧基-酚
于-78℃下，将50毫升DCM中的1.55毫升(30.3毫摩尔)溴逐滴添加至 5.0克(28.1毫摩尔)2-三氟甲氧基-酚在70毫升DCM中的溶液内。将反应溶 液加热至室温，并再搅拌48小时。然后添加70毫升Na2SO3溶液，并搅拌 混合物，直到橘色消失为止。以DCM稀释溶液，将有机相以NaCl溶液洗 涤，以MgSO4干燥，及在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液： PE至PE∶EtOAc 4∶1)进行纯化。
产量：5.36克(理论值的74.3％)
C7H4BrF3O2(M＝257.008)
计算值：分子峰(M-H)-：255/257实测值：分子峰(M-H)-：255/257
HPLC滞留时间：8.18分钟(方法A)
3.6b 1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自2.0克(7.78毫摩 尔)4-溴-2-三氟甲氧基-酚与1.53克(33.1毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐 制备得到。
产量：0.49克(理论值的17.8％)
C13H15BrF3NO2(M＝354.169)
计算值：分子峰(M+H)+：354/356实测值：分子峰(M+H)+：354/356
HPLC滞留时间：5.82分钟(方法A)
3.6c 1-[2-(4-碘-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷(476毫克，1.34毫摩尔)制备得到。
产量：540毫克(理论值的100.0％)
C13H15F3INO2(M＝401.170)
计算值：分子峰(M+H)+：402实测值：分子峰(M+H)+：402
HPLC滞留时间：6.07分钟(方法A)
3.6d 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲氧基-苯基乙炔基]- 吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (250毫克，0.62毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(140毫克，0.65毫摩 尔)制备得到。
产量：116毫克(理论值的38.5％)
C26H22ClF3N2O2(M＝486.926)
计算值：分子峰(M+H)+：487/489实测值：分子峰(M+H)+：487/489
HPLC滞留时间：8.09分钟(方法A)
实施例3.7
2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
3.7a 2-溴-4-碘-酚
于室温下，将1.55毫升(30.3毫摩尔)溴的15毫升EtOAc溶液逐滴添加 至4.0克(18.2毫摩尔)4-碘-酚在35毫升EtOAc中的溶液内。将反应溶液于 室温下搅拌2小时。然后添加75毫升Na2SO3溶液，并搅拌，直到橘色消 失为止。以DCM稀释溶液，将有机相以NaCl溶液洗涤，以MgSO4干燥， 及在真空中脱除溶剂。获得2-溴-4-碘-酚∶2，4-二溴-酚∶4-溴-酚的3.4∶1.4∶1.0 混合物，使其进一步反应，无需任何再纯化。
2-溴-4-碘-酚的产量：2.60克(理论值的47.9％)
C6H4BrIO(M＝298.907)
计算值：分子峰(M-H)-：297/299实测值：分子峰(M-H)-：297/299
Rf值：0.40(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.7b 1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.0克(1.15毫摩尔，59％)2-溴-4- 碘-酚与626毫克(3.68毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。获得 1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷∶1-[2-(2，4-二溴-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷∶1-[2-(2-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的4.7∶1.0∶1.0混合物，使其进一步反应， 无需任何再纯化。
1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的产量：0.37克(理论值的47.7％)
C12H15BrINO(M＝396.068)
计算值：分子峰(M+H)+：397/399实测值：分子峰(M+H)+：397/399
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.7c 2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(278毫 克，0.34毫摩尔，70％)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(110毫克，0.52毫摩 尔)制备得到。
产量：152毫克(理论值的64.3％)
C25H22BrClN2O(M＝481.824)
计算值：分子峰(M+H)+：481/483/485实测值：分子峰(M+H)+：481/483/485
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.8
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基乙炔基]-吡啶
3.8a 4-溴-2-三氟甲基-酚
将3.0克(11.8毫摩尔)4-溴-1-甲氧基-2-三氟甲基-苯在20毫升1M HBr中的溶液，在冰醋酸中，于90℃下搅拌60小时。将反应溶液以300毫升水 稀释，以K2CO3调整至pH值7。以EtOAc萃取水相，将合并的有机萃取液 以40毫升四分之一饱和NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4干燥。于真空中脱 除溶剂，并使产物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：1.20克(理论值的42.3％)
C7H4BrF3O(M＝241.009)
计算值：分子峰(M-H)-：239/241实测值：分子峰(M-H)-：239/241
HPLC滞留时间：8.37分钟(方法A)
3.8b 1-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.20克(4.98毫摩尔)4-溴-2-三氟 甲基-酚与850毫克(5.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。
产量：400毫克(理论值的23.8％)
C13H15BrF3NO(M＝338.170)
计算值：分子峰(M+H)+：338/340实测值：分子峰(M+H)+：338/340
HPLC滞留时间：5.91分钟(方法A)
3.8c 1-[2-(4-碘-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (400毫克，1.18毫摩尔)制备得到。
产量：350毫克(理论值的76.8％)
C13H15F3INO(M＝385.170)
计算值：分子峰(M+H)+：386实测值：分子峰(M+H)+：386
HPLC滞留时间：6.01分钟(方法A)
3.8d 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基乙炔基]-吡 啶
根据-般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (180毫克，0.47毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(83毫克，0.39毫摩 尔)制备得到。
产量：35毫克(理论值的19.1％)
C26H22ClF3N2O(M＝470.926)
计算值：分子峰(M+H)+：471/473实测值：分子峰(M+H)+：471/473
HPLC滞留时间：8.23分钟(方法A)
实施例3.9
5-(4-氯-苯基)-2-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.9a 1-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自1.0克(5.35毫摩 尔)4-溴-3-甲基-酚与909毫克(5.35毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：1.20克(理论值的79.0％)
C13H18BrNO(M＝284.199)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
HPLC滞留时间：3.64分钟(方法B)
3.9b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于氩气下，将0.13毫升(1.00毫摩尔)三乙胺、22毫克(0.02毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及3.7毫克(0.02毫摩尔)CuI，依次添加至80毫克(0.37毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与106毫克(0.37毫摩尔)1-[2-(4-溴-3-甲基- 苯氧基)-乙基]-吡咯烷在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下， 及在200瓦特的微波中搅拌15分钟。将反应溶液以30毫升EtOAc稀释， 以半饱和NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4使有机相干燥。于真空中脱除溶 剂，并以叔丁基甲基醚研磨残留物。于真空中脱除溶剂，并通过HPLC-MS 进一步纯化。
产量：5.0毫克(理论值的3.2％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.10
5-(4-氯-苯基)-2-[2-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.10a 1-[2-(4-溴-3-氯-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自820毫克(4.82毫 摩尔)4-溴-3-氯-酚与1.0克(4.82毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得 到。
产量：1.20克(理论值的81.7％)
C12H15BrClNO(M＝304.616)
计算值：分子峰(M+H)+：304/306/308实测值：分子峰(M+H)+：304/306/308
HPLC滞留时间：3.69分钟(方法B)
3.10b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于氩气下，将0.13毫升(1.00毫摩尔)三乙胺、22毫克(0.02毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及3.7毫克(0.02毫摩尔)CuI，依次添加至80毫克(0.37毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与114毫克(0.37毫摩尔)1-[2-(4-溴-3-氯-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下，及在 200W的微波中搅拌15分钟。将反应溶液以40毫升EtOAc稀释，以半饱和 NaHCO3溶液洗涤两次，并以MgSO4使有机相干燥。于真空中脱除溶剂， 并以叔丁基甲基醚研磨残留物。于真空中脱除溶剂，并通过柱色谱，以 HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：12.0毫克(理论值的7.3％)
C25H22C12N2O(M＝437.373)
计算值：分子峰(M+H)+：437/439/441实测值：分子峰(M+H)+：437/439/441
HPLC滞留时间：4.91分钟(方法B)
实施例3.11
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.11a 1-[2-(3-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自1.06克(4.82毫摩 尔)3-碘-酚与820毫克(4.82毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。 产量：1.20毫克(理论值的78.5％)
C12H16INO(M＝317.172)
计算值：分子峰(M+H)+：318实测值：分子峰(M+H)+：318
HPLC滞留时间：5.01分钟(方法A)
3.11b 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(3-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(119毫克，0.37 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：14毫克(理论值的9.3％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：4.07分钟(方法A)
实施例3.12
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.12a 1-[3-(3-碘-苯氧基)-丙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自2.7克(12.2毫摩 尔)3-碘-酚与1.80毫克(12.2毫摩尔)N-(3-氯丙基)-吡咯烷制备得到。
产量：3.60克(理论值的89.2％)
C13H18INO(M＝331.199)
计算值：分子峰(M+H)+：332实测值：分子峰(M+H)+：332
HPLC滞留时间：5.42分钟(方法A)
3.12b 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[3-(3-碘-苯氧基)-丙基]-吡咯烷(124毫克，0.37 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：54毫克(理论值的34.6％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：416/418实测值：分子峰(M+H)+：416/418
HPLC滞留时间：4.99分钟(方法B)
实施例3.13
5-(4-氯-苯基)-2-[3-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.13a 1-[2-(4-溴-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自10.5克(48.2毫摩 尔)4-溴-3-硝基-酚与8.2毫克(48.2毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：1.0克(理论值的6.6％)
C12H15BrN2O3(M＝315.17)
计算值：分子峰(M+H)+：315/317实测值：分子峰(M+H)+：315/317
Rf值：0.30(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.13b 1-[2-(4-碘-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(1.0 毫克，2.22毫摩尔)制备得到。
产量：600毫克(理论值的74.6％)
C12H15IN2O3(M＝362.17)
计算值：分子峰(M+H)+：363实测值：分子峰(M+H)+：363
Rf值：0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.13c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(600 毫克，1.66毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(363毫克，1.70毫摩尔) 制备得到。
产量：100毫克(理论值的13.1％)
C25H22ClN3O3(M＝447.93)
计算值：分子峰(M+H)+：448/450实测值：分子峰(M+H)+：448/450
Rf值：0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.14
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸 甲酯
3.14a 2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲酸
于-5℃下，将14.9毫升(24.1毫摩尔)次氯酸钠溶液(10重量％的水溶液) 在40分钟内，逐滴添加至4.0克(24.1毫摩尔)2-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯、 3.6克(24.1毫摩尔)NaI、0.96克(24.1毫摩尔)NaOH在100毫升MeOH中的 溶液内。将反应物于-5℃下搅拌30分钟，及在室温下搅拌5天。在真空中 脱除溶剂，并使残留物溶于80毫升水与50毫升DCM中。在已使有机相以 NaCl饱和后，将其以DCM萃取两次。过滤合并的有机萃取液，并于真空 中脱除溶剂。使产物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：7.25克(理论值的108％)
C8H7IO3(M＝278.048)
计算值：分子峰(M+H)+：279实测值：分子峰(M+H)+：279
HPLC滞留时间：8.41分钟(方法A)
3.14b 2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲酸甲酯
将2.0克(7.19毫摩尔)2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲酸在5.0毫升亚硫酰二氯 (69.0毫摩尔)中的溶液，于80℃下搅拌20分钟。于真空中脱除亚硫酰二氯， 并将残留物与20毫升MeOH混合，及在室温下搅拌20分钟。自反应物中 沉淀出产物。使MeOH于真空中脱除降至5毫升，并抽气过滤残留物。使 产物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：1.14克(理论值的54.3％)
C9H9IO3(M＝292.075)
计算值：分子峰(M-H)-：291实测值：分子峰(M-H)-：291
Rf值：0.96(硅胶，EtOAc)
3.14c 5-碘-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.1克(3.77毫摩尔)2-羟基-5-碘-3- 甲基-苯甲酸甲酯与641毫克(3.77毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：347毫克(理论值的23.7％)
C15H20INO3(M＝389.236)
计算值：分子峰(M+H)+：390实测值：分子峰(M+H)+：390
HPLC滞留时间：6.20分钟(方法A)
3.14d 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯甲酸甲酯
根据一般处理方法I，自5-碘-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸 甲酯(150毫克，0.39毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(112毫克，0.53 毫摩尔)制备得到。
产量：31毫克(理论值的17.1％)
C28H27ClN2O3(M＝474.992)
计算值：分子峰(M+H)+：475/477实测值：分子峰(M+H)+：475/477
HPLC滞留时间：8.11分钟(方法A)
实施例3.15
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
3.15a 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶
于室温下，将280毫克(7.00毫摩尔，60％)NaH添加至0.76毫升(6.14 毫摩尔)N-(2-羟乙基)吡咯烷在20毫升DMF中的溶液内。将反应溶液于室 温下搅拌45分钟，然后添加1.35克(5.53毫摩尔)2，5-二溴吡啶。将溶液于 70℃下搅拌16小时，并在真空中脱除溶剂。使残留物溶于100毫升EtOAc与50毫升水中，并以40毫升饱和NaCl溶液萃取有机相。使有机相以Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液：cyc/EtOAc 1∶1 至EtOAc)进行进一步纯化。
产量：926毫克(理论值的61.8％)
C11H15BrN2O(M＝271.159)
计算值：分子峰(M+H)+：271/273实测值：分子峰(M+H)+：271/273
Rf值：0.05(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
3.15b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶(90毫克， 0.33毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：19毫克(理论值的13.8％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
Rf值：0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.16
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶
3.16a 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶
于室温下，将50毫克(1.15毫摩尔，60％)NaH添加至0.17毫升(1.38 毫摩尔)N-(2-羟乙基)吡咯烷在10毫升THF中的溶液内。将反应溶液于室温 下搅拌15分钟，然后添加200毫克(1.03毫摩尔)5-溴-2-氯嘧啶。将溶液于 室温下搅拌16小时。添加10毫升水，并以20毫升EtOAc萃取水相。使有 机相以Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱 (DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进一步纯化。
产量：200毫克(理论值的71.1％)
C10H14BrN3O(M＝272.147)
计算值：分子峰(M+H)+：272/274实测值：分子峰(M+H)+：272/274
Rf值：0.47(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.16b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶
于氩气下，将0.11毫升(0.79毫摩尔)三乙胺、7毫克(0.01毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及1.3毫克(0.01毫摩尔)CuI，依次添加至56毫克(0.26毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与71毫克(0.26毫摩尔)5-溴-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-嘧啶在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下，及在 300瓦特的微波中搅拌20分钟。以10毫升水稀释反应溶液，并以20毫升 EtOAc萃取水相。将有机相以饱和NaCl溶液萃取，并以Na2SO4干燥。于 真空中脱除溶剂，并通过柱色谱以HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：7毫克(理论值的6.6％)
C23H21ClN4O(M＝404.903)
计算值：分子峰(M+H)+：405/407实测值：分子峰(M+H)+：405/407
Rf值：0.39(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.17
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪
3.17a 3-氯-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪
于0℃下，将175毫克(4.01毫摩尔，55％)NaH添加至0.50毫升(4.04 毫摩尔)N-(2-羟乙基)吡咯烷在50毫升THF中的溶液内。将反应溶液搅拌 60分钟。并加热至室温。添加500毫克(3.26毫摩尔)3，6-二氯-哒嗪。将溶液 于室温下搅拌5小时。添加50毫升水，并以100毫升EtOAc萃取水相。将 有机相以饱和NaCl溶液萃取一次，并以Na2SO4干燥。于真空中脱除溶剂， 并在硅胶上通过柱色谱(梯度液：EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进 一步纯化。
产量：652毫克(理论值的87.9％)
C10H14ClN3O(M＝227.696)
计算值：分子峰(M+H)+：228/230实测值：分子峰(M+H)+：228/230
Rf值：0.45(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.17b 3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪
于氩气下，将0.11毫升(0.79毫摩尔)三乙胺、4毫克(0.01毫摩尔)氯(二 -2-冰片基膦基)(2′-二甲基氨基-1-1′-联苯-2-基)钯(II)及1.2毫克(0.01毫摩 尔)CuI，依次添加至57毫克(0.27毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与61 毫克(0.26毫摩尔)3-氯-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪在3.0毫升DMF中的 溶液内。将混合物于100℃下，及300瓦特的微波中搅拌20分钟。以10毫 升水稀释反应溶液，并以20毫升EtOAc萃取水相。将有机相以饱和NaCl溶液萃取，并以Na2SO4干燥。于真空中脱除溶剂，并通过柱色谱以HPLC-MS 进行进一步纯化。
产量：3毫克(理论值的2.9％)
C23H21ClN4O(M＝404.903)
计算值：分子峰(M+H)+：405/407实测值：分子峰(M+H)+：405/407
HPLC滞留时间：6.39分钟(方法A)
实施例3.18
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.18a 3-(4-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶
将652毫克(2.00毫摩尔)碳酸铯、36毫克(0.20毫摩尔)1，10-菲咯啉及 19毫克(0.10毫摩尔)CuI，添加至289毫克(1.00毫摩尔)1-溴-4-碘苯与0.27 毫升(2.00毫摩尔)N-乙基-3-羟基哌啶在1.0毫升甲苯中的溶液内。将反应混 合物于110℃下搅拌36小时，然后与10毫升水及10毫升EtOAc混合。于 过滤后，以10毫升EtOAc萃取水相，并将合并的有机萃取液以饱和NaCl 溶液洗涤，及以Na2SO4干燥。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱 (EtOAc)进行进一步纯化。
产量：100毫克(理论值的35.2％)
C13H18BrNO(M＝284.199)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc)
3.18b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自3-(4-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶(90毫克，0.32毫 摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(68毫克，0.32毫摩尔)制备得到。 产量：24毫克(理论值的18.1％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.69(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.19
(S)-3-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
3.19a(S)-3-(4-溴-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
产物是以类似实施例3.18a的方式，自577毫克(2.00毫摩尔)1-溴-4-碘 苯与254毫克(2.00毫摩尔)(S)-(+)-3-羟基奎宁环制备得到。
产量：170毫克(理论值的30.1％)
C13H16BrNO(M＝282.183)
计算值：分子峰(M+H)+：282/284实测值：分子峰(M+H)+：282/284
Rf值：0.28(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.19b(S)-3-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-氮杂-二环[2.2.2] 辛烷
根据一般处理方法I，自(S)-3-(4-溴-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(170 毫克，0.62毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(100毫克，0.47毫摩尔) 制备得到。
产量：3.4毫克(理论值的1.8％)
C26H23ClN2O(M＝414.939)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
Rf值：0.11(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.20
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡啶-4-基-胺
3.20a吡啶-4-基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于0℃下，将309毫克(7.72毫摩尔，60％)NaH添加至1.50g(7.72毫摩 尔)吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯在80毫升DMF中的溶液内。将反应搅拌1 小时，同时加热至室温。于10分钟内，添加2.09克(10.00毫摩尔)2-(2-溴乙 氧基)四氢-2H-吡喃的20毫升DMF溶液。将反应混合物于室温下搅拌16 小时，并与50毫升水及100毫升EtOAc混合。使有机相以Na2SO4干燥， 并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(cyc/EtOAc 7∶3)进行进一步纯 化。
产量：1.08克(理论值的43.4％)
C17H26BrN2O4(M＝322.408)
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/cyc 8∶2)
3.20b 2-(吡啶-4-基胺基)-乙醇
于0℃下，将三氟乙酸添加至1.08克(3.35毫摩尔)吡啶-4-基-[2-(四氢- 吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在DCM的溶液内，加热至室温，并 搅拌16小时。使反应混合物冷却至0℃，并以饱和K2CO3溶液使其呈碱性。 以50毫升EtOAc萃取水相，使有机相以Na2SO4干燥，及在真空中脱除溶 剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进一步纯化。 产量：120毫克(理论值的25.9％)
C7H10N2O(M＝138.171)
计算值：分子峰(M+H)+：139实测值：分子峰(M+H)+：139
Rf值：0.18(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.20c[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺
产物是以类似实施例3.18a的方式，自251毫克(0.87毫摩尔)1-溴-4-碘 苯与120毫克(0.86毫摩尔)2-(吡啶-4-基氨基)-乙醇制备得到。
产量：90毫克(理论值的35.4％)
C13H13BrN2O(M＝293.165)
计算值：分子峰(M+H)+：293/295实测值：分子峰(M+H)+：293/295
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.20d[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺
根据一般处理方法II，自[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺(90毫克， 0.31毫摩尔)制备得到。
产量：95毫克(理论值的91.0％)
C13H13IN2O(M＝340.166)
HPLC滞留时间：5.86分钟(方法A)
3.20e(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡啶-4-基-胺
根据一般处理方法I，自[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺(95毫克， 0.28毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(70毫克，0.33毫摩尔)制备得到。 产量：30毫克(理论值的25.2％)
C26H20ClN3O(M＝425.922)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
Rf值：0.38(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.21
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
3.21a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-2，2，6，6-四甲基-哌啶
产物是以类似实施例3.1e的方法，自500毫克(2.27毫摩尔)4-碘-酚与 500毫克(2.08毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-2，2，6，6-四甲基-哌啶制备得到。
产量：673毫克(理论值的83.5％)
C17H26INO(M＝387.307)
计算值：分子峰(M+H)+：388实测值：分子峰(M+H)+：388
Rf值：0.79(硅胶，cyc/EtOAc 4∶1)
3.21b 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔 基}-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-2，2，6，6-四甲基-哌啶 (260毫克，0.67毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(155毫克，0.73毫摩 尔)制备得到。
产量：31毫克(理论值的9.8％)
C30H33ClN2O(M＝473.063)
计算值：分子峰(M+H)+：473/475实测值：分子峰(M+H)+：473/475
Rf值：0.21(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)
实施例3.22
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.22a 3-(4-溴-苯基)-丙醛
将210毫克(0.86毫摩尔)Pd(OAc)2、5.23克(17.32毫摩尔)氯化四-正丁 基铵及3.6克NaHCO3，添加至5.0克(17.32毫摩尔)4-溴-碘-苯与3.0毫升 (43.67毫摩尔)烯丙醇在30毫升DMF中的溶液内。将反应溶液于60℃下搅 拌2小时，并以50毫升水稀释。以50毫升EtOAc萃取水相，并将合并的 有机萃取液以50毫升饱和NaCl溶液洗涤。使有机相以Na2SO4干燥，并于 真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(cyc/EtOAc 3∶1)进行进一步纯化。 产量：2.48克(理论值的67.2％)
C9H9BrO(M＝213.075)
计算值：分子峰(M-H)-：211/213实测值：分子峰(M-H)-：211/213
Rf值：0.43(硅胶，cyc/EtOAc 4∶1)
3.22b 1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-吡咯烷
将1.03克(4.82毫摩尔)3-(4-溴-苯基)-丙醛与0.41毫升(4.82毫摩尔)吡咯 烷在50毫升MeOH中的溶液，以冰醋酸调整至pH值4-5。然后，分批添 加400毫克(6.05毫摩尔)NaBH3CN，并将反应物于室温下搅拌3天。以30 毫升水稀释反应溶液，并以50毫升EtOAc萃取水相。以Na2SO4使有机相 干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1) 进行进一步纯化。
产量：1.06克(理论值的82.1％)
C13H18BrN(M＝268.199)
计算值：分子峰(M+H)+：268/270实测值：分子峰(M+H)+：268/270
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.22c 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例3.16b的方式，以(Pd(PPh3)2Cl2代替四-三苯基膦烷 -钯)，自72毫克(0.27毫摩尔)1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-吡咯烷与57毫克(0.27 毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶制备得到。
产量：10毫克(理论值的9.6％)
C26H25ClN2(M＝400.956)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
HPLC滞留时间：6.94分钟(方法A)
实施例3.23
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.23a 1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯烷
于75℃下，将0.51毫升(4.23毫摩尔)1，4-二溴丁烷的20毫升乙腈溶液 慢慢添加至1.0克(4.23毫摩尔)4-溴-苯乙胺盐酸盐、1.8克(13.0毫摩尔)K2CO3及200毫克(1.20毫摩尔)KI在100毫升乙腈中的溶液内，并将反应混合物于 75℃下再搅拌4小时。以100毫升水稀释反应溶液，并以100毫升EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取液以饱和NaCl溶液洗涤，以Na2SO4使有机 相干燥，及在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH39∶1∶0.1)进行进一步纯化。
产量：540毫克(理论值的50.2％)
C12H16BrN(M＝254.172)
计算值：分子峰(M+H)+：254/256实测值：分子峰(M+H)+：254/256
Rf值：0.54(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.23b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例3.16b的方式，自60毫克(0.23毫摩尔)1-[2-(4-溴- 苯基)-乙基]-吡咯烷与50毫克(0.23毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶制备 得到。
产量：8毫克(理论值的8.7％)
C25H23ClN2(M＝386.928)
计算值：分子峰(M+H)+：387/389实测值：分子峰(M+H)+：387/389
HPLC滞留时间：6.45分钟(方法A)
实施例3.24
1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷
3.24a 1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷
将1.5克(5.29毫摩尔)5-溴-2-碘苯与1.5毫升(11.7毫摩尔)1-甲基高哌嗪 于170℃加热1.5小时。于反应混合物冷却后，添加40毫升半饱和NaHCO3溶液与100毫升EtOAc。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。 于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 85∶15∶1)进行进一步纯化。
产量：1.10克(理论值的77.1％)
C11H16BrN3(M＝270.174)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.57(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)
3.24b 1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷
根据一般处理方法II，自1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷 (472毫克，1.75毫摩尔)制备得到。
产量：546毫克(理论值的98.5％)
C11H16IN3(M＝317.175)
HPLC滞留时间：4.56分钟(方法A)
3.24c 1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-[1，4]二氮杂 庚烷
根据一般处理方法I，自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷(237 毫克，0.75毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(161毫克，0.75毫摩尔) 制备得到。
产量：54毫克(理论值的17.9％)
C24H23ClN4(M＝402.931)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：6.79分钟(方法A)
实施例3.25
1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-哌嗪
3.25a 1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪
产物是以类似实施例3.24a的方式，自1.5克(5.28毫摩尔)5-溴-2-碘吡 啶与1.3毫升(11.7毫摩尔)N-甲基哌嗪制备得到。
产量：1.15克(理论值的85.1％)
C10H14BrN3(M＝256.147)
计算值：分子峰(M+H)+：256/258实测值：分子峰(M+H)+：256/258
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.25b 1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪
根据一般处理方法II，自1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(500毫克，1.95 毫摩尔)制备得到。
产量：532毫克(理论值的89.9％)
C10H14IN3(M＝303.148)
HPLC滞留时间：4.59分钟(方法A)
3.25c 1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-哌嗪
根据一般处理方法I，自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(235毫克，0.78 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(167毫克，0.78毫摩尔)制备得到。
产量：15毫克(理论值的5.0％)
C23H21ClN4(M＝388.904)
计算值：分子峰(M+H)+：389/391实测值：分子峰(M+H)+：389/391
HPLC滞留时间：6.79分钟(方法A)
实施例3.26
(1S，4S)-2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-6-甲基-2，6-二氮杂 -二环[2.2.1]庚烷
3.26a(1S，4S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷
将300毫克(1.10毫摩尔)(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢 溴酸盐、0.75毫升(4.40毫摩尔)乙基二异丙基胺及270毫克(1.11毫摩尔)2，5- 二溴吡啶在1.5毫升正丁醇中的溶液，于115℃下搅拌18小时。于真空中 脱除溶剂，将残留物与10毫升EtOAc混合，并以1M HCl酸化。以2M K2CO3溶液使水相呈碱性两次，并以30毫升EtOAc萃取。使合并的有机萃取液以 Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：70毫克(理论值的23.8％)
C11H14BrN3(M＝268.158)
HPLC滞留时间：4.07分钟(方法A)
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.26b(1S，4S)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷
根据一般处理方法II，自(1S，4S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂- 二环[2.2.1]庚烷(70毫克，0.26毫摩尔)制备得到。
产量：45毫克(理论值的54.7％)
C11H14IN3(M＝315.159)
HPLC滞留时间：4.18分钟(方法A)
Rf值：0.06(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.26c(1S，4S)-2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-6-甲基-2，6- 二氮杂-二环[2.2.1]庚烷
根据一般处理方法I，自(1S，4S)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂- 二环[2.2.1]庚烷(45毫克，0.14毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(51毫 克，0.24毫摩尔)制备得到。
产量：6毫克(理论值的10.3％)
C24H21ClN4(M＝400.915)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
HPLC滞留时间：6.44分钟(方法A)
实施例3.27
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
3.27a(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
产物是以类似实施例3.24a的方式(反应时间2.5小时)，自11.5克(40.5 毫摩尔)5-溴-2-碘吡啶与6.3毫升(11.7毫摩尔)甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺 制备得到。
产量：4.0毫克(理论值的34.8％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.37(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：5.09分钟(方法A)
3.27b(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法II，自(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺(1.1克，3.87毫摩尔)制备得到。
产量：1.0克(理论值的81.1％)
C12H18IN3(M＝331.202)
计算值：分子峰(M+H)+：332实测值：分子峰(M+H)+：332
HPLC滞留时间：5.19分钟(方法A)
3.27c{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-胺
根据一般处理方法I，自(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺(100毫克，0.30毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(65毫克，0.30毫 摩尔)制备得到。
产量：43毫克(理论值的34.2％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.25(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
HPLC滞留时间：7.57分钟(方法A)
实施例3.28
(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺
3.28a[1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
将215毫克(0.88毫摩尔)2，5-二溴苯、100毫克(0.88毫摩尔)3-(二甲基氨 基)-吡咯烷及0.60毫升(3.51毫摩尔)乙基二异丙基胺在0.5毫升正丁醇中的 溶液，在微波中，于150℃下搅拌30分钟。在真空中脱除溶剂，并使残留 物溶于20毫升EtOAc与10毫升水中。以1M HCl使水相酸化。分离两相， 然后以2M Na2CO3溶液使水相呈碱性，并以40毫升EtOAc萃取。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：179毫克(理论值的75.6％)
C11H16BrN3(M＝270.174)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.30(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.28b[1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
根据一般处理方法II，自[1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺 (160毫克，0.59毫摩尔)制备得到。
产量：168毫克(理论值的89.5％)
C11H16IN3(M＝317.175)
计算值：分子峰(M+H)+：318实测值：分子峰(M+H)+：318
HPLC滞留时间：3.56分钟(方法A)
3.28c(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲 基-胺
根据一般处理方法I，自[1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺 (160毫克，0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(108毫克，0.50毫摩 尔)制备得到。
产量：8毫克(理论值的3.9％)
C24H23ClN4(M＝402.931)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：6.37分钟(方法A)
实施例3.29
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
3.29a(5-溴-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
将13.8克(100.0毫摩尔)K2CO3、79毫克(0.12毫摩尔)2，2′-双(二苯基膦 基)-1，1′-联萘及28毫克(0.12毫摩尔)Pd(OAc)2，依次添加至1.5克(6.33毫摩 尔)2，5-二溴吡啶与0.98毫升(7.60毫摩尔)1-(2-氨基乙基)-吡咯烷在60毫升 甲苯中的溶液内。使反应物回流40小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物 溶于150毫升EtOAc与100毫升水中。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空 中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液：EtOAc/MeOH/NH3 19∶1∶0.1至 EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行纯化。
产量：145毫克(理论值的8.5％)
C11H16BrN3(M＝270.174)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.29b{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
产物是以类似实施例3.16b的方式，自90毫克(0.33毫摩尔)(5-溴-吡啶 -2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺与88毫克(0.41毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔 基-吡啶制备得到。
产量：4毫克(理论值的5.8％)
C24H23ClN4(M＝402.931)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：6.71分钟(方法A)
实施例3.30
N-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 乙酰胺
将45微升(0.48毫摩尔)乙酸酐添加至89毫克(0.22毫摩尔){5-[5-(4-氯- 苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺在2毫升DCM 中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌16小时。于真空中脱除溶剂，并通 过HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：62毫克(理论值的63.0％)
C26H25ClN4O(M＝444.968)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
Rf值：0.38(Alox，cyc/EtOAc 1∶1)
实施例3.31
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
3.31a(5-溴-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
将800毫克(3.38毫摩尔)2，5-二溴苯与1.0克(7.80毫摩尔)N-(2-氨基乙基) 哌啶于170℃加热45分钟。在反应混合物已冷却后，添加80毫升EtOAc， 并过滤。将滤液以40毫升饱和NaHCO3溶液洗涤两次，并以MgSO4干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH385∶15∶2)纯化。
产量：720毫克(理论值的75.0％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.30(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.31b(5-碘-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法II，自(5-溴-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(720毫 克，2.53毫摩尔)制备得到。
产量：750毫克(理论值的89.4％)
C12H18IN3(M＝331.202)
计算值：分子峰(M+H)+：332实测值：分子峰(M+H)+：332
HPLC滞留时间：4.32分钟(方法A)
3.31c{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法I，自(5-碘-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(397毫 克，1.20毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(256毫克，1.20毫摩尔)制 备得到。
产量：230毫克(理论值的46.0％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.55(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：7.26分钟(方法A)
实施例3.32
5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡啶
3.32a 5′-溴-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
产物是以类似实施例3.31a的方式(反应时间：在160℃下35分钟)，自 2.37克(10.0毫摩尔)2，5-二溴吡啶与1.6克(10.4毫摩尔)3-吡咯烷-1-基-哌啶制 备得到。
产量：700毫克(理论值的21.8％)
C14H20BrN3(M＝310.240)
计算值：分子峰(M+H)+：310/312实测值：分子峰(M+H)+：310/312
HPLC滞留时间：5.06分钟(方法B)
3.32b 5′-碘-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H[1，2′]联吡啶
根据一般处理方法II，自5′-溴-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡啶(700毫克，2.26毫摩尔)制备得到。
产量：700毫克(理论值的86.9％)
C14H20IN3(M＝357.240)
计算值：分子峰(M+H)+：358实测值：分子峰(M+H)+：358
HPLC滞留时间：5.20分钟(方法A)
3.32c 5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶
根据一般处理方法I，自5′-碘-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡 啶(179毫克，0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(107毫克，0.50 毫摩尔)制备得到。
产量：120毫克(理论值的54.2％)
C27H27ClN4(M＝442.996)
计算值：分子峰(M+H)+：443/445实测值：分子峰(M+H)+：443/445
Rf值：0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：7.40分钟(方法A)
实施例3.33
1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
3.33a 1′-苄基-[1，3′]联吡咯烷
将3.82克(18.0毫摩尔)NaBH(OAc)3添加至1.23毫升(15.0毫摩尔)吡咯 烷与2.41毫升(15.0毫摩尔)N-苄基吡咯烷酮在100毫升THF中的溶液内， 并以2毫升乙酸酸化。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应溶液与200毫 升饱和NaHCO3溶液混合，并以200毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有 机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH38∶2∶0.2)进行纯化。
产量：1.80克(理论值的52.1％)
C15H22N2(M＝230.356)
计算值：分子峰(M+H)+：231实测值：分子峰(M+H)+：231
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.33b[1，3′]联吡咯烷
将180毫克10％Pd/C添加至1.80克(7.42毫摩尔)1′-苄基-[1，3′]联吡咯烷 在80毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于室温及3巴H2下搅拌5小时。 添加另外的180毫克10％Pd/C，并于4小时后，添加100毫克氢氧化钯。 将反应物于室温下及3巴H2下再搅拌6小时。抽气过滤催化剂，并于真空 中脱除溶剂。
产量：900毫克(理论值的86.5％)
C8H16N2(M＝140.230)
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)
3.33c 1′-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷
产物是以类似实施例3.31a的方式(反应时间：在170℃下60分钟)，自 1.52克(6.40毫摩尔)2，5-二溴吡啶与0.90克(6.42毫摩尔)[1，3′]联吡咯烷制备 得到。
产量：700毫克(理论值的36.8％)
C13H18BrN3(M＝296.213)
计算值：分子峰(M+H)+：296/298实测值：分子峰(M+H)+：296/298
Rf值：0.42(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.33d 1′-(5-碘-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷
根据一般处理方法II，自1′-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷(700毫克， 2.36毫摩尔)制备得到。
产量：650毫克(理论值的80.1％)
C13H18IN3(M＝343.213)
计算值：分子峰(M+H)+：344实测值：分子峰(M+H)+：344
HPLC滞留时间：3.95分钟(方法A)
3.33e 1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
根据一般处理方法I，自1′-(5-碘-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷(172毫克， 0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(107毫克，0.50毫摩尔)制备得 到。
产量：65毫克(理论值的30.3％)
C26H25ClN4(M＝428.969)
计算值：分子峰(M+H)+：429/431实测值：分子峰(M+H)+：429/431
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.71分钟(方法A)
实施例3.34
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
3.34a N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-丙酰胺
于0℃下，将2.14毫升(22.0毫摩尔)2-氯丙酰氯(2-chloropropionic acid chloride)的5毫升DCM溶液，逐滴添加至3.46克(20.0毫摩尔)2-氨基-5- 溴吡啶与6.12毫升(44.0毫摩尔)三乙胺在80毫升DCM中的溶液内。移除 冰浴，并将反应溶液于室温下再搅拌1.5小时。添加另外0.40毫升(4.12毫 摩尔)2-氯丙酰氯，并将溶液于室温下再搅拌一小时。将反应混合物与80 毫升水混合，以80毫升饱和NaCl溶液洗涤一次，并以MgSO4干燥。于 真空中脱除溶剂，并将残留物以少量EtOAc研磨，抽气过滤，及干燥。 产量：3.50克(理论值的66.4％)
C8H8BrClN2O(M＝263.523)
计算值：分子峰(M+H)+：263/265/267实测值：分子峰(M+H)+：263/265/267
Rf值：0.85(硅胶，PE/EtOAc 6∶4)
3.34b N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
将4.01克(29.0毫摩尔)K2CO3与1.19毫升(1.45毫摩尔)吡咯烷依次添加 至3.5克(13.3毫摩尔)N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-丙酰胺在50毫升DMF中的 溶液内。将反应物于室温下搅拌3天，并与150毫升水混合。以EtOAc将 水相萃取两次，并以MgSO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使 残留物通过色谱(硅胶，梯度液：EtOAc后PE/EtOAc 4∶6)纯化。
产量：1.80克(理论值的45.4％)
C12H16BrN3O3(M＝298.185)
计算值：分子峰(M+H)+：298/300实测值：分子峰(M+H)+：298/300
HPLC滞留时间：4.21分钟(方法A)
3.34c(5-溴-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
于氮气氛下，将6.00毫升(6.00毫摩尔)1M氢化锂铝在THF中的溶液， 添加至1.8克(6.04毫摩尔)N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺在30毫 升THF中经冷却至0℃的溶液内，其方式是使内部温度不超过4℃。将反应 溶液于0℃下再搅拌20分钟。小心添加EtOAc，使铝络合物以0.2毫升水， 然后以0.2毫升15％氢氧化钠溶液，及最后以0.6毫升水分解。抽气过滤所 形成的沉淀物，并以50毫升EtOAc稀释滤液。将有机相以30毫升饱和 NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4干燥。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通 过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进一步纯化。
产量：700毫克(理论值的40.8％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.32(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：4.63分钟(方法A)
3.34d(5-碘-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
根据一般处理方法II，自(5-溴-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺(600 毫克，2.11毫摩尔)制备得到。
产量：560毫克(理论值的80.1％)
3.34e{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)- 胺
根据一般处理方法I，自(5-碘-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺(250 毫克，0.76毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(165毫克，0.77毫摩尔) 制备得到。
产量：95毫克(理论值的29.5％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：7.19分钟(方法A)
实施例3.35
N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
3.35a 4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯胺
根据一般处理方法I，自4-碘苯胺(732毫克，3.28毫摩尔)与5-(4-氯- 苯基)-2-乙炔基-吡啶(700毫克，3.28毫摩尔)制备得到。
产量：440毫克(理论值的44.1％)
C19H13ClN2(M＝304.782)
计算值：分子峰(M+H)+：305/307实测值：分子峰(M+H)+：305/307
HPLC滞留时间：5.70分钟(方法A)
3.35b N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
将0.18毫升(1.31毫摩尔)三乙胺与269毫克(0.84毫摩尔)TBTU依次添 加至100毫克(0.70毫摩尔)2-吡咯烷-1-基-丙酸在10毫升THF中的溶液内。 将溶液于室温下搅拌1小时，然后添加200毫克(0.66毫摩尔)4-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯胺。将反应溶液于室温下搅拌过夜。反应不完全。 因此，将100毫克(0.70毫摩尔)2-吡咯烷-1-基-丙酸的10毫升THF溶液添加 至反应混合物(通过与0.18毫升(1.31毫摩尔)三乙胺及269毫克(0.84毫摩 尔)TBTU一起搅拌而活化1小时)中。将反应溶液再搅拌16小时，并以 NaHCO3溶液稀释。以EtOAc萃取水相，并以MgSO4使有机相干燥。于真 空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)进行进一 步纯化。
产量：40毫克(理论值的14.2％)
C26H24ClN3O(M＝429.954)
计算值：分子峰(M+H)+：430/432实测值：分子峰(M+H)+：430/432
HPLC滞留时间：7.29分钟(方法A)
实施例3.36
N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
产物是以类似实施例3.35b的方式，自200毫克(0.66毫摩尔)4-[5-(4- 氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯胺与100毫克(0.77毫摩尔)吡咯烷-1-基-乙酸 制备得到。
产量：5毫克(理论值的1.8％)
C25H22ClN3O(M＝415.927)
计算值：分子峰(M+H)+：416/418实测值：分子峰(M+H)+：416/418
HPLC滞留时间：6.75分钟(方法B)
实施例3.37
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮
3.37a(4-溴-2-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
将4.42克(32.0毫摩尔)K2CO3添加至5.00克(22.7毫摩尔)2-溴-5-氟硝基 苯与2.59克(22.7毫摩尔)1-(2-氨基)-吡咯烷在20毫升乙腈中的溶液内。将 反应溶液于室温下搅拌过夜。过滤溶液，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上 通过柱色谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH 9∶1)进行纯化。
产量：5.90毫克(理论值的82.6％)
C12H16BrN3O2(M＝314.184)
计算值：分子峰(M+H)+：314/316实测值：分子峰(M+H)+：314/316
Rf值：0.40(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.37b 4-溴-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，2-二胺
将100毫克阮内镍添加至1.00克(3.18毫摩尔)(4-溴-2-硝基-苯基)-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-胺在100毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于3巴H2及室温下搅拌15分钟。于过滤后，在真空中脱除溶剂，并使产物进一步反 应，无需纯化。
产量：850毫克(理论值的94.0％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
HPLC滞留时间：4.56分钟(方法A)
3.37c 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
于室温下，将600毫克(3.70毫摩尔)CDI添加至853毫克(3.00毫摩尔)4- 溴-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，2-二胺在20毫升THF中的溶液内。将反应 溶液加热至40℃，并于此温度下搅拌30分钟。添加另外600毫克(3.70毫 摩尔)CDI，并将反应物于40℃下再搅拌30分钟。以半饱和NaHCO3溶液稀 释溶液，并将水相以EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空 中脱除溶剂。以乙腈研磨残留物，过滤沉淀物，并在空气中干燥。
产量：500毫克(理论值的53.7％)
C13H16BrN3O(M＝310.196)
计算值：分子峰(M+H)+：310/312实测值：分子峰(M+H)+：310/312
HPLC滞留时间：4.30分钟(方法A)
3.37d 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮(150毫克，0.48毫摩尔)制备得到。
产量：140毫克(理论值的81.0％)
C13H16IN3O(M＝357.196)
计算值：分子峰(M+H)+：358实测值：分子峰(M+H)+：358
HPLC滞留时间：4.53分钟(方法A)
3.37e 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮(140毫克，0.39毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(83毫克，0.39 毫摩尔)制备得到。
产量：7毫克(理论值的3.7％)
C26H23ClN4O(M＝442.952)
计算值：分子峰(M+H)+：443/445实测值：分子峰(M+H)+：443/445
HPLC滞留时间：6.78分钟(方法A)
实施例3.38
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮
3.38a 5-溴-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
于室温下，将73毫克(0.65毫摩尔)叔丁醇钾添加至200毫克(0.65毫摩 尔)5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在4毫升DMSO中 的溶液内。将反应溶液搅拌30分钟，然后添加40微升(0.65毫摩尔)碘甲烷， 并再搅拌30分钟。将混合物与半饱和NaHCO3溶液混合，并以30毫升EtOAc将水相萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：180毫克(理论值的86.1％)
C14H18BrN3O(M＝324.223)
计算值：分子峰(M+H)+：324/326实测值：分子峰(M+H)+：324/326
HPLC滞留时间：4.69分钟(方法B)
3.38b 5-碘-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法II，自5-溴-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮(160毫克，0.49毫摩尔)制备得到。
产量：120毫克(理论值的65.6％)
C14H18IN3O(M＝371.223)
计算值：分子峰(M+H)+：372实测值：分子峰(M+H)+：372
HPLC滞留时间：5.02分钟(方法A)
3.38c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法I，自5-碘-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮(120毫克，0.32毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(68毫 克，0.32毫摩尔)制备得到。
产量：15毫克(理论值的9.8％)
C27H25ClN4O(M＝456.980)
计算值：分子峰(M+H)+：457/459实测值：分子峰(M+H)+：457/459
HPLC滞留时间：7.11分钟(方法A)
实施例3.39
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶
3.39a(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
将0.86毫升(5.05毫摩尔)乙基二异丙胺添加至600毫克(2.53毫摩尔)5- 溴-2-氯-3-硝基吡啶与0.32毫升(2.53毫摩尔)1-(2-氨基乙基)-吡咯烷在3毫升 正丁醇中的溶液内。将反应物加热至50℃，并于此温度下搅拌一小时。于 真空中脱除溶剂，并将残留物与40毫升水混合，及以1M HCl酸化。以20 毫升EtOAc萃取水相，然后以饱和K2CO3溶液使水相呈碱性。将水相以40 毫升EtOAc萃取。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：692毫克(理论值的86.9％)
C11H15BrN4O2(M＝315.172)
计算值：分子峰(M+H)+：315/317实测值：分子峰(M+H)+：315/317
HPLC滞留时间：5.00分钟(方法A)
Rf值：0.08(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
3.39b 5-溴-N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2，3-二胺
于室温下，将2.44克(10.8毫摩尔)氯化锌(II)二水合物与2.20克(26.2 毫摩尔)NaHCO3添加至680毫克(2.16毫摩尔)(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-胺在40毫升EtOAc中的溶液内。使反应物回流1.5小时， 然后以20毫升水稀释。以1M HCl使水相酸化，并分离出有机相。以饱和 K2CO3溶液使水相呈碱性，并以40毫升EtOAc萃取两次。以Na2SO4使有 机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：479毫克(理论值的77.8％)
C11H17BrN4(M＝285.189)
计算值：分子峰(M+H)+：285/287实测值：分子峰(M+H)+：285/287
HPLC滞留时间：3.9分钟(方法A)
3.39c 6-溴-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
使470毫克(1.65毫摩尔)5-溴-N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2，3-二胺在 10毫升甲酸中的溶液回流1.5小时。以饱和K2CO3溶液使混合物呈碱性， 并以40毫升EtOAc萃取。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：466毫克(理论值的95.8％)
C12H15BrN4(M＝295.184)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：4.0分钟(方法A)
3.39d 6-碘-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
根据一般处理方法II，自6-溴-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶(450毫克，1.52毫摩尔)制备得到。
产量：510毫克(理论值的97.8％)
C12H15IN4(M＝342.185)
计算值：分子峰(M+H)+：343实测值：分子峰(M+H)+：343
HPLC滞留时间：4.08分钟(方法A)
Rf值：0.09(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.39e 6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
根据一般处理方法I，自6-碘-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶(300毫克，0.88毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(187毫克，0.88 毫摩尔)制备得到。
产量：67毫克(理论值的17.9％)
C25H22ClN5(M＝427.941)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
Rf值：0.41(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.52分钟(方法A)
实施例3.40
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
3.40a(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇
将6.2克(81.5毫摩尔)乙醇酸添加至6.24克(40.8毫摩尔)4-硝基-邻-苯二 胺在80毫升半浓的HCl中的溶液内。使反应溶液回流4小时，并于真空中 脱除溶剂。使残留物溶于水中，并以2N NaOH呈碱性。析出产物沉淀，并 于冰浴中再搅拌1小时。抽气过滤沉淀物，并依次以水与PE洗涤。使产物 于40℃下干燥。其仍然含有40％4-硝基-邻-苯二胺。使其再一次溶于半浓 的HCl中，并于添加6.5毫升乙醇酸(57％的水溶液)后，使其回流3小时， 并于80℃下再加热12小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于水中，并 以6N NaOH使其呈碱性，于此段时间内，产物沉淀。抽气过滤沉淀物，并 依次以水与PE洗涤。使产物在循环空气干燥器中于50℃下干燥。
产量：6.40克(理论值的81.3％)
C8H7N3O3(M＝193.163)
计算值：分子峰(M+H)+：194实测值：分子峰(M+H)+：194
Rf值：0.13(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.40b 2-氯甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑
于10℃下，将20毫升(275毫摩尔)亚硫酰二氯慢慢添加至6.4克(33.1 毫摩尔)(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇在100毫升DCM中的溶液内。将反 应于室温下搅拌1小时，并在真空中脱除溶剂。将残留物以DCM研磨，抽 气过滤，以DCM与醚洗涤，及在循环空气干燥器中于35℃下干燥。
产量：7.01克(理论值的100％)
C8H6ClN3O3(M＝211.609)
计算值：分子峰(M+H)+：212/214实测值：分子峰(M+H)+：212/214
HPLC滞留时间：4.1分钟(方法B)
3.40c 5-硝基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
将9.47毫升(113毫摩尔)吡咯烷添加至6.00克(28.4毫摩尔)2-氯甲基-5- 硝基-1H-苯并咪唑在100毫升DCM中的溶液内。将反应物于室温下搅拌过 夜。以水将反应溶液洗涤四次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。
产量：5.50克(理论值的78.8％)
C12H14N4O2(M＝246.271)
计算值：分子峰(M+H)+：247实测值：分子峰(M+H)+：247
Rf值：0.22(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.40d 2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺
将1.00克阮内镍添加至5.50克(22.3毫摩尔)5-硝基-2-吡咯烷-1-基甲基 -1H-苯并咪唑在50毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于3巴H2及室温 下搅拌30小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱 (EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)进行进一步纯化。
产量：3.10克(理论值的64.2％)
C12H16N4(M＝216.288)
计算值：分子峰(M+H)+：217实测值：分子峰(M+H)+：217
3.40e 5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
使3.10克(14.3毫摩尔)2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺悬浮于 32.2毫升48％氢溴酸与32.2毫升水中，并使溶液冷却至0℃。慢慢逐滴添 加2.5M亚硝酸钠溶液(1.68克，在9.7毫升水中)，以致使内部温度不超过5 ℃。将反应物于0℃下搅拌10分钟，然后逐滴添加3.50克(24.37毫摩尔)CuBr在11.3毫升48％氢溴酸中的溶液。将反应物加热至60℃，并于此温度下搅 拌一小时。于真空中脱除溶剂，并以异丙醇研磨残留物。抽气过滤沉淀物， 并以异丙醇洗涤。于硅胶上通过柱色谱(MeOH/NH3 9∶1)进行纯化。
产量：2.20克(理论值的54.8％)
C12H14BrN3(M＝280.169)
计算值：分子峰(M+H)+：280/282实测值：分子峰(M+H)+：280/282
HPLC滞留时间：4.47分钟(方法A)
3.40f 5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
根据一般处理方法II，自5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑(700毫 克，2.50毫摩尔)制备得到。
产量：200毫克(理论值的24.5％)
C12H14IN3(M＝327.170)
计算值：分子峰(M+H)+：328实测值：分子峰(M+H)+：328
HPLC滞留时间：4.55分钟(方法A)
3.40g 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
根据一般处理方法I，自5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑(200毫 克，0.61毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(131毫克，0.61毫摩尔)制 备得到。
产量：5毫克(理论值的2.0％)
C25H21ClN4(M＝412.926)
计算值：分子峰(M-H)-：411/413实测值：分子峰(M-H)-：411/413
HPLC滞留时间：3.94分钟(方法A)
实施例3.41
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑
3.41a 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑
使904毫克(3.18毫摩尔)4-溴-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，2-二胺在5 毫升甲酸中的溶液回流1.5小时。以半饱和NaHCO3溶液使其呈碱性，并以 70毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：750毫克(理论值的80.2％)
C13H16BrN3(M＝294.197)
计算值：分子峰(M+H)+：294/296实测值：分子峰(M+H)+：294/296
HPLC滞留时间：3.78分钟(方法A)
3.41b 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑
根据-般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑(750 毫克，2.55毫摩尔)制备得到。
产量：680毫克(理论值的78.2％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
HPLC滞留时间：4.04分钟(方法A)
3.41c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪 唑
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑(150 毫克，0.44毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(94毫克，0.44毫摩尔) 制备得到。
产量：26毫克(理论值的13.7％)
C26H23ClN4(M＝426.953)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：6.51分钟(方法A)
实施例3.42
2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
3.42a甲基-(2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺
将5.55克(78.0毫摩尔)吡咯烷添加至4.70克(26.1毫摩尔)4-甲基氨基-3- 硝基-苯甲醛在100毫升THF中的溶液内，并以冰醋酸使反应混合物酸化。 添加6.36克(30.0毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。 将混合物与饱和NaHCO3溶液合并，并以EtOAc将水相萃取两次。将合并 的有机萃取液以200毫升半饱和NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4干燥。于 真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH 9∶1) 进行进-步纯化。
产量：2.00克(理论值的32.6％)
C12H17N3O2(M＝235.288)
计算值：分子峰(M+H)+：236实测值：分子峰(M+H)+：236
Rf值：0.15(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.42b N1-甲基-4-吡咯烷-1-基甲基-苯-1，2-二胺
于室温下，将4.85克(21.5毫摩尔)氯化锡(II)二水合物与4.45克(53.0 毫摩尔)NaHCO3添加至1.00克(4.25毫摩尔)甲基-(2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基 -苯基)-胺在60毫升EtOAc中的溶液内。使反应物回流2小时，然后以100 毫升1M KHSO4溶液与一些水稀释。过滤此混合物。将水相与K2CO3混合， 并以80毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。
产量：850毫克(理论值的97.4％)
C12H19N3(M＝205.305)
计算值：分子峰(M+H)+：206实测值：分子峰(M+H)+：206
Rf值：0.15(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.42c 1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
使850毫克(4.14毫摩尔)N1-甲基-4-吡咯烷-1-基甲基-苯-1，2-二胺在4毫 升甲酸中的溶液回流1.5小时。以250毫升半饱和NaHCO3溶液使其呈碱性， 并以70毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。
产量：650毫克(理论值的72.9％)
C13H17N3(M＝215.301)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.42d 2-碘-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
将0.80毫升(1.28毫摩尔)1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，添加至250 毫克(1.16毫摩尔)1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑在8毫升THF中 经冷却至-75℃的溶液内。将反应混合物于此温度下搅拌10分钟，然后添加 288毫克(1.28毫摩尔)N-碘琥珀酰亚胺的5毫升THF溶液。移除冷却浴，并 将反应物在室温下搅拌1小时。添加12毫升0.1M HCl，并以EtOAc萃取 水相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色 谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行纯化。
产量：140毫克(理论值的22.2％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
Rf值：0.20(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：3.89分钟(方法A)
3.42e 2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并 咪唑
根据一般处理方法I，自2-碘-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑 (100毫克，0.29毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(68毫克，0.32毫摩 尔)制备得到。
产量：9毫克(理论值的7.2％)
C26H23ClN4(M＝426.953)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
Rf值：0.20(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.69分钟(方法A)
实施例3.43
5-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.43a 1-[2-(3-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自13.6克(57.0毫摩尔)3-氟-4-碘-酚 与9.69克(57.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备得到。
产量：17.1克(理论值的89.6％)
C12H15FINO(M＝335.162)
计算值：分子峰(M+H)+：336实测值：分子峰(M+H)+：336
Rf值：0.57(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
3.43b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(3-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(500毫 克，0.75毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(159毫克，0.75毫摩尔)制 备得到。
产量：48毫克(理论值的15.4％)
C25H22ClFN2O(M＝420.918)
计算值：分子峰(M+H)+：421/423实测值：分子峰(M+H)+：421/423
Rf值：0.65(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：7.74分钟(方法A)
实施例3.44
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉
3.44a 5-碘-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉
产物是以类似实施例3.1e的方式，自700毫克(2.58毫摩尔)5-碘-喹啉-8- 醇与450毫克(2.59毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备得到。
产量：829毫克(理论值的87.2％)
C15H17IN2O(M＝368.220)
计算值：分子峰(M+H)+：369实测值：分子峰(M+H)+：369
HPLC滞留时间：5.56分钟(方法B)
3.44b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉
根据一般处理方法I，自5-碘-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉(200毫克， 0.54毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(116毫克，0.54毫摩尔)制备得 到。
产量：23毫克(理论值的9.4％)
C28H24ClN3O(M＝453.967)
计算值：分子峰(M+H)+：454/456实测值：分子峰(M+H)+：454/456
HPLC滞留时间：7.40分钟(方法A)
实施例3.45
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
3.45a 6-溴-2-溴甲基-喹啉
将148毫克(1.00毫摩尔)α，α-偶氮异丁腈与8.01克(45.0毫摩尔)N-溴 琥珀酰亚胺依次添加至10.0g(45.0毫摩尔)6-溴-2-甲基-喹啉在60毫升四氯 化碳中的溶液内。使反应混合物回流8小时。将其过滤，并以水将滤液洗 涤两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱 色谱(PE/EtOAc 4∶1)进行纯化。
产量：5.10克(理论值的37.7％)
C10H7Br2N(M＝300.982)
计算值：分子峰(M+H)+：300/302/304实测值：分子峰(M+H)+：300/302/304
HPLC滞留时间：5.75分钟(方法B)
3.45b 6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
将4.60克(15.28毫摩尔)6-溴-2-溴甲基-喹啉添加至1.40毫升(16.8毫摩 尔)吡咯烷与6.34克(45.9毫摩尔)K2CO3在50毫升乙腈中的溶液内。将反应 物于室温下搅拌过夜，然后滤出无机盐。将有机相以水洗涤，并以EtOAc萃取水相。以MgSO4使合并的有机萃取液干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：4.45克(理论值的100％)
C14H15BrN2(M＝291.193)
计算值：分子峰(M+H)+：291/293实测值：分子峰(M+H)+：291/293
Rf值：0.27(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.45c 6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
根据一般处理方法II，自6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉(500毫克，1.72 毫摩尔)制备得到。
产量：400毫克(理论值的59.9％)
C14H15IN2(M＝338.193)
计算值：分子峰(M+H)+：339实测值：分子峰(M+H)+：339
HPLC滞留时间：5.16分钟(方法A)
3.45d 6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
根据一般处理方法I，自6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉(151毫克，0.45 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：18毫克(理论值的11.4％)
C27H22ClN3(M＝423.949)
计算值：分子峰(M+H)+：424/426实测值：分子峰(M+H)+：424/426
HPLC滞留时间：4.78分钟(方法B)
实施例3.46
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
3.46a 6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
于氩大气及室温下，将0.69毫升(6.87毫摩尔)硼烷-吡啶络合物添加至 500毫克(1.72毫摩尔)6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉(参阅3.45b)在10毫升乙 酸中的溶液内。将混合物在室温下搅拌7小时，与0.35毫升(3.46毫摩尔) 硼烷-吡啶络合物再次混合，并于室温下再搅拌一小时。使其冷却至0℃， 并以8％NaOH溶液使此溶液呈碱性。以EtOAc萃取水相，并于真空中脱除 溶剂。使残留物溶于水中，并以12％HCl酸化。将水相以EtOAc萃取，然 后以20％NaOH溶液使其呈碱性，同时以冰冷却。以EtOAc萃取水相。以 MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：420毫克(理论值的82.9％)
C14H19BrN2(M＝295.25)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：5.01分钟(方法B)
3.46b 6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
根据一般处理方法II，自6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(280 毫克，0.95毫摩尔)制备得到。
产量：260毫克(理论值的80.1％)
C14H19IN2(M＝342.225)
计算值：分子峰(M+H)+：343实测值：分子峰(M+H)+：343
HPLC滞留时间：5.34分钟(方法A)
3.46c 6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹 啉
根据一般处理方法I，自6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(260 毫克，0.76毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(162毫克，0.76毫摩尔) 制备得到。
产量：72毫克(理论值的22.1％)
C27H26ClN3(M＝427.981)
计算值：分子峰(M+H)+：428实测值：分子峰(M+H)+：428
HPLC滞留时间：4.66分钟(方法B)
实施例3.47
5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
3.47a(6-碘-萘-2-基)-甲醇
根据一般处理方法II，自(6-溴-萘-2-基)-甲醇(500毫克，2.11毫摩尔) 制备得到。
产量：450毫克(理论值的75.1％)
C11H9IO(M＝284.10)
计算值：分子峰(M+H)+：284实测值：分子峰(M+H)+：284
HPLC滞留时间：8.30分钟(方法A)
3.47b{6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-萘-2-基}-甲醇
根据一般处理方法I，自(6-碘-萘-2-基)-甲醇(450毫克，1.58毫摩尔)与 5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(342毫克，1.60毫摩尔)制备得到。
产量：250毫克(理论值的42.8％)
C24H16ClNO(M＝369.85)
计算值：分子峰(M+H)+：370/372实测值：分子峰(M+H)+：370/372
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH 19∶1)
3.47c 5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
于0℃下，将58微升(0.80毫摩尔)亚硫酰二氯添加至148毫克(0.40毫 摩尔){6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-萘-2-基}-甲醇在5毫升DCM中的 溶液内。将溶液加热至室温，并于此温度下搅拌1小时。将反应混合物以 30毫升DCM稀释，与冰水混合，以饱和NaHCO3溶液使其呈碱性，及以 水洗涤有机相。使有机相以MgSO4干燥，并过滤。将0.10毫升(1.20毫摩尔) 吡咯烷添加至滤液中，将其在室温下搅拌2小时，并于40℃下搅拌1小时。 于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM至 DCM/MeOH/NH3 5∶1∶0.1)进行纯化。
产量：40毫克(理论值的23.6％)
C28H23ClN2(M＝422.96)
计算值：分子峰(M+H)+：423/425实测值：分子峰(M+H)+：423/425
Rf值：0.10(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)
实施例3.48
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲 哚
3.48a 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚
于氮气氛下，将700毫克(3.46毫摩尔)5-溴二氢吲哚添加至722毫克 (4.16毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐与1.19毫升(6.93毫摩尔)乙基二异 丙基胺在10毫升DMF中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌21小时，并 与N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐再次混合。将反应溶液加热至70℃，并于此 温度下搅拌4小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于50毫升半饱和 NaCl溶液与50毫升EtOAc中。以50毫升DCM将水相萃取两次，以Na2SO4使合并的有机萃取液干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：226毫克(理论值的22.1％)
C14H19BrN2(M＝295.225)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：5.93分钟(方法A)
3.48b 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚
根据一般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲 哚(226毫克，0.77毫摩尔)制备得到。
产量：142毫克(理论值的54.2％)
C14H19IN2(M＝342.225)
HPLC滞留时间：6.10分钟(方法A)
3.48c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢 -1H-吲哚
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚 (142毫克，0.42毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(89毫克，0.42毫摩 尔)制备得到。
产量：39毫克(理论值的22.1％)
C27H26ClN3(M＝427.981)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
Rf值：0.55(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
HPLC滞留时间：7.98分钟(方法A)
实施例3.49
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.49a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-丙基]-哌啶
将1.54克(7.00毫摩尔)碘苯与2.75克(10.5毫摩尔)三苯基膦烷依次添加 至1.00克(6.98毫摩尔)1-哌啶-1-基-丙-2-醇在20毫升DCM中的溶液内。于 室温下，逐滴添加2.19毫升(10.5毫摩尔，95％)偶氮二羧酸二异丙酯，并将 反应物在室温下搅拌2小时。将其以水稀释，将有机相以水洗涤，并以MgSO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，DCM/MeOH 9∶1) 纯化。将油状残留物以二异丙基醚研磨，自不溶残渣中滤出，并使滤液在 真空中蒸发至干。
产量：500毫克(理论值的20.7％)
C14H20INO(M＝345.226)
计算值：分子峰(M+H)+：346实测值：分子峰(M+H)+：346
Rf值：0.32(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.49b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-丙基]-哌啶(173毫克，0.50 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(107毫克，0.50毫摩尔)制备得到。
产量：80毫克(理论值的37.1％)
C27H27ClN2O(M＝430.982)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
HPLC滞留时间：5.03分钟(方法A)
实施例3.50
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.50a 1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-哌啶
将12.7克(60.0毫摩尔)NaBH(OAc)3与2.3毫升乙酸添加至4.94毫升 (50.0毫摩尔)哌啶与8.03毫升(50.0毫摩尔)N-苄基吡咯烷酮在200毫升THF 中的溶液内。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应溶液与200毫升饱和 NaHCO3溶液混合，并以200毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干 燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2) 进行纯化。
产量：5.50克(理论值的45.0％)
C16H24N2(M＝244.383)
计算值：分子峰(M+H)+：245实测值：分子峰(M+H)+：245
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.50b 1-吡咯烷-3-基-哌啶
将550毫克10％Pd/C添加至5.50克(22.5毫摩尔)1-(1-苄基-吡咯烷-3- 基)-哌啶在200毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于室温及3巴H2下搅 拌5小时。添加550毫克氢氧化钯，并将反应物于室温及3巴H2下再搅拌 6小时。抽气过滤催化剂，并于真空中脱除溶剂。
产量：900毫克(理论值的86.5％)
C9H18N2(M＝154.257)
计算值：分子峰(M+H)+：155实测值：分子峰(M+H)+：155
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)
3.50c 1-[1-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶
将283毫克(1.00毫摩尔)4-溴-碘苯、10毫克(0.05毫摩尔)CuI、124毫 克(2.00毫摩尔)乙二醇及424毫克(2.00毫摩尔)磷酸钾，添加至经抽气并以 氩冲洗数次的反应容器中。然后添加154毫克(1.00毫摩尔)1-吡咯烷-3-基- 哌啶的1毫升异丙醇溶液，并使反应物于80℃下振荡15小时。将反应溶液 以EtOAc稀释，并以5％氨溶液萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于 真空中脱除溶剂。
产量：230毫克(理论值的74.4％)
C15H21BrN2(M＝309.252)
计算值：分子峰(M+H)+：309/311实测值：分子峰(M+H)+：309/311
Rf值：0.73(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.50d 1-[1-(4-碘-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶
根据一般处理方法II，自1-[1-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶(200毫克， 0-65毫摩尔)制备得到。
产量：120毫克(理论值的52.1％)
C15H21IN2(M＝356.252)
计算值：分子峰(M+H)+：357实测值：分子峰(M+H)+：357
HPLC滞留时间：6.13分钟(方法A)
3.50e 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[1-(4-碘-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶(120毫克， 0.34毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(73毫克，0.34毫摩尔)制备得到。
产量：75毫克(理论值的50.4％)
C28H28ClN3(M＝442.008)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
Rf值：0.30(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：4.94分钟(方法B)
实施例3.51
5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
3.51a 2-溴-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶
产物是以类似实施例3.1e的方式(丙酮：乙腈的1∶1混合物代替DMF)， 自3.90克(22.4毫摩尔)6-溴-吡啶-3-醇与4.25克(25.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)- 吡咯烷盐酸盐制备得到。
产量：4.70克(理论值的69.3％)
C11H15BrN2O(M＝271.159)
计算值：分子峰(M+H)+：271/273实测值：分子峰(M+H)+：271/273
Rf值：0.27(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.51b 5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自2-溴-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶(271毫克， 0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(106毫克，0.50毫摩尔)制备得 到。
产量：22毫克(理论值的10.9％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
Rf值：0.20(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.52
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
3.52a 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自2.00克(10.1毫摩 尔)5-溴-2-羟基-苄腈与2.00克(11.8毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备 得到。
产量：1.32克(理论值的44.3％)
C13H15BrN2O(M＝295.181)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：4.91分钟(方法A)
3.52b 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
根据一般处理方法II，自5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈(350毫克， 1.19毫摩尔)制备得到。
产量：324毫克(理论值的79.8％)
C13H15IN2O(M＝342.182)
计算值：分子峰(M+H)+：343实测值：分子峰(M+H)+：343
HPLC滞留时间：5.14分钟(方法A)
3.52c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈(300毫克， 0.88毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(206毫克，0.97毫摩尔)制备得 到。
产量：76毫克(理论值的20.3％)
C26H22ClN3O(M＝427.938)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
HPLC滞留时间：7.31分钟(方法A)
实施例3.53
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡啶
3.53a 5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将13.8克(100毫摩尔)Na2CO3添加至4.02克(20.0毫摩尔)5-溴-水杨醛 与2.26毫升(20.0毫摩尔，98％)溴乙酸乙酯在50毫升DMF中的溶液内。 将反应混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌2小时。将其以200毫升水 稀释，将水相以100毫升叔丁基甲基醚萃取三次，并以50毫升水将合并的 有机萃取液洗涤两次。使有机相以MgSO4干燥，经过活性炭过滤，及在真 空中脱除溶剂。
产量：3.80克(理论值的70.6％)
C11H9BrO3(M＝269.097)
计算值：分子峰(M+H)+：269/271实测值：分子峰(M+H)+：269/271
Rf值：0.75(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
3.53b(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇
于-5℃下，将7.0毫升(7.00毫摩尔)1M氢化锂铝在THF中的溶液慢慢 逐滴添加至3.70克(13.8毫摩尔)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯在50毫升THF 中的溶液内。将反应溶液加热至室温，然后再次冷却至10℃。逐滴添加另 外0.7毫升(0.70毫摩尔)1M氢化锂铝在THF中的溶液，并将反应物于室温 下搅拌1小时。将1.0毫升水、1.0毫升15％NaOH及最后是3.0毫升水， 依次添加至反应混合物中，并滤出不溶性沉淀物。以MgSO4使有机相干燥， 经过活性炭过滤，及在真空中脱除溶剂。
产量：2.10克(理论值的67.3％)
C9H7BrO2(M＝227.059)
计算值：分子峰(M)+：226/228实测值：分子峰(M)+：226/228
Rf值：0.15(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
3.53c(5-碘-苯并呋喃-2-基)-甲醇
根据一般处理方法II，自(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇(2.10克，9.25毫摩 尔)制备得到。
产量：2.53克(理论值的100％)
C9H7IO2(M＝274.059)
计算值：分子峰(M)+：274实测值：分子峰(M)+：274
Rf值：0.26(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
3.53d{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯并呋喃-2-基}-甲醇
根据一般处理方法I，自(5-碘-苯并呋喃-2-基)-甲醇(685毫克，2.50毫 摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(534毫克，2.50毫摩尔)制备得到。
产量：400毫克(理论值的44.5％)
C22H14ClNO2(M＝359.815)
计算值：分子峰(M+H)+：360/362实测值：分子峰(M+H)+：360/362
Rf值：0.58(硅胶，DCM/MeOH/NH39∶1∶0.1)
3.53e 5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡 啶
于0℃下，将32微升(0.40毫摩尔)甲磺酰氯添加至100毫克(0.28毫摩 尔){5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯并呋喃-2-基}-甲醇与69微升(0.50 毫摩尔)三乙胺在5毫升DCM中的溶液内，并将反应物在此温度下搅拌1 小时。添加另外70微升(0.89毫摩尔)甲磺酰氯，并将反应物于室温下搅拌 过夜。然后添加0.24毫升(2.00毫摩尔)4-甲基哌啶，并将反应物于室温下搅 拌2小时。以水稀释反应溶液，并以DCM将水相萃取两次。以MgSO4使 有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(DCM/甲醇9∶1) 进行纯化。
产量：10毫克(理论值的8.1％)
C28H25ClN2O(M＝440.977)
计算值：分子峰(M+H)+：441/443实测值：分子峰(M+H)+：441/443
Rf值：0.27(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例3.54
{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
3.54a 2-氯N-(4-碘-苯基)-乙酰胺
于0℃下，将2.0毫升(25.1毫摩尔)氯乙酰氯的5毫升DCM溶液添加 至5.00克(22.83毫摩尔)4-碘-苯基胺与7.0毫升(50.2毫摩尔)三乙胺在100 毫升DCM中的溶液内。移除冰浴，并将反应物于室温下再搅拌1.5小时。 将反应溶液以80毫升水稀释，并以饱和NaCl溶液洗涤有机相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。将残留物以EtOAc研磨，抽气过滤， 并在空气中干燥。
产量：2.25克(理论值的33.4％)
C8H7ClINO(M＝295.508)
计算值：分子峰(M+H)+：296/298实测值：分子峰(M+H)+：296/298
HPLC滞留时间：7.91分钟(方法A)
3.54b N-(4-碘-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
将1.53毫升(18.6毫摩尔)吡咯烷添加至2.20克(7.45毫摩尔)2-氯-N-(4- 碘-苯基)-乙酰胺在50毫升DCM中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌过 夜。过滤此混合物，使滤液以MgSO4干燥，及在真空中脱除溶剂。
产量：1.65克(理论值的67.1％)
C12H15IN2O(M＝330.171)
计算值：分子峰(M+H)+：331实测值：分子峰(M+H)+：331
HPLC滞留时间：5.10分钟(方法A)
3.54c(4-碘-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
于0℃下，将2.25毫升(2.25毫摩尔)1M氢化锂铝溶液添加至500毫克 (1.51毫摩尔)N-(4-碘-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺在10毫升THF中的溶液 内，并将反应物在此温度下搅拌20分钟。添加EtOAc，然后添加85微升 水、85微升15％NaOH溶液及最后是256微升水。通过抽气过滤移除沉淀 物，并以50毫升EtOAc稀释滤液。将有机相以30毫升饱和NaHCO3溶液 洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：450毫克(理论值的94.0％)
C12H17IN2(M＝316.187)
计算值：分子峰(M+H)+：317实测值：分子峰(M+H)+：317
Rf值：0.17(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.54d{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法I，自(4-碘-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(450毫克， 1.42毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(450毫克，2.11毫摩尔)制备得 到。
产量：98毫克(理论值的17.1％)
C25H24ClN3(M＝401.943)
计算值：分子峰(M+H)+：402/404实测值：分子峰(M+H)+：402/404
HPLC滞留时间：7.08分钟(方法A)
实施例3.55
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
3.55a 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自8.93克(36.0毫摩 尔)2-羟基-5-碘-苯甲醛与7.14克(42.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制 备得到。
产量：4.80克(理论值的38.6％)
C13H16INO2(M＝345.182)
计算值：分子峰(M+H)+：346实测值：分子峰(M+H)+：346
HPLC滞留时间：5.27分钟(方法A)
3.55b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(1.50克， 4.35毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(214毫克，5.00毫摩尔)制备得 到。
产量：320毫克(理论值的17.1％)
C26H23ClN2O2(M＝430.938)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
HPLC滞留时间：7.31分钟(方法A)
实施例3.56
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛-肟
将27毫克(0.38毫摩尔)羟胺与53微升(0.38毫摩尔)三乙胺添加至200 毫克(0.35毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯甲醛(实施例3.55b)在2毫升的乙腈与MeOH 1∶1混合物中的溶液内。 将反应溶液加热至85℃。在反应完成后，以水与饱和NaHCO3溶液稀释混 合物，并以DCM萃取有机相，以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：5毫克(理论值的3.2％)
C26H24ClN3O2(M＝445.953)
计算值：分子峰(M+H)+：446/448实测值：分子峰(M+H)+：446/448
HPLC滞留时间：5.25分钟(方法A)
实施例3.57
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O-甲基 -肟
产物是以类似实施例3.56a的方式，自250毫克(0.44毫摩尔)5-[5-(4-氯 -苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(实施例3.55b)与 50毫克(0.60毫摩尔)O-甲基-羟胺制备得到。
产量：40毫克(理论值的20.1％)
C27H26ClN3O2(M＝459.980)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
HPLC滞留时间：8.11分钟(方法A)
实施例3.58
5-(4-氯-苯基)-2-[3-乙炔基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将152毫克(0.79毫摩尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯的2毫升 MeOH溶液，添加至300毫克(0.66毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔 基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(实施例3.55b)与183毫克(1.32毫摩 尔)K2CO3在9毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌3小时， 并以20毫升DCM稀释。将有机相以饱和NaHCO3溶液萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。通过HPLC-MS进行纯化。
产量：104毫克(理论值的37.0％)
C27H23ClN2O(M＝426.950)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：7.69分钟(方法A)
实施例3.59
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙 酯
3.59a 5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
将1.00克(4.95毫摩尔)5-溴二氢吲哚添加至868毫克(5.00毫摩尔)N-(2- 氯乙基)-吡咯烷盐酸盐与1.70克(12.2毫摩尔)K2CO3在15毫升DMF中的溶 液内。将反应溶液于70℃下搅拌4小时，并添加更多N-(2-氯乙基)-吡咯烷 盐酸盐。将反应溶液于70℃下再搅拌3小时，然后以25毫升水稀释。以 30毫升EtOAc将水相萃取两次。将有机相以饱和NaCl溶液洗涤，以Na2SO4干燥，及在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液：EtOAc/MeOH 9∶1 至EtOAc/MeOH 4∶1)进行纯化。
产量：687毫克(理论值的47.0％)
C15H19BrN2O2(M＝339.235)
计算值：分子峰(M+H)+：339/341实测值：分子峰(M+H)+：339/341
Rf值：0.62(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.59b 5-碘-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
根据一般处理方法II，自5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙 酯(700毫克，2.37毫摩尔)制备得到。
产量：590毫克(理论值的64.4％)
C15H19IN2O2(M＝386.235)
计算值：分子峰(M+H)+：387实测值：分子峰(M+H)+：387
Rf值：0.37(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.59c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1- 基-乙酯
根据一般处理方法I，自5-碘-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯 (120毫克，0.31毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩 尔)制备得到。
产量：48毫克(理论值的32.8％)
C28H26ClN3O2(M＝471.991)
计算值：分子峰(M+H)+：472/474实测值：分子峰(M+H)+：472/474
HPLC滞留时间：7.66分钟(方法A)
实施例3.60
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并 [a]薁
3.60a 4-溴-5-氧代-氮杂环庚-1-羧酸乙酯
将79.9克(500毫摩尔)溴添加至92.7克(500毫摩尔)4-氧代-氮杂环庚-1- 羧酸乙酯在350毫升氯仿中的溶液内，并将反应物搅拌过夜。将反应溶液 以饱和NaHCO3溶液洗涤三次，以Na2SO4使有机相干燥，及在真空中脱除 溶剂。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：118克(理论值的89.3％)
C9H14BrNO3(M＝264.135)
3.60b 4-(4-溴-苯硫基phenylsulphanyl)-5-氧代-氮杂环庚-1-羧酸乙酯
于45分钟内，将60.5克(320毫摩尔)4-溴苯硫酚的300毫升氯仿溶液 添加至84.5克(320毫摩尔)4-溴-5-氧代-氮杂环庚-1-羧酸乙酯与32.4克(320 毫摩尔)三乙胺在80毫升氯仿中的溶液内，以致使内部温度不超过40℃。 将反应溶液于室温下搅拌1.5小时。将反应混合物以稀氨水溶液洗涤两次， 并以水洗涤两次。使有机相以Na2SO4与K2CO3干燥，并于真空中脱除溶剂。 于硅胶上通过重复的柱色谱进行纯化。
产量：44.4克(理论值的37.2％)
C15H18BrNO3S(M＝372.30)
Rf值：0.33(硅胶，氯仿/丙酮19∶1)
3.60c 3-溴-5，6，8，9-四氢-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁-7-羧酸乙酯
将44.3克(119毫摩尔)4-(4-溴-苯基硫基sulphanyl)-5-氧代-氮杂环庚-1- 羧酸乙酯在443克多磷酸中的溶液于80℃加热45分钟，然后以1000毫升 水稀释。以氯仿将水相萃取三次。将有机相以水洗涤，以Na2SO4干燥，及 在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过重复的柱色谱(氯仿/EtOAc 19∶1)，并通过 自MeOH/丙酮的重结晶作用，进行纯化。
产量：22.4克(理论值的52.8％)
C15H16BrNO2S(M＝354.28)
熔点：109℃
3.60d 3-溴-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁
将30.0克(53.5毫摩尔)KOH的700毫升EtOH溶液添加至19.0克(53.5 毫摩尔)3-溴-5，6，8，9-四氢-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁-7-羧酸乙酯的溶液中。 于常压下蒸馏出EtOH，并使残留物溶于水中，以HCl使溶液酸化。然后， 以NaOH使其呈碱性，并将水相以氯仿萃取四次。使有机相以Na2SO4与 K2CO3干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过重复的柱色谱进行纯化。 产量：12.6克(理论值的83.0％)
C12H12BrNS(M＝282.22)
熔点：89℃
3.60e 3-碘-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁
根据一般处理方法II，自3-溴-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并 [a]薁(1.80克，6.38毫摩尔)制备得到。
产量：1.80克(理论值的85.7％)
C12H12INS(M＝329.205)
计算值：分子峰(M+H)+：330实测值：分子峰(M+H)+：330
HPLC滞留时间：5.45分钟(方法A)
3.60f 3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯 并[a]薁
根据一般处理方法I，自3-碘-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并 [a]薁(770毫克，2.34毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(500毫克，2.34 毫摩尔)制备得到。
产量：350毫克(理论值的36.0％)
C25H19ClN2S(M＝414.961)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
HPLC滞留时间：7.41分钟(方法A)
实施例3.61
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂- 苯并[a]薁
将0.18毫升(2.41毫摩尔)37％福尔马林在水中的溶液添加至100毫克 (0.24毫摩尔)3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7- 氮杂-苯并[a]薁(参阅3.60f)在5毫升乙腈中的溶液内。然后，添加60毫克(0.96 毫摩尔)NaBH3CN与56微升(0.96毫摩尔)乙酸，并将反应混合物搅拌过夜。 将溶液与2M NaOH混合，并以EtOAc萃取。以MgSO4使有机相干燥，并 于真空中脱除溶剂。通过柱色谱，通过HPLC-MS进行纯化。
产量：3毫克(理论值的2.9％)
C26H21ClN2S(M＝428.988)
计算值：分子峰(M+H)+：429/431实测值：分子峰(M+H)+：429/431
HPLC滞留时间：4.97分钟(方法B)
实施例3.62
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
3.62a 5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑与5-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-2H-吲唑
将10.5克(62.0毫摩尔)1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐与12.9克(93.0毫摩 尔)K2CO3依次添加至5.00克(31.0毫摩尔)5-硝基吲唑在100毫升乙腈中的溶 液内。将反应溶液于室温下搅拌2小时，并再回流5小时。在溶液已冷却 后，滤出不溶性盐，并于真空中脱除溶剂。使残留物溶于EtOAc与水中。 以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。获得5-硝基-1-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-1H-吲唑与5-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑的4∶1混合物。 于Alox上通过柱色谱(PE/EtOAc 3∶2)进行纯化。
5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
产量：4.00克(理论值的49.6％)
C13H16N4O2(M＝260.298)
计算值：分子峰(M+H)+：261实测值：分子峰(M+H)+：261
Rf值：0.78(Alox，PE/EtOAc 1∶1)
5-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
产量：1.00克(理论值的12.4％)
C13H16N4O2(M＝260.298)
计算值：分子峰(M+H)+：261实测值：分子峰(M+H)+：261
Rf值：0.61(Alox，PE/EtOAc 1∶1)
3.62b 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑-5-基胺
将0.50克阮内镍添加至3.50克(13.4毫摩尔)5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-1H-吲唑在50毫升EtOAc中的溶液内，并将反应混合物于室温及1.4 巴H2下搅拌20小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂。使产物进一步反应， 无需任何进一步纯化。
产量：2.90克(理论值的93.6％)
C13H18N4(M＝230.315)
计算值：分子峰(M+H)+：231实测值：分子峰(M+H)+：231
3.62c 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
使1.00克(4.34毫摩尔)1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑-5-基胺溶于9.76 毫升48％氢溴酸与9.76毫升水中，并使溶液冷却至0℃。慢慢逐滴添加2.5M 亚硝酸钠溶液(300毫克，在1.74毫升水中)。将反应物于0℃下搅拌10分钟， 然后逐滴添加935毫克(6.51毫摩尔)CuBr在3.42毫升48％氢溴酸中的溶液。 将反应物加热至60℃，并于此温度下搅拌一小时。以水稀释混合物，并以 EtOAc萃取水相。抛弃有机相，并以饱和NaHCO3溶液使水相呈碱性。以 EtOAc萃取水相，并以水洗涤有机相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空 中脱除溶剂。
产量：500毫克(理论值的39.1％)
C13H16BrN3(M＝294.197)
计算值：分子峰(M+H)+：294/296实测值：分子峰(M+H)+：294/296
Rf值：0.59(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.62d 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
根据一般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑(500毫 克，1.70毫摩尔)制备得到。
产量：230毫克(理论值的39.7％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
Rf值：0.55(硅胶，DCM/MeOH 4∶1)
3.62e 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑氢 碘酸盐
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑(230毫 克，0.67毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(144毫克，0.67毫摩尔)制 备得到。
产量：90毫克(理论值的24.1％)
C26H23ClN4*HI(M＝554.865)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：4.59分钟(方法B)
实施例3.63
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
3.63a 2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑-5-基胺
产物是以类似实施例3.62b的方式，自1.0克(3.84毫摩尔)5-硝基-2-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑(参阅3.62a)制备得到。
产量：840毫克(理论值的94.9％)
C13H18N4(M＝230.315)
计算值：分子峰(M+H)+：231实测值：分子峰(M+H)+：231
3.63b 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
产物是以类似实施例3.62c的方式，自840毫克(3.65毫摩尔)2-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-2H-吲唑-5-基胺制备得到。
产量：440毫克(理论值的41.0％)
C13H16BrN3(M＝294.197)
计算值：分子峰(M+H)+：294/296实测值：分子峰(M+H)+：294/296
HPLC滞留时间：5.04分钟(方法A)
3.63c 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
根据一般处理方法II，自5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑(440毫 克，1.50毫摩尔)制备得到。
产量：170毫克(理论值的33.3％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
Rf值：0.40(硅胶，DCM/MeOH 4∶1)
3.63d 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑(170毫 克，0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(106毫克，0.50毫摩尔)制 备得到。
产量：100毫克(理论值的42.3％)
C26H23ClN4(M＝426.953)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：4.61分钟(方法B)
实施例3.64
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
3.64a 3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪
于氩大气及110℃下，在2小时内，将11.3克(70.5毫摩尔)4-氯-苯基硼 酸在50毫升1，4-二噁烷中的溶液，添加至10.8克(70.5毫摩尔)3，6-二氯哒嗪、 10毫升(20毫摩尔)2M Na2CO3溶液及600毫克(0.73毫摩尔)Pd(dppf)Cl2在 150毫升1，4-二噁烷中的溶液内。将反应混合物于110℃下搅拌1小时。添 加100毫升水，并以100毫升EtOAc萃取水相。以Na2SO4使有机相干燥， 并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(cyc/EtOAc 4∶1)进行纯化。
产量：8.00克(理论值的50.4％)
C10H6Cl2N2(M＝225.079)
计算值：分子峰(M+H)+：225/227/229实测值：分子峰(M+H)+：225/227/229
HPLC滞留时间：5.20分钟(方法A)
3.64b 3-(4-氯-苯基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-哒嗪
于氩气下，将3.48毫升(25.0毫摩尔)三乙胺与2.08毫升(15.0毫摩尔) 乙炔基-三甲基-硅烷依次添加至2.25克(10.0毫摩尔)3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪 在50毫升乙腈与20毫升THF中的溶液内。然后，添加292毫克(0.40毫摩 尔)Pd(dppf)Cl2与76毫克(0.40毫摩尔)CuI。将反应溶液于室温下搅拌过夜。 于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(PE/EtOAc 1∶1)进行进一步纯化。 产量：1.00克(理论值的34.9％)
C15H15ClN2Si(M＝286.839)
计算值：分子峰(M+H)+：287/289实测值：分子峰(M+H)+：287/289
Rf值：0.45(硅胶，DCM)
3.64c 3-(4-氯-苯基)-6-乙炔基-哒嗪
于0℃下，将1.10克(3.49毫摩尔)TBAF添加至1.00克(3.49毫摩尔)3-(4- 氯-苯基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-哒嗪在10毫升DCM中的溶液内。移除冰 浴，并将反应溶液搅拌30分钟。添加水，并以EtOAc萃取水相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使产物反应，未进行任何进一步纯 化。
产量：700毫克(理论值的93.5％)
C12H7ClN2(M＝214.656)
计算值：分子峰(M+H)+：215/217实测值：分子峰(M+H)+：215/217
HPLC滞留时间：5.16分钟(方法B)
3.64d 3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(200毫克，0.63 毫摩尔)与3-(4-氯-苯基)-6-乙炔基-哒嗪(135毫克，0.63毫摩尔)制备得到。 产量：15毫克(理论值的5.9％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
HPLC滞留时间：5.01分钟(方法A)
实施例3.65
5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
3.65a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶
产物是以类似实施例3.1e的方式，自5.72克(26.0毫摩尔)4-碘-酚与4.20 克(26.0毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌啶制备得到。
产量：2.60克(理论值的29.0％)
C14H20INO(M＝345.226)
计算值：分子峰(M+H)+：346实测值：分子峰(M+H)+：346
HPLC滞留时间：5.70分钟(方法A)
3.65b 5-(4-氯-苯基)-3-硝基-吡啶-2-醇
于氩气下，将23.5克(150毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸添加至22.1克(101毫 摩尔)5-溴-3-硝基-吡啶-2-醇、200毫升(400毫摩尔)2M Na2CO3溶液及731 毫克(1.00毫摩尔)Pd(dppf)Cl2在400毫升丙酮与80毫升水中的溶液内。将 反应混合物于60℃下搅拌18小时。于真空中脱除丙酮，并以160毫升1M 柠檬酸将残留物调整至pH值7。将水相以EtOAc萃取三次，并以MeOH萃取一次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。将残留物以 EtOAc研磨。
产量：9.70克(理论值的22.0％)
C11H7ClN2O3(M＝250.643)
计算值：分子峰(M-H)-：249/251实测值：分子峰(M-H)-：249/251
HPLC滞留时间：6.83分钟(方法A)
3.65c 2-溴-5-(4-氯-苯基)-3-硝基-吡啶
将13.2克(93.0毫摩尔)五氧化二磷添加至9.70克(38.7毫摩尔)5-(4-氯- 苯基)-3-硝基-吡啶-2-醇与14.5毫摩尔(45.0毫摩尔)溴化四丁基铵在100毫升 甲苯中的溶液内。将反应混合物于95℃下搅拌1.5小时。于冷却后，倾倒 甲苯相，并将残留物与甲苯合并两次，并倾倒。将合并的有机相以饱和 NaHCO3溶液洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使产 物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：4.90克(理论值的40.4％)
C11H6BrClN2O2(M＝313.540)
计算值：分子峰(M+H)+：313/315/317实测值：分子峰(M+H)+：313/315/317
HPLC滞留时间：6.01分钟(方法B)
3.65d 2-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基胺
使5.60克(17.9毫摩尔)2-溴-5-(4-氯-苯基)-3-硝基-吡啶、20.3克(90.0毫 摩尔)氯化锡(II)及18.9克(225毫摩尔)NaHCO3在300毫升EtOAc中的溶液 回流30小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂。将残留物以DCM研磨，并 于过滤后，使滤渣在空气中干燥。
产量：3.50克(理论值的69.1％)
C11H8BrClN2(M＝283.557)
计算值：分子峰(M+H)+：283/285/287实测值：分子峰(M+H)+：283/285/287
HPLC滞留时间：5.45分钟(方法B)
3.65e 2-溴-5-(4-氯-苯基)-3-氟-吡啶
于-5℃下，将243毫克(3.53毫摩尔)亚硝酸钠的0.5毫升水溶液逐滴添 加至1.00克(3.53毫摩尔)2-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基胺在2毫升水与2.04 毫升浓HCl中的溶液内。然后，在0℃下添加1.56毫升(10.6毫摩尔)60％六 氟磷酸的水溶液，并将反应物于0℃下再搅拌一小时。抽气过滤重氮盐，以 冷水、异丙醇及醚洗涤，并在干燥器中，于室温及7毫巴下干燥过夜。接 着，于90℃下，将其分批添加至50毫升PE(沸点100-140℃)中。于反应溶 液已冷却后，以饱和Na2CO3溶液使混合物呈碱性。以EtOAc萃取水相，并 将有机相以饱和Na2CO3溶液与水依次洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并 于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(PE)进行纯化。
产量：460毫克(理论值的45.5％)
C11H6BrClFN(M＝286.533)
计算值：分子峰(M+H)+：286/288/290实测值：分子峰(M+H)+：286/288/290
HPLC滞留时间：6.24分钟(方法B)
3.65f 5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
产物是以类似实施例3.64b的方式，自460毫克(1.61毫摩尔)2-溴-5-(4- 氯-苯基)-3-氟-吡啶与0.33毫升(2.41毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷制备得到。 产量：490毫克(理论值的100％)
C16H15ClFNSi(M＝303.842)
计算值：分子峰(M+H)+：304/306实测值：分子峰(M+H)+：304/306
3.65g 5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-3-氟-吡啶
产物是以类似实施例3.64c的方式，自490毫克(1.61毫摩尔)5-(4-氯- 苯基)-3-氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶制备得到。
产量：300毫克(理论值的57.4％)
C13H7ClFN(M＝231.659)
计算值：分子峰(M+H)+：232/234实测值：分子峰(M+H)+：232/234
3.65h 5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶(164毫 克，0.48毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-3-氟-吡啶(110毫克，0.48毫摩尔) 制备得到。
产量：14毫克(理论值的6.6％)
C27H26ClFN2O(M＝448.972)
计算值：分子峰(M+H)+：449/451实测值：分子峰(M+H)+：449/451
HPLC滞留时间：5.16分钟(方法B)
实施例3.66
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4- 四氢-喹啉
将0.13毫升(0.93毫摩尔)三乙胺与36微升(0.47毫摩尔)甲磺酰氯于0 ℃下，依次添加至200毫克(0.47毫摩尔)6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔 基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(参阅实施例3.46)在5毫升DCM中 的溶液内。将反应混合物加热至室温，并于此温度下再搅拌一小时。添加 另外36微升(0.47毫摩尔)甲磺酰氯，并将混合物于室温下再搅拌一小时。 将反应混合物倾倒在水上，并以DCM彻底萃取。以MgSO4使有机相干燥， 并于真空中脱除溶剂。使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：9毫克(理论值的3.8％)
C28H28ClN3O2S(M＝506.071)
计算值：分子峰(M+H)+：506/508实测值：分子峰(M+H)+：506/508
HPLC滞留时间：5.26分钟(自方法A的管柱制备得到；恒定组成(isocratic)： 30％乙腈)
实施例3.67
1-{6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-3，4-二氢-2H-喹啉 -1-基}-乙酮
将74微升(0.77毫摩尔)乙酸酐添加至220毫克(0.51毫摩尔)6-[5-(4-氯- 苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(参阅实施例 3.46)在5毫升DCM中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌2小时。添加另 外0.37毫升(3.85毫摩尔)乙酸酐，并将反应物于室温下再搅拌4天。于真空 中脱除溶剂。使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：105毫克(理论值的43.5％)
C29H28ClN3O(M＝470.019)
计算值：分子峰(M+H)+：470/472实测值：分子峰(M+H)+：470/472
HPLC滞留时间：7.08分钟(方法A)
实施例3.68
5-(4-氯-苯基)-2-[3-吡啶-2-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将30毫克(0.24毫摩尔)吡啶-3-硼酸添加至115毫克(0.24毫摩尔)2-[3- 溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶(参阅实施例 3.7)、0.5毫升(1.00毫摩尔)2M Na2CO3溶液及15毫克(0.24毫摩尔)四-三苯 基膦烷-钯在1毫升1，4-二噁烷与0.3毫升甲醇中的溶液内。使反应混合物回 流6小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液： DCM至DCM/MeOH/NH3 1∶1∶0.1)进行纯化。
产量：1.8毫克(理论值的1.6％)
C30H26ClN3O(M＝480.01)
计算值：分子峰(M-H)-：480/482实测值：分子峰(M-H)-：480/482
HPLC滞留时间：6.50分钟(方法A)
实施例3.69
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘基-1-基乙炔基}-吡啶
3.69a 1-[2-(4-溴-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.0克(5.35毫摩尔)4-溴-萘基-1- 醇与323毫克(2.00毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌啶制备得到。
产量：530毫克(理论值的97.0％)
C18H22BrNO(M＝348.286)
计算值：分子峰(M+H)+：348/350实测值：分子峰(M+H)+：348/350
HPLC滞留时间：7.10分钟(方法A)
3.69b 1-[2-(4-碘-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶 (530毫克，1.52毫摩尔)制备得到。
产量：500毫克(理论值的83.1％)
C18H22INO(M＝395.287)
计算值：分子峰(M+H)+：396实测值：分子峰(M+H)+：396
HPLC滞留时间：6.74分钟(方法A)
3.69c 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘基-1-基乙炔基}- 吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶 (277毫克，0.70毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(150毫克，0.70毫摩 尔)制备得到。
产量：66毫克(理论值的19.6％)
C31H29ClN2O(M＝481.043)
计算值：分子峰(M+H)+：481/483实测值：分子峰(M+H)+：481/483
Rf值：0.60(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例3.70
2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-5-苯基-吡啶
3.70a 5-溴-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶(345毫 克，1.00毫摩尔)与5-溴-2-乙炔基-吡啶(83毫克，0.39毫摩尔)制备得到。
产量：100毫克(理论值的25.0％)
C21H23BrN2O(M＝399.334)
计算值：分子峰(M+H)+：399/401实测值：分子峰(M+H)+：399/401
Rf值：0.83(硅胶，DCM/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
3.70b 2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-5-苯基-吡啶
于氩气下，将30毫克(0.25毫摩尔)苯基硼酸添加至100毫克(0.25毫摩 尔)5-溴-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶、0.25毫升 (0.50毫摩尔)2M Na2CO3溶液及4毫克(0.01毫摩尔)Pd(dppf)Cl2在5毫升1，4- 二噁烷与2毫升MeOH中的溶液内。将反应混合物于90℃下搅拌3天。以 EtOAc稀释反应混合物，并将有机相以40毫升水，且最后以饱和NaCl溶 液洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使用HPLC-MS， 并于硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM/MeOH/NH3 95∶5∶0.5至 DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行纯化。
产量：27毫克(理论值的27.2％)
C27H28N2O(M＝396.537)
计算值：分子峰(M+H)+：397实测值：分子峰(M+H)+：397
HPLC滞留时间：7.61分钟(方法A)
实施例3.71
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
3.71a 1-(4-碘-苯氧基)-丙-2-醇
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.39克(10.0毫摩尔)1-溴-2-丙醇 与2.20克(10.0毫摩尔)4-碘酚制备得到。
产量：2.00克(理论值的71.9％)
C9H11IO2(M＝278.091)
计算值：分子峰(M+H)+：301实测值：分子峰(M+H)+：301
Rf值：0.20(硅胶，PE/EtOAc 4∶1)
3.71 1-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-丙-2-醇
根据一般处理方法I，自1-(4-碘-苯氧基)-丙-2-醇(2.00克，7.19毫摩尔) 与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(1.54克，7.20毫摩尔)制备得到。
产量：1.50克(理论值的57.3％)
C22H18ClNO2(M＝363.847)
计算值：分子峰(M+H)+：364/366实测值：分子峰(M+H)+：364/366
Rf值：0.25(硅胶，PE/EtOAc/DCM 1∶1∶8)
3.71c 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-甲基-乙基甲磺酸酯
于室温下，将0.35毫升(4.50毫摩尔)甲磺酰氯添加至1.50克(4.12毫摩 尔)1-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-丙-2-醇与1.14毫升(8.20 毫摩尔)三乙胺在80毫升THF中的溶液内，并将反应物在此温度下搅拌3 小时。于真空中脱除溶剂，并将残留物与40毫升叔丁基甲基醚及60毫升 水混合。抽气过滤沉淀物，并于硅胶上通过柱色谱(EtOAc)进行进一步纯化。 产量：1.00克(理论值的54.9％)
C23H20ClNO4S(M＝441.937)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
Rf值：0.78(硅胶，PE/EtOAc/DCM 1∶1∶8)
3.71d 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
将0.21毫升(1.80毫摩尔)4-甲基哌啶添加至133毫克(0.30毫摩 尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-甲基-乙基甲磺酸酯在2 毫升DMF中的溶液内，并将混合物于60℃下搅拌16小时，并在80℃下搅 拌6小时。于真空中脱除溶剂，将残留物以异丙醇研磨，抽气过滤，及在 30℃下，于循环空气干燥器中干燥。
产量：65毫克(理论值的48.7％)
C28H29ClN2O(M＝445.009)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
HPLC滞留时间：5.37分钟(方法B)
实施例3.72
(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-4-甲基哌啶
3.72a(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
产物是以类似实施例3.31a的方式(反应时间：在140℃下60分钟)，自 2.72克(11.5毫摩尔)2，5-二溴吡啶与1.00克(11.5毫摩尔)(R)-3-吡咯烷醇 (pyrrolidinole)制备得到。
产量：1.20克(理论值的43.0％)
C9H11BrN2O(M＝243.105)
计算值：分子峰(M+H)+：242/244实测值：分子峰(M+H)+：242/244
HPLC滞留时间：3.43分钟(方法A)
3.72b(R)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
根据一般处理方法II，自(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(1.20克， 4.94毫摩尔)制备得到。
产量：1.30克(理论值的90.8％)
C9H11IN2O(M＝290.105)
计算值：分子峰(M+H)+：291实测值：分子峰(M+H)+：291
HPLC滞留时间：3.48分钟(方法A)
3.72c(R)-1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇
根据一般处理方法I，自(R)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(1.30克， 4.48毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(957毫克，4.48毫摩尔)制备得 到。
产量：1.36克(理论值的80.7％)
C22H18ClN3O(M＝375.861)
计算值：分子峰(M+H)+：376/378实测值：分子峰(M+H)+：376/378
HPLC滞留时间：6.76分钟(方法A)
3.72d 1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-酮
将0.43毫升(5.32毫摩尔)吡啶与2.26克(0.80毫摩尔，15重量％) Dess-Martin-过碘烷的DCM溶液，添加至200毫克(0.53毫摩 尔)(R)-1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇在10 毫升DCM中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌3小时，并添加至半饱 和NaHCO3溶液与叔丁基甲基醚的溶液中。将水相以EtOAc萃取两次。以 MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使产物进一步反应，无需纯 化。
产量：100毫克(理论值的35.2％)
C22H16ClN3O(M＝373.845)
计算值：分子峰(M+H)+：374/376实测值：分子峰(M+H)+：374/376
3.72e(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-4-甲 基哌啶
将48毫克(0.22毫摩尔)NaBH(OAc)3与27微升(0.47毫摩尔)乙酸添加 至100毫克(0.19毫摩尔，70％纯度)1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]- 吡啶-2-基}-吡咯烷-3-酮与22微升4-甲基哌啶(0.19毫摩尔)在5毫升THF中 的溶液内。将反应混合物搅拌过夜，并与饱和NaHCO3溶液混合。将有机 相以EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。进 一步使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：11毫克(理论值的12.9％)
C28H29ClN4(M＝457.023)
计算值：分子峰(M+H)+：457/459实测值：分子峰(M+H)+：457/459
HPLC滞留时间：5.19分钟(方法A)
实施例3.73
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.73a 1-[3-(4-溴苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷
根据一般处理方法I，自4-溴-碘苯(10.9克，38.5毫摩尔)与1-丙-2-炔 基-吡咯烷(4-20克，71％纯度，27.3毫摩尔)制备得到。
产量：6.40克(理论值的88.7％)
C13H14BrN(M＝264.167)
计算值：分子峰(M+H)+：264/266实测值：分子峰(M+H)+：264/266
3.73b 1-[3-(4-碘-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[3-(4-溴-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷(3.2克， 12.1毫摩尔)制备得到。
产量：230毫克(理论值的4.6％)
C13H14IN(M＝311.168)
计算值：分子峰(M+H)+：312实测值：分子峰(M+H)+：312
3.73c 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[3-(4-碘-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷(230毫克， 75％，0.55毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(118毫克，0.55毫摩尔) 制备得到。
产量：96毫克(理论值的43.7％)
C26H21ClN2(M＝396.924)
计算值：分子峰(M+H)+：397/399实测值：分子峰(M+H)+：397/399
HPLC滞留时间：5.03分钟(方法B)
实施例3.74
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢- 喹啉
将37毫克(1.23毫摩尔)多聚甲醛的1.8毫升THF溶液添加至350毫克 (0.82毫摩尔)6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4- 四氢-喹啉(参阅实施例3.46)在1.6毫升THF中的溶液内。将0.24毫升乙酸 与1.2毫升THF添加至此混合物中。最后，添加1.00克(2.05毫摩尔)氰基 硼氢化树脂(巨多孔聚苯乙烯，装填量：2.04毫摩尔/克)，并将混合物于室温 下搅拌16小时。于过滤后，将滤液与1.50克(2.15毫摩尔)甲苯磺酸树脂(巨 多孔聚苯乙烯，装填量：1.43毫摩尔/克)混合，振荡30分钟，并抽气过滤。 于真空中脱除溶剂，并使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：33毫克(理论值的9.1％)
C28H28ClN3(M＝442.008)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
HPLC滞留时间：5.22分钟(方法B)
实施例4
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
4a 2-(4-碘-苯氧基)-乙醇
使11克(50毫摩尔)4-碘酚、3.88毫升(55毫摩尔)2-溴乙醇及8.3克(60 毫摩尔)K2CO3在60毫升丙酮中的悬浮液回流24小时。于真空中脱除溶剂， 将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上通过色谱(cyc/EtOAc 7∶3)纯化。 产量：2.9克(理论值的22.0％)
C8H9IO2(M＝264.064)
计算值：分子峰(M+H)+：264实测值：分子峰(M+H)+：264
Rf值：0.24(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
4b 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇
于氩气下，将253毫克(0.22毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯与42毫克(0.22 毫摩尔)CuI添加至2.9克(11毫摩尔)2-(4-碘-苯氧基)-乙醇与2.35克(11毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶在50毫升哌啶中的溶液内，并将反应混合 物在室温下搅拌30分钟。于真空中脱除溶剂，将残留物与水混合，并与 EtOAc一起搅拌。抽气过滤已沉淀的产物，并干燥。
产量：2.1克(理论值的54.7％)
C21H16ClNO2(M＝349.820)
计算值：分子峰(M+H)+：350实测值：分子峰(M+H)+：350
Rf值：0.42(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
4c 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
将23微升(0.29毫摩尔)甲磺酰氯逐滴添加至85毫克(0.24毫摩 尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇与41微升(0.29毫摩 尔)三乙胺在10毫升DCM中且冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于此 温度下搅拌1小时。逐滴添加46微升(0.58毫摩尔)2，5-二氢-1H-吡咯，将混 合物加热至室温，并搅拌过夜。添加1毫升DMF，并将混合物于70℃加热 8小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上 通过色谱(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：16毫克(理论值的16.4％)
C25H21ClN2O(M＝400.912)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
Rf值：0.16(硅胶，DCM/MeOH 95∶5)
实施例4.1
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
4.1a甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯
将0.59毫升(7.55毫摩尔)甲磺酰氯逐滴添加至2.2克(6.29毫摩 尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇与1.74毫升(12.58毫 摩尔)三乙胺在25毫升THF中冷却至0℃的溶液内。将反应混合物加热至室 温，并搅拌2小时。为完成反应，添加5毫升吡啶，并于室温下再保持18 小时。于真空中脱除溶剂，将残留物与水混合，并以乙醚研磨。抽气过滤 已沉淀的产物，并干燥。
产量：2.4克(理论值的89.2％)
C22H18ClNO4S(M＝427.910)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
Rf值：0.42(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
4.1b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将99微升(1.0毫摩尔)哌啶添加至85.6毫克(0.2毫摩尔)甲磺酸 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯在2毫升DMF中的溶液 内，并将反应混合物于室温下搅拌18小时。于真空中蒸馏出溶剂，将残留 物与5毫升水及40毫升DCM一起搅拌，分离有机相，并以Na2SO4干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以20毫升乙醚研磨，并抽气过滤。 产量：62毫克(理论值的74.3％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：6.51分钟(方法A)
下列化合物是按实施例4.1b中所述制成：
下列化合物是按实施例4.1b中所述制成，同时在脱除溶剂后，将反应 混合物与5毫升饱和NaHCO3溶液混合，以40毫升DCM萃取，并于移除 有机相后，以Na2SO4使其干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅 胶上通过色谱纯化。
将3当量的相应胺添加至1当量的甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基乙炔基]-苯氧基}-乙酯在DMF中的溶液(2毫升/0.25毫摩尔)内，并将反应 混合物于60-70℃下搅拌16-72小时。处理是通过2种替代方法完成：
替代方式A：使反应混合物通过HPLC直接纯化。
替代方式B：在反应混合物已冷却后，将所形成的沉淀物与1.5毫升异 丙醇混合，抽气过滤，以少量异丙醇洗涤，并于30℃下，在循环空气干燥 器中干燥过夜。
下列化合物是通过此方法获得：
实施例4.45
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶
将3毫升5N HCl的异丙醇溶液添加至200毫克(0.33毫摩 尔)1′-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶基 -1-羧酸叔丁酯(实施例4.29)在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于 室温下搅拌4小时。将其以30毫升DCM稀释，以饱和NaHCO3溶液中和， 与30毫升水混合，将水相以DCM彻底萃取，并使合并的有机相以MgSO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：127毫克(理论值的76.3％)
C31H34ClN3O(M＝500.089)
计算值：分子峰(M+H)+：500/502实测值：分子峰(M+H)+：500/502
Rf值：0.10(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例4.46
(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-3-基胺
将1.5毫升5N HCl的异丙醇溶液添加至110毫克(0.21毫摩 尔)[(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯(实施例4.19)在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物 于室温下搅拌4小时。将所形成的沉淀物与少量叔丁基甲基醚混合，过滤， 以叔丁基甲基醚洗涤，及在30℃下干燥。
产量：104毫克(理论值的99.5％)
C26H26ClN3O*2HCl(M＝504.892)
计算值：分子峰(M+H)+：432/434实测值：分子峰(M+H)+：432/434
Rf值：0.27(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例4.47
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-甲 基-胺
类似实施例4.46，自160毫克(0.29毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶 -2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例 4.18)制备得到。
产量：156毫克(理论值的100％)
C28H30ClN3O*2HCl(M＝532.946)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
Rf值：0.13(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例4.48
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基胺
将1毫升三氟乙酸添加至45毫克(0.09毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例4.15) 在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。于真 空中蒸干混合物，将残留物与20毫升DCM混合，将有机相以饱和NaHCO3溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：15毫克(理论值的41.3％)
C25H24ClN3O(M＝417.943)
计算值：分子峰(M+H)+：418/420实测值：分子峰(M+H)+：418/420
HPLC滞留时间：5.86分钟(方法A)
实施例4.49
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺
将60微升(0.8毫摩尔)三氟乙酸添加至22毫克(0.04毫摩 尔)4-[(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-氨基]-哌 啶-1-羧酸叔丁酯在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌 24小时。于真空中蒸干混合物，并将残留物与乙醚一起搅拌。抽气过滤沉 淀物，以乙醚洗涤，并干燥。
产量：12毫克(理论值的67.3％)
C22H28ClN3O*CF3COOH(M＝560.017)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
Rf值：0.07(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
实施例4.50
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将0.15毫升乙基二异丙基胺与73毫克(0.44毫摩尔)脯氨酸-甲酯(以其 盐酸盐使用)添加至171毫克(0.4毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基乙炔基]-苯氧基}-乙酯在2毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室 温下搅拌18小时。于真空中蒸干混合物，并通过HPLC使残留物纯化。
产量：10毫克(理论值的5.4％)
C27H25ClN2O3(M＝460.965)
计算值：分子峰(M+H)+：461/463实测值：分子峰(M+H)+：461/463
Rf值：0.79(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
下列化合物可通过上述方法制成：
实施例4.58
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-二 甲基-胺盐酸盐
将饱和含醚HCl溶液添加至15毫克(0.03毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-二甲基-胺(实施例4.41) 在6毫升DCM与4毫升丙酮中的溶液内，直到在添加期间不再形成沉淀物 为止。于氮气流下抽气过滤所形成的盐，并干燥。
产量：10毫克(理论值的61.2％)
C29H32ClN3O*HCl(M＝510.512)
计算值：分子峰(M+H)+：474/476实测值：分子峰(M+H)+：474/476
熔点：＞250℃
实施例5
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5a 2-(4-碘-2-甲基-苯氧基)-乙醇
于N2大气下，将2.34克(10毫摩尔)4-碘-2-甲基-酚分批添加至0.48克 (11毫摩尔)NaH在50毫升THF中经冷却至0℃的悬浮液内，并于此温度下 再搅拌30分钟。然后，逐滴添加已溶于5毫升THF中的0.85毫升(12毫摩 尔)2-溴基乙醇，并将混合物在室温下搅拌18小时。添加5毫升DMF，并 将反应混合物于70℃加热8小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水 中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使 残留物于硅胶上通过色谱(cyc/EtOAc 7∶3)纯化。
产量：0.39克(理论值的14.0％)
C9H11IO2(M＝278.091)
计算值：分子峰(M+H)+：279实测值：分子峰(M+H)+：279
Rf值：0.28(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
5b 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙醇
类似实施例4b，自380毫克(1.37毫摩尔)2-(4-碘-2-甲基-苯氧基)-乙醇 与292毫克(1.37毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶的38毫升哌啶的溶液 制备得到。
产量：340毫克(理论值的68.4％)
C22H18ClNO2(M＝363.847)
计算值：分子峰(M+H)+：364实测值：分子峰(M+H)+：364
Rf值：0.26(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
5c甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯
类似实施例4.1a，自310毫克(0.93毫摩尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙醇与88微升(1.12毫摩尔)甲磺酰氯制备得到。 产量：300毫克(理论值的72.7％)
C23H20ClNO4S(M＝441.937)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
Rf值：0.35(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
5d 5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将110毫克(0.25毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯在2.11毫升(25毫摩尔)吡咯烷中的溶液于70℃加 热3小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合，以DCM彻底萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，并自EtOH重结晶 后，获得所要的产物。
产量：55毫克(理论值的52.8％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：7.19分钟(方法A)
实施例5.1
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基}-吡 啶
类似实施例5d，自110毫克(0.25毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯与1.92毫升(25毫摩尔)2，5-二氢-1H- 吡咯制备得到。
产量：10毫克(理论值的9.6％)
C26H23ClN2O(M＝414.939)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例5.2
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-异丙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基}-吡 啶
将164毫克(1.0毫摩尔)4-异丙基-哌啶(以其盐酸盐使用)添加至88毫克 (0.2毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酯与0.34毫升(2毫摩尔)乙基二异丙基胺在1.8毫升DMF中的溶液内， 并将反应混合物于室温下搅拌24小时。将其使用注射过滤器过滤，并通过 HPLC纯化反应混合物。
产量：18毫克(理论值的19.4％)
C30H33ClN2O(M＝473.063)
计算值：分子峰(M+H)+：473/475实测值：分子峰(M+H)+：473/475
HPLC滞留时间：5.70分钟(方法B)
下列化合物是按实施例5.2中所述制成：
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，同时在反应已结束后，于真空 中蒸干反应混合物，将残留物与水混合，将水相以DCM彻底萃取，并以 Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上通过 色谱(DCM/MeOH 95∶5或8∶2)纯化。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，同时若需要将反应混合物于 60℃加热4-18小时。在反应已结束后，于真空中蒸干反应混合物，将残留 物与水混合，以DCM彻底萃取水相，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱 除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯化。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，同时将反应混合物于60℃加 热18小时。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，若需要将反应混合物于60℃ 加热6-14小时。在反应已结束后，于真空中蒸干反应混合物，将残留物与 饱和K2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取水相，并以Na2SO4使有机相干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯化。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，将反应混合物加热至100℃， 按需要3与18小时之间。在反应已结束后，于真空中蒸干反应混合物，将 残留物与饱和K2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取水相，并以Na2SO4使有 机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯化。
实施例5.56
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶 -4-基胺
将1毫升三氟乙酸添加至130毫克(0.23毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 (实施例5.19)在10毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌 14小时。于真空中蒸干混合物(水浴温度最高30℃)，将残留物与稀K2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取，并使有机相以Na2SO4干燥。在已脱除干燥 剂与溶剂后，以二异丙基醚研磨残留物，抽气过滤沉淀物，及在空气中干 燥。
产量：65毫克(理论值的60.9％)
C28H30ClN3O(M＝460.024)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
HPLC滞留时间：4.09分钟(方法B)
下列化合物可通过上述方法制成：
实施例6
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
6a 2-(5-碘-吲哚-1-基)-乙醇
于N2大气下，将30克(121毫摩尔)5-碘吲哚添加至27.1克(484毫摩 尔)KOH在150毫升DMSO中的悬浮液内。将反应混合物于室温下保持1 小时，以冰水冷却至0℃，慢慢逐滴添加9.7毫升(145毫摩尔)2-氯乙醇的 30毫升DMSO溶液，并在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物与1升EtOAc混合，在各情况下，以800毫升水洗涤四次，并以400毫升饱和NaCl溶液 洗涤一次，且以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留 物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：20.5克(理论值的59.1％)
C10H10INO(M＝287.102)
计算值：分子峰(M+H)+：288实测值：分子峰(M+H)+：288
HPLC滞留时间：7.98分钟(方法A)
6b 2-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇
将398毫克(2.1毫摩尔)CuI与1.47克(2.1毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至 30克(104毫摩尔)2-(5-碘-吲哚-1-基)-乙醇与18毫升(125毫摩尔)乙炔基-三 甲基-硅烷在480毫升三乙胺与120毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并 于0℃下搅拌30分钟，及在室温下搅拌2小时。在真空中蒸干混合物，使 残留物溶于300毫升EtOAc中，将有机相以150毫升水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，梯度液： cyc/EtOAc 4∶1至2∶1)纯化。
产量：26.85克(理论值的100％)
C15H19NOSi(M＝257.411)
计算值：分子峰(M+H)+：258实测值：分子峰(M+H)+：258
Rf值：0.25(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
6c 2-(5-乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇
于N2大气下，将29克(91.8毫摩尔)TBAF添加至21.5克(83.5毫摩 尔)2-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇在500毫升THF中的溶液内， 并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶 于300毫升EtOAc中，在各情况下，将有机相以200毫升水洗涤两次，并 以200毫升饱和NaCl溶液洗涤一次，且以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂 与溶剂后，获得所要的产物，呈褐色油形式。
产量：15.46克(理论值的100％)
C12H11NO(M＝185.228)
计算值：分子峰(M+H)+：186实测值：分子峰(M+H)+：186
HPLC滞留时间：7.04分钟(方法A)
6d 2-[5-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-吲哚-1-基]-乙醇
于N2大气下，将29.4克(124毫摩尔)2，5-二溴-吡啶、241毫克(1.3毫摩 尔)CuI及888毫克(1.3毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2，添加至23.0克(124毫摩尔)2-(5- 乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇与35毫升(248毫摩尔)二异丙基胺在1150毫升THF 中的溶液内，并将反应混合物于50℃加热3.5小时。添加另外241毫克CuI与888毫克Pd(PPh3)2Cl2及9克(38毫摩尔)2，5-二溴-吡啶，将混合物于50℃ 下再搅拌2.5小时，在室温下搅拌64小时，并于60℃下再搅拌8小时。于 真空中蒸干混合物，将残留物与500毫升3％NH3溶液及800毫升EtOAc混合。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，及在50℃下干燥。分离滤液的两 相，并于真空中蒸干有机相。将残留物与500毫升PE/二异丙基醚(1∶1)一起 激烈搅拌，并抽气过滤。然后，将两种产物部分合并。
产量：24.96克(理论值的58.9％)
C17H13BrN2O(M＝341.210)
计算值：分子峰(M+H)+：340/342实测值：分子峰(M+H)+：340/342
Rf值：0.39(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
6e 2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙醇
于N2大气下，将56毫升2M Na2CO3溶液与1.29克(1.1毫摩尔)四-三 苯基膦烷-钯，添加至19.0克(55.7毫摩尔)2-[5-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-吲哚 -1-基]-乙醇与11.55克(72.4毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在320毫升1，4-二噁烷与 80毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于110℃加热16小时。于真空 中蒸干混合物，将残留物与300毫升水混合，并激烈搅拌此悬浮液。滤出 沉淀物，并以200毫升水洗涤。使沉淀物悬浮三次，每次使用600毫升 PE/DCM(5∶1)，抽气过滤，及最后在空气中干燥，直到获得恒重为止。
产量：17.11克(理论值的82.4％)
C23H17ClN2O(M＝372.858)
计算值：分子峰(M+H)+：373/375实测值：分子峰(M+H)+：373/375
Rf值：0.42(硅胶，DCM/MeOH/NH2 19∶1∶0.1)
6f甲磺酸2-5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯
于氩气下，将7.1毫升(51.5毫摩尔)三乙胺添加至16.0克(42.9毫摩 尔)2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙醇在480毫升THF 与30毫升吡啶中的溶液内，并使其冷却至0℃。然后，慢慢逐滴添加4毫 升(51.5毫摩尔)甲磺酰氯在20毫升THF中的溶液，使混合物温热至室温， 并于室温下再搅拌2小时。将反应溶液过滤，并于真空中蒸干。将残留物 与1升DCM混合，以400毫升水洗涤，并以Na2SO4使有机相干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，以600毫升PE/DCM(5∶1)使残留物悬浮，抽气过滤， 及最后在空气中干燥，直到获得恒重为止。
产量：17.10克(理论值的88.4％)
C24H19ClN2O3S(M＝450.948)
计算值：分子峰(M+H)+：451/453实测值：分子峰(M+H)+：451/453
Rf值：0.9(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)
6g 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
将1.1毫升(13.3毫摩尔)吡咯烷添加至600毫克(1.33毫摩尔)甲磺酸 2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯在12毫升DMF中的 溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。在真空中蒸干混合物，使 残留物溶于少量DCM中，并使产物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。 产量：301毫克(理论值的53.1％)
C27H24ClN3(M＝425.965)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
Rf值：0.44(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
下列化合物是按实施例6g中所述制成，在各情况下，使用5-20当量的 胺，并将反应混合物于室温下搅拌24小时(方法A)，或在室温下搅拌24小 时及在60℃下搅拌24小时(方法B)，或于80℃下搅拌7.5小时(方法C)，或 在80℃下搅拌48小时(方法D)。添加DCM与水，分离两相，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯 化。
实施例6.12
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-丙基- 胺
将63微升(0.44毫摩尔)环丙基甲基-丙基-胺添加至100毫升(0.22毫摩 尔)甲磺酸2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯在2毫升 DMF中的溶液内，并将反应混合物于60℃下搅拌16小时。在真空中蒸干 混合物，使残留物溶于DCM中，将有机相以水与稀K2CO3溶液洗涤，并以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(Alox，cyc/EtOAc8∶2与cyc/DCM 1∶1)纯化两次。
产量：21毫克(理论值的20.2％)
C30H30ClN3(M＝468.047)
计算值：分子峰(M+H)+：468/470实测值：分子峰(M+H)+：468/470
Rf值：0.37(Alox，cyc/EtOAc 8∶2)
实施例6.13
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-胺
将0.46毫升(5.4毫摩尔)C-环丙基-甲基胺添加至2.03克(4.5毫摩尔)甲 磺酸2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯在20毫升DMF 中的溶液内，并将反应混合物于60℃下搅拌4小时。于真空中蒸干混合物， 将残留物与DCM一起搅拌，抽气过滤沉淀物，并在空气干燥中。产物是以 甲磺酸盐沉淀。
产量：600毫克(理论值的25.5％)
C27H24ClN3*CH4O3S(M＝522.07)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
HPLC滞留时间：5.23分钟(方法B)
实施例6.14
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-双-环丙基甲基-胺
于室温下，将36微升(0.47毫摩尔)环丙烷羧甲醛添加至100毫克(0.24 毫摩尔)(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲 基-胺在20毫升MeOH中的溶液内，并在15分钟后，添加59毫克(0.94毫 摩尔)NaBH4与一滴冰醋酸。将混合物于室温下搅拌1小时，在真空中蒸干， 使残留物溶于稀K2CO3溶液中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在 已脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以PE研磨，抽气过滤，及干燥。
产量：105毫克(理论值的93.1％)
C31H30ClN3(M＝480.058)
计算值：分子峰(M+H)+：480/482实测值：分子峰(M+H)+：480/482
HPLC滞留时间：5.53分钟(方法B)
实施例6.15
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-异丁 基-胺
类似实施例6.14制成；在所述的处理后，使粗产物通过色谱(Alox， cyc/EtOAc 4∶1)纯化。
产量：35毫克(理论值的41.5％)
C31H32ClN3(M＝482.074)
计算值：分子峰(M+H)+：482/484实测值：分子峰(M+H)+：482/484
Rf值：0.83(Alox，cyc/EtOAc 4∶1)
HPLC滞留时间：5.7分钟(方法B)
实施例6.16
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-丙-2- 炔基-胺
于室温下，将45毫克(0.33毫摩尔)K2CO3与13微升(0.18毫摩尔)3-溴- 丙炔添加至70毫克(0.16毫摩尔)(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚 -1-基}-乙基)-环丙基甲基-胺在2毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物在 室温下搅拌4小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，以DCM彻 底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物 通过色谱(Alox，cyc/EtOAc 4∶1)纯化。
产量：32毫克(理论值的42.1％)
C30H26ClN3(M＝464.015)
计算值：分子峰(M+H)+：464/466实测值：分子峰(M+H)+：464/466
Rf值：0.35(Alox，cyc/EtOAc 4∶1)
HPLC滞留时间：5.86分钟(方法B)
下列化合物可通过实施例6.14与6.16中所述的方法制成：
实施例7
1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
7a 1-丙-2-炔基-1H-吲哚-5-羧甲醛
将0.65克(在矿物油中50％，13.5毫摩尔)NaH分批添加至2.0克(13.5 毫摩尔)1H-吲哚-5-羧甲醛在80毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并加热 至室温后，搅拌15分钟。然后，慢慢逐滴添加1.6毫升(80％的甲苯溶液， 15毫摩尔)炔丙基溴化物在20毫升THF中的溶液，并将反应混合物于室温 下搅拌过夜。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃 取水相，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物 通过色谱(硅胶，梯度液：cyc/EtOAc 4∶1至2∶1)纯化。
产量：0.65克(理论值的26.4％)
C12H9NO(M＝183.212)
计算值：分子峰(M+H)+：184实测值：分子峰(M+H)+：184
Rf值：0.34(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)
7b 1-丙-2-炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
将250毫克(1.37毫摩尔)1-丙-2-炔基-1H-吲哚-5-羧甲醛与200微升(2-37 毫摩尔)吡咯烷在50毫升THF中的溶液，以冰醋酸调整至pH值5，与550 毫克(2.47毫摩尔)NaBH(OAc)3混合，并于室温下搅拌24小时。添加20毫 升饱和K2CO3溶液，将混合物以50毫升EtOAc萃取，并以Na2SO4使有机 相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶， EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：325毫克(理论值的100％)
C16H18N2(M＝238.335)
计算值：分子峰(M+H)+：239实测值：分子峰(M+H)+：239
Rf值：0.38(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
7c 1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-炔基]-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
于氩气下，将5毫克(0.03毫摩尔)CuI与18毫克(0.03毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至337毫克(1.41毫摩尔)1-丙-2-炔基-5-吡咯烷-1-基甲基 -1H-吲哚与345毫克(1.41毫摩尔)2，5-二溴-吡啶在50毫升THF与0.4毫升 二异丙基胺中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。在真空中 蒸干混合物，使残留物溶于30毫升EtOAc中，将有机相以30毫升水与30 毫升饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：145毫克(理论值的26.0％)
C21H20BrN3(M＝394.318)
计算值：分子峰(M+H)+：394/396实测值：分子峰(M+H)+：394/396
Rf值：0.62(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
7d 1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
于氩气下，将0.5毫升2M Na2CO3溶液与10毫克(0.01毫摩尔)四-三苯 基膦烷-钯添加至59毫克(0.15毫摩尔)1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-炔基]-5-吡 咯烷-1-基甲基-1H-吲哚与50毫克(0.32毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在5毫升1，4- 二噁烷中的溶液内，并将反应混合物在110℃下搅拌2.5小时。于真空中蒸 干混合物，将残留物与3毫升水混合，以5毫升EtOAc萃取，将有机相以 饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，通过 HPLC纯化残留物。
产量：21.8毫克(理论值的34.1％)
C27H24ClN3(M＝425.965)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
HPLC滞留时间：6.75分钟(方法A)
实施例8
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
8a 3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔-1-醇
于N2大气下，将1毫升(7.22毫摩尔)三乙胺、23毫克(0.1毫摩 尔)Pd(OAc)2及57.5毫克(0.19毫摩尔)联苯-2-基-二-叔丁基-膦烷，添加至500 毫克(2.36毫摩尔)3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-炔-1-醇与600毫克(3.72毫摩尔)4- 氯-苯基-硼酸在10毫升DMF与2.5毫升水中的溶液内，并将反应混合物在 60℃下搅拌8小时。然后添加400毫克(2.48毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸，并将 混合物于60℃下再搅拌19小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与10毫 升水与10毫升EtOAc混合，以NaCl使水相饱和，分离有机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc3 2∶1) 纯化。
产量：228毫克(理论值的39.6％)
C14H10ClNO(M＝243.695)
计算值：分子峰(M+H)+：244/246实测值：分子峰(M+H)+：244/246
Rf值：0.23(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
8b 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
将131毫克(0.5毫摩尔)三苯基膦烷添加至100毫克(0.41毫摩尔)3-[5-(4- 氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔-1-醇与88毫克(0.5毫摩尔)4-吡咯烷-1-基甲基- 酚在4毫升THF中的溶液内。然后，慢慢逐滴添加0.1毫升(0.5毫摩尔)偶 氮基-二羧酸二异丙酯，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。在真空中蒸 干混合物，使残留物溶于1毫升DMF中，并通过HPLC纯化。使仍然含有 三苯基膦烷氧化物的所得产物，通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1 后EtOAc)再一次纯化。
产量：6.5毫克(理论值的3.9％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
Rf值：0.72(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例9
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丁-1-炔基]-吡啶
9a 4-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
于氩气下，将38毫克(0.2毫摩尔)CuI与143毫克(0.2毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至0.99毫升(10.0毫摩尔)2-甲基-丁-3-炔-2-醇与2.44克 (10.0毫摩尔)2，5-二溴-吡啶在50毫升THF与2.8毫升(20毫摩尔)二异丙基 胺中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物与水 混合，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与 溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。
产量：2.0克(理论值的83.3％)
C10H10BrNO(M＝240.101)
计算值：分子峰(M+H)+：240/242实测值：分子峰(M+H)+：240/242
Rf值：0.29(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
9b 4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
于氩气下，将3毫升2M Na2CO3溶液与173毫克(0.15毫摩尔)四-三苯 基膦烷-钯添加至720毫克(3.0毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2- 醇与593毫克(3.6毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在60毫升1，4-二噁烷中的溶液内， 并在85℃下将反应混合物搅拌18小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与 水混合，以EtOAc彻底萃取，将有机相以水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)纯化。 产量：420毫克(理论值的51.5％)
C16H14ClNO(M＝271.749)
计算值：分子峰(M+H)+：272/274实测值：分子峰(M+H)+：272/274
Rf值：0.42(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
9c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丁-1-炔基]-吡啶
将131毫克(0.5毫摩尔)三苯基膦烷添加至136毫克(0.5毫摩尔)4-[5-(4- 氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇与88毫克(0.5毫摩尔)4-吡咯烷-1- 基甲基-酚在20毫升THF中的溶液内。然后，慢慢逐滴添加0.1毫升(0.5毫 摩尔)偶氮基-二羧酸二异丙酯，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。在 真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，将有机相以 饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，通过 HPLC纯化残留物。
产量：3毫克(理论值的1.4％)
C27H27ClN2O(M＝430.982)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
HPLC滞留时间：7.78分钟(方法A)
实施例10
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-吡啶
10a 5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-醇
于N2大气下，将21.7毫升2M Na2CO3溶液与250毫克(0.22毫摩尔) 四-三苯基膦烷-钯添加至8.0克(21.7毫摩尔)5-碘-吡啶-2-醇与3.81克(23.9 毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在120毫升1，4-二噁烷与30毫升无水MeOH中的溶 液内，并将反应混合物在110℃下搅拌19小时。于真空中蒸干混合物，将 残留物与水混合，滤出沉淀物，以水洗涤，及在循环空气干燥器中，于40 ℃下干燥，直到获得恒重为止。
产量：3.8克(理论值的85.1％)
C11H8ClNO(M＝205.646)
计算值：分子峰(M+H)+：206/208实测值：分子峰(M+H)+：206/208
Rf值：0.56(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
10b 5-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔基氧基-吡啶
将2毫升(80％的甲苯溶液，18.5毫摩尔)3-溴-丙炔添加至3.8克(18.5 毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-醇与5.1克(37毫摩尔)K2CO3在50毫升DMF 中的悬浮液内，并将反应混合物于室温下搅拌64小时。于真空中蒸干混合 物，将残留物与80毫升水混合，以150毫升EtOAc萃取，并以Na2SO4使 有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(，硅胶，cyc/EtOAc2∶1)纯化。
产量：216毫克(理论值的4.8％)
C14H10ClNO(M＝243.695)
计算值：分子峰(M+H)+：244/246实测值：分子峰(M+H)+：244/246
Rf值：0.16(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
10c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-吡啶
于N2大气下，将221毫克(0.68毫摩尔)Cs2CO3、4毫克(0.02毫摩尔)CuI及23毫克(0.02毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯，添加至110毫克(0.45毫摩尔)5-(4- 氯-苯基)-2-丙-2-炔基氧基-吡啶与129毫克(0.45毫摩尔)1-(4-碘-苄基)-吡咯 烷在9毫升THF中的溶液内，并在室温下将反应混合物搅拌4.5小时。于 真空中蒸干混合物，将残留物与20毫升3％NH3溶液与40毫升EtOAc混合， 分离有机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物首先 通过HPLC，然后通过色谱(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)纯化。
产量：28毫克(理论值的15.5％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
Rf值：0.33(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.43分钟(方法A)
实施例11
1-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷
11a(4-溴-噻吩-2-基乙炔基)-三甲基-硅烷
于氩气下，将0.37克(1.94毫摩尔)CuI、2.24克(1.94毫摩尔)四-三苯基 膦烷-钯及16.2毫升三乙胺，添加至10.0克(38.85毫摩尔)2，4-二溴噻吩在300 毫升THF中的溶液内，使反应混合物冷却至-78℃，然后在此温度下，慢慢 逐滴添加5.6毫升(38.85毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷在250毫升THF中的溶 液。在已结束添加后，将混合物慢慢加热至室温，并搅拌过夜。于真空中 蒸干混合物，将残留物与水混合，以DCM彻底萃取，且使合并的有机相以 MgSO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以PE研磨，过滤以移除 不溶性成份，及蒸干溶剂。使残留物通过色谱(硅胶，PE)纯化。
产量：9.5克(理论值的56.6％)
C9H11BrSSi(M＝259.242)
Rf值：0.77(硅胶，PE)
11b 4-溴-2-乙炔基-噻吩
将4.6克(14.58毫摩尔)TBAF添加至6.3克(14.58毫摩尔)(4-溴-噻吩-2- 基乙炔基)-三甲基-硅烷在60毫升THF中经冷却至0℃的溶液内。移除冷却 浴，并将混合物再搅拌30分钟。将反应混合物与EtOAc混合，以水洗涤， 并以MgSO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱 (硅胶，PE)纯化。
产量：1.9克(理论值的69.7％)
C6H3BrS(M＝187.059)
计算值：分子峰(M+H)+：186/188实测值：分子峰(M+H)+：186/188
11c 1-{2-[4-(4-溴-噻吩-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷
于氩气下，将0.3毫升(3.13毫摩尔)哌啶、14.9毫克(0.08毫摩尔)CuI及90.3毫克(0.08毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯，添加至293毫克(1.56毫摩尔)4- 溴-2-乙炔基-噻吩与620毫克(1.56毫摩尔)1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为完成反 应，添加另外150毫克(0.8毫摩尔)4-溴-2-乙炔基-噻吩，并将混合物于室温 下再搅拌24小时。于真空中蒸干混合物，以EtOAc研磨残留物，并滤出不 溶性成分。在已脱除溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH38∶2∶0.2)纯化。
产量：300毫克(理论值的51.0％)
C18H18BrNOS(M＝376.318)
计算值：分子峰(M+H)+：376/378实测值：分子峰(M+H)+：376/378
Rf值：0.52(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
11d 1-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷
于N2大气下，将5毫升2M Na2CO3溶液与47毫克(0.41毫摩尔)四-三 苯基膦烷-钯添加至310毫克(0.82毫摩尔)1-{2-[4-(4-溴-噻吩-2-基乙炔基)-苯 氧基]-乙基}-吡咯烷与129毫克(0.82毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在10毫升1，4- 二噁烷中的溶液内，并使反应混合物回流1小时。经过玻璃纤维过滤器过滤 热溶液，将滤液以EtOAc萃取，将有机相以水洗涤，并以MgSO4干燥。在 已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2) 纯化。
产量：23毫克(理论值的6.8％)
C24H22ClNOS(M＝407.966)
计算值：分子峰(M+H)+：408/410实测值：分子峰(M+H)+：408/410
HPLC滞留时间：5.35分钟(方法B)
实施例12
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡嗪
12a 5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺
于氩气下，将50毫升2M Na2CO3溶液与1.2克(1.0毫摩尔)四-三苯基 膦烷-钯添加至8.7克(50.0毫摩尔)5-溴-吡嗪-2-基胺与8.0克(50.0毫摩尔)4- 氯-苯基-硼酸在150毫升1，4-二噁烷与50毫升MeOH中的溶液内，并将反 应混合物于110℃加热2.5小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合， 以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物通过色谱(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH 20∶1)纯化。
产量：8.3克(理论值的80.7％)
C10H18ClN3(M＝205.648)
计算值：分子峰(M+H)+：206/208实测值：分子峰(M+H)+：206/208
HPLC滞留时间：7.15分钟(方法A)
12b 2-(4-氯-苯基)-5-碘-吡嗪
在排除光线下，将4.9毫升(40.0毫摩尔)亚硝酸叔丁酯与7.6克(30毫摩 尔)碘添加至4.8克(23.3毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺在100毫升CCl4与50毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将其与 100毫升水及50毫升10％Na2S2O3溶液混合，分离有机相，以50毫升10 ％Na2S2O3溶液再一次洗涤，并以50毫升水洗涤两次，且以MgSO4干燥。 使其经过活性炭过滤，于真空中蒸干，并使残留物通过色谱(硅胶，梯度液： PE至PE/EtOAc 8∶2)纯化。
产量：3.4克(理论值的46.0％)
C10H6ClIN2(M＝316.530)
计算值：分子峰(M+H)+：317/319实测值：分子峰(M+H)+：317/319
Rf值：0.55(硅胶，PE/EtOAc 9∶1)
12c 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡嗪
于N2大气下，将19毫克(0.1毫摩尔)CuI、82毫克(0.1毫摩尔)[1，1′-双 -(二苯膦)-二茂铁]-钯(II)-氯化物添加至316毫克(1.0毫摩尔)2-(4-氯-苯基)-5- 碘-吡嗪与215毫克(1.0毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷在50毫 升THF与0.4毫升(3毫摩尔)三乙胺中的溶液内，并将反应混合物于室温下 搅拌过夜。为完成反应，添加另外100毫克(0.32毫摩尔)2-(4-氯-苯基)-5-碘 -吡嗪，并将混合物再一次搅拌过夜。使其在真空中蒸干，将残留物与10％ Na2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取，将合并的有机相以水洗涤三次，并 以MgSO4干燥。使其经过活性炭过滤，于真空中蒸干，并使残留物通过色 谱(硅胶，梯度液：EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 9∶9∶1)纯化。
产量：170毫克(理论值的42.1％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
Rf值：0.58(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例13
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基)-吡啶
13a 5-溴-2-(4-氯-苯基)-吡啶
于N2大气下，将11毫升2M Na2CO3溶液与240毫克(0.21毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯添加至3.00克(10.6毫摩尔)5-溴-2-碘-吡啶与3.37克(21.1毫 摩尔)4-氯-苯基-硼酸在60毫升1，4-二噁烷与15毫升MeOH中的溶液内，并 将反应混合物于110℃加热3小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与50 毫升水、10毫升3％NH3溶液及150毫升EtOAc混合，分离有机相，并以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc)纯 化。
产量：1.52克(理论值的53.6％)
C11H7BrClN(M＝268.542)
计算值：分子峰(M+H)+：268/270/272实测值：分子峰(M+H)+：268/270/272
Rf值：0.1(硅胶，cyc)
13b 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于N2大气下，将773毫克(2.25毫摩尔)Cs2CO3、14毫克(0.08毫摩尔)CuI及87毫克(0.08毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯，添加至403毫克(1.5毫摩尔)5- 溴-2-(4-氯-苯基)-吡啶与322毫克(1.5毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]- 吡咯烷在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。 然后将其于60℃加热16小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与30毫升 水、5毫升3％NH3溶液及60毫升EtOAc混合，分离有机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物首先通过色谱(硅胶， EtOAc/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)，然后通过HPLC纯化。
产量：9毫克(理论值的2.2％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：8.11分钟(方法A)
实施例14
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚 -2-羧酸乙酯
14a 3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲哚-2-羧酸 乙酯
于氩气下，将577毫克(0.5毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯与95毫克(0.5毫 摩尔)CuI添加至2.82克(10毫摩尔)5-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-52 毫升(11毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷在3毫升(30毫摩尔)哌啶与30毫升THF 中的溶液内，并将反应混合物在60℃下搅拌14小时。将其以水稀释，以 EtOAc彻底萃取，将合并的有机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干 燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 9∶1)纯 化。
产量：1.3克(理论值的43.4％)
C17H21NO2Si(M＝299.448)
计算值：分子峰(M+H)+：300实测值：分子峰(M+H)+：300
Rf值：0.61(硅胶，cyc/EtOAc 7∶3)
14b 5-乙炔基-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
于氩气下，将562毫克(3.3毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(以其盐酸盐使 用)添加至900毫克(3.0毫摩尔)3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三甲基硅烷 基乙炔基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与457毫克(3-3毫摩尔)K2CO3在10毫升DMF 中的悬浮液内，并将反应混合物在60℃下搅拌42小时。将其以水稀释，以 EtOAc彻底萃取，将合并的有机相以水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除 干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：250毫克(理论值的25.6％)
C20H24N2O2(M＝324.426)
计算值：分子峰(M+H)+：325实测值：分子峰(M+H)+：325
HPLC滞留时间：4.59分钟(方法B)
14c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H- 吲哚-2-羧酸乙酯
于氩气下，将11毫克(0.02毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2与3毫克(0.02毫摩 尔)CuI添加至250毫克(0.77毫摩尔)5-乙炔基-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与243毫克(0.77毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶在 1.52毫升(15.4毫摩尔)哌啶与25毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在 室温下搅拌4小时。将其以水稀释，以EtOAc彻底萃取，将合并的有机相 以水与饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物首先通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)，然后通过HPLC纯化。
产量：7毫克(理论值的1.8％)
C31H30ClN3O2(M＝512.057)
计算值：分子峰(M+H)+：512/514实测值：分子峰(M+H)+：512/514
Rf值：0.67(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
HPLC滞留时间：5.96分钟(方法B)
实施例15
N-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-2-吡咯烷-1-基-乙 酰胺
15a N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-氯-乙酰胺
将1.75毫升(22毫摩尔)氯乙酰氯添加至3.74克(20毫摩尔)2-氨基-5-溴 -3-甲基吡啶在50毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，然后慢慢逐滴添加 6.1毫升(44毫摩尔)三乙胺。在已结束添加后，移除冰浴，并将反应混合物 于室温下搅拌4小时。将其倾倒在水上，以DCM彻底萃取，将合并的有机 相以水与饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂 后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。
产量：2.7克(理论值的51.2％)
C8H8BrClN2O(M＝263.523)
计算值：分子峰(M+H)+：263/265/267实测值：分子峰(M+H)+：263/265/267
Rf值：0.48(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
15b N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
将0.81毫升(9.9毫摩尔)吡咯烷添加至2.37克(9.0毫摩尔)N-(5-溴-3-甲 基-吡啶-2-基)-2-氯-乙酰胺与2.49克(18毫摩尔)K2CO3在22.5毫升DMF中 的悬浮液内，并将反应混合物于室温下搅拌20小时。将其以水稀释，以 EtOAc彻底萃取，将合并的有机相用水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除 干燥剂与溶剂后，使残留物溶于少量二异丙基醚中，冷却至0℃，抽气过滤 已沉淀的结晶，并在空气中干燥。
产量：1.4克(理论值的52.2％)
C12H16BrN3O(M＝298.185)
计算值：分子峰(M+H)+：298/300实测值：分子峰(M+H)+：298/300
Rf值：0.48(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
15c N-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
于氩气下，将35毫克(0.03毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯与5.7毫克(0.03 毫摩尔)CuI添加至447毫克(1.5毫摩尔)N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷 -1-基-乙酰胺与0.23毫升(1.65毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷在0.45毫升(4.5 毫摩尔)哌啶与10毫升THF中的溶液内，并在室温下将反应混合物搅拌14 小时。为完成反应，添加另外35毫克四-三苯基膦烷-钯，并将反应混合物 于50℃加热4小时。将其以水稀释，以EtOAc彻底萃取，将合并的有机相 以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使 残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：210毫克(理论值的44.4％)
C17H25N3OSi(M＝315.494)
计算值：分子峰(M+H)+：316实测值：分子峰(M+H)+：316
Rf值：0.65(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
15d N-(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
于氩气下，将132毫克(0.48毫摩尔)TBAF添加至150毫克(0.48毫摩 尔)N-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺在10 毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸干 混合物，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以水与饱和NaCl溶液洗涤，并 以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：110毫克(理论值的95.2％)
C14H17N3O(M＝243.311)
计算值：分子峰(M+H)+：244实测值：分子峰(M+H)+：244
Rf值：0.48(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
15e N-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-2-吡咯烷-1-基 -乙酰胺
于氩气下，将4毫克(0.01毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2与1毫克(0.01毫摩尔)CuI添加至73毫克(0.3毫摩尔)N-(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙 酰胺与95毫克(0.3毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶在59微升(0.6毫摩尔)哌 啶与10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。使 其在真空中蒸干，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以水与饱和NaCl溶液 洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物首先通过色 谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)，然后通过HPLC纯化。
产量：22毫克(理论值的17.0％)
C25H23ClN4O(M＝430.941)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
Rf值：0.39(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例16
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-胺
16a(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
于氩气下，将2毫升LiAlH4在THF中的1M溶液慢慢逐滴添加至800 毫克(2.68毫摩尔)N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺(实施例 15b)在10毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物在此温度下 搅拌3小时。慢慢逐滴添加20％NaOH，将固体K2CO3添加至此悬浮液中， 并将其激烈搅拌。滤出沉淀物，蒸干滤液，并使残留物通过色谱(硅胶， EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)纯化。
产量：500毫克(理论值的65.6％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
16b(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
类似实施例15c，自500毫克(1.76毫摩尔)(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-胺与0.29毫升(2.11毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷，同时将 反应混合物于50℃加热12小时制备得到。
产量：400毫克(理论值的75.4％)
C17H27N3Si(M＝301.511)
计算值：分子峰(M+H)+：302实测值：分子峰(M+H)+：302
Rf值：0.27(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
16c(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
类似实施例15d，自400毫克(1.33毫摩尔)(3-甲基-5-三甲基硅烷基-乙 炔基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺制备得到。
产量：250毫克(理论值的82.2％)
C14H19N3(M＝229.328)
Rf值：0.51(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
16d{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-胺
类似实施例15e，自69毫克(0.3毫摩尔)(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-胺与95毫克(0.3毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶制备得 到，同时在处理后，使粗产物于Alox上通过色谱(cyc/EtOAc 6∶4)纯化。
产量：12毫克(理论值的9.6％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.42(Alox，cyc/EtOAc 1∶1)
实施例17
6-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基乙炔基)-喹啉
17a(E)-3-乙氧基-丙烯酰氯
于室温下，将20克(0.172摩尔)(E)-3-乙氧基-丙烯酸分批添加至14.99 毫升(0.206摩尔)亚硫酰氯在300毫升甲苯中的溶液内，并于90℃加热2小 时。使反应混合物蒸发至干，并将残留的黄色油进一步反应，无需任何再 纯化。
17b(E)-N-(4-溴-苯基)-3-乙氧基-丙烯酰胺
使26.63克(0.155摩尔)4-溴基苯胺溶于120毫升吡啶中，并在温度0℃ 与5℃之间，逐滴添加23.14克(0.172摩尔)(E)-3-乙氧基-丙烯酰氯，且将混 合物于0℃下搅拌一小时。然后使反应混合物温热至室温，并搅拌14小时。 将反应混合物与水混合，滤出所形成的沉淀物，并以水洗涤。使固体于65 ℃下，在干燥橱中干燥。
产量：37.84克(理论值的90.4％)
C11H12BrNO2(M＝270.12)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.7(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
17c 6-溴-1H-喹啉-2-酮
将37.8克(0.14摩尔)(E)-N-(4-溴-苯基)-3-乙氧基-丙烯酰胺分批添加至 200毫升浓硫酸中，并于室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入冰水 中，滤出沉淀物，并以水洗涤。使固体于70℃下，在干燥橱中干燥。
产量：28.6克(理论值的91.2％)
C9H6BrNO(M＝224.05)
计算值：分子峰(M+H)+：224/226实测值：分子峰(M+H)+：224/226
Rf值：0.6(硅胶，EtOAc)
17d 6-(4-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮
将22.7克(0.101摩尔)6-溴-1H-喹啉-2-酮在380毫升1，4-二噁烷与380 毫升MeOH中的溶液，与141.5毫升(0.283毫升)2M Na2CO3溶液混合，并 以氩饱和。然后依次添加3.735克(3.23毫摩尔)四-三苯基-膦烷-钯与4-氯- 苯基硼酸。将反应混合物于110℃加热四小时，接着蒸干至体积300毫升。 添加1.2升水，并滤出沉淀物。使固体于55℃下，在干燥橱中干燥，以二 异丙基醚洗涤，并再一次干燥。
产量：25.4(理论值的89.5％)
C15H10ClNO(M＝255.70)
计算值：分子峰(M+H)+：256/258实测值：分子峰(M+H)+：256/258
Rf值：0.6(硅胶，EtOAc/PE 3∶1)
17e 2-溴-6-(4-氯-苯基)-喹啉
将50克(0.174摩尔)三溴氧磷加热至65℃，与10克(0.039摩尔)6-(4- 氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮混合，并于110℃加热3小时。然后，将反应混合物 倾倒在冰水上，并以氨溶液使其呈碱性。滤出沉淀物，并在干燥橱中，于 60℃下干燥。
产量：12.28克(理论值的98.8％)
C15H9BrClN(M＝318.60)
计算值：分子峰(M+H)+：318/320/322实测值：分子峰(M+H)+：318/320/322
Rf值：0.8(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)
17f 4-[6-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基乙炔基]-苯甲醛
于氮气氛下，将0.6毫克CuI、9.3毫克Pd(PPh3)2Cl2及318毫克(1毫摩 尔)2-溴-6-(4-氯-苯基)-喹啉依次添加至85毫克(0.66毫摩尔)4-乙炔基-苯甲醛 与2.6毫升(18.67毫摩尔)三乙胺在5毫升无水DMF与10毫升乙腈中的溶 液内。将反应混合物于室温下搅拌14小时，并蒸干。于硅胶上通过柱色谱 (PE/EtOAc 1∶1)进行纯化。
产量：290毫克(理论值的78.8％)
C24H14ClNO(M＝367.83)
计算值：分子峰(M+H)+：368/370实测值：分子峰(M+H)+：368/370
Rf值：0.84(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
17g 6-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基乙炔基)-喹啉
将3毫克对-甲苯磺酸与100微升冰醋酸于室温下添加至290毫克(0.78 毫摩尔)4-[6-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基乙炔基]-苯甲醛与56毫克(0.78毫摩尔)吡 咯烷在10毫升THF中的溶液内，并搅拌30分钟。然后分批添加334毫克 (1.57毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物搅拌14小时。将数滴水逐滴添 加至反应混合物中，并将其搅拌15分钟。接着，将反应混合物与K2CO3混 合，并过滤。蒸干滤液。于硅胶上通过柱色谱(DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)进 行纯化。
产量：150毫克(理论值的45％)
熔点：170-193℃
C28H23ClN2(M＝422.96)
计算值：分子峰(M+H)+：423/425实测值：分子峰(M+H)+：423/425
Rf值：0.49(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
下列化合物是类似实施例17g，以17f作为离析物而制成：
所指定的Rf值是于硅胶上，以DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1作为流动相而 获得。
实施例18：
6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
18a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将44克(0.2摩尔)4-碘酚、34克(0.2摩尔)1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-盐酸盐、 110.56克(0.8摩尔)K2CO3及800毫升DMF的反应混合物于室温下搅拌48 小时。过滤反应混合物，并使滤液蒸干。使残留物溶于水中，并以EtOAc 萃取。将有机相以饱和NaCl溶液萃取，并以Na2SO4干燥。于硅胶上通过 柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 85∶15∶1.5)进行纯化。
产量：34.8克(理论值的54.9％)
C12H16INO(M＝317.17)
Rf值：0.49(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
18b 1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
于氮气氛下，同时以冰冷却，将1.5克(4.72毫摩尔)1-[2-(4-碘-苯氧基)- 乙基]-吡咯烷、0.735毫升(5.2毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷、15毫升哌啶、 115.5毫克(0.1毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯及19毫克(0.1毫摩尔)CuI的反应混 合物，搅拌1小时。然后蒸干反应混合物，使残留物溶于20毫升水中，并 以EtOAc萃取。使有机相以Na2SO4干燥。于硅胶上通过柱色谱 (EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)进行纯化。
产量：1.244克(理论值的91.5％)
C17H25NOSi(M＝287.48)
计算值：分子峰(M+H)+：288实测值：分子峰(M+H)+：288
Rf值：0.45(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
18c 1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将1.22克(4.24毫摩尔)1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡 咯烷、1.47克(4.67毫摩尔)TBAF及25毫升THF的反应混合物于室温下搅 拌3小时。然后蒸干反应混合物，并将残留物与20毫升饱和NaCl溶液及 50毫升EtOAc混合。使有机相以Na2SO4干燥。于硅胶上通过柱色谱 (EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)进行纯化。
产量：0.91克(理论值的100％)
C14H17NO(M＝215.29)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.33(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
18d 6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
于氮大气中，将0.6毫克CuI、9.3毫克Pd(PPh3)2Cl2及318毫克(1毫摩 尔)2-溴-6-(4-氯-苯基)-喹啉依次添加至142毫克(0.66毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基- 苯氧基)-乙基]-吡咯烷与2.6毫升(18.67毫摩尔)三乙胺在5毫升无水DMF与 10毫升乙腈中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌14小时，并蒸干。于 硅胶上通过柱色谱(DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)进行纯化。
产量：148毫克(理论值的32.7％)
熔点：176-185℃
C29H25ClN2O(M＝452.98)
计算值：分子峰(M+H)+：453/455实测值：分子峰(M+H)+：453/455
Rf值：0.71(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
实施例19：
6-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
19a 1-[2-(3-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
类似实施例18a，自1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-盐酸盐与3-乙炔基-酚制备得 到。
产量：1.44克(理论值的79％)
C14H17NO(M＝215.29)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.37(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
19b 6-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
类似实施例18d，自1-[2-(3-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷与2-溴-6-(4- 氯-苯基)-喹啉制备得到。
产量：135毫克(理论值的29.8％)
熔点：114-117℃
C29H25ClN2O(M＝452.98)
计算值：分子峰(M+H)+：453/455实测值：分子峰(M+H)+：453/455
Rf值：0.61(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
实施例20：
6-(4-氯-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑-5-基乙炔基)-喹啉
20a 5-溴-2-氯甲基-苯并噁唑
将1.79毫升(13.3毫摩尔)2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷于室温下，逐滴添加 至2.5克(13.29毫摩尔)2-氨基-4-溴酚在20毫升乙醇中的溶液内，并搅拌48 小时。然后，添加0.4毫升2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷，并搅拌20小时。蒸 干反应混合物。于硅胶上通过柱色谱(DCM/乙醇80∶1)进行纯化。
产量：2克(理论值的60.9％)
C8H5BrClNO(M＝246.49)
计算值：分子峰(M+H)+：246/248/250实测值：分子峰(M+H)+：246/248/250
Rf值：0.95(硅胶，DCM/乙醇20∶1)
20b 5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
将2克(8.11毫摩尔)5-溴-2-氯甲基-苯并噁唑在30毫升DMF中的溶液 与2.24克(16.22毫摩尔)K2CO3及0.9毫升(10.78毫摩尔)吡咯烷混合，并于 室温下搅拌24小时。将反应混合物以水稀释，并以EtOAc萃取。使有机相 以Na2SO4干燥，滤出干燥剂，并蒸干滤液。
产量：2.2克(理论值的96.4％)
C12H13BrN2O(M＝281.15)
计算值：分子峰(M+H)+：281/283实测值：分子峰(M+H)+：281/283
Rf值：0.15(硅胶，DCM/乙醇50∶1)
20c 5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
于氩气下，将71毫克(0.36毫摩尔)CuI、1克(3.55毫摩尔)5-溴-2-吡咯 烷-1-基甲基-苯并噁唑及1.07克(7.15毫摩尔)NaI依次放置在烧瓶中。然后， 添加0.08毫升(0.73毫摩尔)N，N′-二甲基乙二胺与3.5毫升1，4-二噁烷，并使 反应混合物回流14小时。接着，于室温下将反应混合物与20毫升浓氨溶 液混合，以100毫升水稀释，并以DCM萃取。将有机相以水萃取三次，并 以Na2SO4干燥。
产量：1克(理论值的72.8％)
C12H13IN2O(M＝328.15)
计算值：分子峰(M+H)+：329实测值：分子峰(M+H)+：329
Rf值：0.35(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
20d 2-吡咯烷-1-基甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯并噁唑
类似实施例18b，自5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑与乙炔基-三甲基 -硅烷制备得到。
产量：0.5克(理论值的91.6％)
C17H22N2OSi(M＝298.46)
计算值：分子峰(M+H)+：299实测值：分子峰(M+H)+：299
Rf值：0.5(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
20e 5-乙炔基-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
类似实施例18c，自2-吡咯烷-1-基甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯并噁 唑制备得到。
产量：0.265克(理论值的69.9％)
C14H14N2O(M＝226.28)
计算值：分子峰(M+H)+：227实测值：分子峰(M+H)+：227
Rf值：0.79(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
20f 6-(4-氯-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑-5-基乙炔基)-喹啉
类似实施例18d，自5-乙炔基-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑与2-溴-6-(4- 氯-苯基)-喹啉制备得到。
产量：90毫克(理论值的13.9％)
熔点：151-153℃
C29H22ClN3O(M＝463.97)
计算值：分子峰(M+H)+：464/466实测值：分子峰(M+H)+：464/466
Rf值：0.53(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例21：
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
将260毫克(0.792毫摩尔)5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑、171毫克 (0.8毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶、23毫克(0.02毫摩尔)四-三苯基膦 烷-钯、3.8毫克(0.02毫摩尔)CuI及350毫克(1.075毫摩尔)Cs2CO3在10毫 升THF中的反应混合物，在氩大气中，于室温下搅拌14小时。然后蒸干反 应混合物，并使残留物于硅胶上通过柱色谱(DCM/MeOH 80∶1)纯化。
产量：140毫克(理论值的42.7％)
熔点：145℃
C25H20ClN3O(M＝413.91)
计算值：分子峰(M+H)+：414/416实测值：分子峰(M+H)+：414/416
Rf值：0.1(硅胶，DCM/MeOH 50∶1)
实施例22
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸
将1.6毫升1M NaOH水溶液添加至369毫克(0.8毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例3.4)在 20毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于70℃加热3小时。将其与 1.6毫升1M HCl合并，在真空中蒸干，并使残留物在各情况下以20毫升 MeOH共蒸发两次。将残留物以EtOH研磨，并加热，及抽气过滤。
产量：340毫克(理论值的95.1％)
C26H23ClN2O3(M＝446.938)
计算值：分子峰(M+H)+：447/449实测值：分子峰(M+H)+：447/449
HPLC滞留时间：7.0分钟(方法A)
实施例22.1
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-N-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲 酰胺
将80毫克(0.25毫摩尔)TBTU与69微升三乙胺添加至112毫克(0.25 毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸 (实施例22)在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2小 时。然后添加31毫克(1.0毫摩尔)甲胺，并于室温下再持续搅拌2小时。于 真空中蒸干混合物，将残留物与稀Na2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱 (硅胶，DCM至DCM/MeOH/NH3 7∶3∶0.3)纯化。
产量：45毫克(理论值的39.1％)
C27H26ClN3O2(M＝459.980)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
HPLC滞留时间：6.8分钟(方法A)
下列化合物是按实施例22.1中所述制成，而在实施例22.5中，是使用 碳酸铵作为氨来源：
实施例23
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺
将200毫克(2.5毫摩尔)NaHCO3与300毫克(1.1毫摩尔)氯化锡(II)二水 合物添加至100毫克(0.22毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-[3-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶(实施例3.13)在10毫升EtOAc中的溶液内，并使 反应混合物回流2小时。为完成反应，添加另外200毫克(2.5毫摩 尔)NaHCO3、300毫克(1.1毫摩尔)氯化锡(II)二水合物及1毫升MeOH，并 使混合物再回流2小时。于冷却后，添加4克硅胶，在真空中脱除溶剂， 并使残留物通过色谱(硅胶，DCM/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)纯化。
产量：85毫克(理论值的39.1％)
C25H24ClN3O(M＝417.943)
计算值：分子峰(M+H)+：418/420实测值：分子峰(M+H)+：418/420
HPLC滞留时间：7.1分钟(方法A)
实施例23.1
N-[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酰 胺
将16微升(170微摩尔)乙酸酐添加至35毫克(84微摩尔)5-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺在2毫升DCM中的溶 液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在硅胶上通过色谱(梯度液： EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 7∶3∶0.3)纯化，无需任何进一步处理。
产量：10毫克(理论值的26.0％)
C27H26ClN3O2(M＝459.980)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
Rf值：0.55(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例23.2
N-[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲烷 磺酰胺
于N2大气下，将39微升(0.5毫摩尔)甲磺酰氯添加至100毫克(0.24毫 摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺与 161微升(2毫摩尔)吡啶在10毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室 温下搅拌2小时。为完成反应，添加另外160微升吡啶与39微升甲磺酰氯， 并将混合物搅拌过夜。将其与10％Na2CO3溶液混合，分离有机相，并于真 空中脱除溶剂。通过HPLC纯化残留物。
产量：15毫克(理论值的13.0％)
C26H26ClN3O3S(M＝496.032)
计算值：分子峰(M+H)+：496/498实测值：分子峰(M+H)+：496/498
HPLC滞留时间：6.8分钟(方法A)
实施例23.3
[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-二甲基- 胺
将180微升(2.4毫摩尔)福尔马林溶液(37％的水溶液)、63毫克(1.0毫 摩尔)NaBH3CN及57微升(1.0毫摩尔)乙酸，添加至100毫克(0.24毫摩 尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺在5毫 升乙腈中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。以12％HCl使其 酸化，激烈搅拌一小时，与饱和Na2CO3溶液混合，直到获得碱性反应物为 止，并以DCM彻底萃取。脱除溶剂后，使残留物通过HPLC纯化。
产量：9毫克(理论值的8.4％)
C27H28ClN3O(M＝445.997)
计算值：分子峰(M+H)+：446/448实测值：分子峰(M+H)+：446/448
HPLC滞留时间：6.7分钟(方法A)
实施例23.4
[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基-胺
于氮气氛下，将178微升(1.35毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛添 加至100毫克(0.24毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯胺在2毫升DMF中的溶液内，将反应混合物在60℃下搅拌5 小时，并冷却至室温过夜。然后添加32毫克(0.85毫摩尔)NaBH4，并将混 合物再次于60℃加热1小时。为完成反应，添加另外32毫克NaBH4，并将 混合物再于60℃加热4小时。于冷却后，将其与饱和NaHCO3溶液混合， 以EtOAc彻底萃取，并以MgSO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 通过HPLC纯化残留物。
产量：0.5毫克(理论值的0.5％)
C26H26ClN3O(M＝431.970)
计算值：分子峰(M+H)+：432/434实测值：分子峰(M+H)+：432/434
HPLC滞留时间：7.5分钟(方法A)
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
实施例32至32.12的化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
实施例32
实施例32.1
实施例32.2
实施例32.3
实施例32.4
实施例32.5
实施例32.6
实施例32.7
实施例32.8
实施例32.9
实施例32.10
实施例32.11
实施例32.12
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
现在将描述一些用于测定MCH-受体拮抗活性的试验方法。此外，使 用一般技术人员已知的其他试验方法，例如通过抑制MCH-受体所介导的 cAMP生成抑制，如由Hoogduijn M等人在“Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin”，Biochem.Biophys. Res Commun.296(2002)698-701中所述，及通过MCH结合至MCH受体的 生物传感测量法(biosensory measurement)，在拮抗物质存在下，通过电浆共 振(plasmon resonance)，如由Karlsson OP与Lofas S.在“Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors”，Anal.Biochem.300(2002)，132-138 中所述。测试对MCH受体的拮抗活性的其他方法，包括在前文所提及的参 考资料与专利文件中，且所使用的试验方法的描述也因此包括在本申请中。
MCH-1受体结合试验
方法： MCH结合至hMCH-1R转染细胞
物种： 人类
待测细胞：稳定转染至CHO/Galpha 16细胞中的hMCH-1R
结果： IC50值
使用注射器(针头0.6×25毫米)，使得自以人类hMCH-1R稳定转染的 CHO/Galphal6细胞的细胞膜再悬浮，并在试验缓冲剂(50mM HEPES，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.00；0.1％牛血清白蛋白(不含蛋白酶)，0.021％杆 菌肽，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升亮肽素及1μM磷酸阿米酮)中，稀释 至浓度为5到15微克/毫升。使200微升此细胞膜部分(含有1至3微克蛋 白质)于环境温度下，以100pM125I-酪氨酰基黑色素浓缩激素(125I-MCH，可 自NEN市购)培养60分钟，并渐增待测化合物在最终体积250微升中的浓 度。于培养后，使用细胞采集器，经过0.5％PEI处理的玻璃纤维过滤器 (GF/B，Unifilter Packard)过滤反应物。然后，在测量装置(TopCount，Packard) 中添加闪烁物质(Packard Microscint 20)后，测定被保留在滤器上的细胞膜结 合的放射活性。
非特异性结合是被定义为1微摩尔浓度MCH存在下，在培养期间的结 合放射活性。
浓度结合曲线的分析，是在一种受体结合位置的假定下进行。
标准物：
未经标识的MCH会与被标识的125I-MCH竞争受体结合，具有IC50值 在0.06与0.15nM之间。
放射配位体的KD值为0.156nM。
MCH-1受体偶合的Ca2+移动试验
方法： 钙移动试验，使用人类MCH(FLIPR384)
物种： 人类
待测细胞：以hMCH-R1稳定转染的CHO/Calpha 16细胞
结果： 第1种测量法：参考物(MCH 10-6M)的％刺激
第2种测量法：pKB值
试剂： HBSS(10x) (GIBCO)
HEPES缓冲剂(1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (分子探针)
Fluo-4 (分子探针)
丙磺舒 (Sigma)
MCH (Bachem)
牛血清白蛋白 (Serva)
(不含蛋白酶)
DMSO (Serva)
Ham氏F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-谷酰胺 (GIBCO)
潮霉素B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
吉欧霉素(Zeocin) (Invitrogen)
使无性繁殖的CHO/Galpha 16 hMCH-R1细胞在Ham氏F12细胞培养 基(具有L-谷酰胺；BioWhittaker；目录编号：BE12-615F)中培养。其每500 毫升含有10％FCS，1％PENStrep，5毫升L-谷酰胺(200mM储备溶液)，3 毫升潮霉素B(50毫克/毫升的PBS溶液)及1.25毫升吉欧霉素(Zeocin)(100 微克/毫升储备溶液)。于实验前一天，将细胞以每个孔穴2500个细胞的密 度，覆盖在384-孔微滴定板(具有透明底部的黑色壁，由Costar制造)中，并 在上述培养基中，于37℃、5％CO2及95％相对湿度下培养过夜。于实验当 天，以其中已添加2mM Fluo-4与4.6mM丙磺舒的细胞培养基，使细胞在 37℃下培养45分钟。在以萤光染料装填后，将细胞以Hanks缓冲溶液(1× HBSS，20mM HEPES)洗涤四次，将其与0.07％丙磺舒混合。将待测物质在 Hanks缓冲溶液中稀释，与2.5％DMSO混合。未经刺激细胞的背景萤光是 于最后洗涤步骤后，在FLIPR384装置(分子器件(Molecular Devices)；激发波 长：488nm；发射波长：带通510至570nm)中，于384-孔微滴定板中的物 质存在下测量。于最后洗涤步骤后35分钟，为刺激细胞，将MCH稀释在 具有0.1％BSA的Hanks缓冲剂中，以吸量管吸取至384-孔细胞培养板中， 然后在FLIPR384装置中测量MCH-刺激的萤光。
数据分析：
第1种测量法：细胞Ca2+移动是以相对萤光的峰值减去此背景而测得， 并以参考物(MCH 10-6M)最大信号的百分比表示。此测量法是用以确认待测 物质的任何可能的对抗作用。
第2种测量法：细胞Ca2+移动是以相对萤光的峰值减去此背景而测得， 并以参考物(MCH 10-6M，信号被标准化至100％)最大信号的百分比表示。 具有与未具有待测物质(确定的浓度)的MCH剂量活性曲线的EC50值，是 以图解方式通过GraphPad Prism 2.01曲线程式测得。MCH拮抗剂会造成 MCH刺激曲线在所绘的图中向右边移位。
抑制是以pKB值表示：
pKB＝log(EC50(待测物质+MCH)/EC50(MCH)-1)-logc(待测物质)
因此，根据本发明的化合物，包括其盐，在上文所提及的试验中显示 MCH-受体拮抗活性。使用上述MCH-1受体结合试验，拮抗活性是以约10-10 至10-5M，特别是10-9至10-6M的剂量范围获得。
下列IC50值是使用上述MCH-1受体结合试验测得： 根据实施例编号的化合 物 物质的名称 IC50值 1.8 5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔 基]-吡啶 8nM 1.3 (2-{4-[5-(3，4-二氟苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙 基)-二乙基-胺 74nM
因此，一些配方实施例将描述于后文，其中“活性物质”一词是表示 一或多种根据本发明的化合物，包括其盐。在具有一或多种所述活性物质 的组合之一的情况下，“活性物质”一词还包括另外的活性物质。
实施例A
供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性物质
组合物：
1个供粉末吸入用的胶囊含有：
活性物质 1.0毫克
乳糖 20.0毫克
硬明胶胶囊 50.0毫克
71.0毫克
制备方法：
将活性物质研磨成吸入所需要的粒子大小。将磨碎的活性物质与乳糖 均匀地混合。将混合物装填至硬明胶胶囊中。
实施例B
Respimat 的可吸入溶液，含有1毫克活性物质
组合物：
1个喷雾剂(spray)含有：
活性物质 1.0毫克
氯化苯甲烃铵 0.002毫克
依地酸二钠 0.0075毫克
纯水加至 15.0微升
制备方法：
使活性物质与氯化苯甲烃铵溶于水中，并装填至Respimat药筒中。
实施例C
供喷雾器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质
组合物：
1个小药瓶含有：
活性物质 0.1克
氯化钠 0.18克
氯化苯甲烃铵 0.002克
纯水加至 20.0毫升
制备方法：
使活性物质、氯化钠及氯化苯甲烃铵溶于水中。
实施例D
推进剂型经计量的剂量气雾剂，含有1毫克活性物质
组合物：
1个喷雾剂含有：
活性物质 1.0毫克
卵磷脂 0.1％
推进剂气体加至 50.0微升
制备方法：
使微粉化活性物质均匀地悬浮于卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将 此悬浮液转移至具有计量阀的加压容器中。
实施例E
鼻喷雾剂，含有1毫克活性物质
组合物：
活性物质 1.0毫克
氯化钠 0.9毫克
氯化苯甲烃铵 0.025毫克
依地酸二钠 0.05毫克
纯水加至 0.1毫升
制备方法：
使活性物质与赋形剂溶于水中，并转移至相应容器内。
实施例F
可注射溶液，每5毫升含有5毫克活性物质
组合物：
活性物质 5毫克
葡萄糖 250毫克
人类血清白蛋白 10毫克
乙二醇糠醛(glycofurol) 250毫克
注射用水加至 5毫升
制备：
使乙二醇糠醛与葡萄糖溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白； 以加热使活性成份溶解；以Wfl构成所指定的体积；于氮气体下转移至安 瓿瓶中。
实施例G
可注射溶液，每20亳井含有100毫克活性物质
组合物：
活性物质 100毫克
磷酸二氢钾＝KH2PO4 412毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O 2毫克
氯化钠 180毫克
人类血清白蛋白 50毫克
聚山梨酯80 20毫克
注射用水加至 20毫升
制备：
使聚山梨酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(Wfl) 中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性成份溶解；以Wfl构成所指定的 体积；转移至安瓿瓶中。
实施例H
冻干物(Lyophilisate)，含有10毫克活性物质
组合物：
活性物质 10毫克
甘露醇 300毫克
人类血清白蛋白 20毫克
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性 成份溶解；以Wfl构成所指定的体积；转移至小药瓶中；冻干。
供冻干物用的溶剂；
聚山梨酯80＝Tween 80 20毫克
甘露醇 200毫克
注射用水加至 10毫升
制备：
使聚山梨酯80与甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；转移至安瓿瓶中。
实施例I
片剂，含有20毫克活性物质
组合物：
活性物质 20毫克
乳糖 120毫克
玉米淀粉 40毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯酮K25 18毫克
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀地混合；以聚乙烯吡咯酮水溶液粒 化；与硬脂酸镁混合；在压片机中压缩；片剂重量为200毫克。
实施例J
胶囊，含有20毫克活性物质
组合物：
活性物质 20毫克
玉米淀粉 80毫克
高度分散的硅石 5毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
制备：
将活性物质、玉米淀粉及硅石均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合 物在胶囊装填机中，装填至3号硬明胶胶囊中。
实施例K
栓剂，含有50亳克活性物质
组合物：
活性物质 50毫克
硬脂(固体脂肪(Adeps solidus))足量加至 1700毫克
制备：
使硬脂于约38℃下熔解；使磨碎的活性物质均匀地分散于熔融态硬脂 中；于冷却至约35℃后，将其倒入已急冷的模具中。
实施例L
可注射溶液，每1毫升含有10毫克活性物质
组合物：
活性物质 10毫克
甘露醇 50毫克
人类血清白蛋白 10毫升
注射用水加至 1毫升
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性 成份溶解；以Wfl构成所指定的体积；于氮气体下转移至安瓿瓶中。
本发明的目的是为发现新颖炔类化合物，特别是具有作为MCH拮抗剂 的活性的那些。
本发明的进一步目的是为提供新颖炔类化合物，其使得能够影响哺乳 动物的进食行为，且特别是在哺乳动物中实现体重降低，和/或预防体重增 加。
本发明进一步提供了新颖的药物组合物，其适用于预防和/或治疗因 MCH所引起的或以其他方式有原因与MCH有关的病症和/或疾病。具体地 讲，本发明的目的是为提供治疗代谢病症的药物组合物，例如肥胖和/或糖 尿病，以及和肥胖与糖尿病有关联的疾病和/或病症。本发明的其他目的涉 及证实根据本发明化合物的有利用途。本发明也提供了制备根据本发明的 炔类化合物的方法。本发明的其他目的将为一般技术人员自前文及后文陈 述中显而易见的得出。
本发明的主题事项
本发明的第一个目的是包括通式I炔类化合物，其互变异构体、非对 映异构体、对映异构体、混合物及其盐，
其中
R1，R2彼此独立表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，同 时在5-、6-或7-员环烷基的位置3或4上的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NR13-置换，或苯基或吡啶基，任选被基团R12单或多取代，和/ 或被硝基单取代，或
R1与R2形成C2-8-亚烷基桥基，其中
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、 -C＝N-R18-、-C＝N-O-R18-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置换，其方式 是使杂原子不会彼此直接相连，
同时在上文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换， 且
同时上文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环基或杂 环基Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述 方式形成
-通过单或双键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用、相邻C和/或N原子，形成稠合的双环状环系统， 或
-通过三个或更多个C和/或N原子，形成桥接环系统，
X表示单键或C1-6-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一 个O与一个S原子不会彼此直接相连，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂 环基团，同时桥基X也可另外连接至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环基团，而亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一 个N原子，可通过另一个C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且 一个C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被 一或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、 C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7- 环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起， 形成碳环系统，且
W、Z彼此独立表示单键或C1-4-亚烷基桥基，
同时在基团W和/或Z中，未与-C≡C-基团相邻的-CH2-基团可被-O-或-NR5-置换，且
两个相邻C原子或一个C原子与一个相邻N原子，可通过另一个 C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且
在此亚烷基桥基中和/或在另外的亚烷基桥基中，C原子可被R10 取代，和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同 C1-6-烷基取代，同时两个烷基可连接在一起形成碳环，且
Y表示给定的Cy的含义之一，
同时R1可连接至Y，包括基团X及连接至R1与X的N原子，形 成稠合至Y的杂环基团，和/或
X可连接至Y，形成稠合至Y的碳环基或杂环基，且
A表示给定的Cy的含义之一，且
B表示给定的Cy的含义之一，或
C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基-C1-3- 烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基或C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其中一或多个C原子可被卤素单或多取代，和/或可被羟基或氰基单取代，和/或环状基 团可被R20单或多取代，
Cy表示碳环基或杂环基，选自下列含义之一
-饱和3-至7-员碳环基团，
-不饱和4-至7-员碳环基团，
-苯基，
-饱和4-至7-员或不饱和5-至7-员杂环基团，具有N、O或S原子作 为杂原子，
-饱和或不饱和5-至7-员杂环基团，具有两个或多个N原子，或具有 一或两个N原子与O或S原子作为杂原子，
-芳族杂环族5-或6-员基团，具有一或多个相同或不同选自N、O和/ 或S的杂原子，
同时上文所提及的4-、5-、6-或7-员基团，可通过两个稠合至苯基或 吡啶环的共用、相邻C原子连接，且在上文所提及的5-、6-或7-员 基团中，一或两个非相邻-CH2-基团可彼此独立被-CO-、-C(＝CH2)-、 -(SO)-或-(SO2)-基团置换，且
上文所提及的饱和6-或7-员基团也可以桥接环系统存在，具有亚胺 基、(C1-4-烷基)-亚胺基、亚甲基、(C1-4-烷基)-亚甲基或二-(C1-4-烷基)- 亚甲桥，且
上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单-或多取代， 在苯基的情况中，其也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基 团可被R21取代，
R4，R5彼此独立具有给定的R17的含义之一，
R10表示羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷 基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)- 氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3- 烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、 氨基-C2-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C2-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基 -C2-3-烷氧基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-3-烷氧基、氨基羰基、C1-4-烷 基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基，
R11表示C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、 R18R19N-CO或Cy，
R12具有给定的R20的含义之一，
R13具有给定的R17的含义之一，除羧基外，
R14表示卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、 R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3- 烷基、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基、 R15-SO2-NH-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、 R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基 -C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，
R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基、 C4-7-环烯基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、 氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6- 烷基或环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-6-烷基，
R17具有给定的R16的含义之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、 二氧戊环-2-基、-CHO、C1-4-烷基羰基、羧基、羟基羰基-C1-3-烷基、 C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3- 烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰 基、C1-4-烷基磺酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N-(C1-4-烷 基)-氨基-C2-3-烷基，
R18，R19彼此独立表示H或C1-6-烷基，
R20表示卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷 基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有给定 的R22的含义之一，
R21表示C1-4-烷基、ω-羟基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4- 烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-环-C3-6- 亚烷基亚胺基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4- 烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、苯基羰基或苯基-C1-3-烷基-羰基，
R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、OHC、HO-N＝HC、C1-4-烷氧 基-N＝HC、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷 氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、 环-C3-6-烷基-氨基-羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基、环-C3-6-亚烷基 亚胺基-C2-4-烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、 C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、 C1-4-烷基-羰基-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C1-3-烷基氨基、 N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基 羰基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-C2-3-烷基氨基羰基、 (4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂 基azepinyl)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨 基或烷基氨基羰基氨基，
同时在上文所提及的基团与残基中，特别是在A，B，W，X，Y，Z，R1 至R5及R10至R22中，在各情况下，一或多个C原子可另外被F单或多取 代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立另外被Cl或Br单取代， 和/或在各情况下，一或多个苯环彼此独立另外具有一、二或三个取代基， 该取代基选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三 氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、 氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3- 烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基-，和/或可被硝基单取代，且 任何存在羧基的H原子或结合至N原子的H原子可各被一种可在活体内分 裂的基团置换。
本发明还涉及一些化合物，其是呈个别光学异构体，个别对映异构体 或外消旋物的混合物形式，呈互变异构体形式，及呈游离碱或与药理学上 安全酸的相应酸加成盐形式。本发明的主题还包括根据本发明的化合物， 包括其盐，其中一或多个氢原子是被氘置换。
本发明还包括如前文与后文所述的根据本发明炔类化合物的生理学上 可接受盐。
本发明还涉及组合物，其含有至少一种根据本发明的炔类化合物和/或 根据本发明的盐，任选和一或多种生理学上可接受的赋形剂一起。
本发明还包括药物组合物，其含有至少一种根据本发明的炔类化合物 和/或根据本发明的盐，任选和一或多种惰性载体和/或稀释剂一起。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在影响哺乳动物进食行为中的用途。
本发明进一步涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明 的盐在降低哺乳动物体重和/或预防体重增加中的用途。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物具有MCH受体-拮抗活性，特别是 具有MCH-1受体-拮抗活性。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗因MCH所 引起的或以其他方式有原因地与MCH相关的病症和/或疾病。
本发明的进一步目的为至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本 发明的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗代 谢病症和/或进食病症，特别是肥胖、善饥、神经性贪食症、恶病质、食欲 缺乏、神经性厌食症及饮食过多。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗与肥胖有关 的疾病和/或病症，特别是糖尿病，尤其是第II型糖尿病，糖尿病并发症， 包括糖尿病视网膜病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、胰岛素耐受性、病 理学葡萄糖耐量、脑出血、心功能不全、心血管疾病，特别是动脉硬化与 高血压，关节炎及膝关节炎。
此外，本发明涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明 的盐在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗高脂血 症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、恶性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症、 情绪紊乱、情感病症、抑郁、焦虑、睡眠病症、生殖病症、性病症、记忆 病症、癫痫、痴呆症形式及激素病症。
本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐 在制备药物组合物中的用途，该组合物适合用于预防和/或治疗泌尿问题， 例如尿失禁、膀胱活动过度、尿急、夜尿及遗尿。
本发明进一步涉及制备根据本发明药物组合物的方法，其特征在于通 过非化学方法，将至少一种根据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐， 混合到一或多种惰性载体和/或稀释剂中。
本发明还涉及药物组合物，其含有第一种活性物质，其是选自根据本 发明的炔类化合物和/或其相应的盐，以及第二种活性物质，其选自治疗糖 尿病的活性物质、治疗糖尿病并发症的活性物质，治疗肥胖的活性物质， 优选不是MCH拮抗剂，治疗高血压的活性物质、治疗高脂血症包括动脉硬 化的活性物质、治疗关节炎的活性物质、治疗焦虑状态的活性物质及治疗 抑郁的活性物质，任选与一或多种惰性载体和/或稀释剂在一起。
本发明进一步涉及制备式A.5炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
同时在式A.1，A.2，A.3，A.4及A.5中，R1，R2，X，Y，W，A及B均具 有前文与后文的含义之一，且Y表示芳基或杂芳基，
其中是使式A.1的卤素化合物
HO-X-Y-Hal (A.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，与式A.2的炔类化合物
H-C≡C-W-A-B (A.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，并 使所形成的式A.3化合物
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
与甲磺酰氯(MsCl)反应，以形成甲磺酸酯衍生物A.4，
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
使其进一步与式H-NR1R2胺反应，以获得最终产物A.5。
本发明进一步涉及制备式B.5炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
同时在式B.1，B.2，B.3，B.4及B.5中，R1，R2，X，Y，Z，A及B均具 有前文与后文的含义之一，且A特别表示芳基或杂芳基，
其中是使式B.1的卤素化合物
Hal-A-B (B.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式B.2炔类化合物
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，并 使所形成的式B.3化合物
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
与甲磺酰氯(MsCl)反应，以形成甲烷磺酰酸衍生物B.4，
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
使其进一步与式H-NR1R2胺反应，以获得最终产物B.5。
此外，本发明涉及制备式C.3炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
同时在式C.1，C.2及C.3中，R1，R2，X，Y，W，A及B均具有前文与后 文的含义之一，且Y表示芳基或杂芳基，
其中是使式C.1卤素化合物
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
进一步与式C.2炔类化合物
H-C≡C-W-A-B (C.2)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以获得 最终产物C.3。
本发明进一步涉及制备式D.3炔类化合物的方法
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
同时在式D.1，D.2及D.3中，R1，R2，X，Y，Z，A及B均具有前文与后 文的含义之一，且A特别表示芳基或杂芳基，
其中是使式D.2卤素化合物
Hal-A-B (D.2)
其中Hal表示氯、溴或碘，优选为溴或碘，
与式D.1炔类化合物
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1)
于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以获得 最终产物D.3。
发明详述
除非另有指明，否则基团、残基及取代基，特别是A，B，W，X，Y， Z、R1至R5及R10至R22，均具有前文与后文给定的含义。
根据本发明的一项具体实施例，基团R1，R2，X，W，Z，B，R10、R13， R14，R15，R17，R20，R22具有下述意义：
R1，R2彼此独立表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，或 苯基，任选被基团R12单或多取代，和/或被硝基单取代，或
R1与R2形成C2-8-亚烷基桥基，其中
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-CH＝N-或-CH＝CH-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-CO-、-C(＝CH2)-或 -NR13-置换，其方式是使杂原子不会直接连接在一起，
同时在前文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换， 且
前文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环基或杂环基 Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述方式形 成
-通过单或双键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用相邻C-和/或N原子，形成稠合的双环状环系统， 或
-通过三个或更多个C-和/或N原子，形成桥接环系统，
X表示单键或C1-6-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
-一或两个-CH2-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一个 O与一个S原子不会直接连接在一起，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环 基团，且
同时亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子，可通过另一 个C1-4-亚烷基桥基连接在一起，且
C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两 个相同或不同C1-6-烷基取代，且
W，Z彼此独立表示单键或C1-4-亚烷基桥基，
同时在基团W和/或Z中，未与-C≡C-基团相邻的-CH2-基团可被-O-或-NR5-置换，且
两个相邻C原子或一个C原子与一个相邻N原子可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
在该亚烷基桥基中和/或在另外的亚烷基桥基中，C原子可被R10取代， 和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同C1-6-烷基取 代，且
B具有给定的Cy的含义之一，或
表示C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7- 环烯基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烯基或C3-7-环烷基-C1-3-炔基，其 中一或多个C原子可被氟单或多取代，且环状基团可被R20单或多取 代，
R10表示羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷 基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺 基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3- 烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、氨基-C2-3-烷氧基、C1-4-烷基- 氨基-C2-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷氧基或环-C3-6-亚烷基亚 胺基-C2-3-烷氧基，
R13具有给定的R17的含义之一，
R14表示卤素、C1-6-烷基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、 R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、 R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或 Cy-C1-3-烷基，
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基或苯基 -C1-3-烷基，
R17具有给定的R16的含义之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基 羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷 基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺 酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷 基，
R20表示卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷 基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有给定的R22的含义之一，
R22表示苯基、苯基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4- 烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4- 烷基)-氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4- 烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4- 烷基)-氨基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷 基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基 羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、 (1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4-甲 基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基或烷基氨基羰基氨基，
同时R4，R11，R12，R16，R18，R19及Cy均如前文定义。
若R1与R2并未通过亚烷基桥基连接在一起，则R1与R2优选是彼此独 立表示C1-8-烷基或C3-7-环烷基，任选被基团R11取代，同时在5-、6-或7- 员环烷基的位置3或4上的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NH-、-N(C1-4-烷基)- 或-N(CO-O-C1-4-烷基)-置换，或苯基或吡啶基，任选被基团R12单或多取代， 和/或被硝基单取代，且基团R1与R2之一也可表示H。
基团R1、R2优选是彼此独立表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环 烷基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基 -羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、 二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C2-4-烷基、吡咯烷-3- 基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、吡咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基 -C1-3-烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)- 哌啶基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，同时 在上文所提及的基团与残基中，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或 一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代，且苯基或吡啶基可被上文 定义的基团R12单或多取代，和/或可被硝基单取代。上文所提及的苯基或 吡啶基的优选取代基是选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、 乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3- 烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基之中，同时苯基也可被硝 基单取代。
特别优选为至少一个基团R1、R2，且最特别优选为两个基团具有H以 外的意义。
若R1与R2形成亚烷基桥基，则其优选为C3-7-亚烷基桥基，其中
-未与R1R2N基团的N原子相邻的-CH2-基团可被-CH＝N-或-CH＝CH-置换， 和/或
-优选未与R1R2N基团的N原子相邻的-CH2-基团，可被-O-、-S-、 -C(＝N-R18)-、-C-O、-C(＝CH2)-或NR13-置换，其方式是使杂原子不会直接 连接在一起，
同时在前文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R14置换，且 前文定义的亚烷基桥基可被碳环基或杂环基Cy取代，其方式是使亚烷基桥 基与基团Cy间的键结以下述方式形成
-通过单键，
-通过共用C原子，形成螺环状环系统，
-通过两个共用、相邻C和/或N原子，形成稠合的双环状环系统，或
-通过三个或更多个C和/或N原子，形成桥接环系统。
R1与R2也优选是形成亚烷基桥基，其方式是使R1R2N-表示一种基团， 该基团选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepan)、2，5-二氢-1H- 吡咯、1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(azepine)、2，3，6，7-四氢-1H- 氮杂、哌嗪，其中游离态亚胺官能团是被R13取代，哌啶-4-酮、哌啶-4- 酮-肟、哌啶-4-酮-O-C1-4-烷基-肟、吗啉及硫代吗啉，同时根据R1与R2的一 般定义，一或多个H原子可被R14置换，和/或上文所提及的基团可被一或 两个相同或不同碳环基或杂环基Cy取代，以一种根据R1与R2一般定义所 指定的方式。特别优选基团Cy为C3-7-环烷基、氮杂-C4-7-环烷基，特别是环 -C3-6-亚烷基亚胺基以及1-C1-4-烷基-氮杂-C4-7-环烷基。
通过R1与R2形成的C2-8-亚烷基桥基，其中-CH2-基团可按所说明的被 置换，可被一或两个相同或不同碳环或杂环基团Cy按所述被取代。
若亚烷基桥基是通过单键连接至基团Cy，则Cy优选是选自C3-7-环烷 基、环-C3-6-亚烷基亚胺基、1H-咪唑、噻吩基及苯基。
在亚烷基桥基是通过共用C原子连接至基团Cy形成螺环状环系统的情 况中，Cy优选是选自C3-7-环烷基、氮杂-C4-8-环烷基、氧杂-C4-8-环烷基、2，3- 二氢-1H-喹唑啉-4-酮。
在亚烷基桥基是通过两个共用、相邻C和/或N原子连接至基团Cy形 成稠合的双环状环系统的情况中，Cy优选选自C4-7-环烷基、苯基、噻吩基。
在亚烷基桥基是通过三个或更多个C和/或N原子连接至基团Cy形成 桥接环系统的情况中，Cy优选是表示C4-8-环烷基或氮杂-C4-8-环烷基。
特别优选地，基团 是根据下列部分化学式之一定义
其中由基团R1R2N-形成的杂环的一或多个H原子可被R14置换，且连接至 由基团R1R2N-形成的杂环的环，可在一或多个C原子处被R20单或多取代， 在苯环的情况中，也可另外被硝基单取代，且
X′，X″彼此独立表示单键或C1-3-亚烷基，且
在基团Y是通过C原子连接至X′或X″的情况中，也表示-C1-3-亚烷 基-O-、-C1-3-亚烷基-NH-或-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)-，且
X″也另外表示-O-C1-3-亚烷基-、-NH-C1-3-亚烷基-或-N(C1-3-烷基)-C1-3- 亚烷基-，且
在基团Y是通过C原子连接至X″的情况中，也表示-NH-、-N(C1-3- 烷基)-或-O-，
同时在前文关于X′，X″所给定的意义中，在各情况下C原子可被R10 取代，优选是被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基 和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两 个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6- 炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基 -C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环 系统，且
在X′，X″中，在各情况下，一或多个C原子可彼此独立被F单或多 取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立被Cl或Br单 取代，且
其中R2，R10，R13，R14，R20，R21及X均具有前文与后文给定的含义。
在上文所列的R1R2N的优选与特别优选意义中，取代基R14的下述定 义是为优选：C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烷基、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、 -C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、羟基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基 羰基-C1-3烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨 基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-环烷基-氨基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基、 二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基 -氨基-C1-3-烷基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷 基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚胺基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基- 氨基-羰基、C3-7环烷基-氨基-羰基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、 二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、吡啶基-氧基、吡啶基-氨基、吡啶基-C1-3-烷基- 氨基。
取代基R14的最特别优选意义为C1-4-烷基、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、 C1-4-烷氧基及ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基。
X优选是表示单键或C1-4-亚烷基桥基，其中
--CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或
--CH2-基团可被-O-、-S-、-CO-或-NR4-置换，其方式是使各情况下，两个O、 S或N原子或一个O与一个S原子不会直接连接在一起，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基团，
同时桥基X也可另外连结至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环 基团，且
同时亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子，可通过另一个C1-4- 亚烷基桥基连接在一起，且
C原子可被R10取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同 或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷 基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个 烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环系统，特别是环丙基、环丁 基或环戊基。
若在基团X中，亚烷基桥基的-CH2-基团是根据本发明被置换，则此 -CH2-基团优选并未直接连接至杂原子、双或三键。
亚烷基桥基X、X′或X″优选是未具有或具有不超过一个亚胺基。亚胺 基在亚烷基桥基X、X′或X″内的位置，优选是使没有任何缩醛胺(aminal)官 能团与氨基NR1R2一起形成，或另一个相邻氨基或两个N原子彼此不相邻。
X优选是表示单键或C1-4-亚烷基，且在基团Y是通过C原子连接至X 的情况中，其也表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、C2-4-亚烷氧基(alkyleneoxy)、 C2-4-亚烷基-NR4、C2-4-亚烷基-NR4-C2-4-亚烷基-O、1，2-或1，3-亚吡咯烷基 (pyrrolidinylene)或1，2-、1，3-或1，4-亚哌啶基(piperidinylene)，同时亚吡咯烷 基与亚哌啶基是通过亚胺基结合至Y，同时桥基X可连接至R1，包括连接 至R1与X的N原子，形成杂环基团，且桥基X也可另外连接至R2，包括 连接至R2与X的N原子，形成杂环基团，且在X中，C原子可被R10取代， 优选被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基-和/或C1-4-烷氧 基取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同或不同取代基 取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷 基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基 取代基可连接在一起，形成碳环系统，且在上文所提及的基团与残基中， 一或多个C原子可被F单或多取代，和/或一或两个C原子可彼此独立被 Cl或Br单取代，且R1、R4及R10均如前文定义。
X特别优选是表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在基团Y是 通过C原子结合至X的情况中，其也表示-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、 -CH2-CH2-NR4-或1，3-亚吡咯烷基，同时亚吡咯烷基是通过亚胺基连接至Y， 且
桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基团，且桥 基X也可另外连接至R2，包括连接至R2与X的N原子，形成杂环基团， 且
在X中，C原子可被R10取代，优选为羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4- 烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基，和/或一或两个C原子在各情况下可被 一或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6- 炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基及C4-7-环烯基-C1-3- 烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环系统，且 在各情况下，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下，一或 两个C原子可彼此独立被Cl或Br单取代。
若在基团X、X′或X″中，一或多个C原子是被羟基和/或C1-4-烷氧基取 代，则被取代的C原子优选不直接邻近另一个杂原子。
若在X、X′或X″中，C原子是被取代的，则优选取代基选自C1-4-烷基、 C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基、ω-羟基-C1-3- 烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基-及C1-4-烷氧基。此外，在X、X′或X″中， C原子可被二取代，和/或一或两个C原子可被单-或二-取代，同时优选取 代基是选自C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基及C3-7-环烷基-C1-3- 烷基，且两个C1-4-烷基和/或C2-4-烯基取代基也可连接在一起，形成饱和或 单不饱和碳环。
在X、X′或X″中，一或两个C原子的最特别优选取代基选自甲基、乙 基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基，同时两个烷基取代基也可在C原子处连接在一起，形成碳环。
若X表示亚烷基桥基，则与R1R2N-基团相邻的-CH2-基团优选是未被 -O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置换。
X最特别优选是表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在基团Y 是通过C原子连接至X的情况中，其也表示-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-O-、 -CH2-CH(CH3)-O-、-CH2-CH2-NH-、-CH(CH3)-CH2-NH-或-CH2-CH2-N(CH3)-。 在R1和/或R2具有胺官能团的情况中，该官能团也可被取代，X的另一种 特别优选的意义为单键。
根据本发明的第一项优选具体实施例，Z表示单键。
在根据本发明的第二项优选具体实施例中，Z为C1-4-亚烷基桥基，其 可被取代，和/或其中-CH2-基团可按所说明的被置换。
基团W和/或Z，特别是基团Z的优选定义是彼此独立为单键或桥基， 其选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、 -C(CH3)2-CH2-、亚环丙基(cyclopropylene)、-CH2-CH(R10)-及CH(R10)-CH2-。 基团W的其他特别优选的定义也为-CH2-O-或-CH2-NR4-。Z的其他特别优 选定义也为-O-CH2-或-NR4-CH2-。
根据本发明的一项优选具体实施例，W表示单键。
W和/或Z优选彼此独立表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、 1，1-亚环丙基或1，2-亚环丙基。
W优选也可另外表示-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NR4-或 -CH2-CH2-NR4-。
除了上文给定的定义以外，Z优选也可表示-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、 -NR4-CH2-或-NR4-CH2-CH2-。
在基团W与Z的上文所提及的定义中，C原子可被R10取代，优选是 被羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代， 和/或一或两个C原子可各彼此独立地被一或两个相同或不同C1-4-烷基取 代，同时两个烷基可连接在一起形成碳环基团，特别是环丙基、环丁基或 环戊基。此外，在各情况下，在基团W与Z中的一或多个C原子可被F单 或多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可各彼此独立地被Cl或Br单取代。
在桥基X包含羰基的情况中，W与Z优选不含-O-桥基。
在基团W和/或Z的定义中，R4具有上文给定的意义，优选为-H、甲 基、乙基、丙基或异丙基。
在基团W和/或Z的定义中，R10具有上文给定的意义，优选为-OH、 N-吡咯烷基、氨基-乙氧基、C1-4-烷基-氨基-乙氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基-乙 氧基。
在基团W和/或Z的上文所提及的定义中，在各情况下，一或多个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独立被 Cl或Br单取代。
若在基团W和/或Z中，一或两个C原子是被羟基和/或C1-3-烷氧基取 代，则被取代的C原子优选不与另一个杂原子直接相邻。
根据一项具体实施例，根据本发明的式I化合物具有W与Z桥基，同 时恰好桥基W与Z的一或两者表示单键。
基团Y的优选定义为芳基或杂芳基。
基团Y优选是具有选自以下二价环状基团的意义，苯基、萘基、噻吩 基、苯并噻吩基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、 二氢吲哚基、二氢吲哚酮基(dihydroindolonyl)、喹啉基、四氢喹啉基、异喹 啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基或苯并噁唑基，同 时上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单-或多取代，或在 苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或在一或多个N原子处被R21 取代。R1可连接至Y，和/或X可连接至如前文定义的Y。
基团Y的定义特别优选选自二价环状基团，
上文所列的环状基团可在一或多个C原子处被R20单或多取代，且在 苯基的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21 取代。
Y最特别优选如下所列的基团之一，
特别是1，4-亚苯基，同时所列的基团可按所说明的被取代。
基团Y的特别优选的取代基R20选自氟、氯、溴、C1-4-烷基、C2-6-烯基、 -CHO、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-4- 炔基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰 基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基羰基、C1-4-烷基- 氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、-CH＝N-OH及-CH＝N-O-C1-4-烷基。
基团A的优选定义为芳基或杂芳基。
基团A优选选自以下二价环状基团，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 或哒嗪基，其可在一或多个C原子处被R20单-或多取代，且在苯环的情况 中，也可另外被硝基单取代。
A最特别优选如下所列的基团之一，
特别是 或
同时所列的基团可按前文说明的被取代。
基团A的特别优选的取代基R20为氟、氯、溴、甲氧基及C1-3-烷基。
基团A和/或Y优选为未被取代，或按所说明的被R20单取代。基团A 优选为未被取代或单氟化。
根据第一项具体实施例，基团B的定义优选是选自不饱和碳环与杂环 苯基、噻吩基及呋喃基。基团B特别优选是表示苯基。在所提供的定义中， 基团B可被R20单或多取代，苯基也可另外被硝基单取代。基团B优选为 单-、二-或三取代，特别是单-或二-取代。在单取代的情况中，取代基优选 是在基团A的对位。
基团B的特别优选的取代基R20选自氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-4- 烷基、羟基、ω-羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、C2-4-炔基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3- 烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、 氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基及二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基。
基团B的最特别优选的取代基R20选自氟、氯、溴、CF3、C1-3-烷基及 C1-4-烷氧基。
根据第二项具体实施例，基团B的定义优选选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、 C2-6-炔基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烯基、C3-7-环烷基-C1-3-炔基，同时在前文提及关于B的基团中，一或多个 C原子可被氟单或多取代。
在根据前文所提及的具体实施例的环状基团中，一或多个C原子可被 R20取代。
根据此项具体实施例，特别优选者为基团C3-6-烷基、C3-6-烯基、C3-6- 炔基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环戊 基-C1-3-烷基、环戊烯基-C1-3-烷基、环己基-C1-3-烷基、环己烯基-C1-3-烷基、 环庚基-C1-3-烷基、环庚烯基-C1-3-烷基，同时在前文提及关于B的基团中， 一或多个C原子可被氟单或多取代。
R4和/或R5具有给定的R17，优选为给定的R16的含义之一。
R4和/或R5的特别优选意义为H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基及C3-7-环烷基 -C1-3-烷基。
若R11为C2-6-烯基或C2-6-炔基，则意义-CH＝CH2、-CH＝CH(CH3)、 -CH＝C(CH3)2与-C≡CH、-C≡C-CH3为优选。
基团R20的优选定义为卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-7- 环烷基及C1-4-烷氧基-C1-3-烷基，同时C原子可被氟单或多取代，且被Cl或Br单取代。R20特别优选是表示F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、二氟 甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
基团R21的优选定义为C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、 -SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-烷基、-SO2-N(C1-3-烷基)2及环-C3-6-亚烷基亚胺基- 磺酰基。
Cy优选是表示C3-7-环烷基，特别是C5-7-环烷基、C5-7-环烯基、芳基或 杂芳基，同时芳基或杂芳基优选是表示单环状或稠合的双环状环系统，且 上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R20单或多取代，且在苯基 的情况中，也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21取代。
根据本发明的优选化合物为其中一或多个基团、残基、取代基和/或下 标(indices)具有上文所提及为优选的意义之一。
根据本发明的特别优选化合物为那些化合物，其中
Y具有上文所提及的作为优选的意义之一，最优选为选自以下的基团
和/或
A具有上文所提及的作为优选的意义之一，且最优选是表示
或 及/或
B具有上文所提及的作为优选的意义之一，最优选为苯基， 然而A、B和/或Y可被单-或二-取代，B也可在一或多个C原子处被R20 三取代或取代，且在苯环的情况中，也可另外被硝基单取代。
根据本发明的最特别优选化合物为其中A，B，X，Y，Z，R1，R2及 W均彼此独立地具有上文所予的优选意义的那些化合物。
因此，根据本发明的特别优选化合物是由通式IIa至IIL之一所描述的 化合物，
其中
R1，R2，X及Z均具有上文所提及的意义，且
Q表示-CH-或N，优选为-CH-，且
L1，L2，
L3，L4表示H或具有给定的R20的含义之一，且
L5表示H或具有给定的R21的含义之一，且
m、n
p、q彼此独立表示数值0、1或2，且p也可具有数值3。
一组最特别优选化合物可由式IIa描述，其中基团Q表示-CH-。
优选情况是，特别是在式IIa至IIL中，上文所提及的基团具有下述意 义：
X表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，
在式IIa至IIe中，其也表示-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-或1，3-亚吡咯烷基，同时亚吡咯烷基是通过亚胺基连接至Y，
同时在前文所予的定义中，一或两个-CH2-基团可被一或两个甲基取 代，
同时桥基X可连接至R1，包括连接至R1与X的N原子，形成杂环基 团，且
Z表示单键或桥基，其选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、 -CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、亚环丙基、 -CH2-CH(R10)-与-CH(R10)-CH2、-O-CH2-或-NR4-CH2-。
在前文所提供的X与Z定义中，在各情况下，C原子可被羟基、ω- 羟基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或 两个C原子可彼此独立各被一或两个相同或不同C1-4-烷基取代，同时烷基 可连接在一起，形成碳环。此外，在基团X与Z中，在各情况下，一或多 个C原子可被F单或多取代，和/或在各情况下，一或两个C原子可彼此独 立被Cl或Br单取代。
在X与Z的定义中，R4具有前文给定的含义，优选为-H、甲基、乙基、 丙基或异丙基。
在X与Z的定义中，R10具有前文给定的含义，优选为-OH、N-吡咯烷 基、氨基-乙氧基、C1-4-烷基-氨基-乙氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基-乙氧基。
最特别优选情况是，
X表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，且在式IIa至IIe中，其也 表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-O-或-CH2-CH(CH3)-O-，和/或
Z表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-O-CH2-，特别是单键或-CH2-CH2-， 和/或
L1，L2，
L3，L4，彼此独立表示F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4-烷基、C2-4-炔基、C1-4- 烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)- 氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3- 烷基、C1-4-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基或硝基， 其附带条件是，苯基仅可被硝基单取代，和/或
L1也另外表示-CH＝N-OH或-CH＝N-O-C1-4-烷基，
m，n，q表示0或1，和/或
p表示1、2或3，特别是1或2。
下列个别化合物，包括其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、 混合物及其盐为特别优选：
5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
[(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2- 基]-甲醇
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基]-甲 醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶-3- 醇
N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
2-[4-(4-氮杂环丁-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(4-溴-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-乙醇
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1- 炔基}-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-丙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}-吡啶
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔 基}-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲 酯
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔基}-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶-4- 醇
5-(4-氯-苯基)-2-{3-甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]- 苯基乙炔基}-吡啶
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-哌啶-4-基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹 啉
(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲 基-胺
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-2-基]-甲醇
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)- 胺
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基胺
2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-氮杂环 庚烷
5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-N-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯甲酰胺
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-环丙基甲 基-丙基-胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶-4- 醇
5-(4-氯-苯基)-2-{3-甲基-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-乙酸甲酯
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-胺
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O- 甲基-肟
1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4- 基)-胺
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-3-醇
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-吡啶-2-基-胺
5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
N-[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基 甲基]-N-甲基-乙酰胺
5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-乙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-甲醇
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-1-炔 基}-吡啶
5-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
5-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基- 哌啶-4-醇
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丁-1- 炔基}-吡啶
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-4-甲基-哌嗪
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
5-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基}- 苯基乙炔基)-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙 炔基}-吡啶
(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡 咯烷-3-醇
1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-哌啶-4-醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-苯基- 哌啶-4-醇
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶
5-(4-氯-苯基)-2-[3-乙炔基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基- 哌啶-4-基胺
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛- 肟
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡 啶
5-(4-氯-苯基)-2-(4-{2-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯 基乙炔基)-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -2-基]-甲醇
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-吡啶-2-基甲基- 胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸酰胺
2-[(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-氨基]-乙醇
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
{2-[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌 啶-4-基]-乙基}-二乙基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔 基}-吡啶
顺式-2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-十氢-异 喹啉
6-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲基 -2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷
1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-4-甲基-哌啶 -4-醇
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯 烷-3-基]-二甲基-胺
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-哌啶 -4-基]-环戊基-甲基-胺
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢 -1H-吲哚
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲 基]-二甲基-胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌嗪
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡啶-2-基甲基-胺
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-螺[哌 啶-4，2′(1H′)-喹唑啉]-4′(3′H)酮
4-{[2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-甲基- 氨基]-甲基}-酚
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
3-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-9-甲基 -3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-二异丙基 -胺
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
(R)-1-(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-吡咯烷 -3-醇
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪 唑
2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并 咪唑
反式-2-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-十氢-异喹啉。
一些于前文与下文用以说明根据本发明化合物的术语，现在将更详细 地定义。
卤素一词表示选自F、Cl、Br及I中的原子，特别是F、Cl及Br。
C1-n-烷基一词，其中n具有3至8的数值，表示具有1至n个C原子 的饱和的、支链或直链的烃基。此种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔 戊基、正己基、异己基等。
C1-n-亚烷基一词，其中n可具有1至8的数值，表示具有1至n个C原子的饱和的、支链或直链的烃基。此种基团的实例包括亚甲基(-CH2-)、 亚乙基(-CH2-CH2-)、1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-亚乙基 (-C(CH3)2-CH2-)、正亚丙-1，3-基(-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基亚丙-1，3-基 (-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基亚丙-1，3-基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等，以及其 相应的镜像对称形式。
C2-n-烯基一词，其中n具有3至6的数值，表示具有2至n个C原子 并至少一个C＝C-双键的支链或直链的烃基。此种基团的实例包括乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1- 丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1- 己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
C2-n-炔基一词，其中n具有3至6的数值，表示具有2至n个C原子 和C≡C三键的支链或直链的烃基。此种基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、 2-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、 1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、 2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
C1-n-烷氧基一词表示C1-n-烷基-O-基团，其中C1-n-烷基是如上文定义。 此种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊 氧基、正己氧基、异己氧基等。
C1-n-烷硫基一词表示C1-n-烷基-S-基团，其中C1-n-烷基是如上文定义。 此种基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基 硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、 新戊基硫基、叔戊基硫基、正己基硫基、异己基硫基等。
C1-n-烷基羰基一词表示C1-n-烷基-C(＝O)-基团，其中C1-n-烷基是如上文 定义。此种基团的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰 基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、 异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
C3-n-环烷基一词表示具有3至n个C原子的饱和的单-、二-、三-或螺 碳环基团。此种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、norpinyl、 norbonyl、norcaryl、金钢烷基等。C3-7-环烷基一词优选是包括饱和单环状基 团。
C5-n-环烯基一词表示具有5至n个C原子的单不饱和单-、二-、三-或 螺碳环基团。此种基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛 烯基、环壬烯基等。
C3-n-环烷基羰基一词表示C3-n-环烷基-C(＝O)基团，其中C3-n-环烷基是 如上文定义。
芳基一词表示碳环芳族环系统，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲 基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、亚联苯基等。“芳基”的特别优选 意义为苯基。
环-C3-7-亚烷基亚胺基一词表示4-至7-员环，其具有3至7个亚甲基单 元，以及亚胺基，对分子其余部分的键结是通过亚胺基形成。
环-C3-7-亚烷基亚胺基-羰基一词表示如前文定义的环-C3-7-亚烷基亚胺 基环，其是通过亚胺基连结至羰基。
于本申请案中使用的杂芳基一词，表示杂环芳族环系统，其除了至少 一个C原子以外，包含一或多个选自N、O和/或S的杂原子。此种基团的 实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异 噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，5-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁 二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫萘基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯 并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏嗪基 (quinozilinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、 氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。杂芳基一词也包含部分氢化的杂环芳 族环系统，特别是上文所列的基团。此种部分氢化的环系统的实例为2，3- 二氢苯并呋喃基、二氢吡咯基(pyrolinyl)、吡唑啉基、二氢吲哚基、噁唑烷 基、噁唑啉基、氧杂氮杂基(oxazepinyl)等。杂芳基特别优选是表示杂芳族 单-或双环状环系统。
一些术语，例如芳基-C1-n-烷基、杂芳基-C1-n-烷基等，是指如上文定义 的C1-n-烷基，其是被芳基或杂芳基取代。
许多上文给出的术语可在化学式或基团的定义中重复使用，且在各情 况下，彼此独立地具有上文的含义之一。
“不饱和碳环基团”或“不饱和杂环基团”术语，当特别使用于基团 Cy的定义中时，除了完全不饱和基团以外，包括其相应的仅部分不饱和基 团，特别是单-与二不饱和基团。
于本申请案中使用的“任选取代”一词表示这样指定的基团，其为未 被取代，或被特定取代基单或多取代。若于讨论中的基团是被多取代，则 取代基可为相同或不同。
任何存在羧基的H原子或结合至N原子的H原子(亚胺基或氨基)，可 在各情况下被可在活体内分裂的基团置换。所谓可在活体内自N原子分裂 的基团，是指例如羟基，酰基，例如苯甲酰基或吡啶酰基，或C1-16-烷酰基， 例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基，烯丙氧基羰基， C1-16-烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁 氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧 羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基或十六烷氧基羰基，苯基-C1-6-烷 氧基羰基，例如苄氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，C1-3-烷基磺酰基 -C2-4-烷氧基羰基、C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基或 ReCO-O-(RfCRg)-O-CO基团，其中Re表示C1-8-烷基、C5-7-环烷基、苯基或 苯基-C1-3-烷基，Rf表示氢原子、C1-3-烷基、C5-7-环烷基或苯基，且Rg表示 氢原子、C1-3-烷基或ReCO-O-(RfCRg)-O基团，其中Re至Rg均如前文定义， 同时，另外，苯二甲酰亚氨基可能作为氨基，且上文所提及的酯基也可作 为可在活体内被转化成羧基的基团使用。
上述残基与取代基可按所述被氟单或多取代。优选的氟化烷基为氟代 甲基、二氟甲基及三氟甲基。优选的氟化烷氧基为氟代甲氧基、二氟甲氧 基及三氟甲氧基。优选的氟化烷基亚磺酰基与烷基磺酰基为三氟甲基亚磺 酰基与三氟甲基磺酰基。
根据本发明的通式I化合物可具有酸基，主要为羧基，和/或碱性基团， 例如氨基官能团。因此，通式I化合物可以内盐，与药学上可使用的无机酸 类例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸或有机酸类(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、 酒石酸或乙酸)的盐，或与药学上可使用的碱类例如碱金属或碱土金属氢氧 化物或碳酸盐、锌或铵氢氧化物或有机胺类尤其是例如二乙胺、三乙胺、 三乙醇胺的盐形式存在。
根据本发明的化合物可使用原则上已知的合成方法获得。这些化合物 优选是通过根据本发明的制备方法获得，其更完整地描述于后文。
后文的两种反应方法A与B是说明根据本发明A.5与B.5化合物的合 成，其中R1，R2，X，Y，Z，W，A及B均具有前文所述意义之一。在反 应方法A中，基团Y表示芳基或杂芳基，而在反应方法B中，基团A表示 芳基或杂芳基。Hal表示氯、溴或碘，特别是溴或碘，特别优选为碘。
根据反应方法A，使卤素化合物A.1与炔类化合物A.2，以约1.5∶1至 1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在 下，在适当溶剂中反应。碘化铜(I)的优选量是在1至15摩尔％的范围内， 特别是5至10摩尔％，以离析物A.1为基准。适当的钯催化剂为例如 Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2。 钯催化剂优选是以1至15摩尔％，特别是5至10摩尔％的量使用，以离 析物A.1为基准。
适当的碱是为特别是胺类，例如三乙胺或乙基二异丙基胺，以及 Cs2CO3。以离析物A.1为基准，碱优选是以至少等摩尔量，以过量使用或 也作为溶剂。其他适当溶剂为二甲基甲酰胺，或醚类，例如四氢呋喃，包 括其混合物。反应历经约2至24小时，在约20至90℃的温度范围中进行。
使所获得的炔类化合物A-3直接或在预先纯化后与甲磺酰氯反应，以 形成甲磺酸酯衍生物A.4。所需要的反应条件是本领域一般技术人员已知 的。有利的溶剂为卤化烃类，例如二氯甲烷。适当的反应温度通常是在0 至30℃的范围内。
使含有已溶于适当溶剂中的甲磺酸酯衍生物A.4或经纯化的甲磺酸酯 衍生物A.4的反应溶液，与胺H-NR1R2反应，以获得最终产物A.5，然后任 选纯化。若胺H-NR1R2具有另外的一级或二级胺官能团，则其是有利地预 先被保护基保护，该保护基可在反应结束后，使用文献上已知的方法再次 分开。可使如此获得的产物通过例如与相应酸的反应，转化成盐形式。衍 生物A.4对胺化合物的优选摩尔比是在1.5∶1至1∶1.5的范围内。适当的溶 剂为二甲基甲酰胺或醚类，例如四氢呋喃，包括其混合物。获得产物A.5 的反应，可有利地在约20至90℃的温度范围中进行。
反应方法A：
HO-X-Y-Hal+H-C≡C-W-A-B
(A.1) (A.2)
CuI ↓ [Pd]
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
↓MsCl
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
↓HNR1R2
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
根据反应方法B，使卤素化合物B.2与炔类化合物B.1，以约1.5∶1至 1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在 下，在适当溶剂中反应。适当反应条件的细节，包括催化剂、碱及溶剂， 可参阅反应方法A的说明。
使所获得的炔类化合物B.3与甲磺酰氯，直接或在预先纯化后反应， 以形成甲磺酸酯衍生物B.4。所需要的反应条件可再次参阅关于反应方法A 的说明。
使含有已溶于适当溶剂中的甲磺酸酯衍生物B.4或经纯化的甲磺酸酯 衍生物B.4的反应溶液，与胺H-NR1R2反应，以获得最终产物B.5，然后任 选纯化。再次应用关于反应方法A的陈述。 反应方法B：
HO-X-Y-Z-C≡C-H+Hal-A-B
(B.1) (B.2)
CuI ↓ [Pd]
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
↓MsCl
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
↓HNR1R2
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
根据另外的反应方法C，使卤素化合物C.1与炔类化合物C.2，以约1.5∶1 至1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存 在下，在适当溶剂中直接反应，以获得产物C.3。适当反应条件的细节，包 括催化剂、碱及溶剂，可参阅反应方法A的说明。
反应方法C：
R1R2N-X-Y-Hal+H-C≡C-W-A-B
(C.1) (C.2)
CuI↓[Pd]
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B(C.3)
一种替代的合成方法示于反应方法D中。根据该方法，使卤素化合物 D.2与炔类化合物D.1，以约1.5∶1至1∶1.5的摩尔比，在保护气体下，于适 当钯催化剂、适当碱及碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中直接反应，以形成 产物D.3。适当反应条件的细节，包括催化剂、碱及溶剂，可再次参阅反应 方法A的说明。
反应方法D：
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H+Hal-A-B
(D.1) (D.2)
CuI↓[Pd]
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
根据方法A、B、C及D的反应，可与其相应的碘化合物A.1、B.2、 C.1及D.2进行，以达特定利益。于Hal在化合物A.1、B.2、C.1及D.2中 表示溴的情况中，预先使其转化成其相应的碘化合物是有利的。一种特别 有利的方法为芳基-Finkelstein反应(Klapars，Artis；Buchwald，Stephen L.， Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides：An Aromatic Finkelstein Reaction.Journal of the American Chemical Society(2002)，124(50)， 14844-14845)。因此，例如可使卤素化合物A.1，B.2，C.1 bzw.D.2与碘化钠， 于N，N′-二甲基-乙二胺与碘化铜(I)存在下，在适当溶剂中反应，以获得其相 应的碘化合物。卤素化合物对碘化钠的有利摩尔比为1∶1.8至1∶2.3。N，N′- 二甲基-乙二胺是有利地以10至30摩尔％的摩尔比使用，以卤素化合物A.1、 B.2、C.1或D.2为基准。碘化铜(I)的优选量是在5至20摩尔％的范围内， 以卤素化合物A.1、B.2、C.1或D.2为基准。适当溶剂为例如1，4-二噁烷。 适当反应温度是在约20至110℃的范围内。反应实质上在2至72小时后完 成。
根据本发明的化合物也可有利地使用下文实例中所述的方法获得，该 方法也可与例如本领域一般技术人员由文献得知的方法相结合。
式(I)的立体异构化合物原则上可通过常规方法分离。非对映异构体可 根据其不同物理-化学性质分离，例如从适当溶剂中通过分级结晶，通过高 压液相或柱色谱，使用手性或优选为非手性固定相。
通式(I)所包括的外消旋物，可例如在适当手性固定相(例如Chiral AGP， ChiralpakAD)上，通过HPLC分离。含有碱性或酸性官能团的外消旋物也可 通过非对映异构的、光学活性盐分离，该盐是在与光学活性酸例如(+)或(-)- 酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-单酒石酸甲酯或(+)-樟脑磺酸， 或光学活性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-马钱子 碱反应时产生。
根据分离异构体的常用方法，使通式(I)化合物的外消旋物与上文所提 及光学活性酸或碱之一，以等摩尔量，在溶剂中反应，并将其所形成的结 晶的、非对映异构的光学活性盐，利用其不同溶解度分离。此反应可在任 何类型的溶剂中进行，其条件是根据盐的溶解度，它们显示出足够的差异 性。优选是使用甲醇、乙醇或其混合物，例如使用体积比为50∶50。然后， 使各光学活性盐溶于水中，以碱例如碳酸钠或碳酸钾，或以适当酸，例如 以稀盐酸或甲磺酸水溶液，小心地中和，且依此方式，制备得到(+)或(-)形 式的其相应游离化合物。
通式I所包括的单独(R)或(S)对映异构体，或两种光学活性非对映异构 化合物的混合物，也可通过以呈(R)或(S)构型的适当反应成分，进行上述合 成而获得。
如上所述，可使式(I)化合物转化成其盐，特别是用于医药用途转化为 其生理学上与药理学上可接受的盐。这些盐一方面可以式(I)化合物与无机 或有机酸类的生理学上与药理学上可接受的酸加成盐存在。另一方面，在 以酸性方式结合氢的情况中，也可通过与无机碱反应，使式(I)化合物转化 成与作为抗衡离子的碱金属或碱土金属阳离子的生理学上与药理学上可接 受的盐。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺 酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸 或马来酸制备。而且，可使用上文所提及酸的混合物。为制备具有以酸性 方式结合氢的式(I)化合物的碱金属与碱土金属盐，优选是使用碱金属与碱 土金属氢氧化物与氢化物，而碱金属的氢氧化物与氢化物，特别是钠与钾 为优选，且氢氧化钠与氢氧化钾为最优选。
根据本发明的化合物，包括生理学上可接受的盐，作为MCH受体特别 是MCH-1受体的拮抗剂是有效的，并在MCH受体结合研究中显示良好亲 和力。MCH-拮抗性质的药理学试验系统描述于下文实验部分中。
作为MCH受体的拮抗剂，根据本发明的化合物可有利地适合作为医药 活性物质，以预防和/或治疗因MCH所引起或以某种其他方式与MCH有原 因地相关病症和/或疾病。一般而言，根据本发明的化合物具有低毒性，其 可经口途径良好地被吸收，并具有大脑内转移性，特别是脑部可及性 (accessibility)。
因此，含有至少一种根据本发明化合物的MCH拮抗剂，是特别适用于 哺乳动物，例如大白鼠、老鼠、豚鼠、野兔、狗、猫、绵羊、马、猪、牛、 猴子以及人类，用于治疗和/或预防因MCH所引起或以其他方式有原因地 与MCH相关的病症和/或疾病。
因MCH所引起或以其他方式有原因地与MCH相关的疾病，特别是代 谢病症，例如肥胖，以及进食病症，例如善饥，包括神经性贪食症。肥胖 的适应症特别包括外因肥胖、胰岛素过多肥胖、原生质增生性肥胖症、原 生质过多性肥胖症(hyperphyseal adiposity)、原生质减少性肥胖症、甲状腺机 能减退性肥胖症、丘脑下部性肥胖、征候肥胖(symptomatic obesity)、幼儿肥 胖、上身肥胖、饮食性肥胖、性腺功能减退性肥胖及向心性肥胖。适应症 的范围还包括恶病质、食欲缺乏及饮食过多。
根据本发明的化合物可特别适用于降低饥饿、遏制食欲、控制进食行 为和/或促进饱足感。
此外，因MCH所引起或以其他方式有原因地与MCH相关的疾病，还 包括高脂血症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、恶性肥大细胞增多症、系统性肥大 细胞增多症、情绪紊乱、情感病症、抑郁、焦虑状态、睡眠病症、生殖病 症、性病症、记忆病症、癫痫、痴呆症形式及激素病症。
根据本发明的化合物也适合作为预防和/或治疗其他疾病和/或病症的 活性物质，特别是伴随肥胖的疾病，例如多尿症，糖尿病，尤其是第II型 糖尿病，高血糖，特别是慢性高血糖，糖尿病并发症，包括糖尿病视网膜 病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病等，胰岛素耐受性、病理学葡萄糖耐量、 脑出血、心功能不全，心血管疾病，特别是动脉硬化与高血压，关节炎及 膝关节炎。
根据本发明的MCH拮抗剂与制剂可有利地并用饮食疗法，例如饮食性 糖尿病治疗和运动。
根据本发明化合物可有利适合的另一范围适应症，为预防和/或治疗泌 尿病症，例如尿失禁、膀胱活动过度、尿急、夜尿及遗尿，而膀胱活动过 度与尿急可以或可以不与良性前列腺增生相关。
为达到此种作用所需要的剂量，通过静脉内或皮下途径，适宜为0.001 至30毫克/公斤体重，优选为0.01至5毫克/公斤体重，而通过口服或鼻途 径或通过吸入，为0.01至50毫克/公斤体重，优选为0.1至30毫克/公斤体 重，在各情况下，一天一至三次。
为了此目的，可配置根据本发明制成的式I化合物，任选与后文所述 的其他活性物质一起，与一或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起，例如与 玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶性纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、 柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二 醇、鲸蜡基十八醇、羧甲基纤维素，或脂肪物质，例如硬脂，或其适当混 合物，以制备常规的盖伦制剂，例如纯的或被涂布的片剂、胶囊、粉末、 颗粒、溶液、乳化液、糖浆、吸入用气雾剂、软膏或栓剂。
除了药物组合物以外，本发明还包括一些组合物，其含有至少一种根 据本发明的炔类化合物和/或根据本发明的盐，任选与一或多种生理学上可 接受的赋形剂一起。此种组合物也可为食品，例如其可为固体或液体，其 中是掺入根据本发明的化合物。
对上文所提及的组合而言，其可使用一些物质作为其他活性物质，特 别是例如根据上文所提及的适应症之一，会加强根据本发明MCH拮抗剂的 治疗作用的物质，和/或使得能够降低根据本发明MCH拮抗剂的剂量的物 质。一或多种其他活性物质优选是选自以下之中
-治疗糖尿病的活性物质，
-治疗糖尿病并发症的活性物质，
-治疗肥胖的活性物质，优选不为MCH拮抗剂，
-治疗高血压的活性物质，
-治疗高脂血症包括动脉硬化的活性物质，
-治疗关节炎的活性物质，
-治疗焦虑状态的活性物质，
-治疗抑郁的活性物质。
现在，上文所提及的活性物质种类将利用实例更详细地解释。
治疗糖尿病的活性物质实例为胰岛素敏化剂、胰岛素分泌加速剂、双 胍、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β3肾上腺素-受体激动剂。
胰岛素敏化剂包括匹格列酮及其盐类(优选为盐酸盐)、曲格列酮、罗格 列酮及其盐类(优选为马来酸盐)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、 DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929。
胰岛素分泌加速剂包括磺酰基脲类，例如甲苯磺丁脲、氯丙酰胺 (chloropropamide)、tolzamide、醋磺环己脲、格列吡脲及其铵盐、格列本脲、 格列齐特、格列美脲。胰岛素分泌加速剂的其他实例为瑞格列奈、那格列 奈、米格列奈(KAD-1229)及JTT-608。
双胍包括二甲双胍、丁二胍及苯乙双胍。
胰岛素包括由动物者，特别是牛或猪获得的那些胰岛素，半合成人类 胰岛素，其以酶方式由得自动物的胰岛素合成，通过基因工程学所获得的 人类胰岛素，例如得自大肠杆菌或酵母。再者，胰岛素一词还包括胰岛素- 锌(含有0.45至0.9重量％锌)与鱼精蛋白-胰岛素-锌，其可得自氯化锌、鱼 精蛋白硫酸盐及胰岛素。绝缘体也可得自胰岛素片段或衍生物(例如INS-1 等)。
胰岛素也可包括不同种类，例如关于作用的开始时间与延续时间(“超 立即作用型”、“立即作用型”、“两阶段型”、“中间型”、“长期作用型”等)， 其是依病患的病理学症状作选择。
α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡玻糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列 酯。
β3肾上腺素受体激动剂包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、 AZ40140。
用于治疗糖尿病而不为上文所提及的活性物质，包括溴隐亭速释制剂 (ergoset)、普兰林肽、来普汀、BAY-27-9955，以及糖原磷酸化酶抑制剂、 山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制 剂、格列吡嗪(glipizid)、格列本脲。
用于治疗糖尿病并发症的活性物质，包括例如醛糖还原酶抑制剂、糖 化作用抑制剂及蛋白质激酶C抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂为例如托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、 SNK-860、唑泊司他、ARI-50i、AS-3201。
糖化作用抑制剂的实例为匹马吉定。
蛋白质激酶C抑制剂为例如NGF、LY-333531。
上文所提及者以外，用于治疗糖尿病并发症的活性物质，包括前列地 尔、噻普来得(thiapride)盐酸盐、西洛他唑、美西律盐酸盐、二十五碳酸乙 酯(ethyl eicosapentate)、美金刚、匹马吉定(ALT-711)。
治疗肥胖的活性物质，优选是不为MCH拮抗剂，包括脂肪酶抑制剂与 减食欲药。
脂肪酶抑制剂的优选实例为奥利斯特。
优选减食欲药的实例为芬特明、氯苯咪吲哚、右旋酚氟拉明、氟西汀、 西布曲明、baiamine、(S)-西布曲明、SR-141716、NGD-95-1。
除了上文所提及的，用于治疗肥胖的活性物质，包括泥泊司他汀 (lipstatin)。
此外，为了本申请案的目的，抗肥胖活性物质的活性物质组还包括减 食欲药，其中应强调β3激动剂、拟甲状腺活性物质及NPY拮抗剂。此处 优选的抗肥胖或减食欲活性物质的范围，是通过下列附加清单显示作为实 例：苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、芬特明、胆囊收缩素-A(于后文称为CCK-A) 激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感活性物质、5-羟色胺能 活性物质(例如右旋酚氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺拮抗剂(例如溴麦角环肽)、 促黑色素细胞激素受体激动剂或拟态物、促黑色素细胞激素的类似物、大 麻素受体拮抗剂、MCH拮抗剂、OB蛋白质(于后文称为来普汀)、来普汀类 似物、来普汀受体激动剂、galanine拮抗剂、GI脂肪酶抑制剂或减少剂(例 如奥利斯特)。其他减食欲药包括铃蟾素(bombesin)激动剂、脱氢表雄甾酮等、 糖皮质激素受体激动剂与拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、优洛可定 (urocortin)结合蛋白质拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体的激动剂，例如 exendin，及睫状节神经细胞营养因子，例如阿索开(axokine)。
治疗高血压的活性物质，包括血管紧张素转换酶的抑制剂、钙拮抗剂、 钾通道开放剂及血管紧缩素II拮抗剂。
血管紧张素转换酶的抑制剂，包括卡托普利、恩纳普利、阿拉普利、 地拉普利(盐酸盐)、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西拉普利、替莫普利、 群多普利、马尼地平(盐酸盐)。
钙拮抗剂的实例为硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平。
钾通道开放剂包括左色满卡林、L-27152、AL0671、NIP-121。
血管紧缩素II拮抗剂包括替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、缬沙坦、依贝沙坦、CS-866、E4177。
治疗高脂血症包括动脉硬化的活性物质，包括HMG-CoA还原酶抑制 剂、纤维酸酯化合物。
HMG-CoA还原酶抑制剂包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他 汀、氟伐他汀、微粒化非诺贝特(lipantil)、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522 及其盐。
纤维酸酯化合物包括苯扎贝特、克利贝特、氯贝特及双贝特。
治疗关节炎的活性物质，包括布洛芬。
治疗焦虑状态的活性物质，包括甲氨二氮、苯甲二氮、噁唑仑、 去氧安定、氯唑安定、溴吡二氮、劳拉西泮、阿普唑仑、氟安定。
治疗抑郁的活性物质，包括氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、帕罗西汀、 舍曲林。
关于这些活性物质的剂量可合宜地为最低正常建议剂量的1/5，至高达 正常建议剂量的1/1。
在另一项具体实施例中，本发明还涉及至少一种根据本发明的炔类化 合物和/或根据本发明的盐在影响哺乳动物进食行为中的用途。此项用途是 特别以下列事实为基础，根据本发明的化合物可适用于降低饥饿、遏制食 欲、控制进食行为和/或促进饱足感。进食行为是有利地以一种减少食物摄 取的方式被影响。因此，根据本发明的化合物是有利地用于降低体重。根 据本发明的进一步用途为预防体重增加，例如在先前已采取步骤以降低其 体重的人们中，然后对保持其已降低的体重感兴趣。根据此项具体实施例， 其优选为非治疗用途。此种非治疗用途可为美容用途，例如改变外观，或 用于改善一般健康感觉的应用。根据本发明的化合物优选是以非治疗能力 用于哺乳动物，特别是人类，其未被诊断出进食行为病症，未诊断出肥胖、 善饥、糖尿病，和/或未诊断出泌尿问题，特别是尿失禁。根据本发明的化 合物优选是适合非治疗使用于人类中，其体重指数(BMI＝体重指数)是低于 30，特别是低于25，该指数是被定义为以千克度量的体重除以高度(以米表 示)的平方。
以下实施例将用于解释本发明：
预先的标注：
通常，已获得对所制成化合物的IR、1H-NMR和/或质谱。除非另有说 明，否则Rf值是使用现成的硅胶60TLC板F254(E.Merck，Darmstadt，项目 编号1.05714)测得，无需展开槽饱和。以Alox为名所获得的Rf值，是使用 现成的氧化铝60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05713)测得， 无需展开槽饱和。对于洗脱剂给定的比例涉及讨论中的溶剂按体积计的单 元。NH3按体积计的单元涉及NH3在水中的浓溶液。由Millipore制造的硅 胶(MATREXTM，35-70my)是用于色谱纯化。Alox(E.Merck，Darmstadt，经 氧化铝90标准化，63-200微米，项目编号1.01097.9050)是用于色谱纯化。 得到的HPLC数据是在下列参数下测定的：
分析管柱：Zorbax管柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)-C18；3.5微米； 4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；在254nm 下测定(方法A与B)
Symmetry 300(水)，3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8 毫升/分钟；注射体积：5微升；在254nm下测定(方法C)
方法A：水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，历经9分钟
方法B：水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，历经4分钟，然后1∶9∶0.01， 6分钟
方法C：水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，历经4分钟，然后1∶9∶0.01， 6分钟
预备管柱：Zorbax管柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)-C18；3.5微米； 30×100毫米；柱温：环境温度；流量：30毫升/分钟；在254nm下测定。
在预备型HPLC纯化中，通常是使用与用来获取分析型HPLC数据相 同的梯度液。
产物是在质量控制下收集，将含有产物的部分合并，并冻干。
若没有关于构型的具体信息，则不清楚是否有纯对映异构体，或是否 部分或甚至全部已发生外消旋作用。
下列缩写是使用于上文与后文：
CDI 羰基二咪唑
cyc 环己烷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fp 熔点
i.vac. 在真空中
MeOH 甲醇
PE 石油醚
PPh3 三苯基膦烷
RT 环境温度
TBAF 氟化四丁基铵三水合物
THF 四氢呋喃
一般实验方法I(Sonogashira偶合)
于氩气下，将适当钯催化剂(例如Pd(PPh3)4(5摩尔％)、Pd(PPh3)2Cl2(5 摩尔％)、Pd(CH3CN)Cl2(5摩尔％)或Pd(dppf)Cl2(5或10摩尔％))、适当碱(例 如碳酸铯(1.5当量)或三乙胺(1.5当量))及CuI(5或10摩尔％)，依次添加至 芳基或杂芳基碘化物或溴化物(1.0当量)与炔类(1.05当量)在THF或DMF中 的溶液内。将反应溶液于室温至90℃下，搅拌2-24小时，过滤，并在真空 中脱除溶剂。进一步纯化是通过柱色谱或通过使用HPLC-MS的纯化进行。
一般实验方法II(溴-碘交换)
于氩气下，将NaI(2.0当量)、N，N′-二甲基-乙二胺(0.2当量)及CuI(0.1 当量)依次添加至芳基或杂芳基溴化物(1.0当量)在1，4-二噁烷中的溶液内。 将反应物于室温至110℃下搅拌2-72小时，然后以NH3稀释。以DCM萃取 水相，以MgSO4使有机相干燥，并在真空中脱除溶剂。若心要，则通过柱 色谱进行进一步纯化。
实施方式
实施例1
二乙基-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
1a[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺
将31.4克(178毫摩尔)4-溴酚、30.6克(178毫摩尔)(2-氯-乙基)-二乙基- 胺(以其盐酸盐使用)及61.5克(445毫摩尔)K2CO3在300毫升DMF中的悬浮 液于80℃加热8小时。于真空中蒸干溶剂，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取水相，将合并的有机相再一次以水洗涤，并以MgSO4干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1) 纯化。
产量：28.0克(理论值的58％)
C12H18BrNO(M＝272.187)
计算值：分子峰(M+H)+：272/274实测值：分子峰(M+H)+：272/274
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1b二乙基-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺
于氮气氛下，将5.44克(20毫摩尔)[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺、 3.11毫升(22毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷、462毫克(0.4毫摩尔)四-三苯基膦 烷-钯、76毫克(0.4毫摩尔)CuI在50毫升哌啶中的混合物于70℃加热21小 时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH395∶5∶0.5)上纯化。
产量：1.4克(理论值的24％)
C17H27NOSi(M＝289.497)
计算值：分子峰(M+H)+：290实测值：分子峰(M+H)+：290
Rf值：0.67(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
1c二乙基-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺
于氮气氛下，将1.4克(4.8毫摩尔)二乙基-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基- 苯氧基)-乙基]-胺在50毫升THF中的溶液与1.68克(5.3毫摩尔)TBAF混合， 并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶 (EtOAc/MeOH 95∶5)上纯化。
产量：0.5克(理论值的47％)
C14H19NO(M＝217.314)
计算值：分子峰(M+H)+：218实测值：分子峰(M+H)+：218
Rf值：0.46(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
1d{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺
将500毫克(2.30毫摩尔)二乙基-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺、545毫 克(2.30毫摩尔)2，5-二溴吡啶、161毫克(0.23毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、13 毫克(0.07毫摩尔)CuI、2毫升乙基二异丙基胺及2毫升二异丙基胺在50毫 升DMF中的混合物，于100℃及氮气氛下加热20小时。在真空中蒸馏出溶 剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除 干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。
产量：200毫克(理论值的23％)
C19H21BrN2O(M＝373.296)
计算值：分子峰(M+H)+：373/375实测值：分子峰(M+H)+：373/375
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1e二乙基-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
将200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}- 二乙基-胺、163毫克(1.07毫摩尔)4-甲氧基-苯基硼酸、31毫克(0.03毫摩尔) 四-三苯基膦烷-钯及0.27毫升2M Na2CO3溶液在5毫升1，4-二噁烷中的混合 物，于110℃及氮气氛下加热20小时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶 于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。蒸干产物部分，将残 留物以乙醚研磨，抽气过滤，并以二异丙基醚洗涤。
产量：30毫克(理论值的14％)
C26H28N2O2(M＝400.525)
计算值：分子峰(M+H)+：401 实测值：分子峰(M+H)+：401
Rf值：0.46(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.1
二乙基-(2-{4-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与163毫克(1.07毫摩尔)2-甲氧 基-苯基硼酸制备得到。
产量：40毫克(理论值的14％)
C26H28N2O2(M＝400.525)
计算值：分子峰(M+H)+：401实测值：分子峰(M+H)+：401
Rf值：0.23(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.2
2-{4-[5-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与178毫克(1.07毫摩尔)4-乙氧 基苯基硼酸制备得到。
产量：83毫克(理论值的37％)
C27H30N2O2(M＝414.552)
计算值：分子峰(M+H)+：414实测值：分子峰(M+H)+：414
Rf值：0.26(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.3
(2-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与169毫克(1.07毫摩尔)3，4-二 氟-苯基硼酸制备得到。
产量：35毫克(理论值的16％)
C25H24F2N2O(M＝406.480)
计算值：分子峰(M+H)+：407实测值：分子峰(M+H)+：407
Rf值：0.34(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.4
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺
产物是以类似实施例1e的方式，自200毫克(0.54毫摩尔){2-[4-(5-溴- 吡啶-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺与167毫克(1.07毫摩尔)4-氯-苯 基硼酸制备得到。
产量：51毫克(理论值的24％)
C25H25ClN2O(M＝404.944)
计算值：分子峰(M+H)+：405/407实测值：分子峰(M+H)+：405/407
Rf值：0.26(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例1.5
二乙基-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-胺
产物是以类似实施例1d的方式，自434毫克(2.0毫摩尔)二乙基-[2-(4- 乙炔基-苯氧基)-乙基]-胺与441毫克(2.0毫摩尔)2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧 啶制备得到。
产量：100毫克(理论值的13％)
C25H27N3O2(M＝401.513)
计算值：分子峰(M+H)+：402实测值：分子峰(M+H)+：402
Rf值：0.65(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例1.6
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
1.6a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将22克(100毫摩尔)4-碘酚、17克(100毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(以 其盐酸盐使用)及55.3克(400毫摩尔)K2CO3在400毫升DMF中的悬浮液， 于室温下搅拌48小时。于真空中蒸干溶剂，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取水相，将合并的有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，并以Na2SO4干 燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 85∶15∶1.5) 上纯化。
产量：18.0克(理论值的57％)
C12H16INO(M＝317.172)
计算值：分子峰(M+H)+：318 实测值：分子峰(M+H)+：318
Rf值：0.59(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
1.6b 1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
于氮气氛下，将7.0毫升(49.5毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷慢慢添加至 14.3克(45毫摩尔)1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷、1.04克(0.9毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及171毫克(0.4毫摩尔)CuI在140毫升哌啶中的混合物内(放 热反应)，并搅拌30分钟。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以 EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物 于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶05)上纯化。
产量：12.8毫克(理论值的99％)
C17H25NOSi(M＝287.481)
计算值：分子峰(M+H)+：288实测值：分子峰(M+H)+：288
Rf值：0.42(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1.6c 1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
于氮气氛下，将12.8克(44.5毫摩尔)1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷在200毫升THF中的溶液，与15.5克(49.0毫摩尔)TBAF 混合，并在室温下搅拌3小时。于真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂 与溶剂后，使产物无需任何纯化进一步反应。
产量：9.6克(理论值的100％)
C14H17NO(M＝215.298)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.76(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
1.6d 5-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将9.6克(44.6毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷、10.6克(44.6 毫摩尔)2，5-二溴吡啶、626毫克(0.9毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、170毫克(0.9 毫摩尔)CuCl及12.6毫升二异丙基胺在500毫升THF中的混合物，于40℃ 及氩大气下加热3小时。于真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于EtOAc中， 将有机相以水与饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂 与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)上纯化。
产量：8.9克(理论值的54％)
C19H19BrN2O(M＝371.280)
计算值：分子峰(M+H)+：371/373实测值：分子峰(M+H)+：371/373
Rf值：0.47(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1.6e 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将2.97克(8.0毫摩尔)5-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]- 吡啶、2.50克(16.0毫摩尔)4-氯-苯基硼酸、462毫克(0.4毫摩尔)四-三苯基 膦烷-钯及8.0毫升2M Na2CO3溶液在100毫升1，4-二噁烷中的混合物，于 100℃及氩大气下加热4小时。于真空中蒸馏出溶剂，将残留物与水 /EtOAc(1/1，v/v)一起搅拌，经过玻璃纤维过滤器抽气过滤，将有机相用饱和 NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通 过色谱(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。蒸干产物部分，将残留物以乙醚研磨， 抽气过滤，并以乙醚洗涤。
产量：1.95克(理论值的60％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
Rf值：0.47(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.7
5-(4-氟-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例1.6e的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与224毫克(1.6毫摩尔)4-氟-苯基硼 酸制备得到。
产量：37毫克(理论值的12％)
C25H23FN2O(M＝386.473)
计算值：分子峰(M+H)+：387实测值：分子峰(M+H)+：387
Rf值：0.41(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.8
5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例1.6e的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与321毫克(1.6毫摩尔)4-溴-苯基硼 酸制备得到。使用中性Alox(经标准化的Merck氧化铝90，63-200my； cyc/EtOAc 4∶1)进行纯化。使如此获得的产物自EtOH重结晶。
产量：40毫克(理论值的11％)
C25H23BrN2O(M＝447.379)
计算值：分子峰(M+H)+：447/449实测值：分子峰(M+H)+：447/449
Rf值：0.45(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.9
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶
产物是以类似实施例1.6e的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与329毫克(1.6毫摩尔)4-三氟甲氧基 -苯基硼酸制备得到。使用中性Alox(经标准化的Merck氧化铝90，63-200my； cyc/EtOAc 4∶1)进行纯化。将如此获得的产物与正己烷一起搅拌，并抽气过 滤。
产量：190毫克(理论值的53％)
C26H23F3N2O2(M＝452.481)
计算值：分子峰(M+H)+：453实测值：分子峰(M+H)+：453
Rf值：0.46(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.10
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶
产物是以类似实施例1.9的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与243毫克(1.6毫摩尔)4-甲氧基-苯 基硼酸制备得到。
产量：115毫克(理论值的53％)
C26H26N2O2(M＝398.509)
计算值：分子峰(M+H)+：399实测值：分子峰(M+H)+：399
Rf值：0.30(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例1.11
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
产物是以类似实施例1.9的方式，自297毫克(0.8毫摩尔)5-溴-2-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶与304毫克(1.6毫摩尔)4-三氟甲基- 苯基硼酸制备得到。
产量：150毫克(理论值的43％)
C26H23F3N2O(M＝436.481)
计算值：分子峰(M+H)+：437实测值：分子峰(M+H)+：437
Rf值：0.45(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
实施例2
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2a 1-(4-溴-苄基)-吡咯烷
将12.5克(50毫摩尔)4-溴基苄基溴的溶液慢慢逐滴添加至4.52毫升(55 毫摩尔)吡咯烷与10.3毫升(60毫摩尔)乙基二异丙基胺在100毫升THF中的 溶液内，并于室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，并于真空中脱除溶剂。产物 是以淡褐色液体获得，使其进一步反应，无需纯化。
产量：9.0克(理论值的75％)
C11H14BrN(M＝240.145)
计算值：分子峰(M+H)+：241/243实测值：分子峰(M+H)+：241/243
Rf值：0.74(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
2b 3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔-1-醇
将4.8克(20.0毫摩尔)1-(4-溴-苄基)-吡咯烷、1.75毫升(30.0毫摩尔)炔 丙醇、2.31克(2.0毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、381毫克(2.0毫摩尔)CuI及7.07 毫升二异丙基胺在100毫升乙腈中的混合物，于60℃及氩大气下加热14小 时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并使 有机相以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶 (EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。
产量：1.55克(理论值的36％)
C14H17NO(M＝215.298)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.48(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
2c 3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-1-醇
将1.65克(7.66毫摩尔)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔-1-醇在20 毫升EtOH中的溶液与200毫克10％Pd/C混合，并在加压釜中，于室温及 30psi H2下氢化，直到达到氢的理论吸收为止。抽气过滤催化剂，通过蒸发 浓缩滤液，并使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)上纯化。
产量：0.81克(理论值的48％)
C14H21NO(M＝219.330)
计算值：分子峰(M+H)+：220实测值：分子峰(M+H)+：220
Rf值：0.2(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
2d 3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙醛
将2.87毫升(35.56毫摩尔)吡啶与2.11克(4.98毫摩尔)Dess-Martin过碘 烷添加至780毫克(3.56毫摩尔)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-1-醇在30毫 升DCM中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后添加至100 毫升饱和NaHCO3水溶液中，以叔丁基甲基醚彻底萃取，将有机相以饱和 NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物进 一步反应，无需纯化。
产量：750毫克(理论值的97％)
2e 1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷
于氩气下，将815毫克(4.2毫摩尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯 添加至760毫克(3.5毫摩尔)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙醛与970毫克(7.0 毫摩尔)K2CO3在100毫升无水MeOH中的混合物内，并在室温下搅拌过夜。 以乙醚稀释反应混合物，将有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH395∶5∶0.5)上纯化。
产量：200毫克(理论值的27％)
C15H19N(M＝213.325)
计算值：分子峰(M+H)+：214 实测值：分子峰(M+H)+：214
Rf值：0.74(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
2f 5-溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将200毫克(0.94毫摩尔)1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷、222毫克(0.94 毫摩尔)2，5-二溴吡啶、13.2毫克(0.02毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯、3.6毫克(0.02 毫摩尔)CuI及0.27毫升二异丙基胺在10毫升THF中的混合物，于40℃及 氩大气下加热4小时。将反应混合物以水稀释，以EtOAc彻底萃取，将有 机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物于硅胶(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)上纯化。
产量：110毫克(理论值的32％)
C20H21BrN2(M＝369.308)
计算值：分子峰(M+H)+：369/371实测值：分子峰(M+H)+：369/371
Rf值：0.44(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
2g 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将100毫克(0.27毫摩尔)5-溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔 基]-吡啶、85毫克(0.54毫摩尔)4-氯-苯基硼酸、15.7毫克(0.014毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯、0.28毫升2M Na2CO3溶液在10毫升1，4-二噁烷中的混合物， 于100℃及氩大气下加热8小时。在真空中蒸馏出溶剂，使残留物溶于水中， 以EtOAc彻底萃取，并以Na2S04干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留 物于中性Alox(ICN氧化铝N+5％H2O；cyc/EtOAc 7∶3)上纯化。蒸干产物部 分，将残留物以PE研磨，并抽气过滤。
产量：12毫克(理论值的11％)
C26H25ClN2(M＝400.956)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
Rf值：0.41(Alox，cyc/EtOAc 7∶3)
实施例2.1
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2.1a 3-(4-羟甲基-苯基)-丙醛
于室温及N2大气下，将10.5毫升(152.8毫摩尔)烯丙醇、18.8克(62.2 毫摩尔)氯化四丁基铵单水合物、12.8克(152.8毫摩尔)NaHCO3及0.75克(3.1 毫摩尔)Pd(OAc)2添加至15.0克(62.2毫摩尔)4-碘苄醇在100毫升DMF中的 溶液内，并将反应溶液于60℃加热3小时。于真空中脱除溶剂，将残留物 与250毫升EtOAc及80毫升水混合，并经过玻璃纤维过滤器抽气过滤。将 80毫升NaCl溶液添加至滤液中，分离两相，并以MgSO4使有机相干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上通过柱色谱(梯度液：于 cyc/EtOAc 1∶1后，cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：7.43克(理论值的72.7％)
C10H12O2(M＝164.206)
计算值：分子峰(M+H-H2O)+：147实测值：分子峰(M+H-H2O)+：147
HPLC滞留时间：5.26分钟(方法A)
2.1b(4-丁-3-炔基-苯基)-甲醇
将8.5克(61.5毫摩尔)K2CO3添加至5.0克(30.4毫摩尔)3-(4-羟基甲基- 苯基)-丙醛在100毫升MeOH中的溶液内，然后逐滴添加7.0克(36.4毫摩 尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯在50毫升MeOH中的溶液，并于室 温下搅拌3小时。将反应混合物以200毫升EtOAc稀释，以80毫升饱和 NaHCO3溶液洗涤，以100毫升EtOAc萃取水相，并使合并的有机相以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，残留物于硅胶上通过色谱 (cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：3.42克(理论值的70.1％)
C11H12O(M＝160.218)
计算值：分子峰(M+H-H2O)+：143实测值：分子峰(M+H-H2O)+：143
Rf值：0.36(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
2.1c(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苯基)-甲醇
于氮气氛下，将76毫克(0.4毫摩尔)CuI与281毫克(0.4毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至1.27克(7.92毫摩尔)(4-丁-3-炔基-苯基)-甲醇与2.5克 (7.92毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶在40毫升三乙胺与20毫升DMF中的 溶液内，并将反应混合物在65℃下搅拌2小时。在真空中脱除溶剂，使残 留物溶于少量EtOAc与MeOH中，并在硅胶上通过色谱(梯度液：cyc/EtOAc3∶1至cyc/EtOAc 1∶1)纯化。
产量：1.48克(理论值的53.6％)
C22H18ClNO(M＝347.848)
计算值：分子峰(M+H)+：348/350实测值：分子峰(M+H)+：348/350
Rf值：0.23(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
2.1d 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将20微升(0.26毫摩尔)甲磺酰氯与45微升(0.26毫摩尔)乙基二异丙基 胺添加至75毫克(0.22毫摩尔)4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苯 基)-甲醇在5毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，并于此温度下搅拌30分 钟。然后添加108微升(1.09毫摩尔)哌啶，并将反应混合物于室温下搅拌72 小时。于真空中蒸干反应溶液，并使残留物通过HPLC纯化。
产量：9.3毫克(理论值的53.6％)
C27H27ClN2(M＝414.983)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
HPLC滞留时间：7.62分钟(方法A)
下列化合物是按实施例2.1d中所述制成：
实施例2.16
4-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧 酸叔丁酯
类似实施例2.1d，自75毫克(0.22毫摩尔)4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基]-丁-3-炔基}-苯基)-甲醇与20微升(1.09毫摩尔)4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔 丁酯，于室温下搅拌7天制备得到。为完成反应，使用相同量试剂再一次 重复所述的反应顺序，并于24小时后，处理反应混合物。
产量：8.5毫克(理论值的7.2％)
C33H38ClN3O2(M＝544.143)
计算值：分子峰(M+H)+：544/546实测值：分子峰(M+H)+：544/546
HPLC滞留时间：8.46分钟(方法A)
实施例2.17
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-哌啶-4-基-胺
将0.5毫升三氟乙酸添加至35毫克(0.06毫摩尔)4-[(4-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在3毫升DCM 中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。于真空中蒸干混合物， 将残留物与10毫升NaHCO3溶液混合，以20毫升DCM萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：8.0毫克(理论值的28.2％)
C28H30ClN3(M＝444.024)
计算值：分子峰(M+H)+：444/446实测值：分子峰(M+H)+：444/446
HPLC滞留时间：5.83分钟(方法A)
实施例2.18
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基胺
类似实施例2.17，自17毫克(0.03毫摩尔)[1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶 -2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例2.13)制备得 到。
产量：12.0毫克(理论值的87.4％)
C26H26ClN3(M＝415.970)
计算值：分子峰(M+H)+：416/418实测值：分子峰(M+H)+：416/418
HPLC滞留时间：5.83分钟(方法A)
实施例2.19
1-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-2-羧酸
将0.5毫升1M NaOH溶液添加至33毫克(0.07毫摩尔)1-(4-{4-[5-(4-氯- 苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(实施例2.14)在5毫 升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。于真空中蒸 干混合物，与5毫升水混合，以10毫升EtOAc萃取，并以NaCl使水相饱 和，在此过程中产物沉淀。使其在真空中再一次蒸干，将残留物与EtOH混 合，过滤，并脱除溶剂。
产量：30.0毫克(理论值的93.6％)
C27H25ClN2O2(M＝444.966)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
HPLC滞留时间：7.28分钟(方法A)
实施例2.20
5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
2.20a{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇
于N2大气下，将130毫克(0.67毫摩尔)CuI与300毫克(0.42毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至2.0克(12.48毫摩尔)(4-丁-3-炔基-苯基)-甲醇与3.2克 (13.1毫摩尔)2，5-二溴吡啶在80毫升三乙胺中的溶液内，并将反应混合物在 50℃下搅拌1.5小时。在真空中脱除溶剂，使残留物溶于少量DCM中，并 在硅胶上通过色谱(梯度液：cyc/EtOAc 4∶1至cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：2.76克(理论值的66.6％)
C16H14BrNO(M＝316.20)
计算值：分子峰(M+H)+：316/318实测值：分子峰(M+H)+：316/318
Rf值：0.28(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
2.20b 5-溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将0.24毫升(3.04毫摩尔)甲磺酰氯添加至800毫克(2.53毫摩 尔){4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇在17毫升DCM中经冷却 至0℃的溶液内，然后逐滴添加0.52毫升乙基二异丙基胺在3毫升DCM中 的溶液。将混合物于0℃下再搅拌30分钟，添加0.51毫升(6.08毫摩尔)吡 咯烷，将反应混合物加热至室温，并在此温度下保持5小时。为完成反应， 添加另外0.26毫升(3毫摩尔)吡咯烷，并于室温下搅拌1小时。于真空中蒸 干混合物，与10毫升水及20毫升EtOAc混合，以1M HCl酸化，及分离 有机相。以2M Na2CO3溶液使水相呈碱性，以20毫升EtOAc萃取，分离有 机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：630.0毫克(理论值的67.4％)
C20H21BrN2(M＝369.308)
计算值：分子峰(M+H)+：369/371实测值：分子峰(M+H)+：369/371
HPLC滞留时间：6.08分钟(方法A)
2.20c 5-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
将10毫克(0.01毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯添加至60毫克(0.16毫摩尔)5- 溴-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶与63毫克(0.32毫摩 尔)2，4-二氯苯基硼酸在4毫升1，4-二噁烷与1毫升2M Na2CO3溶液中的悬浮 液内，并将反应混合物于110℃下搅拌1小时。于真空中蒸干混合物，并将 残留物在各情况下以15毫升EtOH萃取两次。移除溶剂，并通过HPLC纯 化残留物。
产量：22.7毫克(理论值的32.2％)
C26H24Cl2N2(M＝435.401)
计算值：分子峰(M+H)+：435/437/439实测值：分子峰(M+H)+：435/437/439
HPLC滞留时间：5.53分钟(方法C)
下列化合物是按实施例2.20c中所述制成：
实施例2.26
5-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-吡啶
类似实施例2.20c制备，在反应已结束后，将反应混合物与10毫升水 与20毫升EtOAc混合，经过玻璃纤维过滤器过滤，分离有机相，并以Na2SO4 干燥。移除溶剂，并通过HPLC纯化残留物。
产量：17.4毫克(理论值的23.1％)
C27H28N2O2(M＝396.537)
计算值：分子峰(M+H)+：397实测值：分子峰(M+H)+：397
HPLC滞留时间：8.15分钟(方法A)
实施例2.27
4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
2.27a 4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苄基}-吗啉
将36微升(0.46毫摩尔)甲磺酰氯添加至120毫克(0.38毫摩尔){4-[4-(5- 溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇(实施例2.20a)在5毫升DCM中经冷却 至0℃的溶液内。慢慢逐滴添加78微升(0.46毫摩尔)乙基二异丙基胺在1 毫升DCM中的溶液，将混合物于0℃下再搅拌30分钟，然后添加80微升 (0.92毫摩尔)吗啉，使混合物升温至室温，及在室温下保持2小时。于真空 中蒸干混合物，将残留物与20毫升EtOAc与10毫升水合并，以1M HCl酸化，及分离两相。将水相与2M Na2CO3溶液混合，用20毫升EtOAc萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得产物。 产量：146毫克(理论值的100％)
C20H21BrN2O(M＝385.307)
计算值：分子峰(M+H)+：385/387实测值：分子峰(M+H)+：385/387
HPLC滞留时间：5.92分钟(方法A)
2.27b 4-(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-吗啉
类似实施例2.20c，自90毫克(0.23毫摩尔)4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁 -3-炔基]-苄基}-吗啉与73毫克(0.47毫摩尔)4-氯-苯基硼酸制备得到。 产量：17.5毫克(理论值的17.9％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：7.51分钟(方法A)
实施例2.28
(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
2.28a(4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苄基)-环丙基甲基-胺
将36微升(0.46毫摩尔)甲磺酰氯添加至120毫克(0.38毫摩尔){4-[4-(5- 溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔基]-苯基}-甲醇(实施例2.20a)在5毫升DCM中经冷却 至0℃的溶液内。慢慢逐滴添加78微升(0.46毫摩尔)乙基二异丙基胺在1 毫升DCM中的溶液，于0℃下再搅拌30分钟，然后添加70微升(0.92毫摩 尔)C-环丙基-甲基胺，使反应混合物升温至室温，并在室温下保持21小时。 为完成反应，添加另外78微升C-环丙基-甲基胺，并于室温下再搅拌5.5小 时。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物在硅胶上通过色谱(梯度液： cyc/EtOAc 2∶1至cyc/EtOAc 1∶1)纯化。
产量：70.0毫克(理论值的49.9％)
C20H21BrN2(M＝369.308)
计算值：分子峰(M+H)+：369/371实测值：分子峰(M+H)+：369/371
HPLC滞留时间：6.55分钟(方法A)
2.28b(4-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-苄基)-环丙基甲基-胺
类似实施例2.20c，自65毫克(0.18毫摩尔)(4-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)- 丁-3-炔基]-苄基)-环丙基甲基-胺与55毫克(0.35毫摩尔)4-氯-苯基硼酸制备 得到。
产量：15.4毫克(理论值的21.8％)
C26H25ClN2(M＝400.956)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
HPLC滞留时间：7.63分钟(方法A)
实施例2.29
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
2.29a 3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪
于氩气下，将1.08克(7.05毫摩尔)3，6-二氯-哒嗪、10毫升2M Na2CO3溶液及80毫克(0.14毫摩尔)氯(二-2-冰片基膦基norbornylphosphino)(2′-二甲 基氨基-1-1′-联苯-2-基)钯(II)在150毫升1，4-二噁烷中的溶液，加热至110℃。 于此温度下，在2小时内，逐滴添加1.13克(7.05毫摩尔)4-氯苯基-硼酸在 50毫升1，4-二噁烷中的溶液，并将反应混合物再加热一小时。于冷却后， 将其与100毫升水混合，以100毫升EtOAc萃取，并以Na2SO4使有机相干 燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 8∶2)纯 化。
产量：567毫克(理论值的35.7％)
C10H6Cl2N2(M＝225.079)
计算值：分子峰(M+H)+：225/227实测值：分子峰(M+H)+：225/227
Rf值：0.29(硅胶，cyc/EtOAc 8∶2)
2.29b 3-(4-氯-苯基)-6-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-哒嗪
于氩气下，将0.1毫升(0.72毫摩尔)三乙胺、3毫克(0.02毫摩尔)CuI及 8毫克(0.01毫摩尔)氯化双-三苯基膦烷-钯(II)，添加至77毫克(0.34毫摩尔)3- 氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪与73毫克(0.34毫摩尔)1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷 (实施例2e)在4毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于100℃下，及在 300W的微波中搅拌20分钟。将反应混合物与10毫升水混合，以10毫升 EtOAc萃取，并将有机相以水洗涤，及以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与 溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：6毫克(理论值的4.4％)
C25H24BrN3(M＝401.943)
计算值：分子峰(M+H)+：402/404实测值：分子峰(M+H)+：402/404
Rf值：0.66(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例2.30
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-1-炔基]-烟酸腈 (nicotinonitrile)
于氩气下，将1.9毫克(0.1毫摩尔)CuI与7毫克(0.1毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至50毫克(0.2毫摩尔)2-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸腈与43毫克(0.2毫摩 尔)1-(4-丁-3-炔基-苄基)-吡咯烷在2毫升DMF与5毫升(20毫摩尔)三乙胺 中的溶液内，并将反应混合物于50℃下搅拌18小时。在真空中蒸干混合物， 使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，通过HPLC纯化残留物。
产量：6.5毫克(理论值的7.6％)
C27H24BrN3(M＝425.965)
计算值：分子峰(M+H)+：425实测值：分子峰(M+H)+：425
HPLC滞留时间：6.80分钟(方法A)
实施例3.1
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.1a 5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺
于氩气下，将300毫升(600毫摩尔)2M Na2CO3溶液与3.45克(3.0毫摩 尔)四-三苯基膦烷-钯，依次添加至53.5克(300毫摩尔)2-氨基-5-溴吡啶与 50.0克(313毫摩尔)4-氯-苯基硼酸在1.0升1，4-二噁烷与250毫升甲醇中的 溶液内。将反应混合物于110℃下搅拌2.5小时。在真空中脱除溶剂，使残 留物溶于EtOAc与水中。使有机相以Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。 于硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH 20∶1)进行进一步纯化。
产量：47克(理论值的76.5％)
C11H9ClN2(M＝204.661)
计算值：分子峰(M+H)+：205/207实测值：分子峰(M+H)+：205/207
HPLC滞留时间：5.15分钟(方法A)
3.1b 5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶
将40.5毫升(33毫摩尔)亚硝酸叔丁酯与54克(210毫摩尔)碘添加至被 保护隔离光线的烧瓶中的38克(190毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺在400 毫升四氯化碳中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌72小时。添加另外40.5 毫升(33毫摩尔)亚硝酸叔丁酯、54克(210毫摩尔)碘及100毫升DCM。将 反应溶液于室温下再搅拌24小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于125 毫升EtOAc与50毫升水中。将水相以EtOAc萃取一次。使有机相以Na2SO4干燥，并于活性炭上搅拌一夜。过滤后，于真空中脱除溶剂。于硅胶上通 过柱色谱(PE/EtOAc 9∶1)进行进一步纯化。
产量：35克(理论值的58.4％)
C11H7ClIN(M＝315.543)
计算值：分子峰(M+H)+：316/318实测值：分子峰(M+H)+：316/318
Rf值：0.87(硅胶，PE/EtOAc 6∶4)
3.1c 5-(4-氯-苯基)-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
于氩气下，将34.9毫升(250毫摩尔)三乙胺与20.8毫升(150.0毫摩尔) 乙炔基-三甲基-硅烷，依次添加至34克(110毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶 在300毫升乙腈与150毫升THF中的溶液内。然后，添加803毫克(1.10毫 摩尔)Pd(dppf)Cl2与209毫克(1.10毫摩尔)CuI。将反应溶液于室温下搅拌过 夜。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(PE/EtOAc 8∶2)进行进一步 纯化。
产量：15.3克(理论值的48.7％)
C16H16ClNSi(M＝285.852)
计算值：分子峰(M+H)+：286/288实测值：分子峰(M+H)+：286/288
HPLC滞留时间：7.10分钟(方法A)
3.1d 5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶
于氩大气及0℃下，将6.6克(21.0毫摩尔)TBAF添加至5.8克(20.3毫 摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶在200毫升DCM中的溶液 内。将反应溶液搅拌3小时，同时使反应温度慢慢地上升至室温。将其添 加至50毫升水中，并将有机相以50毫升水萃取四次，以MgSO4干燥，及 在活性炭上过滤。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(PE/EtOAc 1∶1) 进行进一步纯化。
产量：3.9克(理论值的90.0％)
C13H8ClN(M＝213.668)
计算值：分子峰(M+H)+：214/216实测值：分子峰(M+H)+：214/216
Rf值：0.87(硅胶，cyc/EtOAc 8∶2)
3.1e 1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将415毫克(3.00毫摩尔)K2CO3与170毫克(1.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)- 吡咯烷-盐酸盐添加至207毫克(1.00毫摩尔)4-溴-2-氯-酚在5毫升DMF中的 溶液内，并将混合物于室温下搅拌24小时。将反应混合物以50毫升EtOAc稀释，以30毫升水萃取一次，并以30毫升半饱和NaHCO3溶液萃取两次。 以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度 液：DCM至DCM/MeOH 9∶1)进行进一步纯化。
产量：100毫克(理论值的32.8％)
C12H15BrClNO(M＝304.616)
计算值：分子峰(M+H)+：304/306/308实测值：分子峰(M+H)+：304/306/308
HPLC滞留时间：5.59分钟(方法A)
3.1f5-(4-氯-苯基)-2-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于氩气下，将0.14毫升(1.00毫摩尔)三乙胺、11毫克(0.02毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2及2.9毫克(0.015毫摩尔)CuI依次添加至71毫克(0.33毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与100毫克(0.33毫摩尔)1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下，及在 200瓦特的微波中搅拌10分钟。将反应溶液以30毫升EtOAc稀释，以半 饱和NaCl溶液洗涤两次，并以MgSO4使有机相干燥。于真空中脱除溶剂， 并通过柱色谱，以HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：12毫克(理论值的8.3％)
C25H22Cl2N2O(M＝437.373)
计算值：分子峰(M+H)+：437/439/441实测值：分子峰(M+H)+：437/439/441
Rf值：0.28(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例3.2
5-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.2a 1-[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自201毫克(1.00毫摩尔)4-溴-2，6- 二甲基-酚与170毫克(1.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。
产量：200毫克(理论值的67.1％)
C14H20BrNO(M＝298.226)
计算值：分子峰(M+H)+：298/300实测值：分子峰(M+H)+：298/300
HPLC滞留时间：5.76分钟(方法A)
3.2b 5-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡 啶
产物是以类似实施例3.1f的方式，自200毫克(0.67毫摩尔)1-[2-(4-溴 -2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷与143毫克(0.67毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2- 乙炔基-吡啶制备得到。
产量：5毫克(理论值的1.7％)
C27H27ClN2O(M＝430.982)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
Rf值：0.29(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例3.3
5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.3a 1-[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自0.57毫升(5.24 毫摩尔)4-溴-2-氟-酚与1.02克(6.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：1.16克(理论值的76.6％)
C12H15BrFNO(M＝288.162)
计算值：分子峰(M+H)+：288/290实测值：分子峰(M+H)+：288/290
Rf值：0.21(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.3b 1-[2-(2-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(1.10克， 3.82毫摩尔)制备得到。
产量：1.13克(理论值的88.3％)
C12H15FINO(M＝335.162)
计算值：分子峰(M+H)+：336实测值：分子峰(M+H)+：336
HPLC滞留时间：4.79分钟(方法A)
3.3c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(2-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(300毫 克，0.90毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(201毫克，0.94毫摩尔)制 备得到。
产量：150毫克(理论值的39.8％)
C25H22ClFIN2O(M＝420.918)
计算值：分子峰(M+H)+：421/423实测值：分子峰(M+H)+：421/423
HPLC滞留时间：7.18分钟(方法A)
实施例3.4
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
3.4a 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
产物是以类似实施例3.1.e的方式(乙腈代替DMF)，自10.0克(36.0毫 摩尔)5-碘-水杨酸甲酯与6.12克(36.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制 备得到。
产量：12.0克(理论值的88.8％)
C14H18INO3(M＝375.209)
计算值：分子峰(M+H)+：376实测值：分子峰(M+H)+：376
Rf值：0.40(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.4b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲 酯
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(3.0 克，8.0毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(1.76克，8.24毫摩尔)制备得 到。
产量：1.02克(理论值的26.9％)
C27H25ClN2O3(M＝460.965)
计算值：分子峰(M+H)+：461/463实测值：分子峰(M+H)+：461/463
FPLC滞留时间：7.49分钟(方法A)
实施例3.5
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.5a 1-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自6.0克(29.6毫摩 尔)4-溴-2-甲氧基-酚与5.63克(33.1毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：3.96克(理论值的44.6％)
C13H18BrNO2(M＝300.198)
计算值：分子峰(M+H)+：300/302实测值：分子峰(M+H)+：300/302
HPLC滞留时间：4.67分钟(方法A)
3.5b 1-[2-(4-碘-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (3.90克，13.0毫摩尔)制备得到。
产量：4.19克(理论值的92.9％)
C13H18INO2(M＝347.198)
计算值：分子峰(M+H)+：348实测值：分子峰(M+H)+：348
HPLC滞留时间：4.65分钟(方法A)
3.5c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-四氢吡啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡 啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(300 毫克，0.86毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(194毫克，0.91毫摩尔) 制备得到。
产量：106毫克(理论值的28.3％)
C26H25ClN2O2(M＝432.954)
计算值：分子峰(M+H)+：433/435实测值：分子峰(M+H)+：433/435
HPLC滞留时间：7.44分钟(方法A)
实施例3.6
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲氧基-苯基乙炔基]-吡啶
3.6a 4-溴-2-三氟甲氧基-酚
于-78℃下，将50毫升DCM中的1.55毫升(30.3毫摩尔)溴逐滴添加至 5.0克(28.1毫摩尔)2-三氟甲氧基-酚在70毫升DCM中的溶液内。将反应溶 液加热至室温，并再搅拌48小时。然后添加70毫升Na2SO3溶液，并搅拌 混合物，直到橘色消失为止。以DCM稀释溶液，将有机相以NaCl溶液洗 涤，以MgSO4干燥，及在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液： PE至PE∶EtOAc 4∶1)进行纯化。
产量：5.36克(理论值的74.3％)
C7H4BrF3O2(M＝257.008)
计算值：分子峰(M-H)-：255/257实测值：分子峰(M-H)-：255/257
HPLC滞留时间：8.18分钟(方法A)
3.6b 1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自2.0克(7.78毫摩 尔)4-溴-2-三氟甲氧基-酚与1.53克(33.1毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐 制备得到。
产量：0.49克(理论值的17.8％)
C13H15BrF3NO2(M＝354.169)
计算值：分子峰(M+H)+：354/356实测值：分子峰(M+H)+：354/356
HPLC滞留时间：5.82分钟(方法A)
3.6c 1-[2-(4-碘-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷(476毫克，1.34毫摩尔)制备得到。
产量：540毫克(理论值的100.0％)
C13H15F3INO2(M＝401.170)
计算值：分子峰(M+H)+：402实测值：分子峰(M+H)+：402
HPLC滞留时间：6.07分钟(方法A)
3.6d 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲氧基-苯基乙炔基]- 吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (250毫克，0.62毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(140毫克，0.65毫摩 尔)制备得到。
产量：116毫克(理论值的38.5％)
C26H22ClF3N2O2(M＝486.926)
计算值：分子峰(M+H)+：487/489实测值：分子峰(M+H)+：487/489
HPLC滞留时间：8.09分钟(方法A)
实施例3.7
2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
3.7a 2-溴-4-碘-酚
于室温下，将1.55毫升(30.3毫摩尔)溴的15毫升EtOAc溶液逐滴添加 至4.0克(18.2毫摩尔)4-碘-酚在35毫升EtOAc中的溶液内。将反应溶液于 室温下搅拌2小时。然后添加75毫升Na2SO3溶液，并搅拌，直到橘色消 失为止。以DCM稀释溶液，将有机相以NaCl溶液洗涤，以MgSO4干燥， 及在真空中脱除溶剂。获得2-溴-4-碘-酚∶2，4-二溴-酚∶4-溴-酚的3.4∶1.4∶1.0 混合物，使其进一步反应，无需任何再纯化。
2-溴-4-碘-酚的产量：2.60克(理论值的47.9％)
C6H4BrIO(M＝298.907)
计算值：分子峰(M-H)-：297/299实测值：分子峰(M-H)-：297/299
Rf值：0.40(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.7b 1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.0克(1.15毫摩尔，59％)2-溴-4- 碘-酚与626毫克(3.68毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。获得 1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷∶1-[2-(2，4-二溴-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷∶1-[2-(2-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的4.7∶1.0∶1.0混合物，使其进一步反应， 无需任何再纯化。
1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的产量：0.37克(理论值的47.7％)
C12H15BrINO(M＝396.068)
计算值：分子峰(M+H)+：397/399实测值：分子峰(M+H)+：397/399
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.7c 2-[3-溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(2-溴-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(278毫 克，0.34毫摩尔，70％)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(110毫克，0.52毫摩 尔)制备得到。
产量：152毫克(理论值的64.3％)
C25H22BrClN2O(M＝481.824)
计算值：分子峰(M+H)+：481/483/485实测值：分子峰(M+H)+：481/483/485
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.8
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基乙炔基]-吡啶
3.8a 4-溴-2-三氟甲基-酚
将3.0克(11.8毫摩尔)4-溴-1-甲氧基-2-三氟甲基-苯在20毫升1M HBr中的溶液，在冰醋酸中，于90℃下搅拌60小时。将反应溶液以300毫升水 稀释，以K2CO3调整至pH值7。以EtOAc萃取水相，将合并的有机萃取液 以40毫升四分之一饱和NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4干燥。于真空中脱 除溶剂，并使产物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：1.20克(理论值的42.3％)
C7H4BrF3O(M＝241.009)
计算值：分子峰(M-H)-：239/241实测值：分子峰(M-H)-：239/241
HPLC滞留时间：8.37分钟(方法A)
3.8b 1-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.20克(4.98毫摩尔)4-溴-2-三氟 甲基-酚与850毫克(5.00毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。
产量：400毫克(理论值的23.8％)
C13H15BrF3NO(M＝338.170)
计算值：分子峰(M+H)+：338/340实测值：分子峰(M+H)+：338/340
HPLC滞留时间：5.91分钟(方法A)
3.8c 1-[2-(4-碘-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (400毫克，1.18毫摩尔)制备得到。
产量：350毫克(理论值的76.8％)
C13H15F3INO(M＝385.170)
计算值：分子峰(M+H)+：386实测值：分子峰(M+H)+：386
HPLC滞留时间：6.01分钟(方法A)
3.8d 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基乙炔基]-吡 啶
根据-般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 (180毫克，0.47毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(83毫克，0.39毫摩 尔)制备得到。
产量：35毫克(理论值的19.1％)
C26H22ClF3N2O(M＝470.926)
计算值：分子峰(M+H)+：471/473实测值：分子峰(M+H)+：471/473
HPLC滞留时间：8.23分钟(方法A)
实施例3.9
5-(4-氯-苯基)-2-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.9a 1-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自1.0克(5.35毫摩 尔)4-溴-3-甲基-酚与909毫克(5.35毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：1.20克(理论值的79.0％)
C13H18BrNO(M＝284.199)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
HPLC滞留时间：3.64分钟(方法B)
3.9b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于氩气下，将0.13毫升(1.00毫摩尔)三乙胺、22毫克(0.02毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及3.7毫克(0.02毫摩尔)CuI，依次添加至80毫克(0.37毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与106毫克(0.37毫摩尔)1-[2-(4-溴-3-甲基- 苯氧基)-乙基]-吡咯烷在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下， 及在200瓦特的微波中搅拌15分钟。将反应溶液以30毫升EtOAc稀释， 以半饱和NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4使有机相干燥。于真空中脱除溶 剂，并以叔丁基甲基醚研磨残留物。于真空中脱除溶剂，并通过HPLC-MS 进一步纯化。
产量：5.0毫克(理论值的3.2％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.10
5-(4-氯-苯基)-2-[2-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.10a 1-[2-(4-溴-3-氯-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自820毫克(4.82毫 摩尔)4-溴-3-氯-酚与1.0克(4.82毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得 到。
产量：1.20克(理论值的81.7％)
C12H15BrClNO(M＝304.616)
计算值：分子峰(M+H)+：304/306/308实测值：分子峰(M+H)+：304/306/308
HPLC滞留时间：3.69分钟(方法B)
3.10b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于氩气下，将0.13毫升(1.00毫摩尔)三乙胺、22毫克(0.02毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及3.7毫克(0.02毫摩尔)CuI，依次添加至80毫克(0.37毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与114毫克(0.37毫摩尔)1-[2-(4-溴-3-氯-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下，及在 200W的微波中搅拌15分钟。将反应溶液以40毫升EtOAc稀释，以半饱和 NaHCO3溶液洗涤两次，并以MgSO4使有机相干燥。于真空中脱除溶剂， 并以叔丁基甲基醚研磨残留物。于真空中脱除溶剂，并通过柱色谱，以 HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：12.0毫克(理论值的7.3％)
C25H22C12N2O(M＝437.373)
计算值：分子峰(M+H)+：437/439/441实测值：分子峰(M+H)+：437/439/441
HPLC滞留时间：4.91分钟(方法B)
实施例3.11
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.11a 1-[2-(3-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自1.06克(4.82毫摩 尔)3-碘-酚与820毫克(4.82毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备得到。 产量：1.20毫克(理论值的78.5％)
C12H16INO(M＝317.172)
计算值：分子峰(M+H)+：318实测值：分子峰(M+H)+：318
HPLC滞留时间：5.01分钟(方法A)
3.11b 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(3-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(119毫克，0.37 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：14毫克(理论值的9.3％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：4.07分钟(方法A)
实施例3.12
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.12a 1-[3-(3-碘-苯氧基)-丙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自2.7克(12.2毫摩 尔)3-碘-酚与1.80毫克(12.2毫摩尔)N-(3-氯丙基)-吡咯烷制备得到。
产量：3.60克(理论值的89.2％)
C13H18INO(M＝331.199)
计算值：分子峰(M+H)+：332实测值：分子峰(M+H)+：332
HPLC滞留时间：5.42分钟(方法A)
3.12b 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[3-(3-碘-苯氧基)-丙基]-吡咯烷(124毫克，0.37 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：54毫克(理论值的34.6％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：416/418实测值：分子峰(M+H)+：416/418
HPLC滞留时间：4.99分钟(方法B)
实施例3.13
5-(4-氯-苯基)-2-[3-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.13a 1-[2-(4-溴-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自10.5克(48.2毫摩 尔)4-溴-3-硝基-酚与8.2毫克(48.2毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：1.0克(理论值的6.6％)
C12H15BrN2O3(M＝315.17)
计算值：分子峰(M+H)+：315/317实测值：分子峰(M+H)+：315/317
Rf值：0.30(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.13b 1-[2-(4-碘-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(1.0 毫克，2.22毫摩尔)制备得到。
产量：600毫克(理论值的74.6％)
C12H15IN2O3(M＝362.17)
计算值：分子峰(M+H)+：363实测值：分子峰(M+H)+：363
Rf值：0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.13c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(600 毫克，1.66毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(363毫克，1.70毫摩尔) 制备得到。
产量：100毫克(理论值的13.1％)
C25H22ClN3O3(M＝447.93)
计算值：分子峰(M+H)+：448/450实测值：分子峰(M+H)+：448/450
Rf值：0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.14
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸 甲酯
3.14a 2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲酸
于-5℃下，将14.9毫升(24.1毫摩尔)次氯酸钠溶液(10重量％的水溶液) 在40分钟内，逐滴添加至4.0克(24.1毫摩尔)2-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯、 3.6克(24.1毫摩尔)NaI、0.96克(24.1毫摩尔)NaOH在100毫升MeOH中的 溶液内。将反应物于-5℃下搅拌30分钟，及在室温下搅拌5天。在真空中 脱除溶剂，并使残留物溶于80毫升水与50毫升DCM中。在已使有机相以 NaCl饱和后，将其以DCM萃取两次。过滤合并的有机萃取液，并于真空 中脱除溶剂。使产物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：7.25克(理论值的108％)
C8H7IO3(M＝278.048)
计算值：分子峰(M+H)+：279实测值：分子峰(M+H)+：279
HPLC滞留时间：8.41分钟(方法A)
3.14b 2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲酸甲酯
将2.0克(7.19毫摩尔)2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲酸在5.0毫升亚硫酰二氯 (69.0毫摩尔)中的溶液，于80℃下搅拌20分钟。于真空中脱除亚硫酰二氯， 并将残留物与20毫升MeOH混合，及在室温下搅拌20分钟。自反应物中 沉淀出产物。使MeOH于真空中脱除降至5毫升，并抽气过滤残留物。使 产物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：1.14克(理论值的54.3％)
C9H9IO3(M＝292.075)
计算值：分子峰(M-H)-：291实测值：分子峰(M-H)-：291
Rf值：0.96(硅胶，EtOAc)
3.14c 5-碘-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.1克(3.77毫摩尔)2-羟基-5-碘-3- 甲基-苯甲酸甲酯与641毫克(3.77毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷-盐酸盐制备 得到。
产量：347毫克(理论值的23.7％)
C15H20INO3(M＝389.236)
计算值：分子峰(M+H)+：390实测值：分子峰(M+H)+：390
HPLC滞留时间：6.20分钟(方法A)
3.14d 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯甲酸甲酯
根据一般处理方法I，自5-碘-3-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸 甲酯(150毫克，0.39毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(112毫克，0.53 毫摩尔)制备得到。
产量：31毫克(理论值的17.1％)
C28H27ClN2O3(M＝474.992)
计算值：分子峰(M+H)+：475/477实测值：分子峰(M+H)+：475/477
HPLC滞留时间：8.11分钟(方法A)
实施例3.15
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
3.15a 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶
于室温下，将280毫克(7.00毫摩尔，60％)NaH添加至0.76毫升(6.14 毫摩尔)N-(2-羟乙基)吡咯烷在20毫升DMF中的溶液内。将反应溶液于室 温下搅拌45分钟，然后添加1.35克(5.53毫摩尔)2，5-二溴吡啶。将溶液于 70℃下搅拌16小时，并在真空中脱除溶剂。使残留物溶于100毫升EtOAc与50毫升水中，并以40毫升饱和NaCl溶液萃取有机相。使有机相以Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液：cyc/EtOAc 1∶1 至EtOAc)进行进一步纯化。
产量：926毫克(理论值的61.8％)
C11H15BrN2O(M＝271.159)
计算值：分子峰(M+H)+：271/273实测值：分子峰(M+H)+：271/273
Rf值：0.05(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
3.15b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-5-基-乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶(90毫克， 0.33毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：19毫克(理论值的13.8％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
Rf值：0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.16
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶
3.16a 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶
于室温下，将50毫克(1.15毫摩尔，60％)NaH添加至0.17毫升(1.38 毫摩尔)N-(2-羟乙基)吡咯烷在10毫升THF中的溶液内。将反应溶液于室温 下搅拌15分钟，然后添加200毫克(1.03毫摩尔)5-溴-2-氯嘧啶。将溶液于 室温下搅拌16小时。添加10毫升水，并以20毫升EtOAc萃取水相。使有 机相以Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱 (DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进一步纯化。
产量：200毫克(理论值的71.1％)
C10H14BrN3O(M＝272.147)
计算值：分子峰(M+H)+：272/274实测值：分子峰(M+H)+：272/274
Rf值：0.47(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.16b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶
于氩气下，将0.11毫升(0.79毫摩尔)三乙胺、7毫克(0.01毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯及1.3毫克(0.01毫摩尔)CuI，依次添加至56毫克(0.26毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与71毫克(0.26毫摩尔)5-溴-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-嘧啶在3.0毫升DMF中的溶液内。将混合物于100℃下，及在 300瓦特的微波中搅拌20分钟。以10毫升水稀释反应溶液，并以20毫升 EtOAc萃取水相。将有机相以饱和NaCl溶液萃取，并以Na2SO4干燥。于 真空中脱除溶剂，并通过柱色谱以HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：7毫克(理论值的6.6％)
C23H21ClN4O(M＝404.903)
计算值：分子峰(M+H)+：405/407实测值：分子峰(M+H)+：405/407
Rf值：0.39(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.17
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪
3.17a 3-氯-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪
于0℃下，将175毫克(4.01毫摩尔，55％)NaH添加至0.50毫升(4.04 毫摩尔)N-(2-羟乙基)吡咯烷在50毫升THF中的溶液内。将反应溶液搅拌 60分钟。并加热至室温。添加500毫克(3.26毫摩尔)3，6-二氯-哒嗪。将溶液 于室温下搅拌5小时。添加50毫升水，并以100毫升EtOAc萃取水相。将 有机相以饱和NaCl溶液萃取一次，并以Na2SO4干燥。于真空中脱除溶剂， 并在硅胶上通过柱色谱(梯度液：EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进 一步纯化。
产量：652毫克(理论值的87.9％)
C10H14ClN3O(M＝227.696)
计算值：分子峰(M+H)+：228/230实测值：分子峰(M+H)+：228/230
Rf值：0.45(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.17b 3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪
于氩气下，将0.11毫升(0.79毫摩尔)三乙胺、4毫克(0.01毫摩尔)氯(二 -2-冰片基膦基)(2′-二甲基氨基-1-1′-联苯-2-基)钯(II)及1.2毫克(0.01毫摩 尔)CuI，依次添加至57毫克(0.27毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶与61 毫克(0.26毫摩尔)3-氯-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哒嗪在3.0毫升DMF中的 溶液内。将混合物于100℃下，及300瓦特的微波中搅拌20分钟。以10毫 升水稀释反应溶液，并以20毫升EtOAc萃取水相。将有机相以饱和NaCl溶液萃取，并以Na2SO4干燥。于真空中脱除溶剂，并通过柱色谱以HPLC-MS 进行进一步纯化。
产量：3毫克(理论值的2.9％)
C23H21ClN4O(M＝404.903)
计算值：分子峰(M+H)+：405/407实测值：分子峰(M+H)+：405/407
HPLC滞留时间：6.39分钟(方法A)
实施例3.18
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.18a 3-(4-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶
将652毫克(2.00毫摩尔)碳酸铯、36毫克(0.20毫摩尔)1，10-菲咯啉及 19毫克(0.10毫摩尔)CuI，添加至289毫克(1.00毫摩尔)1-溴-4-碘苯与0.27 毫升(2.00毫摩尔)N-乙基-3-羟基哌啶在1.0毫升甲苯中的溶液内。将反应混 合物于110℃下搅拌36小时，然后与10毫升水及10毫升EtOAc混合。于 过滤后，以10毫升EtOAc萃取水相，并将合并的有机萃取液以饱和NaCl 溶液洗涤，及以Na2SO4干燥。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱 (EtOAc)进行进一步纯化。
产量：100毫克(理论值的35.2％)
C13H18BrNO(M＝284.199)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc)
3.18b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自3-(4-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶(90毫克，0.32毫 摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(68毫克，0.32毫摩尔)制备得到。 产量：24毫克(理论值的18.1％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.69(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.19
(S)-3-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
3.19a(S)-3-(4-溴-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
产物是以类似实施例3.18a的方式，自577毫克(2.00毫摩尔)1-溴-4-碘 苯与254毫克(2.00毫摩尔)(S)-(+)-3-羟基奎宁环制备得到。
产量：170毫克(理论值的30.1％)
C13H16BrNO(M＝282.183)
计算值：分子峰(M+H)+：282/284实测值：分子峰(M+H)+：282/284
Rf值：0.28(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.19b(S)-3-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-氮杂-二环[2.2.2] 辛烷
根据一般处理方法I，自(S)-3-(4-溴-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(170 毫克，0.62毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(100毫克，0.47毫摩尔) 制备得到。
产量：3.4毫克(理论值的1.8％)
C26H23ClN2O(M＝414.939)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
Rf值：0.11(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.20
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡啶-4-基-胺
3.20a吡啶-4-基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于0℃下，将309毫克(7.72毫摩尔，60％)NaH添加至1.50g(7.72毫摩 尔)吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯在80毫升DMF中的溶液内。将反应搅拌1 小时，同时加热至室温。于10分钟内，添加2.09克(10.00毫摩尔)2-(2-溴乙 氧基)四氢-2H-吡喃的20毫升DMF溶液。将反应混合物于室温下搅拌16 小时，并与50毫升水及100毫升EtOAc混合。使有机相以Na2SO4干燥， 并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(cyc/EtOAc 7∶3)进行进一步纯 化。
产量：1.08克(理论值的43.4％)
C17H26BrN2O4(M＝322.408)
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/cyc 8∶2)
3.20b 2-(吡啶-4-基胺基)-乙醇
于0℃下，将三氟乙酸添加至1.08克(3.35毫摩尔)吡啶-4-基-[2-(四氢- 吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在DCM的溶液内，加热至室温，并 搅拌16小时。使反应混合物冷却至0℃，并以饱和K2CO3溶液使其呈碱性。 以50毫升EtOAc萃取水相，使有机相以Na2SO4干燥，及在真空中脱除溶 剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进一步纯化。 产量：120毫克(理论值的25.9％)
C7H10N2O(M＝138.171)
计算值：分子峰(M+H)+：139实测值：分子峰(M+H)+：139
Rf值：0.18(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.20c[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺
产物是以类似实施例3.18a的方式，自251毫克(0.87毫摩尔)1-溴-4-碘 苯与120毫克(0.86毫摩尔)2-(吡啶-4-基氨基)-乙醇制备得到。
产量：90毫克(理论值的35.4％)
C13H13BrN2O(M＝293.165)
计算值：分子峰(M+H)+：293/295实测值：分子峰(M+H)+：293/295
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.20d[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺
根据一般处理方法II，自[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺(90毫克， 0.31毫摩尔)制备得到。
产量：95毫克(理论值的91.0％)
C13H13IN2O(M＝340.166)
HPLC滞留时间：5.86分钟(方法A)
3.20e(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡啶-4-基-胺
根据一般处理方法I，自[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡啶-4-基-胺(95毫克， 0.28毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(70毫克，0.33毫摩尔)制备得到。 产量：30毫克(理论值的25.2％)
C26H20ClN3O(M＝425.922)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
Rf值：0.38(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.21
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
3.21a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-2，2，6，6-四甲基-哌啶
产物是以类似实施例3.1e的方法，自500毫克(2.27毫摩尔)4-碘-酚与 500毫克(2.08毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-2，2，6，6-四甲基-哌啶制备得到。
产量：673毫克(理论值的83.5％)
C17H26INO(M＝387.307)
计算值：分子峰(M+H)+：388实测值：分子峰(M+H)+：388
Rf值：0.79(硅胶，cyc/EtOAc 4∶1)
3.21b 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔 基}-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-2，2，6，6-四甲基-哌啶 (260毫克，0.67毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(155毫克，0.73毫摩 尔)制备得到。
产量：31毫克(理论值的9.8％)
C30H33ClN2O(M＝473.063)
计算值：分子峰(M+H)+：473/475实测值：分子峰(M+H)+：473/475
Rf值：0.21(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)
实施例3.22
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.22a 3-(4-溴-苯基)-丙醛
将210毫克(0.86毫摩尔)Pd(OAc)2、5.23克(17.32毫摩尔)氯化四-正丁 基铵及3.6克NaHCO3，添加至5.0克(17.32毫摩尔)4-溴-碘-苯与3.0毫升 (43.67毫摩尔)烯丙醇在30毫升DMF中的溶液内。将反应溶液于60℃下搅 拌2小时，并以50毫升水稀释。以50毫升EtOAc萃取水相，并将合并的 有机萃取液以50毫升饱和NaCl溶液洗涤。使有机相以Na2SO4干燥，并于 真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(cyc/EtOAc 3∶1)进行进一步纯化。 产量：2.48克(理论值的67.2％)
C9H9BrO(M＝213.075)
计算值：分子峰(M-H)-：211/213实测值：分子峰(M-H)-：211/213
Rf值：0.43(硅胶，cyc/EtOAc 4∶1)
3.22b 1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-吡咯烷
将1.03克(4.82毫摩尔)3-(4-溴-苯基)-丙醛与0.41毫升(4.82毫摩尔)吡咯 烷在50毫升MeOH中的溶液，以冰醋酸调整至pH值4-5。然后，分批添 加400毫克(6.05毫摩尔)NaBH3CN，并将反应物于室温下搅拌3天。以30 毫升水稀释反应溶液，并以50毫升EtOAc萃取水相。以Na2SO4使有机相 干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1) 进行进一步纯化。
产量：1.06克(理论值的82.1％)
C13H18BrN(M＝268.199)
计算值：分子峰(M+H)+：268/270实测值：分子峰(M+H)+：268/270
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.22c 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例3.16b的方式，以(Pd(PPh3)2Cl2代替四-三苯基膦烷 -钯)，自72毫克(0.27毫摩尔)1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-吡咯烷与57毫克(0.27 毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶制备得到。
产量：10毫克(理论值的9.6％)
C26H25ClN2(M＝400.956)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
HPLC滞留时间：6.94分钟(方法A)
实施例3.23
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.23a 1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯烷
于75℃下，将0.51毫升(4.23毫摩尔)1，4-二溴丁烷的20毫升乙腈溶液 慢慢添加至1.0克(4.23毫摩尔)4-溴-苯乙胺盐酸盐、1.8克(13.0毫摩尔)K2CO3及200毫克(1.20毫摩尔)KI在100毫升乙腈中的溶液内，并将反应混合物于 75℃下再搅拌4小时。以100毫升水稀释反应溶液，并以100毫升EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取液以饱和NaCl溶液洗涤，以Na2SO4使有机 相干燥，及在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH39∶1∶0.1)进行进一步纯化。
产量：540毫克(理论值的50.2％)
C12H16BrN(M＝254.172)
计算值：分子峰(M+H)+：254/256实测值：分子峰(M+H)+：254/256
Rf值：0.54(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.23b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基乙炔基]-吡啶
产物是以类似实施例3.16b的方式，自60毫克(0.23毫摩尔)1-[2-(4-溴- 苯基)-乙基]-吡咯烷与50毫克(0.23毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶制备 得到。
产量：8毫克(理论值的8.7％)
C25H23ClN2(M＝386.928)
计算值：分子峰(M+H)+：387/389实测值：分子峰(M+H)+：387/389
HPLC滞留时间：6.45分钟(方法A)
实施例3.24
1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷
3.24a 1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷
将1.5克(5.29毫摩尔)5-溴-2-碘苯与1.5毫升(11.7毫摩尔)1-甲基高哌嗪 于170℃加热1.5小时。于反应混合物冷却后，添加40毫升半饱和NaHCO3溶液与100毫升EtOAc。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。 于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 85∶15∶1)进行进一步纯化。
产量：1.10克(理论值的77.1％)
C11H16BrN3(M＝270.174)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.57(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)
3.24b 1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷
根据一般处理方法II，自1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷 (472毫克，1.75毫摩尔)制备得到。
产量：546毫克(理论值的98.5％)
C11H16IN3(M＝317.175)
HPLC滞留时间：4.56分钟(方法A)
3.24c 1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-[1，4]二氮杂 庚烷
根据一般处理方法I，自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂庚烷(237 毫克，0.75毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(161毫克，0.75毫摩尔) 制备得到。
产量：54毫克(理论值的17.9％)
C24H23ClN4(M＝402.931)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：6.79分钟(方法A)
实施例3.25
1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-哌嗪
3.25a 1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪
产物是以类似实施例3.24a的方式，自1.5克(5.28毫摩尔)5-溴-2-碘吡 啶与1.3毫升(11.7毫摩尔)N-甲基哌嗪制备得到。
产量：1.15克(理论值的85.1％)
C10H14BrN3(M＝256.147)
计算值：分子峰(M+H)+：256/258实测值：分子峰(M+H)+：256/258
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.25b 1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪
根据一般处理方法II，自1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(500毫克，1.95 毫摩尔)制备得到。
产量：532毫克(理论值的89.9％)
C10H14IN3(M＝303.148)
HPLC滞留时间：4.59分钟(方法A)
3.25c 1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-4-甲基-哌嗪
根据一般处理方法I，自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(235毫克，0.78 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(167毫克，0.78毫摩尔)制备得到。
产量：15毫克(理论值的5.0％)
C23H21ClN4(M＝388.904)
计算值：分子峰(M+H)+：389/391实测值：分子峰(M+H)+：389/391
HPLC滞留时间：6.79分钟(方法A)
实施例3.26
(1S，4S)-2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-6-甲基-2，6-二氮杂 -二环[2.2.1]庚烷
3.26a(1S，4S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷
将300毫克(1.10毫摩尔)(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢 溴酸盐、0.75毫升(4.40毫摩尔)乙基二异丙基胺及270毫克(1.11毫摩尔)2，5- 二溴吡啶在1.5毫升正丁醇中的溶液，于115℃下搅拌18小时。于真空中 脱除溶剂，将残留物与10毫升EtOAc混合，并以1M HCl酸化。以2M K2CO3溶液使水相呈碱性两次，并以30毫升EtOAc萃取。使合并的有机萃取液以 Na2SO4干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：70毫克(理论值的23.8％)
C11H14BrN3(M＝268.158)
HPLC滞留时间：4.07分钟(方法A)
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.26b(1S，4S)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷
根据一般处理方法II，自(1S，4S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂- 二环[2.2.1]庚烷(70毫克，0.26毫摩尔)制备得到。
产量：45毫克(理论值的54.7％)
C11H14IN3(M＝315.159)
HPLC滞留时间：4.18分钟(方法A)
Rf值：0.06(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.26c(1S，4S)-2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-6-甲基-2，6- 二氮杂-二环[2.2.1]庚烷
根据一般处理方法I，自(1S，4S)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-2，6-二氮杂- 二环[2.2.1]庚烷(45毫克，0.14毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(51毫 克，0.24毫摩尔)制备得到。
产量：6毫克(理论值的10.3％)
C24H21ClN4(M＝400.915)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
HPLC滞留时间：6.44分钟(方法A)
实施例3.27
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
3.27a(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
产物是以类似实施例3.24a的方式(反应时间2.5小时)，自11.5克(40.5 毫摩尔)5-溴-2-碘吡啶与6.3毫升(11.7毫摩尔)甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺 制备得到。
产量：4.0毫克(理论值的34.8％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.37(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：5.09分钟(方法A)
3.27b(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法II，自(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺(1.1克，3.87毫摩尔)制备得到。
产量：1.0克(理论值的81.1％)
C12H18IN3(M＝331.202)
计算值：分子峰(M+H)+：332实测值：分子峰(M+H)+：332
HPLC滞留时间：5.19分钟(方法A)
3.27c{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲基-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-胺
根据一般处理方法I，自(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺(100毫克，0.30毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(65毫克，0.30毫 摩尔)制备得到。
产量：43毫克(理论值的34.2％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.25(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
HPLC滞留时间：7.57分钟(方法A)
实施例3.28
(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺
3.28a[1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
将215毫克(0.88毫摩尔)2，5-二溴苯、100毫克(0.88毫摩尔)3-(二甲基氨 基)-吡咯烷及0.60毫升(3.51毫摩尔)乙基二异丙基胺在0.5毫升正丁醇中的 溶液，在微波中，于150℃下搅拌30分钟。在真空中脱除溶剂，并使残留 物溶于20毫升EtOAc与10毫升水中。以1M HCl使水相酸化。分离两相， 然后以2M Na2CO3溶液使水相呈碱性，并以40毫升EtOAc萃取。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：179毫克(理论值的75.6％)
C11H16BrN3(M＝270.174)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.30(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.28b[1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
根据一般处理方法II，自[1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺 (160毫克，0.59毫摩尔)制备得到。
产量：168毫克(理论值的89.5％)
C11H16IN3(M＝317.175)
计算值：分子峰(M+H)+：318实测值：分子峰(M+H)+：318
HPLC滞留时间：3.56分钟(方法A)
3.28c(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-二甲 基-胺
根据一般处理方法I，自[1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺 (160毫克，0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(108毫克，0.50毫摩 尔)制备得到。
产量：8毫克(理论值的3.9％)
C24H23ClN4(M＝402.931)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：6.37分钟(方法A)
实施例3.29
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
3.29a(5-溴-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
将13.8克(100.0毫摩尔)K2CO3、79毫克(0.12毫摩尔)2，2′-双(二苯基膦 基)-1，1′-联萘及28毫克(0.12毫摩尔)Pd(OAc)2，依次添加至1.5克(6.33毫摩 尔)2，5-二溴吡啶与0.98毫升(7.60毫摩尔)1-(2-氨基乙基)-吡咯烷在60毫升 甲苯中的溶液内。使反应物回流40小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物 溶于150毫升EtOAc与100毫升水中。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空 中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液：EtOAc/MeOH/NH3 19∶1∶0.1至 EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行纯化。
产量：145毫克(理论值的8.5％)
C11H16BrN3(M＝270.174)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.29b{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 胺
产物是以类似实施例3.16b的方式，自90毫克(0.33毫摩尔)(5-溴-吡啶 -2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺与88毫克(0.41毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔 基-吡啶制备得到。
产量：4毫克(理论值的5.8％)
C24H23ClN4(M＝402.931)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：6.71分钟(方法A)
实施例3.30
N-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 乙酰胺
将45微升(0.48毫摩尔)乙酸酐添加至89毫克(0.22毫摩尔){5-[5-(4-氯- 苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺在2毫升DCM 中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌16小时。于真空中脱除溶剂，并通 过HPLC-MS进行进一步纯化。
产量：62毫克(理论值的63.0％)
C26H25ClN4O(M＝444.968)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
Rf值：0.38(Alox，cyc/EtOAc 1∶1)
实施例3.31
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
3.31a(5-溴-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
将800毫克(3.38毫摩尔)2，5-二溴苯与1.0克(7.80毫摩尔)N-(2-氨基乙基) 哌啶于170℃加热45分钟。在反应混合物已冷却后，添加80毫升EtOAc， 并过滤。将滤液以40毫升饱和NaHCO3溶液洗涤两次，并以MgSO4干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH385∶15∶2)纯化。
产量：720毫克(理论值的75.0％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.30(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.31b(5-碘-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法II，自(5-溴-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(720毫 克，2.53毫摩尔)制备得到。
产量：750毫克(理论值的89.4％)
C12H18IN3(M＝331.202)
计算值：分子峰(M+H)+：332实测值：分子峰(M+H)+：332
HPLC滞留时间：4.32分钟(方法A)
3.31c{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法I，自(5-碘-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(397毫 克，1.20毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(256毫克，1.20毫摩尔)制 备得到。
产量：230毫克(理论值的46.0％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.55(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：7.26分钟(方法A)
实施例3.32
5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡啶
3.32a 5′-溴-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
产物是以类似实施例3.31a的方式(反应时间：在160℃下35分钟)，自 2.37克(10.0毫摩尔)2，5-二溴吡啶与1.6克(10.4毫摩尔)3-吡咯烷-1-基-哌啶制 备得到。
产量：700毫克(理论值的21.8％)
C14H20BrN3(M＝310.240)
计算值：分子峰(M+H)+：310/312实测值：分子峰(M+H)+：310/312
HPLC滞留时间：5.06分钟(方法B)
3.32b 5′-碘-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H[1，2′]联吡啶
根据一般处理方法II，自5′-溴-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡啶(700毫克，2.26毫摩尔)制备得到。
产量：700毫克(理论值的86.9％)
C14H20IN3(M＝357.240)
计算值：分子峰(M+H)+：358实测值：分子峰(M+H)+：358
HPLC滞留时间：5.20分钟(方法A)
3.32c 5′-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶
根据一般处理方法I，自5′-碘-3-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡 啶(179毫克，0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(107毫克，0.50 毫摩尔)制备得到。
产量：120毫克(理论值的54.2％)
C27H27ClN4(M＝442.996)
计算值：分子峰(M+H)+：443/445实测值：分子峰(M+H)+：443/445
Rf值：0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：7.40分钟(方法A)
实施例3.33
1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
3.33a 1′-苄基-[1，3′]联吡咯烷
将3.82克(18.0毫摩尔)NaBH(OAc)3添加至1.23毫升(15.0毫摩尔)吡咯 烷与2.41毫升(15.0毫摩尔)N-苄基吡咯烷酮在100毫升THF中的溶液内， 并以2毫升乙酸酸化。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应溶液与200毫 升饱和NaHCO3溶液混合，并以200毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有 机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH38∶2∶0.2)进行纯化。
产量：1.80克(理论值的52.1％)
C15H22N2(M＝230.356)
计算值：分子峰(M+H)+：231实测值：分子峰(M+H)+：231
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.33b[1，3′]联吡咯烷
将180毫克10％Pd/C添加至1.80克(7.42毫摩尔)1′-苄基-[1，3′]联吡咯烷 在80毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于室温及3巴H2下搅拌5小时。 添加另外的180毫克10％Pd/C，并于4小时后，添加100毫克氢氧化钯。 将反应物于室温下及3巴H2下再搅拌6小时。抽气过滤催化剂，并于真空 中脱除溶剂。
产量：900毫克(理论值的86.5％)
C8H16N2(M＝140.230)
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)
3.33c 1′-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷
产物是以类似实施例3.31a的方式(反应时间：在170℃下60分钟)，自 1.52克(6.40毫摩尔)2，5-二溴吡啶与0.90克(6.42毫摩尔)[1，3′]联吡咯烷制备 得到。
产量：700毫克(理论值的36.8％)
C13H18BrN3(M＝296.213)
计算值：分子峰(M+H)+：296/298实测值：分子峰(M+H)+：296/298
Rf值：0.42(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.33d 1′-(5-碘-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷
根据一般处理方法II，自1′-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷(700毫克， 2.36毫摩尔)制备得到。
产量：650毫克(理论值的80.1％)
C13H18IN3(M＝343.213)
计算值：分子峰(M+H)+：344实测值：分子峰(M+H)+：344
HPLC滞留时间：3.95分钟(方法A)
3.33e 1′-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-[1，3′]联吡咯烷
根据一般处理方法I，自1′-(5-碘-吡啶-2-基)-[1，3′]联吡咯烷(172毫克， 0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(107毫克，0.50毫摩尔)制备得 到。
产量：65毫克(理论值的30.3％)
C26H25ClN4(M＝428.969)
计算值：分子峰(M+H)+：429/431实测值：分子峰(M+H)+：429/431
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.71分钟(方法A)
实施例3.34
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
3.34a N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-丙酰胺
于0℃下，将2.14毫升(22.0毫摩尔)2-氯丙酰氯(2-chloropropionic acid chloride)的5毫升DCM溶液，逐滴添加至3.46克(20.0毫摩尔)2-氨基-5- 溴吡啶与6.12毫升(44.0毫摩尔)三乙胺在80毫升DCM中的溶液内。移除 冰浴，并将反应溶液于室温下再搅拌1.5小时。添加另外0.40毫升(4.12毫 摩尔)2-氯丙酰氯，并将溶液于室温下再搅拌一小时。将反应混合物与80 毫升水混合，以80毫升饱和NaCl溶液洗涤一次，并以MgSO4干燥。于 真空中脱除溶剂，并将残留物以少量EtOAc研磨，抽气过滤，及干燥。 产量：3.50克(理论值的66.4％)
C8H8BrClN2O(M＝263.523)
计算值：分子峰(M+H)+：263/265/267实测值：分子峰(M+H)+：263/265/267
Rf值：0.85(硅胶，PE/EtOAc 6∶4)
3.34b N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
将4.01克(29.0毫摩尔)K2CO3与1.19毫升(1.45毫摩尔)吡咯烷依次添加 至3.5克(13.3毫摩尔)N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-丙酰胺在50毫升DMF中的 溶液内。将反应物于室温下搅拌3天，并与150毫升水混合。以EtOAc将 水相萃取两次，并以MgSO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使 残留物通过色谱(硅胶，梯度液：EtOAc后PE/EtOAc 4∶6)纯化。
产量：1.80克(理论值的45.4％)
C12H16BrN3O3(M＝298.185)
计算值：分子峰(M+H)+：298/300实测值：分子峰(M+H)+：298/300
HPLC滞留时间：4.21分钟(方法A)
3.34c(5-溴-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
于氮气氛下，将6.00毫升(6.00毫摩尔)1M氢化锂铝在THF中的溶液， 添加至1.8克(6.04毫摩尔)N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺在30毫 升THF中经冷却至0℃的溶液内，其方式是使内部温度不超过4℃。将反应 溶液于0℃下再搅拌20分钟。小心添加EtOAc，使铝络合物以0.2毫升水， 然后以0.2毫升15％氢氧化钠溶液，及最后以0.6毫升水分解。抽气过滤所 形成的沉淀物，并以50毫升EtOAc稀释滤液。将有机相以30毫升饱和 NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4干燥。于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通 过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行进一步纯化。
产量：700毫克(理论值的40.8％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.32(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：4.63分钟(方法A)
3.34d(5-碘-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
根据一般处理方法II，自(5-溴-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺(600 毫克，2.11毫摩尔)制备得到。
产量：560毫克(理论值的80.1％)
3.34e{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-丙基)- 胺
根据一般处理方法I，自(5-碘-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-丙基)-胺(250 毫克，0.76毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(165毫克，0.77毫摩尔) 制备得到。
产量：95毫克(理论值的29.5％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：7.19分钟(方法A)
实施例3.35
N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
3.35a 4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯胺
根据一般处理方法I，自4-碘苯胺(732毫克，3.28毫摩尔)与5-(4-氯- 苯基)-2-乙炔基-吡啶(700毫克，3.28毫摩尔)制备得到。
产量：440毫克(理论值的44.1％)
C19H13ClN2(M＝304.782)
计算值：分子峰(M+H)+：305/307实测值：分子峰(M+H)+：305/307
HPLC滞留时间：5.70分钟(方法A)
3.35b N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺
将0.18毫升(1.31毫摩尔)三乙胺与269毫克(0.84毫摩尔)TBTU依次添 加至100毫克(0.70毫摩尔)2-吡咯烷-1-基-丙酸在10毫升THF中的溶液内。 将溶液于室温下搅拌1小时，然后添加200毫克(0.66毫摩尔)4-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯胺。将反应溶液于室温下搅拌过夜。反应不完全。 因此，将100毫克(0.70毫摩尔)2-吡咯烷-1-基-丙酸的10毫升THF溶液添加 至反应混合物(通过与0.18毫升(1.31毫摩尔)三乙胺及269毫克(0.84毫摩 尔)TBTU一起搅拌而活化1小时)中。将反应溶液再搅拌16小时，并以 NaHCO3溶液稀释。以EtOAc萃取水相，并以MgSO4使有机相干燥。于真 空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)进行进一 步纯化。
产量：40毫克(理论值的14.2％)
C26H24ClN3O(M＝429.954)
计算值：分子峰(M+H)+：430/432实测值：分子峰(M+H)+：430/432
HPLC滞留时间：7.29分钟(方法A)
实施例3.36
N-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
产物是以类似实施例3.35b的方式，自200毫克(0.66毫摩尔)4-[5-(4- 氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯胺与100毫克(0.77毫摩尔)吡咯烷-1-基-乙酸 制备得到。
产量：5毫克(理论值的1.8％)
C25H22ClN3O(M＝415.927)
计算值：分子峰(M+H)+：416/418实测值：分子峰(M+H)+：416/418
HPLC滞留时间：6.75分钟(方法B)
实施例3.37
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮
3.37a(4-溴-2-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
将4.42克(32.0毫摩尔)K2CO3添加至5.00克(22.7毫摩尔)2-溴-5-氟硝基 苯与2.59克(22.7毫摩尔)1-(2-氨基)-吡咯烷在20毫升乙腈中的溶液内。将 反应溶液于室温下搅拌过夜。过滤溶液，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上 通过柱色谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH 9∶1)进行纯化。
产量：5.90毫克(理论值的82.6％)
C12H16BrN3O2(M＝314.184)
计算值：分子峰(M+H)+：314/316实测值：分子峰(M+H)+：314/316
Rf值：0.40(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.37b 4-溴-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，2-二胺
将100毫克阮内镍添加至1.00克(3.18毫摩尔)(4-溴-2-硝基-苯基)-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-胺在100毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于3巴H2及室温下搅拌15分钟。于过滤后，在真空中脱除溶剂，并使产物进一步反 应，无需纯化。
产量：850毫克(理论值的94.0％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
HPLC滞留时间：4.56分钟(方法A)
3.37c 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
于室温下，将600毫克(3.70毫摩尔)CDI添加至853毫克(3.00毫摩尔)4- 溴-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，2-二胺在20毫升THF中的溶液内。将反应 溶液加热至40℃，并于此温度下搅拌30分钟。添加另外600毫克(3.70毫 摩尔)CDI，并将反应物于40℃下再搅拌30分钟。以半饱和NaHCO3溶液稀 释溶液，并将水相以EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空 中脱除溶剂。以乙腈研磨残留物，过滤沉淀物，并在空气中干燥。
产量：500毫克(理论值的53.7％)
C13H16BrN3O(M＝310.196)
计算值：分子峰(M+H)+：310/312实测值：分子峰(M+H)+：310/312
HPLC滞留时间：4.30分钟(方法A)
3.37d 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮(150毫克，0.48毫摩尔)制备得到。
产量：140毫克(理论值的81.0％)
C13H16IN3O(M＝357.196)
计算值：分子峰(M+H)+：358实测值：分子峰(M+H)+：358
HPLC滞留时间：4.53分钟(方法A)
3.37e 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮(140毫克，0.39毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(83毫克，0.39 毫摩尔)制备得到。
产量：7毫克(理论值的3.7％)
C26H23ClN4O(M＝442.952)
计算值：分子峰(M+H)+：443/445实测值：分子峰(M+H)+：443/445
HPLC滞留时间：6.78分钟(方法A)
实施例3.38
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮
3.38a 5-溴-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
于室温下，将73毫克(0.65毫摩尔)叔丁醇钾添加至200毫克(0.65毫摩 尔)5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在4毫升DMSO中 的溶液内。将反应溶液搅拌30分钟，然后添加40微升(0.65毫摩尔)碘甲烷， 并再搅拌30分钟。将混合物与半饱和NaHCO3溶液混合，并以30毫升EtOAc将水相萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：180毫克(理论值的86.1％)
C14H18BrN3O(M＝324.223)
计算值：分子峰(M+H)+：324/326实测值：分子峰(M+H)+：324/326
HPLC滞留时间：4.69分钟(方法B)
3.38b 5-碘-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法II，自5-溴-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮(160毫克，0.49毫摩尔)制备得到。
产量：120毫克(理论值的65.6％)
C14H18IN3O(M＝371.223)
计算值：分子峰(M+H)+：372实测值：分子峰(M+H)+：372
HPLC滞留时间：5.02分钟(方法A)
3.38c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
根据一般处理方法I，自5-碘-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮(120毫克，0.32毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(68毫 克，0.32毫摩尔)制备得到。
产量：15毫克(理论值的9.8％)
C27H25ClN4O(M＝456.980)
计算值：分子峰(M+H)+：457/459实测值：分子峰(M+H)+：457/459
HPLC滞留时间：7.11分钟(方法A)
实施例3.39
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶
3.39a(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
将0.86毫升(5.05毫摩尔)乙基二异丙胺添加至600毫克(2.53毫摩尔)5- 溴-2-氯-3-硝基吡啶与0.32毫升(2.53毫摩尔)1-(2-氨基乙基)-吡咯烷在3毫升 正丁醇中的溶液内。将反应物加热至50℃，并于此温度下搅拌一小时。于 真空中脱除溶剂，并将残留物与40毫升水混合，及以1M HCl酸化。以20 毫升EtOAc萃取水相，然后以饱和K2CO3溶液使水相呈碱性。将水相以40 毫升EtOAc萃取。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：692毫克(理论值的86.9％)
C11H15BrN4O2(M＝315.172)
计算值：分子峰(M+H)+：315/317实测值：分子峰(M+H)+：315/317
HPLC滞留时间：5.00分钟(方法A)
Rf值：0.08(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
3.39b 5-溴-N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2，3-二胺
于室温下，将2.44克(10.8毫摩尔)氯化锌(II)二水合物与2.20克(26.2 毫摩尔)NaHCO3添加至680毫克(2.16毫摩尔)(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-胺在40毫升EtOAc中的溶液内。使反应物回流1.5小时， 然后以20毫升水稀释。以1M HCl使水相酸化，并分离出有机相。以饱和 K2CO3溶液使水相呈碱性，并以40毫升EtOAc萃取两次。以Na2SO4使有 机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：479毫克(理论值的77.8％)
C11H17BrN4(M＝285.189)
计算值：分子峰(M+H)+：285/287实测值：分子峰(M+H)+：285/287
HPLC滞留时间：3.9分钟(方法A)
3.39c 6-溴-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
使470毫克(1.65毫摩尔)5-溴-N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2，3-二胺在 10毫升甲酸中的溶液回流1.5小时。以饱和K2CO3溶液使混合物呈碱性， 并以40毫升EtOAc萃取。以Na2SO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：466毫克(理论值的95.8％)
C12H15BrN4(M＝295.184)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：4.0分钟(方法A)
3.39d 6-碘-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
根据一般处理方法II，自6-溴-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶(450毫克，1.52毫摩尔)制备得到。
产量：510毫克(理论值的97.8％)
C12H15IN4(M＝342.185)
计算值：分子峰(M+H)+：343实测值：分子峰(M+H)+：343
HPLC滞留时间：4.08分钟(方法A)
Rf值：0.09(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.39e 6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
根据一般处理方法I，自6-碘-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶(300毫克，0.88毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(187毫克，0.88 毫摩尔)制备得到。
产量：67毫克(理论值的17.9％)
C25H22ClN5(M＝427.941)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
Rf值：0.41(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.52分钟(方法A)
实施例3.40
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
3.40a(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇
将6.2克(81.5毫摩尔)乙醇酸添加至6.24克(40.8毫摩尔)4-硝基-邻-苯二 胺在80毫升半浓的HCl中的溶液内。使反应溶液回流4小时，并于真空中 脱除溶剂。使残留物溶于水中，并以2N NaOH呈碱性。析出产物沉淀，并 于冰浴中再搅拌1小时。抽气过滤沉淀物，并依次以水与PE洗涤。使产物 于40℃下干燥。其仍然含有40％4-硝基-邻-苯二胺。使其再一次溶于半浓 的HCl中，并于添加6.5毫升乙醇酸(57％的水溶液)后，使其回流3小时， 并于80℃下再加热12小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于水中，并 以6N NaOH使其呈碱性，于此段时间内，产物沉淀。抽气过滤沉淀物，并 依次以水与PE洗涤。使产物在循环空气干燥器中于50℃下干燥。
产量：6.40克(理论值的81.3％)
C8H7N3O3(M＝193.163)
计算值：分子峰(M+H)+：194实测值：分子峰(M+H)+：194
Rf值：0.13(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.40b 2-氯甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑
于10℃下，将20毫升(275毫摩尔)亚硫酰二氯慢慢添加至6.4克(33.1 毫摩尔)(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇在100毫升DCM中的溶液内。将反 应于室温下搅拌1小时，并在真空中脱除溶剂。将残留物以DCM研磨，抽 气过滤，以DCM与醚洗涤，及在循环空气干燥器中于35℃下干燥。
产量：7.01克(理论值的100％)
C8H6ClN3O3(M＝211.609)
计算值：分子峰(M+H)+：212/214实测值：分子峰(M+H)+：212/214
HPLC滞留时间：4.1分钟(方法B)
3.40c 5-硝基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
将9.47毫升(113毫摩尔)吡咯烷添加至6.00克(28.4毫摩尔)2-氯甲基-5- 硝基-1H-苯并咪唑在100毫升DCM中的溶液内。将反应物于室温下搅拌过 夜。以水将反应溶液洗涤四次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。
产量：5.50克(理论值的78.8％)
C12H14N4O2(M＝246.271)
计算值：分子峰(M+H)+：247实测值：分子峰(M+H)+：247
Rf值：0.22(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
3.40d 2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺
将1.00克阮内镍添加至5.50克(22.3毫摩尔)5-硝基-2-吡咯烷-1-基甲基 -1H-苯并咪唑在50毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于3巴H2及室温 下搅拌30小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱 (EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)进行进一步纯化。
产量：3.10克(理论值的64.2％)
C12H16N4(M＝216.288)
计算值：分子峰(M+H)+：217实测值：分子峰(M+H)+：217
3.40e 5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
使3.10克(14.3毫摩尔)2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺悬浮于 32.2毫升48％氢溴酸与32.2毫升水中，并使溶液冷却至0℃。慢慢逐滴添 加2.5M亚硝酸钠溶液(1.68克，在9.7毫升水中)，以致使内部温度不超过5 ℃。将反应物于0℃下搅拌10分钟，然后逐滴添加3.50克(24.37毫摩尔)CuBr在11.3毫升48％氢溴酸中的溶液。将反应物加热至60℃，并于此温度下搅 拌一小时。于真空中脱除溶剂，并以异丙醇研磨残留物。抽气过滤沉淀物， 并以异丙醇洗涤。于硅胶上通过柱色谱(MeOH/NH3 9∶1)进行纯化。
产量：2.20克(理论值的54.8％)
C12H14BrN3(M＝280.169)
计算值：分子峰(M+H)+：280/282实测值：分子峰(M+H)+：280/282
HPLC滞留时间：4.47分钟(方法A)
3.40f 5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
根据一般处理方法II，自5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑(700毫 克，2.50毫摩尔)制备得到。
产量：200毫克(理论值的24.5％)
C12H14IN3(M＝327.170)
计算值：分子峰(M+H)+：328实测值：分子峰(M+H)+：328
HPLC滞留时间：4.55分钟(方法A)
3.40g 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
根据一般处理方法I，自5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑(200毫 克，0.61毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(131毫克，0.61毫摩尔)制 备得到。
产量：5毫克(理论值的2.0％)
C25H21ClN4(M＝412.926)
计算值：分子峰(M-H)-：411/413实测值：分子峰(M-H)-：411/413
HPLC滞留时间：3.94分钟(方法A)
实施例3.41
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑
3.41a 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑
使904毫克(3.18毫摩尔)4-溴-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，2-二胺在5 毫升甲酸中的溶液回流1.5小时。以半饱和NaHCO3溶液使其呈碱性，并以 70毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：750毫克(理论值的80.2％)
C13H16BrN3(M＝294.197)
计算值：分子峰(M+H)+：294/296实测值：分子峰(M+H)+：294/296
HPLC滞留时间：3.78分钟(方法A)
3.41b 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑
根据-般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑(750 毫克，2.55毫摩尔)制备得到。
产量：680毫克(理论值的78.2％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
HPLC滞留时间：4.04分钟(方法A)
3.41c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪 唑
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑(150 毫克，0.44毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(94毫克，0.44毫摩尔) 制备得到。
产量：26毫克(理论值的13.7％)
C26H23ClN4(M＝426.953)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：6.51分钟(方法A)
实施例3.42
2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
3.42a甲基-(2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺
将5.55克(78.0毫摩尔)吡咯烷添加至4.70克(26.1毫摩尔)4-甲基氨基-3- 硝基-苯甲醛在100毫升THF中的溶液内，并以冰醋酸使反应混合物酸化。 添加6.36克(30.0毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。 将混合物与饱和NaHCO3溶液合并，并以EtOAc将水相萃取两次。将合并 的有机萃取液以200毫升半饱和NaHCO3溶液洗涤，并以MgSO4干燥。于 真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH 9∶1) 进行进-步纯化。
产量：2.00克(理论值的32.6％)
C12H17N3O2(M＝235.288)
计算值：分子峰(M+H)+：236实测值：分子峰(M+H)+：236
Rf值：0.15(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.42b N1-甲基-4-吡咯烷-1-基甲基-苯-1，2-二胺
于室温下，将4.85克(21.5毫摩尔)氯化锡(II)二水合物与4.45克(53.0 毫摩尔)NaHCO3添加至1.00克(4.25毫摩尔)甲基-(2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基 -苯基)-胺在60毫升EtOAc中的溶液内。使反应物回流2小时，然后以100 毫升1M KHSO4溶液与一些水稀释。过滤此混合物。将水相与K2CO3混合， 并以80毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。
产量：850毫克(理论值的97.4％)
C12H19N3(M＝205.305)
计算值：分子峰(M+H)+：206实测值：分子峰(M+H)+：206
Rf值：0.15(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.42c 1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
使850毫克(4.14毫摩尔)N1-甲基-4-吡咯烷-1-基甲基-苯-1，2-二胺在4毫 升甲酸中的溶液回流1.5小时。以250毫升半饱和NaHCO3溶液使其呈碱性， 并以70毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。
产量：650毫克(理论值的72.9％)
C13H17N3(M＝215.301)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.42d 2-碘-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
将0.80毫升(1.28毫摩尔)1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，添加至250 毫克(1.16毫摩尔)1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑在8毫升THF中 经冷却至-75℃的溶液内。将反应混合物于此温度下搅拌10分钟，然后添加 288毫克(1.28毫摩尔)N-碘琥珀酰亚胺的5毫升THF溶液。移除冷却浴，并 将反应物在室温下搅拌1小时。添加12毫升0.1M HCl，并以EtOAc萃取 水相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色 谱(梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行纯化。
产量：140毫克(理论值的22.2％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
Rf值：0.20(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：3.89分钟(方法A)
3.42e 2-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并 咪唑
根据一般处理方法I，自2-碘-1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑 (100毫克，0.29毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(68毫克，0.32毫摩 尔)制备得到。
产量：9毫克(理论值的7.2％)
C26H23ClN4(M＝426.953)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
Rf值：0.20(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.69分钟(方法A)
实施例3.43
5-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.43a 1-[2-(3-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
产物是以类似实施例3.1e的方式，自13.6克(57.0毫摩尔)3-氟-4-碘-酚 与9.69克(57.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备得到。
产量：17.1克(理论值的89.6％)
C12H15FINO(M＝335.162)
计算值：分子峰(M+H)+：336实测值：分子峰(M+H)+：336
Rf值：0.57(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
3.43b 5-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(3-氟-4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(500毫 克，0.75毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(159毫克，0.75毫摩尔)制 备得到。
产量：48毫克(理论值的15.4％)
C25H22ClFN2O(M＝420.918)
计算值：分子峰(M+H)+：421/423实测值：分子峰(M+H)+：421/423
Rf值：0.65(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：7.74分钟(方法A)
实施例3.44
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉
3.44a 5-碘-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉
产物是以类似实施例3.1e的方式，自700毫克(2.58毫摩尔)5-碘-喹啉-8- 醇与450毫克(2.59毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备得到。
产量：829毫克(理论值的87.2％)
C15H17IN2O(M＝368.220)
计算值：分子峰(M+H)+：369实测值：分子峰(M+H)+：369
HPLC滞留时间：5.56分钟(方法B)
3.44b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉
根据一般处理方法I，自5-碘-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉(200毫克， 0.54毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(116毫克，0.54毫摩尔)制备得 到。
产量：23毫克(理论值的9.4％)
C28H24ClN3O(M＝453.967)
计算值：分子峰(M+H)+：454/456实测值：分子峰(M+H)+：454/456
HPLC滞留时间：7.40分钟(方法A)
实施例3.45
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
3.45a 6-溴-2-溴甲基-喹啉
将148毫克(1.00毫摩尔)α，α-偶氮异丁腈与8.01克(45.0毫摩尔)N-溴 琥珀酰亚胺依次添加至10.0g(45.0毫摩尔)6-溴-2-甲基-喹啉在60毫升四氯 化碳中的溶液内。使反应混合物回流8小时。将其过滤，并以水将滤液洗 涤两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱 色谱(PE/EtOAc 4∶1)进行纯化。
产量：5.10克(理论值的37.7％)
C10H7Br2N(M＝300.982)
计算值：分子峰(M+H)+：300/302/304实测值：分子峰(M+H)+：300/302/304
HPLC滞留时间：5.75分钟(方法B)
3.45b 6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
将4.60克(15.28毫摩尔)6-溴-2-溴甲基-喹啉添加至1.40毫升(16.8毫摩 尔)吡咯烷与6.34克(45.9毫摩尔)K2CO3在50毫升乙腈中的溶液内。将反应 物于室温下搅拌过夜，然后滤出无机盐。将有机相以水洗涤，并以EtOAc萃取水相。以MgSO4使合并的有机萃取液干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：4.45克(理论值的100％)
C14H15BrN2(M＝291.193)
计算值：分子峰(M+H)+：291/293实测值：分子峰(M+H)+：291/293
Rf值：0.27(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.45c 6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
根据一般处理方法II，自6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉(500毫克，1.72 毫摩尔)制备得到。
产量：400毫克(理论值的59.9％)
C14H15IN2(M＝338.193)
计算值：分子峰(M+H)+：339实测值：分子峰(M+H)+：339
HPLC滞留时间：5.16分钟(方法A)
3.45d 6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉
根据一般处理方法I，自6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉(151毫克，0.45 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩尔)制备得到。
产量：18毫克(理论值的11.4％)
C27H22ClN3(M＝423.949)
计算值：分子峰(M+H)+：424/426实测值：分子峰(M+H)+：424/426
HPLC滞留时间：4.78分钟(方法B)
实施例3.46
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
3.46a 6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
于氩大气及室温下，将0.69毫升(6.87毫摩尔)硼烷-吡啶络合物添加至 500毫克(1.72毫摩尔)6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-喹啉(参阅3.45b)在10毫升乙 酸中的溶液内。将混合物在室温下搅拌7小时，与0.35毫升(3.46毫摩尔) 硼烷-吡啶络合物再次混合，并于室温下再搅拌一小时。使其冷却至0℃， 并以8％NaOH溶液使此溶液呈碱性。以EtOAc萃取水相，并于真空中脱除 溶剂。使残留物溶于水中，并以12％HCl酸化。将水相以EtOAc萃取，然 后以20％NaOH溶液使其呈碱性，同时以冰冷却。以EtOAc萃取水相。以 MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：420毫克(理论值的82.9％)
C14H19BrN2(M＝295.25)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：5.01分钟(方法B)
3.46b 6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
根据一般处理方法II，自6-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(280 毫克，0.95毫摩尔)制备得到。
产量：260毫克(理论值的80.1％)
C14H19IN2(M＝342.225)
计算值：分子峰(M+H)+：343实测值：分子峰(M+H)+：343
HPLC滞留时间：5.34分钟(方法A)
3.46c 6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹 啉
根据一般处理方法I，自6-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(260 毫克，0.76毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(162毫克，0.76毫摩尔) 制备得到。
产量：72毫克(理论值的22.1％)
C27H26ClN3(M＝427.981)
计算值：分子峰(M+H)+：428实测值：分子峰(M+H)+：428
HPLC滞留时间：4.66分钟(方法B)
实施例3.47
5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
3.47a(6-碘-萘-2-基)-甲醇
根据一般处理方法II，自(6-溴-萘-2-基)-甲醇(500毫克，2.11毫摩尔) 制备得到。
产量：450毫克(理论值的75.1％)
C11H9IO(M＝284.10)
计算值：分子峰(M+H)+：284实测值：分子峰(M+H)+：284
HPLC滞留时间：8.30分钟(方法A)
3.47b{6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-萘-2-基}-甲醇
根据一般处理方法I，自(6-碘-萘-2-基)-甲醇(450毫克，1.58毫摩尔)与 5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(342毫克，1.60毫摩尔)制备得到。
产量：250毫克(理论值的42.8％)
C24H16ClNO(M＝369.85)
计算值：分子峰(M+H)+：370/372实测值：分子峰(M+H)+：370/372
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH 19∶1)
3.47c 5-(4-氯-苯基)-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-萘-2-基乙炔基)-吡啶
于0℃下，将58微升(0.80毫摩尔)亚硫酰二氯添加至148毫克(0.40毫 摩尔){6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-萘-2-基}-甲醇在5毫升DCM中的 溶液内。将溶液加热至室温，并于此温度下搅拌1小时。将反应混合物以 30毫升DCM稀释，与冰水混合，以饱和NaHCO3溶液使其呈碱性，及以 水洗涤有机相。使有机相以MgSO4干燥，并过滤。将0.10毫升(1.20毫摩尔) 吡咯烷添加至滤液中，将其在室温下搅拌2小时，并于40℃下搅拌1小时。 于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM至 DCM/MeOH/NH3 5∶1∶0.1)进行纯化。
产量：40毫克(理论值的23.6％)
C28H23ClN2(M＝422.96)
计算值：分子峰(M+H)+：423/425实测值：分子峰(M+H)+：423/425
Rf值：0.10(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)
实施例3.48
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲 哚
3.48a 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚
于氮气氛下，将700毫克(3.46毫摩尔)5-溴二氢吲哚添加至722毫克 (4.16毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐与1.19毫升(6.93毫摩尔)乙基二异 丙基胺在10毫升DMF中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌21小时，并 与N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐再次混合。将反应溶液加热至70℃，并于此 温度下搅拌4小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于50毫升半饱和 NaCl溶液与50毫升EtOAc中。以50毫升DCM将水相萃取两次，以Na2SO4使合并的有机萃取液干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：226毫克(理论值的22.1％)
C14H19BrN2(M＝295.225)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：5.93分钟(方法A)
3.48b 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚
根据一般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲 哚(226毫克，0.77毫摩尔)制备得到。
产量：142毫克(理论值的54.2％)
C14H19IN2(M＝342.225)
HPLC滞留时间：6.10分钟(方法A)
3.48c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢 -1H-吲哚
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚 (142毫克，0.42毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(89毫克，0.42毫摩 尔)制备得到。
产量：39毫克(理论值的22.1％)
C27H26ClN3(M＝427.981)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
Rf值：0.55(Alox，cyc/EtOAc 2∶1)
HPLC滞留时间：7.98分钟(方法A)
实施例3.49
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.49a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-丙基]-哌啶
将1.54克(7.00毫摩尔)碘苯与2.75克(10.5毫摩尔)三苯基膦烷依次添加 至1.00克(6.98毫摩尔)1-哌啶-1-基-丙-2-醇在20毫升DCM中的溶液内。于 室温下，逐滴添加2.19毫升(10.5毫摩尔，95％)偶氮二羧酸二异丙酯，并将 反应物在室温下搅拌2小时。将其以水稀释，将有机相以水洗涤，并以MgSO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，DCM/MeOH 9∶1) 纯化。将油状残留物以二异丙基醚研磨，自不溶残渣中滤出，并使滤液在 真空中蒸发至干。
产量：500毫克(理论值的20.7％)
C14H20INO(M＝345.226)
计算值：分子峰(M+H)+：346实测值：分子峰(M+H)+：346
Rf值：0.32(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
3.49b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-丙基]-哌啶(173毫克，0.50 毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(107毫克，0.50毫摩尔)制备得到。
产量：80毫克(理论值的37.1％)
C27H27ClN2O(M＝430.982)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
HPLC滞留时间：5.03分钟(方法A)
实施例3.50
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.50a 1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-哌啶
将12.7克(60.0毫摩尔)NaBH(OAc)3与2.3毫升乙酸添加至4.94毫升 (50.0毫摩尔)哌啶与8.03毫升(50.0毫摩尔)N-苄基吡咯烷酮在200毫升THF 中的溶液内。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应溶液与200毫升饱和 NaHCO3溶液混合，并以200毫升EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干 燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2) 进行纯化。
产量：5.50克(理论值的45.0％)
C16H24N2(M＝244.383)
计算值：分子峰(M+H)+：245实测值：分子峰(M+H)+：245
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.50b 1-吡咯烷-3-基-哌啶
将550毫克10％Pd/C添加至5.50克(22.5毫摩尔)1-(1-苄基-吡咯烷-3- 基)-哌啶在200毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于室温及3巴H2下搅 拌5小时。添加550毫克氢氧化钯，并将反应物于室温及3巴H2下再搅拌 6小时。抽气过滤催化剂，并于真空中脱除溶剂。
产量：900毫克(理论值的86.5％)
C9H18N2(M＝154.257)
计算值：分子峰(M+H)+：155实测值：分子峰(M+H)+：155
Rf值：0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)
3.50c 1-[1-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶
将283毫克(1.00毫摩尔)4-溴-碘苯、10毫克(0.05毫摩尔)CuI、124毫 克(2.00毫摩尔)乙二醇及424毫克(2.00毫摩尔)磷酸钾，添加至经抽气并以 氩冲洗数次的反应容器中。然后添加154毫克(1.00毫摩尔)1-吡咯烷-3-基- 哌啶的1毫升异丙醇溶液，并使反应物于80℃下振荡15小时。将反应溶液 以EtOAc稀释，并以5％氨溶液萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于 真空中脱除溶剂。
产量：230毫克(理论值的74.4％)
C15H21BrN2(M＝309.252)
计算值：分子峰(M+H)+：309/311实测值：分子峰(M+H)+：309/311
Rf值：0.73(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.50d 1-[1-(4-碘-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶
根据一般处理方法II，自1-[1-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶(200毫克， 0-65毫摩尔)制备得到。
产量：120毫克(理论值的52.1％)
C15H21IN2(M＝356.252)
计算值：分子峰(M+H)+：357实测值：分子峰(M+H)+：357
HPLC滞留时间：6.13分钟(方法A)
3.50e 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[1-(4-碘-苯基)-吡咯烷-3-基]-哌啶(120毫克， 0.34毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(73毫克，0.34毫摩尔)制备得到。
产量：75毫克(理论值的50.4％)
C28H28ClN3(M＝442.008)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
Rf值：0.30(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：4.94分钟(方法B)
实施例3.51
5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
3.51a 2-溴-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶
产物是以类似实施例3.1e的方式(丙酮：乙腈的1∶1混合物代替DMF)， 自3.90克(22.4毫摩尔)6-溴-吡啶-3-醇与4.25克(25.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)- 吡咯烷盐酸盐制备得到。
产量：4.70克(理论值的69.3％)
C11H15BrN2O(M＝271.159)
计算值：分子峰(M+H)+：271/273实测值：分子峰(M+H)+：271/273
Rf值：0.27(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.51b 5-(4-氯-苯基)-2-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基-乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自2-溴-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶(271毫克， 0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(106毫克，0.50毫摩尔)制备得 到。
产量：22毫克(理论值的10.9％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
Rf值：0.20(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例3.52
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
3.52a 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自2.00克(10.1毫摩 尔)5-溴-2-羟基-苄腈与2.00克(11.8毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备 得到。
产量：1.32克(理论值的44.3％)
C13H15BrN2O(M＝295.181)
计算值：分子峰(M+H)+：295/297实测值：分子峰(M+H)+：295/297
HPLC滞留时间：4.91分钟(方法A)
3.52b 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
根据一般处理方法II，自5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈(350毫克， 1.19毫摩尔)制备得到。
产量：324毫克(理论值的79.8％)
C13H15IN2O(M＝342.182)
计算值：分子峰(M+H)+：343实测值：分子峰(M+H)+：343
HPLC滞留时间：5.14分钟(方法A)
3.52c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈(300毫克， 0.88毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(206毫克，0.97毫摩尔)制备得 到。
产量：76毫克(理论值的20.3％)
C26H22ClN3O(M＝427.938)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
HPLC滞留时间：7.31分钟(方法A)
实施例3.53
5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡啶
3.53a 5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将13.8克(100毫摩尔)Na2CO3添加至4.02克(20.0毫摩尔)5-溴-水杨醛 与2.26毫升(20.0毫摩尔，98％)溴乙酸乙酯在50毫升DMF中的溶液内。 将反应混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌2小时。将其以200毫升水 稀释，将水相以100毫升叔丁基甲基醚萃取三次，并以50毫升水将合并的 有机萃取液洗涤两次。使有机相以MgSO4干燥，经过活性炭过滤，及在真 空中脱除溶剂。
产量：3.80克(理论值的70.6％)
C11H9BrO3(M＝269.097)
计算值：分子峰(M+H)+：269/271实测值：分子峰(M+H)+：269/271
Rf值：0.75(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
3.53b(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇
于-5℃下，将7.0毫升(7.00毫摩尔)1M氢化锂铝在THF中的溶液慢慢 逐滴添加至3.70克(13.8毫摩尔)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯在50毫升THF 中的溶液内。将反应溶液加热至室温，然后再次冷却至10℃。逐滴添加另 外0.7毫升(0.70毫摩尔)1M氢化锂铝在THF中的溶液，并将反应物于室温 下搅拌1小时。将1.0毫升水、1.0毫升15％NaOH及最后是3.0毫升水， 依次添加至反应混合物中，并滤出不溶性沉淀物。以MgSO4使有机相干燥， 经过活性炭过滤，及在真空中脱除溶剂。
产量：2.10克(理论值的67.3％)
C9H7BrO2(M＝227.059)
计算值：分子峰(M)+：226/228实测值：分子峰(M)+：226/228
Rf值：0.15(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
3.53c(5-碘-苯并呋喃-2-基)-甲醇
根据一般处理方法II，自(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇(2.10克，9.25毫摩 尔)制备得到。
产量：2.53克(理论值的100％)
C9H7IO2(M＝274.059)
计算值：分子峰(M)+：274实测值：分子峰(M)+：274
Rf值：0.26(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
3.53d{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯并呋喃-2-基}-甲醇
根据一般处理方法I，自(5-碘-苯并呋喃-2-基)-甲醇(685毫克，2.50毫 摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(534毫克，2.50毫摩尔)制备得到。
产量：400毫克(理论值的44.5％)
C22H14ClNO2(M＝359.815)
计算值：分子峰(M+H)+：360/362实测值：分子峰(M+H)+：360/362
Rf值：0.58(硅胶，DCM/MeOH/NH39∶1∶0.1)
3.53e 5-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基乙炔基]-吡 啶
于0℃下，将32微升(0.40毫摩尔)甲磺酰氯添加至100毫克(0.28毫摩 尔){5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯并呋喃-2-基}-甲醇与69微升(0.50 毫摩尔)三乙胺在5毫升DCM中的溶液内，并将反应物在此温度下搅拌1 小时。添加另外70微升(0.89毫摩尔)甲磺酰氯，并将反应物于室温下搅拌 过夜。然后添加0.24毫升(2.00毫摩尔)4-甲基哌啶，并将反应物于室温下搅 拌2小时。以水稀释反应溶液，并以DCM将水相萃取两次。以MgSO4使 有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(DCM/甲醇9∶1) 进行纯化。
产量：10毫克(理论值的8.1％)
C28H25ClN2O(M＝440.977)
计算值：分子峰(M+H)+：441/443实测值：分子峰(M+H)+：441/443
Rf值：0.27(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例3.54
{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
3.54a 2-氯N-(4-碘-苯基)-乙酰胺
于0℃下，将2.0毫升(25.1毫摩尔)氯乙酰氯的5毫升DCM溶液添加 至5.00克(22.83毫摩尔)4-碘-苯基胺与7.0毫升(50.2毫摩尔)三乙胺在100 毫升DCM中的溶液内。移除冰浴，并将反应物于室温下再搅拌1.5小时。 将反应溶液以80毫升水稀释，并以饱和NaCl溶液洗涤有机相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。将残留物以EtOAc研磨，抽气过滤， 并在空气中干燥。
产量：2.25克(理论值的33.4％)
C8H7ClINO(M＝295.508)
计算值：分子峰(M+H)+：296/298实测值：分子峰(M+H)+：296/298
HPLC滞留时间：7.91分钟(方法A)
3.54b N-(4-碘-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
将1.53毫升(18.6毫摩尔)吡咯烷添加至2.20克(7.45毫摩尔)2-氯-N-(4- 碘-苯基)-乙酰胺在50毫升DCM中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌过 夜。过滤此混合物，使滤液以MgSO4干燥，及在真空中脱除溶剂。
产量：1.65克(理论值的67.1％)
C12H15IN2O(M＝330.171)
计算值：分子峰(M+H)+：331实测值：分子峰(M+H)+：331
HPLC滞留时间：5.10分钟(方法A)
3.54c(4-碘-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
于0℃下，将2.25毫升(2.25毫摩尔)1M氢化锂铝溶液添加至500毫克 (1.51毫摩尔)N-(4-碘-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺在10毫升THF中的溶液 内，并将反应物在此温度下搅拌20分钟。添加EtOAc，然后添加85微升 水、85微升15％NaOH溶液及最后是256微升水。通过抽气过滤移除沉淀 物，并以50毫升EtOAc稀释滤液。将有机相以30毫升饱和NaHCO3溶液 洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：450毫克(理论值的94.0％)
C12H17IN2(M＝316.187)
计算值：分子峰(M+H)+：317实测值：分子峰(M+H)+：317
Rf值：0.17(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.54d{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
根据一般处理方法I，自(4-碘-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(450毫克， 1.42毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(450毫克，2.11毫摩尔)制备得 到。
产量：98毫克(理论值的17.1％)
C25H24ClN3(M＝401.943)
计算值：分子峰(M+H)+：402/404实测值：分子峰(M+H)+：402/404
HPLC滞留时间：7.08分钟(方法A)
实施例3.55
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
3.55a 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
产物是以类似实施例3.1e的方式(乙腈代替DMF)，自8.93克(36.0毫摩 尔)2-羟基-5-碘-苯甲醛与7.14克(42.0毫摩尔)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制 备得到。
产量：4.80克(理论值的38.6％)
C13H16INO2(M＝345.182)
计算值：分子峰(M+H)+：346实测值：分子峰(M+H)+：346
HPLC滞留时间：5.27分钟(方法A)
3.55b 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(1.50克， 4.35毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(214毫克，5.00毫摩尔)制备得 到。
产量：320毫克(理论值的17.1％)
C26H23ClN2O2(M＝430.938)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
HPLC滞留时间：7.31分钟(方法A)
实施例3.56
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛-肟
将27毫克(0.38毫摩尔)羟胺与53微升(0.38毫摩尔)三乙胺添加至200 毫克(0.35毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯甲醛(实施例3.55b)在2毫升的乙腈与MeOH 1∶1混合物中的溶液内。 将反应溶液加热至85℃。在反应完成后，以水与饱和NaHCO3溶液稀释混 合物，并以DCM萃取有机相，以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除 溶剂。使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：5毫克(理论值的3.2％)
C26H24ClN3O2(M＝445.953)
计算值：分子峰(M+H)+：446/448实测值：分子峰(M+H)+：446/448
HPLC滞留时间：5.25分钟(方法A)
实施例3.57
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O-甲基 -肟
产物是以类似实施例3.56a的方式，自250毫克(0.44毫摩尔)5-[5-(4-氯 -苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(实施例3.55b)与 50毫克(0.60毫摩尔)O-甲基-羟胺制备得到。
产量：40毫克(理论值的20.1％)
C27H26ClN3O2(M＝459.980)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
HPLC滞留时间：8.11分钟(方法A)
实施例3.58
5-(4-氯-苯基)-2-[3-乙炔基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将152毫克(0.79毫摩尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯的2毫升 MeOH溶液，添加至300毫克(0.66毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔 基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(实施例3.55b)与183毫克(1.32毫摩 尔)K2CO3在9毫升MeOH中的溶液内。将反应溶液于室温下搅拌3小时， 并以20毫升DCM稀释。将有机相以饱和NaHCO3溶液萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。通过HPLC-MS进行纯化。
产量：104毫克(理论值的37.0％)
C27H23ClN2O(M＝426.950)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：7.69分钟(方法A)
实施例3.59
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙 酯
3.59a 5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
将1.00克(4.95毫摩尔)5-溴二氢吲哚添加至868毫克(5.00毫摩尔)N-(2- 氯乙基)-吡咯烷盐酸盐与1.70克(12.2毫摩尔)K2CO3在15毫升DMF中的溶 液内。将反应溶液于70℃下搅拌4小时，并添加更多N-(2-氯乙基)-吡咯烷 盐酸盐。将反应溶液于70℃下再搅拌3小时，然后以25毫升水稀释。以 30毫升EtOAc将水相萃取两次。将有机相以饱和NaCl溶液洗涤，以Na2SO4干燥，及在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液：EtOAc/MeOH 9∶1 至EtOAc/MeOH 4∶1)进行纯化。
产量：687毫克(理论值的47.0％)
C15H19BrN2O2(M＝339.235)
计算值：分子峰(M+H)+：339/341实测值：分子峰(M+H)+：339/341
Rf值：0.62(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.59b 5-碘-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
根据一般处理方法II，自5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙 酯(700毫克，2.37毫摩尔)制备得到。
产量：590毫克(理论值的64.4％)
C15H19IN2O2(M＝386.235)
计算值：分子峰(M+H)+：387实测值：分子峰(M+H)+：387
Rf值：0.37(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.59c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1- 基-乙酯
根据一般处理方法I，自5-碘-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯 (120毫克，0.31毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(80毫克，0.37毫摩 尔)制备得到。
产量：48毫克(理论值的32.8％)
C28H26ClN3O2(M＝471.991)
计算值：分子峰(M+H)+：472/474实测值：分子峰(M+H)+：472/474
HPLC滞留时间：7.66分钟(方法A)
实施例3.60
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并 [a]薁
3.60a 4-溴-5-氧代-氮杂环庚-1-羧酸乙酯
将79.9克(500毫摩尔)溴添加至92.7克(500毫摩尔)4-氧代-氮杂环庚-1- 羧酸乙酯在350毫升氯仿中的溶液内，并将反应物搅拌过夜。将反应溶液 以饱和NaHCO3溶液洗涤三次，以Na2SO4使有机相干燥，及在真空中脱除 溶剂。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：118克(理论值的89.3％)
C9H14BrNO3(M＝264.135)
3.60b 4-(4-溴-苯硫基phenylsulphanyl)-5-氧代-氮杂环庚-1-羧酸乙酯
于45分钟内，将60.5克(320毫摩尔)4-溴苯硫酚的300毫升氯仿溶液 添加至84.5克(320毫摩尔)4-溴-5-氧代-氮杂环庚-1-羧酸乙酯与32.4克(320 毫摩尔)三乙胺在80毫升氯仿中的溶液内，以致使内部温度不超过40℃。 将反应溶液于室温下搅拌1.5小时。将反应混合物以稀氨水溶液洗涤两次， 并以水洗涤两次。使有机相以Na2SO4与K2CO3干燥，并于真空中脱除溶剂。 于硅胶上通过重复的柱色谱进行纯化。
产量：44.4克(理论值的37.2％)
C15H18BrNO3S(M＝372.30)
Rf值：0.33(硅胶，氯仿/丙酮19∶1)
3.60c 3-溴-5，6，8，9-四氢-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁-7-羧酸乙酯
将44.3克(119毫摩尔)4-(4-溴-苯基硫基sulphanyl)-5-氧代-氮杂环庚-1- 羧酸乙酯在443克多磷酸中的溶液于80℃加热45分钟，然后以1000毫升 水稀释。以氯仿将水相萃取三次。将有机相以水洗涤，以Na2SO4干燥，及 在真空中脱除溶剂。于硅胶上通过重复的柱色谱(氯仿/EtOAc 19∶1)，并通过 自MeOH/丙酮的重结晶作用，进行纯化。
产量：22.4克(理论值的52.8％)
C15H16BrNO2S(M＝354.28)
熔点：109℃
3.60d 3-溴-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁
将30.0克(53.5毫摩尔)KOH的700毫升EtOH溶液添加至19.0克(53.5 毫摩尔)3-溴-5，6，8，9-四氢-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁-7-羧酸乙酯的溶液中。 于常压下蒸馏出EtOH，并使残留物溶于水中，以HCl使溶液酸化。然后， 以NaOH使其呈碱性，并将水相以氯仿萃取四次。使有机相以Na2SO4与 K2CO3干燥，并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过重复的柱色谱进行纯化。 产量：12.6克(理论值的83.0％)
C12H12BrNS(M＝282.22)
熔点：89℃
3.60e 3-碘-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并[a]薁
根据一般处理方法II，自3-溴-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并 [a]薁(1.80克，6.38毫摩尔)制备得到。
产量：1.80克(理论值的85.7％)
C12H12INS(M＝329.205)
计算值：分子峰(M+H)+：330实测值：分子峰(M+H)+：330
HPLC滞留时间：5.45分钟(方法A)
3.60f 3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯 并[a]薁
根据一般处理方法I，自3-碘-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂-苯并 [a]薁(770毫克，2.34毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(500毫克，2.34 毫摩尔)制备得到。
产量：350毫克(理论值的36.0％)
C25H19ClN2S(M＝414.961)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
HPLC滞留时间：7.41分钟(方法A)
实施例3.61
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7-氮杂- 苯并[a]薁
将0.18毫升(2.41毫摩尔)37％福尔马林在水中的溶液添加至100毫克 (0.24毫摩尔)3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫代-7- 氮杂-苯并[a]薁(参阅3.60f)在5毫升乙腈中的溶液内。然后，添加60毫克(0.96 毫摩尔)NaBH3CN与56微升(0.96毫摩尔)乙酸，并将反应混合物搅拌过夜。 将溶液与2M NaOH混合，并以EtOAc萃取。以MgSO4使有机相干燥，并 于真空中脱除溶剂。通过柱色谱，通过HPLC-MS进行纯化。
产量：3毫克(理论值的2.9％)
C26H21ClN2S(M＝428.988)
计算值：分子峰(M+H)+：429/431实测值：分子峰(M+H)+：429/431
HPLC滞留时间：4.97分钟(方法B)
实施例3.62
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
3.62a 5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑与5-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-2H-吲唑
将10.5克(62.0毫摩尔)1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐与12.9克(93.0毫摩 尔)K2CO3依次添加至5.00克(31.0毫摩尔)5-硝基吲唑在100毫升乙腈中的溶 液内。将反应溶液于室温下搅拌2小时，并再回流5小时。在溶液已冷却 后，滤出不溶性盐，并于真空中脱除溶剂。使残留物溶于EtOAc与水中。 以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。获得5-硝基-1-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-1H-吲唑与5-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑的4∶1混合物。 于Alox上通过柱色谱(PE/EtOAc 3∶2)进行纯化。
5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
产量：4.00克(理论值的49.6％)
C13H16N4O2(M＝260.298)
计算值：分子峰(M+H)+：261实测值：分子峰(M+H)+：261
Rf值：0.78(Alox，PE/EtOAc 1∶1)
5-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
产量：1.00克(理论值的12.4％)
C13H16N4O2(M＝260.298)
计算值：分子峰(M+H)+：261实测值：分子峰(M+H)+：261
Rf值：0.61(Alox，PE/EtOAc 1∶1)
3.62b 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑-5-基胺
将0.50克阮内镍添加至3.50克(13.4毫摩尔)5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-1H-吲唑在50毫升EtOAc中的溶液内，并将反应混合物于室温及1.4 巴H2下搅拌20小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂。使产物进一步反应， 无需任何进一步纯化。
产量：2.90克(理论值的93.6％)
C13H18N4(M＝230.315)
计算值：分子峰(M+H)+：231实测值：分子峰(M+H)+：231
3.62c 5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
使1.00克(4.34毫摩尔)1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑-5-基胺溶于9.76 毫升48％氢溴酸与9.76毫升水中，并使溶液冷却至0℃。慢慢逐滴添加2.5M 亚硝酸钠溶液(300毫克，在1.74毫升水中)。将反应物于0℃下搅拌10分钟， 然后逐滴添加935毫克(6.51毫摩尔)CuBr在3.42毫升48％氢溴酸中的溶液。 将反应物加热至60℃，并于此温度下搅拌一小时。以水稀释混合物，并以 EtOAc萃取水相。抛弃有机相，并以饱和NaHCO3溶液使水相呈碱性。以 EtOAc萃取水相，并以水洗涤有机相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空 中脱除溶剂。
产量：500毫克(理论值的39.1％)
C13H16BrN3(M＝294.197)
计算值：分子峰(M+H)+：294/296实测值：分子峰(M+H)+：294/296
Rf值：0.59(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
3.62d 5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑
根据一般处理方法II，自5-溴-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑(500毫 克，1.70毫摩尔)制备得到。
产量：230毫克(理论值的39.7％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
Rf值：0.55(硅胶，DCM/MeOH 4∶1)
3.62e 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑氢 碘酸盐
根据一般处理方法I，自5-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑(230毫 克，0.67毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(144毫克，0.67毫摩尔)制 备得到。
产量：90毫克(理论值的24.1％)
C26H23ClN4*HI(M＝554.865)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：4.59分钟(方法B)
实施例3.63
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
3.63a 2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑-5-基胺
产物是以类似实施例3.62b的方式，自1.0克(3.84毫摩尔)5-硝基-2-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑(参阅3.62a)制备得到。
产量：840毫克(理论值的94.9％)
C13H18N4(M＝230.315)
计算值：分子峰(M+H)+：231实测值：分子峰(M+H)+：231
3.63b 5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
产物是以类似实施例3.62c的方式，自840毫克(3.65毫摩尔)2-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-2H-吲唑-5-基胺制备得到。
产量：440毫克(理论值的41.0％)
C13H16BrN3(M＝294.197)
计算值：分子峰(M+H)+：294/296实测值：分子峰(M+H)+：294/296
HPLC滞留时间：5.04分钟(方法A)
3.63c 5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
根据一般处理方法II，自5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑(440毫 克，1.50毫摩尔)制备得到。
产量：170毫克(理论值的33.3％)
C13H16IN3(M＝341.197)
计算值：分子峰(M+H)+：342实测值：分子峰(M+H)+：342
Rf值：0.40(硅胶，DCM/MeOH 4∶1)
3.63d 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑
根据一般处理方法I，自5-碘-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑(170毫 克，0.50毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(106毫克，0.50毫摩尔)制 备得到。
产量：100毫克(理论值的42.3％)
C26H23ClN4(M＝426.953)
计算值：分子峰(M+H)+：427/429实测值：分子峰(M+H)+：427/429
HPLC滞留时间：4.61分钟(方法B)
实施例3.64
3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
3.64a 3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪
于氩大气及110℃下，在2小时内，将11.3克(70.5毫摩尔)4-氯-苯基硼 酸在50毫升1，4-二噁烷中的溶液，添加至10.8克(70.5毫摩尔)3，6-二氯哒嗪、 10毫升(20毫摩尔)2M Na2CO3溶液及600毫克(0.73毫摩尔)Pd(dppf)Cl2在 150毫升1，4-二噁烷中的溶液内。将反应混合物于110℃下搅拌1小时。添 加100毫升水，并以100毫升EtOAc萃取水相。以Na2SO4使有机相干燥， 并于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(cyc/EtOAc 4∶1)进行纯化。
产量：8.00克(理论值的50.4％)
C10H6Cl2N2(M＝225.079)
计算值：分子峰(M+H)+：225/227/229实测值：分子峰(M+H)+：225/227/229
HPLC滞留时间：5.20分钟(方法A)
3.64b 3-(4-氯-苯基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-哒嗪
于氩气下，将3.48毫升(25.0毫摩尔)三乙胺与2.08毫升(15.0毫摩尔) 乙炔基-三甲基-硅烷依次添加至2.25克(10.0毫摩尔)3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪 在50毫升乙腈与20毫升THF中的溶液内。然后，添加292毫克(0.40毫摩 尔)Pd(dppf)Cl2与76毫克(0.40毫摩尔)CuI。将反应溶液于室温下搅拌过夜。 于真空中脱除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱(PE/EtOAc 1∶1)进行进一步纯化。 产量：1.00克(理论值的34.9％)
C15H15ClN2Si(M＝286.839)
计算值：分子峰(M+H)+：287/289实测值：分子峰(M+H)+：287/289
Rf值：0.45(硅胶，DCM)
3.64c 3-(4-氯-苯基)-6-乙炔基-哒嗪
于0℃下，将1.10克(3.49毫摩尔)TBAF添加至1.00克(3.49毫摩尔)3-(4- 氯-苯基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-哒嗪在10毫升DCM中的溶液内。移除冰 浴，并将反应溶液搅拌30分钟。添加水，并以EtOAc萃取水相。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使产物反应，未进行任何进一步纯 化。
产量：700毫克(理论值的93.5％)
C12H7ClN2(M＝214.656)
计算值：分子峰(M+H)+：215/217实测值：分子峰(M+H)+：215/217
HPLC滞留时间：5.16分钟(方法B)
3.64d 3-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-哒嗪
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(200毫克，0.63 毫摩尔)与3-(4-氯-苯基)-6-乙炔基-哒嗪(135毫克，0.63毫摩尔)制备得到。 产量：15毫克(理论值的5.9％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
HPLC滞留时间：5.01分钟(方法A)
实施例3.65
5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
3.65a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶
产物是以类似实施例3.1e的方式，自5.72克(26.0毫摩尔)4-碘-酚与4.20 克(26.0毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌啶制备得到。
产量：2.60克(理论值的29.0％)
C14H20INO(M＝345.226)
计算值：分子峰(M+H)+：346实测值：分子峰(M+H)+：346
HPLC滞留时间：5.70分钟(方法A)
3.65b 5-(4-氯-苯基)-3-硝基-吡啶-2-醇
于氩气下，将23.5克(150毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸添加至22.1克(101毫 摩尔)5-溴-3-硝基-吡啶-2-醇、200毫升(400毫摩尔)2M Na2CO3溶液及731 毫克(1.00毫摩尔)Pd(dppf)Cl2在400毫升丙酮与80毫升水中的溶液内。将 反应混合物于60℃下搅拌18小时。于真空中脱除丙酮，并以160毫升1M 柠檬酸将残留物调整至pH值7。将水相以EtOAc萃取三次，并以MeOH萃取一次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。将残留物以 EtOAc研磨。
产量：9.70克(理论值的22.0％)
C11H7ClN2O3(M＝250.643)
计算值：分子峰(M-H)-：249/251实测值：分子峰(M-H)-：249/251
HPLC滞留时间：6.83分钟(方法A)
3.65c 2-溴-5-(4-氯-苯基)-3-硝基-吡啶
将13.2克(93.0毫摩尔)五氧化二磷添加至9.70克(38.7毫摩尔)5-(4-氯- 苯基)-3-硝基-吡啶-2-醇与14.5毫摩尔(45.0毫摩尔)溴化四丁基铵在100毫升 甲苯中的溶液内。将反应混合物于95℃下搅拌1.5小时。于冷却后，倾倒 甲苯相，并将残留物与甲苯合并两次，并倾倒。将合并的有机相以饱和 NaHCO3溶液洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使产 物进一步反应，无需任何再纯化。
产量：4.90克(理论值的40.4％)
C11H6BrClN2O2(M＝313.540)
计算值：分子峰(M+H)+：313/315/317实测值：分子峰(M+H)+：313/315/317
HPLC滞留时间：6.01分钟(方法B)
3.65d 2-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基胺
使5.60克(17.9毫摩尔)2-溴-5-(4-氯-苯基)-3-硝基-吡啶、20.3克(90.0毫 摩尔)氯化锡(II)及18.9克(225毫摩尔)NaHCO3在300毫升EtOAc中的溶液 回流30小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂。将残留物以DCM研磨，并 于过滤后，使滤渣在空气中干燥。
产量：3.50克(理论值的69.1％)
C11H8BrClN2(M＝283.557)
计算值：分子峰(M+H)+：283/285/287实测值：分子峰(M+H)+：283/285/287
HPLC滞留时间：5.45分钟(方法B)
3.65e 2-溴-5-(4-氯-苯基)-3-氟-吡啶
于-5℃下，将243毫克(3.53毫摩尔)亚硝酸钠的0.5毫升水溶液逐滴添 加至1.00克(3.53毫摩尔)2-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基胺在2毫升水与2.04 毫升浓HCl中的溶液内。然后，在0℃下添加1.56毫升(10.6毫摩尔)60％六 氟磷酸的水溶液，并将反应物于0℃下再搅拌一小时。抽气过滤重氮盐，以 冷水、异丙醇及醚洗涤，并在干燥器中，于室温及7毫巴下干燥过夜。接 着，于90℃下，将其分批添加至50毫升PE(沸点100-140℃)中。于反应溶 液已冷却后，以饱和Na2CO3溶液使混合物呈碱性。以EtOAc萃取水相，并 将有机相以饱和Na2CO3溶液与水依次洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并 于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(PE)进行纯化。
产量：460毫克(理论值的45.5％)
C11H6BrClFN(M＝286.533)
计算值：分子峰(M+H)+：286/288/290实测值：分子峰(M+H)+：286/288/290
HPLC滞留时间：6.24分钟(方法B)
3.65f 5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
产物是以类似实施例3.64b的方式，自460毫克(1.61毫摩尔)2-溴-5-(4- 氯-苯基)-3-氟-吡啶与0.33毫升(2.41毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷制备得到。 产量：490毫克(理论值的100％)
C16H15ClFNSi(M＝303.842)
计算值：分子峰(M+H)+：304/306实测值：分子峰(M+H)+：304/306
3.65g 5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-3-氟-吡啶
产物是以类似实施例3.64c的方式，自490毫克(1.61毫摩尔)5-(4-氯- 苯基)-3-氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶制备得到。
产量：300毫克(理论值的57.4％)
C13H7ClFN(M＝231.659)
计算值：分子峰(M+H)+：232/234实测值：分子峰(M+H)+：232/234
3.65h 5-(4-氯-苯基)-3-氟-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}- 吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶(164毫 克，0.48毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-3-氟-吡啶(110毫克，0.48毫摩尔) 制备得到。
产量：14毫克(理论值的6.6％)
C27H26ClFN2O(M＝448.972)
计算值：分子峰(M+H)+：449/451实测值：分子峰(M+H)+：449/451
HPLC滞留时间：5.16分钟(方法B)
实施例3.66
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4- 四氢-喹啉
将0.13毫升(0.93毫摩尔)三乙胺与36微升(0.47毫摩尔)甲磺酰氯于0 ℃下，依次添加至200毫克(0.47毫摩尔)6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔 基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(参阅实施例3.46)在5毫升DCM中 的溶液内。将反应混合物加热至室温，并于此温度下再搅拌一小时。添加 另外36微升(0.47毫摩尔)甲磺酰氯，并将混合物于室温下再搅拌一小时。 将反应混合物倾倒在水上，并以DCM彻底萃取。以MgSO4使有机相干燥， 并于真空中脱除溶剂。使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：9毫克(理论值的3.8％)
C28H28ClN3O2S(M＝506.071)
计算值：分子峰(M+H)+：506/508实测值：分子峰(M+H)+：506/508
HPLC滞留时间：5.26分钟(自方法A的管柱制备得到；恒定组成(isocratic)： 30％乙腈)
实施例3.67
1-{6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-3，4-二氢-2H-喹啉 -1-基}-乙酮
将74微升(0.77毫摩尔)乙酸酐添加至220毫克(0.51毫摩尔)6-[5-(4-氯- 苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(参阅实施例 3.46)在5毫升DCM中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌2小时。添加另 外0.37毫升(3.85毫摩尔)乙酸酐，并将反应物于室温下再搅拌4天。于真空 中脱除溶剂。使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：105毫克(理论值的43.5％)
C29H28ClN3O(M＝470.019)
计算值：分子峰(M+H)+：470/472实测值：分子峰(M+H)+：470/472
HPLC滞留时间：7.08分钟(方法A)
实施例3.68
5-(4-氯-苯基)-2-[3-吡啶-2-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将30毫克(0.24毫摩尔)吡啶-3-硼酸添加至115毫克(0.24毫摩尔)2-[3- 溴-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-(4-氯-苯基)-吡啶(参阅实施例 3.7)、0.5毫升(1.00毫摩尔)2M Na2CO3溶液及15毫克(0.24毫摩尔)四-三苯 基膦烷-钯在1毫升1，4-二噁烷与0.3毫升甲醇中的溶液内。使反应混合物回 流6小时。在过滤后，于真空中脱除溶剂。于硅胶上通过柱色谱(梯度液： DCM至DCM/MeOH/NH3 1∶1∶0.1)进行纯化。
产量：1.8毫克(理论值的1.6％)
C30H26ClN3O(M＝480.01)
计算值：分子峰(M-H)-：480/482实测值：分子峰(M-H)-：480/482
HPLC滞留时间：6.50分钟(方法A)
实施例3.69
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘基-1-基乙炔基}-吡啶
3.69a 1-[2-(4-溴-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.0克(5.35毫摩尔)4-溴-萘基-1- 醇与323毫克(2.00毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌啶制备得到。
产量：530毫克(理论值的97.0％)
C18H22BrNO(M＝348.286)
计算值：分子峰(M+H)+：348/350实测值：分子峰(M+H)+：348/350
HPLC滞留时间：7.10分钟(方法A)
3.69b 1-[2-(4-碘-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶
根据一般处理方法II，自1-[2-(4-溴-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶 (530毫克，1.52毫摩尔)制备得到。
产量：500毫克(理论值的83.1％)
C18H22INO(M＝395.287)
计算值：分子峰(M+H)+：396实测值：分子峰(M+H)+：396
HPLC滞留时间：6.74分钟(方法A)
3.69c 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘基-1-基乙炔基}- 吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-萘基-1-基氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶 (277毫克，0.70毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(150毫克，0.70毫摩 尔)制备得到。
产量：66毫克(理论值的19.6％)
C31H29ClN2O(M＝481.043)
计算值：分子峰(M+H)+：481/483实测值：分子峰(M+H)+：481/483
Rf值：0.60(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例3.70
2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-5-苯基-吡啶
3.70a 5-溴-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-4-甲基-哌啶(345毫 克，1.00毫摩尔)与5-溴-2-乙炔基-吡啶(83毫克，0.39毫摩尔)制备得到。
产量：100毫克(理论值的25.0％)
C21H23BrN2O(M＝399.334)
计算值：分子峰(M+H)+：399/401实测值：分子峰(M+H)+：399/401
Rf值：0.83(硅胶，DCM/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
3.70b 2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-5-苯基-吡啶
于氩气下，将30毫克(0.25毫摩尔)苯基硼酸添加至100毫克(0.25毫摩 尔)5-溴-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶、0.25毫升 (0.50毫摩尔)2M Na2CO3溶液及4毫克(0.01毫摩尔)Pd(dppf)Cl2在5毫升1，4- 二噁烷与2毫升MeOH中的溶液内。将反应混合物于90℃下搅拌3天。以 EtOAc稀释反应混合物，并将有机相以40毫升水，且最后以饱和NaCl溶 液洗涤。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使用HPLC-MS， 并于硅胶上通过柱色谱(梯度液：DCM/MeOH/NH3 95∶5∶0.5至 DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)进行纯化。
产量：27毫克(理论值的27.2％)
C27H28N2O(M＝396.537)
计算值：分子峰(M+H)+：397实测值：分子峰(M+H)+：397
HPLC滞留时间：7.61分钟(方法A)
实施例3.71
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
3.71a 1-(4-碘-苯氧基)-丙-2-醇
产物是以类似实施例3.1e的方式，自1.39克(10.0毫摩尔)1-溴-2-丙醇 与2.20克(10.0毫摩尔)4-碘酚制备得到。
产量：2.00克(理论值的71.9％)
C9H11IO2(M＝278.091)
计算值：分子峰(M+H)+：301实测值：分子峰(M+H)+：301
Rf值：0.20(硅胶，PE/EtOAc 4∶1)
3.71 1-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-丙-2-醇
根据一般处理方法I，自1-(4-碘-苯氧基)-丙-2-醇(2.00克，7.19毫摩尔) 与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(1.54克，7.20毫摩尔)制备得到。
产量：1.50克(理论值的57.3％)
C22H18ClNO2(M＝363.847)
计算值：分子峰(M+H)+：364/366实测值：分子峰(M+H)+：364/366
Rf值：0.25(硅胶，PE/EtOAc/DCM 1∶1∶8)
3.71c 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-甲基-乙基甲磺酸酯
于室温下，将0.35毫升(4.50毫摩尔)甲磺酰氯添加至1.50克(4.12毫摩 尔)1-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-丙-2-醇与1.14毫升(8.20 毫摩尔)三乙胺在80毫升THF中的溶液内，并将反应物在此温度下搅拌3 小时。于真空中脱除溶剂，并将残留物与40毫升叔丁基甲基醚及60毫升 水混合。抽气过滤沉淀物，并于硅胶上通过柱色谱(EtOAc)进行进一步纯化。 产量：1.00克(理论值的54.9％)
C23H20ClNO4S(M＝441.937)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
Rf值：0.78(硅胶，PE/EtOAc/DCM 1∶1∶8)
3.71d 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
将0.21毫升(1.80毫摩尔)4-甲基哌啶添加至133毫克(0.30毫摩 尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-1-甲基-乙基甲磺酸酯在2 毫升DMF中的溶液内，并将混合物于60℃下搅拌16小时，并在80℃下搅 拌6小时。于真空中脱除溶剂，将残留物以异丙醇研磨，抽气过滤，及在 30℃下，于循环空气干燥器中干燥。
产量：65毫克(理论值的48.7％)
C28H29ClN2O(M＝445.009)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
HPLC滞留时间：5.37分钟(方法B)
实施例3.72
(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-4-甲基哌啶
3.72a(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
产物是以类似实施例3.31a的方式(反应时间：在140℃下60分钟)，自 2.72克(11.5毫摩尔)2，5-二溴吡啶与1.00克(11.5毫摩尔)(R)-3-吡咯烷醇 (pyrrolidinole)制备得到。
产量：1.20克(理论值的43.0％)
C9H11BrN2O(M＝243.105)
计算值：分子峰(M+H)+：242/244实测值：分子峰(M+H)+：242/244
HPLC滞留时间：3.43分钟(方法A)
3.72b(R)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
根据一般处理方法II，自(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(1.20克， 4.94毫摩尔)制备得到。
产量：1.30克(理论值的90.8％)
C9H11IN2O(M＝290.105)
计算值：分子峰(M+H)+：291实测值：分子峰(M+H)+：291
HPLC滞留时间：3.48分钟(方法A)
3.72c(R)-1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇
根据一般处理方法I，自(R)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(1.30克， 4.48毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(957毫克，4.48毫摩尔)制备得 到。
产量：1.36克(理论值的80.7％)
C22H18ClN3O(M＝375.861)
计算值：分子峰(M+H)+：376/378实测值：分子峰(M+H)+：376/378
HPLC滞留时间：6.76分钟(方法A)
3.72d 1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-酮
将0.43毫升(5.32毫摩尔)吡啶与2.26克(0.80毫摩尔，15重量％) Dess-Martin-过碘烷的DCM溶液，添加至200毫克(0.53毫摩 尔)(R)-1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇在10 毫升DCM中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌3小时，并添加至半饱 和NaHCO3溶液与叔丁基甲基醚的溶液中。将水相以EtOAc萃取两次。以 MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。使产物进一步反应，无需纯 化。
产量：100毫克(理论值的35.2％)
C22H16ClN3O(M＝373.845)
计算值：分子峰(M+H)+：374/376实测值：分子峰(M+H)+：374/376
3.72e(1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-4-甲 基哌啶
将48毫克(0.22毫摩尔)NaBH(OAc)3与27微升(0.47毫摩尔)乙酸添加 至100毫克(0.19毫摩尔，70％纯度)1-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]- 吡啶-2-基}-吡咯烷-3-酮与22微升4-甲基哌啶(0.19毫摩尔)在5毫升THF中 的溶液内。将反应混合物搅拌过夜，并与饱和NaHCO3溶液混合。将有机 相以EtOAc萃取两次。以MgSO4使有机相干燥，并于真空中脱除溶剂。进 一步使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：11毫克(理论值的12.9％)
C28H29ClN4(M＝457.023)
计算值：分子峰(M+H)+：457/459实测值：分子峰(M+H)+：457/459
HPLC滞留时间：5.19分钟(方法A)
实施例3.73
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基乙炔基]-吡啶
3.73a 1-[3-(4-溴苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷
根据一般处理方法I，自4-溴-碘苯(10.9克，38.5毫摩尔)与1-丙-2-炔 基-吡咯烷(4-20克，71％纯度，27.3毫摩尔)制备得到。
产量：6.40克(理论值的88.7％)
C13H14BrN(M＝264.167)
计算值：分子峰(M+H)+：264/266实测值：分子峰(M+H)+：264/266
3.73b 1-[3-(4-碘-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷
根据一般处理方法II，自1-[3-(4-溴-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷(3.2克， 12.1毫摩尔)制备得到。
产量：230毫克(理论值的4.6％)
C13H14IN(M＝311.168)
计算值：分子峰(M+H)+：312实测值：分子峰(M+H)+：312
3.73c 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基乙炔基]-吡啶
根据一般处理方法I，自1-[3-(4-碘-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷(230毫克， 75％，0.55毫摩尔)与5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶(118毫克，0.55毫摩尔) 制备得到。
产量：96毫克(理论值的43.7％)
C26H21ClN2(M＝396.924)
计算值：分子峰(M+H)+：397/399实测值：分子峰(M+H)+：397/399
HPLC滞留时间：5.03分钟(方法B)
实施例3.74
6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢- 喹啉
将37毫克(1.23毫摩尔)多聚甲醛的1.8毫升THF溶液添加至350毫克 (0.82毫摩尔)6-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4- 四氢-喹啉(参阅实施例3.46)在1.6毫升THF中的溶液内。将0.24毫升乙酸 与1.2毫升THF添加至此混合物中。最后，添加1.00克(2.05毫摩尔)氰基 硼氢化树脂(巨多孔聚苯乙烯，装填量：2.04毫摩尔/克)，并将混合物于室温 下搅拌16小时。于过滤后，将滤液与1.50克(2.15毫摩尔)甲苯磺酸树脂(巨 多孔聚苯乙烯，装填量：1.43毫摩尔/克)混合，振荡30分钟，并抽气过滤。 于真空中脱除溶剂，并使用HPLC-MS，通过柱色谱进行纯化。
产量：33毫克(理论值的9.1％)
C28H28ClN3(M＝442.008)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
HPLC滞留时间：5.22分钟(方法B)
实施例4
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
4a 2-(4-碘-苯氧基)-乙醇
使11克(50毫摩尔)4-碘酚、3.88毫升(55毫摩尔)2-溴乙醇及8.3克(60 毫摩尔)K2CO3在60毫升丙酮中的悬浮液回流24小时。于真空中脱除溶剂， 将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上通过色谱(cyc/EtOAc 7∶3)纯化。 产量：2.9克(理论值的22.0％)
C8H9IO2(M＝264.064)
计算值：分子峰(M+H)+：264实测值：分子峰(M+H)+：264
Rf值：0.24(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
4b 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇
于氩气下，将253毫克(0.22毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯与42毫克(0.22 毫摩尔)CuI添加至2.9克(11毫摩尔)2-(4-碘-苯氧基)-乙醇与2.35克(11毫摩 尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶在50毫升哌啶中的溶液内，并将反应混合 物在室温下搅拌30分钟。于真空中脱除溶剂，将残留物与水混合，并与 EtOAc一起搅拌。抽气过滤已沉淀的产物，并干燥。
产量：2.1克(理论值的54.7％)
C21H16ClNO2(M＝349.820)
计算值：分子峰(M+H)+：350实测值：分子峰(M+H)+：350
Rf值：0.42(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
4c 5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶
将23微升(0.29毫摩尔)甲磺酰氯逐滴添加至85毫克(0.24毫摩 尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇与41微升(0.29毫摩 尔)三乙胺在10毫升DCM中且冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于此 温度下搅拌1小时。逐滴添加46微升(0.58毫摩尔)2，5-二氢-1H-吡咯，将混 合物加热至室温，并搅拌过夜。添加1毫升DMF，并将混合物于70℃加热 8小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上 通过色谱(EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：16毫克(理论值的16.4％)
C25H21ClN2O(M＝400.912)
计算值：分子峰(M+H)+：401/403实测值：分子峰(M+H)+：401/403
Rf值：0.16(硅胶，DCM/MeOH 95∶5)
实施例4.1
5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
4.1a甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯
将0.59毫升(7.55毫摩尔)甲磺酰氯逐滴添加至2.2克(6.29毫摩 尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇与1.74毫升(12.58毫 摩尔)三乙胺在25毫升THF中冷却至0℃的溶液内。将反应混合物加热至室 温，并搅拌2小时。为完成反应，添加5毫升吡啶，并于室温下再保持18 小时。于真空中脱除溶剂，将残留物与水混合，并以乙醚研磨。抽气过滤 已沉淀的产物，并干燥。
产量：2.4克(理论值的89.2％)
C22H18ClNO4S(M＝427.910)
计算值：分子峰(M+H)+：428/430实测值：分子峰(M+H)+：428/430
Rf值：0.42(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
4.1b 5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将99微升(1.0毫摩尔)哌啶添加至85.6毫克(0.2毫摩尔)甲磺酸 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯在2毫升DMF中的溶液 内，并将反应混合物于室温下搅拌18小时。于真空中蒸馏出溶剂，将残留 物与5毫升水及40毫升DCM一起搅拌，分离有机相，并以Na2SO4干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以20毫升乙醚研磨，并抽气过滤。 产量：62毫克(理论值的74.3％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：6.51分钟(方法A)
下列化合物是按实施例4.1b中所述制成：
下列化合物是按实施例4.1b中所述制成，同时在脱除溶剂后，将反应 混合物与5毫升饱和NaHCO3溶液混合，以40毫升DCM萃取，并于移除 有机相后，以Na2SO4使其干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅 胶上通过色谱纯化。
将3当量的相应胺添加至1当量的甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基乙炔基]-苯氧基}-乙酯在DMF中的溶液(2毫升/0.25毫摩尔)内，并将反应 混合物于60-70℃下搅拌16-72小时。处理是通过2种替代方法完成：
替代方式A：使反应混合物通过HPLC直接纯化。
替代方式B：在反应混合物已冷却后，将所形成的沉淀物与1.5毫升异 丙醇混合，抽气过滤，以少量异丙醇洗涤，并于30℃下，在循环空气干燥 器中干燥过夜。
下列化合物是通过此方法获得：
实施例4.45
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶
将3毫升5N HCl的异丙醇溶液添加至200毫克(0.33毫摩 尔)1′-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-[4，4′]联哌啶基 -1-羧酸叔丁酯(实施例4.29)在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于 室温下搅拌4小时。将其以30毫升DCM稀释，以饱和NaHCO3溶液中和， 与30毫升水混合，将水相以DCM彻底萃取，并使合并的有机相以MgSO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：127毫克(理论值的76.3％)
C31H34ClN3O(M＝500.089)
计算值：分子峰(M+H)+：500/502实测值：分子峰(M+H)+：500/502
Rf值：0.10(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例4.46
(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-3-基胺
将1.5毫升5N HCl的异丙醇溶液添加至110毫克(0.21毫摩 尔)[(R)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯(实施例4.19)在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物 于室温下搅拌4小时。将所形成的沉淀物与少量叔丁基甲基醚混合，过滤， 以叔丁基甲基醚洗涤，及在30℃下干燥。
产量：104毫克(理论值的99.5％)
C26H26ClN3O*2HCl(M＝504.892)
计算值：分子峰(M+H)+：432/434实测值：分子峰(M+H)+：432/434
Rf值：0.27(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例4.47
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-甲 基-胺
类似实施例4.46，自160毫克(0.29毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶 -2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例 4.18)制备得到。
产量：156毫克(理论值的100％)
C28H30ClN3O*2HCl(M＝532.946)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
Rf值：0.13(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例4.48
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基胺
将1毫升三氟乙酸添加至45毫克(0.09毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例4.15) 在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。于真 空中蒸干混合物，将残留物与20毫升DCM混合，将有机相以饱和NaHCO3溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：15毫克(理论值的41.3％)
C25H24ClN3O(M＝417.943)
计算值：分子峰(M+H)+：418/420实测值：分子峰(M+H)+：418/420
HPLC滞留时间：5.86分钟(方法A)
实施例4.49
(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺
将60微升(0.8毫摩尔)三氟乙酸添加至22毫克(0.04毫摩 尔)4-[(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-甲基-氨基]-哌 啶-1-羧酸叔丁酯在5毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌 24小时。于真空中蒸干混合物，并将残留物与乙醚一起搅拌。抽气过滤沉 淀物，以乙醚洗涤，并干燥。
产量：12毫克(理论值的67.3％)
C22H28ClN3O*CF3COOH(M＝560.017)
计算值：分子峰(M+H)+：445/447实测值：分子峰(M+H)+：445/447
Rf值：0.07(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
实施例4.50
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将0.15毫升乙基二异丙基胺与73毫克(0.44毫摩尔)脯氨酸-甲酯(以其 盐酸盐使用)添加至171毫克(0.4毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基乙炔基]-苯氧基}-乙酯在2毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室 温下搅拌18小时。于真空中蒸干混合物，并通过HPLC使残留物纯化。
产量：10毫克(理论值的5.4％)
C27H25ClN2O3(M＝460.965)
计算值：分子峰(M+H)+：461/463实测值：分子峰(M+H)+：461/463
Rf值：0.79(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
下列化合物可通过上述方法制成：
实施例4.58
[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-二 甲基-胺盐酸盐
将饱和含醚HCl溶液添加至15毫克(0.03毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-基甲基]-二甲基-胺(实施例4.41) 在6毫升DCM与4毫升丙酮中的溶液内，直到在添加期间不再形成沉淀物 为止。于氮气流下抽气过滤所形成的盐，并干燥。
产量：10毫克(理论值的61.2％)
C29H32ClN3O*HCl(M＝510.512)
计算值：分子峰(M+H)+：474/476实测值：分子峰(M+H)+：474/476
熔点：＞250℃
实施例5
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
5a 2-(4-碘-2-甲基-苯氧基)-乙醇
于N2大气下，将2.34克(10毫摩尔)4-碘-2-甲基-酚分批添加至0.48克 (11毫摩尔)NaH在50毫升THF中经冷却至0℃的悬浮液内，并于此温度下 再搅拌30分钟。然后，逐滴添加已溶于5毫升THF中的0.85毫升(12毫摩 尔)2-溴基乙醇，并将混合物在室温下搅拌18小时。添加5毫升DMF，并 将反应混合物于70℃加热8小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水 中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使 残留物于硅胶上通过色谱(cyc/EtOAc 7∶3)纯化。
产量：0.39克(理论值的14.0％)
C9H11IO2(M＝278.091)
计算值：分子峰(M+H)+：279实测值：分子峰(M+H)+：279
Rf值：0.28(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
5b 2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙醇
类似实施例4b，自380毫克(1.37毫摩尔)2-(4-碘-2-甲基-苯氧基)-乙醇 与292毫克(1.37毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶的38毫升哌啶的溶液 制备得到。
产量：340毫克(理论值的68.4％)
C22H18ClNO2(M＝363.847)
计算值：分子峰(M+H)+：364实测值：分子峰(M+H)+：364
Rf值：0.26(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
5c甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯
类似实施例4.1a，自310毫克(0.93毫摩尔)2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2- 基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙醇与88微升(1.12毫摩尔)甲磺酰氯制备得到。 产量：300毫克(理论值的72.7％)
C23H20ClNO4S(M＝441.937)
计算值：分子峰(M+H)+：442/444实测值：分子峰(M+H)+：442/444
Rf值：0.35(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
5d 5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
将110毫克(0.25毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯在2.11毫升(25毫摩尔)吡咯烷中的溶液于70℃加 热3小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合，以DCM彻底萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，并自EtOH重结晶 后，获得所要的产物。
产量：55毫克(理论值的52.8％)
C26H25ClN2O(M＝416.955)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
HPLC滞留时间：7.19分钟(方法A)
实施例5.1
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基}-吡 啶
类似实施例5d，自110毫克(0.25毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯与1.92毫升(25毫摩尔)2，5-二氢-1H- 吡咯制备得到。
产量：10毫克(理论值的9.6％)
C26H23ClN2O(M＝414.939)
计算值：分子峰(M+H)+：415/417实测值：分子峰(M+H)+：415/417
Rf值：0.50(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
实施例5.2
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-异丙基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基}-吡 啶
将164毫克(1.0毫摩尔)4-异丙基-哌啶(以其盐酸盐使用)添加至88毫克 (0.2毫摩尔)甲磺酸2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酯与0.34毫升(2毫摩尔)乙基二异丙基胺在1.8毫升DMF中的溶液内， 并将反应混合物于室温下搅拌24小时。将其使用注射过滤器过滤，并通过 HPLC纯化反应混合物。
产量：18毫克(理论值的19.4％)
C30H33ClN2O(M＝473.063)
计算值：分子峰(M+H)+：473/475实测值：分子峰(M+H)+：473/475
HPLC滞留时间：5.70分钟(方法B)
下列化合物是按实施例5.2中所述制成：
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，同时在反应已结束后，于真空 中蒸干反应混合物，将残留物与水混合，将水相以DCM彻底萃取，并以 Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于硅胶上通过 色谱(DCM/MeOH 95∶5或8∶2)纯化。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，同时若需要将反应混合物于 60℃加热4-18小时。在反应已结束后，于真空中蒸干反应混合物，将残留 物与水混合，以DCM彻底萃取水相，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱 除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯化。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，同时将反应混合物于60℃加 热18小时。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，若需要将反应混合物于60℃ 加热6-14小时。在反应已结束后，于真空中蒸干反应混合物，将残留物与 饱和K2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取水相，并以Na2SO4使有机相干燥。 在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯化。
下列化合物是按实施例5.2中所述制成，将反应混合物加热至100℃， 按需要3与18小时之间。在反应已结束后，于真空中蒸干反应混合物，将 残留物与饱和K2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取水相，并以Na2SO4使有 机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯化。
实施例5.56
1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶 -4-基胺
将1毫升三氟乙酸添加至130毫克(0.23毫摩尔)[1-(2-{4-[5-(4-氯-苯基)- 吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-4-甲基-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 (实施例5.19)在10毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌 14小时。于真空中蒸干混合物(水浴温度最高30℃)，将残留物与稀K2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取，并使有机相以Na2SO4干燥。在已脱除干燥 剂与溶剂后，以二异丙基醚研磨残留物，抽气过滤沉淀物，及在空气中干 燥。
产量：65毫克(理论值的60.9％)
C28H30ClN3O(M＝460.024)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
HPLC滞留时间：4.09分钟(方法B)
下列化合物可通过上述方法制成：
实施例6
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
6a 2-(5-碘-吲哚-1-基)-乙醇
于N2大气下，将30克(121毫摩尔)5-碘吲哚添加至27.1克(484毫摩 尔)KOH在150毫升DMSO中的悬浮液内。将反应混合物于室温下保持1 小时，以冰水冷却至0℃，慢慢逐滴添加9.7毫升(145毫摩尔)2-氯乙醇的 30毫升DMSO溶液，并在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物与1升EtOAc混合，在各情况下，以800毫升水洗涤四次，并以400毫升饱和NaCl溶液 洗涤一次，且以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留 物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：20.5克(理论值的59.1％)
C10H10INO(M＝287.102)
计算值：分子峰(M+H)+：288实测值：分子峰(M+H)+：288
HPLC滞留时间：7.98分钟(方法A)
6b 2-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇
将398毫克(2.1毫摩尔)CuI与1.47克(2.1毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至 30克(104毫摩尔)2-(5-碘-吲哚-1-基)-乙醇与18毫升(125毫摩尔)乙炔基-三 甲基-硅烷在480毫升三乙胺与120毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并 于0℃下搅拌30分钟，及在室温下搅拌2小时。在真空中蒸干混合物，使 残留物溶于300毫升EtOAc中，将有机相以150毫升水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，梯度液： cyc/EtOAc 4∶1至2∶1)纯化。
产量：26.85克(理论值的100％)
C15H19NOSi(M＝257.411)
计算值：分子峰(M+H)+：258实测值：分子峰(M+H)+：258
Rf值：0.25(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
6c 2-(5-乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇
于N2大气下，将29克(91.8毫摩尔)TBAF添加至21.5克(83.5毫摩 尔)2-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇在500毫升THF中的溶液内， 并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶 于300毫升EtOAc中，在各情况下，将有机相以200毫升水洗涤两次，并 以200毫升饱和NaCl溶液洗涤一次，且以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂 与溶剂后，获得所要的产物，呈褐色油形式。
产量：15.46克(理论值的100％)
C12H11NO(M＝185.228)
计算值：分子峰(M+H)+：186实测值：分子峰(M+H)+：186
HPLC滞留时间：7.04分钟(方法A)
6d 2-[5-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-吲哚-1-基]-乙醇
于N2大气下，将29.4克(124毫摩尔)2，5-二溴-吡啶、241毫克(1.3毫摩 尔)CuI及888毫克(1.3毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2，添加至23.0克(124毫摩尔)2-(5- 乙炔基-吲哚-1-基)-乙醇与35毫升(248毫摩尔)二异丙基胺在1150毫升THF 中的溶液内，并将反应混合物于50℃加热3.5小时。添加另外241毫克CuI与888毫克Pd(PPh3)2Cl2及9克(38毫摩尔)2，5-二溴-吡啶，将混合物于50℃ 下再搅拌2.5小时，在室温下搅拌64小时，并于60℃下再搅拌8小时。于 真空中蒸干混合物，将残留物与500毫升3％NH3溶液及800毫升EtOAc混合。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，及在50℃下干燥。分离滤液的两 相，并于真空中蒸干有机相。将残留物与500毫升PE/二异丙基醚(1∶1)一起 激烈搅拌，并抽气过滤。然后，将两种产物部分合并。
产量：24.96克(理论值的58.9％)
C17H13BrN2O(M＝341.210)
计算值：分子峰(M+H)+：340/342实测值：分子峰(M+H)+：340/342
Rf值：0.39(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
6e 2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙醇
于N2大气下，将56毫升2M Na2CO3溶液与1.29克(1.1毫摩尔)四-三 苯基膦烷-钯，添加至19.0克(55.7毫摩尔)2-[5-(5-溴-吡啶-2-基乙炔基)-吲哚 -1-基]-乙醇与11.55克(72.4毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在320毫升1，4-二噁烷与 80毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于110℃加热16小时。于真空 中蒸干混合物，将残留物与300毫升水混合，并激烈搅拌此悬浮液。滤出 沉淀物，并以200毫升水洗涤。使沉淀物悬浮三次，每次使用600毫升 PE/DCM(5∶1)，抽气过滤，及最后在空气中干燥，直到获得恒重为止。
产量：17.11克(理论值的82.4％)
C23H17ClN2O(M＝372.858)
计算值：分子峰(M+H)+：373/375实测值：分子峰(M+H)+：373/375
Rf值：0.42(硅胶，DCM/MeOH/NH2 19∶1∶0.1)
6f甲磺酸2-5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯
于氩气下，将7.1毫升(51.5毫摩尔)三乙胺添加至16.0克(42.9毫摩 尔)2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙醇在480毫升THF 与30毫升吡啶中的溶液内，并使其冷却至0℃。然后，慢慢逐滴添加4毫 升(51.5毫摩尔)甲磺酰氯在20毫升THF中的溶液，使混合物温热至室温， 并于室温下再搅拌2小时。将反应溶液过滤，并于真空中蒸干。将残留物 与1升DCM混合，以400毫升水洗涤，并以Na2SO4使有机相干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，以600毫升PE/DCM(5∶1)使残留物悬浮，抽气过滤， 及最后在空气中干燥，直到获得恒重为止。
产量：17.10克(理论值的88.4％)
C24H19ClN2O3S(M＝450.948)
计算值：分子峰(M+H)+：451/453实测值：分子峰(M+H)+：451/453
Rf值：0.9(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)
6g 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
将1.1毫升(13.3毫摩尔)吡咯烷添加至600毫克(1.33毫摩尔)甲磺酸 2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯在12毫升DMF中的 溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。在真空中蒸干混合物，使 残留物溶于少量DCM中，并使产物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。 产量：301毫克(理论值的53.1％)
C27H24ClN3(M＝425.965)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
Rf值：0.44(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
下列化合物是按实施例6g中所述制成，在各情况下，使用5-20当量的 胺，并将反应混合物于室温下搅拌24小时(方法A)，或在室温下搅拌24小 时及在60℃下搅拌24小时(方法B)，或于80℃下搅拌7.5小时(方法C)，或 在80℃下搅拌48小时(方法D)。添加DCM与水，分离两相，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物于Alox上通过色谱纯 化。
实施例6.12
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-丙基- 胺
将63微升(0.44毫摩尔)环丙基甲基-丙基-胺添加至100毫升(0.22毫摩 尔)甲磺酸2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯在2毫升 DMF中的溶液内，并将反应混合物于60℃下搅拌16小时。在真空中蒸干 混合物，使残留物溶于DCM中，将有机相以水与稀K2CO3溶液洗涤，并以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(Alox，cyc/EtOAc8∶2与cyc/DCM 1∶1)纯化两次。
产量：21毫克(理论值的20.2％)
C30H30ClN3(M＝468.047)
计算值：分子峰(M+H)+：468/470实测值：分子峰(M+H)+：468/470
Rf值：0.37(Alox，cyc/EtOAc 8∶2)
实施例6.13
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-胺
将0.46毫升(5.4毫摩尔)C-环丙基-甲基胺添加至2.03克(4.5毫摩尔)甲 磺酸2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙酯在20毫升DMF 中的溶液内，并将反应混合物于60℃下搅拌4小时。于真空中蒸干混合物， 将残留物与DCM一起搅拌，抽气过滤沉淀物，并在空气干燥中。产物是以 甲磺酸盐沉淀。
产量：600毫克(理论值的25.5％)
C27H24ClN3*CH4O3S(M＝522.07)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
HPLC滞留时间：5.23分钟(方法B)
实施例6.14
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-双-环丙基甲基-胺
于室温下，将36微升(0.47毫摩尔)环丙烷羧甲醛添加至100毫克(0.24 毫摩尔)(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲 基-胺在20毫升MeOH中的溶液内，并在15分钟后，添加59毫克(0.94毫 摩尔)NaBH4与一滴冰醋酸。将混合物于室温下搅拌1小时，在真空中蒸干， 使残留物溶于稀K2CO3溶液中，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4干燥。在 已脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以PE研磨，抽气过滤，及干燥。
产量：105毫克(理论值的93.1％)
C31H30ClN3(M＝480.058)
计算值：分子峰(M+H)+：480/482实测值：分子峰(M+H)+：480/482
HPLC滞留时间：5.53分钟(方法B)
实施例6.15
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-异丁 基-胺
类似实施例6.14制成；在所述的处理后，使粗产物通过色谱(Alox， cyc/EtOAc 4∶1)纯化。
产量：35毫克(理论值的41.5％)
C31H32ClN3(M＝482.074)
计算值：分子峰(M+H)+：482/484实测值：分子峰(M+H)+：482/484
Rf值：0.83(Alox，cyc/EtOAc 4∶1)
HPLC滞留时间：5.7分钟(方法B)
实施例6.16
(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚-1-基}-乙基)-环丙基甲基-丙-2- 炔基-胺
于室温下，将45毫克(0.33毫摩尔)K2CO3与13微升(0.18毫摩尔)3-溴- 丙炔添加至70毫克(0.16毫摩尔)(2-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-吲哚 -1-基}-乙基)-环丙基甲基-胺在2毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物在 室温下搅拌4小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，以DCM彻 底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物 通过色谱(Alox，cyc/EtOAc 4∶1)纯化。
产量：32毫克(理论值的42.1％)
C30H26ClN3(M＝464.015)
计算值：分子峰(M+H)+：464/466实测值：分子峰(M+H)+：464/466
Rf值：0.35(Alox，cyc/EtOAc 4∶1)
HPLC滞留时间：5.86分钟(方法B)
下列化合物可通过实施例6.14与6.16中所述的方法制成：
实施例7
1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
7a 1-丙-2-炔基-1H-吲哚-5-羧甲醛
将0.65克(在矿物油中50％，13.5毫摩尔)NaH分批添加至2.0克(13.5 毫摩尔)1H-吲哚-5-羧甲醛在80毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并加热 至室温后，搅拌15分钟。然后，慢慢逐滴添加1.6毫升(80％的甲苯溶液， 15毫摩尔)炔丙基溴化物在20毫升THF中的溶液，并将反应混合物于室温 下搅拌过夜。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合，以EtOAc彻底萃 取水相，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物 通过色谱(硅胶，梯度液：cyc/EtOAc 4∶1至2∶1)纯化。
产量：0.65克(理论值的26.4％)
C12H9NO(M＝183.212)
计算值：分子峰(M+H)+：184实测值：分子峰(M+H)+：184
Rf值：0.34(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)
7b 1-丙-2-炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
将250毫克(1.37毫摩尔)1-丙-2-炔基-1H-吲哚-5-羧甲醛与200微升(2-37 毫摩尔)吡咯烷在50毫升THF中的溶液，以冰醋酸调整至pH值5，与550 毫克(2.47毫摩尔)NaBH(OAc)3混合，并于室温下搅拌24小时。添加20毫 升饱和K2CO3溶液，将混合物以50毫升EtOAc萃取，并以Na2SO4使有机 相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶， EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：325毫克(理论值的100％)
C16H18N2(M＝238.335)
计算值：分子峰(M+H)+：239实测值：分子峰(M+H)+：239
Rf值：0.38(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)
7c 1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-炔基]-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
于氩气下，将5毫克(0.03毫摩尔)CuI与18毫克(0.03毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至337毫克(1.41毫摩尔)1-丙-2-炔基-5-吡咯烷-1-基甲基 -1H-吲哚与345毫克(1.41毫摩尔)2，5-二溴-吡啶在50毫升THF与0.4毫升 二异丙基胺中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。在真空中 蒸干混合物，使残留物溶于30毫升EtOAc中，将有机相以30毫升水与30 毫升饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：145毫克(理论值的26.0％)
C21H20BrN3(M＝394.318)
计算值：分子峰(M+H)+：394/396实测值：分子峰(M+H)+：394/396
Rf值：0.62(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
7d 1-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚
于氩气下，将0.5毫升2M Na2CO3溶液与10毫克(0.01毫摩尔)四-三苯 基膦烷-钯添加至59毫克(0.15毫摩尔)1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-炔基]-5-吡 咯烷-1-基甲基-1H-吲哚与50毫克(0.32毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在5毫升1，4- 二噁烷中的溶液内，并将反应混合物在110℃下搅拌2.5小时。于真空中蒸 干混合物，将残留物与3毫升水混合，以5毫升EtOAc萃取，将有机相以 饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，通过 HPLC纯化残留物。
产量：21.8毫克(理论值的34.1％)
C27H24ClN3(M＝425.965)
计算值：分子峰(M+H)+：426/428实测值：分子峰(M+H)+：426/428
HPLC滞留时间：6.75分钟(方法A)
实施例8
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
8a 3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔-1-醇
于N2大气下，将1毫升(7.22毫摩尔)三乙胺、23毫克(0.1毫摩 尔)Pd(OAc)2及57.5毫克(0.19毫摩尔)联苯-2-基-二-叔丁基-膦烷，添加至500 毫克(2.36毫摩尔)3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-炔-1-醇与600毫克(3.72毫摩尔)4- 氯-苯基-硼酸在10毫升DMF与2.5毫升水中的溶液内，并将反应混合物在 60℃下搅拌8小时。然后添加400毫克(2.48毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸，并将 混合物于60℃下再搅拌19小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与10毫 升水与10毫升EtOAc混合，以NaCl使水相饱和，分离有机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc3 2∶1) 纯化。
产量：228毫克(理论值的39.6％)
C14H10ClNO(M＝243.695)
计算值：分子峰(M+H)+：244/246实测值：分子峰(M+H)+：244/246
Rf值：0.23(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
8b 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶
将131毫克(0.5毫摩尔)三苯基膦烷添加至100毫克(0.41毫摩尔)3-[5-(4- 氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔-1-醇与88毫克(0.5毫摩尔)4-吡咯烷-1-基甲基- 酚在4毫升THF中的溶液内。然后，慢慢逐滴添加0.1毫升(0.5毫摩尔)偶 氮基-二羧酸二异丙酯，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。在真空中蒸 干混合物，使残留物溶于1毫升DMF中，并通过HPLC纯化。使仍然含有 三苯基膦烷氧化物的所得产物，通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1 后EtOAc)再一次纯化。
产量：6.5毫克(理论值的3.9％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
Rf值：0.72(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例9
5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丁-1-炔基]-吡啶
9a 4-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
于氩气下，将38毫克(0.2毫摩尔)CuI与143毫克(0.2毫摩 尔)Pd(PPh3)2Cl2添加至0.99毫升(10.0毫摩尔)2-甲基-丁-3-炔-2-醇与2.44克 (10.0毫摩尔)2，5-二溴-吡啶在50毫升THF与2.8毫升(20毫摩尔)二异丙基 胺中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物与水 混合，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与 溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。
产量：2.0克(理论值的83.3％)
C10H10BrNO(M＝240.101)
计算值：分子峰(M+H)+：240/242实测值：分子峰(M+H)+：240/242
Rf值：0.29(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
9b 4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
于氩气下，将3毫升2M Na2CO3溶液与173毫克(0.15毫摩尔)四-三苯 基膦烷-钯添加至720毫克(3.0毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2- 醇与593毫克(3.6毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在60毫升1，4-二噁烷中的溶液内， 并在85℃下将反应混合物搅拌18小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与 水混合，以EtOAc彻底萃取，将有机相以水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已 脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)纯化。 产量：420毫克(理论值的51.5％)
C16H14ClNO(M＝271.749)
计算值：分子峰(M+H)+：272/274实测值：分子峰(M+H)+：272/274
Rf值：0.42(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
9c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丁-1-炔基]-吡啶
将131毫克(0.5毫摩尔)三苯基膦烷添加至136毫克(0.5毫摩尔)4-[5-(4- 氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇与88毫克(0.5毫摩尔)4-吡咯烷-1- 基甲基-酚在20毫升THF中的溶液内。然后，慢慢逐滴添加0.1毫升(0.5毫 摩尔)偶氮基-二羧酸二异丙酯，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。在 真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，以EtOAc彻底萃取，将有机相以 饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，通过 HPLC纯化残留物。
产量：3毫克(理论值的1.4％)
C27H27ClN2O(M＝430.982)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
HPLC滞留时间：7.78分钟(方法A)
实施例10
5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-吡啶
10a 5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-醇
于N2大气下，将21.7毫升2M Na2CO3溶液与250毫克(0.22毫摩尔) 四-三苯基膦烷-钯添加至8.0克(21.7毫摩尔)5-碘-吡啶-2-醇与3.81克(23.9 毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在120毫升1，4-二噁烷与30毫升无水MeOH中的溶 液内，并将反应混合物在110℃下搅拌19小时。于真空中蒸干混合物，将 残留物与水混合，滤出沉淀物，以水洗涤，及在循环空气干燥器中，于40 ℃下干燥，直到获得恒重为止。
产量：3.8克(理论值的85.1％)
C11H8ClNO(M＝205.646)
计算值：分子峰(M+H)+：206/208实测值：分子峰(M+H)+：206/208
Rf值：0.56(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
10b 5-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔基氧基-吡啶
将2毫升(80％的甲苯溶液，18.5毫摩尔)3-溴-丙炔添加至3.8克(18.5 毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-醇与5.1克(37毫摩尔)K2CO3在50毫升DMF 中的悬浮液内，并将反应混合物于室温下搅拌64小时。于真空中蒸干混合 物，将残留物与80毫升水混合，以150毫升EtOAc萃取，并以Na2SO4使 有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(，硅胶，cyc/EtOAc2∶1)纯化。
产量：216毫克(理论值的4.8％)
C14H10ClNO(M＝243.695)
计算值：分子峰(M+H)+：244/246实测值：分子峰(M+H)+：244/246
Rf值：0.16(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
10c 5-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-吡啶
于N2大气下，将221毫克(0.68毫摩尔)Cs2CO3、4毫克(0.02毫摩尔)CuI及23毫克(0.02毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯，添加至110毫克(0.45毫摩尔)5-(4- 氯-苯基)-2-丙-2-炔基氧基-吡啶与129毫克(0.45毫摩尔)1-(4-碘-苄基)-吡咯 烷在9毫升THF中的溶液内，并在室温下将反应混合物搅拌4.5小时。于 真空中蒸干混合物，将残留物与20毫升3％NH3溶液与40毫升EtOAc混合， 分离有机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物首先 通过HPLC，然后通过色谱(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)纯化。
产量：28毫克(理论值的15.5％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
Rf值：0.33(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)
HPLC滞留时间：6.43分钟(方法A)
实施例11
1-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷
11a(4-溴-噻吩-2-基乙炔基)-三甲基-硅烷
于氩气下，将0.37克(1.94毫摩尔)CuI、2.24克(1.94毫摩尔)四-三苯基 膦烷-钯及16.2毫升三乙胺，添加至10.0克(38.85毫摩尔)2，4-二溴噻吩在300 毫升THF中的溶液内，使反应混合物冷却至-78℃，然后在此温度下，慢慢 逐滴添加5.6毫升(38.85毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷在250毫升THF中的溶 液。在已结束添加后，将混合物慢慢加热至室温，并搅拌过夜。于真空中 蒸干混合物，将残留物与水混合，以DCM彻底萃取，且使合并的有机相以 MgSO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以PE研磨，过滤以移除 不溶性成份，及蒸干溶剂。使残留物通过色谱(硅胶，PE)纯化。
产量：9.5克(理论值的56.6％)
C9H11BrSSi(M＝259.242)
Rf值：0.77(硅胶，PE)
11b 4-溴-2-乙炔基-噻吩
将4.6克(14.58毫摩尔)TBAF添加至6.3克(14.58毫摩尔)(4-溴-噻吩-2- 基乙炔基)-三甲基-硅烷在60毫升THF中经冷却至0℃的溶液内。移除冷却 浴，并将混合物再搅拌30分钟。将反应混合物与EtOAc混合，以水洗涤， 并以MgSO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱 (硅胶，PE)纯化。
产量：1.9克(理论值的69.7％)
C6H3BrS(M＝187.059)
计算值：分子峰(M+H)+：186/188实测值：分子峰(M+H)+：186/188
11c 1-{2-[4-(4-溴-噻吩-2-基乙炔基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷
于氩气下，将0.3毫升(3.13毫摩尔)哌啶、14.9毫克(0.08毫摩尔)CuI及90.3毫克(0.08毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯，添加至293毫克(1.56毫摩尔)4- 溴-2-乙炔基-噻吩与620毫克(1.56毫摩尔)1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷 在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为完成反 应，添加另外150毫克(0.8毫摩尔)4-溴-2-乙炔基-噻吩，并将混合物于室温 下再搅拌24小时。于真空中蒸干混合物，以EtOAc研磨残留物，并滤出不 溶性成分。在已脱除溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH38∶2∶0.2)纯化。
产量：300毫克(理论值的51.0％)
C18H18BrNOS(M＝376.318)
计算值：分子峰(M+H)+：376/378实测值：分子峰(M+H)+：376/378
Rf值：0.52(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
11d 1-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷
于N2大气下，将5毫升2M Na2CO3溶液与47毫克(0.41毫摩尔)四-三 苯基膦烷-钯添加至310毫克(0.82毫摩尔)1-{2-[4-(4-溴-噻吩-2-基乙炔基)-苯 氧基]-乙基}-吡咯烷与129毫克(0.82毫摩尔)4-氯-苯基-硼酸在10毫升1，4- 二噁烷中的溶液内，并使反应混合物回流1小时。经过玻璃纤维过滤器过滤 热溶液，将滤液以EtOAc萃取，将有机相以水洗涤，并以MgSO4干燥。在 已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 8∶2∶0.2) 纯化。
产量：23毫克(理论值的6.8％)
C24H22ClNOS(M＝407.966)
计算值：分子峰(M+H)+：408/410实测值：分子峰(M+H)+：408/410
HPLC滞留时间：5.35分钟(方法B)
实施例12
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡嗪
12a 5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺
于氩气下，将50毫升2M Na2CO3溶液与1.2克(1.0毫摩尔)四-三苯基 膦烷-钯添加至8.7克(50.0毫摩尔)5-溴-吡嗪-2-基胺与8.0克(50.0毫摩尔)4- 氯-苯基-硼酸在150毫升1，4-二噁烷与50毫升MeOH中的溶液内，并将反 应混合物于110℃加热2.5小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与水混合， 以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物通过色谱(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH 20∶1)纯化。
产量：8.3克(理论值的80.7％)
C10H18ClN3(M＝205.648)
计算值：分子峰(M+H)+：206/208实测值：分子峰(M+H)+：206/208
HPLC滞留时间：7.15分钟(方法A)
12b 2-(4-氯-苯基)-5-碘-吡嗪
在排除光线下，将4.9毫升(40.0毫摩尔)亚硝酸叔丁酯与7.6克(30毫摩 尔)碘添加至4.8克(23.3毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺在100毫升CCl4与50毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将其与 100毫升水及50毫升10％Na2S2O3溶液混合，分离有机相，以50毫升10 ％Na2S2O3溶液再一次洗涤，并以50毫升水洗涤两次，且以MgSO4干燥。 使其经过活性炭过滤，于真空中蒸干，并使残留物通过色谱(硅胶，梯度液： PE至PE/EtOAc 8∶2)纯化。
产量：3.4克(理论值的46.0％)
C10H6ClIN2(M＝316.530)
计算值：分子峰(M+H)+：317/319实测值：分子峰(M+H)+：317/319
Rf值：0.55(硅胶，PE/EtOAc 9∶1)
12c 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡嗪
于N2大气下，将19毫克(0.1毫摩尔)CuI、82毫克(0.1毫摩尔)[1，1′-双 -(二苯膦)-二茂铁]-钯(II)-氯化物添加至316毫克(1.0毫摩尔)2-(4-氯-苯基)-5- 碘-吡嗪与215毫克(1.0毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷在50毫 升THF与0.4毫升(3毫摩尔)三乙胺中的溶液内，并将反应混合物于室温下 搅拌过夜。为完成反应，添加另外100毫克(0.32毫摩尔)2-(4-氯-苯基)-5-碘 -吡嗪，并将混合物再一次搅拌过夜。使其在真空中蒸干，将残留物与10％ Na2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取，将合并的有机相以水洗涤三次，并 以MgSO4干燥。使其经过活性炭过滤，于真空中蒸干，并使残留物通过色 谱(硅胶，梯度液：EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 9∶9∶1)纯化。
产量：170毫克(理论值的42.1％)
C24H22ClN3O(M＝403.915)
计算值：分子峰(M+H)+：404/406实测值：分子峰(M+H)+：404/406
Rf值：0.58(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例13
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基)-吡啶
13a 5-溴-2-(4-氯-苯基)-吡啶
于N2大气下，将11毫升2M Na2CO3溶液与240毫克(0.21毫摩尔)四- 三苯基膦烷-钯添加至3.00克(10.6毫摩尔)5-溴-2-碘-吡啶与3.37克(21.1毫 摩尔)4-氯-苯基-硼酸在60毫升1，4-二噁烷与15毫升MeOH中的溶液内，并 将反应混合物于110℃加热3小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与50 毫升水、10毫升3％NH3溶液及150毫升EtOAc混合，分离有机相，并以 Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc)纯 化。
产量：1.52克(理论值的53.6％)
C11H7BrClN(M＝268.542)
计算值：分子峰(M+H)+：268/270/272实测值：分子峰(M+H)+：268/270/272
Rf值：0.1(硅胶，cyc)
13b 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶
于N2大气下，将773毫克(2.25毫摩尔)Cs2CO3、14毫克(0.08毫摩尔)CuI及87毫克(0.08毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯，添加至403毫克(1.5毫摩尔)5- 溴-2-(4-氯-苯基)-吡啶与322毫克(1.5毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]- 吡咯烷在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。 然后将其于60℃加热16小时。于真空中蒸干混合物，将残留物与30毫升 水、5毫升3％NH3溶液及60毫升EtOAc混合，分离有机相，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物首先通过色谱(硅胶， EtOAc/MeOH/NH3 19∶1∶0.1)，然后通过HPLC纯化。
产量：9毫克(理论值的2.2％)
C25H23ClN2O(M＝402.928)
计算值：分子峰(M+H)+：403/405实测值：分子峰(M+H)+：403/405
HPLC滞留时间：8.11分钟(方法A)
实施例14
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚 -2-羧酸乙酯
14a 3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲哚-2-羧酸 乙酯
于氩气下，将577毫克(0.5毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯与95毫克(0.5毫 摩尔)CuI添加至2.82克(10毫摩尔)5-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-52 毫升(11毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷在3毫升(30毫摩尔)哌啶与30毫升THF 中的溶液内，并将反应混合物在60℃下搅拌14小时。将其以水稀释，以 EtOAc彻底萃取，将合并的有机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干 燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 9∶1)纯 化。
产量：1.3克(理论值的43.4％)
C17H21NO2Si(M＝299.448)
计算值：分子峰(M+H)+：300实测值：分子峰(M+H)+：300
Rf值：0.61(硅胶，cyc/EtOAc 7∶3)
14b 5-乙炔基-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
于氩气下，将562毫克(3.3毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(以其盐酸盐使 用)添加至900毫克(3.0毫摩尔)3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三甲基硅烷 基乙炔基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与457毫克(3-3毫摩尔)K2CO3在10毫升DMF 中的悬浮液内，并将反应混合物在60℃下搅拌42小时。将其以水稀释，以 EtOAc彻底萃取，将合并的有机相以水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除 干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：250毫克(理论值的25.6％)
C20H24N2O2(M＝324.426)
计算值：分子峰(M+H)+：325实测值：分子峰(M+H)+：325
HPLC滞留时间：4.59分钟(方法B)
14c 5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H- 吲哚-2-羧酸乙酯
于氩气下，将11毫克(0.02毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2与3毫克(0.02毫摩 尔)CuI添加至250毫克(0.77毫摩尔)5-乙炔基-3-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与243毫克(0.77毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶在 1.52毫升(15.4毫摩尔)哌啶与25毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在 室温下搅拌4小时。将其以水稀释，以EtOAc彻底萃取，将合并的有机相 以水与饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 使残留物首先通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)，然后通过HPLC纯化。
产量：7毫克(理论值的1.8％)
C31H30ClN3O2(M＝512.057)
计算值：分子峰(M+H)+：512/514实测值：分子峰(M+H)+：512/514
Rf值：0.67(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)
HPLC滞留时间：5.96分钟(方法B)
实施例15
N-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-2-吡咯烷-1-基-乙 酰胺
15a N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-氯-乙酰胺
将1.75毫升(22毫摩尔)氯乙酰氯添加至3.74克(20毫摩尔)2-氨基-5-溴 -3-甲基吡啶在50毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，然后慢慢逐滴添加 6.1毫升(44毫摩尔)三乙胺。在已结束添加后，移除冰浴，并将反应混合物 于室温下搅拌4小时。将其倾倒在水上，以DCM彻底萃取，将合并的有机 相以水与饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂 后，使残留物通过色谱(硅胶，cyc/EtOAc 2∶1)纯化。
产量：2.7克(理论值的51.2％)
C8H8BrClN2O(M＝263.523)
计算值：分子峰(M+H)+：263/265/267实测值：分子峰(M+H)+：263/265/267
Rf值：0.48(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
15b N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
将0.81毫升(9.9毫摩尔)吡咯烷添加至2.37克(9.0毫摩尔)N-(5-溴-3-甲 基-吡啶-2-基)-2-氯-乙酰胺与2.49克(18毫摩尔)K2CO3在22.5毫升DMF中 的悬浮液内，并将反应混合物于室温下搅拌20小时。将其以水稀释，以 EtOAc彻底萃取，将合并的有机相用水洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除 干燥剂与溶剂后，使残留物溶于少量二异丙基醚中，冷却至0℃，抽气过滤 已沉淀的结晶，并在空气中干燥。
产量：1.4克(理论值的52.2％)
C12H16BrN3O(M＝298.185)
计算值：分子峰(M+H)+：298/300实测值：分子峰(M+H)+：298/300
Rf值：0.48(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
15c N-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
于氩气下，将35毫克(0.03毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯与5.7毫克(0.03 毫摩尔)CuI添加至447毫克(1.5毫摩尔)N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷 -1-基-乙酰胺与0.23毫升(1.65毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷在0.45毫升(4.5 毫摩尔)哌啶与10毫升THF中的溶液内，并在室温下将反应混合物搅拌14 小时。为完成反应，添加另外35毫克四-三苯基膦烷-钯，并将反应混合物 于50℃加热4小时。将其以水稀释，以EtOAc彻底萃取，将合并的有机相 以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使 残留物通过色谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：210毫克(理论值的44.4％)
C17H25N3OSi(M＝315.494)
计算值：分子峰(M+H)+：316实测值：分子峰(M+H)+：316
Rf值：0.65(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
15d N-(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
于氩气下，将132毫克(0.48毫摩尔)TBAF添加至150毫克(0.48毫摩 尔)N-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺在10 毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸干 混合物，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以水与饱和NaCl溶液洗涤，并 以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：110毫克(理论值的95.2％)
C14H17N3O(M＝243.311)
计算值：分子峰(M+H)+：244实测值：分子峰(M+H)+：244
Rf值：0.48(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
15e N-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-2-吡咯烷-1-基 -乙酰胺
于氩气下，将4毫克(0.01毫摩尔)Pd(PPh3)2Cl2与1毫克(0.01毫摩尔)CuI添加至73毫克(0.3毫摩尔)N-(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙 酰胺与95毫克(0.3毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶在59微升(0.6毫摩尔)哌 啶与10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。使 其在真空中蒸干，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以水与饱和NaCl溶液 洗涤，并以Na2SO4干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物首先通过色 谱(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)，然后通过HPLC纯化。
产量：22毫克(理论值的17.0％)
C25H23ClN4O(M＝430.941)
计算值：分子峰(M+H)+：431/433实测值：分子峰(M+H)+：431/433
Rf值：0.39(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例16
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-胺
16a(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
于氩气下，将2毫升LiAlH4在THF中的1M溶液慢慢逐滴添加至800 毫克(2.68毫摩尔)N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺(实施例 15b)在10毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物在此温度下 搅拌3小时。慢慢逐滴添加20％NaOH，将固体K2CO3添加至此悬浮液中， 并将其激烈搅拌。滤出沉淀物，蒸干滤液，并使残留物通过色谱(硅胶， EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)纯化。
产量：500毫克(理论值的65.6％)
C12H18BrN3(M＝284.201)
计算值：分子峰(M+H)+：284/286实测值：分子峰(M+H)+：284/286
Rf值：0.25(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
16b(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
类似实施例15c，自500毫克(1.76毫摩尔)(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-胺与0.29毫升(2.11毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷，同时将 反应混合物于50℃加热12小时制备得到。
产量：400毫克(理论值的75.4％)
C17H27N3Si(M＝301.511)
计算值：分子峰(M+H)+：302实测值：分子峰(M+H)+：302
Rf值：0.27(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
16c(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
类似实施例15d，自400毫克(1.33毫摩尔)(3-甲基-5-三甲基硅烷基-乙 炔基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺制备得到。
产量：250毫克(理论值的82.2％)
C14H19N3(M＝229.328)
Rf值：0.51(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
16d{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-胺
类似实施例15e，自69毫克(0.3毫摩尔)(5-乙炔基-3-甲基-吡啶-2-基)-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-胺与95毫克(0.3毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶制备得 到，同时在处理后，使粗产物于Alox上通过色谱(cyc/EtOAc 6∶4)纯化。
产量：12毫克(理论值的9.6％)
C25H25ClN4(M＝416.958)
计算值：分子峰(M+H)+：417/419实测值：分子峰(M+H)+：417/419
Rf值：0.42(Alox，cyc/EtOAc 1∶1)
实施例17
6-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基乙炔基)-喹啉
17a(E)-3-乙氧基-丙烯酰氯
于室温下，将20克(0.172摩尔)(E)-3-乙氧基-丙烯酸分批添加至14.99 毫升(0.206摩尔)亚硫酰氯在300毫升甲苯中的溶液内，并于90℃加热2小 时。使反应混合物蒸发至干，并将残留的黄色油进一步反应，无需任何再 纯化。
17b(E)-N-(4-溴-苯基)-3-乙氧基-丙烯酰胺
使26.63克(0.155摩尔)4-溴基苯胺溶于120毫升吡啶中，并在温度0℃ 与5℃之间，逐滴添加23.14克(0.172摩尔)(E)-3-乙氧基-丙烯酰氯，且将混 合物于0℃下搅拌一小时。然后使反应混合物温热至室温，并搅拌14小时。 将反应混合物与水混合，滤出所形成的沉淀物，并以水洗涤。使固体于65 ℃下，在干燥橱中干燥。
产量：37.84克(理论值的90.4％)
C11H12BrNO2(M＝270.12)
计算值：分子峰(M+H)+：270/272实测值：分子峰(M+H)+：270/272
Rf值：0.7(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
17c 6-溴-1H-喹啉-2-酮
将37.8克(0.14摩尔)(E)-N-(4-溴-苯基)-3-乙氧基-丙烯酰胺分批添加至 200毫升浓硫酸中，并于室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入冰水 中，滤出沉淀物，并以水洗涤。使固体于70℃下，在干燥橱中干燥。
产量：28.6克(理论值的91.2％)
C9H6BrNO(M＝224.05)
计算值：分子峰(M+H)+：224/226实测值：分子峰(M+H)+：224/226
Rf值：0.6(硅胶，EtOAc)
17d 6-(4-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮
将22.7克(0.101摩尔)6-溴-1H-喹啉-2-酮在380毫升1，4-二噁烷与380 毫升MeOH中的溶液，与141.5毫升(0.283毫升)2M Na2CO3溶液混合，并 以氩饱和。然后依次添加3.735克(3.23毫摩尔)四-三苯基-膦烷-钯与4-氯- 苯基硼酸。将反应混合物于110℃加热四小时，接着蒸干至体积300毫升。 添加1.2升水，并滤出沉淀物。使固体于55℃下，在干燥橱中干燥，以二 异丙基醚洗涤，并再一次干燥。
产量：25.4(理论值的89.5％)
C15H10ClNO(M＝255.70)
计算值：分子峰(M+H)+：256/258实测值：分子峰(M+H)+：256/258
Rf值：0.6(硅胶，EtOAc/PE 3∶1)
17e 2-溴-6-(4-氯-苯基)-喹啉
将50克(0.174摩尔)三溴氧磷加热至65℃，与10克(0.039摩尔)6-(4- 氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮混合，并于110℃加热3小时。然后，将反应混合物 倾倒在冰水上，并以氨溶液使其呈碱性。滤出沉淀物，并在干燥橱中，于 60℃下干燥。
产量：12.28克(理论值的98.8％)
C15H9BrClN(M＝318.60)
计算值：分子峰(M+H)+：318/320/322实测值：分子峰(M+H)+：318/320/322
Rf值：0.8(硅胶，cyc/EtOAc 3∶1)
17f 4-[6-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基乙炔基]-苯甲醛
于氮气氛下，将0.6毫克CuI、9.3毫克Pd(PPh3)2Cl2及318毫克(1毫摩 尔)2-溴-6-(4-氯-苯基)-喹啉依次添加至85毫克(0.66毫摩尔)4-乙炔基-苯甲醛 与2.6毫升(18.67毫摩尔)三乙胺在5毫升无水DMF与10毫升乙腈中的溶 液内。将反应混合物于室温下搅拌14小时，并蒸干。于硅胶上通过柱色谱 (PE/EtOAc 1∶1)进行纯化。
产量：290毫克(理论值的78.8％)
C24H14ClNO(M＝367.83)
计算值：分子峰(M+H)+：368/370实测值：分子峰(M+H)+：368/370
Rf值：0.84(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
17g 6-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基乙炔基)-喹啉
将3毫克对-甲苯磺酸与100微升冰醋酸于室温下添加至290毫克(0.78 毫摩尔)4-[6-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基乙炔基]-苯甲醛与56毫克(0.78毫摩尔)吡 咯烷在10毫升THF中的溶液内，并搅拌30分钟。然后分批添加334毫克 (1.57毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物搅拌14小时。将数滴水逐滴添 加至反应混合物中，并将其搅拌15分钟。接着，将反应混合物与K2CO3混 合，并过滤。蒸干滤液。于硅胶上通过柱色谱(DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)进 行纯化。
产量：150毫克(理论值的45％)
熔点：170-193℃
C28H23ClN2(M＝422.96)
计算值：分子峰(M+H)+：423/425实测值：分子峰(M+H)+：423/425
Rf值：0.49(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
下列化合物是类似实施例17g，以17f作为离析物而制成：
所指定的Rf值是于硅胶上，以DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1作为流动相而 获得。
实施例18：
6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
18a 1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将44克(0.2摩尔)4-碘酚、34克(0.2摩尔)1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-盐酸盐、 110.56克(0.8摩尔)K2CO3及800毫升DMF的反应混合物于室温下搅拌48 小时。过滤反应混合物，并使滤液蒸干。使残留物溶于水中，并以EtOAc 萃取。将有机相以饱和NaCl溶液萃取，并以Na2SO4干燥。于硅胶上通过 柱色谱(EtOAc/MeOH/NH3 85∶15∶1.5)进行纯化。
产量：34.8克(理论值的54.9％)
C12H16INO(M＝317.17)
Rf值：0.49(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
18b 1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
于氮气氛下，同时以冰冷却，将1.5克(4.72毫摩尔)1-[2-(4-碘-苯氧基)- 乙基]-吡咯烷、0.735毫升(5.2毫摩尔)乙炔基-三甲基-硅烷、15毫升哌啶、 115.5毫克(0.1毫摩尔)四-三苯基膦烷-钯及19毫克(0.1毫摩尔)CuI的反应混 合物，搅拌1小时。然后蒸干反应混合物，使残留物溶于20毫升水中，并 以EtOAc萃取。使有机相以Na2SO4干燥。于硅胶上通过柱色谱 (EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)进行纯化。
产量：1.244克(理论值的91.5％)
C17H25NOSi(M＝287.48)
计算值：分子峰(M+H)+：288实测值：分子峰(M+H)+：288
Rf值：0.45(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
18c 1-[2-(4-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将1.22克(4.24毫摩尔)1-[2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡 咯烷、1.47克(4.67毫摩尔)TBAF及25毫升THF的反应混合物于室温下搅 拌3小时。然后蒸干反应混合物，并将残留物与20毫升饱和NaCl溶液及 50毫升EtOAc混合。使有机相以Na2SO4干燥。于硅胶上通过柱色谱 (EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)进行纯化。
产量：0.91克(理论值的100％)
C14H17NO(M＝215.29)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.33(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
18d 6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
于氮大气中，将0.6毫克CuI、9.3毫克Pd(PPh3)2Cl2及318毫克(1毫摩 尔)2-溴-6-(4-氯-苯基)-喹啉依次添加至142毫克(0.66毫摩尔)1-[2-(4-乙炔基- 苯氧基)-乙基]-吡咯烷与2.6毫升(18.67毫摩尔)三乙胺在5毫升无水DMF与 10毫升乙腈中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌14小时，并蒸干。于 硅胶上通过柱色谱(DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)进行纯化。
产量：148毫克(理论值的32.7％)
熔点：176-185℃
C29H25ClN2O(M＝452.98)
计算值：分子峰(M+H)+：453/455实测值：分子峰(M+H)+：453/455
Rf值：0.71(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
实施例19：
6-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
19a 1-[2-(3-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
类似实施例18a，自1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-盐酸盐与3-乙炔基-酚制备得 到。
产量：1.44克(理论值的79％)
C14H17NO(M＝215.29)
计算值：分子峰(M+H)+：216实测值：分子峰(M+H)+：216
Rf值：0.37(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
19b 6-(4-氯-苯基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔基]-喹啉
类似实施例18d，自1-[2-(3-乙炔基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷与2-溴-6-(4- 氯-苯基)-喹啉制备得到。
产量：135毫克(理论值的29.8％)
熔点：114-117℃
C29H25ClN2O(M＝452.98)
计算值：分子峰(M+H)+：453/455实测值：分子峰(M+H)+：453/455
Rf值：0.61(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
实施例20：
6-(4-氯-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑-5-基乙炔基)-喹啉
20a 5-溴-2-氯甲基-苯并噁唑
将1.79毫升(13.3毫摩尔)2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷于室温下，逐滴添加 至2.5克(13.29毫摩尔)2-氨基-4-溴酚在20毫升乙醇中的溶液内，并搅拌48 小时。然后，添加0.4毫升2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷，并搅拌20小时。蒸 干反应混合物。于硅胶上通过柱色谱(DCM/乙醇80∶1)进行纯化。
产量：2克(理论值的60.9％)
C8H5BrClNO(M＝246.49)
计算值：分子峰(M+H)+：246/248/250实测值：分子峰(M+H)+：246/248/250
Rf值：0.95(硅胶，DCM/乙醇20∶1)
20b 5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
将2克(8.11毫摩尔)5-溴-2-氯甲基-苯并噁唑在30毫升DMF中的溶液 与2.24克(16.22毫摩尔)K2CO3及0.9毫升(10.78毫摩尔)吡咯烷混合，并于 室温下搅拌24小时。将反应混合物以水稀释，并以EtOAc萃取。使有机相 以Na2SO4干燥，滤出干燥剂，并蒸干滤液。
产量：2.2克(理论值的96.4％)
C12H13BrN2O(M＝281.15)
计算值：分子峰(M+H)+：281/283实测值：分子峰(M+H)+：281/283
Rf值：0.15(硅胶，DCM/乙醇50∶1)
20c 5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
于氩气下，将71毫克(0.36毫摩尔)CuI、1克(3.55毫摩尔)5-溴-2-吡咯 烷-1-基甲基-苯并噁唑及1.07克(7.15毫摩尔)NaI依次放置在烧瓶中。然后， 添加0.08毫升(0.73毫摩尔)N，N′-二甲基乙二胺与3.5毫升1，4-二噁烷，并使 反应混合物回流14小时。接着，于室温下将反应混合物与20毫升浓氨溶 液混合，以100毫升水稀释，并以DCM萃取。将有机相以水萃取三次，并 以Na2SO4干燥。
产量：1克(理论值的72.8％)
C12H13IN2O(M＝328.15)
计算值：分子峰(M+H)+：329实测值：分子峰(M+H)+：329
Rf值：0.35(硅胶，cyc/EtOAc 1∶1)
20d 2-吡咯烷-1-基甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯并噁唑
类似实施例18b，自5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑与乙炔基-三甲基 -硅烷制备得到。
产量：0.5克(理论值的91.6％)
C17H22N2OSi(M＝298.46)
计算值：分子峰(M+H)+：299实测值：分子峰(M+H)+：299
Rf值：0.5(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
20e 5-乙炔基-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
类似实施例18c，自2-吡咯烷-1-基甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯并噁 唑制备得到。
产量：0.265克(理论值的69.9％)
C14H14N2O(M＝226.28)
计算值：分子峰(M+H)+：227实测值：分子峰(M+H)+：227
Rf值：0.79(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
20f 6-(4-氯-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑-5-基乙炔基)-喹啉
类似实施例18d，自5-乙炔基-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑与2-溴-6-(4- 氯-苯基)-喹啉制备得到。
产量：90毫克(理论值的13.9％)
熔点：151-153℃
C29H22ClN3O(M＝463.97)
计算值：分子峰(M+H)+：464/466实测值：分子峰(M+H)+：464/466
Rf值：0.53(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例21：
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑
将260毫克(0.792毫摩尔)5-碘-2-吡咯烷-1-基甲基-苯并噁唑、171毫克 (0.8毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-乙炔基-吡啶、23毫克(0.02毫摩尔)四-三苯基膦 烷-钯、3.8毫克(0.02毫摩尔)CuI及350毫克(1.075毫摩尔)Cs2CO3在10毫 升THF中的反应混合物，在氩大气中，于室温下搅拌14小时。然后蒸干反 应混合物，并使残留物于硅胶上通过柱色谱(DCM/MeOH 80∶1)纯化。
产量：140毫克(理论值的42.7％)
熔点：145℃
C25H20ClN3O(M＝413.91)
计算值：分子峰(M+H)+：414/416实测值：分子峰(M+H)+：414/416
Rf值：0.1(硅胶，DCM/MeOH 50∶1)
实施例22
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸
将1.6毫升1M NaOH水溶液添加至369毫克(0.8毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例3.4)在 20毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于70℃加热3小时。将其与 1.6毫升1M HCl合并，在真空中蒸干，并使残留物在各情况下以20毫升 MeOH共蒸发两次。将残留物以EtOH研磨，并加热，及抽气过滤。
产量：340毫克(理论值的95.1％)
C26H23ClN2O3(M＝446.938)
计算值：分子峰(M+H)+：447/449实测值：分子峰(M+H)+：447/449
HPLC滞留时间：7.0分钟(方法A)
实施例22.1
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-N-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲 酰胺
将80毫克(0.25毫摩尔)TBTU与69微升三乙胺添加至112毫克(0.25 毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸 (实施例22)在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2小 时。然后添加31毫克(1.0毫摩尔)甲胺，并于室温下再持续搅拌2小时。于 真空中蒸干混合物，将残留物与稀Na2CO3溶液混合，以DCM彻底萃取， 并以Na2SO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱 (硅胶，DCM至DCM/MeOH/NH3 7∶3∶0.3)纯化。
产量：45毫克(理论值的39.1％)
C27H26ClN3O2(M＝459.980)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
HPLC滞留时间：6.8分钟(方法A)
下列化合物是按实施例22.1中所述制成，而在实施例22.5中，是使用 碳酸铵作为氨来源：
实施例23
5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺
将200毫克(2.5毫摩尔)NaHCO3与300毫克(1.1毫摩尔)氯化锡(II)二水 合物添加至100毫克(0.22毫摩尔)5-(4-氯-苯基)-2-[3-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基乙炔基]-吡啶(实施例3.13)在10毫升EtOAc中的溶液内，并使 反应混合物回流2小时。为完成反应，添加另外200毫克(2.5毫摩 尔)NaHCO3、300毫克(1.1毫摩尔)氯化锡(II)二水合物及1毫升MeOH，并 使混合物再回流2小时。于冷却后，添加4克硅胶，在真空中脱除溶剂， 并使残留物通过色谱(硅胶，DCM/MeOH/NH3 8∶2∶0.2)纯化。
产量：85毫克(理论值的39.1％)
C25H24ClN3O(M＝417.943)
计算值：分子峰(M+H)+：418/420实测值：分子峰(M+H)+：418/420
HPLC滞留时间：7.1分钟(方法A)
实施例23.1
N-[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酰 胺
将16微升(170微摩尔)乙酸酐添加至35毫克(84微摩尔)5-[5-(4-氯-苯 基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺在2毫升DCM中的溶 液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在硅胶上通过色谱(梯度液： EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 7∶3∶0.3)纯化，无需任何进一步处理。
产量：10毫克(理论值的26.0％)
C27H26ClN3O2(M＝459.980)
计算值：分子峰(M+H)+：460/462实测值：分子峰(M+H)+：460/462
Rf值：0.55(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例23.2
N-[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲烷 磺酰胺
于N2大气下，将39微升(0.5毫摩尔)甲磺酰氯添加至100毫克(0.24毫 摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺与 161微升(2毫摩尔)吡啶在10毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室 温下搅拌2小时。为完成反应，添加另外160微升吡啶与39微升甲磺酰氯， 并将混合物搅拌过夜。将其与10％Na2CO3溶液混合，分离有机相，并于真 空中脱除溶剂。通过HPLC纯化残留物。
产量：15毫克(理论值的13.0％)
C26H26ClN3O3S(M＝496.032)
计算值：分子峰(M+H)+：496/498实测值：分子峰(M+H)+：496/498
HPLC滞留时间：6.8分钟(方法A)
实施例23.3
[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-二甲基- 胺
将180微升(2.4毫摩尔)福尔马林溶液(37％的水溶液)、63毫克(1.0毫 摩尔)NaBH3CN及57微升(1.0毫摩尔)乙酸，添加至100毫克(0.24毫摩 尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺在5毫 升乙腈中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。以12％HCl使其 酸化，激烈搅拌一小时，与饱和Na2CO3溶液混合，直到获得碱性反应物为 止，并以DCM彻底萃取。脱除溶剂后，使残留物通过HPLC纯化。
产量：9毫克(理论值的8.4％)
C27H28ClN3O(M＝445.997)
计算值：分子峰(M+H)+：446/448实测值：分子峰(M+H)+：446/448
HPLC滞留时间：6.7分钟(方法A)
实施例23.4
[5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基-胺
于氮气氛下，将178微升(1.35毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛添 加至100毫克(0.24毫摩尔)5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯胺在2毫升DMF中的溶液内，将反应混合物在60℃下搅拌5 小时，并冷却至室温过夜。然后添加32毫克(0.85毫摩尔)NaBH4，并将混 合物再次于60℃加热1小时。为完成反应，添加另外32毫克NaBH4，并将 混合物再于60℃加热4小时。于冷却后，将其与饱和NaHCO3溶液混合， 以EtOAc彻底萃取，并以MgSO4使有机相干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后， 通过HPLC纯化残留物。
产量：0.5毫克(理论值的0.5％)
C26H26ClN3O(M＝431.970)
计算值：分子峰(M+H)+：432/434实测值：分子峰(M+H)+：432/434
HPLC滞留时间：7.5分钟(方法A)
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
实施例32至32.12的化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
实施例32
实施例32.1
实施例32.2
实施例32.3
实施例32.4
实施例32.5
实施例32.6
实施例32.7
实施例32.8
实施例32.9
实施例32.10
实施例32.11
实施例32.12
下列化合物也可通过前文实验段落中所述的方法获得：
现在将描述一些用于测定MCH-受体拮抗活性的试验方法。此外，使 用一般技术人员已知的其他试验方法，例如通过抑制MCH-受体所介导的 cAMP生成抑制，如由Hoogduijn M等人在“Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin”，Biochem.Biophys. Res Commun.296(2002)698-701中所述，及通过MCH结合至MCH受体的 生物传感测量法(biosensory measurement)，在拮抗物质存在下，通过电浆共 振(plasmon resonance)，如由Karlsson OP与Lofas S.在“Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors”，Anal.Biochem.300(2002)，132-138 中所述。测试对MCH受体的拮抗活性的其他方法，包括在前文所提及的参 考资料与专利文件中，且所使用的试验方法的描述也因此包括在本申请中。
MCH-1受体结合试验
方法： MCH结合至hMCH-1R转染细胞
物种： 人类
待测细胞：稳定转染至CHO/Galpha 16细胞中的hMCH-1R
结果： IC50值
使用注射器(针头0.6×25毫米)，使得自以人类hMCH-1R稳定转染的 CHO/Galphal6细胞的细胞膜再悬浮，并在试验缓冲剂(50mM HEPES，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.00；0.1％牛血清白蛋白(不含蛋白酶)，0.021％杆 菌肽，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升亮肽素及1μM磷酸阿米酮)中，稀释 至浓度为5到15微克/毫升。使200微升此细胞膜部分(含有1至3微克蛋 白质)于环境温度下，以100pM125I-酪氨酰基黑色素浓缩激素(125I-MCH，可 自NEN市购)培养60分钟，并渐增待测化合物在最终体积250微升中的浓 度。于培养后，使用细胞采集器，经过0.5％PEI处理的玻璃纤维过滤器 (GF/B，Unifilter Packard)过滤反应物。然后，在测量装置(TopCount，Packard) 中添加闪烁物质(Packard Microscint 20)后，测定被保留在滤器上的细胞膜结 合的放射活性。
非特异性结合是被定义为1微摩尔浓度MCH存在下，在培养期间的结 合放射活性。
浓度结合曲线的分析，是在一种受体结合位置的假定下进行。
标准物：
未经标识的MCH会与被标识的125I-MCH竞争受体结合，具有IC50值 在0.06与0.15nM之间。
放射配位体的KD值为0.156nM。
MCH-1受体偶合的Ca2+移动试验
方法： 钙移动试验，使用人类MCH(FLIPR384)
物种： 人类
待测细胞：以hMCH-R1稳定转染的CHO/Calpha 16细胞
结果： 第1种测量法：参考物(MCH 10-6M)的％刺激
第2种测量法：pKB值
试剂： HBSS(10x) (GIBCO)
HEPES缓冲剂(1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (分子探针)
Fluo-4 (分子探针)
丙磺舒 (Sigma)
MCH (Bachem)
牛血清白蛋白 (Serva)
(不含蛋白酶)
DMSO (Serva)
Ham氏F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-谷酰胺 (GIBCO)
潮霉素B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
吉欧霉素(Zeocin) (Invitrogen)
使无性繁殖的CHO/Galpha 16 hMCH-R1细胞在Ham氏F12细胞培养 基(具有L-谷酰胺；BioWhittaker；目录编号：BE12-615F)中培养。其每500 毫升含有10％FCS，1％PENStrep，5毫升L-谷酰胺(200mM储备溶液)，3 毫升潮霉素B(50毫克/毫升的PBS溶液)及1.25毫升吉欧霉素(Zeocin)(100 微克/毫升储备溶液)。于实验前一天，将细胞以每个孔穴2500个细胞的密 度，覆盖在384-孔微滴定板(具有透明底部的黑色壁，由Costar制造)中，并 在上述培养基中，于37℃、5％CO2及95％相对湿度下培养过夜。于实验当 天，以其中已添加2mM Fluo-4与4.6mM丙磺舒的细胞培养基，使细胞在 37℃下培养45分钟。在以萤光染料装填后，将细胞以Hanks缓冲溶液(1× HBSS，20mM HEPES)洗涤四次，将其与0.07％丙磺舒混合。将待测物质在 Hanks缓冲溶液中稀释，与2.5％DMSO混合。未经刺激细胞的背景萤光是 于最后洗涤步骤后，在FLIPR384装置(分子器件(Molecular Devices)；激发波 长：488nm；发射波长：带通510至570nm)中，于384-孔微滴定板中的物 质存在下测量。于最后洗涤步骤后35分钟，为刺激细胞，将MCH稀释在 具有0.1％BSA的Hanks缓冲剂中，以吸量管吸取至384-孔细胞培养板中， 然后在FLIPR384装置中测量MCH-刺激的萤光。
数据分析：
第1种测量法：细胞Ca2+移动是以相对萤光的峰值减去此背景而测得， 并以参考物(MCH 10-6M)最大信号的百分比表示。此测量法是用以确认待测 物质的任何可能的对抗作用。
第2种测量法：细胞Ca2+移动是以相对萤光的峰值减去此背景而测得， 并以参考物(MCH 10-6M，信号被标准化至100％)最大信号的百分比表示。 具有与未具有待测物质(确定的浓度)的MCH剂量活性曲线的EC50值，是 以图解方式通过GraphPad Prism 2.01曲线程式测得。MCH拮抗剂会造成 MCH刺激曲线在所绘的图中向右边移位。
抑制是以pKB值表示：
pKB＝log(EC50(待测物质+MCH)/EC50(MCH)-1)-logc(待测物质)
因此，根据本发明的化合物，包括其盐，在上文所提及的试验中显示 MCH-受体拮抗活性。使用上述MCH-1受体结合试验，拮抗活性是以约10-10 至10-5M，特别是10-9至10-6M的剂量范围获得。
下列IC50值是使用上述MCH-1受体结合试验测得： 根据实施例编号的化合 物 物质的名称 IC50值 1.8 5-(4-溴-苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基乙炔 基]-吡啶 8nM 1.3 (2-{4-[5-(3，4-二氟苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙 基)-二乙基-胺 74nM
因此，一些配方实施例将描述于后文，其中“活性物质”一词是表示 一或多种根据本发明的化合物，包括其盐。在具有一或多种所述活性物质 的组合之一的情况下，“活性物质”一词还包括另外的活性物质。
实施例A
供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性物质
组合物：
1个供粉末吸入用的胶囊含有：
活性物质 1.0毫克
乳糖 20.0毫克
硬明胶胶囊 50.0毫克
71.0毫克
制备方法：
将活性物质研磨成吸入所需要的粒子大小。将磨碎的活性物质与乳糖 均匀地混合。将混合物装填至硬明胶胶囊中。
实施例B
Respimat 的可吸入溶液，含有1毫克活性物质
组合物：
1个喷雾剂(spray)含有：
活性物质 1.0毫克
氯化苯甲烃铵 0.002毫克
依地酸二钠 0.0075毫克
纯水加至 15.0微升
制备方法：
使活性物质与氯化苯甲烃铵溶于水中，并装填至Respimat药筒中。
实施例C
供喷雾器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质
组合物：
1个小药瓶含有：
活性物质 0.1克
氯化钠 0.18克
氯化苯甲烃铵 0.002克
纯水加至 20.0毫升
制备方法：
使活性物质、氯化钠及氯化苯甲烃铵溶于水中。
实施例D
推进剂型经计量的剂量气雾剂，含有1毫克活性物质
组合物：
1个喷雾剂含有：
活性物质 1.0毫克
卵磷脂 0.1％
推进剂气体加至 50.0微升
制备方法：
使微粉化活性物质均匀地悬浮于卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将 此悬浮液转移至具有计量阀的加压容器中。
实施例E
鼻喷雾剂，含有1毫克活性物质
组合物：
活性物质 1.0毫克
氯化钠 0.9毫克
氯化苯甲烃铵 0.025毫克
依地酸二钠 0.05毫克
纯水加至 0.1毫升
制备方法：
使活性物质与赋形剂溶于水中，并转移至相应容器内。
实施例F
可注射溶液，每5毫升含有5毫克活性物质
组合物：
活性物质 5毫克
葡萄糖 250毫克
人类血清白蛋白 10毫克
乙二醇糠醛(glycofurol) 250毫克
注射用水加至 5毫升
制备：
使乙二醇糠醛与葡萄糖溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白； 以加热使活性成份溶解；以Wfl构成所指定的体积；于氮气体下转移至安 瓿瓶中。
实施例G
可注射溶液，每20亳井含有100毫克活性物质
组合物：
活性物质 100毫克
磷酸二氢钾＝KH2PO4 412毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O 2毫克
氯化钠 180毫克
人类血清白蛋白 50毫克
聚山梨酯80 20毫克
注射用水加至 20毫升
制备：
使聚山梨酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(Wfl) 中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性成份溶解；以Wfl构成所指定的 体积；转移至安瓿瓶中。
实施例H
冻干物(Lyophilisate)，含有10毫克活性物质
组合物：
活性物质 10毫克
甘露醇 300毫克
人类血清白蛋白 20毫克
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性 成份溶解；以Wfl构成所指定的体积；转移至小药瓶中；冻干。
供冻干物用的溶剂；
聚山梨酯80＝Tween 80 20毫克
甘露醇 200毫克
注射用水加至 10毫升
制备：
使聚山梨酯80与甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；转移至安瓿瓶中。
实施例I
片剂，含有20毫克活性物质
组合物：
活性物质 20毫克
乳糖 120毫克
玉米淀粉 40毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯酮K25 18毫克
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀地混合；以聚乙烯吡咯酮水溶液粒 化；与硬脂酸镁混合；在压片机中压缩；片剂重量为200毫克。
实施例J
胶囊，含有20毫克活性物质
组合物：
活性物质 20毫克
玉米淀粉 80毫克
高度分散的硅石 5毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
制备：
将活性物质、玉米淀粉及硅石均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合 物在胶囊装填机中，装填至3号硬明胶胶囊中。
实施例K
栓剂，含有50亳克活性物质
组合物：
活性物质 50毫克
硬脂(固体脂肪(Adeps solidus))足量加至 1700毫克
制备：
使硬脂于约38℃下熔解；使磨碎的活性物质均匀地分散于熔融态硬脂 中；于冷却至约35℃后，将其倒入已急冷的模具中。
实施例L
可注射溶液，每1毫升含有10毫克活性物质
组合物：
活性物质 10毫克
甘露醇 50毫克
人类血清白蛋白 10毫升
注射用水加至 1毫升
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性 成份溶解；以Wfl构成所指定的体积；于氮气体下转移至安瓿瓶中。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 太阳能生态浮岛光催化污水处理好氧池 | 2020-05-14 | 923 |
| 一种海岛纤维水溶聚酯及其制备方法 | 2020-05-14 | 531 |
| 金核/银铂合金壳结构的岛状多孔三金属纳米棒及其制法 | 2020-05-19 | 236 |
| 一种低温可染高耐磨性人工皮革的制备方法 | 2020-05-13 | 804 |
| 一种对葡萄糖敏感可自控释胰岛素的生物材料的制备方法 | 2020-05-14 | 791 |
| 燃料电池用催化剂层、膜电极接合体和燃料电池 | 2020-05-17 | 306 |
| 纳米结构制造过程中的导电助层的沉积和选择性移除 | 2020-05-17 | 458 |
| 氧化钼复合材料及其制备方法 | 2020-05-11 | 653 |
| 含Ce，不含V的移动型脱硝催化剂 | 2020-05-15 | 566 |
| 一种阳离子纤维可染人工皮革的制备方法 | 2020-05-16 | 863 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈