本发明涉及某些新的化合物、其制备方法、含有它们的药用组合 物以及它们在医疗领域中的应用。更具体地讲，它涉及对过氧物酶体 增生剂活化的受体γ(PPAR-γ)显示活化作用，包括激动剂活性从而使它 们能够调节哺乳动物血糖水平的化合物。

尽管作为口服降血糖药物，胰岛素、磺酰脲类(如氯磺丙脲、甲磺 丁脲、甲磺氮脲)和双胍类(如苯乙双胍、二甲双胍)已广泛应用，但 是对于Ⅱ型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的治疗仍不能令人满 意。对于NIDDM的治疗通常由饮食和运动结合开始，随着病情发展 口服降糖药(如磺酰脲类)，更严重的情况下用胰岛素。不幸的是，现 有的降糖药具有多种不需要的毒性作用，因此限制了它们在治疗 NIDDM中的应用。因此，急需开发毒性更少或在其它药物无效的情 况下奏效的新的降糖药。

在过去的十年中，作为有效的抗糖尿病药物，出现了一类称为噻 唑烷二酮的化合物(如美国专利5089514、4342771、4367234、 4340605、5306726)，它们在NIDDM动物模型中提高靶组织(骨骼 肌、肝、脂肪)的胰岛素敏感性，并且在这些动物模型中也降低脂质和 胰岛素的水平。最近证明噻唑烷二酮troglitazone在患葡萄糖耐受不良 (发展成NIDDM之前的代谢性疾病)的病人中与患NIDDM的病人中具 有相同的有益的作用(J.J.Nolan等，N.Eng.J.Med.1188-1193,331 (1994))。尽管其作用机理不清楚，噻唑烷二酮并不引起胰岛素分泌或 胰岛素受体结合位点数目或亲合力的增加，表明噻唑烷二酮在胰岛素 信号串联中可以扩大受体后反应(J.R.Colca和D.R.Morton，“抗高血 糖的噻唑烷二酮：ciglitazone及其类似物”于New Antidiabetic Drugs, C.J.Bailey和P.R.Flatt,eds,Smith-Gordon,New York,255-261 (1990))。

在体外，噻唑烷二酮也可以诱导前脂细胞系的脂细胞分化(A. Hiragun等，J.Cell.Physiol.124-130,134(1988)；R.F.Kleitzen等，Mol. Pharmacol.393-398,41(1992))。用噻唑烷二酮pioglitazone治疗前脂细 胞系导致脂细胞特定的基因aP2和adipsin以及葡萄糖转运蛋白 GLUT-1和GLUT-4表达增加，这表明在体内观察到的噻唑烷二酮的 降血糖的作用可能是通过脂肪组织介导的。

最近，发现了命名为过氧物酶体增生剂-活化受体γ(PPAR-γ)的配 体-活化转录因子的类固醇/甲状腺/视黄醛类受体超家族的一个单独 的成员。PPAR-γ为由独立的基因编码的紧密相关的PPARs的亚家族 中的一个(C.Dreyer等，Cell 879-887,68(1992)；A.Schmidt等，Mol. Endocrinol.1634-1641,6,(1992)；Y.Zhu等,J.Biol.Chem.26817-26820, 268(1993)；S.A.Kliewer等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 7355-7359,91 (1994))。已分离了三种哺乳动物的PPARs并命名为PPAR-α、PPAR-γ 和NUC-1。这些PPARs通过与DNA序列元件(称为PPAR反应元件 (PPRE))结合而调节靶基因的表达。到目前为止，在许多基因编码蛋白 (调节脂质代谢)的增强子中鉴定了PPRE’s，提示PPARs在脂肪形成 信号串联和脂质体内平衡中起关键作用(H.Keller和W.Wahli,Trends Endocrin.Met.291-296,4(1993))。目前报道噻唑烷二酮为PPAR-γ 的有效的和选择性的激活剂并可与PPAR-γ受体直接结合(J.M. Lehmann等,J.Biol.Chem.12953-12956,270(1995))，提供PPAR-γ是噻 唑烷二酮起治疗作用的可能的靶的证据。

现在我们发现新的一组结合并激活PPAR-γ受体的化合物。这些 化合物也显示良好的降低血糖的活性，并因此用于治疗和/或预防高血 糖、血脂异常，特别是用于治疗Ⅱ型糖尿病。

这些化合物也适用于治疗和/或预防其它疾病，包括Ⅰ型糖尿病、 高甘油三酯血、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂异 常、高脂血、高胆固醇血症、高血压和心血管疾病，特别是动脉粥样 硬化症。此外，这些化合物适用于调节食欲和具有下列异常的患者的 食物摄取：肥胖、厌食贪食症和神经性厌食症。

因此，本发明涉及具有下式(Ⅰ)的化合物或其互变异构体，和/或其 药学上可接受的盐或溶剂化物： 其中

A选自：

(ⅰ)苯基，其中所述苯基任选被一个或多个下列基团取代：卤原子、 C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、氰基或NR7R8，其中R7和 R8独立为氢或C1-3烷基；

(ⅱ)含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基；和 (ⅲ)稠合的双环 其中，环C代表如上(ⅱ)中所定义的杂环基，该双环通过环C的环原子 连接于基团B上；

B选自：

(ⅳ)C1-6亚烷基；

(ⅴ)-MC1-6亚烷基或C1-6亚烷基MC1-6亚烷基，其中M为O、S或-NR2R2，其中R2代表氢或C1-3烷基；

(ⅵ)含有至少一个氮杂原子并任选含有至少另外一个选自氧、氮 和硫的杂原子，并任选被C1-3烷基取代的5或6元杂环基；

(ⅶ)Het-C1-6亚烷基，其中Het代表如上(ⅵ)所定义的杂环；

Alk代表C1-3亚烷基；

R1代表氢或C1-3烷基；

Z选自：

(ⅷ)-(C1-3亚烷基)苯基，其中所述苯基任选被一个或多个卤原子 取代；和

(ⅸ)-NR3R4，其中R3代表氢或C1-3烷基，R4代表-Y-(C=O)-T-R5或-Y-(CH(OH))-T-R5，其中

(a)Y代表键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C4-6亚环烷基或亚环 烯基、如上(ⅵ)所定义的杂环基或任选被一个或多个C1-3烷基和/或一 个或多个卤原子取代的苯基；

(b)T代表键、C1-3亚烷氧基、-O-或-N(R6)-，其中R6代表氢或C1-3 烷基；

(c)R5代表C1-6烷基、C4-6环烷基或环烯基、苯基(任选被一个或 多个下列基团取代：卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C0-3亚烷基 NR9R10(其中R9和R10分别独立为氢、C1-3烷基、-SO2C1-3烷基或 -CO2C1-3烷基、-SO2NHC1-3烷基)、C0-3亚烷基CO2H、C0-3亚烷基 CO2C1-3烷基或-OCH2C(O)NH2)、如上(ⅱ)定义的5或6元杂环基、稠合 的双环 其中环D代表含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环 基并任选被(=O)取代，该双环通过环D的环原子与T连接或-C1-6亚烷 基MR11,M为O、S或-NR2，其中R12和R11独立为氢或C1-3烷基。

本领域的技术人员可以认识到式(Ⅰ)化合物中存在立构中心。因 此，本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有立体异构体和几何异构体并不仅包 括外消旋化合物而且包括旋光异构体。当需要式(Ⅰ)化合物作为单一的 对映体时，可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的原料或任何方 便的中间体经立体有择合成获得。可以通过本领域已知的任何适当的 方法进行最终产物、中间体或原料的拆分(例如见E.L.Eliel(Mcgraw Hill,1962)的Stereochemistry of Carbon Compouds和S.H.Wilen.的 Tables of Resolving Agents)。另外，在可能存在式(Ⅰ)化合物互变异构体 的情况下，本发明也包括所述化合物的所有的互变异构体的形式。

本领域的技术人员可以理解本发明的化合物也可以以其药学上 可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐 包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或碱形成的常规的盐以及四价 铵的酸加成盐。适当酸的盐的更特定实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、甲酸、 乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、pamoic、丙二酸、羟基马来酸、苯 基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘 -2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等。 其它的酸如草酸尽管其本身不是药学上可接受的，但是可以用于制备 为获得本发明化合物和其药学上可接受的盐的中间体盐。适当的碱盐 的更特定的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N1-二苄基乙二 胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二羟乙基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普 鲁卡因盐。此后对于根据本发明的化合物而言，包括式(Ⅰ)化合物和它 们的药学上可接受的盐和溶剂化物。

在此所用术语C1-3烷基或亚烷基和C1-6烷基或亚烷基分别指含有 1-3或1-6个碳原子并适当包括直链和支链的烷基或亚烷基，代 表有甲基、亚甲基、乙基和亚乙基、直链和支链的丙基、亚丙基、丁 基和亚丁基。在此所用术语C2-6链烯基或亚链烯基指含有2-6个碳 原子并适当包括直链和支链的链烯基和亚链烯基，特别是亚丙烯基 等。

在此所用术语C1-3亚烷氧基指-O-C1-3亚烷基，其中C1-3亚烷基基 本与上面定义的相同，如-O-CH2-等。

在此所用术语C4-6环烷基、C4-6亚环烷基、C4-6环烯基和C4-6亚 环烯基包括含有4-6个碳原子的环状基团，例如环戊烷、亚环戊基、 环己烷、亚环己基、环己烯和亚环己烯基。

在此所用术语卤素包括氟、氯、溴和碘。

在此所用术语5或6元杂环基包括5或6元未取代的杂环烷基和 取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的咪唑烷基、哌啶基、哌 嗪基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、 噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。

取代的杂环意思为被一个或多个选自下列的基团取代的5或6元 杂芳基：卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C0-3亚烷基NR9R10(其中R9 和R10各独立为氢、C1-3烷基、-SO2C1-3烷基或-CO2C1-3烷基、 -SO2NHC1-3烷基)、C0-3亚烷基CO2H、C0-3亚烷基CO2C1-3烷基、 -OCH2C(O)NH2、-C1-3氟代烷基、-CN或SC1-6烷基。

在上式(Ⅰ)中，当Y代表键时，NR3R4的氮原子直接连接于R4的 -(C=O)或(CH(OH))上，即Z代表-N(R3)-(C=O)-T-R5或 -N(R3)-(CH(OH))-T-R5。同样，当T代表键时，R4的-(C=O)或(CH(OH))直接连接于R5 上，即Z代表-N(R3)-Y-(C=O)-R5或-NR3)-Y-(CH(OH))-R5。可以存在 这样的情况，即Y和T都代表键，那么Z代表-N(R3)-(C=O)-R5或 -N(R3)-(CH(OH))-R5。

适当的A代表苯基、杂芳基(如吡啶基)或 之一，其中稠合的环C代表含有至少一个氮杂原子并任选有另外一个 选自氮和氧的杂原子的5元杂芳基(例如噁唑基、咪唑基)。特别是A 代表苯基、吡啶基、哌嗪基或苯并噁唑基之一，可任选被一个或多个 C1-3烷基，特别是苯基、哌嗪基或吡啶基取代。

B适当地代表C1-3亚烷基(如亚甲基)、-N(CH3)C1-3亚烷基(如 -N(CH3)(CH2)2-)或Het-C1-6亚烷基之一，其中Het代表含有至少一个氮 杂原子并任选有至少一个选自氧和硫的杂原子的5元杂环基(如吡咯烷 基、噁唑基和噻唑基)并适当地被C1-3烷基取代。

适当的Alk代表亚甲基。

适当R1的代表氢、甲基或乙基，特别是氢。

适当的Z代表被一个或多个卤原子取代的-(C1-3亚烷基)苯基，特 别是任选取代的苄基。优选Z代表与上述定义基本相同的-NR3R4。一 般R3为氢。如上述所定义，R4代表-Y-(C=O)-T-R5或 -Y-(CH(OH))-T-R5，特别是Y-(C=O)-T-R5，由R4代表的特定基团包括：

Y代表苯基(任选被一个或多个卤原子或一个或多个C1-3烷基例如 甲基取代)，T代表键或氧原子，R5代表C1-3烷基或苯基(任选被一个 或多个卤原子或一个或多个C1-3烷基取代)；

Y代表与上述定义基本相同的杂环基(如噻吩基)，T代表键，R5 代表苯基(任选被一个或多个卤原子或一个或多个C1-3烷基取代)；

Y代表C2-6亚链烯基(如亚丙烯基)，T代表键，R5代表苯基(任选 被一个或多个卤原子取代)；

Y代表C4-6亚环烯基(如亚环己烯基)，T代表键，R5代表苯基；

Y代表苯基，T代表键，R5代表与上述定义基本相同的杂环基 (如哌啶基)；

Y代表键，T代表键，R5代表基本与上述定义相同的双环 (如D代表6元杂环，特别是由(C=O)取代的吡喃基)；

Y代表苯基，T代表键，R5代表C4-6环烷基(如环己基)；

Y代表苯基，T代表C1-3亚烷氧基(如-O-CH2-)或N(R6)-(如 -NH-),R5代表苯基。

优选Z代表NR3R4,R3代表H,R4代表Y-(C=O)-T-R5，在Y(为 苯基)上的所述NH和(C=O)处于邻位，T代表键或-O-，R5为C1-6烷 基或苯基(任选被一个或多个下列基团取代：卤原子、C1-3烷基、C1-3 烷氧基、C0-3亚烷基NR9R10，其中R9和R10各独立为氢、C1-3烷基、 -SO2C1-3烷基或-CO2C1-3烷基、-SO2NHC1-3烷基、C0-3亚烷基CO2H、 C0-3亚烷基CO2C1-3烷基或-OCH2C(O)NH2)。

特别适当的为Y代表苯基，T代表键或-O-,R5代表C1-3烷基或 苯基，如R4代表 其中R13代表苯基或OCH3。

根据本发明适当的一小组化合物可以由下式(Ⅰa)化合物和其盐和 溶剂化物表示： 其中A和B与上述定义基本相同，Ar代表苯基或含有至少一个选自 氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳基。

在式(Ⅰa)中，适当地A选自苯基、吡啶基和苯并噁唑基。特别是， 在式(Ⅰa)中，A代表苯基或吡啶基。而且，在式(Ⅰa)中，B适当选自基 本如上述所定义的-NR2C1-6亚烷基和任选被基本如上述所定义的C1-3 烷基取代的-Het-C1-6亚烷基。特别是，在式(Ⅰa)中，B代表 -N(CH3)(CH2)2-或噁唑基-C1-6亚烷基，其中噁唑基任选被C1-3烷基，如 甲基取代。

式1化合物的具体一小组化合物为式(Ⅰ)化合物或其互变异构体， 和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物： 其中

A选自：

(ⅰ)任选被一个或多个卤原子取代的苯基；

(ⅱ)含有至少一个选自氧、氮和硫杂原子的5或6元杂环基；及 (ⅲ)稠合的双环 其中，环C代表如上(ⅱ)中所定义的杂环基，该双环通过环C的环原子 连接于基团B上；

B选自：

(ⅳ)C1-6亚烷基；

(ⅴ)-NR2C1-6亚烷基，其中R2代表氢或C1-3烷基；

(ⅵ)含有至少一个氮杂原子并任选含有至少另外一个选自氧、氮 和硫的杂原子，并任选被C1-3烷基取代的5或6元杂环基；

(ⅶ)Het-C1-6亚烷基，其中Het代表如上(ⅵ)所定义的杂环基；

Alk代表C1-3亚烷基；

R1代表氢或C1-3烷基；

Z选自：

(ⅷ)-(C1-3亚烷基)苯基，其中所述苯基任选被一个或多个卤原子 取代；和

(ⅸ)-NR3R4，其中R3代表氢或C1-3烷基，R4代表-Y-(C=O)-T-R5或-Y-(CH(OH))-T-R5，其中

(a)Y代表键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C4-6亚环烷基或亚环 烯基、如上(ⅵ)所定义的杂环基或任选被一个或多个C1-3烷基和/或一 个或多个卤原子取代的苯基；

(b)T代表键、C1-3亚烷氧基、-O-或-N(R6)-，其中R6代表氢或C1-3 烷基；

(c)R5代表C1-6烷基、C4-6环烷基或环烯基、任选被一个或多个卤 原子或一个或多个C1-3烷基取代的苯基、如上(ⅱ)定义的5或6元杂环 基或稠合的双环 其中环D代表含有至少一个选自氧、氮和硫杂原子的5或6元杂环基 并任选被(=O)取代，该双环通过环D的环原子与T连接。

根据本发明的具体化合物包括下列化合物：

3-(4-苄氧基-苯基)-2(S)-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯基氨基)-丙酸

二环己胺盐

3-(4-苄氧基-苯基)-2(S)-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯基氨基)-丙酸

甲酯

2(S)-(2-苯甲酰基-环己-1-烯基氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸二环

己胺盐

2-(2-苯甲酰基苯氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸

3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-苯氨基)-丙酸甲酯

3-(4-苄氧基-苯基)-2-(苯基氨基甲酰基-苯氨基)-丙酸甲酯

3-(4-苄氧基-苯基)-2-[2-(哌啶-1-羰基)-苯氨基]-丙酸甲酯

2-(3-苯甲酰基-噻吩-2-基-氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸

2-(2-苯甲酰基-噻吩-3-基-氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸

3-(4-苄氧基-苯基)-2(S)-[(4-氧代-4H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丙

酸甲酯

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-

苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧

基]-苯基}-丙酸

2(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯

基}-丙酸乙酯

2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯基氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-

氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸二环己胺盐

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基

-苯氨基)丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基

-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-(1-甲基-

3-氧代-3-苯基-丙烯基氨基)-丙酸二环己胺盐

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[3-(3-吲

哚-苯基)-1-甲基-3-氧代-丙烯基氨基]-丙酸二环己胺盐

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基

-4-甲基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基

-4-氯代-苯氨基)-丙酸

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基-氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-

苯氨基)-丙酸

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-2R-基-甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰

基-苯氨基)-丙酸

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-2S-基-甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰

基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰

基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基

-噻吩-3-基氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-苄基-丙酸

三氟乙酸酯

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-溴代-苄

基)-丙酸三氟乙酸酯

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[(4-氧代-

4H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙

氧基]-苯基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-氯代苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-

苯基}-丙酸

3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-丙

酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基)-苯基-噁

唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代)-苯基-噁唑-

4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-

噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-

乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-哌啶-4-基-噁唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-吡啶基)-噻唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(2-二甲氨基-5-甲基-噻唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3-

基)-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基[1,2,3]噻二唑

-5-基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-

噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-甲基

-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-甲基-

噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

2-(1-羧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙氨

基)-苯甲酸甲酯

2-(1-羧基-2-{4-[2-(4-氯代苯基硫烷基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-苯

甲酸甲酯

2-{1-羧基-2-[4-(1-苯基-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]-乙氨基}-苯甲

酸甲酯

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环戊烷羰

基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环庚烷羰

基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰

基-5-氟代-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-环己烷羰

基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯甲酰基

-噻吩-2-基氨基)-丙酸

2-(2-环己烷羰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙

氧基]-苯基}-丙酸

2-(2-环己烷羰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙

氧基]-苯基}-丙酸

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯

氨基)-丙酸

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶-

4-羰基)-苯氨基]-丙酸

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶-

N-氧化物-4-羰基)-苯氨基]-丙酸

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶-

3-羰基)-苯氨基]-丙酸

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶-

N-氧化物-3-羰基)-苯氨基]-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙

氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-2S-基-甲氧

基)-苯基]-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-

乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-甲氧基甲基-5-甲基-2-苯基-

3H-咪唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-

乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙

氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-

噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-{4-[2-(5-硝基-2-吡啶基氧基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基羰

基-乙氨基)-苯甲酸

2(S)-(2-{4-[2-(5-氯代-2-吡啶基硫烷基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基

羰基-乙氨基)-苯甲酸

2(S)-(2-{4-[2-(N-乙基-2-甲基-甲苯氨基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基

羰基-乙氨基)-苯甲酸

3-[4-(3-苯并噁唑-2-基-噻唑烷-4(R)-基甲氧基]-苯基]-2(S)-(2-苯甲

酰基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-三氟

甲基-苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-噻吩

羰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-噻吩

羰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-三氟

甲基苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-三氟

甲基苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-甲氧

基-苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧

基-苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-甲基-

苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

2-[2-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基

-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

2-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁

唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2,6-二甲

基-苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

3-(2-{1-羧基-2-[4-(2-{5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-

乙氨基}-苯甲酰基苯甲酸

2-[2-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁

唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2-[2-(3-氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁

唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

2-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯

基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-

乙氨基)-苯甲酸甲酯

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-

乙氨基)-苯甲酸2-氨基乙酰胺盐酸盐

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-

乙氨基)-苯甲酸3-氨基丙酰胺盐酸盐

2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙

氨基)-苯甲酸甲酰胺

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-羟基-

苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-丙基氨

磺酰基-苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸

2-[2-(3-氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2-[2-(3-甲磺酰氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-

噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2-[2-(3-甲氧基羰基氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯

基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2-[2-(3-羟基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2-[2-(3-氨基甲酰基(carbanoyl)甲氧基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-

[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-

噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸盐酸盐

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-哌

嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-哌嗪-1-基-噻唑-4-

基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-

基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

2(S)-(1-羧基-2-{4-(2-(4-二甲氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-

苯甲酸甲酯

2(S)-[1-甲氧基羰基-2-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-

基]-乙氧基}-苯基)-乙氨基]-苯甲酸

2(S)-(1-羧基-2-{4-(2-(4-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-苯甲

酸甲酯

2(S)-(1-羧基-2-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙氨

基)-苯甲酸甲酯

3-{4-(2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-苯甲酰基-噻

吩基氨基)-丙酸

3-{4-(2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-联苯基羰

基)苯氨基)-丙酸

3-{4-(2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-甲氧基-

苯甲酰基)苯氨基)-丙酸

3-{4-(2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-甲基-苯

甲酰基)苯氨基)-丙酸

3-{4-(2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(2-甲基-苯

甲酰基)苯氨基)-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙

酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯

基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-氯代-苯基硫烷基)乙氧基]-苯

基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(4-异丙基-苄氧基)-苯基]-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(4-氯代-苄氧基)-苯基]-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-

丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙氧基]-苯

基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-溴代-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-

丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-

苯基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙氧基]-乙

氧基}-苯基)-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(2-吡啶-3-基-乙氧基]-苯基]-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-甲基-6-氧代-6H-吡嗪-1-基)-乙

氧基]-苯基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯

基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-

丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基硫烷基)-乙氧

基]-苯基}-丙酸

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-2-基甲氧

基]-苯基}-丙酸

根据本发明具体的一小组化合物包括下列化合物和其药学上可 接受的盐和溶剂化物：

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-

乙氨基)-苯甲酸甲酯

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-(2-苯甲

酰基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰

基-苯氨基)-丙酸

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基

-噻吩-3-基氨基)-丙酸

2(S)-〔1-甲氧基羰基-2-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-

基]-乙氧基}苯基)-乙氨基]-苯甲酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]

苯基}-丙酸

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙

氧基]苯基}-丙酸。

本发明进一步提供用于治疗特别是用于人类医疗中的式(Ⅰ)或(Ⅰa) 化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

另一方面，本发明提供(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物或其药学上可接受的盐或其 溶剂化物在生产用于治疗其中PPAR-γ作用的改变具有有益的治疗作 用的疾病的药物中的用途。

根据本发明的另一方面，也提供治疗哺乳动物，包括人类，特别 是治疗其中PPAR-γ作用的改变具有有益的治疗作用的疾病的方法， 所述方法包括给予患者治疗有效量的式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物或其药学上可 接受的盐或其溶剂化物。

本领域的技术人员可以理解在此所述的治疗包括预防和治疗已 确定的疾病或症状。而且，可以理解用于治疗的所需本发明化合物的 量随所治疗的疾病的性质及患者的年龄和症状而变化，并且最终由主 治医师或兽医决定。然而，一般而言，成人治疗所用的剂量一般在每 天0.02-5000mg的范围内，例如每天1-1500mg。所需的剂量可以以单 剂量或多剂量以适当的间隔方便地给予，例如每天两次、三次、四次 或更多次的亚剂量。

尽管本发明的化合物以原料化合物的形式给予是可能的，但是优 选提供药用制剂形式的活性成分。因此，本发明进一步提供含有式(Ⅰ) 或式(Ⅰa)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物以及一种或多种 药学上可接受的载体并任选其它的治疗和/或预防成分的药用制剂。所 述载体必须是“可接受的”的意思为与制剂中的其它组分相容并且对 其接受者无不利的作用。本发明进一步提供制备含有式(Ⅰ)或式(Ⅰa)化合 物的药用制剂的方法，该方法包括将式(Ⅰ)或式(Ⅰa)化合物或其药学上可 接受的盐与一种或多种其药学上可接受的载体并任选其它的治疗和/ 或预防组分混合。

本发明的制剂包括那些特别是制成供下列途径使用的制剂：口 腔、颊、胃肠道外、透皮、吸入、鼻内、透粘膜、植入或直肠给药， 然而优选口服给药。对于颊给药而言，制剂可以为以常规方法制成的 片剂或锭剂的形式。口服给药的片剂或胶囊可以含有常规的赋形剂例 如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉或聚乙烯 吡咯烷酮胶浆)、填充剂(如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷 酸钙或山梨醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二 氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)或润湿剂例如十二烷 基硫酸钠。所述片剂可以根据本领域熟知的方法进行包衣。

或者，可以将本发明的化合物制成口服液体制剂例如含水或油的 悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂。而且，含有这些化合物的制剂可 以以在用前用水或其它适当的溶媒复制的干燥产品的形式提供。这些 液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂像山梨醇糖浆、甲基纤维 素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸 铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或 阿拉伯胶；非含水溶媒(可以包括食用油)例如杏仁油、分馏的椰子油、 油性酯、丙二醇或乙醇；以及防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或 山梨酸。这些制剂也可以制成栓剂形式，例如含有常规的栓剂基质像 可可油或其它的甘油酯。

另外，本发明的制剂可以制成供注射或连续输注的胃肠道外给药 的形式。注射的制剂可以为下列形式：在油或含水溶媒中的悬浮液、 溶液或乳液，并可以含有配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或 者，活性组分可以为在用前用适当的溶媒(如无菌、无热原的水)复制 的粉末的形式。

根据本发明所述制剂也可以制成包埋(depot)剂的形式。此类长时 间作用的制剂可以通过植入(例如皮下或粘膜下)或通过肌内注射给 药。因此，本发明的化合物可以用适当的聚合或疏水物质(例如作为在 可接受的油中的乳液)、离子交换树脂或像微溶盐一样的微溶衍生物来 配制。

根据本发明的制剂可以含有0.1-99％的活性成分，对于片剂和胶 囊方便为30-95％，对于液体制剂为为3-50％。

本发明进一步提供制备式(Ⅰ)化合物的方法。除特别指明外，A、 B、Alk、R1和Z(以及由此代表的其它取代基)基本与上述的定义相 同。

根据一般方法(A)，可以由式(Ⅱ)化合物通过与式A-B-X化合物(其 中X为离去基团或羟基，B代表含有C1-6亚烷基的基团，B为这样的 基团以使X直接连于C1-6亚烷基)的一步或多步反应，直接或非直接制 备式(Ⅰ)化合物：

适当的反应条件在下面和伴随的实施例中描述(亦见如Chung 等，Selective Functionalization of(S)-Tyrosine,Tetrahedron,49(26)，第 5767-5776页，(1993)；Solar等，Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry,31，第1996-1997页(1966),O.Mitsunobu, Synthesis，第1页(1981)和D.L.Hughes,Org.React.第42卷，第335 页(1992))。

例如，A优选为苯基、吡啶基、苯并噁唑基或哌嗪基，它们均可 任选被一个或多个C1-3烷基取代。更优选，A代表苯基、吡啶基、苯 并噁唑基(哌嗪基)。

B优选为如上所定义的Het-C1-6亚烷基，Z优选为 -NH-Y-(C=O)-T-R5，其中Y为苯基，任选被一个或多个C1-3烷基和/或一个或多个卤 原子取代；T为键或-O-,R5代表C1-6烷基或苯基(任选被一个或多个 卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C0-3亚烷基NR9R10取代，其中每个 R9和R10独立为氢、C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NHC1-3烷基、C0-3 亚烷基CO2H、C0-3、C0-3亚烷基CO2C1-3烷基或-OCH2C(O)NH2)。

更优选Ⅹ代表卤代基或烷基-或芳基磺酰氧基，R1代表氢。更优 选，式ABX化合物和式(Ⅱ)化合物为： 和 其中OMs为甲磺酸酯离去基团，R13代表苯基或OCH3。

在式(Ⅱ)化合物中，R1代表C1-3烷基，优选甲基，X为羟基，ABX 和式(Ⅱ)化合物的反应包括Mitsunobu反应，然后不经分离所述酯将烷 基酯水解为相应的酸。优选Mitsunobu反应混合物包含甲苯。

更优选式ABX和(Ⅱ)的化合物为： 其中R13为苯基或OCH3。

当Z代表下式化合物时： 那么，式(Ⅱ)化合物通过首先制备式(Ⅱ)化合物，其中Z为 ，接着在氢接受体的存在下用脱氢催化剂脱氢而制备。优选该氢接受 体为芳硝基化合物。

式(Ⅰ)化合物可以通过与A-B-X反应制备，B的状况使X直接连 接于如上所述的C1-6亚烷基上，其中X为羟基或适当的离去基团，例 如卤素或烷基或芳基磺酰氧基(如甲磺酸酯)。

或者，当其中B代表-NR2C1-6亚烷基时，式(Ⅰ)化合物可以由式(Ⅱ) 化合物通过可以适当地由下式(Ⅲ)代表的保护中间体用此后附带的实 施例中所述的技术和本领域已知的代表性保护反应和去保护反应，如 T.W.Green & P.G.M.Wuts(1991)(Protecting Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons)所述而制备： 其中P代表保护基团，例如烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基等。

式(Ⅱ)化合物可以例如，由式(Ⅳ)化合物： 适当在金属催化剂，例如钯存在下，通过与二酮，例如2-苯甲酰基- 环己酮反应制备。优选，R1为烷基，使二酮首先与胺反应，接着在 金属催化剂和氢接受体存在下进行脱氢反应。优选，氢接受体为容易 还原的芳香硝基化合物，例如对-硝基甲苯。如果需要R1为氢，那么 可以使其中R1为烷基的化合物水解，例如在水和极性-质子惰性溶剂 的混合溶剂中，在碱存在下进行。式(Ⅳ)化合物可以从商业上获得或 可以根据J.Med.Chem(1978,21(5),430-7)中所述方法制备。

根据另一个通用方法(B)，式(Ⅰ)化合物可以由式(Ⅴ)化合物适当地 与NR3R4H反应制备： 例如，在金属催化剂例如铑催化剂(乙酸铑二聚物)存在下，在适当的 烃溶剂例如甲苯等中，适当地通过回流可以进行所述反应。可以理解 方法(B)产生式(Ⅰ)化合物，其中Z代表-NR3R4。

通过式(Ⅵ)化合物重氮化反应可以制备式(Ⅴ)化合物： 所述重氮化反应适当地在亚硝酸酯例如亚硝酸异戊酯存在下通过回流 进行。

式(Ⅵ)化合物可以由商业上获得，例如O-苄基-酪氨酸甲酯。或者 可以根据在附带的实施例中所述的方法，由已知的原料，例如苯并噁 唑卤化物和氨基醇制备式(Ⅵ)化合物。

然而，式(Ⅰ)化合物可以直接通过通用方法(C)由式(Ⅵ)化合物制 备。例如，可以使式(Ⅵ)的化合物与通式 CH3-(CH2)n-(C=O)-CH2-(C=O)-T-R5的二酮反应，其中n为选自0至3的整数，产生式(Ⅰ)化合 物，其中Z代表-NH-C2-6亚链烯基-(C=O)-T-R5。在另一个实施方案中， 通过与R5-(C=O)-X反应，其中X与上述基本相同，为适当的离去基 团，适当在碱例如叔胺像三乙胺等存在下，可以使式(Ⅵ)化合物酰化。

根据另一方法(D)，可以由式(Ⅶ)化合物： 通过与强碱，适当的碱金属氨化物反应，接着与式Z-X化合物反应， 其中X为如上所述的适当的离去基团制备式(Ⅰ)化合物。特别是，方法 (D)用于制备式(Ⅰ)化合物，其中Z代表基本如上述的-(C1-3亚烷基)苯 基。适当地，所述反应在醚溶剂，例如四氢呋喃存在下并搅拌数小时 进行。

适当地，可以由式(Ⅷ)和(Ⅸ)化合物：    其中P可以为基本与上述相同的离去基团，制备式(Ⅶ)化合物。式(Ⅸ) 化合物可以由商业上获得。根据技术方法，由已知的原料，例如上述 的苯并噁唑卤化物和氨基醇作原料可以制备式(Ⅷ)化合物。

根据另一通用方法(E)，可以通过式(Ⅹ)化合物： 的环化产生式(Ⅰ)化合物来制备式(Ⅰ)化合物，其中A代表双环： C为含有两个氮杂原子的5或6元杂环，所述环化反应方便地在酸环 境下进行。

适当地，在碱金属碳酸盐例如碳酸钾等存在下，由式(Ⅺ)化合物： 通过与1,2-亚苯基二胺反应可以制备式(Ⅹ)化合物。X为基本如上述的 离去基团，特别是甲磺酸酯基团。

适当地在醚溶剂，例如四氢呋喃和叔铵例如三乙胺存在下，由式 (Ⅻ)化合物： 适当通过与例如烷基或芳基磺酰卤像甲磺酰氯反应可以制备式(Ⅺ)化 合物。

在碱金属碳酸盐如碳酸钾存在下，由基本如上述定义的式(Ⅱ)化合 物，例如通过与碳酸亚烷基酯反应可以适当地制备式(Ⅻ)化合物。

根据本发明的另一方面，可以将式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化 合物。具体的转化反应包括在醚溶剂例如四氢呋喃和醇溶剂例如甲醇 等存在下，适当使用水解技术如碱金属氢氧化物将式(Ⅰ)化合物，其中 R1代表C1-3烷基，转化为式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氢。

因此，本领域技术人员可以理解属于通式(Ⅰ)的化合物在部分情况 下在此后中间体部分可能被描述，因为它们可以用于制备式(Ⅰ)的其它 的化合物。

对于上述通用的方法和流程而言，可能有必要和/或需要对敏感的 或活性基团进行保护。根据有机合成的标准方法使用保护基团(T.W. Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & sons)。用本领域熟知的方法，在合成的方便的阶段去除 这些保护基团。因此，例如用选自芳烷基(如苄基)、酰基或磺酰基， 例如烯丙基磺酰基，叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺或对甲苯磺酰基 的基团对氨基进行保护；随后用标准的条件，在需要时用适当的水解 或氢解去除受影响的保护基团。因此，例如叔丁氧基羰基可以在酸性 条件下通过水解去除。用任何常规的羟基或羧基保护基团均可以对羟 基和羧基进行保护。适当的羟基和羧基保护基团的实例包括选自下列 的基团：烷基，例如甲基、叔丁基或甲氧基甲基，芳烷基例如苄基、 二苯基甲基或三苯基甲基，杂环基例如四氢吡喃基，酰基例如乙酰基 或苯甲酰基，甲硅烷基例如三烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基硅烷基。 用常规的技术可以去除羟基保护基团。因此，在酸性或碱性条件下， 可以去除例如烷基、甲硅烷基、酰基和杂环基。芳烷基例如三苯基甲 基同样可以在酸性条件下水解去除。芳烷基例如苄基可以在烯有金属 催化剂例如钯炭存在下通过氢解裂解。用氟化物离子源例如氟化四正 丁基铵也可以方便地去除甲硅烷基。

许多上述反应和合成途径可以在固体载体上完成。例如，在式(Ⅱ) 中的R1可以代表适当的固相载体，例如R1可以为2-氯代三苯甲基氯 聚苯乙烯树脂。进行适当的反应后，通过从固相载体上裂解可以分离 所需的式(Ⅰ)化合物。

提出下列实施例以说明本发明的部分具体化合物的合成和进一 步例证上述通用方法的具体应用。因此，下列实施例部分决不准备限 制在此所述本发明的范围。

在这些方法、流程和实施例中所用的符号和惯例与同期科技文 献，例如，the Joumal ofthe American Chemical Society中所使用的相 同。除特别指明外，所有的原料均由商业上获得并且不经进一步纯化 而使用。尤其下列缩写可以用于实施例和整个说明书中：g(克)； mg(毫克)；L(升)；ml(毫升)；μl(微升)；psi(磅/每平方英寸)；M(摩 尔)；mM(毫摩尔)；i.v.(静脉)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mol(摩 尔)；RT或rt(室温)；min(分钟)；h(小时)；mp(熔点)；TLC(薄层层 析)；HPLC(高压液相层析)；tr(保留时间)；RP(反相)；MeOH(甲 醇)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲基亚砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；Et3N(三 乙胺)；1,1-羰基二咪唑(CDI)；氯代甲酸异丁酯(iBuCF)；N-羟基琥珀 酰亚胺(HOSu)；N-羟基苯并三唑(HOBT)；偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)；碳酸氢二叔丁酯((BOC2)O)；乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；双 (2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP)；叔丁氧基羰基(BOC)；二环己基碳 二亚胺(DCC)；苄氧基羰基(Cbz)；NaHCO3(饱和的碳酸氢钠水溶液)。 所有提到的醚为乙醚；盐水指NaCl的饱和水溶液。除特别指明外，所 有的温度以℃(摄氏温度)表示。除特别指明外，所有的反应均在室温 下进行。

用Varian VXR-300,Varian Unity-300或Varian Unity-400仪器 记录1H NMR光谱。化学位移以每百万分之几表示(ppm,δ单位)。偶 合常数用赫兹(Hz)为单位表示。分裂的类型表示为s，单峰；d，双 峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰。

在JOEL JMS-AX505HA,JOEL SX-102或SCIEX-APIⅲ分光光度 计上记录低-分辨率的质谱(MS)。所有的质谱是用电子喷雾离子化 (ES)、化学离子化(CI)、电子撞击(EI)或快速原子轰击(FAB)法以阳离 子的方式获得的。红外(IR)光谱是用1-mm NaCl比色皿在Nicolet 510 FT-IR分光光度计上获得的。在Perkin-Elmer 241旋光仪上记录旋光 度。所有的反应均用0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)进行薄层层析 监测，在UV光下观察，用7％醇制的磷钼酸或对甲氧基苯甲醛(p- anisldehyde)溶液显色。快速柱层析在硅胶(230-400目，Merck)上进 行。

用配有Delta-pak径向压缩柱(C18,300A,15m,47mm×300mm) 的Waters Model 3000Delta Prep或用Merck Lobar硅胶的Pharmacia LKB系统或反相C18柱通过制备性的反相高压液相层析(RP-HPLC)纯 化产物。在所有的情况下均使用线性梯度，流速为10-100ml/min(t0 =5.0min)。所有的溶剂均含有0.1％ TFA。用配有Waters 990二极管 阵列的分光光度计的Waters 600E系统(Ⅰ范围200-400nM)或配有二 极管阵列的分光光度计的Hewlett Pcakard系列1050系统通过RP- HPLC评定分析纯度。固定相用Dynamax C8柱(25cm×4.1mm)、 Dynamax 60A C18柱(25cm×4.6mm)、Vydac C18柱(5m,4.6mm×250 mm)或Rainin C18柱(5m,4.6mm×250mm)。流速为1.0-1.5ml/min.(t0 =2.8或3.0min)，溶剂体系如下述。用Chiralpak AD柱(25cm×4.6mm) 或Chiralpak OD柱(25cm×4.6mm)在配有二极管阵列分光光度计的 Hewlet Packard系列1050 HPLC系统上或在超临界流体(SFC)系统上使 用CO2/甲醇作为流动相评定对映体的纯度。

中间体

中间体1

3-(4-苄氧基苯基)-2-重氮丙酸甲酯

将2.5g(8.77mmol)O-苄基酪氨酸甲酯、1.03g(8.77mmol)亚硝酸 异戊酯和1.57g(26.2mmol)冰乙酸的氯仿(65ml)溶液搅拌并回流15分 钟，然后冷至室温。将所述溶液浓缩成油状残留物，溶于乙酸乙酯 (100ml)中，用5％碳酸氢钠洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机层，过滤并 浓缩为油状残留物，经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到目标 化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.31(m,5H)7.14(d,2H,J=8.7)6.90(m,2H) 5.03(s,2H)3.76(s,3H)3.56(s,2H).

中间体2

2-(4-苄氧基苄基)-3-羟基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

向250mg(0.84mmol)中间体1和316mg(1.59mmol)2-氨基二苯酮 的甲苯(5ml)的回流溶液中加入1mg(0.002mmol,0.24equiv.)乙酸铑(Ⅱ) 二聚物。将产生的溶液回流10分钟，冷至室温，倾至2N HCl(10ml) 中，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，浓缩并经硅胶层 析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得为到黄色油状物的目标化合物。

1H NMR(CDCl3)δ 7.62(s,1H)7.60(s,1H)7.43-7.24(m,9H)7.11-7.09(d,1H,J=7.2)6.92-6.82(m, 7H)5.01(s,2H)3.77(s,3H)2.66(s,1H)2.45(ABq,2H,J AB=13.5,DnAB=40.2).

中间体3

2-(3-苯甲酰基-噻吩-2-基-氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸甲酯

于80℃，将3mg(0.0067mmol)的乙酸铑(Ⅱ)二聚物加至300mg (1.01mmol)中间体1(Kawamatsu,Y.等，Arzneim.-Forsch.1980,30(4), 585-9)和110mg(0.57mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮 (methanone)(Robba,M.等，Bull.Soc.Chim.Fr.1974,12(2),2864-70) 的10ml甲苯的搅拌的溶液中。将所述混合液加热至回流5分钟，然后 冷至室温。减压去除溶剂，残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷(无水) 作为洗脱剂得到120mg目标化合物；TLC(二氯甲烷)∶Rf=0.40)。

中间体4

2-(2-苯甲酰基-噻吩-3-基-氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸甲酯

根据中间体3中的方法，由600mg(2.02mmol)中间体1 (Kawamatsu,Y.等，Arzneim.-Forsch.1980,30(4),585-9)和203mg (1.0mmol)(3-氨基-噻吩-2-基)-苯基-甲酮(Kiehne,H.(Bayer A.G.)Ger. Offen.1945964(1971年3月25日))制备目标化合物(280mg)，然后经 快速层析纯化，用二氯甲烷(无水)作为洗脱剂；TLC(二氯甲烷(无水))∶ Rf=0.45)。

中间体5

N-2-(N-甲基氨基乙醇)-1,3-苯并噁唑

于0℃，将10g(65.2mmol)2-氯苯并噁唑滴加至10g(133mmol)N- 甲基氨基乙醇的搅拌的溶液中。将产生的溶液搅拌1小时，用水(250ml) 稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并 浓缩得到12.2g褐色油状物，静置后固化，m.p.56-58℃。

中间体6

N-2[(N-甲基氨基乙基-1-甲基磺酸酯)-1,3-苯并噁唑]

于0℃，将17.6ml(126.3mmol)TEA滴加至22g(114.6mmol)中间 体5和14.43g(126mmol)甲磺酰氯的二氯甲烷(100ml)的搅拌的溶液 中。将产生的悬浮液搅拌1小时后，用水(200ml)和1M磷酸溶液(100ml) 稀释。分离有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到20g白色固体， m.p.94-96℃。

中间体7

2-氨基-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲 酯

于室温下，将5.0g(18.5mmol)中间体6加至3.61g(18.5mmol)(S)- 酪氨酸甲酯和0.81g(20.4mmol)氢化钠(60％于矿物油中的悬浮液)的 50ml DMF的搅拌的溶液中。将产生的溶液加热至100℃ 2小时。冷 至室温后，用水骤冷所述溶液，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并 的有机层，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 (3∶7-0∶1梯度)作为洗脱剂得到1.45g(21％产率)目标化合物：低分辨率 MS(ES)m/e 370(MH)。

中间体8

2(S)-氨基-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙 酸

将13.5ml(13.5mmol)1N氢氧化钠溶液加至5.00g(13.5mmol)的中 间体7(Faller,A.等，WO94/29285)的25ml甲醇的搅拌的溶液中，于室 温下将产生的溶液搅拌12小时。减压去除甲醇，用25ml水稀释残留 物。用25ml乙醚将所述溶液萃取3次，然后用14ml 1N盐酸酸化水 相。过滤产生的白色固体，用3×25ml水洗涤，减压干燥得到4.02g目 标化合物；低分辨率MS(API+)m/e 356(MH+)。

中间体9

2-重氮-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲 酯

在鼓风防护屏后进行反应。向1.45g中间体7和0.7ml(11.8mmol) 冰乙酸的40ml氯仿的搅拌的溶液中加入0.5ml(3.93mmol)亚硝酸异戊 酯。将产生的溶液加热至60℃达0.25小时。加热后所述溶液的颜色 变为橙色/棕色。将所述溶液冷至室温，用水萃取，然后用饱和的碳酸 氢钠溶液洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂定量产生目 标化合物，将其不经纯化直接使用：低分辨率MS(ES)m/e 381 (MH+),353。

中间体10

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3中的方法，由0.17g(0.5mmol)中间体9和0.11g(0.5 mmol)2-氨基二苯酮制备目标化合物(110mg)，然后经硅胶层析纯化， 用乙酸乙酯/己烷洗脱(3∶7-1∶1梯度)；低分辨率MS(ES)m/e 550 (MH+)。

中间体11

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -4-甲基-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3中的方法，由0.13g(0.3mmol)中间体9和0.10g(0.5 mmol)2-氨基-5-甲基二苯酮制备目标化合物(100mg)，然后经硅胶层析 纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱(3∶7-1∶1梯度)；低分辨率MS(ES)m/e 564 (MH+)。

中间体12

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰 基-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3中的方法，由125mg(0.33mmol)中间体11和 87.9mg(0.46mmol,1.4equiv.)的(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮制备目标化 合物(61mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1-1∶1 梯度)作为洗脱剂；低分辨率MS(API)m/e 556.3(MH+)。

中间体13

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -噻吩-3-基氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3中的方法，由200mg(0.53mmol)中间体9和 149mg(0.74mmol,1.4equiv.)的(3-氨基-噻吩-2-基)-苯基-甲酮制备目标 化合物(130mg),然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1- 1∶1梯度)作为洗脱剂；低分辨率MS(API)m/e 556.2(MH+)。

中间体14

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

于0℃，向1.40g(7.77mmol)的3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯的15.5ml DMF的搅拌溶液中加入310.7mg(7.77mmol,1.0equiv.)的氢化钠的60 ％的油悬浮液。将产生的溶液搅拌5分钟，加入2.3lg(8.55mmol， 1.1equiv.)中间体6。将产生的溶液加热至室温，搅拌19小时，然后用 水骤冷。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。干燥(硫酸镁)有机层，真 空去除溶剂。经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯1/1作为洗脱 剂，得到1.61g为澄清油状物的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 355 (MH+)。

中间体15

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-苄基-丙酸甲 酯

于-78℃，向502.2mg(1.42mmol)的中间体14的10ml THF搅拌 溶液中加入1.70ml(1.70mmol,1.2equiv.)的1.0M的NaHMDS的THF 溶液。将产生的溶液搅拌15分钟，加入315.1mg(1.84mmol,1.3equiv.) 苄基溴的4.0ml THF溶液。使产生的溶液在水浴中温热至室温并搅拌4 小时，然后用水骤冷。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。干燥(硫酸 镁)有机层，真空去除溶剂。经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 3/2作为洗脱剂，得到90.8mg为澄清油状物的目标化合物：低分辨率 MS(ES)m/e 445(MH+)。

中间体16

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-溴代-苄 基)-丙酸甲酯

于-78℃，向1.00g(2.82mmol)的中间体15的10ml THF搅拌溶 液中加入2.26ml(3.39mmol,1.2equiv.)的1.5M的LDA的环己烷溶液。 将产生的溶液搅拌15分钟，加入846.3mg(3.39mmol,1.2equiv.)2-溴 代-苄基溴的4.0ml THF溶液。使产生的溶液在水浴中温热至室温并搅 拌4小时，然后用水骤冷。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。干燥(硫 酸镁)有机层，真空去除溶剂。经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙 酯3/2作为洗脱剂，得到318.5mg为澄清油状物的目标化合物：低分 辨率MS(ES)m/e 523(MH+)。

中间体17

{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-甲醇

将硼氢化钠(0.5g,13.2mmol)加至5.12g(20mmol)4-[2-(甲基-吡啶 -2-基-氨基)-乙氧基]-苯甲醛(Cantello,B.C.C.等，J.Med.Chem.1994, 37,3977-85)的50ml无水乙醇的搅拌溶液中。于20℃将所述混合物搅 拌2小时。向所述混合物中加入10ml水，搅拌10分钟。减压去除乙 醇，向残留物中加入50ml水和100ml乙醚。将所述混合物搅拌30分 钟，然后再加入100ml乙醚。分离各层，用100ml水将有机层萃取 三次，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液得到5.06g目标 化合物：TLC(己烷/乙酸乙酯(1∶1))∶Rf=0.50)。

中间体18

[2-(4-溴代甲基-苯氧基)-乙基]-甲基-吡啶-2-基-胺

于5℃，将三苯基膦二溴化物(422mg,1.0mmol)加至258mg (1mmol)中间体17的10ml二氯甲烷的搅拌溶液中。将所述混合物搅 拌30分钟，使其温热至20℃，然后再一次性加入422mg(1mmol)三 苯基膦二溴化物。将所述混合物再搅拌30分钟，然后加入20ml二氯 甲烷，将所述溶液冷至0℃。向所述混合物中加入30ml饱和的碳酸氢 钠水溶液，然后将其搅拌30分钟。使分相，用20ml二氯甲烷萃取水 层两次，然后合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液， 同时保持温度低于20℃。残留物经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 (4∶1)作为洗脱剂。于15-20℃减压浓缩组分得到260mg目标化合物： TLC(己烷/乙酸乙酯(1∶1))∶Rf=0.90)。

中间体19

2-二苯亚甲基氨基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}- 丙酸乙酯

用5分钟将4.0g(71.4mmol)氢氧化钾的4ml水溶液加至3.50g (10.9mmol)中间体18、3.70g(13.8mmol)N-(二苯基亚甲基)-甘氨酸乙 酯和4.3g(16.1mmol)硫酸氢四丁基铵的冷却(0℃)的溶液中。于5- 10℃将产生的黄色混合物搅拌1小时，然后加入10g无水硫酸镁，过 滤产生的悬浮液。在无外界热源的情况下减压浓缩滤液。将残留物转 移至预先用含有己烷/乙酸乙酯/三乙胺(40∶10∶1)的溶剂混合液预洗涤 的硅胶柱上。经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)然后用己烷/乙酸 乙酯(2∶1)洗脱纯化，产生5.66g目标化合物：TLC(己烷/乙酸乙酯(5∶1) Rf=0.30)。

中间体20

2-氨基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯

于20℃，用15分钟将20ml浓盐酸加至5.66g(11.1mmol)中间体 19的200ml乙醇的搅拌溶液中，于室温下将产生的混合物搅拌1小 时，向所述溶液中滴加400ml饱和的碳酸氢钠溶液，当二氧化碳产生 停止后，加入200ml二氯甲烷。分离各层，用100ml二氯甲烷将所述 水层萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液， 残留物经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、乙酸乙酯(无水)，然 后用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)溶剂混合液作为洗脱剂，得到3.19g目标化合 物：TLC(己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf=0.10)。

中间体21

3-羟基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-3-苯基-2,3- 二氢-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

根据中间体1中的方法，接着根据中间体3中的方法与 197mg(1mmol)2-氨基二苯酮反应，由291mg(0.85mmol)中间体20制 备目标化合物(310mg)，然后经硅胶快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯 (4∶1)然后己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂：低分辨率MS(ESP+)m/e 524 (MH+)。

中间体22

2-氨基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

向3.2ml甲醇中的160mg(0.46mmol)中间体20、112mg(2mmol) 氢氧化钾的搅拌溶液中加入1ml水。于20℃将所述混合物搅拌5小 时，然后减压去除甲醇。将240mg(2mmol)硫酸氢钠加至5ml水中的 所述混合物中，于20℃将产生的淤浆搅拌30分钟。过滤沉淀，用5ml 水洗涤三次。用碳酸氢钠饱和溶液将滤液的pH调至5，过滤沉淀， 用5ml水洗涤三次。合并固体并减压干燥得到115mg目标化合物： TLC(EtOH(无水))∶Rf=0.05)。

中间体23

(S)-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯

将92g(0.45mol)2-苯甲酰基-环己酮(Denny,W.A.等，J.Med. Chem.1978,21(5),430-7)、78g(0.40mol)L-酪氨酸甲酯、17.0g钯活 性炭(10％)的搅拌的混合物在1L苯甲醚中回流2小时，同时用Dean- Stark装置去除产生的水。将所述混合物冷至80℃，过滤Pd/C，用 50ml苯甲醚洗涤三次。将所述混合物冷至40℃，加入1L己烷并于- 20℃保持48小时。过滤固体，用200ml己烷洗涤5次得到89.0g粗 品(S)-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯。将该固体与 220ml甲醇混合，将其淤浆回流30分钟。将所述混合物冷至0℃，过 滤所述产物，用50ml冷的(-20℃)甲醇洗涤两次，然后减压干燥得到 67.4g目标化合物。mp 185-6℃；低分辨率MS(ESP+)m/e 376 (MH+)。

中间体24

2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)乙醇

于25℃，用29.1g(0.133mol)BOC2O处理10g(0.133mol)2-(甲氨 基)乙醇的266ml二氯甲烷溶液。搅拌3小时后，真空浓缩所述反应物。 经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至1∶2至1∶4)洗脱，产生23.3g (100％)为澄清油状物的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 198 (MNa+)。

中间体25

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸甲酯

于25℃，通过滴加0.944ml(5.99mmol,1.5equiv.)的DEAD处理 1.5g(3.99mmol)中间体23、770mg(4.39mmol,1.1equiv.)中间体24和 1.57g(5.99mmol,1.5equiv.)三苯基膦的40ml THF溶液。于25℃，将 所述反应物搅拌48小时，然后真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯 化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂得到1.37g(65％)为粘的黄色油状 物的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 555(MNa+),533(MH+)。

中间体26

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧 基]-苯基}-丙酸甲酯

于25℃，用56ml(0.73mol,152equiv.)TFA处理2.56g(4.81mmol) 中间体25的56ml二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，用饱和的碳酸氢钠 然后用固体碳酸氢钠中和所述溶液，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠) 合并的有机层，过滤并真空浓缩。将粗品胺立即用于下一步反应。使 由上述得到的粗品胺2.08g(4.81mmol)在480ml 2-氟吡啶中回流16小 时，然后真空浓缩。经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作 为洗脱剂，得到1.85g(76％)为黄色油状物的目标化合物：低分辨率 MS(Cl)m/e 511(MH+),510(M+)。

中间体27

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-(2-苯甲酰 基-苯氨基)-丙酸甲酯

于25℃，用7ml(90.9mmol,152equiv.)的TFA处理319mg (0.60mmol)中间体25的7ml二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，用饱和 的碳酸氢钠中和所述溶液，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)合并的有 机层，过滤并真空浓缩。于25℃，向259mg(0.60mmol)的上述胺的 6ml THF溶液中加入0.250ml(1.80mmol,3equiv.)的三乙胺，接着加入 0.103ml(0.90mmol,1.5equiv.)的2-氯代苯并噁唑。搅拌24小时后，用 乙酸乙酯稀释所述反应物，倾至饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取。 干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶快速柱层析纯 化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1-1∶1)作为洗脱剂，得到244mg(74％)为黄色 固体的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 572(MNa+),550(MH+)。

中间体28

甲苯-4-磺酸1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-2S-基甲酯

于0℃，向1.0g(9.89mmol)L-脯氨醇(prolinol)的19.8ml的THF 溶液中加入3.0ml(21.8mmol,2.2equiv.)三乙胺，接着加入1.24ml (10.9mmol,1.1equiv.)2-氯代苯并噁唑。过滤反应物并用THF洗涤，真 空浓缩滤液。将残留物溶于10ml吡啶中，并用1.9g(9.89mmol,lequiv.) 对甲苯磺酰氯处理。搅拌24小时后，将所述反应物倾至水中，用乙酸 乙酯萃取所述产物。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并真空浓缩。

经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2.76g(75％) 为白色固体的目标化合物：    1H NMR(CDCl3, 300MHz)d 7.67(d,2H,J=12.3),7.33-6.94(m,6H),4.46(dd,1H,J=7.8,16.2), 4.30-4.10(m,2H),3.60(m,2H),2.16(s,3H),2.25-1.90(m,4H)；低分辨率MS (ES)m/e395(MNa+),373(MH+)；(C19H20N2O4S)计算值C,61.27；H,5.41；N, 7.52；S,8.61实测值C,61.20；H,5.46；N,7.46；S,8.55；TLC(己烷/EtOAc(2∶1))∶ Rf=0.28

中间体29

甲苯-4-磺酸1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-2R-基甲酯

根据中间体28中的方法，由1.0g(9.89mmol)D-脯氨醇制备目标 化合物(1.6g)，接着通过用己烷/乙酸乙酯(1∶1)研磨纯化：低分辨率MS (ES)m/e395(MNa+),373(MH+)。

中间体30

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-2S-基-甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰 基-苯氨基)-丙酸甲酯

于25℃，氮气环境下，用2.08g(6.4mmol,1.2equiv.)Cs2CO3处理 2.0g(5.33mmol)中间体23和1.98g(5.33mmol,1equiv.)中间体28的 21.3ml DMF溶液。将所述反应物加热至80℃,搅拌24小时。冷至 25℃后，将所述反应物倾至水和己烷/乙酸乙酯(1∶1)中，用己烷/乙酸 乙酯(1∶1)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤，真空浓缩。经硅 胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1.5∶1)洗脱，得到2.26g(74％) 为黄色固体的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e598(MNa+),576 (MH+)。

中间体31

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-2R-基-甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰 基-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体30的方法，由0.25g(0.67mmol)中间体23和0.248g (0.67mmol,1equiv.)中间体29制备目标化合物(285mg)，接着经硅胶快 速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1.5∶1)洗脱：低分辨率MS(ES)m/e 598(MNa+),577(MH+)。

中间体32

1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-醇

于0℃，向5.1ml(44.6mmol)2-氯代苯并噁唑的35ml THF的搅拌 溶液中加入4.28g(49.0mmol,1.1equiv.)的(R)-3-羟基吡咯烷和4.42ml (32mmol,0.72equiv.)三乙胺。于室温下将产生的溶液搅拌12小时，过 滤沉淀，用THF(3X5ml)洗涤，真空浓缩滤液。经硅胶快速柱层析纯 化，用己烷/乙酸乙酯1/1至乙酸乙酯作为洗脱剂，得到3.74g目标化 合物：低分辨率MS(ESP)m/e 205(MH+)。

中间体33

甲磺酸1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基酯

向3.74g(18.3mmol)中间体32的30ml吡啶搅拌溶液中加入 1.37ml(17.8mmol,0.93equiv.)甲磺酰氯。于室温下将产生的溶液搅拌3 小时，然后倾至冰水(100ml)中骤冷。用DCM(3X50ml)萃取所述反应 混合物。顺序用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫 酸镁)，真空去除溶剂。经与异丙醇一起研磨纯化得到3.71g目标化合 物：低分辨率MS(ESP)m/e 283(MH+)。

中间体34

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯 氨基)-丙酸甲酯

根据中间体30的方法，由188mg(0.50mmol)中间体23和155mg (0.55mmol,1.1equiv.)中间体33制备目标化合物(156mg)，接着通过硅 胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯3/1至1/1作为洗脱剂：低分辨 率MS(ESP)m/e 562(MH+)。

中间体35

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸甲酯

将0.25g中间体23(0.67mmol)、0.20g 2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4- 基)-乙醇(0.98mmol,1.5equiv.,Maybridge)和0.35g三苯基膦(1.33mmol, 2.0equiv.)的10ml无水THF溶液冷至0℃，并用0.21ml偶氮二羧酸二 乙酯(1.33mmol,2.0equiv.)处理。将所述反应物温热至室温18小时，真 空浓缩，经硅胶快速层析纯化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)。得到0.26g(70％) 为黄色泡沫状物的目标化合物：mp 55-60℃；低分辨率MS(ESP) m/e 561(MH+)。

中间体36

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-氯代苯基)-噻唑-4-基甲氧基]- 苯基}-丙酸甲酯

根据中间体30的方法，由150mg(0.40mmol)中间体23和107mg (0.44mmol,1.1equiv.)4-氯代甲基-2-(4-氯代苯基)噻唑制备目标化合物 (210mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯8/1作为洗 脱剂：低分辨率MS(FAB)m/e 584(MH+),583(M+)。

中间体37

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-丙酸甲酯

在搅拌下，将400mg(1.06mmol)中间体23、930mg(10.60mmol, 10.0equiv.)碳酸亚乙酯和175mg(1.28mmol,1.2equiv.)碳酸钾的10ml DMF悬浮液加热至95℃ 3小时。将所述反应混合物冷至室温，倾至 100ml乙醚中，用水(2×50ml)萃取。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空 去除溶剂。经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱 剂，得到440mg为澄清黄色油状物的目标化合物：

1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.90(d,1H,J=7.5),7.60(m,2H),7.52- 7.31(m,5H),7.20(dd,2H,J=2.2,6.5),6.83(dd,2H,J=2.2,6.5),6.60(m,2H), 4.51(s,1H),4.38(dd,1H,J=5.9,5.9),4.04(m,2H),3.94(m,2H),3.70(s,3H), 3.17(m,2H).

中间体38

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-苯基]-丙酸甲 酯

于室温下，向350mg(0.83mmol)中间体37的8ml THF搅拌溶液 中加入0.23ml(1.67mmol,2.0equiv.)三乙胺，接着加入0.13ml (1.67mmol,2.0equiv.)甲磺酰氯。于室温下，将产生的混合物搅拌90 分钟，然后加热至45℃ 1小时。将所述反应混合物冷至室温，倾至 50ml乙醚中，用水(2×50ml)萃取。分离有机层，干燥(碳酸钾)，真空 去除溶剂得到430mg为澄清黄色油状物的目标化合物，将其不经进一 步纯化使用：低分辨率MS(Cl)m/e 499(MH+),498(M+)。

中间体39

3-{4-[2-(2-氨基-苯氨基-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-丙 酸甲酯

于室温下，向425mg(0.85mmol)中间体38的5ml无水DMF的搅 拌的溶液中加入590mg(4.27mmol,5.0equiv.)碳酸钾和462mg (4.27mmol,5.0equiv.)l,2-亚苯基二胺。将产生的溶液加热至80℃ 17 小时。将所述反应混合物冷至室温，倾至50ml乙醚中，连续用1N HCl(1×20ml)、NaHCO3(1×20ml)和水(2×50ml)萃取。分离有机层，干 燥(碳酸钾)，真空除去溶剂。粗品物质经硅胶快速柱层析纯化，用己 烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂，得到90mg为澄清黄色油状物的目标化 合物，放置后褪色，纯化后应立即使用：低分辨率MS(Cl)m/e 511 (MH+),510(M+)。

中间体40

3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-丙 酸甲酯

向90mg(0.18mmol)中间体39的3ml原甲酸三乙酯搅拌溶液中加 入5mg对甲苯磺酸，产生白色沉淀。在搅拌下，将该悬浮液加热至80 ℃2小时，在此过程中大部分沉淀消失。将所述反应混合物冷至室温， 倾至20ml乙醚/二氯甲烷(1∶1)中，用1N NaOH(1×20ml)萃取。用水(1 ×20ml)洗涤有机层，分离，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。粗品产物 经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到94mg为澄清 黄色油状物的目标化合物：低分辨率MS(Cl)m/e 521(MH+),520 (M+)。

中间体41

1-(3-碘代-苯基)-丁烷-1,3-二酮

将4.0g(100mmol)氢化钠(60％)加至13.8g(50mmol)3-碘代苯甲 酸乙酯和12ml(160mmol)丙酮的25ml无水THF搅拌溶液中。将该混 合物在25℃下搅拌20分钟，然后缓慢温热至30℃。放热反应开始， 用水浴使温度保持低于30℃。1小时后，氢气停止产生，将所述混合 物冷至5℃，用150ml 3％盐酸水溶液骤冷。向该溶液中加入200ml 乙醚，然后分离各相。用100ml水将有机相洗涤三次，用无水硫酸镁 干燥，过滤。减压浓缩滤液。将残留物与200ml己烷混合，然后过滤 沉淀，用50ml己烷洗涤三次。减压浓缩滤液，经硅胶快速层析纯化， 用己烷(无水)，然后用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，得到7.0g目标 化合物，于-40℃使其从己烷中结晶；TLC(己烷-乙酸乙酯(4∶1)∶Rf =0.65)。

中间体42

[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酸甲酯

将725mg(4.80mmol)4-甲氧基苯甲酰胺和1.0g(4.80mmol)4-溴 代-3-氧代-戊酸甲酯于120℃加热2小时。将产生的深色淤浆冷至室 温，用2ml二氯甲烷稀释，经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 3/1作为洗脱剂，得到189mg为黄色固体的目标化合物：低分辨率MS (FAB)m/e 285(MH+),284(M+)。

中间体43

2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇

于0℃，向185mg(0.71mmol)中间体42的5ml THF搅拌溶液中 加入0.71ml(0.71mmol,1.0equiv.)1.0M LiAiH4的THF溶液。于室温 下，将产生的溶液搅拌45分钟，然后冷至0℃，并通过小心加入0.027ml 水骤冷，接着加入0.027ml 15％NaOH和0.080ml水。过滤产生的淤 浆，去除固体，真空浓缩滤液得到164mg为淡黄色油状物的目标化合 物：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(d,2H,J=8.8), 6.94(d,2H,J=8.8),3.92(dt,2H,J=5.7,11.5),3.86(s,3H),3.35(t,1H,J=6.2) 2.71(t,2H,J=5.7),2.32(s,3H).

中间体44

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基)-苯基-噁 唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

于0℃，向195mg(0.74mmol,1.05equiv.)三苯基膦的5ml THF搅 拌溶液中滴加117mg(0.67mmol,0.95equiv.)偶氮二羧酸二乙酯。于室 温下，将产生的淡黄色溶液搅拌5分钟，然后滴加至265mg(0.71mmol) 中间体23和165mg(0.71mmol)中间体43的5ml THF溶液中。于室温 下将产生的溶液搅拌18小时，然后真空去除溶剂。将残留物在30ml 2∶1 乙醚/1N LiOH双相溶液中剧烈搅拌1小时以选择性地去除残留的中间 体23。分离各层，用水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。 经硅胶快速柱层析纯化黄色固体，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂， 得到200mg为黄色固体的目标化合物：低分辨率MS(FAB)m/e 591 (MH+)。

中间体45

[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酸甲酯

于120℃，将667mg(4.80mmol)4-氟代苯甲酰胺和1.0g (4.80mmol)4-溴代-3-氧代戊酸甲酯的6ml无水甲苯溶液加热16小 时。将产生的深色淤浆冷至室温，用10ml乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠 (1×10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。经硅胶 快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱剂，得到308mg为澄 清油状物的目标化合物：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(m,2H),7.11(m, 2H),3.73(s,3H),3.56(s,2H),2.36(s,3H).

中间体46

2-[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇

根据制备中间体43的方法，由300mg(1.20mmol)中间体45制备 目标化合物，得到248mg为白色固体的目标化合物：低分辨率MS (FAB)m/e 221(M＋)。

中间体47

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代)-苯基-噁唑- 4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由407mg(1.08mmol)中间体23和240mg (1.08mmol)中间体46制备目标化合物(298mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂：低分辨率MS(FAB)m/e 580(MH＋)，579(M＋)。

中间体48

2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙醇

于室温下，向150mg(0.96mmol)3,5-二氧代己酸甲酯的5ml甲醇 的搅拌溶液中加入104mg(0.96mmol)苯肼，接着加入10mg对甲苯磺 酸。于室温下将所述反应混合物搅拌15分钟，然后回流2小时。将所 述反应物冷至室温，用10ml乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠(1×10ml)洗 涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。然后经硅胶快速柱 层析纯化所述物质，用己烷/乙酸乙酯3/1作为洗脱剂得到180mg环化 的甲酯。根据中间体43制备的方法使该物质还原：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.41(m,5H),6.10(s,1H),3.81(t,2H,J=6.5),2.89(t,2H,J=6.5),2.32(s, 3H).

中间体49

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)- 乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由275mg(0.74mmol)中间体23和150mg (0.74mmol)中间体48制备目标化合物(100mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1至己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂进行梯 度洗脱：低分辨率MS(FAB)m/e 561(MH＋),560(M＋)。

中间体50

[2-(2-哌啶-1-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酸甲酯

于120℃，将1.72g(13.40mmol,4.0equiv.)1-哌啶甲酰胺和700mg (3.35mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯的3ml无水DMF的混合液加热15 小时。将产生的深色淤浆冷至室温，用10ml乙酸乙酯稀释，用水(1× 10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。然后经硅胶 快速柱层析纯化所述物质，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂，得到 192mg为橙色油状物的目标化合物：低分辨率MS(FAB)m/e 240 (MH+),239(M+)。

中间体51

2-[5-甲基-2-哌啶-1-基-噁唑-4-基]-乙醇

根据中间体43中的方法，由190mg(0.80mmol)中间体50制备目 标化合物(145mg)：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ5.03(t,1H,J=5.8),3.90(d,2H,J=5.9),3.73(m,4H),2.83(t,2H,J=5.9), 2.19(s,3H),1.71(m,6H).

中间体52

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-哌啶-1-基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由250mg(0.67mmol)中间体23和140mg (0.67mmol)中间体51制备目标化合物(280mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂：低分辨率MS(FAB)m/e 568(MH+),567(M＋)。

中间体53

1-吗啉硫代甲酰胺

于室温下，向2.0g(11.20mmol,1.15equiv.)硫代羰基二咪唑的30ml THF搅拌溶液中加入932mg(10.70mmol)吗啉。于室温下，将所述反 应混合物搅拌2小时，然后加热至55℃ 1小时。将所述反应混合物冷 至室温，真空去除约20ml THF，然后加入10ml 2.0M氨的甲醇溶液， 将所述反应混合物密封并搅拌15小时。然后再加入10ml 2.0M氨的甲 醇溶液，将所述反应物在热水浴中搅拌8小时，在此过程中出现白色 沉淀。过滤沉淀，用乙醚洗涤，收集沉淀，干燥得到745mg目标化合 物：低分辨率MS(FAB)m/e 147(MH+)。

中间体54

2-(2-吗啉-4-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯

将375mg(2.56mmol)中间体53和536mg(2.56mmol)4-溴代-3-氧 代-戊酸甲酯的5ml无水乙醇的混合液回流5小时。将所述反应物冷至 室温，真空去除乙醇。用10ml乙酸乙酯稀释残留物，用碳酸氢钠(1 ×10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。经硅胶快速 柱层析纯化所述物质，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂，得到590mg 为澄清油状物的目标化合物：

1H NMR (CDCl3,400MHz)δ3.79(m,4H),3.69(s,3H),3.47(s,2H),3.38(m,4H),2.23(s, 3H).

中间体55

2-[5-甲基-2-吗啉-1-基-噁唑-4-基]-乙醇

根据中间体43中的方法，用590mg(2.27mmol)中间体54制备目 标化合物(487mg)：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 4.29(t,1H,J=5.9),3.90(d,2H,J=5.9),3.82(m,6H),3.37(m,4H),2.68 (t,2H,J=5.4),2.22(s,3H).

中间体56

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由760mg(2.02mmol)中间体23和480mg (2.02mmol)中间体55制备目标化合物(810mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.89(d,1H,J=7.3),7.59(d,2H,J=8.6)7.47(m,3H),7.33(dd,1H,J=7.2,7.2), 7.17(d,2H,J=8.6),6.82(d,2H,J=8.6),6.63(d,1H,J=8.5),6.57(dd,1H,J= 7.5,7.5),4.37(dd,1H,J=7.2,13.3),4.15(t,2H,J=7.1),3.78(m,4H),3.69(s,3H), 3.36(m,4H),3.19(dd,1H,J=6.0,13.9),3.11(dd,1H,J=7.3,13.9),2.93(t,2H,J =7.1),2.23(s,3H).

中间体57

[2-(2-哌啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯

将800mg(5.79mmol)硫代异烟酰胺和1.21g(5.79mmol)4-溴代-3- 氧代-戊酸甲酯的20ml甲苯/无水乙醇1∶1的混合液加热至100℃ 18 小时。将所述反应物冷至室温，用20ml乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠(1 ×10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。经硅胶快 速层析纯化所述物质，用己烷/乙酸乙酯1/1作为洗脱剂，得到630mg 为橙色固体的目标化合物：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.64(d,2H,J=6.1),7.70(d,2H,J=6.1),3.82(s,2H),3.71(s,3H),2.45(s, 3H).

中间体58

2-[5-甲基-2-(4-吡啶基)-噻唑-4-基]乙醇

根据中间体43的方法，由620mg(2.50mmol)中间体57制备目标 化合物，然后经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇 30/1作为洗脱剂进行梯度洗脱：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(d,2H,J=6.1),7.71(d,2H,J=6.1), 4.01(m,2H),3.57(t,1H,J=6.0),2.93(t,2H,J=5.8),2.46(s,3H).

中间体59

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-吡啶基)-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由255mg(0.68mmol)中间体23和150mg (0.68mmol)中间体58制备目标化合物，然后经硅胶快速柱层析纯化， 用己烷/乙酸乙酯3/2作为洗脱剂：(C34H31N3O4S)计算值：C,70.69；H, 5.41；N,7.27,实测值：C,70.44；H,5.50；N,7.03。

中间体60

[2-(2-二甲氨基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯

将750mg(7.20mmol,1.5equiv.)N,N-二甲基硫脲和1.00g (4.80mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯的10ml二氧六环的混合液加热至 回流3小时。将所述反应物冷至室温，用20ml乙酸乙酯稀释，用碳酸 氢钠(1×10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。经 硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯1/5至乙酸乙酯/甲醇20/1作 为洗脱剂梯度洗脱，得到210mg为黄色油状物的目标化合物：低分辨 率MS(FAB)m/e 216(MH+),215(M＋)。

中间体61

2-[2-二甲氨基-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇

根据中间体43的方法，由210mg(0.98mmol)中间体60制备目标 化合物：低分辨率MS(FAB)m/e 188(MH+),187(M+)。

中间体62

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(2-二甲氨基-5-甲基-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由390mg(1.00mmol)中间体23和185mg (1.00mmol)中间体61制备目标化合物(168mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，先用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂去除非极性的杂质，然后 用氯仿/甲醇洗脱所需的产物：MS(FAB)m/e 544(M＋)。

中间体63

5-甲基异噁唑-3-硫代甲酰胺

将525mg(4.16mmol)5-甲基异噁唑-3-甲酰胺和1.85g(4.58mmol, 1.1equiv.)Lawesson氏试剂的15ml无水甲苯悬浮液加热至回流5小 时，在此过程中所述反应混合物变为澄清的黄色。将所述反应混合物 冷至室温，真空去除溶剂。该物质经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/ 乙酸乙酯5/1至己烷/乙酸乙酯1/1作为洗脱剂进行梯度洗脱，然后与 乙腈研磨，过滤去除固体Lawesson氏试剂副产物和溶剂，得到614mg 为黄色油状物的目标化合物：

1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,br,2H),6.52(s,1H),2.46(s,3H).

中间体64

2-[5-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-噁唑-4-基]-乙酸甲酯

根据中间体45的方法，由591mg(4.15mmol)中间体63和950mg (4.47mmol,1.10equiv.)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯制备目标化合物 (375mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯5/1作为洗脱 剂：低分辨率MS(FAB)m/e 216(MH+),215(M+)。

中间体65

2-[5-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-噁唑-4-基]-乙醇

根据中间体43的方法，由375mg(1.49mmol)中间体64制备目标 化合物(187mg)：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ6.50(s,1H),3.97(m,2H),3.46(t,1H,J=6.2),2.92(t,2H,J=5.6),2.49(s, 3H),2.44(s,3H).

中间体66

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3- 基)-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由530mg(1.45mmol)中间体23和317mg (1.45mmol)中间体65制备目标化合物(470mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1至己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂进行梯 度洗脱：低分辨率MS(FAB)m/e 582(M+)。

中间体67

[5-甲基-2-(4-甲基[1,2,3]噻二唑-5-基)-噁唑-4-基]-乙酸甲酯

根据中间体63方法，由1.0g(7.00mmol)4-甲基-1,2,3-噻二唑-5- 甲酰胺和2.97g(7.35mmol,1.05equiv.)Lawesson氏试剂制备目标化合 物(560mg)，然后用中间体45制备方法并经硅胶快速柱层析纯化，用 己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱剂：低分辨率MS(FAB)m/e 270(M+)。

中间体68

2-[5-甲基-2-(4-甲基[1,2,3]噻二唑-5-基)-噁唑-4-基]-乙醇

根据中间体43方法，由560mg(2.08mmol)中间体67制备目标化 合物(350mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱 剂：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.99(m,2H),3.02(s,br,1H),2.94(m,5H),2.49(s, 3H).

中间体69

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基[1,2,3]噻二唑 -5-基)-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据中间体44的方法，由560mg(1.49mmol)中间体23和360mg (1.49mmol)中间体68制备目标化合物(235mg)，然后经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1至己烷/乙酸乙酯3/1作为洗脱剂进行梯 度洗脱：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(d,1H,J=7.3),7.59(dd,2H,J=1.6,8.4) 7.48(m,3H),7.33(dd,1H,J=7.3,7.3),7.17(d,2H,J=8.5),6.80(d,2H,J=8.5), 6.62(d,1H,J=8.6),6.58(dd,1H,J=7.6,7.6),4.38(m,1H),4.25(t,2H,J=6.5), 3.69(s,3H),3.16(m,4H),2.92(s,3H),2.50(s,3H).

中间体70

[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯

根据中间体53方法，由18.7g(104.8mmol)硫代羰基二咪唑和10g (99.8mmol)1-甲基哌嗪制备目标化合物(490mg)，然后用中间体60制 备方法并经硅胶快速柱层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(3∶17)作为洗脱 剂：TLC(MeOH/EtOAC(1∶9))∶Rf=0.15。

中间体71

2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙醇

根据中间体43方法，由2.87g(8.10mmol)中间体70制备目标化 合物(2.20g)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇10/1作为洗脱 剂：

1H NMR (CDCl3,400MHz)δ4.42(s,br,1H),3.85(m,2H),3.41(m,4H),2.67(t,2H,J= 5.4),2.49(m,4H),2.34(s,3H),2.20(s,3H).

中间体72

[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯

根据中间体45的方法，由1.0g(6.20mmol)3-二甲氨基丙基硫脲 和1.30g(6.20mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯制备目标化合物 (854mg)：低分辨率MS(FAB)m/e 272(M＋)。

中间体73

2-[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇

根据中间体43的方法，由850mg(3.14mmol)中间体72制备目 标化合物(608mg)：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)d 6.18(s,br,1H),4.40(s,br,1H),3.83(t,2H,J=5.5),3.28(m,2H),2.65(t, 2H,J=5.5),2.39(t,2H,J=6.4),2.23(s,6H),2.18(s,3H),1.76(m,2H).

中间体74

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-甲基 -噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-丙酸甲酯

将715mg(2.73mmol,1.10equiv.)三苯基膦、929mg(2.48mmol)中 间体23和600mg(2.48mmol)中间体73的25ml无水甲苯的悬浮液加 热至95℃ 15分钟以使中间体23溶解，得到澄清的黄色溶液。用5 分钟，向该溶液中滴加452mg(2.60mmol,1.05equiv.)偶氮二羧酸二乙 酯。然后将所述反应物冷至室温，并搅拌16小时。真空去除甲苯，残 留物经硅胶快速柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的乙酸乙酯/甲醇1/1 作为洗脱剂，得到770mg为黄色油状物的目标化合物：低分辨率MS (FAB)m/e 602(MH+)，601(M+)。

中间体75

2-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇

根据中间体60方法，由750mg(5.59mmol)2-甲氧基乙基硫脲和 1.17g(5.59mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯制备目标化合物(800mg)，然 后用中间体43制备方法并经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1 作为洗脱剂：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ3.82(t,2H,J=5.5),3.58(t,2H,J=6.9),3.41(m,2H),3.36(s,3H),2.65(t, 2H,J=6.9),2.19(s,3H).

中间体76

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-甲基- 噻唑-4-基)-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯

根据中间体74的方法，由1.38g(3.70mmol)中间体23和800mg (3.70mmol)中间体75制备目标化合物(907mg)，然后经MPLC纯化 (Merck Lobar Si60柱，乙醚/二氯甲烷1/4作为洗脱剂)：低分辨率MS (FAB)m/e 574(M+)。

中间体77

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环戊烷羰 基-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由650mg(1.71mmol)中间体9、646mg (3.42mmol,2.0equiv.)(2-氨基-苯基)-环戊基-甲酮和15mg(0.003mmol, 0.01equiv.)乙酸铑制备目标化合物(580mg)，然后经硅胶快速柱层析纯 化，用己烷/乙酸乙酯7/3作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 542.1 (MH+)。

中间体78

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环庚烷羰 基-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由650mg(1.71mmol)中间体9、742mg (3.42mmol,2.0equiv.)(2-氨基-苯基)-环庚基-甲酮和15mg乙酸铑制备 目标化合物(130mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 7/3作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 569.9(MH+)。

中间体79

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰 基-5-氟-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由400mg(1.71mmol)中间体9、325mg (1.47mmol,1.4equiv.)(2-氨基-4-氟代-苯基)-环庚基-甲酮和10mg乙酸 铑制备目标化合物(392mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙 酸乙酯7/3作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 574.0(MH+)。

中间体80

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-环己烷羰 基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由400mg(1.05mmol)中间体9、287mg (1.47mmol,1.4equiv.)(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基-环己基-甲酮和 10mg乙酸铑制备目标化合物(278mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化， 用己烷/乙酸乙酯7/3作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 560.2 (MH+)。

中间体81

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯甲酰基 -噻吩-2-基氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由137mg(0.36mmol)中间体9、104mg (0.51mmol,1.4equiv.)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮和5mg乙酸铑制备 目标化合物(145mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 7/3作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 556.0(MH+)。

中间体83

2-(2-环己烷羰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基--2-苯基-噁唑-4-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由3.03g(7.75mmol)中间体121、2.07g (10.51mmol,1.4equiv.)(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮和69mg乙酸铑制备 目标化合物(2.89g)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用DCM至1/99乙 醚/DCM作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 567.4(MH+)；然后经制 备性OD柱分离该物质的对映体；对映体1：NMR,MS,HPLC显示 与外消旋体相同。对映体2：NMR,MS,HPLC显示与外消旋体相同。

中间体84

(S)(-)-1-苄基-吡咯烷-3-基甲磺酸酯

向(S)(-)-1-苄基-吡咯烷醇(5g,28.2mmol)的吡啶(40ml)溶液中滴加 甲磺酰氯(2.03ml,26.2mmol,0.93equiv.)。将所述反应混合物搅拌3小 时，倾至冰水(100ml)中，用DCM(3×50ml)萃取。用饱和的碳酸氢钠 水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，得到3g目标化 合物：低分辨率MS(ES)m/e 256.0(MH+)。

中间体85

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-丙 酸甲酯

向1.0g(2.66mmol)中间体23的30ml DMF搅拌溶液中加入0.95g (2.95mmol,1.1equiv.)碳酸铯和747mg(2.93mmol,1.1equiv.)中间体 84。于45℃将产生的溶液搅拌24小时，然后用10ml水骤冷。将所 述反应混合物倾至25ml乙酸乙酯和25ml乙醚中，用水(3×10ml)萃 取。干燥(硫酸镁)有机层，真空去除溶剂。经硅胶快速柱层析纯化， 用己烷/乙酸乙酯7/3作为洗脱剂，得到0.68g目标化合物：低分辨率 MS(API)m/e 535.1(MH+)。

中间体86

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯 氨基)-丙酸甲酯

于0℃，将α-氯代甲酸氯乙酯(0.24ml,2.24mmol,2equiv.)加至 0.60g中间体85(1.12mmol)的DCM(30ml)溶液中。于0℃，将所述反 应混合物搅拌30分钟，然后浓缩至干。将产生的残留物溶于甲醇 (100ml)中，回流2.5小时，然后浓缩至干。向该粗品物质(0.71g， 1.12mmol)中加入三乙胺(0.47ml,3.36mmol,3equiv.)。将所述反应混合 物搅拌5分钟，接着滴加2-氯代-苯并噁唑的THF(2ml)溶液。于室温 下，将所述反应混合物搅拌12小时，真空浓缩。经硅胶快速柱层析纯 化，用乙醚/DCM 10/90为洗脱剂，得到200mg目标化合物：低分辨 率MS(ES)m/e 562.1(MH+)。

中间体87

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶- 4-羰基)-苯氨基]-丙酸甲酯

根据中间体23的方法，由中间体120(3.65g,9.61mmol)和2-(吡 啶-4-羰基)-环己酮(2.92g,9.61mmol)制备目标化合物(2.92g)，接着经硅 胶快速柱层析纯化，用DCM/甲醇98/2为洗脱剂：低分辨率MS(ES) m/e 546.0(MH+)。

中间体88

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(吡啶N-氧 化物-4-羰基)-苯氨基]-丙酸甲酯

于室温下，向中间体87(200mg,0.36mmol)的DCM(5ml)溶液中加 入mCPBA(185mg,1.07mmol,3equiv.)。24小时后，真空浓缩所述反 应混合物。经硅胶快速柱层析纯化，用DCM/甲醇98/2至90/10为洗 脱剂，得到90mg目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 578.1(MH+)。

中间体89

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶- 3-羰基)-苯氨基]-丙酸甲酯

根据中间体23的方法，由中间体120(1.30g,2.63mmol)和2-(吡 啶-3-羰基)-环己酮(1.07g,5.26mmol)制备目标化合物(540mg)，接着经 硅胶快速柱层析纯化，用己烷至1/1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂：低分辨 率MS(ES)m/e 562.2(MH+)。

中间体90

2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙醇

于0℃，用138mg(3.45mmol,60％于油中)的氢化钠处理497mg (3.14mmol)3-甲基-5-苯基吡唑的12.6ml DMF溶液。搅拌15分钟后， 加入1.38g(15.7mmol)碳酸亚乙基酯，将所述反应物温热至25℃并搅 拌过夜。用水稀释所述反应物，用己烷/乙酸乙酯(1：1)萃取所述产物。 干燥(硫酸镁)合并的有机物，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱 层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)作为洗脱剂，得到305mg(48％)目标 化合物：低分辨率MS(ES)m/e 225(MNa+)，203(MH+)。

中间体91

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸甲酯

于25℃，通过滴加0.106ml(0.67mmol)DEAD处理169mg (0.45mmol)中间体23、100mg(0.49mmol)中间体90和177mg (0.67mmol)三苯基膦的4.5ml THF溶液。于25℃将所述反应物搅拌24 小时，然后真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙 酯(2∶1)作为洗脱剂，得到116mg(46％)为粘稠黄色油状物的目标化合 物：低分辨率MS(ES)m/e 582(MNa+),560(MH+)。

中间体92

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2S-基-甲 氧基)-苯基]-丙酸甲酯

根据中间体91的方法，由2.82g(7.5mmol)中间体23和1.66g (8.25mmol)N-叔丁氧基羰基-L-脯氨醇制备目标化合物(1.62g)，接着经 硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂：低分辨率 MS(ES)m/e 581(MNa+),559(MH+)。

中间体93

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-2S-基-甲氧 基)-苯基]-丙酸甲酯

用62ml三氟乙酸处理2.95g(5.3mmol)中间体92的62ml二氯甲 烷溶液，搅拌1小时。用二氯甲烷稀释所述反应物，用饱和的碳酸钠 碱化。用二氯甲烷萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真 空浓缩。将残留物溶于210ml的2-氟代吡啶中并在回流下加热24小 时。冷至25℃，真空浓缩所述反应物，残留物经硅胶快速柱层析纯化， 用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到1.2g(42％)为粘稠黄色油状物的目标 化合物：低分辨率MS(ES)m/e 558(MNa+)，536(MH+)。

中间体94

2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙醇

于-78℃，用1.9ml(4.69mmol)的2.5M nBuLi的己烷溶液处理 674mg(4.26mmol)的1-甲基-4-苯基咪唑(Kashima,C；Harada,Y； Hosomi,A.Heterocycles 1993,35,433)的8.5ml THF溶液。搅拌10分 钟后，加入1.1ml(21.3mmol)环氧乙烷。将所述反应物搅拌5分钟， 然后温热至25℃并搅拌1小时。冷至0℃后，加入1.1ml(21.3mmol) 环氧乙烷，将所述反应物温热至25℃并搅拌过夜。将所述反应物倾至 水中，用乙醚萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机物，过滤并真空浓缩。 残留物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作为洗脱剂， 使收集的产物从二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶，得到178mg(21％)为黄 色固体的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 225(MNa+)，203 (MH+)。

中间体95

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)- 乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体91的方法，由93mg(0.25mmol)中间体23和50mg (0.25mmol)中间体94制备目标化合物(90mg)，接着经硅胶快速柱层析 纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 582 (MNa+),560(MH+)。

中间体96

3-呋喃-2-基-5-甲基吡唑

于25℃，将0.442ml(14.07mmol)肼加至1.07g(7.03mmol)的1-(2- 呋喃基)-1,3-丁烷二酮的26ml甲醇溶液中。将所述反应物搅拌24小 时，然后真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 (1∶1)作为洗脱剂得到1.02g(98％)目标化合物：低分辨率MS(Cl)m/e 149(MH+)。

中间体97

2-(3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙醇

根据中间体90的方法，由1.01g(6.82mmol)中间体96制备目标 化合物(189mg)，接着经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3) 作为洗脱剂：低分辨率MS(Cl)m/e 215(MNa+)，193(MH+)。

中间体98

2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]-三唑-1-基)-乙醇

根据中间体90的方法，由550mg(3.45mmol)3-苯基-5-甲基- [1,2,4]-三唑(Francis,J.E；Gorczyca,L.A；Mazzenga,G.C；Meckler,H. Tetrahedron Lett.1987,28,5133)制备目标化合物(140mg)，接着经硅胶 快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作为洗脱剂，并从乙醚中重 结晶：低分辨率MS(Cl)m/e 204(MH+)。

中间体99

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由196mg(0.52mmol)中间体23和106mg (0.52mmol)中间体98制备目标化合物(186mg)，接着经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至1∶2)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES) m/e 583(MNa+),561(MH+)。

中间体100

3-甲氧基甲基-5-甲基-2-苯基-3H-咪唑

于0℃下，向1.0g(6.32mmol)4-甲基-2-苯基咪唑的25ml DMF溶 液中加入278mg(6.95mmol,60％于油中)的氢化钠。搅拌5分钟后，加 入0.528ml(6.95mmol)氯代甲基甲基醚，将所述反应物温热至25℃， 搅拌4小时。将所述反应物倾至水中，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)萃取所述 产物。干燥(硫酸钠)合并的有机物，过滤并真空浓缩。经硅胶快速柱 层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶95)作为洗脱剂，得到816mg(64％)目 标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 225(MNa+),203(MH+)。

中间体101

2-(3-甲氧基甲基-5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙醇

根据中间体94的方法，由710mg(3.51mmol)中间体100制备目标 化合物(433mg)，然后经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(93∶7) 作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 269(MNa+),247(MH+)。

中间体102

2S-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-[2-(3-甲氧基甲基-5-甲基-2-苯基- 3H-咪唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由314mg(0.84mmol)中间体23和207mg (0.84mmol)中间体101制备目标化合物(347mg)，接着经硅胶快速柱层 析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)作为洗脱剂，得到347mg(69％)目标化 合物：低分辨率MS(ES)m/e 604(MNa+),626(MH+)。

中间体103

2-(3-三甲基硅烷基乙氧基甲基-5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙 醇

于0℃，用289mg(7.23mmol,60％于油中)的氢化钠处理1.04g (6.57mmol)2-苯基-3-甲基咪唑的25ml DMF溶液。搅拌5分钟后，加 入1.28ml(7.23mmol)2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯。将所述反应物 搅拌10分钟，然后温热至25℃并搅拌过夜。将所述反应物倾至水中， 用己烷/乙酸乙酯(1∶1)萃取所述产物。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过 滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(98∶2) 作为洗脱剂，得到1.18g(62％)保护的中间体。然后根据中间体94的 方法，将该物质转化为目标化合物(851mg)，接着经硅胶快速柱层析纯 化，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5至9∶1)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 233(MH+)。

中间体104

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)- 乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由931mg(2.48mmol)中间体23和825mg (2.48mmol)中间体103制备目标化合物(542mg)，接着经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1至1∶1)作为洗脱剂得到867mg不纯的 中间体。于0℃，用0.222ml(1.8mmol)BF3.OEt2处理830mg(1.2mmol) 该物质的12ml乙腈溶液。于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌1 小时后，再加入0.444ml(3.6mmol)BF3.OEt2。再搅拌1小时后，再加 入0.444ml(3.6mmol)的BF3.OEt2继续搅拌35分钟。将该产物倾至饱和 的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取所述产物。干燥(硫酸钠)合并的有机 物，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙 酯(1∶1)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 560(MH+)。

中间体105

5-甲基-2-苯基-4-噻唑乙酸甲酯

根据中间体42的方法，由1.0g(4.78mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲 酯和2.6g(19.14mmol)硫代苯甲酰胺制备目标化合物(827mg)，接着经 硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂：低分辨率 MS(ES)m/e 270(MNa+),248(MH+)。

中间体106

2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇

根据中间体43的方法，由817mg(3.30mmol)中间体105制备目 标化合物(538mg)，接着经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶2) 作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 242(MNa+),219MH+)。

中间体107

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体43的方法，由348mg(0.93mmol)中间体23和203mg (0.93mmol)中间体106制备目标化合物(378mg)，接着经硅胶快速柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 599(MNa+),577(MH+)。

中间体108

3-(5-甲基-2-噻吩基氨基)-4-氧代戊酸甲酯

用10.9ml(0.15mol)亚硫酰氯处理19.3g(0.136mol)5-甲基-2-噻吩 羧酸的200ml甲苯的淤浆。将产生的混合物加热至70℃ 16小时，然 后真空浓缩。于0℃，以维持温度低于10℃的速率，将产生的油状物 分次加至25.0g(0.136mol)b-甲基天冬氨酸盐酸盐的80ml吡啶溶液 中。加入完毕后，于25℃将所述溶液搅拌1小时，用50ml乙酸酐处 理，并加热至90℃ 2小时。然后将所述混合物冷至25℃，倾至700ml 1N HCl中，用乙酸乙酯萃取三次。用3N HCl将合并从有机相洗涤三 次，用水洗涤一次，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，最后用盐水洗 涤。干燥(硫酸钠)该溶液，然后经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯3/2洗 脱，得到9.1g(25％)为澄清黄色油状物的目标化合物：MS(ES)m/e 270(MH+)。

中间体109

(5-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-噁唑-4-基)乙酸甲酯

用4.1ml(44.2mmol)三氯氧化磷处理3.97g(14.7mmol)中间体108 的100ml无水乙腈溶液，并加热至回流5小时。将所述溶液冷至25 ℃，从烧瓶底部的焦油中倾出深色油状物。真空浓缩所述溶液，用水 和乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钾饱和水层，分离各层，用乙酸乙酯再萃 取该溶液两次。干燥(硫酸钠)合并的有机相，真空浓缩得到橙色油状 物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯20/1洗脱。真空浓缩后， 将残留物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯2/1洗脱得到2.94g(79％)为桃 红-橙色油状物：MS(API+)m/e 252(MH+)。

中间体110

2-(5-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-噁唑-4-基)乙醇

根据中间体43的方法，由2.94g(11.7mmol)中间体109制备目标 化合物(1.05g)，接着经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯1/1洗脱：MS (API+)m/e 224(MH+)。

中间体111

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-5-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-噁 唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由700mg(3.13mmol)中间体110和1.18g (3.13mmol)中间体23制备目标化合物(440mg)，接着经硅胶层析纯化， 用甲苯∶乙酸乙酯20/1作为洗脱剂：MS(ES)m/e 581(MH+)；TLC (PhMe∶EtOAc/90∶10)∶Rf=0.25。

中间体112

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)- 噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体43的方法，由3.7g(5-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)-噁唑 -4-基)乙酸甲酯(用与中间体109相似的方法制备)，接着根据中间体44 的方法与375mg(1.0mmol)中间体23反应制备目标化合物(100mg)，接 着经硅胶层析纯化，用95∶5/甲苯∶乙酸乙酯作为洗脱剂：MS(ES)m/e 581(MH+)；TLC(PhMe∶EtOAc/90∶10)∶Rf=0.38。

中间体113

2-(2-碘代-苯基)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸甲酯

于25℃，氮气环境下向2.88g(13.15mmol)2-碘代苯胺的50ml 甲苯的搅拌溶液中加入26.3ml 0.1M中间体10的甲苯溶液，接着加入 58mg(0.132mmol)乙酸铑(Ⅱ)二聚物。于25℃，将产生的溶液搅拌16 小时，然后真空浓缩为深棕色油状物。将粗品产物经硅胶层析纯化， 用二氯甲烷洗脱得到1.12g(75％)目标化合物：MS(API)m/e 573 (MH+),572(M+)。

中间体114

4(R)-羟甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯

将4.66g(20mmol)N-Boc-硫代脯氨酸和3.84ml(22mmol)DIEA 溶于10ml THF中的溶液冷至0℃，用2.1ml(22mmol)氯代甲酸乙酯处 理。于室温下30分钟后，滤除白色沉淀，将所述溶液冷至0℃，滴加 8.32g(220mmol)硼氢化钠的30ml水溶液。将所述反应物搅拌24小 时，然后冷至0℃，滴加乙酸骤冷。然后用乙酸乙酯萃取产物，顺序 用碳酸氢钠和柠檬酸洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空 去除溶剂，得到2.33g目标化合物：MS(ES+)m/e 242(M+23),120 (M-Boc+1)。

中间体115

4(R)-{4-[(2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯氧基 甲基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯

于0℃，将0.95ml(6.03mmol)DEAD滴加至1.20g(5.48mmol)中 间体114、2.05g(5.48mmol)中间体23和1.58g(6.03mmol)三苯基膦 的7ml THF溶液中。于室温下将所述反应混合物搅拌1小时，真空去 除溶剂，粗品混合物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1/3洗脱， 得到530mg目标化合物：MS(ES+)m/e 599(M+23)。

中间体116

3-[4-(3-苯并噁唑-2-基-噻唑烷-4(R)-基甲氧基)-苯基]-2(S)-(2-苯甲 酰基-苯氨基)-丙酸甲酯

用5ml 4N HCl的二氧六环溶液处理中间体115(500mg， 0.868mmol)1.5小时。然后蒸发溶剂，将粗品盐酸盐溶于20ml二氯甲 烷中。向该溶液中加入767mg(5.0mmol)的氯代苯并噁唑和1.29g (10.0mmol)DIEA，并于室温下将产生的溶液搅拌36小时。然后真空 去除挥发物，固体残留物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶1 作为洗脱剂得到128mg目标化合物：MS(ES+)m/e 594(MH+)。

中间体117

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯

根据实施例32的方法，由1.79g(4.66mmol)中间体23制备目标 化合物(1.63g)：MS(ES+)m/e 384(MH+23)。

中间体118

连接于聚丙烯树脂上的2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-羟基苯 基)-丙酸(2-氯代-苯基)-二苯基-甲酯

用0.852(4.4mmol)碳酸氢铯处理1.63g(4.4mmol)中间体117的 10ml甲醇和5ml水的溶液。于室温下，将所述溶液搅拌10分钟，然 后去除溶剂，真空干燥产生的固体铯盐。用60mg(约1mmol)上述铯盐 处理480mg CI-三苯甲基-聚苯乙烯(PS)树脂(替代1.5mmol/g)的4ml 无水DMF的淤浆，并于50℃反应20小时。然后滤除树脂，顺序用 10×DMF、1∶1 DMF/乙醇、乙醇和乙醚洗涤，产生550mg无水产物。 然后基于燃烧分析(C实测值79.46％,H实测值5.94％,N实测值0.68％)计算该 衍生树脂的替代(substitution)(0.49mmol/g)。

中间体119

2(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由15.0g(73.8mmol)2-(5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基)-乙醇和21.8g(73.8mmol)2(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-(4-羟基 苯基)-丙酸甲酯制备目标化合物(15.9g)，接着经硅胶层析纯化，用乙醚 /二氯甲烷(1∶19)洗脱：低分辨率MS(ES)m/e 481(MH+)。

中间体120

2(S)-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 甲酯

于室温下，向15.92g(33.1mmol)中间体119的300ml二氯甲烷的 搅拌溶液中加入33ml(10％体积)的三氟乙酸。搅拌5小时后，用0.1N NaOH骤冷所述反应物，分离各层。用水洗涤有机物，分离各层，干 燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂，得到为单三氟乙酸盐的目标化合 物：低分辨率MS(ES)m/e 381(MH+)。

中间体121

2-重氮-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲 酯

根据中间体9的方法，由500mg(1.01mmol)中间体120制备目标 化合物(240mg)，接着经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)作为洗 脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 364(M-N2)+。

中间体122

2-[2-碘代-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由中间体121(3.08g,7.87mmol)、2-碘代苯 胺(2.07g,9.44mmol)和Rh2OAc4(100mg)制备目标化合物(3.93g)，接着 经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(85∶15)作为洗脱剂：低分辨率MS (ES+)m/e 583(MH+)。

中间体123

2-[2-(4-甲酰基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑- 4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

在1atm CO下，将含有中间体122(500mg,0.86mmol)、4-甲酰 基苯基硼酸(193mg,1.29mmol)和Pd(Cl)2(PPh3)2(18.0mg,26mmol)的二 氧六环(13ml)中的碳酸钾(356mg,2.58mmol)的悬浮液加热24小时。冷 至室温后，使所述混合物分配于各50ml的水和乙酸乙酯之间。用0.5M NaOH(50ml)、水(50ml)和盐水(25ml)洗涤乙酸乙酯溶液。用硫酸镁干 燥该溶液，并浓缩为棕色油状物，将其经硅胶(150g)快速层析纯化， 用己烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脱，得到未反应的原料碘化物(0.32g,64％ 产率)和为黄色油状物的目标化合物(99.1mg,168mmol,20％产率)：低 分辨率MS(ES)m/e 589(MH+)。

中间体124

2-[2-(3-甲酰基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑- 4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体123的方法，用3-甲酰基苯硼酸，分离为黄色油状物 的目标化合物(25％收率)：低分辨率MS(ES+)m/e 589(MH+)。

中间体125

2(S)-(1-甲氧基羰基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]- 苯基}-乙氨基)-苯甲酸甲酯

于氮气环境下，将中间体120(664mg,1.75mmol)和环己酮-2-羧酸 甲酯(300mg,1.92mmol)的甲苯(50ml)溶液回流16小时进入Dean-Stark 分水器中(油浴温度130℃)。然后通过旋转蒸发去除甲苯并用苯甲醚 (50ml)置换。向该溶液中加入10％钯炭(250mg)，于氮气环境下将产 生的悬浮液加热至190℃并搅拌6小时。冷至室温后，通过硅藻土(5g) 垫过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤(200ml)。将滤液浓缩为棕色油状 物，将其经硅胶(100g)快速层析，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到为 白色固体的目标化合物(590mg,66％)：mp 102-103℃；低分辨率MS (ES)m/e 515(MH+)。

中间体126

2(S)-(1-甲氧基羰基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]- 苯基}-乙氨基)-苯甲酸

在CO(200psi)下，将含有中间体122(375.2mg,0.64mmol)和 Pd(Cl)2(PPh3)2(22.6mg,0.032mmol)碳酸钾(267mg,1.9mmol)的二氧六 环(50ml)和水(0.1ml)悬浮液在250ml体积的Parr瓶中于125℃搅拌16 小时。冷至室温并使CO排出后，用乙酸乙酯(250ml)稀释产生的混合 物，用2.0M HCl和盐水(各50ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，并浓 缩为棕色油状物，将其经硅胶(50g)快速层析，用乙酸乙酯/己烷(1/1，含 有0.1％HOAc)洗脱，得到为白色固体的目标化合物(110mg,34％)： mp 173-174℃；低分辨率MS(ES+)m/e 501(MH+)。

中间体127

2(S)-2-(1-甲氧基羰基-2-{4-羟基苯基}-乙氨基)-苯甲酸甲酯

将20.0g(0.10mol)(L)-酪氨酸甲酯和28.8g(0.18mol,1.8equiv.)环 己酮-2-羧酸甲酯的300ml甲苯的搅拌溶液加热至回流2小时，同时通 过Dean-Stark分水器去除水。将产生的黄色溶液冷至室温，真空去除 甲苯。将残留物溶于250ml苯甲醚中，加入5.0g 10％钯炭。将产生的 混合物加热至200℃ 7小时，冷至室温，再加入5.0g 10％钯炭，将所 述混合物再加热至200℃ 7小时。将该混合物冷至室温，通过硅藻土 垫过滤去除Pd。于60℃真空浓缩滤液，残留物经硅胶快速柱层析纯 化，用己烷/乙酸乙酯7/3作为洗脱剂，得到淡黄色固体。将该物质与 乙醚/己烷1/1研磨，过滤得到15.75g(47％)为白色固体的目标化合物： 低分辨率MS(ES+)m/e 330(MH+)。

中间体128

2-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-3-(3-苄氧基- 苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

根据中间体3的方法，由2.09g(5.49mmol)中间体9、2.0g (6.59mmol)(2-氨基-苯基)-(4-苄氧基-苯基)-甲酮(J.Org.Chem,1991, 56(11),3750-3752)和120mg(0.27mmol)乙酸铑(Ⅱ)二聚物制备目标化 合物(1.45g)，接着经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3至1∶1梯度) 作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 678(MNa+),656(MH+)。

中间体129

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-苄氧基 -苯甲酰基)-苯氨基丙酸甲酯

向1.45g(2.21mmol)中间体128的22ml甲苯的搅拌溶液中加入 1.1ml(7.52mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。将产生的溶液加 热至回流16小时。冷至室温后，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析纯 化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3至1∶1梯度)作为洗脱剂得到1.02g(70％产率) 的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 678(M+Na+),656(MH+)。

中间体130

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-羟基- 苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸甲酯

对600mg(0.91mmol)中间体129的9ml乙酸乙酯溶液进行抽真空 并充入氩气。向该溶液中加入300mg(50％wt)钯炭(10％)。将产生的淤 浆抽真空并通入氩气。于1atm氢气下搅拌16小时后，在氮气流下通 过硅藻土过滤所述反应物。收集有机物，真空去除溶剂得到目标化合 物，将其不经进一步纯化使用：低分辨率MS(ES)m/e 588(MNa+),566 (MH+)。

中间体131

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-丙基氨 磺酰基-苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸甲酯

根据中间体126的方法，由190mg(0.77mmol)4-丙基氨磺酰基苯 硼酸和300mg(0.52mmol)中间体122制备目标化合物(70mg)，接着经 硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES) m/e 704(MNa+),682(MH+)。

中间体132

2-[2-(3-氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体126的方法，由400mg(2.58mmol)3-氨基苯硼酸和 1.0g(1.72mmol)中间体1 22制备目标化合物(640mg)，接着经硅胶层析 纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 598 (MNa+),576(MH+)。

中间体133

2-[2-(3-甲磺酰氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

于0℃，向150mg(0.26mmol)中间体132的3ml二氯甲烷搅拌的 溶液中加入0.06ml(0.78mmol)吡啶和0.02ml(0.29mmol)甲磺酰氯。用 1.25小时加热至室温后，用饱和的碳酸氢钠和水洗涤所述反应物，分 离各层，干燥(硫酸钠)有机物，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析纯 化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂得到60mg(35％产率)目标化合 物：低分辨率MS(ES)m/e 654(MH+)。

中间体134

2-[2-(3-甲氧基羰基氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

向180mg(0.31mmol)中间体132的3ml二氯甲烷搅拌的溶液中加 入65ml(0.47mmol)三乙胺。将所述溶液冷至0℃，加入0.27ml (0.34mmol)氯代甲酸甲酯。温热至室温过夜后，真空去除溶剂，残留 物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作为洗脱剂得到50mg(25％ 产率)目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 634(MH+)。

中间体135

2-[2-(3-苄氧基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑- 4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体126的方法，由480mg(2.06mmol)3-苄氧基苯硼酸和 0.8g(1.37mmol)中间体122制备目标化合物(580mg)，接着经硅胶层析 纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶17至1∶4梯度)作为洗脱剂：低分辨率MS (FAB)m/e 667(MH+)。

中间体136

2-[2-(3-羟基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

将100mg(0.15mmol)中间体135的1.5ml乙酸乙酯溶液抽真空并 充入氩气。向该溶液中加入110mg(100wt％)的钯炭(10％)。将产生的 淤浆抽真空并充入氩气。于1atm氢气下搅拌16小时后，在氮气流下 通过硅藻土过滤所述反应物。收集有机物，真空去除溶剂。残留物经 硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)作为洗脱剂得到目标化合物 56mg(37％产率)：低分辨率MS(FAB)m/e 577(MH+)。

中间体137

2-[2-(3-carbanoyl甲氧基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

于0℃，向100mg(0.17mmol)中间体136的2ml无水THF搅拌 的溶液中加入8mg(0.19mmol)60％的NaH悬浮液。搅拌5分钟后，向 产生的淤浆中加入24mg(0.17mmol)2-溴代乙酰胺。将所述溶液温热 至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离各层，干燥(硫酸钠)有机 物，真空去除溶剂得到黄色固体。通过与己烷一起研磨纯化该固体得 到73mg(66％产率)的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 656.2(MNa+)， 634(MH+)。

中间体138

3-叠氮基-4-氧代-戊酸甲酯

于0℃，向2.23g(10.67mmol)3-溴代-4-氧代-戊酸甲酯的11ml DMF溶液中加入690mg(10.67mmol)叠氮化钠。用2.5小时温热至室 温后，用水稀释所述反应物，用乙醚/己烷(1∶1)萃取。分离各层，干燥 (硫酸钠)有机物，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用乙醚/己 烷(1∶4至2∶3梯度)洗脱，得到1.07g(58％产率)目标化合物：低分辨率 MS(FAB)m/e 172(MH+)。

中间体139

3-氨基-4-氧代-戊酸甲酯

将1.0g(5.8mmol)中间体138的25ml MeOH溶液抽真空并充入氩 气。向该溶液加入290mg(30wt％)的钯炭(10％)。将产生的淤浆抽真空 并充入氩气。于1atm氢气下搅拌4小时后，在氮气流下通过硅藻土过 滤所述反应物。收集有机物，真空去除溶剂得到940mg(90％收率)目 标化合物，将其不经进一步纯化使用：低分辨率MS(ES)m/e 146 (MH+)。

中间体140

4-氧代-3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯

于0℃，向940mg(5.18mmol)中间体139的52ml二氯甲烷的搅 拌溶液中加入2.9ml(20.72mmol)三乙胺。搅拌5分钟后，加入1.0g (5.69mmol)异烟酰氯盐酸盐，并将所述反应物温热至室温过夜。用水 稀释搅拌的溶液，分离各层，干燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂。 残留物经硅胶层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(0∶1至1∶19梯度)洗脱得到 360mg(28％产率)目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 251(MH+)。

中间体141

(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯

向250mg(1.0mmol)中间体140在7ml无水甲苯的搅拌的溶液中， 加入0.28ml(3.0mmol)POCl3(新的安瓿)并将反应物加热回流16小时。 冷至室温后，用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和碳酸氢钠洗涤有机层， 干燥(MgSO4)，真空去除溶剂。将残余物用硅胶层析纯化，用甲醇/乙 酸乙酯(1∶19，含0.1％ NH4OH)为洗脱剂，得到180mg(78％产率)目标化 合物：低分辨率MS(ES)m/e 233(MH+)。

中间体142

2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)-乙醇

根据中间体43的方法，由285mg(1.23mmol)中间体141制备目 标化合物(200mg)，接着经硅胶柱层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶19)作 为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 205(MH+)。

中间体143

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-吡啶基-4-基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

根据中间体44的方法，由0.15g(0.73mmol)中间体142和0.27g (0.73mmol)中间体23制备目标化合物(210mg)，接着经硅胶层析纯化， 用乙酸乙酯/己烷(1∶1至9∶1梯度)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e  562(MH+)。

中间体144

4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-硫代酰胺

根据中间体53的方法，由3.01g(16.91mmol)硫代羰基二咪唑和 3.0g(16.12mmol)1-叔丁氧基羰基-哌嗪制备目标化合物(1.5g)，接着与 乙醚一起研磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e 246(MH+)。

中间体145

[5-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯

根据中间体60的方法，由1.2g(4.89mmol)中间体144和1.02g (4.89mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯制备目标化合物(1.18g)，接着经硅 胶层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES) m/e 356(MH+)。

中间体146

2-[5-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙醇

根据中间体43的方法，由1.0g(2.81mmol)中间体145制备目标 化合物(820mg)，接着经硅胶层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)作为洗 脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 328(MH+)。

中间体147

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-哌 嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯

根据中间体45的方法，由300mg(0.92mmol)中间体146和330mg (0.87mmol)中间体23制备目标化合物(490mg)，接着经硅胶层析纯化， 用甲醇/二氯甲烷(1∶49)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 707 (MNa+),685(MH+)。

中间体148

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-哌嗪-1-基-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯

向650mg(0.95mmol)中间体147的10ml二氯甲烷的搅拌溶液中 加入1ml三氟乙酸。搅拌1.5小时后，用水和饱和的碳酸氢钠洗涤所 述反应物。分离各层，干燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂。残留物 经硅胶层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶4)作为洗脱剂得到176mg(32％ 产率)目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 607(MNa+),585(MH+)。

中间体149

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯

于0℃，向170mg(0.29mmol)中间体148的3ml二氯甲烷的搅拌 溶液中加入0.07ml(0.87mmol)吡啶和0.025ml(0.32mmol)甲磺酰氯。 温热至室温后，用饱和的碳酸氢钠和水洗涤所述反应物。分离各层， 干燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用乙 酸乙酯/己烷(2∶1)作为洗脱剂得到140mg(74％产率)目标化合物：低分 辨率MS(ES)m/e 663(MH+)。

中间体150

2(S)-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基]-乙氧基]-苯基}-1-(甲氧 基羰基-乙氨基)-苯甲酸甲酯

将350mg(1.37mmol,1.1equiv.)三苯基膦、395mg(1.20mmol)中 间体127和290mg(1.32mmol)中间体106的10ml无水甲苯悬浮液加 热至80℃ 15分钟，以使中间体127溶解得到澄清无色溶液。用5分 钟向该溶液中加入250mg(1.26mmol,1.05equiv.)偶氮二羧酸二异丙 酯。使所述反应物冷至室温，并搅拌16小时。真空去除甲苯，然后在 10ml的1∶1乙醚/1N LiOH双相溶液中将残留物剧烈搅拌1小时，以选 择性地去除残留的中间体127。分离各层，用水洗涤有机层，干燥(硫 酸镁)，真空去除溶剂。将该物质经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸 乙酯5/1作为洗脱剂，得到400mg为白色固体的目标化合物：低分辨 率MS(FAB)m/e 531(MH+)。

中间体151

2(S)-(2-{4-[2-(4-氯代-苯基硫烷基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基羰基- 乙氨基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由100mg(0.30mmol)中间体127和69mg (0.36mmo1)2-(4-氯代苯硫基)-乙醇制备目标化合物(118mg)，接着经硅 胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯5/1作为洗脱剂：低分辨率MS (FAB)m/e 500(M+)。

中间体152

2(S)-(2-{4-[2-(5-硝基-2-吡啶基氧基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基羰 基-乙氨基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由139mg(0.754mmol)2-(5-硝基-2-吡啶 基氧基)乙醇和248mg(0.754mmol)中间体127制备目标化合物 (109mg)，接着经快速层析纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)：低分辨率MS m/e  496(MH+)。

中间体153

2(S)-(2-{4-[2-(5-氯代-2-吡啶基硫烷基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基 羰基-乙氨基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由156mg(0.824mmol)2-(5-氯代吡啶-2- 基硫基)乙醇和271mg(0.824mmol)中间体127制备目标化合物 (155mg)，接着经快速层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,1H,2.3),8.19(d,1H),7.89 (dd,1H,J=1.5,8.0),7.78(d,1H,J=2.5),7.45(dd,1H,J=2.4,8.5),7.14(d,4H,J =8.5),6.86(d,2H,8.5),6.62(t,1H,7.6),6.54(d,1H,J=8.4),4.33(q,1H,J=6.7), 4.19(t,2H,J=6.7),3.85(s,3H),3.67(s,3H),3.52(t,2H,J=6.7),3.12(ddd,2H,J =5.4,7.1,7.1).

中间体154

2(S)-(2-{4-[2-(N-乙基-2-甲基-甲苯氨基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基 羰基-乙氨基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由123mg(0.687mmol)2-(N-乙基-间-甲 苯氨基)乙醇和226mg(0.687mmol)中间体127制备目标化合物 (90mg)，接着经快速层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)：低分辨率MS m/e  491(MH+)。

中间体155

2(S)-(2-{4-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基羰基- 乙氨基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由110mg(0.64mmol)4-(二甲基氨基) 苯乙醇和200mg(0.61mmol)中间体127制备目标化合物(290mg)，接 着经硅胶层析纯化，用三乙胺/乙酸乙酯/己烷(1∶4∶15)作为洗脱剂：低 分辨率MS(ES)m/e 499(MNa+)。

中间体156

2(S)-[1-甲氧基羰基-2-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4- 基]-乙氧基}-苯基)-乙氨基]-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由187mg(0.77mmol)中间体71和240mg (0.74mmol)中间体127制备目标化合物(360mg)，接着经硅胶层析纯 化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 533 (MH+)。

中间体157

2(S)-(2-{4-[2-(4-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基羰基-乙氨 基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由100mg(0.64mmol)4-氯代苯乙醇和 200mg(0.61mmol)中间体127制备目标化合物(230mg)，接着经硅胶层 析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，含有0.1％ TFA)作为洗脱剂：低分辨 率MS(ES)m/e 490(MNa+),468(MH+)。

中间体158

2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醇

于0℃，向1.0g(4.54mmol)的4-(三氟甲氧基)苯基乙酸的15ml 无水THF搅拌溶液中滴加9ml(9.08mmol)1M BH3.THF，并用16小 时将所述反应物温热至室温。将该混合物冷至0℃以下，用15ml水/ 乙酸/THF(1∶1∶3)骤冷所述反应物。温热至室温后，真空去除溶剂，用 水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取溶液。分离各层，用碳酸氢钠洗涤有 机物，分离各层，干燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂。残留物经硅 胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂得到540mg(57％产率) 目标化合物：TLC(乙酸乙酯/己烷(1∶1))∶Rf=0.43。

中间体159

2(S)-(1-甲氧基羰基-2-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}- 乙氨基)-苯甲酸甲酯

根据中间体150的方法，由130mg(0.64mmol)中间体158和 200mg(0.61mmol)中间体127制备目标化合物(280mg)，接着经硅胶层 析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 540 (MNa+)。

中间体160

2-{4-[2-苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苄基}-3-羟基-3-苯基- 2,3-二氢-1H-噻吩并[3,4-b]吡咯-2羧酸甲酯

根据中间体3的方法，由198mg(0.52mmol)中间体9和160mg (0.79mmol)2-氨基-3-苯甲酰基噻吩(Hromatka,O.等，Monatsh.Chem. 1973,104(6),1513-19)制备目标化合物(100mg)，接着进行硅胶层析纯 化，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱：低分辨率MS(Cl)m/e 556 (MH+)。

中间体161

3-(4-羟基苯基)-2-(2-(4-联苯基羰基)-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体23的方法，由1.83g(5.7mmol)O-苄基-L-酪氨酸甲酯 和1.59g(5.7mmol)2-(4-苯基苯甲酰基)环己酮(Child,R.G.等，J.Pharm Sci 1977,66(4),466-76)制备目标化合物(830mg)，接着进行硅胶层析 纯化，用1/9乙酸乙酯/己烷溶液洗脱：低分辨率MS(Cl)m/e 452 (MH+)。

中间体162

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-联苯基羰 基)-苯氨基)-丙酸甲酯

向中间体161(0.78g,1.73mmol)的DMF溶液(5ml)中加入57mg 80％NaH,接着加入0.47g(1.73mmol)中间体6的5ml DMF溶液。于 80℃将所述混合物搅拌18小时，用水(5ml)骤冷，浓缩至干，用乙酸 乙酯(3×30ml)乙酸乙酯从30ml水中萃取。干燥(硫酸镁)有机物，浓 缩，经硅胶层析纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.90g目标化 合物：低分辨率MS(Cl)m/e 626(MH+)。

中间体163

3-(4-羟基苯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰基)-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体161中所述方法，由4.64(20mmol)2-(4-甲氧基苯甲 酰基)-环己酮(Howard,A.S.等，Tetrahedron Lett.1979,(15),1339-40) 和6.43g(20mmol)O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐制备为黄色固体的目 标化合物(2.31g)：低分辨率MS(Cl)m/e 406(MH+)。

中间体164

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-甲氧基苯 甲酰基)-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体162中所述方法，由中间体163(0.5g,1.23mmol)和中 间体6(0.33g,1.23mmol)制备目标化合物(0.34g)：低分辨率MS(Cl) m/e 581(MH+)。

中间体165

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-甲基苯甲 酰基)-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由0.6g(1.58mmol)中间体9和1.0g (4.73mmol)2-氨基-4'-甲基二苯酮(Frye,S.V.等，J.Org.Chem.1991, 56(11),3750-52)制备目标化合物(810mg)，接着经硅胶层析纯化，用 30-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱：低分辨率MS(ESP+)m/e 586 (M+Na+)。

中间体166

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(2-甲基苯甲 酰基)-苯氨基)-丙酸甲酯

根据中间体3的方法，由628mg(1.65mmol)中间体9和523mg (2.48mmol)2-氨基-2’-甲基二苯酮(Frye,S.V.等，J.Org.Chem.1991, 56(11),3750-52)制备目标化合物(800mg)，接着经硅胶层析纯化，用 20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱：低分辨率MS(Cl)m/e 564(MH+)。

实施例

实施例1

3-(4-苄氧基-苯基)-2(S)-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯氨基)-丙酸二 环己胺盐

将5.42g(20mmol)o-苄基-L-酪氨酸、4.4ml(22mmol)二环己胺和 3.24g(20mmol)1-苯甲酰基丙酮在100ml甲醇中的搅拌的混合液回流 24小时。然后缓慢将500ml无水乙醇加至该溶液中，以相同的速率将 甲醇从反应烧瓶中蒸馏出去。然后将所述溶液冷至0℃，搅拌30分钟， 然后过滤。用15ml冷无水乙醇(-20℃)将白色固体洗涤三次，然后干 燥得到7.60g目标化合物：低分辨率MS(FAB+)m/e 597(MH+),182 (DCAH+)；(C38H48N2O4)计算值：C,76.47；H,8.10；N,4.69；实测值： C,76.44；H,8.16；N,4.63。

实施例2

3-(4-苄氧基-苯基)-2(S)-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯氨基)-丙酸甲 酯

向2.98g(5mmol)实施例1化合物和1.50g(10.8mmol)无水碳酸钾 的30ml无水二甲基甲酰胺搅拌的悬浮液中一次性加入0.37ml(6mmol) 甲基碘。将该混合物搅拌1小时，然后再加入0.5ml(8mmol)甲基碘。 再将该悬浮液搅拌20分钟，然后用100ml乙醚稀释，加入100ml盐 水，分离各相。用200ml盐水将有机相萃取六次，然后用无水硫酸镁 干燥有机相，过滤。减压浓缩滤液。残留物经快速层析(SiO2，洗脱剂： 己烷/乙酸乙酯(5∶1)，然后己烷/乙酸乙酯(1∶1))纯化得到1.4g目标化合 物：低分辨率MS(ESP+)m/e 430(MH+)；(C27H27NO4)计算值：C, 75.50；H,6.33；N,3.26实测值：C,75.41；H,6.35；N,3.28。

实施例3

2(S)-(2-苯甲酰基-环己-1-烯基氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸二环 己胺盐

将1.35g(5mmol)o-苄基-L-酪氨酸、1.0ml(5mmol)二环己胺和 1.01g(5mmol)2-苯甲酰基环己酮(Denny,William A；Cain,Bruce F；J. Med.Chem.(1978),21(5),430-7)在25ml甲醇中的搅拌的混合液回流 24小时。将所述溶液冷至20℃，减压蒸发溶剂。经快速层析纯化残 余物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，然后用乙酸乙酯(无水)，最后用氯仿/甲 醇(10∶1)作为洗脱剂洗脱，得到1.4g目标化合物：

1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.00(d,1H,J=8.4)7.3(m,10H),7.13(d,2H,J=8.5),6.85(d,2H,J=8.5),5.01(s, 2H),4.02(m,1H),3.05(m,1H),2.89(m,2H),2.73(dd,1H,J=8.5,13.7),2.25(m, 1H),2.03(m,3H)1.93(m,3H),1.66(m,3H),1.53(d,2H,J=12.3),1.30(m,2H),1.20 (m,12H),1.03m(2H)；低分辨率  MS(ESP+)m/e 456(MH+).

实施例4

2-(2-苯甲酰基苯氨基)-3-(4-苄氧基苯基)丙酸

向185mg(0.62mmol)中间体2的8ml(1∶1，二氧六环∶水)溶液中 加入500mg(11.9mmol)氢氧化锂一水化物。于50℃，将产生的悬浮 液搅拌1小时，然后冷至室温。加入1M磷酸溶液至pH为5.5，用乙 酸乙酯(2×25ml)萃取产生的悬浮液。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取 物，过滤并浓缩，经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到133mg 目标化合物： 8.87(bs,1H)7.60-7.58(d,2H,J=6)7.94-7.32m(10H),7.23-7.21(d,2H,J=3.9), 6.90-6.88(m,2H)6.67-6.56(m,2H),4.98(s,2H),4.39(m,1H),3.30-3.10(m,2H)； 低分辨率  MS(FAB+)m/e(MH+)452.1.

实施例5

3-(4-苄氧基苯基)-2-(2-苄氧基-苯氨基)-丙酸甲酯

于80℃，将3mg(0.0067mmol)乙酸铑(Ⅱ)二聚物加至150mg (0.50mmol)中间体1(Kawamatsu,Y.等，Arzneim.-Forsch.1980,30(4), 585-9)和113mg(0.50mmol)2-氨基-苯甲酸苄酯的5ml甲苯的搅拌溶液 中。于80℃将所述混合物搅拌5分钟，然后冷至室温。减压去除溶剂， 残留物经快速层析，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱得到130mg目标化合 物：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8,19(d,1H,J=7.3),7.95 (dd,1H,J=1.4,7.9),7.35(m,11H),7.12(d,2H,J=8.5),6.87(d,2H,J=8.5),6.60(t, 1H,J=7.5),6.53(d,1H,J=8.6),5.30(s,2H),5.01(s,2H),4.32(q,1H,J=6.4),3.65 (s,3H),3.14(dd,1H,J=6.0,13.6),3.08(dd,1H,J=7.2,13.7)；低分辨率    MS (ESP+)m/e 496(MH+).

实施例6

3-(4-苄氧基-苯基)-2-(苯基氨基甲酰基-苯氨基)-丙酸甲酯

根据实施例5的方法，由150mg(0.50mmol)中间体1(Kawamatsu, Y.等，Arzneim.-Forsch.1980,30(4),585-9)和110mg(0.51mmol)2-氨基 -N-苯甲酰基苯胺制备目标化合物(54mg)：

1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ7.83(s,1H),7.66(d,1H,J=7.9),7.54(d,2H,J=8.0),7.47(d,1 H,J=7.9), 7.35(m,8H),7.13(m,3H),6.85(d,2H,J=8.6),6.68(t,1H,J=7.5),6.61(d,1H, J=8.4),4.96(s,2H),4.30(q,1H,J=7,2),3.64(s,3H),3.10(m,2H)；低分辨率 MS(ESP+)m/e 481(MH+).

实施例7

3-(4-苄氧基-苯基)-2-[2-(哌啶-1-羰基)-苯氨基)-丙酸甲酯

根据实施例5的方法，由150mg(0.50mmol)中间体1(Kawamatsu, Y.等，Arzneim.-Forsch.1980,30(4),585-9)和103mg(0.50mmol)2-氨基 -苯基)-哌啶-1-基-甲酮(Ahern,T.P.等Can.J.Chem.1976,54(2),290- 6)制备目标化合物(90mg)，接着经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙 酯(1∶1)作为洗脱剂：

1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.40(m,5H),7.21(t,1 H,J=8.2),7.15(m,3H),6.93(d,2H,J=8.7),6.73(t 1H,J=7.4),6.59(d,1H,J=8.2),5.21(d(broad),1H,J=8.3),5.06(s,2H),4.30(dd, 1H,J=7.9,8.8),3.69(s,3H),3.45(m,4H),3.10(m,2H),1.55(m,6H)；    低分辨率 MS(ESP+)m/e 473(MH+).

实施例8

2-(3-苯甲酰基-噻吩-2-基-氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸

将100mg(1.78mmol)氢氧化钾的1ml水溶液加至120mg (0.25mmol)中间体3的10ml MeOH的搅拌溶液中。于20℃，将所述 混合物搅拌2小时，然后用5％盐酸水溶液调节pH=2。向所述混 合物中加入50ml水，用20ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用无 水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用乙酸 乙酯(无水)，然后用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)溶剂混合液作为洗脱剂，得到 27mg目标化合物：

1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.68(d,1H,J=6.9),7.45(m,10H),7.14 (d,2H,J=8.0),6.86(d,2H,J=8.0),6.80(d,1H,J=5.6),6.27(d,1H,J=5.5),5.03(s, 2H),3.80(m,1H),3.23(d,br,1H,J=9.0),3.06(d,1H,J=9.5)；低分辨率    MS (ESP+)m/e 458(MH+).

实施例9

2-(2-苯甲酰基-噻吩-3-基-氨基)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸

将300mg(5.35mmol)氢氧化钾的2ml水溶液加至280mg (0.59mmol)中间体4的10ml MeOH的搅拌溶液中。于20℃，将所述 混合物搅拌2小时，然后加入50ml水、50ml盐水和3ml乙酸。用20ml 二氯甲烷萃取产生的乳液三次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，然 后减压浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷(无水)，然后 用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)，最后用乙醇(无水)作为洗脱剂，得到90mg目 标化合物：

1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ8.95(d,1 H,J=7.7),7.62(m,3H),7.45(m,3H),7.30(m,5H),7.09(d, 2H,J=8.4),6.80(d,2H,J=8.2),6.60(d,1H,J=5.5),4.96(s,2H),4.05(m,1 H),3.13 (d,br,1H,J=11.8),2.90(dd,1H,J=1.6,3.4)；低分辨率   MS(ESP+)m/e 458 (MH+).

实施例10

3-(4-苄氧基-苯基)-2(S)-[(4-氧代-4H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丙 酸甲酯

于0℃，向360mg(2mmol)苯并吡喃-3-羧酸的25ml二氯甲烷的 搅拌溶液中加入数滴DMF，接着加入1ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶 液。于室温将产生的溶液搅拌3小时，加入643mg(2mmol)O-苄基-L- 酪氨酸甲酯盐酸盐和0.2g(2.0mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷溶液，继 续搅拌过夜。减压去除溶剂。产物经SiO2的LCC纯化(己烷∶乙酸乙酯， 13∶7洗脱)，得到83mg为白色固体的目标化合物：低分辨率MS(ES+ (M+H)，458；RP-HPLC(Dynamax C-8 25cm×4.1mm；含有0.1％ TFA 缓冲液的50-90％ CH3CN在水中的水溶液；15分钟；2ml/min)∶tr= 10.44min。

实施例11

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸

将300mg(0.57mmol)中间体21、300mg(5.2mmol)氢氧化钾的 10ml乙醇的搅拌溶液回流30分钟。将黄色溶液冷至20℃，向该溶液 中加入0.3ml(5.2mmol)乙酸，然后滴加30ml水。于20℃将所述混合 物搅拌30分钟，过滤固体，用20ml水洗涤三次，得到180mg目标化 合物：低分辨率MS(ESP+)m/e 496(MH+)；(C30H29N3O4.1/2H2O)计算 值：C,71.41；H,5.99；N,8.33实测值：C,71.97；H,5.98；N,8.33。

实施例12

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧 基]-苯基}-丙酸

于0℃，通过滴加5.45ml(5.45mmol,1.5equiv.)1M LiOH处理 1.85g(3.63mmol)中间体26的30ml THF、10ml水和10ml MeOH溶 液。温热至25℃并搅拌2时后，减压(＜25℃)去除挥发物。用乙酸 乙酯处理残留水层，用1N HCl酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取。真空 浓缩合并的有机物，用乙酸乙酯研磨。过滤得到1.24g为黄色固体的 目标化合物。浓缩滤液，与乙酸乙酯研磨并过滤后又得到0.50g(97％ 总产率)目标化合物：低分辨率MS(Cl)m/e 518(MNa+),496(MH+)； (C30H29N3O4.0.8H2O)计算值：C,70.65；H,6.05；N,8.24实测值：C, 70.74；H,6.25；N,7.92。

实施例13

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸乙酯

将100mg(0.19mmol)中间体21和100mg(0.65mmol)1,8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-烯的5ml甲苯的搅拌溶液回流12小时。减压去除 溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到 70mg目标化合物：低分辨率MS(ESP+)m/e 524(MH+)；TLC(己烷/ 乙酸乙酯(4∶1))∶Rf=0.30)。

实施例14

2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸二环己胺盐

将105mg(0.33mmol)中间体22、58.5mg(0.36mmol)1-苯甲酰基 丙酮、0.066ml(0.33mmol)二环己胺的7ml MeOH搅拌悬浮液回流24 小时。向该溶液中加入120ml无水乙醇，然后于大气压下，将甲醇- 乙醇混合液从烧瓶中蒸馏除去。当残留反应物至约5ml体积时，减压 浓缩所述混合物。然后于0℃向残留物中加入3ml无水乙醚，于-5℃ 至0℃，将产生的淤浆搅拌30分钟。过滤固体，用5ml冷乙醚(-50 ℃)洗涤三次，得到105mg目标化合物：低分辨率MS(ESP+)m/e 460 (MH-DCA+),182(DCAH+)；(C39H52N4O4)计算值：C,73.09；H,8.18；N, 8.74实测值：C,73.03；H,8.13；N,8.72。

通过手性层析分离2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯氨基)-3-{4-[2- (甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸二环己胺盐的对映体(方 法：SFC,柱：半制备Chiralpak AD(25×2cm)，流动相：二氧化碳/ 甲醇(0.1％ Et2NH)(75∶25)，流速：5.0ml/min，压力：3000psi，进样体积： 50ml，温度：40℃，检测波长：350nM，进样量：15mg)得到4.7mg(S)- 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基-丙烯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸二乙胺盐(RT：61.5min)和5.5mg(R)-2-(1-甲基-3-氧 代-3-苯基-丙烯氨基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙 酸二乙胺盐(RT：69.8min)：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.76(d,1H,J=8.9), 9.46(s(broad),2H),8.11(d,1H,J=4.2)7.77(d,2H,J=7.8)7.40(m,2H),7.37(d, 2H,J=7.5),7.09(d,2H,J=8.3),6.75(d,2H,J=8.2),6.50(m,2H),5.52(s,1H),4.24 (m,1H),4.08(t,2H,J=5.3),3.92(t,2H,J=5.4),3.21(m,1H),3.10(s,3H),2.96(m, 5H),1.61(s,3H),1.33(m,6H).

实施例15

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -苯氨基)-丙酸

根据实施例11的方法，由0.11g(0.2mmol)中间体10和0.11g (2.1mmol)氢氧化钾制备目标化合物(24mg)，经反相HPLC纯化，用乙 腈/水(用0.5小时，15％至80％梯度)为洗脱剂：低分辨率MS(FAB) m/e536(MH+)；高分辨率MS(FAB)536.283(MH+),C32H29N3O5理论 值536.2185；反相HPLC tr=21.2min,to=1.77min。

实施例16

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -苯氨基)-丙酸

根据实施例12的方法，由0.234g(0.43mmol)中间体10制备目标 化合物(209mg)，接着与乙醚/己烷一起研磨纯化：低分辨率MS(Cl)m/e  558(MNa+),536(MH+)；(C32H29N3O5.1.1H2O)计算值：C,69.20；H, 5.66；N,7.57实测值：C,69.45；H,5.82；N,7.18；TLC(EtOAc/MeOH(9∶1))∶Rf=0.23。

实施例17

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-(1-甲基- 3-氧代-苯基-丙烯氨基)-丙酸二环己胺盐

根据实施例14的方法，由0.35g(1.0mmol)中间体8、0.22ml (1.1mmol)二环己胺和0.18g(1.11mmol)1-苯甲酰基丙酮制备目标化合 物：

1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.47(d,1H,J=8.9) 7.84(m,2H),7.45(m,4H),7.31(d,1H,J=7.5),7.18(m,3H),7.03(t,1H,J=7.5), 6.86(d,2H,J=8.3),5.60(s,1H),4.25(t,2H,J=4,9),4.07(m,1H),3.91(t,2H, J=4.8),3.26(s,3H),3.14(dd,1H,J=4.3,14.2),3.01(m,2H),2.81(dd,1H,J=8.8, 13.7),1.99(s,3H),1.80-1.05(m,20H)；

低分辨率MS(FAB+)m/e 500(MH- DCA+),182(DCAH+).

实施例18

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[3-(3-碘 代-苯基)-1-甲基-3-氧代-丙烯氨基)-丙酸二环己胺盐

根据实施例14的方法，由0.35g(1.0mmol)中间体8、0.22ml (1.1mmol)二环己胺和0.29g(1.0mmol)1-(3-碘代-苯基)-丁烷-1,3-二酮 制备目标化合物(370mg)：                    1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ11.48(d,1H,J=8.9)7.84(m,2H),7.42(d,1H,J=7.8),7.20(m,4H),7.03(t, 1H,J=7.5),6.86(m,3H),5.59(s,1H),4.25(t,2H,J=5.1),4.08(m,1H),3.92(t,2H, J=5.4),3.27(s,3H),3.15(dd,1H,J=3.8,13.4),3.02(m,2H),2.82(dd,1H, J=8.8, 13.7),2.00(s,3H),1.80-1.10(m,20H)；低分辨率MS(FAB+)m/e 626(MH- DCA+),182(DCAH+).

实施例19

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(苯甲酰基- 4-甲基-苯氨基)-丙酸

根据实施例11的方法，由0.10g(0.2mmol)中间体11制备目标化 合物(5mg)，接着经反相HPLC纯化，用乙腈/水(用0.5小时，15％-80％ 梯度)作为洗脱剂：低分辨率MS(FAB)m/e 550(MH+)；高分辨率MS (FAB)m/e 550.2349(MH+),C33H31N3O5理论值550.2342。

实施例20

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -4-氯代-苯氨基)-丙酸

在防护屏后面进行反应。于80℃，向0.20g(0.5mmol)中间体9 和0.15g(0.6mmol)2-氨基-5-氯代二苯酮的10ml甲苯搅拌溶液中加入 2.4mg(5.3mmol)乙酸铑(Ⅱ)二聚物。反应物中立即有氮气放出。将所述 溶液加热2小时，然后冷至室温。真空去除溶剂。残留物经硅胶层析 纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7-6∶4梯度)作为梯度洗脱剂。将纯化的残留 物吸收于10ml乙醇中，加入0.10g(2.0mmol)氢氧化钾。将产生的混 合物加热至80℃ 2小时。将所述溶液冷至室温，用20ml水稀释。然 后滴加冰乙酸至pH 5-6。收集黄色沉淀，用水洗涤，然后用己烷洗涤。 于40℃真空干燥所述固体0.5小时，并进一步经硅胶层析纯化，用甲 醇/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂。收集固体，然后从二氯甲烷(含有1％ MeOH)重结晶，得到29.7mg目标化合物：低分辨率MS(FAB)m/e 570 (MH+)；C32H28N3O5Cl计算值：C,67.43％,H,4.95％,N,7.37％。实测 值：C,67.36％,H,4.95％,N,7.35％。

实施例21

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯 氨基)-丙酸

向130mg(0.23mmol)中间体34的3ml二氧六环和3ml水的搅拌 溶液中加入10mg(0.23mmol,1.0equiv.)氢氧化锂。于室温下将产生的 溶液搅拌12小时，然后酸化至pH2。将所述反应混合物倾至50ml 乙酸乙酯中，用盐水(1×10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)，真 空去除溶剂。经硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH/HOAc 9/1/0.1 作为洗脱剂，得到127mg目标化合物：低分辨率MS(ESP)m/e 548.0 (MH+)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲 液的10-90％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min；tr=13.46min(to =3min)。

实施例22

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-2R-基-甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰 基-苯氨基)-丙酸

根据实施例12的方法，由0.17g(0.30mmol)中间体31制备目标 化合物(150mg)：低分辨率MS(ES)m/e 562(M+)；TLC(EtOAc/MeOH(9∶1)∶Rf=0.34。

实施例23

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-2S-基-甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰 基-苯氨基)-丙酸

根据实施例12的方法，由2.26g(3.93mmol)中间体30制备目标 化合物(2.14g)，接着经用己烷/乙醚研磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e  562(M+)；(C34H31N3O5.0.9H2O)计算值：C,70.67；H,5.72；N,7.27实测 值：C,70.65；H,6.01；N,7.28。

实施例24

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰 基-苯氨基)-丙酸

根据实施例21的方法，由61mg(0.11mmol)中间体12制备目标 化合物(44mg)，接着经硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH 9/1作为 洗脱剂：低分辨率MS(API)m/e 542.3(MH+)；RP-HPLC(Vydac C-18, 25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的10-90％ CH3CN的水溶液； 25分钟；1ml/min；tr=14.51 min(to=3min)。

实施例25

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯甲酰基 -噻吩-3-基氨基)-丙酸

根据实施例21的方法，由113mg(0.20mmol)中间体13制备目标 化合物(44mg)，接着经硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 19/1作 为洗脱剂：低分辨率MS(API)m/e 542.2(MH+)；RP-HPLC(Vydac C- 18,25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的10-90％ CH3CN的水溶 液；25分钟；1ml/min；tr=12.60min(to=3min)。

实施例26

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-苄基-丙酸三 氟乙酸盐

于室温下，向90.8mg(0.2042mmol)中间体15的2.0ml 2∶1的 THF∶H2O混合液中加入9.8mg(0.4085mmol,2.0equiv.)氢氧化锂。于60 ℃将产生的溶液搅拌19小时，冷却，然后用乙酸乙酯萃取。用1.0N HCl酸化水层，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)有机层，真空去除溶剂。 经制备性反相HPLC纯化，用含有0.1％ TFA缓冲液的15-80％ CH3CN/ 水缓冲液作为洗脱剂，得到87.3mg为白色无定形固体的目标化合物： 低分辨率MS(ES)m/e 429(M-H)；高分辨率MS(FAB)m/e C26H27N2O4：计算值：431.1938；实测值：431.1965(MH+)。

实施例27

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-溴代-苄 基)-丙酸三氟乙酸盐

根据实施例26的方法，由51.9mg(0.0991mmol)中间体16制备目 标化合物(31mg)，经制备性反相HPLC纯化，用含有0.1％ TFA缓冲 液的15-80％ CH3CN/水缓冲液作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 507 (M-H)；高分辨率MS(FAB)m/e C26H26BrN2O4：计算值：509.1075； 实测值：509.1085(MH+)。

实施例28

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[(4-氧代- 4H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丙酸

于0℃，向120mg 60％ NaH的10ml DMF搅拌的悬浮液中加入 990mg(3.0mmol)N-苄酯基-L-酪氨酸甲酯的10ml DMF溶液。搅拌产 生的混合液至澄清。然后加入N-2-[(N-甲基氨基乙基-1-甲基磺酸酯)- 1,3-苯并噁唑810mg(3.0mmol)的10ml DMF溶液，于室温下将混合物 搅拌过夜。减压去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl、 饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。蒸发乙酸乙酯得到300mg黄色油状 物(MS(ES+)(M+H=504))。将油状物重新溶于乙酸乙酯中，加入50mg 10％钯炭，在大气压力下将反应混合物氢化过夜。滤除催化剂，蒸发 溶剂得到190mg为黄色油状物的氨基酯，将其不经进一步纯化使用。 于0℃，向90mg(0.5mmol)苯并吡喃-3-羧酸的15ml二氯甲烷的搅拌 溶液中加入数滴DMF，接着加入0.25ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶液。 于室温下，将产生的溶液搅拌3小时，加入190mg(0.5mmol)前述制备 的氨基酯和50mg(0.5mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷溶液，并继续搅 拌过夜。减压蒸发溶剂，将残留物溶于THF和水的混合液中，加入 0.5ml 1N NaOH，将混合物搅拌3小时。加入30mg(0.5mmol)乙酸， 减压去除溶剂。粗品物质经制备性反相HPLC纯化得到11mg目标化 合物：低分辨率MS(ES+)(M+H+),528；RP-HPLC(Dynamax C-8,25 cm×4.1mm；含有0.1％ TFA缓冲液的50-90％ CH3CN的水溶液；15 分钟；2ml/min)；tr=3.20min。

实施例29

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸

用13mg(0.56mmol,1.5equiv.)氢氧化锂处理0.21g(0.37mmol)中 间体35的20ml 6∶4 THF∶水溶液。于室温下搅拌3小时后，TLC(SiO2, 7∶3己烷∶乙酸乙酯)显示在Rf=0.51处有显著量的原料存在，且在原 点有一主要的新的组分。再用6mg氢氧化锂处理所述溶液，并再搅拌 2小时，此时TLC显示无原料残存。加入1ml 1N HCl水溶液中和所 述溶液，进行旋转蒸发去除THF。用氯仿(3×20ml)萃取产生的黄色 混合液。用水(3×50ml)洗涤合并的萃取物，经无水硫酸镁干燥，真空 浓缩，得到0.209(99％)黄色泡沫状目标化合物：    mp 85-90℃； 1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.66(d,1H,J=7.8),7.91(m,2H),7.64-7.33(m, 10H),7.13(d,2H,J=8.3),6.82(m,3H),6.62(t,1H,J=7.5),4.54(m,1H),4.15(t,2H, J=6.5),3.10(m,2H),2.90(t,2H,J=6.5),2.34(s,3H)；低分辨率MS(ES)m/e 547(MH+)；(C34H30N2O5_0.3H2O)计算值C,73.98；H,5.59；N,5.07实测值C, 73.91；H,5.62；N,5.00；TLC(CH2Cl2/MeOH(95∶5))∶Rf=0.49.

实施例30

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-氯代苯基)-噻唑-4-基甲氧基]- 苯基}-丙酸

根据实施例12的方法，由200mg(0.34mmol)中间体36制备目标 化合物(154mg)，接着经与乙腈/氯仿1/1研磨纯化：低分辨率MS(FAB) m/e 572(MH++2),571(MH++1),570(MH+),569(M+)； (C32H25ClN2O4S)计算值：C,67.54；H,4.43；N,4.92实测值：C,67.36； H,4.51；N,4.90。

实施例31

3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-丙 酸

根据实施例12的方法，由90mg(0.17mmol)中间体40制备目标 化合物(58mg)，接着经与乙酸乙酯研磨和反相MPLC纯化，使用C-18 柱，用乙腈/水3/2作为洗脱剂：低分辨率MS(Cl)m/e 506(MH+),460, 281,145；高分辨率MS(C31H27N3O4)计算值：506.2080实测值： 506.2091。

实施例32

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基)-苯基-噁 唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

于室温下，向190mg(0.32mmol)中间体44的7ml THF /MeOH/H2O(6∶0.1∶1)的搅拌溶液中加入0.50ml(0.50mmol,1.6equiv.) 1.0M氢氧化锂的水溶液。于室温下将产生的溶液搅拌18小时，然后 倾至50ml乙酸乙酯中，用1N HCl(2×50ml)萃取。分离有机层，干燥 (硫酸镁)，真空去除溶剂。将黄色固体经与乙酸乙酯/乙醚1∶1研磨， 接着真空过滤并于真空下干燥，得到96mg为黄色无定形固体的目标 化合物：低分辨率MS(FAB)m/e 578(MH+),528(M+)；RP-HPLC (Dynamax C-8,25cm×4.1mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；30分钟；1ml/min)；tr=25.59min。

实施例33

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代)-苯基-噁唑- 4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由280mg(0.48mmol)中间体47和0.73ml (0.73mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (205mg)：低分辨率MS(FAB)m/e 566(MH+),565(M+)；(C34H29FN2O5) 计算值：C,72.33；H,5.18；N,4.96；实测值：C,72.24；H,5.23；N, 4.89。

实施例34

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)- 噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由440mg(0.76mmol)中间体111和1.10ml (1.10mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (297mg)：低分辨率MS(FAB)m/e 568(MH+),567(M+)；(C33H30N2O5S) 计算值：C,69.95；H,5.34；N,4.94实测值：C,69.31；H,5.37；N, 4.91。

实施例35

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)- 乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由100mg(0.18mmol)中间体49和0.27ml (0.27mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (74mg)：低分辨率MS(FAB)m/e 547(MH+),546(M+)；tr=14.73min； (C34H31N3O4)计算值：C,74.84；H,5.73；N,7.70实测值：C,74.89；H, 5.79；N,7.62。

实施例36

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-哌啶-1-基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由270mg(0.48mmol)中间体52和0.70ml (0.70mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (47mg)：低分辨率MS(FAB)m/e 555(MH+),554(M+)；RP-HPLC (Dynamax C-8,25cm×4.1mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；30分钟；1ml/min)；tr=18.54min。

实施例37

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由810mg(1.38mmol)中间体56和2.00ml (2.00mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (456mg)。黄色油状物经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇12/1作为 洗脱剂，接着与乙酸乙酯/乙醚1/1研磨得到黄色无定形固体：mp 148-151℃；低分辨率MS(FAB)m/e 573(MH+),572(M+)； (C32H33N3O5S.HCl)计算值：C,63.20；H,5.64；N,6.91实测值：C, 63.68；H,5.70；N,6.73。

实施例38

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(4-吡啶基)-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由165mg(0.29mmol)中间体59和0.43ml (0.43mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (102mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱剂，接 着与乙酸乙酯/乙醚1/1研磨得到黄色无定形固体：mp 155-158℃；低 分辨率MS(FAB)m/e 564(M+)；(C33H29N3O4S.2HCl)计算值：C,62.16； H,5.06；N,6.59；实测值：C,62.41；H,4.82；N,6.83。

实施例39

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(2-二甲氨基-5-甲基-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

于室温下，向150mg(0.27mmol)中间体62的7ml THF/MeOH/ H2O(6∶0.1∶1)搅拌溶液中加入0.42ml(0.42mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧 化锂的水溶液。于室温下将产生的溶液搅拌5小时，然后真空去除溶 剂。将残留物溶于THF中，用0.022ml(0.42mmol,1.5equiv.)浓硫酸酸 化。黄色油状物经硅胶快速柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的乙酸 乙酯/甲醇1/1作为洗脱剂，得到39mg为黄色无定形固体的目标化合 物：低分辨率MS(FAB)m/e 531(MH+),530(M+)；(C30H31N3O4S.H2O) 计算值：C,65.79；H,6.07；N,7.67；实测值：C,65.74；H,5.87；N, 7.54。

实施例40

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3- 基)-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由450mg(0.77mmol)中间体66和1.20ml (1.2mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (220mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱剂，接 着与乙醚研磨得到黄色无定形固体：低分辨率MS(FAB)m/e 568 (MH+)；(C32H29N3O5S.H2O)计算值：C,65.62；H,5.34；N,7.17实测 值：C,65.64；H,5.13；N,7.13。

实施例41

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基[1,2,3]噻二唑 -5-基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

根据实施例32的方法，由230mg(0.38mmol)中间体69和0.575ml (0.58mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (120mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱剂得到 黄色无定形固体：低分辨率MS(FAB)m/e 585(MH+)；RP-HPLC (Dynamax C-8,25cm×4.1mm；含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN的水溶液；30分钟；1ml/min)；tr=16.52min。

实施例42

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸

将1.93g(7.40mmol,1.10equiv。)三苯基膦、2.51g(6.70mmol)中间 体23和2.20g(6.70mmol)中间体71的40ml无水甲苯的悬浮液加热至 95℃ 15分钟以使中间体23溶解，得到澄清的黄色溶液。用10分钟， 向该溶液中滴加1.23g(7.04mmol,1.05equiv.)偶氮二羧酸二乙酯。然后 将所述反应物冷至室温，并搅拌16小时。真空去除甲苯，残留物经硅 胶快速柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的乙酸乙酯/甲醇10/1作为洗 脱剂，得到3.06g为黄色油状物的目标化合物。将约130mg该物质溶 于乙醚中，加入1.0M HCl乙醚溶液调节pH1.0。过滤产生的黄色沉 淀，于真空干燥得到100mg盐酸盐：低分辨率MS(FAB)m/e 599 (MH+)；RP-HPLC(Dynamax C-8,25cm×4.1mm；含有0.1％ TFA缓 冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；30分钟；1ml/min)；tr=17.79 min。

实施例43

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[2-(3-二甲基氨基-丙氨基)-5-甲 基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由695mg(1.15mmol)中间体74和1.75ml (1.75mmol,1.5equiv。)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (522mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用甲醇作为洗脱剂，接着与乙酸乙 酯研磨得到黄色无定形固体：低分辨率MS(FAB)m/e 587(MH+)； (C33H38N4O4S.HCl.H2O)计算值：C,61.81；H,6.44；N,8.73实测值：C, 61.93；H,6.20；N,8.77。

实施例44

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-甲基- 噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由907mg(1.58mmol)中间体76和12.40ml (2.40mmol,1.5equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (473mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱剂得到黄 色无定形固体：低分辨率MS(FAB)m/e 560(M+)；( C31H33N3O5S.HCl.H2O)计算值：C,60.63；H,5.91；N,6.84实测值：C,60.61；H, 5.55；N,6.83。

实施例45

2-(1-羧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}乙氨 基)-苯甲酸甲酯

根据实施例32的方法，由400mg(0.75mmol)中间体150和1.50ml (1.50mmol,2.0equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (290mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱剂得到白 色固体：低分辨率MS(FAB)m/e 517(M+)；(C29H28N2O5S.H2O)计算 值：C,65.15；H,5.65；N,5.24实测值：C,65.60；H,5.35；N,5.23。

实施例46

2-(1-羧基-2-{4-[2-(4-氯代苯基硫烷基)-乙氧基]-苯基}乙氨基)-苯 甲酸甲酯

根据实施例32的方法，由118mg(0.24mmol)中间体151和0.47ml (0.47mmol,2.0equiv.)1.0M氢氧化锂的水溶液制备目标化合物 (40mg)。经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为洗脱剂得到淡 褐色固体：低分辨率MS(FAB)m/e 486(M+)；RP-HPLC(Dynamax C- 8,25cm×4.1mm；含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN的水溶 液；30分钟；1ml/min)；tr=16.81min。

实施例47

2-{1-羧基-2-[4-(1-苯基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]乙氨基}-苯甲 酸甲酯

将95mg(0.36mmol,1.10equiv.)三苯基膦、100mg(0.30mmol)中 间体127和80mg(0.36mmol)(S)-(-)-1-(4-硝基苯基)-2-吡咯烷甲醇的 5ml无水甲苯的悬浮液加热至80℃ 15分钟以使中间体127溶解，得 到澄清的黄色溶液。用5分钟，向该溶液中滴加68mg(0.33mmol, 1.2equiv.)偶氮二羧酸二异丙酯。然后将所述反应物冷至室温，并搅拌 16小时。真空去除甲苯，然后将残留物在10ml 1∶1乙醚/1N LiOH双 相溶液中剧烈搅拌以选择性地去除残留的中间体127。分离各层，用 水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空去除溶剂。将该物质经硅胶快速 柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯3/1作为洗脱剂，得到94mg为黄色固 体的目标化合物。于室温下，将该物质溶于5ml THF/MeOH/H2O(4∶0.1∶1)中，加入0.35ml(0.35mmol,2.0equiv.)1.0M LiOH水溶液。于室温下，将该溶液搅拌4小时，然后倾至20ml乙酸 乙酯中，用1N HCl(2×10ml)萃取。分离有机层，干燥(硫酸镁)并真 空去除溶剂。将该物质经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/甲醇9/1作为 洗脱剂，得到30mg为黄色固体的目标化合物。低分辨率MS(FAB)m/e 520(MH+)；(C28H29N3O7.H2O)计算值：C,62.56；H,5.81；N,7.82实测 值：C,62.18；H,5.50；N,7.86。

实施例48

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环戊烷羰 基-苯氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由0.55g(1.07mmol)中间体77和 67.5mg(1.62mmol,1.5equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(66mg)。经硅胶 快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 98/2作为洗脱剂：低分辨率MS(ES) m/e 526.2(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min)；tr= 21.29min(to=3min)。

实施例49

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环庚烷羰 基-苯氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由0.13g(0.23mmol)中间体78和 14.5mg(0.35mmol,1.5equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(39mg)，接着经 硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 98/2至90/10作为洗脱剂：低 分辨率MS(ES)m/e554.1(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm× 4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟； 1ml/min)；tr=24.86min(to=3min)。

实施例50

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-环己烷羰 基-5-氟代-苯氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由0.39g(0.68mmol)中间体79和 34.4mg(0.82mmol,1.2equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(139mg)，接着 经硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 98/2至95/5作为洗脱剂：低 分辨率MS(ES)m/e 558.0(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm× 4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟； 1ml/min)；tr=22.62min(to=3min)。

实施例51

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-环己烷羰 基-2-甲基-2H-吡咯-3-基氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由0.175g(0.31mmol)中间体80和 16mg(0.37mmol,1.2equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(68mg)，经硅胶快 速柱层析纯化，用DCM/MeOH 98/2至90/10/0.1DCM/MeOH/HOAc 作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 544.1(MH-)；RP-HPLC(Vydac C- 18,25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶 液；25分钟；1ml/min)；tr=14.66min(to=3min)。

实施例52

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯甲酰基 -噻吩-2-基氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由0.145g(0.26mmol)中间体81和 14mg(0.34mmol,1.3equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(77mg)。经硅胶快 速柱层析纯化，用DCM/MeOH 95/5至90/10作为洗脱剂：低分辨率 MS(ES)m/e 539.9(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；含 有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min)； tr=18.16min(to=3min)。

实施例53

2-(2-环己烷羰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧 基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由1.08g(1.90mmol)中间体83的对映体1 和120mg(2.86mmol,1.5equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(750mg)。经 硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 95/5作为洗脱剂：低分辨率MS (ES)m/e 551.2(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；含有 0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min)；tr =18.22min(to=3min)。Daicel Chiral OD-H(4.6×250mm,5m；0.7 ml/min；注射体积3ml,UV 230nM；60/40 IPA/己烷；30min)；tr=7.44 min,99.99％ ee。

实施例54

2-(2-环己烷羰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧 基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由220mg(0.39mmol)中间体83的对映体 2和24mg(0.58mmol,1.5equiv。)氢氧化锂制备目标化合物(78mg)。经硅 胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 95/5作为洗脱剂：MS、HPLC 显示与实施例53相同。Daicel Chiral OD-H(4.6×250mm,5m；0.7 ml/min；注射体积3ml,UV 230nM；60/40 IPA/己烷；30min)；tr= 11.67min,99.3％ ee。

实施例55

3-[4-(1-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯 氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由200mg(0.36mmol)3-[4-(1-苯并噁唑-2- 基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-丙酸甲酯和 18mg(0.43mmol,1.2equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(115mg)。经硅胶 快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 90/10作为洗脱剂：低分辨率MS(ES) m/e 546.0(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min)；tr= 17.92min(to=3 min)。Daicel Chiral OD-H(4.6×250mm,5m；0.7 ml/min；注射体积3ml,UV 230nM；40/60/0.1 IPA/己烷/TEA；30 min)；tr=6.8min和10.0min。

实施例56

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶- 4-羰基)-苯氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由1.71g(3.05mmol)中间体87和192mg (4.57mmol,1.5equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(815mg)。用DCM研 磨：低分辨率MS(ES)m/e 546(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm× 4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟； 1ml/min)；tr=16.35min(to=3min)。Daicel Chiral OD-H(4.6×250 mm,5m；0.7ml/min；注射体积3ml,UV 230nM；40/60/0.1 IPA/己烷/ TEA；30min)；tr=9.21min,96％ ee。

实施例57

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶 N-氧化物-4-羰基)-苯氨基]-丙酸

根据实施例32的方法，由70mg(0.12mmol)中间体88和10mg (0.24mmol,2equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(52mg)。经硅胶快速柱层 析纯化，用DCM/MeOH 90/10作为洗脱剂：

1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.69(d,1H,J=7.2), 8.26(d,2H,J=7.1),7.85(m,3H),7.46(m,4H),7.38(m,2H),7.05(d,2H,J=8.4), 6.74(m,2H),6.49(m,1H),4.10(m,2H),3.15(m,2H),2.96(m,1H),2.85(m,2H), 2.49(s,3H)；

低分辨率MS(ES)m/e 562(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25cm× 4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟； 1ml/min)；tr=15.92min(to=3min)。

实施例58

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶- 3-羰基)-苯氨基]-丙酸

根据实施例32的方法，由0.54g(0.96mmol)中间体89和122mg (2.88mmol,3.0equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(506mg)。经硅胶快速柱 层析纯化，用DCM/MeOH 90/10作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e  546(MH-)；RP-HPLC(Vydac C-18,25 cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓 冲液的30-80％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min)；tr=17.31min (to=3min)。Daicel Chiral OD-H(4.6×250mm,5m；0.7ml/min；注射 体积3ml,UV 230nM；40/60/0.1 IPA/己烷/TEA；30min)；tr=8.98 min,78％ ee。

实施例59

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2(S)-[2-(吡啶 N-氧化物-3-羰基)-苯氨基]-丙酸

于室温下，向中间体89(100mg,0.18mmol)的DCM(5ml)溶液中 加入mCPBA(57mg,0.33mmol,1.5equiv.)。24小时后，再加入第二份 1.5equiv.的mCPBA。将所述反应混合物搅拌2小时，浓缩至干，经 硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 95/5作为洗脱剂得到50mg中 间体N-氧化物：低分辨率MS(ES)m/e 578.3(MH+)。根据实施例32 的方法水解，接着经硅胶快速柱层析纯化，用DCM/MeOH 90/10作为 洗脱剂得到20mg目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 562(MH-)； RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；含有0.1％ TFA缓冲液的30- 80％ CH3CN的水溶液；25分钟；1ml/min)；tr=15.70min(to=3 min)。

实施例60

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由110mg(0.20mmol)中间体91和0.295ml (0.295mmol)1M氢氧化锂制备目标化合物(77mg)。经硅胶快速柱层析 纯化，用氯仿/MeOH(9∶1)作为洗脱剂并用乙醚/己烷研磨：低分辨率 MS(ES)m/e 546(MH+)；(C34H31N3O4.1.2H2O)计算值：C,71.99；H, 5.94；N,7.41实测值：C,71.96；H,5.85；N,7.33；RP-HPLC(C-18, 4.6mm×25cm；含有0.1％ TFA的50-100％ CH3CN的水溶液；30分 钟；1ml/min)；tr=14.5min(to=3min)。

实施例61

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-2S-基-甲氧 基)-苯基]-丙酸

根据实施例32的方法，由1.2g(2.24mmol)中间体93和3.4ml (3.4mmol)1N氢氧化锂制备目标化合物(1.17g)，接着用氯仿/乙醚研磨 纯化：低分辨率MS(ES)m/e 522(M+)；(C32H31N3O4.HCl.0.6H2O)计算 值：C,67.56；H,5.88；N,7.39；Cl,6.23；实测值：C,67.57；H,5.87；N, 7.31；Cl,6.46。

实施例62

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)- 乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由83mg(0.15mmol)中间体95和0.223ml (0.223mmol)1N氢氧化锂制备目标化合物(70mg)，接着用乙酸乙酯研 磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e 546(MH+)；(C34H31N3O4.HCl.0.5H2O) 计算值：C,69.09；H,5.63；N,7.11；Cl,6.00实测值：C,69.08；H,5.63； N,7.04；Cl,6.04。

实施例63

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

于0℃，用滴加的方式用0.143ml(0.911mmol)DEAD处理239mg (0.911mmol)三苯基膦的1.8ml无水THF溶液。搅拌10分钟后，于25 ℃，将所述混合物加至342mg(0.911mmol)中间体23和175mg (0.911mmol)中间体97的1.8ml无水THF溶液中。于25℃将所述反应 物搅拌15小时，然后真空浓缩(≤25℃)。残留物经硅胶快速柱层析纯 化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂得到不纯的中间体酯。根据实施 例32的方法，将粗品酯水解，然后经硅胶快速柱层析纯化，用氯仿/ 甲醇(9∶1)作为洗脱剂，然后经乙醚研磨纯化，得到180mg(37％)为黄 色固体的目标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 558(MNa+),536(MH+)； (C32H29N3O5.1.2H2O)计算值：C,68.98；H,5.68；N,7.54实测值：C, 68.65；H,5.29；N,7.76；TLC(CHCl3/MeOH(9∶1))∶Rf=0.24。

实施例64

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由180mg(0.32mmol)中间体99和0.482ml (0.482mmol)1N氢氧化锂制备目标化合物(141mg)，接着用乙醚研磨 纯化：低分辨率MS(ES)m/e 569(MNa+),547(MH+)； (C33H30N4O4.0.1H2O)计算值：C,70.20；H,5.71；N,9.92；实测值：C,70.35；H,5.70； N,9.98；TLC(CHCl3/MeOH(9∶1))∶Rf=0.25。

实施例65

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-甲氧基甲基-5-甲基-2-苯基- 3H-咪唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由340mg(0.56mmol)中间体102和 0.845ml(0.845mmol)1N氢氧化锂制备目标化合物(324mg)，接着用乙 醚研磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e 612(MNa+),590(MH+)； (C36H35N3O5.0.3H2O)计算值：C,68.47；H,5.84；N,6.65实测值：C, 68.46；H,6.14；N,6.41；TLC(CHCl3/MeOH(9∶1))∶Rf=0.20。

实施例66

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)- 乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

根据实施例32的方法，由200mg(0.36mmol)中间体104和 0.536ml(0.536mmol)1N氢氧化锂制备目标化合物(162mg)，接着用乙 酸乙酯/乙醚研磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e 546(MH+)；( C34H31N3O4.1.0H2O)计算值：C,68.05；H,5.71；N,7.00；Cl,5.91实测值：C,68.03； H,5.74；N,6.94；Cl,5.98。

实施例67

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由350mg(0.61mmol)中间体107和0.91ml (0.91mmol)1N氢氧化锂制备目标化合物(283mg)，接着用乙醚/己烷研 磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e 586(MNa+),563(M+)；( C34H30N2O4S.0.3H2O)计算值：C,71.89；H,5.43；N,4.93；S,5.64实测值：C,71.91； H,5.44；N,4.93；S,5.62。

实施例68

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)- 噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由100mg(0.17mmol)中间体112和10.8mg (0.258mmol,1.5equiv.)氢氧化锂制备目标化合物(90mg)：MS(ES-) m/e 565.0(MH-)；(C33H30N2O5S.0.4EtOAc)计算值：C,69.04；H,5.56； N,4.65实测值：C,69.45；H,5.95；N,4.33。

实施例69

2(S)-(2-{4-[2-(5-硝基-2-吡啶基氧基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基羰 基-乙氨基)-苯甲酸

用1M LiOH(1ml)处理109mg(0.220mmol)中间体152的THF (2ml)和EtOH(2ml)溶液。将所述反应物搅拌45分钟。加入水(10ml) 和1N HCl(1ml)。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取所述反应物。用盐水(1× 30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该物质经快 速层析纯化，用乙酸乙酯+0.1％ AcOH作为洗脱剂得到25mg(24％) 目标化合物：

1H NMR (CDCl3,400MHz)δ9.07(d,1H,J=2.7),8.36(dd,1H,J=2.8,6.3),7.91(dd, 1H,J =1.6,6.3),7.35(t,1H J=7.4),7.20(d,2H,J=8.7),6.88(dd,3H,J=2.7,7.7), 6.68(t,1H,J=7.4),6.58(d,1H,J=8.3),4.77(t,2H,J=4.6),4.32(m,3H),3.86(s, 3H),3.20(ddd,2H,J=5.1,7.7,7.7)；低分辨率 MS m/e 480(MH-).

实施例70

2(S)-(2-{4-[2-(5-氯代-2-吡啶基硫烷基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基 羰基-乙氨基)-苯甲酸

根据实施例69的方法，由155mg(0.310mmol)中间体153制备目 标化合物(90mg)：

1H NMR(CDCl3.400 MHz)δ8.38(d,1H,J=2.4),8.19(d,1H,J=5.9),7.91(d,1H,J=8.1), 7.46(dd,1H, J=2.5,7),7.34(t,1H,J=7.1),7.19(d,2H,J=8.5),7.13(d,1 H,J=8.6),6.87(d, 2H,J=7.5),6.67(t,1H,J=7.5),6.57(d,1H,J=8.4),4.30(m,1H),4.18(t, 2H,J= 6.8),3.85(s,3H),3.52(t,2H,J=6.8),3.18(ddd,2H,J=5.1,7.5,7.5)； 低分辨率MS m/e 485(MH-),486(M).

实施例71

2(S)-(2-{4-[2-(N-乙基-2-甲基-甲苯氨基)-乙氧基]-苯基}-1-甲氧基 羰基-乙氨基)-苯甲酸

根据实施例69的方法，由90mg(0.184mmol)中间体154制备目 标化合物(16mg)：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(s 1H),7.91(d,1H,J=6.7),7.33(t,1H,J=8.4),7.18(d,2H,J=7.9),7.11(m,1H), 6.82(m,1H),6.67(t,2H,J=8.5),6.56(d,2H,J=8.4),6.53(m,1H),4.30(q,1H,J =6.9),4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.69(m,2H),3.43(m,2H),3.21(ddd,2H,J=5.3, 7.7,7.7),1.2(m,3H)；低分辨率MS m/e 475(MH-),476(M).

实施例72

3-[4-(3-苯并噁唑-2-基-噻唑烷-4(R)-基甲氧基)-苯基]-2(S)-(2-苯 甲酰基-苯氨基)-丙酸

于室温下，用17.5mg(0.337mmol)LiOH.H2O将溶于5ml 2/2/1 (v/v)乙腈/甲醇/水的0100mg(0.168mmol)中间体116的溶液处理2小 时。用过量的柠檬酸骤冷所述反应物，蒸发去除挥发物，使产物分配 于乙酸乙酯和水之间。然后合并有机物，干燥，将旋转蒸发后的固体 残留物经制备性C18 HPLC进一步纯化，得到50mg目标化合物：TLC∶ Rf=0.41(氯仿/甲醇9/1)；MS(ES+)m/e 580(M+1)；(C33H29N3O5S. 2TFA)计算值：C,55.02；H,3.87；N,5.20；S,3.97实测值：C,54.38；H, 3.90；N,5.19；S,3.91。

实施例73

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-三氟甲 基-苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

于100℃，在CO(1atm，气囊)下将中间体113(250mg, 0.44mmol)、碳酸钾(182mg,1.3mmol)、Pd(Cl)2(PPh3)2(9.2mg, 0.013mmol)和4-三氟甲基苯硼酸(91.4mg,0.48mmol)的二氧六环(4.4ml) 的溶液搅拌20小时。使产生的棕色均一的混合液分配于水(50ml)和乙 酸乙酯(50ml)之间。用2.0M NaOH和盐水(各25ml)洗涤乙酸乙酯液， 经硫酸镁干燥并浓缩为棕色油状物。将该物质经硅胶(75g)层析，用乙 酸乙酯/己烷1/2作为洗脱剂，得到为黄色油状物的3-{4-[2-(苯并噁唑 -2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-苯氨基- 丙酸甲酯(206.9mg,76％)：低分辨率MS(ES+)m/e 618(MH+)；TLC(乙 酸乙酯/己烷，(1∶1))∶Rf=0.51。根据实施例32的反应条件使所述甲 酯(206.9mg,0.335mmol)的THF/EtOH/1.0M LiOH(3/1/1,5ml)溶液水 解得到为黄色固体的目标化合物(175mg,86％)：mp 177-178℃；低分 辨率MS(ES+)m/e 604(MH+)；C33H28F3N3O5.1.0H2O计算值：C,63.76； H,4.86；N,6.76实测值：C,63.44；H,4.71；N,6.52。

实施例74

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-噻吩羰 基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和2-噻吩硼酸合成目标化合 物，总产率27％，分离出黄色固体：mp 76-80℃；低分辨率MS(ES+) m/e 542(MH+)；高分辨率MS(FAB+)C30H27N3O5S1.(MH+)计算值： 542.1750实测值：542.1750。

实施例75

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-噻吩羰 基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和3-噻吩硼酸合成目标化合 物，总产率28％，分离出黄色固体：mp 85-95℃；低分辨率MS(ES+) m/e 542(MH+)；C30H27N3O5S1.1.5H2O计算值：C,63.37；H,5.32；N, 7.39实测值：C,63.48；H,4.97；N,7.08。

实施例76

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-三氟甲 基苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和3-三氟苯硼酸合成目标化 合物，总产率63％，为黄色固体：mp 159-160℃；低分辨率MS(ES+) m/e 604(MH+)；C33H28F3N3O5.0.5H2O计算值：C,64.70；H,4.77；N, 6.86实测值：C,64.77H,4.75；N,6.83。

实施例77

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-三氟甲 基苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和2-三氟甲基苯硼酸合成目 标化合物，总产率70％，为黄色固体：mp 102-106℃；低分辨率MS (ES+)m/e 604(MH+)；C33H28F3N3O5.1.0H2O计算值：C,63.76；H,4.86； N,6.76实测值：C,63.82；H,4.72；N,6.58。

实施例78

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-甲氧基 -苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和3-甲氧基苯硼酸合成目标 化合物，总产率61％，为黄色固体：mp 76-80℃；低分辨率MS(ES+) m/e 566(MH+)；C33H31N3O6.1.5H2O计算值：C,66.88；H,5.78；N,7.09 实测值：C,66.53；H,5.45；N,6.78。

实施例79

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基 -苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和2-甲氧基苯硼酸合成目标 化合物，总产率49％，为黄色固体：mp 98-102℃；低分辨率MS(ES+) m/e 566(MH+)；C33H31N3O6.2.0H2O计算值：C,65.88；H,5.86；N,6.98 实测值：C,65.98；H,5.50；N,6.64。

实施例80

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-甲基- 苯甲酰基)-苯氨基-丙酸

用实施例73的方法，由中间体113和3-甲基苯硼酸合成目标化 合物，总产率52％，为黄色固体：mp 80-85℃；低分辨率MS(ES+)m/e 550(MH+)；C33H31N3O5.1.5H2O计算值：C,68.74；H,5.94；N,7.29实测 值：C,68.49 H,5.66；N,7.00。

实施例81

2-[2-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基- 噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

向中间体123(96mg,1.63mmol)、二甲胺(0.85ml,0.17mmol)和 HOAc(3.7ml,0.065mmo1)的MeOH/THF((3∶1),4ml)溶液中加入氰基 硼氢化钠(20mg,0.33mmol)。于氮气环境下将产生的溶液搅拌6小时。 用乙酸乙酯(50ml)稀释所述溶液，用1.0M碳酸氢钠(20ml)和盐水 (20ml)洗涤。用硫酸镁干燥该溶液，并浓缩为黄色半固体，将其经硅 胶快速层析，用乙酸乙酯洗脱极性较小的产物，然后用乙酸乙酯/甲醇 98/2洗脱产物二甲基苄胺甲酯：低分辨率MS(ES)m/e 618(MH+)；TLC (EtOAc)；Rf0.13。根据实施例32的方法水解该物质得到为黄色固体 的目标化合物(28.0mg，两步收率27％)：mp 103-105℃；低分辨率MS (ES)m/e 604(MH+)；高分辨率MS(FAB+)m/e(MH+)C37H37N3O5.计算 值：604.2811实测值：604.2816。

实施例82

2-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑 -4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

将硼氢化钠(11mg,284mmol)加至中间体123(167mg,0.284mmol) 的THF(20ml)溶液中。于氮气环境下将产生的溶液搅拌30分钟，用 丙酮(1ml)骤冷。又搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(50ml)稀释所述混合 物，用2.0M NaOH、1.0M碳酸氢钠和盐水(各20ml)洗涤。用硫酸镁 干燥该溶液，并浓缩为深棕色油状物，将其经硅胶快速层析，用乙酸 乙酯/己烷2/3作为洗脱剂，得到为黄色油状物的苄醇(129mg,77％产 率)：低分辨率MS(ES+)m/e 591(MH+)；TLC(乙酸乙酯/己烷，(1∶1))∶Rf =0.33。向上述苄醇(97mg,0.165mmol)和三乙胺(27.5ml,0.20mmol) 的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(14.0ml,0.18mmol)。于氮气环境 下将产生的溶液搅拌3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释所述溶液，用2.0M HCl、l水、1.0M碳酸氢钠和盐水(各20ml)洗涤。用硫酸镁干燥该溶 液并浓缩得到相应的为黄色油状物的甲磺酸酯(105mg)：低分辨率MS (ES+)m/e 669(MH+)；TLC(乙酸乙酯/甲苯(1/3))∶Rf=0.74。向上述甲 磺酸酯(105mg,0.156mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入NaN3(31mg, 0.18mmol)。于氮气环境下将产生的溶液搅拌16小时。加入1.0M碳 酸氢钠(1ml)后，旋转蒸发溶剂，使残留物分配于水(20ml)和乙酸乙酯 (50ml)之间。用水和盐水(各20ml)洗涤乙酸乙酯液，经硫酸镁干燥， 并浓缩得到为黄色油状物的叠氮苄基(96.3mg)：低分辨率MS(ES+)m/e  616(MH+)；TLC(乙酸乙酯/己烷(1/2))∶Rf=0.45。向上述叠氮化物 (96mg,0.156mmol)的THF(5ml)和水(0.2ml)溶液中加入三苯基膦 (45mg,0.172mmol)。于氮气环境下将产生的溶液搅拌24小时。然后 用乙酸乙酯(50ml)稀释所述溶液，用2.0M氢氧化钠(10ml)和盐水 (25ml)洗涤。用硫酸镁干燥该有机溶液并浓缩为黄色油状物，将其经 硅胶快速层析，用氯仿/甲醇95/5作为洗脱剂，得到为黄色油状物的苄 胺甲酯(73mg，由所述苄醇为75％产率)：低分辨率MS(ES+)m/e 590 (MH+)；TLC(氯仿/甲醇(9/1))∶Rf=0.23。于氮气环境下，将上述苄胺 甲酯的THF/EtOH/1.0M LiOH(3/1/1,5ml)溶液搅拌16小时。旋转蒸 发去除溶剂，将残留物溶于水(15ml)中，用乙醚(25ml)洗涤。用2.0M HCl酸化水层至pH2得到絮状悬浮液。将该混合液浓缩至5ml并离心 (71000rpm,5min)。倾出水溶液，将产生的黄色沉淀悬浮于水(10ml) 中，如上离心(3X)。将如此获得的黄色固体悬浮于水(2ml)中并冷冻干 燥。将产生的黄色固体悬浮于乙酸乙酯中，离心(3X)。真空干燥产生 的沉淀得到为黄色粉末的目标化合物(56.8mg,82％产率)：mp 134- 136℃；低分辨率MS(ES+)m/e 576(MH+)；高分辨率MS(FAB+)m/e (MH+)C35H33N3O5.计算值：576.2498；实测值：576.2495。TLC(氯 仿/甲醇(4/1)+1滴HOAc)∶Rf=0.30。

实施例83

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2,6-二甲 基-苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸

根据实施例73的方法，由中间体113和2,6-二甲基苯硼酸合成目 标化合物，总收率为13％，为黄色固体：mp 85-90℃；低分辨率MS (ES+)m/e 564(MH+)；高分辨率MS(FAB+)C34H33N3O5(MH+).计算 值：564.2498实测值：564.2484。

实施例84

3-(2-{1-羧基-2-[4-[2-{5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]- 乙氨基}-苯甲酰基苯甲酸

向中间体124(75mg,128mmol)的丙酮(5ml)溶液中滴加2.67M Jones氏试剂(48ml,128mmol)。将产生的深绿色溶液搅拌2小时。加 入iPrOH(1ml)骤冷所述反应物。再搅拌15分钟后，用乙酸乙酯(50ml) 稀释所述反应混合物，用1.0M HCl(20ml)、水(20ml)和盐水(10ml)洗 涤。用硫酸镁干燥该溶液，浓缩为棕色油状物，将其经硅胶快速层析， 用氯仿/甲醇(含有0.1％ HOAc,98/2)洗脱产生为黄色油状物的3-2- {1-羧基-2-[4-[2-{5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-乙氨基}-苯 甲酰基苯甲酸甲酯(25mg,33％)：低分辨率MS(ES)m/e 605(MH+)； TLC(氯仿/甲醇(95/5))∶Rf=0.20。根据实施例32的方法，将上述甲 酯水解产生为黄色固体的目标化合物(24mg,98％)：mp 107-117℃； 低分辨率MS(ES-)m/e 589(M-H-)；C35H30N2O7.0.5H2O.计算值：C, 70.11；H,5.21；N,4.67；实测值：C,69.99；H,5.28；N,4.51。

实施例85

2-[2-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑 -4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

向中间体124(257mg,0.43mmol)的THF(10ml)溶液中加入硼氢 化钠(16.5mg,0.43mmol)。于氮气环境下，将产生的溶液搅拌45分钟， 用丙酮(1ml)骤冷，并再搅拌10分钟。加入1.0M碳酸氢钠(1ml)后， 旋转蒸发去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间。 用水(20ml)和盐水(10ml)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥。浓缩该溶液 得到黄色油状物，将其经硅胶(30g)快速层析，用乙酸乙酯/己烷(2/3) 洗脱得到为黄色油状物的2-[2-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4- [2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(211mg,82％)： 低分辨率MS(ES+)m/e 591(MH+)；TLC(乙酸乙酯/己烷(1/1))∶Rf= 0.39。根据实施例32的方法，将上述甲酯(45mg)溶液水解产生为黄色 固体的目标化合物(43mg,97％)：mp 87-90℃；低分辨率MS(ES-)m/e  575(M-H-)；C35H32N2O6.0.5H2O.计算值：C,71.78；H,5.68；N,4.78； 实测值：C,71.70；H,6.06；N,4.45。

实施例86

2-[2-(3-氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑 -4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

用与实施例82同样的合成路线，将中间体124转化为目标化合 物：mp 138-140℃；低分辨率MS(ES+)m/e 576(MH+)； C35H33N3O5.HCl.0.75H2O.计算值：C,67.19；H,5.72；N,6.72；实测值：C,67.25； H,5.92；N,6.35。

实施例87

2-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐

用与实施例81类似的合成路线，将中间体124转化为目标化合 物：mp 120-124℃；低分辨率MS(ES+)m/e 604(MH+)； C37H37N3O5.HCl.3H2O,计算值：C,64.01；H,6.39；N,6.05；实测值：C,63.62；H, 6.03；N,5.78。

实施例88

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}- 乙氨基)-苯甲酸甲酯

在氮气环境下，将中间体125(582mg,1.13mmol)的THF/EtOH/ 1.0M LiOH(3/1/1,15ml)溶液搅拌2小时。加入0.4M HCl(25ml)溶液， 然后用乙酸乙酯(50ml)萃取该混合物。用盐水(25ml)洗涤该萃取物，经 硫酸钠干燥，浓缩为白色固体。将该物质经硅胶快速层析，用乙酸乙 酯(含有0.1％ HOAc)洗脱得到为白色固体的目标化合物(450mg, 80％)：

mp 140-141 ℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.95(br s,1H),7.94-7.88(m,3H),7.77(d,1H, J=8.0),7.49-7.45(m,3H),7.35(t,1H,J=7.9),7.08(d,2H,J=8.5),6.82(d,1H, J=8.6),6.69(d,1H,J=8.6),6.59(t,1H,J=7.5),4.42-4.38(m,1H),4.15(t,2H, J=6.7),3.75(s,3H),3.09(dd,1H,J=5.3,13.9),2.96(dd,1H,J=6.1,14.0),2.89(t, 2H,J=6.6),2.32(s,3H)；低分辨率 MS(ES+)m/e 501(MH+)；TLC(EtOAc)∶Rf= 0.51；    手性层析(Chiralcel OD-H,4.6×250mm,EtOH/己烷(3/7) and 0.1％ TFA,0.7 mL/min)∶tr=7.8min(主要对映体),7.2min( 次要对映体)：88％ ee；[a]D=-9.8°,a=-0.109°,c=1.11(CH2Cl2)(未校正 ee)；

计算值C29H28N2O6：C,69.51；H,5.68；N,5.54；实测值：C,69.40；H,5.74；N, 5.42.

实施例89

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}- 乙氨基)-苯甲酸2-氨基乙酰胺盐酸盐

向中间体126(48.9mg,0.98mmol)、HOBt(5mg,37mmol)、三乙 胺(20.4ml,146mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(16.9ml, 107mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) 碳二亚胺(22.4mg,117mmol)。于氮气环境下，将产生的溶液搅拌16 小时，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，用各25ml的0.5M HCl(2X)、饱和 的氯化铵、水和2.0M碳酸氢钠(2X)及盐水(10ml)洗涤。经硫酸镁干燥 该溶液，浓缩为棕色油状物，将其经硅胶快速层析，用乙酸乙酯/己烷 1/1作为洗脱剂，得到无色油状物(37mg,59％)：低分辨率MS(ES+)m/e 643(MH+)；TLC(己烷/乙酸乙酯(1/1))∶Rf=0.35。将该物质的THF /EtOH/0.1M LiOH(3/1/1,5ml)溶液于氮气环境下搅拌16小时。旋转 蒸发去除溶剂，将残留物溶于水(10ml)中，用2.0M HCl(2ml)酸化。用 乙酸乙酯(50ml)萃取产生的混合液。用盐水(10ml)洗涤该萃取物，经硫 酸镁干燥，浓缩为无色固体。将该物质溶于4.0M HCl的二氧六环(2ml) 中，于氮气下搅拌1小时。真空去除二氧六环，得到吸湿性白色固体 的目标化合物(42mg,100％)：mp 110-115℃；低分辨率MS(ES+)m/e  529(MH+)；高分辨率MS(FAB+)C30H32N405(MH+).计算值： 529.2451实测值：529.2454；TLC(氯仿/甲醇(9/1))∶Rf=0.04。

实施例90

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}- 乙氨基)-苯甲酸3-氨基丙酰胺盐酸盐

用与实施例89相似的路线，由中间体126和N-(3-氨基丙基)氨基 甲酸叔丁酯获得吸湿性白色固体的目标化合物，产率95％:mp 95-98 ℃；低分辨率MS(ES+)m/e 543(MH+)；高分辨率MS(FAB+) C31H34N4O5(MH+).计算值：543.2607实测值：543.2609；TLC(氯仿 /甲醇(9/1))∶Rf=0.04。

实施例91

2(S)-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}- 乙氨基)-苯甲酸甲酰胺

向中间体126(49.5mg,0.10mmol)、HOBt(6.7mg,49mmol)、三乙 胺(41.3ml,0.30mmol)和甲胺(12.8ml(40％的水溶液),0.15mmol)的二氯 甲烷溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(22.7mg,0.12 mmol)。于氮气环境下，将产生的溶液搅拌16小时，然后用乙酸乙酯 (50ml)稀释，用各20ml的0.5M HCl(2X)、饱和的氯化铵、水和2.0M碳 酸氢钠(2X)洗涤。经硫酸镁干燥该溶液，浓缩为黄色油状物，将其经 硅胶(10g)快速层析，用乙酸乙酯/己烷(1/1)作为洗脱剂，得到无色油状 物33.8mg(67％)：低分辨率MS(ES+)m/e 514(MH+)；TLC(己烷/乙酸 乙酯(1/1))∶Rf=0.31。根据实施例32的方法，将该物质水解得到为 白色固体的目标化合物(33.4mg,100％)：

mp 85-90℃；1H NMR(DMSO- d6,400MHz)δ12.71(s,1H),8.24-8.20(m,2H),7.90-7.88(m,2H),7.49-7.45(m, 4H),7.21(t,1H,J=7.2),7.10(d,2H,J=8.5),6.82(d,2H,J=8.6),6.60-6.53(m,2H), 4.23-4.22(m,1H),4.15(t,2H,J=6.5),3.02(dd,1H,J=5.6,13.8),2.92-2.87(m,3H), 2.69(d,3H,/=4.5),2.33(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 500(MH+)；TLC (己烷/EtOAc(2/1))∶Rf=0.06.

实施例92

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-羟基- 苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸

根据实施例32的方法，由500mg(0.88mmol)中间体130和111mg (2.65mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(140mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷1∶19作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 552 (MH+)；RP-HPLC(含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN水溶 液；25分钟)；tr=7.46min。

实施例93

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-丙基氨 磺酰基-苯甲酰基)-苯氨基]-丙酸

根据实施例32的方法，由70mg(0.102mmol)中间体131和21mg (0.31mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(31mg)，接着用甲醇/己 烷(1∶19)，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶19)研磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e  668.3(MH+)；RP-HPLC(含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN水 溶液；25分钟)；tr=14.52min；(C37H37N3O7S.0.5H2O)计算值：C, 65.66；H,5.66；N,6.21实测值：C,65.82；H,5.61；N,6.18。

实施例94

2-[2-(3-氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由73mg(0.13mmol)中间体132和19mg (0.39mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(35mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19至1∶4梯度)作为洗脱剂，接着用甲醇/ 己烷(1∶19)，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶9)研磨：低分辨率MS(ES)m/e 562 (MH+)；RP-HPLC(含有0.1％ TFA缓冲液的0-100％ CH3CN水溶液； 25分钟)；tr=16.51min；高分辨率MS(FAB)m/e 562.2348(MH+)， C34H31N3O5计算值：562.2342。

实施例95

2-[2-(3-甲磺酰基氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基- 噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由60mg(0.10mmol)中间体133和1mg (0.28mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(23mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷(含有0.1％乙酸，1∶9)作为洗脱剂：低分辨 率MS(ES)m/e 640.2(MH+)；RP-HPLC(含有0.1％ TFA缓冲液的 50-100％ CH3CN水溶液；25分钟)；tr=12.02min；高分辨率MS(FAB) m/e 640.2116(MH+)，C35H33N3O7S计算值：640.2117。

实施例96

2-[2-(3-甲氧基羰基氨基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由50mg(0.79mmol)中间体134和12mg (0.28mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(28mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷(含有0.1％乙酸，1∶9)作为洗脱剂并用乙酸 乙酯/己烷(1∶9)研磨：低分辨率MS(ES)m/e 642(MNa+),620(MH+)； RP-HPLC(含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN水溶液；25分 钟)；tr=13.73min)；高分辨率MS(FAB)m/e 620.2384(MH+), C36H33N3O7计算值：620.2397。

实施例97

2-[2-(3-羟基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由50mg(0.087mmol)中间体136和13.6mg (0.32mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(13mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9至1∶9+0.1％乙酸梯度)作为洗脱剂并用 甲醇/己烷(1∶19)研磨：低分辨率MS(ES)m/e 561(M-H)+；RP-HPLC (含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN水溶液；25分钟)：tr= 12.121min ；高分辨率MS(FAB)m/e 563.2186(MH+),C34H30N2O6计 算值：563.2182。

实施例98

2-[2-(3-carbanoyl甲氧基-苯甲酰基)-苯氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由73mg(0.12mmol)中间体137和16.0mg (0.38mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(16mg)，接着经硅胶层 析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 618 (M-H)+；RP-HPLC(含有0.1％ TFA缓冲液的50-100％ CH3CN水溶 液；25分钟)；tr=10.06min；高分辨率MS(FAB)m/e 620.2384(MH+)， C36H33N3O7计算值：620.2397。

实施例99

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

根据实施例32的方法，由210mg(0.37mmol)中间体143和49.0mg (1.12mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(191mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 548 (MH)+；高分辨率MS(E1)m/e 548.2194(MH+)，C33H29N3O5计算值： 548.2185。

实施例100

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸盐酸盐

根据实施例32的方法，由500mg(0.84mmol)实施例42和110mg (2.52mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(429mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(2∶3至3∶2至4∶1梯度)作为洗脱剂，用0.75ml (0.74mmol)1M HCl乙醚溶液酸化。真空去除溶剂得到为盐酸盐的目 标化合物：TLC(MeOH/EtOAc(2∶3))∶Rf=0.17；低分辨率MS(ES) m/e 585(MH)+；高分辨率MS(E1)m/e 585.2541(MH+),C33H36N4O4S计算值：585.2536。

实施例101

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-哌 嗪-1-基)-噻唑-4-基)-乙氧基}-苯基)-丙酸

根据实施例32的方法，由140mg(0.20mmol)中间体147和26mg (0.60mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(80mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(3∶7至1∶1梯度)作为洗脱剂：低分辨率MS (ES)m/e 669(M-H)+；高分辨率MS(FAB)m/e 671.2915(MH+)， C37H42N4O6S计算值：671.2903。

实施例102

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-哌嗪-1-基-噻唑-4- 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸

向65mg(0.10mmol)实施例101的1ml 1,4-二氧六环的搅拌溶液中 加入1.5ml 4M HCl的1,4-二氧六环溶液。于室温下搅拌3小时后，真 空去除溶剂。残留物经反相HPLC纯化，用含有0.1％ TFA缓冲液的 乙腈/水(30分钟，30-50％梯度)作为洗脱剂，得到为单三氟乙酸盐的目 标化合物：低分辨率MS(ES)m/e 571.2(MH+)；高分辨率MS(FAB) m/e 571.2382(MH+),C32H34N4O4S计算值：571.2379。

实施例103

2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-噻唑-4-基)-乙氧基}-苯基)-丙酸

根据实施例32的方法，由140mg(0.21mmol)中间体149和26mg (0.60mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(123mg)，接着用乙酸乙 酯/己烷(1∶19)研磨纯化：低分辨率MS(ES)m/e 647(M-H)+；高分辨率 MS(FAB)m/e 649.2151(MH+),C33H36N4O6S2计算值：649.2155。

实施例104

2(S)-(1-羧基-2-{4-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基}- 苯甲酸甲酯

根据实施例32的方法，由290mg(0.61mmol)中间体155和71mg (1.83mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(30mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(0∶1至1∶9梯度)作为洗脱剂：低分辨率MS (ES)m/e 461(M-H)+；高分辨率MS(FAB)m/e 463.2228(MH+)， C27H30N2O5计算值：463.2233。

实施例105

2(S)-[1-甲氧基羰基-2-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4- 基]-乙氧基}-苯基)-乙氨基]-苯甲酸

根据实施例32的方法，由360mg(0.65mmol)中间体156和92mg (2.19mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(150mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(3∶2至含有1％氢氧化铵的3∶2至含有1％氢 氧化铵和1％水的4∶1梯度)作为洗脱剂：

1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.04(d, 1H,J=6.8),7.72(d,1H,J=8.0),7.26(t,1H,J=7.2),7.04(d,2H,J=8.4),6.72(d, 2H,J=8.5),6.59(d,1H,J=8.7),6.47(t,1H,J=7.2),4.06(m,3H),3.74(s,3H), 3.26(m,4H),3.03(dd,1H,J=5.1,13.8),2.87(dd,1H,J=6.5,13.7),2.79(t,2H,J =6.8),2.34(m,4H),2.19(s,3H),2.17(s,3H)；TLC(MeOH/EtOAc低分辨率 MS(ES)m/e 537(M-H)+；高分辨率MS(FAB)m/e 539.2328(MH+), C28H34N4O5S计算值539.2328.

实施例106

2(S)-(1-羧基-2-{4-[2-(4-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-苯甲 酸甲酯

根据实施例32的方法，由230mg(0.49mmol)中间体157和70mg (1.67mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(142mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(0∶1至1∶19至含有1％氢氧化铵的1∶9梯度) 作为洗脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 452(MH)+；高分辨率MS(FAB) m/e 454.1421(MH+),C25H24NO5Cl计算值：454.1421。

实施例107

2(S)-(1-羧基-2-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙氨 基)-苯甲酸甲酯

根据实施例32的方法，由280mg(0.54mmol)中间体159和72mg (1.72mmol)氢氧化锂一水化物制备目标化合物(128mg)，接着经硅胶层 析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(0∶1至1∶19(含有1％氢氧化铵)梯度)作为洗 脱剂：低分辨率MS(ES)m/e 502(MH)+；高分辨率MS(FAB)m/e  504.1647(MH+)，C26H24NO6F3计算值：504.1634；TLC(MeOH/ EtOAc(1∶19))；Rf=0.63。

实施例108

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-苯甲酰基-噻 吩基氨基)-丙酸

将100mg(0.18mmol)中间体160的5ml乙醇和1ml水溶液与30mg 氢氧化钾一起加热至回流45分钟。将所述溶液浓缩为油状物，用0.1N HCl酸化至pH=5，用氯仿(2×20ml)萃取。浓缩并经硅胶层析纯化， 用乙酸乙酯然后用1％乙酸的乙酸乙酯液洗脱，得到为黄色固体的目标 化合物(45mg)：低分辨率MS(ESP+)m/e 542(MH)+；TLC(含有1％ AcOH的EtOAc展开)；Rf=0.38。

实施例109

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-联苯基羰 基)-苯氨基)-丙酸

向0.9g(1.44mmol)中间体162的5ml水和50ml甲醇溶液中加入 0.6g(14.4mmol)LiOH。将所述混合物回流0.5小时，浓缩，分配于 pH7的磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯之间。经硅胶层析纯化浓缩的有机 物，用0-5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到为黄色固体的目标化合物：

1H NMR(CDCl3, 200MHz)δ9.00(br s,1H),7.7-7.6(m,7H),7.5-7.35(m,5H),7.2-6.95(m,5H),6.75 (m,3H),6.63(t,1H,J=7.5),4.45(br s,1H),3.27(s,3H),3.2(d,2H,J=5.7； 低分辨率MS(Cl)m/e 612(MH+).

实施例110

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-甲氧基-苯 甲酰基)-苯氨基)-丙酸

根据实施例32的方法，由0.29g(0.5mmol)中间体164和31mg LiOH(0.75mmol)制备目标化合物，接着用己烷研磨纯化：

1H NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.35(d, 2H,J=7.3),7.55(d,2H,J=8.6),7.39-7.25(m,5H),7.1 5-6.9(m,5H),6.8(m,3H), 6.6(m,1H),4.3(m,1H),4.15(m,2H),3.8(m,5H),3.2(s,3H),3.0(m,2H)； 低分辨率MS(Cl)m/e 566(MH).

实施例111

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(4-甲基-苯甲 酰基)-苯氨基)-丙酸

向760mg(1.35mmol)中间体165的70ml MeOH和15ml水溶液中 加入0.57g(13.5mmol)LiOH。将搅拌的溶液回流4小时，浓缩，溶于 水(15ml)和氯仿(15ml)中，用1.0N HCl将水相调节至pH=6-7。 用氯仿萃取后，经硅胶层析纯化，首先用乙酸乙酯洗脱，然后用含有 0.5％ AcOH的乙酸乙酯洗脱，得到90mg目标化合物：TLC(含有0.5％ AcOH的EtOAc展开)∶Rf=0.44；低分辨率MS(ESP+)m/e 550 (MH)+。

实施例112

3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-(2-甲基-苯甲 酰基)-苯氨基)-丙酸

根据实施例111制备方法，由中间体166(687mg,1.22mmol)制备 目标化合物，得到500mg粗品产物。经硅胶层析纯化，首先用40-50％ EtOAc的己烷溶液洗脱，然后用10％ MeOH二氯甲烷溶液洗脱，得到 200mg目标化合物。经制备性TLC(2000微米，用含有0.5％ AcOH的 EtOAc展开)得到纯品组分(21mg):TLC(甲醇/二氯甲烷，1/9)∶Rf= 0.35；低分辨率MS(Cl)m/e 550(MH+)。

实施例113-128制备的通用方法

将配有玻璃微纤维的0.45mm PTFE膜的容量为12ml的Whatman 无注射器过滤装置PTFE“Autovial”(“自动加样瓶”)充入100mg (1.1mmol)中间体118，接着加入4ml THF，适当的醇(5mmol)、DEAD (5mmol)和Ph3P或TBP(5mmol)。作为选择使用的条件是用TMAD (1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(5mmol)和1∶1二氯甲烷∶THF作溶 剂。在轨道振荡器上旋转自动加样瓶约1.5小时，按下列顺序用溶剂 对树脂洗涤处理：THF、MeOH、THF、DMF、二氯甲烷，然后 干燥30分钟。通过用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理将所述树脂裂 解1小时。在Baker spe-24G Glass Column Processor单元上，真空收 集滤液，于氮气下蒸发，高度真空下干燥24小时得到粗品产物。然后 将化合物用HPLC C18 Waters Delta制备3000柱纯化：YMC-Pack ODS AA12S05-2520WT 250×20mm I.D.S-5mm,120，用1/2小时 0-100％ B，流速18ml/min,220处检测，B=0.1％三氟乙酸的乙腈溶 液；A=0.1％三氟乙酸的水溶液。分析柱：YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250×4.6mm I.D.S-5mm,120，用30分钟0-100％ B， 流速1.5ml/min,220处检测，B=0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；A= 0.1％三氟乙酸的水溶液。

实施例113

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙 酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(4-氯代苯基)乙醇反应得 到黄色固体：MS(ESP+)m/e 538(MH+)；元素分析(C30H26NO4Cl. TFA)；HPLC∶tr=22.43min

实施例114

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙醇反 应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 487(MH+)；元素分析(C28H26N2O4S. TFA)；HPLC∶tr=17.43min。

实施例115

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-2-[(4-氯代-苯基硫烷基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(4-氯代-苯基硫烷基)乙醇 反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e532(MH+)；元素分析 (C30H26ClNO4S.TFA)；HPLC∶tr=22.65min。

实施例116

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(4-异丙基-苄氧基)-苯基]-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与4-异丙基苄醇反应得到黄色 固体：MS(ESP+)m/e 516(M+Na+),494(MH+)；元素分析 (C32H31NO4.TFA)；HPLC∶tr=23.36min。

实施例117

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(4-氯代-苄氧基)-苯基]-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与4-氯代苄醇反应得到黄色固 体：MS(ESP+)m/e486(MH+)；元素分析(C29H24ClNO4.TFA)；HPLC∶ tr=21.95min。

实施例118

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}- 丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与3-(4-甲氧基苯基)丙醇反应 得到黄色固体：MS(ESP+)m/e510(MH+)；元素分析(C32H31NO5. TFA)；HPLC∶tr=23.48min。

实施例119

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(4-N,N-二甲氨基苯基)乙 醇反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 509(MH+)；元素分析 (C32H32N2O4.TFA)；HPLC∶tr=16.81min。

实施例120

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-溴代-苯氧基)-乙氧基]-苯基}- 丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(4-溴代苯氧基)乙醇反应 得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 560(MH+)；元素分析(C30H26BrNO5. TFA)；HPLC∶tr=21.28min。

实施例121

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]- 苯基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基) 乙醇反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 528(MH+)；元素分析 (C29H25N3O7.TFA)；HPLC∶tr=20.02min。

实施例122

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-丙氧基]-乙 氧基}-苯基]-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧 基]乙醇反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 539(MH+)；元素分析 (C33H34N2O5.TFA)；HPLC∶tr=16.35min。

实施例123

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-[4-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(2-吡啶基)乙醇反应得到 黄色固体：MS(ESP+)m/e 467(MH+)；元素分析(C29H26N2O4.TFA)； HPLC∶tr=15.84min。

实施例124

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪- 1-基)乙醇反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 498(MH+)；元素分析 (C29H27N3O5.TFA)；HPLC∶tr=18.64min。

实施例125

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(4-三氟甲氧基苯基)乙醇 反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 550(MH+)；元素分析 (C31H26NO5F3.TFA)。

实施例126

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(3-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}- 丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(3-氰基苯氧基)乙醇反应 得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 507(MH+)；元素分析(C31H26N2O5. TFA)。

实施例127

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基硫烷基)-乙氧 基]-苯基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与2-(6-甲氧基-吡啶-2-基硫烷 基)乙醇反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 534(MH+)；元素分析 (C30H28N2O5S.TFA)；HPLC∶tr=21.88min。

实施例128

2-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-(4-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-2-基甲氧 基]-苯基}-丙酸

用上述的通用方法，使中间体118与(S)-(-)-1-(4-硝基苯基)-2-吡咯 烷甲醇反应得到黄色固体：MS(ESP+)m/e 566(MH+)；元素分析 (C33H31N3O6.TFA)；HPLC∶tr=22.07min。

替代的中间体23

用下列替代的方法制备中间体23。将L-酪氨酸甲酯(1.00equiv., 0.96wt)、2-苯甲酰基-环己酮(W.A.Denny等，J.Med.Chem,21(5)， 第430-437页(1978))(1.00equiv.,1.00wt)和二甲氧基乙烷(5体积) 混合并回流过夜。蒸馏去除2-2.5体积的溶剂，使悬浮液冷至室温。真 空过滤收集产物，用0.5体积的冷的二甲氧基乙烷洗涤，在真空下干 燥过夜。将该产物(1.00wt,1.00equiv.)与10％钯炭(0.1wt)、对硝基甲苯 (0.75equiv.,0.27wt)和1-丁醇(8.0-12.0体积)混合，并于氮气环境下加热 至剧烈回流4至18小时。于氮气环境下，通过硅藻土塞柱趁热过滤该 悬浮液，用热1-丁醇(2-5体积)洗涤滤饼，将滤液冷至室温。冷却后， 真空过滤收集结晶，用冷的无水乙醇洗涤一次，空气干燥。

替代的中间体117

用下列替代的方法制备中间体117，甲酯中间体23的酸类似物。 于15-25℃下，以维持温度低于25℃的速率向中间体23(1.00equiv., 1.0wt)的四氢呋喃(1.2-2.5体积)的悬浮液中加入氢氧化钠(2.2equiv., 0.24wt)的水(1.2-1.4体积)的溶液。加入完毕后，将所述溶液温热至 15-25℃并搅拌至TLC检测无原料残留为止。加入2-3M盐酸(2.2- 2.6equiv.,2.7-3.3体积)至pH＜3，控制其温度低于25℃。加入乙酸乙 酯(6.0-7.0体积)，将所述混合物剧烈搅拌0.3-1.0小时，然后分离各层， 弃去水溶液层。用盐水(2.0-3.0体积)萃取有机层弃去盐水。浓缩该有 机层到1.5-2.5体积并使其结晶。加入庚烷(4.0-5.0体积)使其完全结 晶。过滤收集结晶，用庚烷(4.0-5.0体积)洗涤并干燥。

中间体167

用下列方法制备由Maybridge得到的噁唑醇的甲磺酸酯类似物。 于20-25℃，以使温度升至40℃的速率向2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4- 基)乙醇(由Maybridge购得)(1.0equiv.,1.0wt)的甲苯(10体积)和三乙胺 (1.1equiv.,0.75体积)的悬浮液中加入甲磺酰氯(1.1equiv.,0.42体积)。 加入完毕后，用1小时将所述反应物冷至20-25℃。用水(3.5体积) 和盐水(1.2体积)洗涤有机相。将产生的溶液浓缩至5体积，于25℃ 搅拌至开始形成结晶。加入庚烷(5体积)使其完全结晶，于25℃将所 述混合物搅拌1小时。过滤收集固体，用庚烷(4体积)洗涤并于50℃ 真空干燥。

替代实施例29

用下列替代方法制备实施例29化合物。向苯酚、中间体117 (1.0equiv.,1.0wt)的二甲基亚砜(1.0体积)/水(2.0体积)的淤浆中加入固 体氢氧化钠(2.4equiv.,0.26wt)。于50℃搅拌产生的溶液，以维持温度 在48-52℃的速率滴加甲磺酸酯、中间体167(1.28equiv.,1.0wt)在 二甲基亚砜(3.0体积)中的溶液。于48-52℃将该混合物搅拌22小 时，冷至25℃，用甲基叔丁基醚(6.0体积)洗涤三次。首先用乙醇(2.0 体积)然后用冰乙酸(2.0体积)稀释水相，然后在剧烈搅拌下向该溶液中 滴加水(6.0体积)。当溶液变为浑浊时，加入晶种。过滤产生的沉淀， 用水(6.0体积)，然后用乙醇∶水/50∶50(12.0体积)洗涤，于50℃真空 干燥。使产生的黄色固体从乙醇∶水/95∶5(18.0体积)重结晶，于50℃ 真空干燥至恒重。

第二替代的实施例29

用下列第二替代的方法制备实施例29的化合物。于40℃，以维 持温度40-50℃的速率，向苯酚酯、中间体23、(1wt)2-(5-甲基- 2-苯基噁唑-4-基)乙醇(由Maybridge购得)(0.65wt)和三苯基膦(0.88wt) 的甲苯(3.5体积)的混合液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.66体积)的甲 苯(0.5体积)溶液。反应完毕后(HPLC)，于50℃去除甲苯(2体积)真空 浓缩产生的溶液，冷至室温，用甲基叔丁基醚(4体积)稀释，冷至0℃。 于0℃ 1小时后，过滤该混合物去除氧化三苯膦，用冷的(0℃)甲基叔 丁基醚(2体积)洗涤滤饼。用2.5N NaOH(2.5体积，0℃)洗涤产生的 溶液。加入2.5N NaOH(2.5体积)，于室温下搅拌该混合物至水解完全 (HPLC)。加入二甲基亚砜(5体积)，分离各相。用甲基叔丁基醚(3体 积)洗涤水相，首先用乙醇(2.0体积)，然后用冰乙酸(2.0体积)稀释， 然后在剧烈搅拌下向该溶液中滴加水(6.0体积)。当溶液变为浑浊时， 加入晶种。过滤产生的沉淀，用乙醇∶水/50∶50(6.0体积)洗涤，用热乙 醇∶水/50∶50(6.0体积)使产生的固体形成淤浆并于70℃过滤。使产生 的黄色固体从乙醇∶水/95∶5(13.0体积)中重结晶，于50℃干燥至恒 重。

化合物效力实验

方案

1．PPARγ暂时共转染测定：pSG5-mPPARg和pSG5-hPPARg嵌 合受体表达质粒和(UAS)5-tk-CAT受体质粒已有描述(Kliewer,S.A. 等，Cell 83,813-819(1995)；J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem,12953- 12956,270(1995))。根据先前所述(Kliewer,S.A.等，Cell 83,813-819 (1995)；J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem,12953-12956,270(1995))用这 些质粒进行暂时共转染测定。

2．hPPARγ配体结合测定：用N-末端10x-组氨酸标记在大肠杆菌 细胞中表达PPAR-γ配体结合域(氨基酸195-475)。将细胞溶解并经表 位标记来纯化受体。在使用前，用测定缓冲液(50mM Tris,50mM KCl, pH 820mM CHAPS,2mM EDTA 10mM DTT(新配制))稀释蛋白储备 液至200nM。

将受试化合物在DMSO中配制成6mM储备液。用测定缓冲液配 制两个系列稀释10倍使化合物和DMSO的浓度分别为60uM和1％. 将12.5uL稀释的化合物加至含有67.5uL测定缓冲液的微量培养板最 左面的孔中，将孔中内容物充分混合，取25uL该溶液转移至下一孔中 与50uL测定缓冲液(3倍稀释)混合。重复该步骤，在96孔培养板上得 到每一受试化合物有十一(11)个按排排列的浓度。将最右面的孔用作 对照。在每一试验中，将适量的3H-BRL 49653在玻璃瓶中吹干，悬浮 于测定缓冲液(50mM Tris,50mM KCl,pH820mM CHAPS,2mM EDTA 10mM DTT(新配制))中得到400nM浓度，旋转，超声10秒钟。 将放射配体([3H]-BRL 49653)和受体加至含有受试化合物的培养板的 每一孔中。于室温下将培养板孵育2小时，然后在冰上冷却30分钟。 将来自每个受试培养板的每一孔中的50uL样品同时用Zymak Rapidplate自动滴管加到平衡的AGTC 96孔凝胶过滤板(Advanced Genetics Technology Corp.)上。将所述板置于清洁的微量培养板上部并 以1100Xg离心4分钟。向每一孔中加入200uL闪烁计数液，封闭培 养板并在用Wallac 1250 Microbeta计数仪计数前平衡至少4小时。

从所有孔中减去用含有过量的[3H]-BRL 49653的对照孔测定的 非特异的结合，并绘出化合物浓度对CPM结合的曲线。从简单的竞争 性结合模型的非线性最小平方数据拟合测定Ki。为进行数据分析，利 用200nM[3H]-BRL 49653的Kd。

3．体内评价：用约60天龄的db/db小鼠(n=40-48)进行试验，将 它们分为溶媒对照组或治疗组。将每组8-12只动物以每笼2只置于 Nalgene代谢笼中。将剩余的动物置于标准的格栅笼中；每笼3-4 只。将受试化合物溶于适当的溶媒中。通过口服管饲法以5ml/kg(每天 两次)给予动物溶媒或化合物(剂量=5mg/kg)十四天。每天测定代谢笼 中的小鼠，以测定食物和水的消耗、尿排出量和尿糖排泄量以及体重 的变化。而将格栅笼中的动物约每四天称重，以监测体重的变化。在 第0、4、7和14天从每组中取样相同数目的动物。用isolflurane麻 醉动物，经心穿刺取血样，分析测定血浆葡萄糖、胰岛素、总胆固醇、 甘油三酯和非酯化的游离脂肪酸(NEFA)的水平。

实施例1-128的生物测定数据 实施例   PPARg       PPARg    PPARg  例号           Fold.Act. EC50(nM)Ki(nM) 血糖葡萄糖                                            降低％ 实施例1    26         60     55 实施例2    23         100    1000 实施例3    3 实施例4    20         3000   1000 实施例5    10         9000   ＞3000 实施例6    4 实施例7    5 实施例8               720    21 实施例9               630    700 实施例10              170    300 实施例11   23         10     110 实施例12              5      20         58％ 实施例13              60     1300 实施例14   18         1      80 实施例15              1      40 实施例16              1      20         63％ 实施例17              1      80 实施例18              5      10 实施例19              65     185 实施例20              120    180 实施例21              150    530 实施例22              20     65 实施例23              1      50 实施例24              1      30 实施例25              1      70 实施例26              670    1900 实施例27              400    300 实施例28              25 实施例29              0.2    20         70％ 实施例30              50     300 实施例31              450    145 实施例32              1      25 实施例33              0.1    30 实施例34              0.5    10 实施例35    5     1 实施例36    40    380 实施例37    1     50 实施例38    1     160 实施例39    865   3000 实施例40    5     70 实施例41    5     70 实施例42    5 实施例43    1000  1000 实施例44    185   15 实施例45    1     30 实施例46    900   750 实施例47    50    240 实施例48    20    115 实施例49    10    80 实施例50    50    390 实施例51    350   140 实施例52    80    100 实施例53    25    70 实施例54    250   3000 实施例55    460   1400 实施例56    1     10 实施例57    150   1245 实施例58    1     30 实施例59    95    100 实施例60    1     15 实施例61    15    10 实施例62    20    20 实施例63    20    30 实施例64    10    50 实施例65    140   40 实施例66    230   20 实施例67    0.2   10 实施例68    1     10 实施例69    100   290 实施例70    200   250 实施例71    150 实施例72    5     30 实施例73    25    115 实施例74    55    800 实施例75    100   75 实施例76    10    110 实施例77    65    155 实施例78    200   40 实施例79    30    50 实施例80    10    10 实施例81    400   130 实施例82    25    65 实施例83    165   350 实施例84    55 实施例85    20 实施例86    30    650 实施例87    465   1160 实施例88    0.5   50 实施例89    60    3000 实施例90    3000 实施例91    20 实施例92    400   20 实施例93    55    100 实施例94    10    40 实施例95    700   380 实施例96    300   280 实施例97    20    5 实施例98    375   10 实施例99    1     70 实施例100   1     40 实施例101   1     70 实施例102   80    20 实施例103   180 实施例104   900   3000 实施例105   35    140 实施例106   300   140 实施例107   190   40 实施例108   20    80 实施例109   200   700 实施例110   65    50 实施例111   10    70 实施例112   10    130 实施例113   80    150 实施例114   250   140 实施例115   165   200 实施例116   165   470 实施例117   1000  655 实施例118   500   730 实施例119   470   3000 实施例120   350   65 实施例121   320   100 实施例122   500   625 实施例123    620    280 实施例124    810    130 实施例125    200    160 实施例126    800    370 实施例127    460    160 实施例128    20     70