作为GPBAR1激动剂的3-氨基-吡啶类
阅读：823发布：2020-12-12
专利汇可以提供作为GPBAR1激动剂的3-氨基-吡啶类专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式(I)的3- 氨 基-吡啶类、以及其药用盐，其中B1、B2和R1至R6如 说明书 和 权利要求 书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且可以用作用于 治疗 疾病 如II型糖尿病的药物。，下面是作为GPBAR1激动剂的3-氨基-吡啶类专利的具体信息内容。
1.下式的化合物：
其中
B1是CR7或N；
B2是CR8或N；
R1选自由以下各项组成的组：
苯基，所述苯基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基-氧基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，苯基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代的，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基-氧基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，
杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代的，和
3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；
R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，氰基，
C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，
氨基羰基，C1-7-烷基氨基羰基，二-C1-7-烷基氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，和杂芳基；
R2a选自由以下各项组成的组：氢，甲基和卤素；
R3选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，
卤代-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，
氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，
二-C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、羟基和C1-7-烷基的基团取代的杂环基，
杂环基-C1-7-烷基，其中杂环基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的，和
苯基-C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基；
4
R选自由以下各项组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
5 6
R和R 彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，
C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷基硫基，羟基-C1-7-烷基硫基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基硫基，
C1-7-烷基磺酰基，羟基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基，
羧基-C1-7-烷基硫基，羧基-C1-7-烷基磺酰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基硫基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基硫基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基硫基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
杂环基硫基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代的，
杂环基磺酰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基、氧代、
C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代的，
杂环基-C1-7-烷基硫基，杂环基-C1-7-烷基磺酰基，
氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，
C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫基，C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫基，氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，
氨基-C1-7-烷基硫基，氨基-C1-7-烷基磺酰基，
氨基羰基-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
氨基，C1-7-烷基氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，羟基-C1-7-烷基氨基，硝基，
未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代的杂环基；
7
R是氢或卤素；并且
8
R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
其中“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元环，所述环可以包括一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子，
“杂芳基”是指芳族5或6元环，其包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子，或其药用盐。
1
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R 是苯基，所述苯基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基-氧基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7- 烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，苯基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代的，其中“杂环基”如权利要求1所定义。
1
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 是苯基，所述苯基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基。
1
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R 选自由以下各项组成的组：
杂芳基，所述杂芳基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基-氧基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，
杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代的，和
3，6-二氢-2H-吡喃-4-基，
其中“杂芳基”和“杂环基”如权利要求1所定义。
1
5.根据权利要求1或4所述的式I的化合物，其中R 是吡啶基，所述吡啶基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基-氧基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代的，其中“杂环基”如权利要求1所定义。
2
6.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 是氢或卤素。
2a
7.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 是氢。
3
8.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基。
4
9.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 是氢或卤素。
5 6
10.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 和R 彼此独 立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，氨基，硝基，选自吗啉基或2-氧代-吡咯烷基的杂环基，和杂环基磺酰基，其中杂环基是氧杂环丁基或吗啉基。
5 6
11.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R 和R 彼此独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基。
1 7 2 8 7
12.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中B 是CR ，B是CR ，并且其中R是
8
氢或卤素，R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
7 8
13.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中R 和R 是氢。
1 2 8 8
14.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中B 是N，B 是CR ，并且R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
1 7 2 7
15.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中B 是CR ，B是N，并且其中R 是氢或卤素。
16.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
2-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3，5-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
3，5-二氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
3，4-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
3-氯-4-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
3，5-二氯-N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(6-甲氧基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-甲基-N-(6-甲基氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-(6-氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-3，
5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(6-氰基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N- 唑-2-基甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
3，5-二氯-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-甲基-3，5-双-三氟甲基-N-[4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-甲基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(3′-甲基-[4，4′]联吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-异丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-(5-氟-2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-(2-异丙氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-(2-甲氧基-6-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
(2-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-5-氟-苯氧
基)-乙酸甲酯，
N-(3′-氯-2′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(2-氰基甲氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基- 苯
甲酰胺，
N-{4-[4-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-{4-[2-(氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-(2-氯-5-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-(2′-氯-3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-甲基-N-(3-甲基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2，6-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-氟-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(6-氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-(3，6′-二氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟甲基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲
酸甲酯，
3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲
酸，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-环丙基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(6，5′-二氯-2′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲
酯，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
4，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{4-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
3-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3，5，N-三甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(6-甲氧基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
3-氯-5-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
3，4，5-三氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
N-[4-(2，3-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-甲基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2-环丙基甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
3，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-甲基-N-[6-(1H-吡咯-2-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲
基-苯甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-氯-6，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异烟酰胺，
2，6-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异烟酰胺，
4，6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
4，6-二氯-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
(2-{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙
基)-氨基甲酸苄酯，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-异丙基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(6-甲基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-二甲基氨磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰
胺，
3-氟-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-氟-N-甲基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-氟-N-(2，2，2-三氟-乙
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-二甲基氨磺酰基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三
氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氟-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-二甲基氨磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氟-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-二甲基氨磺酰基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟
甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异
烟酰胺，
N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，
6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰
胺，
3-氰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟 酰胺，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-甲基-3-吗啉-4-基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟
甲基-异烟酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟
酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-2，6-双-三氟甲
基-异烟酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰
胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，
6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异
烟酰胺，
N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-氰基甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三
氟甲基-异烟酰胺，
N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟
酰胺，
3-氨基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2-氰基-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰
胺，
3-二甲基氨磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲
酰基)-氨基]-乙酸甲酯，
{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡
啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺，
N-[4-(2-氰基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-(N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸
甲酯，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲
基-异烟酰胺，
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯，
N-氨基甲酰基甲基-3-二甲基氨磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡
啶-3′-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸甲酯，
N-氨基甲酰基甲基-3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-(N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基-3，4′-联吡啶-3′-基)-2，6-双(三氟
甲基)异烟酰胺，
N-甲基-3-硝基-N-(4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
[[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰
基)-氨基]-乙酸甲酯，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
4，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
2-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-异烟酰胺，
2-(N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸
甲酯，
2-(N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰
胺，
2-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-异烟酰
胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲
基-异烟酰胺，
N-氧杂环丁烷-3-基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟
甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氧代-丁基)-2，6-双-三氟甲
基-异烟酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-氧代-丁基)-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-异
烟酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲
基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-甲基-3，5-双-三氟甲基-N-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-甲基-N-[4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟
甲基-苯甲酰胺，
[[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙
酸甲酯，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙基硫基)-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲氧基-乙磺酰基)-N-甲
基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(6-乙基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-N-甲基-6-三氟甲基-异
烟酰胺，
N-[4-(2-氨基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯磺酰基)-丙酸甲酯，
3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基硫基)-丙酸甲酯，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲
酰胺，
3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲
酰胺，
N-氰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-乙
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(5-甲基-异
唑-3-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(R)-1-(四氢-呋
喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-呋
喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[2-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基硫基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-氧杂环丁烷-3-基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
3-(2-氨基-乙基硫基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-5-环丙基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰
胺，
4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基硫基)-丁酸，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙氧基)-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
3-(2-氨基-乙磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲
酰胺，
5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基硫基)-戊酸，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲
酰胺，
4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯磺酰基)-丁酸，
5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯磺酰基)-戊酸，
3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲
基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(1-甲基-1H-咪
唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基硫
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲氧
基-苯甲酰胺，
N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
3-(4-氨基甲酰基-丁烷-1-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡
啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-苄基氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲
酰胺，
3-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基硫基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡
啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-环丙基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基-3-{[2-(氨磺酰基氨基)乙基]
硫基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲磺酰基氨基-乙基硫基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟
甲基-苯甲酰胺，
3-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙烷磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡
啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基)-丙酸乙酯，
N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯基硫基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基-3-{[2-(氨磺酰基氨基)乙基]
磺酰基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲磺酰基氨基-乙烷磺酰
基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(2-羟基-乙基氨基)-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(四氢-呋喃-3-基
甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
3-(氮杂环丁烷-3-基硫基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲
基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(2-环丁氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲
酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲
基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(2-氨基甲酰基-乙基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲
基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-磺
酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(5-甲基- 唑-2-基
甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-氰基甲基-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
[[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙
酸甲酯，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(R)-1-(四氢-吡
喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-吡
喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(1-氨磺酰基-氮杂环丁
烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(4-甲基- 唑-2-基
甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N- 唑-2-基甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-甲 磺酰 基-N-(2，2，2-三 氟-乙 基)-N-[4-(2-三 氟 甲 氧基- 苯基)- 吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-吡
喃-3-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲
基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡
啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺
[3.3]庚烷-6-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三
氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯 基)-吡
啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰
基)-氨基]-乙酸甲酯，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-氰基甲基-3-甲磺酰基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲
基-苯甲酰胺，
5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫基)-戊酸，
N-(2-氯-[3，4′]联吡啶-3′-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰
基}-5-三氟甲基-苯基硫基)-戊酰氨基]-乙酸，
5-(3-{[4-(5-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰
基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酸，
[5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰
基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酰氨基]-乙酸，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡
啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-3-甲磺酰基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
3-{3′-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-[3，4′]联吡
啶-2-基氧基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]- 吡
啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(4-苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，和
3-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
或其药用盐。
17.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲
酸甲酯，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲
酯，
N-(6-甲氧基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰
胺，
N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯
甲酰胺，
N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰
胺，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟
酰胺，
N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异
烟酰胺，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲
基-异烟酰胺，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基-3，4′-联吡啶-3′-基)-2，6-双(三氟
甲基)异烟酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰
胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲
基-异烟酰胺，
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基
-苯甲酰胺，和
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-异
烟酰胺，
N-[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟
甲基-苯甲酰胺，
3-(2-氨基-乙烷磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲
基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯磺酰基)-丁酸，
5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲
基-苯磺酰基)-戊酸，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰
基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三
氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰
胺，
3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三
氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，和
3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯 基)-吡
啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
或其药用盐。
18.一种用于制备如在权利要求1中所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括a)使式II的化合物
其中G是-OH或-Cl，B1、B2和R4至R6如权利要求1中所定义，与式III的胺
1 3
其中R至R 如权利要求1中所定义，在偶联剂的存在下，在碱性条件反应，获得式I的化合物
1 2 1 6
其中B、B和R 至R 如权利要求1中所定义，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐，
或，b)使式IV的化合物
1 2 2 6
其中B、B和R 至R 如权利要求1中所定义，且X表示卤素原子，与式V的硼酸或酯
1
R-B(OR’)2 V，
1
其中R如权利要求1中所定义且R’是氢或频哪醇或亚丙基二醇酯，在钯催化剂和碱的存在下反应，获得式I的化合物
1 2 1 6
其中B、B和R 至R 如权利要求1中所定义，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐，
c)使式VI的化合物
1 2 1 3 6
其中B、B、R和R 至R 如权利要求1中所定义且X’表示卤素原子，与式V的硼酸或酯
2’
R -B(OR’)2 V，
2’
其中R 选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基和杂芳基且R’是氢或频哪醇或亚丙基二醇酯，在钯催化剂和碱的存在下反应，获得式I*的化合物
1 2 1 3 6 2’
其中B、B、R和R 至R 如权利要求1中所定义且R 选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤代-C1-7-烷基和杂芳基，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐，其中“杂芳基”如权利要求1 所定义。
19.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或佐剂。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的式I的化合物在制备用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，脂质病症，高血压，冠状动脉病，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与肠外营养相关的紊乱，肠易激综合征，变态反应疾病，神经性病症，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
22.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为异常脂肪血症，心绞痛，动脉粥样硬化，神经性厌食症或神经性贪食症。
23.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为高脂血症。
24.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
25.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为2型糖尿病或妊娠糖尿病，低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，与小肠综合征期间的肠外营养相关的紊乱，与肝和肾脏相关的疾病和阿尔茨海默病。
26.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为肾脏病症和肝病症。
27.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为肾性病症。
28.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为糖尿病肾病，急性肾性疾病，肝炎，肝功能衰竭，急性/慢性间质性/肾小球肾炎，肉芽肿性疾病，脂肪肝，肝纤维化，原发性硬化性胆管炎， 肝硬化，肝胆汁郁积和肾纤维化。
29.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为急性肾损伤，急性/慢性肝炎或原发性胆汁性肝硬化。
30.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为非酒精性脂肪肝病。
31.根据权利要求20所述的用途，其中与GPBAR1活性调节相关的疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
作为GPBAR1激动剂的3-氨基-吡啶类
发明领域
[0001] 本发明涉及新的具有药物活性的3-氨基-吡啶类、它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
[0002] 特别是，本发明涉及下式的化合物，
[0003]
[0004] 其中B1、B2和R1至R6如下所述，或涉及其药用盐。
[0006] 糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计保持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193’000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6％的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6％增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式、饮食、和肥胖症。患有II型糖尿病的约80％糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。
[0007] II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传、肥胖症、年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。
[0008] II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10％仅使用饮食和锻炼。
[0009] 当前的治疗包括：胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可以与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPARγ激动剂趋于导致体重增加和浮肿。
[0010] 胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99％的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成：通过激活法尼醇X受体α(FXRα)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。
[0011] GPBAR1，在文献中称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等，J. Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440；Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。GPBAR1是G(α)s-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛、兔、大鼠和小鼠受体分别共有
86，90，82，和83％的氨基酸同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘肾和胃中大量表达(Kawamata等，J. Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。
86，90，82，和83％的氨基酸同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘肾和胃中大量表达(Kawamata等，J. Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。
[0012] 发现GPBAR1在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，并且在表达GPBAR1的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBAR1来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBAR1被发现在以下的质膜中：肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)；和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，Hepatology(肝脏病学)2007，45，695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBAR1(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，
78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBAR1染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。GPBAR1与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合已经显示使用GPBAR1激动剂(Keitel等，Hepatology2009，50，
861-870；Pellicciari等，J.Med.Chem.2009，52，7958-7961)。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。
78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBAR1染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。GPBAR1与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合已经显示使用GPBAR1激动剂(Keitel等，Hepatology2009，50，
861-870；Pellicciari等，J.Med.Chem.2009，52，7958-7961)。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。
[0013] GPBAR1在人源(NCI-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。BA对GPBAR1的刺激促进了在NCI-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBAR1的激活促进了在STC-1细胞中GLP-1的分泌(Katsuma等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，3g6-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBAR1的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明：GPBAR1-介导的GLP-1和PYY从肠L-细胞的释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA引发GLP-1分泌(Plaisancie等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。使用药理学和遗传的功能获得和功能失去的体内研究的结合，显示GPBAR1信号传导诱导GLP-1释放，从而在肥胖小鼠中导致改善的肝脏和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，Cell Metabolism，2009，10，167-177)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut(肠)1993，34，1219-1224)。
[0014] GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet(柳叶刀)1987，2，1300-1304)，在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括1)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症：糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sci.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8；Perry等，Current Alzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005，3，377-385；和Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005，2，91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。
[0015] PYY是随着用餐与GLP-1从肠L-细胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶-IV(DPP4)的裂解产物为PYY[3-36](Eberlein等，Peptides(多肽)1989，10，797-803；Grandt等Regul PeRt(多肽调控)1994，51，151-159)。该片段占人和犬的肠提取物中总PYY类免疫反应性的约40％以及在空腹状态下占总血浆PYY免疫反应性的约36％，随着用餐略超过50％。PYY[3-36]据报道是Y2和Y5受体的选择性配体。据报道，PYY的外周给药减少胃酸分泌，胃能动性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga等，Am.J. Physiol.(美国生理学杂志)1992，
263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage等，Gut(肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate)(IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少了肥胖和正常人类受试者的食物摄入33％。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom等，Nature(自然)2002，418，650-654)。
263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage等，Gut(肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate)(IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少了肥胖和正常人类受试者的食物摄入33％。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom等，Nature(自然)2002，418，650-654)。
[0016] 此外，GPBAR1的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养了含有0.5％胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature(自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBAR1的结合所导致。提出的GPBAR1-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBAR1。BA-GPBAR1-cAMP-D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。
[0017] 因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBAR1激动剂。该激动剂用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBAR1的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。
[0018] 本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高胆固醇血症、异常脂肪血症和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。
发明内容
[0019] 本发明涉及下式的3-氨基-吡啶类
[0020]
[0021] 其中
[0022] B1是CR7或N；
[0023] B2是CR8或N；
[0024] R1选自由以下各项组成的组：
[0025] 苯基，所述苯基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7_烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，苯基-C1-7-烷氧基，
[0026] 杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代，
[0027] 杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，
[0028] 杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代，
[0029] 3，6-二氢-2H-吡喃_4-基，和
[0030] 哌啶基，所述哌啶基是被一至四个C1-7-烷基取代；
[0031] R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，
[0032] 卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，氰基，
[0033] C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，
[0034] 氨基羰基，C1-7-烷基氨基羰基，二-C1-7-烷基氨基羰基，
[0035] 羟基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，和
[0036] 杂芳基；
[0037] R2a选自由以下各项组成的组：氢，甲基和卤素；
[0038] R3选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，
[0039] 卤代-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，
[0040] 氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，
[0041] 二-C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基，
[0042] C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
[0043] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、羟基和C1-7-烷基的基团取代的杂环基，
[0044] 杂环基-C1-7-烷基，其中杂环基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代，
[0045] 杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代，和
[0046] 苯基-C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基；
[0047] R4选自由以下各项组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
[0048] R5和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，
[0049] C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，[0050] 羟基，
[0051] 羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
[0052] C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
[0053] 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
[0054] C1-7-烷基硫烷基，羟基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基硫烷基，[0055] C1-7-烷基磺酰基，羟基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基，[0056] 羧基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基磺酰基，
[0057] C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基磺酰基，[0058] C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，
[0059] 羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
[0060] 杂环基硫烷基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代，
[0061] 杂环基磺酰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代，
[0062] 杂环基-C1-7-烷基硫烷基，杂环基-C1-7-烷基磺酰基，
[0063] 氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，
[0064] C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，[0065] 氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，[0066] 氨基-C1-7-烷基硫烷基，氨基-C1-7-烷基磺酰基，
[0067] 氨基羰基-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
[0068] 氨基，C1-7-烷基氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，羟基-C1-7-烷基氨基，硝基，[0069] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代的杂环基；
[0070] R7是氢或卤素；并且
[0071] R8选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，
[0072] 卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
[0073] 或其药用盐。
[0074] 本发明还涉及用于制备式I的化合物的方法。
[0075] 本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的化合物和药用载体和/或佐剂。
[0076] 本发明的另一方面是式I化合物作为治疗活性物质的用途，用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。本发明因此潜在地涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病例如糖尿病，特别是II型糖尿病或妊娠糖尿病的方法。
[0077] 发明详述
[0078] 除非另外指明，下列定义被列出以阐明和定义用于描述本发明的各个术语的含义和范围。
[0079] 术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中特别关注氟、氯和溴。更特别地，卤素是指氟和氯。
[0080] 术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、特别是1-16个碳原子、更特别是1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语"C1-10-烷基"是指1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。以下所述的低级烷基也是优选的烷基基团。
[0081] 术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，特别是甲基和乙基。
[0082] 术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指含3-7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，更特别是环丙基。
[0083] 术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被环烷基替代。这之中特别关注的低级环烷基烷基是环丙基甲基。
[0084] 术语“环烷基-氧基”或“C3-7-环烷基-氧基”是指基团Rc-O-，其中Rc是环烷基且术语“环烷基”具有之前给出的含义。低级环烷基-氧基的实例是环丙基氧基或环丁氧基。
[0085] 术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
[0086] 术语“低级环烷基烷氧基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被环烷基替代。这之中特别关注的低级环烷基烷基是环丙基甲基。
[0087] 术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基和2-甲氧基乙基。
[0088] 术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被另一个低级烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷氧基是2-甲氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基。
[0089] 术语羟基表示基团-OH。
[0090] 术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基是羟甲基或羟基乙基。
[0091] “低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基是羟基乙氧基或羟基丙氧基。
[0092] 术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤代烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中三氟甲基或二氟甲基是尤其关注的。
[0093] 术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤代烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，更特别是三氟甲氧基。
[0094] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0095] 术语“低级氰基烷基”或“氰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被氰基替代。特别关注的氰基烷基是氰基甲基。术语“低级氰基烷氧基”或“氰基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被氰基替代。
[0096] 术语“羧基”是指基团-COOH。
[0097] 术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)。
[0098] “低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被羧基替代。在低级羧基烷氧基中，特别关注的是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)和羧基乙氧基(-O-CH2-CH2-COOH)。
[0099] 术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-COOR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
[0100] 术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。特别关注的低级烷氧基羰基烷基是-CH2-COOCH3。
[0101] 术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或者“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。低级烷氧基羰基烷氧基的一个实例是-O-CH2-COOCH3。
[0102] 术语“低级烷基硫烷基”或“C1-7-烷基硫烷基”表示基团-S-R，其中R是如上所定义的低级烷基。特别关注的低级烷基硫烷基是甲基硫烷基。
[0103] 术语“低级羟基烷基硫烷基”或“羟基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基硫烷基是羟乙基硫烷基。
[0104] 术语“低级烷氧基烷基硫烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷基硫烷基是甲氧基乙基硫烷基。
[0105] 术语“羧基烷基硫烷基”或“羧基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基-烷基硫烷基是-S-(CH2)3-COOH或-S-(CH2)4-COOH。
[0106] 术语“低级烷氧基羰基烷基硫烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基替代。这之中特别关注的低级烷氧基羰基-烷基硫烷基是-S-(CH2)2-COOCH3。
[0107] 术语“低级烷氧基羰基氨基烷基硫烷基”或“C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基氨基替代。这之中特别关注的低级烷氧基羰基氨基-烷基硫烷基是基团-S-(CH2)2-NH-COOC(CH3)3。
[0108] 术语“低级羧基烷基-氨基羰基-烷基硫烷基”或“羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被低级羧基烷基-氨基羰基替代。这之中特别关注的低级羧基烷基-氨基羰基-烷基硫烷基是基团-S-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH。
[0109] 术语“氨基硫烷基”是指基团-S-NH2。
[0110] 术语“低级氨基烷基硫烷基”或“氨基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被氨基替代。这之中特别关注的低级氨基烷基硫烷基是-S-(CH2)2-NH2。
[0111] 术语“低级烷基磺酰基氨基-烷基硫烷基”或“C1-7-烷基-磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被低级烷基磺酰基氨基替代。这之中特别关注的低级烷基磺酰基氨基-烷基硫烷基是基团-S-(CH2)2-NH-SO2-CH3。
[0112] 术语“低级氨基磺酰基氨基-烷基硫烷基”或“氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被氨基磺酰基氨基替代。这之中特别关注的低级氨基磺酰基氨基-烷基硫烷基是基团-S-(CH2)2-NH-SO2-NH2。
[0113] 术语“低级杂环基烷基硫烷基”或“杂环基-C1-7-烷基硫烷基”是指如上所定义的低级烷基硫烷基，其中该低级烷基硫烷基的至少一个氢原子被如下所定义的杂环基替代。这之中特别关注的低级杂环基烷基硫烷基是氮杂环丁烷基-乙基硫烷基。
[0114] 术语“低级烷基磺酰基”或者“C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如上所定义的低级烷基。特别关注的低级烷基磺酰基是甲磺酰基。
[0115] 术语“低级烷基磺酰基烷基”或“C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基”表示如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷基磺酰基替代。优选的低级烷基磺酰基烷基是-(CH2)2-S(O)2-CH3。
[0116] 术语“低级羟基烷基磺酰基”或“羟基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基磺酰基是羟乙基磺酰基。
[0117] 术语“低级烷氧基烷基磺酰基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷基磺酰基是甲氧基乙基磺酰基。
[0118] 术语“羧基烷基磺酰基”或“羧基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基-烷基磺酰基是-S(O)2-(CH2)3-COOH或-S(O)2-(CH2)4-COOH。
[0119] 术语“低级烷氧基羰基烷基磺酰基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基替代。这之中特别关注的低级烷氧基羰基-烷基磺酰基是-S(O)2-(CH2)2-COOCH3。
[0120] 术语“低级氨基羰基-烷基磺酰基”或“氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被氨基羰基替代。这之中特别关注的低级氨基羰基-烷基磺酰基是基团-S(O)2-(CH2)4-CO-NH2。
[0121] 术语“低级烷基磺酰基氨基-烷基磺酰基”或“C1-7-烷基-磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被低级烷基磺酰基氨基替代。这之中特别关注的低级烷基磺酰基氨基-烷基磺酰基是基团-SO2-(CH2)2-NH-SO2-CH3。
[0122] 术语“低级氨基磺酰基氨基-烷基磺酰基”或“氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被氨基磺酰基氨基替代。这之中特别关注的低级氨基磺酰基氨基-烷基磺酰基是基团-SO2-(CH2)2-NH-SO2-NH2。
[0123] 术语“低级杂环基烷基磺酰基”或“杂环基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被如下所定义的杂环基替代。这之中特别关注的低级杂环基烷基磺酰基是氮杂环丁烷基-乙基磺酰基。
[0124] 术语“低级羧基烷基-氨基羰基-烷基磺酰基”或“羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被低级羧基烷基-氨基羰基替代。这之中特别关注的低级羧基烷基-氨基羰基-烷基磺酰基是基团-S(O)2-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH。
[0125] 术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2-NH2。
[0126] 术语“低级烷基氨基磺酰基”或者“C1-7-烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2-NH-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷基氨基磺酰基的实例是甲基氨基磺酰基。
[0127] 术语“二-低级烷基氨基磺酰基”或者“二-C1-7-烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。二-低级烷基氨基磺酰基的实例是二甲基氨基磺酰基。
[0128] 术语“氨基烷基磺酰基”或“氨基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上所定义的低级烷基磺酰基，其中该低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被氨基替代。这之中特别关注的低级氨基烷基磺酰基是-S(O)2-(CH2)2-NH2。
[0129] “氨基”是指基团-NH2。术语“C1-7-烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。术语“二-C1-7-烷基氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。
[0130] 术语“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基”是指基团-NRR”，其中R是如上所定义的低级烷基而R”是如本文所定义的低级烷氧基烷基。
[0131] 术语“C1-7-羟基烷基-C1-7-烷基氨基”是指基团-NRR”，其中R是如上所定义的低级烷基并且R”是如本文所定义的低级羟基烷基。
[0132] 术语“低级烷基羰基”或“C1-7-烷基羰基”定义了基团-CO-R，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷基羰基是乙酰基。
[0133] 术语“低级烷基羰基烷基”或“C1-7-烷基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷基羰基替代。
[0134] 术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
[0135] 术语“低级氨基羰基烷基”或者“氨基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被氨基羰基替代。特别关注的低级氨基羰基烷基是-CH2-CONH2。
[0136] 术语“低级烷基氨基羰基”或“C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-R14，其中R14是如前文定义的低级烷基。
[0137] 术语“低级烷基氨基羰基烷基”或“C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基”表示如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被低级烷基氨基羰基替代。典型的低级烷基氨基羰基烷基具有例如式-CH2-CONHR，其中R是低级烷基。术语“二-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被式-CO-NRR’的二-C1-7-烷基-氨基羰基替代，其中R和R’是低级烷基。
[0138] 术语“二-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONR14R15，其中R14和R15是如前文定义的低级烷基。
[0139] 术语“苯氧基”是指基团-O-Ph，其中Ph是苯基。
[0140] 术语“低级苯基烷基”或者“苯基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被任选取代的苯基替代。一个实例是苄基。
[0141] 术语“低级苯基烷氧基”或“苯基-C1-7-烷氧基”表示如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的一个氢原子被任选取代的苯基替代。“苯基-C1-7-烷氧基”基团的一个实例是苄基氧基。
[0142] 术语“低级苯基烷氧基-羰基氨基”或“苯基-C1-7-烷氧基-羰基氨基”表示基V V团-NH-CO-OR，其中R是如上所定义的低级苯基烷基。术语“低级苯基烷氧基-羰基氨基烷基”或“苯基-C1-7-烷氧基-羰基氨基-C1-7-烷基”表示如上所定义的低级烷基，其中该V
低级烷基的一个氢原子被基团-NH-CO-OR替代。
低级烷基的一个氢原子被基团-NH-CO-OR替代。
[0143] 术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元环，所述环可以包括一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基环的实例包括氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂 基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基， 唑烷基，异 唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基和1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基。术语“杂环基”还是指包括两个3-至7-元环的二环基团，其中一个或两个环可以包含一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，且碳原子中的一个是两个环的成员(“螺”基团)。这种二环杂环基的实例是2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。
[0144] 术语“杂环基-氧基”是指基团-O-Het，其中Het是如上所述的杂环基。
[0145] 术语“低级杂环基烷基”或者“杂环基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂环基替代。
[0146] 术语“低级杂环基烷氧基”或“杂环基-C1-7-烷氧基”表示如上所述的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的一个氢原子被如上所述的杂环基替代。
[0147] 术语“杂环基硫烷基”表示基团-S-Het，其中Het是如上所定义的杂环基。特别关注的低级杂环基硫烷基是氧杂环丁-3-基-硫烷基或氮杂环丁烷基-硫烷基。
[0148] 术语“杂环基磺酰基”表示基团-S(O)2-Het，其中Het是如上所定义的杂环基。特别关注的低级杂环基磺酰基是氧杂环丁烷-3-基-磺酰基、氮杂环丁烷基-磺酰基或吗啉基-磺酰基。
[0149] 术语“杂芳基”一般是指芳族5或6元环，其包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯基， 唑基， 二唑基，异 唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻唑基和噻吩基。术语“杂芳基”还指包含两个5或6元环的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基和吲唑基。最特别地，杂芳基是吡啶基或吡咯基。
[0150] 术语“低级杂芳基烷基”或者“杂芳基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂芳基替代。
[0151] 术语“硝基”是指基团-NO2。
[0152] 术语“氧代”是指杂环基或杂芳基环的C-原子被＝O取代，因此表示该杂环基或者杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。
[0153] 式I的化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，其在生物学或其它方面不是不期望的。所述盐例如是式I化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，琥珀酸或水杨酸。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，多胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别关注的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
[0155] “异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子在空间上排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而属于非可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。与四个不相同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
[0156] 详细地，本发明涉及下式的化合物，
[0157]
[0158] 其中
[0159] B1是CR7或N；
[0160] B2是CR8或N；
[0161] R1选自由以下各项组成的组：
[0162] 苯基，所述苯基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，苯基-C1-7-烷氧基，
[0163] 杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代，
[0164] 杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，
[0165] 杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代，
[0166] 3，6-二氢-2H-吡喃-4-基，和
[0167] 哌啶基，所述哌啶基是被一至四个C1-7-烷基取代的；
[0168] R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，
[0169] 卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，氰基，
[0170] C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，
[0171] 氨基羰基，C1-7-烷基氨基羰基，二-C1-7-烷基氨基羰基，
[0172] 羟基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，和
[0173] 杂芳基；
[0174] R2a选自由以下各项组成的组：氢，甲基和卤素；
[0175] R3选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，
[0176] 卤代-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，
[0177] 氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，
[0178] 二-C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基，
[0179] C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
[0180] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、羟基和C1-7-烷基的基团取代的杂环基，
[0181] 杂环基-C1-7-烷基，其中杂环基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的，
[0182] 杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代，和
[0183] 苯基-C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基；
[0184] R4选自由以下各项组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
[0185] R5和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，
[0186] C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，[0187] 羟基，
[0188] 羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
[0189] C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
[0190] 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
[0191] C1-7-烷基硫烷基，羟基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基硫烷基，[0192] C1-7-烷基磺酰基，羟基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基，[0193] 羧基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基磺酰基，
[0194] C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基磺酰基，[0195] C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，
[0196] 羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
[0197] 杂环基硫烷基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代的，
[0198] 杂环基磺酰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代，
[0199] 杂环基-C1-7-烷基硫烷基，杂环基-C1-7-烷基磺酰基，
[0200] 氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，
[0201] C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，[0202] 氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，[0203] 氨基-C1-7-烷基硫烷基，氨基-C1-7-烷基磺酰基，
[0204] 氨基羰基-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，
[0205] 氨基，C1-7-烷基氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，羟基-C1-7-烷基氨基，硝基，[0206] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代的杂环基；
[0207] R7是氢或卤素；并且
[0208] R8选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
[0209] 或其药用盐。
[0210] 一组根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中R1是苯基，所述苯基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，苯基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代的。
[0211] 特别地，R1是苯基，所述苯基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，苯基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代，更特别地是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基和苯基-C1-7-烷氧基。
[0212] 更特别地，本发明涉及如上所示的式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基。
[0213] 最特别地，本发明涉及式I的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：苯基，2-甲基-苯基，2-乙基-苯基，2-氟-苯基，2-氯-苯基，2-三氟甲基-苯基，2-甲氧基-苯基，2-异丙氧基-苯基，2-三氟甲氧基-苯基，2-氨基苯基，2-氰基-苯基，2-环丙基氧基-苯基，2-环丁氧基-苯基，2-苄基氧基-苯基，2-氧杂环丁烷-3-基-苯基，2-氧杂环丁烷-3-基甲氧基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，2，4-二氟-苯基，
2-氟-3-甲氧基-苯基，2-氟-5-甲氧基-苯基，2-氟-6-甲氧基-苯基，4-氟-2-甲氧基-苯基，4-氟-2-甲基-苯基，2，4-二甲基-苯基，4-甲氧基-2-甲基-苯基，4-氯-2-甲基-苯基，5-氯-2-甲基-苯基，5-氟-2-甲基-苯基，3-氟-2-甲氧基-苯基，3-氟-2-甲基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-苄基氧基-4-氟-苯基，4-氟-2-甲氧基-苯基，
4-氟-2-羟基-苯基，2-氰基甲氧基-4-氟-苯基，4-氟-2-(2-羟基乙氧基)-苯基，2-(氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基，5-氟-2-甲氧基-苯基，2，5-二氟-苯基，2，6-二氟-苯基，2-氯-3-氟-苯基，2-甲基-5-甲氧基羰基-苯基，2-甲基-5-羧基-苯基，2-甲氧基羰基甲氧基-4-氟-苯基，5-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基，3，5-二氟-2-甲氧基-苯基，2，
6-二氟-3-甲氧基苯基，3，4-二氟-2-甲氧基-苯基和4，5-二氟-2-甲氧基-苯基。
2-氟-3-甲氧基-苯基，2-氟-5-甲氧基-苯基，2-氟-6-甲氧基-苯基，4-氟-2-甲氧基-苯基，4-氟-2-甲基-苯基，2，4-二甲基-苯基，4-甲氧基-2-甲基-苯基，4-氯-2-甲基-苯基，5-氯-2-甲基-苯基，5-氟-2-甲基-苯基，3-氟-2-甲氧基-苯基，3-氟-2-甲基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-苄基氧基-4-氟-苯基，4-氟-2-甲氧基-苯基，
4-氟-2-羟基-苯基，2-氰基甲氧基-4-氟-苯基，4-氟-2-(2-羟基乙氧基)-苯基，2-(氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基，5-氟-2-甲氧基-苯基，2，5-二氟-苯基，2，6-二氟-苯基，2-氯-3-氟-苯基，2-甲基-5-甲氧基羰基-苯基，2-甲基-5-羧基-苯基，2-甲氧基羰基甲氧基-4-氟-苯基，5-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基，3，5-二氟-2-甲氧基-苯基，2，
6-二氟-3-甲氧基苯基，3，4-二氟-2-甲氧基-苯基和4，5-二氟-2-甲氧基-苯基。
[0214] 此外，本发明涉及如上所示的式I的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：
[0215] 杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个选自由以下
[0216] 各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代，
[0217] 3，6-二氢-2H-吡喃-4-基，和
[0218] 哌啶基，所述哌啶基是被一至四个C1-7-烷基取代的。
[0219] 特别是，本发明涉及如上所示的式I的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：
[0220] 杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基和环烷基-C1-7-烷氧基，
[0221] 3，6-二氢-2H-吡喃-4-基，和
[0222] 哌啶基，所述哌啶基是被一至四个C1-7-烷基取代的。
[0223] 更特别地，本发明的化合物是这样的化合物，其中R1是吡啶基，所述吡啶基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，杂环基-氧基和杂环基-C1-7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷氧基羰基取代。更1
特别地，R是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的吡啶基：C1-7-烷
1
基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基和环烷基-C1-7-烷氧基。甚至更特别地，R是被C1-7-烷氧基取代的吡啶基。
特别地，R是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的吡啶基：C1-7-烷
1
基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基和环烷基-C1-7-烷氧基。甚至更特别地，R是被C1-7-烷氧基取代的吡啶基。
[0224] 本发明还涉及如上所示的式I的化合物，其中R1是哒嗪基，所述哒嗪基是被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代的：C1-7-烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤1
代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基和环烷基-C1-7-烷氧基。更特别地，R是被一个或两个C1-7-烷氧基取代的哒嗪基。
代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基和环烷基-C1-7-烷氧基。更特别地，R是被一个或两个C1-7-烷氧基取代的哒嗪基。
[0225] 本发明还涉及式I的化合物，其中R1是3，6-二氢-2H-吡喃-4-基或哌啶基，所述哌啶基是被一至四个C1-7-烷基取代的。
[0226] 根据本发明的式I化合物进一步是这样的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，氰基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，氨基羰基，C1-7-烷基氨基羰基，二-C1-7-烷基氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基和杂芳基。2 2
更特别地，R是氢或卤素且甚至更特别地，R 是氢。最特别地，杂芳基是吡咯基。
更特别地，R是氢或卤素且甚至更特别地，R 是氢。最特别地，杂芳基是吡咯基。
[0227] 式I的化合物进一步是这样的化合物，其中R2a选自由以下各项组成的组：氢，甲基2a 2a
和卤素。更特别地，R 是氢或卤素，且最特别地，R 是氢。
和卤素。更特别地，R 是氢或卤素，且最特别地，R 是氢。
[0228] 根据本发明的式I化合物进一步是这样的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，
[0229] 卤代-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，
[0230] 氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，
[0231] 二-C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基，
[0232] C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
[0233] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、羟基和C1-7-烷基的基团取代的杂环基，
[0234] 杂环基-C1-7-烷基，其中杂环基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的，
[0235] 杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的，和
[0236] 苯基-C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基。
[0237] 更特别地，R3选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷基，氨基羰3 3
基-C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基。特别是，R是甲基且更特别地，R 选自卤代-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基。
基-C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基。特别是，R是甲基且更特别地，R 选自卤代-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基。
[0238] 本发明还涉及式I的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：氢，卤素，C1-7-烷4 4
基和C1-7-烷氧基。特别是，R是氢或卤素，且更特别地，R 是氢。
基和C1-7-烷氧基。特别是，R是氢或卤素，且更特别地，R 是氢。
[0239] 根据本发明的式I的化合物还是这样的化合物，其中R5和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基硫烷基，羟基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷基磺酰基，羟基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基，羧基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基硫烷基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，杂环基硫烷基，其中杂环基是未取代的或是被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代的，杂环基磺酰基，其中杂环基是未取代的或是被C1-7-烷氧基羰基、氧代、C1-7-烷基磺酰基或氨基磺酰基取代的，杂环基-C1-7-烷基硫烷基，杂环基-C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基硫烷基，氨基磺酰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，氨基-C1-7-烷基硫烷基，氨基-C1-7-烷基磺酰基，氨基羰基-C1-7-烷基，氨基羰基-C1-7-烷基磺酰基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，羟基-C1-7-烷基氨基，硝基，未取代的杂环基和被一个或两个选自卤素、氧代、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代的杂环基。
[0240] 特别是，R5和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基硫烷基，羟基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基硫烷基，C1-7-烷基磺酰基，羟基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，硝基，未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的杂环基。
[0241] 更特别地，R5和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，氨基，硝基和选自吗啉基或2-氧代-吡5 6
咯烷基的杂环基。甚至更特别地，R和R 彼此独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基。
咯烷基的杂环基。甚至更特别地，R和R 彼此独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基和C1-7-烷基磺酰基。
[0242] 根据本发明的式I的化合物还是这样的化合物，其中B1是CR7且B2是CR8且其中R78
是氢或卤素，且R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
是氢或卤素，且R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
[0243] 根据本发明的式I的化合物还是这样的化合物，其中B1是N且B2是CR8，且其中R78
是氢或卤素且R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
是氢或卤素且R选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
[0244] 此外，根据本发明的式I的化合物还是这样的那些化合物，其中B1是CR7且B2是7 8
N，且其中R是氢或卤素且R 选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
N，且其中R是氢或卤素且R 选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
[0245] 特别是，R7和R8独立地选自氢或卤素，更特别地R7和R8是氢。
[0246] 再另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中
[0247] B1是CR7或N；
[0248] B2是CR8或N；
[0249] R1选自由以下各项组成的组：
[0250] 苯基，所述苯基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，环烷基-C1-7-烷氧基，氰基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基和苯基-C1-7-烷氧基，[0251] 杂芳基，所述杂芳基是被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，羟基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基和环烷基-C1-7-烷氧基，
[0252] 3，6-二氢-2H-吡喃-4-基，和
[0253] 哌啶基，所述哌啶基是被一至四个C1-7-烷基取代的；
[0254] R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，
[0255] 卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，氰基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，氨基羰基，C1-7-烷基氨基羰基，二-C1-7-烷基氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)氨基，和杂芳基；
[0256] R2a选自由以下各项组成的组：氢，甲基和卤素；
[0257] R3选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，
[0258] 卤代-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，
[0259] 氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，
[0260] 二-C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基，
[0261] C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
[0262] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代、羟基和C1-7-烷基的基团取代的杂环基，
[0263] 杂环基-C1-7-烷基，其中杂环基是未取代的或是被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的，
[0264] 杂芳基-C1-7-烷基，和
[0265] 苯基-C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷基；
[0266] R4选自由以下各项组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
[0267] R5和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，
[0268] C1-7-烷基，C1-7-环烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，[0269] 羟基，
[0270] 羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
[0271] C1-7-烷基磺酰基，羟基-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，硝基，
[0272] 未取代的杂环基或被一个或两个选自卤素、氧代和C1-7-烷基的基团取代的杂环基；
[0273] R7是氢或卤素；并且
[0274] R8选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，
[0275] 卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
[0276] 或其药用盐。
[0277] 具体的式I的化合物为以下化合物：
[0278] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0279] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0280] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0281] 2-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0282] 4-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0283] 3-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0284] 2-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0285] 3，5-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0286] 3，5-二氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0287] 3，4-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0288] 3-氯-4-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0289] N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0290] 3，5-二氯-N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
[0291] N-(6-甲氧基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0292] N-甲基-N-(6-甲基氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0293] N-(6-氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0294] N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0295] N-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0296] N-(6-氰基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0297] N-甲基-N-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0298] 3，5- 二 氯 -N- 甲 基 -N-(2- 甲 基 -3，4，5，6- 四 氢 -2H-[1，4 ′ ] 联 吡啶-3′-基)-苯甲酰胺，
[0299] 盐酸盐，
[0300] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N- 唑-2-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0301] N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0302] 3，5-二氯-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺，
[0303] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0304] N-[4-(2，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0305] N-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0306] N-甲基-3，5-双-三氟甲基-N-[4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
[0307] N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0308] N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0309] N-甲基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0310] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0311] N-甲基-N-(2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0312] N-甲基-N-(3′-甲基-[4，4′]联吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0313] N-[4-(2-异丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0314] N-[4-(2-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0315] N-[4-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0316] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0317] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0318] N-[4-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0319] N-[4-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0320] N-[4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0321] N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0322] N-(5-氟-2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0323] N-(5-氯-2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0324] N-(2-异丙氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0325] N-(2-甲氧基-6-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0326] N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0327] (2-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-5-氟-苯氧基)-乙酸甲酯，
[0328] N-(3′-氯-2′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0329] N-[4-(2-氰基甲氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0330] N-{4-[4-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0331] N-{4-[2-(氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0332] N-[4-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0333] N-(2-氯-5-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0334] N-(2′-氯-3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0335] N-甲基-N-(3-甲基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0336] N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0337] N-[4-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0338] N-[4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0339] N-[4-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0340] N-[4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0341] N-[4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0342] N-[4-(2，6-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0343] N-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0344] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0345] N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0346] N-(3-氟-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0347] N-(3′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0348] N-(3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0349] N-(6-氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0350] N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0351] N-(3，6′-二氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0352] 3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0353] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-间苯二甲氨酸甲酯，[0354] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟甲基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0355] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0356] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0357] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，[0358] 4-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0359] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0360] N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0361] 3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯，
[0362] 3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲酸，
[0363] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0364] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-环丙基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0365] N-(6，5′-二氯-2′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0366] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，
[0367] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0368] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0369] 4，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0370] 4-甲氧基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，[0371] N-{4-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0372] 3-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0373] 4-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0374] 3，5，N-三甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0375] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0376] N-(6-甲氧基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0377] N-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0378] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺，
[0379] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0380] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0381] 3-氯-5-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0382] 3，4，5-三氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
[0383] N-[4-(2，3-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0384] N-甲基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0385] N-(2-环丙基甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0386] 3，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0387] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0388] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0389] N-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0390] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0391] N-甲基-N-[6-(1H-吡咯-2-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0392] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0393] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0394] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0395] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0396] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0397] 2-氯-6，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异烟酰胺，
[0398] 2，6-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异烟酰胺，
[0399] 4，6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0400] 4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0401] 4，6-二氯-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0402] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0403] (2-{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸苄酯，
[0404] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-异丙基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0405] N-甲基-N-(6-甲基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0406] 3-二甲基氨磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0407] 3-氟-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0408] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-氟-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0409] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0410] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0411] 3-二甲基氨磺酰基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0412] 3-氟-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0413] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0414] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0415] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0416] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0417] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0418] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-二甲基氨磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0419] 3-氟-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0420] 3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0421] 3-二甲基氨磺酰基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0422] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0423] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0424] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0425] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0426] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0427] 3-氰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0428] N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0429] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0430] N-甲基-3-吗啉-4-基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0431] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0432] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0433] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0434] N-(2，2-二氟-乙基)-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0435] N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0436] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0437] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0438] N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0439] N-氰基甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0440] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0441] N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0442] 3-氨基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0443] N-(2-氰基-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0444] N-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0445] N-[4-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0446] N-[4-(2-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0447] 2-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[0448] 3-二甲基氨磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0449] 2-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[0450] [[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯，
[0451] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，
[0452] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺，
[0453] N-[4-(2-氰基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0454] 2-(N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯，
[0455] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0456] 2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯，
[0457] N-氨基甲酰基甲基-3-二甲基氨磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0458] [(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸甲酯，
[0459] N-氨基甲酰基甲基-3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0460] 2-(N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯，
[0461] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基-3，4′-联吡啶-3′-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺，
[0462] N-甲基-3-硝基-N-(4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
[0463] N-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0464] [[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯，
[0465] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0466] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，
[0467] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0468] 4，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺，[0469] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0470] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0471] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
[0472] 2-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[0473] 2-(N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯，
[0474] 2-(N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯，[0475] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0476] 2-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺，
[0477] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0478] N-氧杂环丁烷-3-基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0479] N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0480] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0481] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氧代-丁基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0482] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-氧代-丁基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0483] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0484] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[0485] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0486] N-甲基-3，5-双-三氟甲基-N-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
[0487] N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0488] N-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0489] N-甲基-N-[4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，和
[0490] N-[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0491] 或其药用盐。
[0492] 本发明还涉及
[0493] [[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯，
[0494] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0495] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0496] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙基硫烷基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0497] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0498] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0499] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0500] N-(6-乙基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0501] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[0502] N-[4-(2-氨基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，[0503] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0504] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丙酸甲酯，
[0505] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙酸甲酯，
[0506] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0507] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺，
[0508] N-氰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0509] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0510] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0511] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0512] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0513] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0514] [2-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，
[0515] N-[4-(4-氟-2-甲 氧 基-苯 基)-吡 啶-3- 基]-N-甲 基-3-氧 杂 环 丁烷-3-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0516] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0517] 3-(2-氨基-乙基硫烷基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0518] 3-氯-5-环丙基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺，
[0519] 4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-丁酸，
[0520] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙氧基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0521] 3-(2-氨基-乙烷磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0522] N-[4-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0523] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-戊酸，
[0524] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0525] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
[0526] 3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺，
[0527] 4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸，
[0528] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酸，
[0529] 3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0530] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0531] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁-3-基硫烷基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0532] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺，
[0533] N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0534] 3-(4-氨基甲酰基-丁烷-1-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0535] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0536] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0537] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺，
[0538] N-[4-(2-苄基氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0539] 3-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基硫烷基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0540] 3-环丙基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺，
[0541] N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基-3-{[2-(氨磺酰基氨基)乙基]硫烷基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
[0542] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲磺酰基氨基-乙基硫烷基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0543] 3-甲磺酰基-N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0544] N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0545] 3-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙烷磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0546] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯，
[0547] N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0548] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
[0549] N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基-3-{[2-(氨磺酰基氨基)乙基]磺酰基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
[0550] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲磺酰基氨基-乙烷磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0551] 3-(2-羟基-乙基氨基)-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0552] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0553] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(四氢-呋喃-3-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0554] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0555] 3-(氮 杂环 丁 烷-3-基 硫烷 基)-N-[4-(4-氟 -2-甲氧 基- 苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0556] N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0557] N-[4-(2-环丁氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0558] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0559] 3-甲 磺 酰 基 -N-甲 基-N-[2-(2，2，2-三 氟- 乙 氧 基)-[3，4 ′ ]联 吡啶-3′-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0560] 3-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0561] 3-(2-氨基甲酰基-乙基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0562] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0563] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(5-甲基-唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0564] N-[4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0565] N-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0566] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-氰基甲基-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0567] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0568] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0569] [[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯，
[0570] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0571] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0572] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(1-氨磺酰基-氮杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0573] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(4-甲基-唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0574] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N- 唑-2-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0575] N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0576] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0577] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0578] 3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0579] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0580] N-[4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0581] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺，
[0582] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0583] 3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0584] 3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0585] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[0586] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0587] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0588] 3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0589] [[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯，
[0590] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁-3-基硫烷基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0591] N-氰基甲基-3-甲磺酰基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0592] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-戊酸，
[0593] N-(2-氯-[3，4′]联吡啶-3′-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0594] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0595] [5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-戊酰氨基]-乙酸，
[0596] 5-(3-{[4-(5-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酸，
[0597] [5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酰氨基]-乙酸，
[0598] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0599] N-氨基甲酰基甲基-3-甲磺酰基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0600] 3-{3′-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-[3，4′]联吡啶-2-基氧基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
[0601] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0602] N-甲基-N-(4-苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，和
[0603] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0604] 或其药用盐。
[0605] 更特别地，本发明的式I的化合物为以下：
[0606] N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0607] N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0608] N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0609] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0610] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0611] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0612] N-[4-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0613] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0614] 3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0615] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0616] 4-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0617] N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0618] 3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯，
[0619] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0620] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，
[0621] N-(6-甲氧基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0622] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0623] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0624] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0625] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0626] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0627] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0628] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0629] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0630] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0631] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0632] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺，
[0633] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0634] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基-3，4′-联吡啶-3′-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺，
[0635] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0636] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0637] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，和
[0638] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰胺，
[0639] N-[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0640] 3-(2-氨基-乙烷磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0641] 4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸，
[0642] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酸，
[0643] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0644] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0645] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺，
[0646] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0647] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0648] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，和
[0649] 3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0650] 或其药用盐。
[0651] 最特别地，本发明的式I的化合物为以下：
[0652] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0653] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0654] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0655] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0656] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0657] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺，
[0658] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[0659] 4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸，
[0660] 或其药用盐。
[0661] 式I的化合物的药用盐也单独地构成本发明的有利的化合物。
[0662] 式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。
[0663] 应当理解，本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生，从而提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
[0664] 本发明的另一方面是用于制备如上文所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
[0665] a)使式II的化合物
[0666]1 2 4 6
[0667] 其中G是-OH或-Cl，B、B和R 至R 如上文所定义，
[0668] 与式III的胺
[0669]
[0670] 其中R1至R3如上文所定义，在偶联剂的存在下在碱性条件下反应，以获得式I的化合物
[0671]
[0672] 其中B1、B2和R1至R6如上文所定义，并且，如果需要，
[0673] 将获得的化合物转变为药用盐，
[0674] 或，备选地，
[0675] b)使式IV的化合物
[0676]
[0677] 其中B1、B2和R2至R6如上文所定义，且X选自由卤素原子、三氟甲磺酸根和甲磺根组成的组，与式V的硼酸或酯
[0678] R1-B(OR’)2 V，
[0679] 其中R1如上文所定义且R’是氢或频哪醇或亚丙基二醇酯，在钯催化剂和碱的存在下反应，以获得式I的化合物
[0680]
[0681] 其中B1、B2和R1至R6如上文所定义，并且，如果需要，
[0682] 将获得的化合物转变为药用盐，
[0683] 或，备选地，
[0684] c)使式VI的化合物
[0685]
[0686] 其中B1、B2、R1和R3至R6如上文所定义且X’表示卤素原子，与式V的硼酸或酯[0687] R2’-B(OR’)2 V，
[0688] 其中R2’选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤代-C1-7-烷基和杂芳基，且R’是氢或频哪醇或亚丙基二醇酯，在钯催化剂和碱的存在下反应，以获得式I*的化合物
[0689]
[0690] 其中B1、B2、R1和R3至R6如上文所定义且R2’选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤代-C1-7-烷基和杂芳基，并且，如果需要，
[0691] 将获得的化合物转变为药用盐。
[0692] 适合的偶联剂为例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、2-氯-1-甲基吡啶 碘化物、2-溴-1-甲基吡啶 碘化物或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)。“在碱性条件下”表示在碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下。反应在0℃至环境温度之间的温度下，在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中进行。
[0693] 钯催化剂表示适用于Suzuki偶联反应的催化剂，如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II)。偶联优选在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺的存在下，在适当的溶剂中(例如二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度下进行。
[0694] 本发明还涉及可根据如上所定义的方法获得的式I化合物。
[0695] 更详细地，根据本发明的式I的化合物可以通过以下给出的方法或程序制备。
[0696] 如果原材料或式I的化合物含有一个以上不稳定的基团或是在一个以上反应步骤中的反应条件下是反应性的官能团，则可以在关键步骤之前，使用本领域公知的方法，引入适当的保护基(如例如在T.W. Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述)。可以在后面的合成阶段中使用在文献中所述的标准方法移除这种保护基。
[0697] 在方案1中，说明了一种用于制备式I的化合物的典型程序。
[0698] 通式IA(R2＝R2a＝H)、IB(R2＝Cl，R2a＝H)和IC(R2＝H，R2a＝Cl)的化合物可2 2a
以例如如在方案1中所述制备，即，通过将可商购的吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯1(R＝R
2 2a 2 2a
＝H，R＝H，R ＝Cl，或R ＝Cl，R ＝H)与在适当的溶剂如四氢呋喃或二乙醚中的合适的碱如叔丁基锂，在0℃至-75℃之间的温度反应，并用碘化剂如碘处理生成的锂以得到中
2 2a
间产物2(步骤a)。备选地，其中R是氯且R 是氢的中间产物2可以通过文献方法(例如WO2008/127399或J.-U.Peters等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3405-3408)制备。其
2 2a
中R是氢且R 是氯的中间产物2是可商购的。使用在适当的溶剂中的合适的碱(例如在
3
DMF中的氢化钠)，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将中间产物2用RX烷基化，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，产生中间产物3(步骤b)。
以例如如在方案1中所述制备，即，通过将可商购的吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯1(R＝R
2 2a 2 2a
＝H，R＝H，R ＝Cl，或R ＝Cl，R ＝H)与在适当的溶剂如四氢呋喃或二乙醚中的合适的碱如叔丁基锂，在0℃至-75℃之间的温度反应，并用碘化剂如碘处理生成的锂以得到中
2 2a
间产物2(步骤a)。备选地，其中R是氯且R 是氢的中间产物2可以通过文献方法(例如WO2008/127399或J.-U.Peters等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3405-3408)制备。其
2 2a
中R是氢且R 是氯的中间产物2是可商购的。使用在适当的溶剂中的合适的碱(例如在
3
DMF中的氢化钠)，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将中间产物2用RX烷基化，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，产生中间产物3(步骤b)。
[0699] 使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和如例如在T.W. Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去Boc保护基，得到中间产物4(步骤 c)。
[0700] 方案1
[0701]
[0702] 使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度，1 1
将中间产物4与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G. Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，产生中间产物5(步骤d)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；
A.Suzuki，J. Organomet.Chem.1999，576，147-168；V. Polshettiwar 等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三
1
氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
将中间产物4与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G. Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，产生中间产物5(步骤d)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；
A.Suzuki，J. Organomet.Chem.1999，576，147-168；V. Polshettiwar 等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三
1
氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0703] 也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂如THF、二 烷、DMF(ⅣN-二甲基甲酰胺)或HMPA(六甲基磷酰胺)或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任1
选地在氯化锂的存在下，通过将中间产物4与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物5。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，
508-524；V.Farina 等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，
803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
选地在氯化锂的存在下，通过将中间产物4与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物5。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，
508-524；V.Farina 等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，
803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0704] 备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范围内，1
由中间产物4与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或
通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物5。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G. Organ，Eur.J. Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的。
由中间产物4与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或
通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物5。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G. Organ，Eur.J. Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0705] 用芳基-或杂芳基羧酸类II(可商购的或通过本领域已知方法获得)将中间产物5酰化，得到目标结构IA-IC(步骤e)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的沸点的范围内的温度，将该酰氯与中间产物5反应，得到通式IA-IC的化合物。
[0706] 也可以通过用芳基-或杂芳基羧酸类II(可商购的或通过本领域已知方法获得)，将中间产物4转变为中间产物10(步骤f)，制备通式IA-IC的化合物。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)，在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸类II转变为它们的酰氯，并在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物5反应，以得到中间产物10。
[0707] 使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度1 1
之间的温度，将中间产物10与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到化合物IA-IC(步骤g)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；Chem.Rev.1995，95，
2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar 等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳
1
基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
之间的温度，将中间产物10与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到化合物IA-IC(步骤g)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；Chem.Rev.1995，95，
2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar 等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳
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基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0708] 也可以在合适的催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(O)、苄基-双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过将1
中间产物10与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成化合物IA-IC。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤g)。
中间产物10与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成化合物IA-IC。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤g)。
[0709] 备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范1
围内，由中间产物10与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可
商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IA-IC。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“金属催化的交叉偶联反应(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；
G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤g)。
围内，由中间产物10与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可
商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IA-IC。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“金属催化的交叉偶联反应(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；
G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤g)。
[0710] 其中R2是氯、R2a是氢且R3是甲基的中间产物4可以由可商购的(或根据2 2a
WO2006/018725制备的)6-氯-4-碘-吡啶-3-胺(8，R＝Cl，R ＝H)制备，例如通过以下方法：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，将在原位形成的亚胺阳离子(iminium)物种还原(步骤h)。
WO2006/018725制备的)6-氯-4-碘-吡啶-3-胺(8，R＝Cl，R ＝H)制备，例如通过以下方法：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，将在原位形成的亚胺阳离子(iminium)物种还原(步骤h)。
[0711] 其中R3是R9CH2或R9R10CH取代基的中间产物4也可以由可商购的3-氨基-4-碘2 2a
吡啶(8，R＝R ＝H)合成，例如经由还原烷基化(步骤h)。还原烷基化(或有时称为还原胺化)广泛地描述于文献中，并且是本领域公知的。例如，可以使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基-硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，将化合物8中的胺官能度与(任选取代
9 9 10 3 9 9 10
的)醛RCHO或酮RC(O)R 反应，得到中间产物4(分别地，R ＝R CH2和R R CH)。可以使
9 10
用乙酸作为用于与酮RC(O)R 反应的催化剂。也可以使用与三乙基硅烷一起在甲醇中的三氯化铟(步骤h)。在文献：E.K.Yum，Bull.Korean Chem.Soc.2002，23，535-536中，已经
2 2a 3
描述了R＝R ＝H且R ＝Me的中间产物4。
吡啶(8，R＝R ＝H)合成，例如经由还原烷基化(步骤h)。还原烷基化(或有时称为还原胺化)广泛地描述于文献中，并且是本领域公知的。例如，可以使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基-硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，将化合物8中的胺官能度与(任选取代
9 9 10 3 9 9 10
的)醛RCHO或酮RC(O)R 反应，得到中间产物4(分别地，R ＝R CH2和R R CH)。可以使
9 10
用乙酸作为用于与酮RC(O)R 反应的催化剂。也可以使用与三乙基硅烷一起在甲醇中的三氯化铟(步骤h)。在文献：E.K.Yum，Bull.Korean Chem.Soc.2002，23，535-536中，已经
2 2a 3
描述了R＝R ＝H且R ＝Me的中间产物4。
[0712] 使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去Boc保护基，从中间产物7得到中间产物5(步骤k)。
[0713] 可以例如使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸1 1
点之间的温度，例如通过与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids -Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，从例如中间产物3合成中间产物7(步骤l)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，
147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人
1
员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟-硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
点之间的温度，例如通过与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids -Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，从例如中间产物3合成中间产物7(步骤l)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，
147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人
1
员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟-硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0714] 也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过1
将中间产物3与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购
的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物7。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤l)。
将中间产物3与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购
的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物7。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤l)。
[0715] 备选地，可以使用镍(例如四(三-苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范围1
内，由中间产物3与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物7。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第1部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤l)。
内，由中间产物3与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物7。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第1部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤l)。
[0716] 也可以使用在适当的溶剂中的合适的碱(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至溶剂3
的沸点之间的温度，通过使用RX类型的化合物进行烷基化，从中间产物6合成中间产物7，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))(步骤j)。
的沸点之间的温度，通过使用RX类型的化合物进行烷基化，从中间产物6合成中间产物7，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))(步骤j)。
[0717] 随后可以使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯-甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，例如通过与(取代的)硼酸R1-B(OH)2或硼酸酯R1-B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，从中间产物2合成中间产物6(步骤i)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐R1BF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基-膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0718] 也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过1
将中间产物2与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购
的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物6。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew. Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤i)。
将中间产物2与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购
的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物6。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew. Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤i)。
[0719] 备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范围内，1
由中间产物2与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或
通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物6。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤i)。
由中间产物2与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或
通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物6。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤i)。
[0720] 也可以使用广泛描述于文献中且在本领域公知的还原烷基化(或有时称为还原3
胺化)，由中间产物9得到中间产物5(步骤n)。例如，其中R是甲基的中间产物5可以通过以下方法合成：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，将在
3 9 9 10
原位形成的亚胺阳离子物种还原。备选地，对于其中R是-CH2-R或-CHR R 取代基的中间产物5，可以使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，将化
9 9 10
合物9中的胺官能度与(任选取代的)醛RCHO或酮RC(O)R 反应，得到中间产物5(步骤n)。可以使用乙酸作为用于与酮反应的催化剂。也可以使用与三乙基硅烷一起在甲醇中的三氯化铟。
胺化)，由中间产物9得到中间产物5(步骤n)。例如，其中R是甲基的中间产物5可以通过以下方法合成：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，将在
3 9 9 10
原位形成的亚胺阳离子物种还原。备选地，对于其中R是-CH2-R或-CHR R 取代基的中间产物5，可以使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，将化
9 9 10
合物9中的胺官能度与(任选取代的)醛RCHO或酮RC(O)R 反应，得到中间产物5(步骤n)。可以使用乙酸作为用于与酮反应的催化剂。也可以使用与三乙基硅烷一起在甲醇中的三氯化铟。
[0721] 也可以通过以下方法从中间产物9合成中间产物5：用合适的保护基如例如BOC保护基，使用在文献中所述和本领域公知的方法，保护9中的胺官能度，使用在适当的溶剂中的合适的碱(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将所得的氨基3
甲酸叔丁酯用RX烷基化，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，并使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去Boc保护基。
甲酸叔丁酯用RX烷基化，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，并使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去Boc保护基。
[0722] 在文献中(例如W02006/013050或W02005/002577)也已经描述了大量其中R2是2a 3
氯、R ＝氢且R 是甲基的中间产物5。
氯、R ＝氢且R 是甲基的中间产物5。
[0723] 可以使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间1 1
的温度，通过与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，
2 2a 2 2a
从可商购的3-氨基-4-碘吡啶类8(R＝R ＝H，或R ＝Cl，R ＝H)合成中间产物9(步骤m)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，
63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且
1
是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
的温度，通过与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用如在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，
2 2a 2 2a
从可商购的3-氨基-4-碘吡啶类8(R＝R ＝H，或R ＝Cl，R ＝H)合成中间产物9(步骤m)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，
63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且
1
是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0724] 备选地，可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，1
通过将中间产物9与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，得到中间产物5(步骤n)。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
通过将中间产物9与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，得到中间产物5(步骤n)。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0725] 也可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范围内，由中1
间产物9与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过
文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物5。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤n)。
间产物9与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过
文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物5。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤n)。
[0726] 也可以如在方案2中所述，制备其中R2＝R2a＝H且R3是甲基的通式IA'的化合物。通过还原烷基化将可商购的3-氨基-4-溴吡啶11转化为中间产物12，例如通过在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，将11与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，将在原位形成的亚胺阳离子物种还原(步骤a)。
[0727] 方案2
[0728]
[0729] 用芳基-或杂芳基羧酸II(可商购的或通过在参考文献中所述的方法或通过本领域已知方法获得)将中间产物12酰化，得到中间产物13(步骤 b)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Oraanic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，NN-二甲基-甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或
2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯。在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与胺12反应，得到中间产物13。
2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯。在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与胺12反应，得到中间产物13。
[0730] 使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1｀-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点1 1
之间的温度，将中间产物13与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用例如在Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述
2 2a 3
的文献方法制备的)反应，得到化合物IA’(R＝R ＝H，R ＝Me；步骤c)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；
A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，
576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技
1
术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四-(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1｀-双(二苯基-膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
之间的温度，将中间产物13与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用例如在Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述
2 2a 3
的文献方法制备的)反应，得到化合物IA’(R＝R ＝H，R ＝Me；步骤c)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；
A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，
576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技
1
术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四-(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1｀-双(二苯基-膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0731] 也可以在合适的催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基-膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1｀-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过将1
中间产物13与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或
2 2a 3
使用文献方法制备的)反应，合成化合物IA’(R＝R ＝H，R ＝Me)。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；
V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815) 中，并且是本领域技术人员公知的(步骤c)。
中间产物13与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或
2 2a 3
使用文献方法制备的)反应，合成化合物IA’(R＝R ＝H，R ＝Me)。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；
V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815) 中，并且是本领域技术人员公知的(步骤c)。
[0732] 备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的
1
温度范围内，由中间产物13与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或
2 2a
I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IA’(R＝R ＝H，
3
R＝Me)。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，
2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤c)。
1
温度范围内，由中间产物13与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或
2 2a
I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IA’(R＝R ＝H，
3
R＝Me)。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，
2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤c)。
[0733] 通式ID的化合物(R2＝R11O，R2a＝H)可以根据方案3制备。例如，可以以在文献(R.H.Pager等，Aust.J.Chem.2003，56，913-916；Y.Nishikawa等，J.Med.Chem.1989，32，583-593)中所述的方式，将可商购的2-氯-5-硝基吡啶14用醇钠(可商购的或通过本领域公知的方法制备的)处理，以得到2-烷氧基-5-硝基吡啶类15(步骤a)。在文献(例如
11
WO1999/24404；WO2008/025539)中，已经描述了其中R 是苯基的中间产物15。
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WO1999/24404；WO2008/025539)中，已经描述了其中R 是苯基的中间产物15。
[0734] 在中间产物15中的硝基随后可以通过多种已知方法中的一种被还原成氨基，比如在溶剂如乙醇中的二氯化锡(II)，或通过在溶剂如乙酸乙酯或乙醇中的过渡金属如钯或铂催化的氧化，以得到中间产物16(步骤b)。在中间产物16中的苯胺的氨基甲酰化可以通过在文献中，如在WO2009/119700中描述的常规方法进行，以得到中间产物17(步骤c)。在0℃至-75℃之间的温度下，将中间产物17与合适的碱如例如在适当的溶剂如四氢呋喃或二乙醚中的叔丁基锂反应，并用碘化剂如碘处理所生成的锂物种，以得到中间产物18(步骤d)。
[0735] 方案3
[0736]
[0737] 在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将中间产物18用R3X烷基化，得到中间产物19(步骤e)，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))。
[0738] 使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1｀-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)如合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸1 1
点之间的温度，将中间产物19与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到中间产物20(步骤f)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂
1
芳基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1｀-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
点之间的温度，将中间产物19与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到中间产物20(步骤f)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂
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芳基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1｀-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0739] 也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1｀-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMTP或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过将1
中间产物19与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物20。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
中间产物19与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物20。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0740] 备选地，可以使用镍(例如四-(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度1
范围内，由中间产物19与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物20。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；
G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的。
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范围内，由中间产物19与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物20。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；
G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的。
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[0741] 也可以通过交叉偶联反应(步骤i)将中间产物18转变为中间产物22并且用RX型的化合物使用如前文所述条件将中间产物22烷基化，制备中间产物20。
[0742] 使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去Boc保护基，将中间产物20随后转化为中间产物21(步骤g)。
[0743] 用芳基-或杂芳基羧酸II(可商购的或通过本领域已知方法获得)将中间产物21酰化，得到目标结构ID(步骤h)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献
( 例 如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物5反应，得到通式ID的化合物。
( 例 如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物5反应，得到通式ID的化合物。
[0744] 也可以使用广泛描述于文献中且在本领域公知的还原烷基化(或有时称为还原3
胺化)由中间产物23制备中间产物21。例如，其中R是甲基的中间产物21可以例如通过以下方法合成：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，中间产物23与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间
3 9 9 10
的温度，将在原位形成的亚胺阳离子物种还原(步骤k)。其中R是R CH2或R R CH取代基
3 9 9 10
的中间产物21也可以通过以下方法合成(分别R＝R CH2和R R CH；步骤k)：使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，从中间产物23，分别与(任选取
9 9 10 9 10
代的)醛RCHO和酮RC(O)R 反应。可以使用乙酸作为用于与酮R C(O)R 反应的催化剂。
也可以使用在甲醇中的三乙基硅烷与三氯化铟。
胺化)由中间产物23制备中间产物21。例如，其中R是甲基的中间产物21可以例如通过以下方法合成：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，中间产物23与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间
3 9 9 10
的温度，将在原位形成的亚胺阳离子物种还原(步骤k)。其中R是R CH2或R R CH取代基
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的中间产物21也可以通过以下方法合成(分别R＝R CH2和R R CH；步骤k)：使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，从中间产物23，分别与(任选取
9 9 10 9 10
代的)醛RCHO和酮RC(O)R 反应。可以使用乙酸作为用于与酮R C(O)R 反应的催化剂。
也可以使用在甲醇中的三乙基硅烷与三氯化铟。
[0745] 可以使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去Boc保护基，从中间产物22合成中间产物23(步骤n)。
[0746] 此外，可以从中间产物24(如对于方案1的中间产物5所述的来制备)，通过在适当的碱如钠或氢氧化钾的存在下，在合适的溶剂如例如DMF或DMSO中，将中间产物24与醇11
R OH反应，制备中间产物21(步骤1)。为了增强转化率，可以进行加热，在此可以使用常规的加热，或使用利用合适的微波照射装置进行的微波辅助加热。此外，可以在没有溶剂的情
11
况下，使用醇R OH作为反应物和试剂，进行反应。
R OH反应，制备中间产物21(步骤1)。为了增强转化率，可以进行加热，在此可以使用常规的加热，或使用利用合适的微波照射装置进行的微波辅助加热。此外，可以在没有溶剂的情
11
况下，使用醇R OH作为反应物和试剂，进行反应。
[0747] 备选地，可以在适当的催化剂如例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(任选地具有配体如例如(R)-(+)-2，2′-双(二-对-甲苯基膦基)-1，1′-二萘基)和碱如例如叔丁醇钾或氢化钠的存在下，在合适的溶剂如例如二 烷或甲苯中，将化合物IB与醇R11OH反应，制备化合物ID(步骤m)。
[0748] 方案4
[0749]
[0750] 其中R2是R11O，R2a是H且R11是烷基的通式ID的化合物可以根据方案4由其中R2是甲氧基的化合物ID’(通过在方案3中描述的方法制备的)制备。可以例如通过在极性溶剂如甲醇中，在加热或不加热的情况下，用强水性酸如HCl或HBr处理，将6-甲氧基吡啶化合物转化为6-羟基吡啶中间产物25(步骤a)。备选地，可以在合适的溶剂如例如二氯甲烷中，在室温至溶剂的沸点之间的温度，用碘-三甲基-硅烷处理化合物ID，(R2＝OMe)，以得到中间产物25。随后可以在文献(T.Ross-Kelly，J.Am.Chem.Soc.1988，110，6471-6480；WO2005/115977)中所述的方法，选择性地将6-羟基吡啶中间产物25在氧上烷基化，以得到化合物ID。例如，在溶剂如苯或氯仿中，在银盐如碳酸银的存在下，将中间产物25与烷基卤如苄基溴或正丙基溴反应，得到相应的6-烷氧基衍生物ID(R2＝R11O，R2a＝H，R11＝烷基；
步骤b)。
步骤b)。
[0751] 方案5
[0752]2 12 13 12
[0753] 可以如在方案5中所述，制备其中R是氨基取代基NR R (R ＝(取代的)烷基2a 13 12 13
或环烷基，R 是氢且R ＝H、(取代的)烷基或环烷基，或R 和R 一起形成环)的通式IE的化合物。
或环烷基，R 是氢且R ＝H、(取代的)烷基或环烷基，或R 和R 一起形成环)的通式IE的化合物。
[0754] 可以通过通常称为Hartwig-Buchwald芳基胺化的反应，将中间产物24(如在方12 13
案1中的中间产物5所述制备)中的6-氯取代基直接转化为氨基NR R 。此反应(步骤a)将芳基部分与各种取代的和官能化的胺偶联。它可以使用过渡金属催化剂，例如乙酸钯或三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)、配体如(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基-膦)或三苯基膦、碱如叔丁醇钠和溶剂如甲苯或二 烷(Org.Synth.，Coll.2004，10，
423；J.F.Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.1994，116，5969-5970；WO2009/158431)，在各种条件下进行，以得到中间产物26。为了增强转化率，可以进行加热，在此可以使用常规的加热，或使用利用合适的微波照射装置进行的微波辅助加热。
案1中的中间产物5所述制备)中的6-氯取代基直接转化为氨基NR R 。此反应(步骤a)将芳基部分与各种取代的和官能化的胺偶联。它可以使用过渡金属催化剂，例如乙酸钯或三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)、配体如(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基-膦)或三苯基膦、碱如叔丁醇钠和溶剂如甲苯或二 烷(Org.Synth.，Coll.2004，10，
423；J.F.Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.1994，116，5969-5970；WO2009/158431)，在各种条件下进行，以得到中间产物26。为了增强转化率，可以进行加热，在此可以使用常规的加热，或使用利用合适的微波照射装置进行的微波辅助加热。
[0755] 随后，可以用芳基或杂芳基羧酸II(步骤b)将其中R12和R13≠氢的中间产物2612 13
直接酰基化，以得到通式IE(R ≠H，R ≠H)的化合物。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物26反应，得到通式IE的化合物。
直接酰基化，以得到通式IE(R ≠H，R ≠H)的化合物。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物26反应，得到通式IE的化合物。
[0756] 对于其中R12≠H和R13＝H的化合物，中间产物26中的仲6-氨基可以使用本领域技术人员公知的方法和在化学文献中，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述的方法，被合适的保护基保护，以得到中间产物27(步骤c)。
[0757] 随后使用上述条件，用芳基-或杂芳基羧酸II，将中间产物27中的3-氨基酰基化，以得到中间产物28(步骤d)。使用本领域技术人员公知的方法，和在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，13
第4版，2006，Wiley N.Y.中所述的方法，对6-氨基去保护，得到化合物IE(R ＝H，步骤e)。也可以例如通过使用如上所述在步骤a中的Hartwig-Buchwald胺化反应，由化合物IB
12 13 2 12 13 12
和HNR R 型的胺(步骤f)，制备其中R表示氨基取代基NR R (R ＝(取代的)烷基或
13 12 13
环烷基且R ＝H、(取代的)烷基或环烷基或R 和R 一起形成环)的通式IE的化合物。
第4版，2006，Wiley N.Y.中所述的方法，对6-氨基去保护，得到化合物IE(R ＝H，步骤e)。也可以例如通过使用如上所述在步骤a中的Hartwig-Buchwald胺化反应，由化合物IB
12 13 2 12 13 12
和HNR R 型的胺(步骤f)，制备其中R表示氨基取代基NR R (R ＝(取代的)烷基或
13 12 13
环烷基且R ＝H、(取代的)烷基或环烷基或R 和R 一起形成环)的通式IE的化合物。
[0758] 为了促进芳基胺化，可以先将中间产物24和化合物IB转化为相应的6-碘或6-溴吡啶类。这些反式-卤化反应广泛地描述于文献中并在本领域公知。例如，可以通过将6-氯吡啶基中间产物和氢碘酸一起加热并在来自如碘化钠的来源的碘离子过量的情况下，在极性溶剂如乙腈中，进行6-氯吡啶基中间产物至6-碘吡啶基中间产物的转化(例如U.Luening等，Eur.J.Org.Chem.2009，14，2328-2341)。备选地，可以将6-氯中间产物在合适的溶剂如例如丙腈中与碘化钠和氯-三甲基-硅烷反应(例如J.Clayden等，J.Am.Chem.Soc.2009，131，5331-5343)，或者在例如乙腈中与乙酰氯或乙酸酐和碘化钠反应(例如M.G.Banwell，A.C.Bissember，J.Org.Chem.2009，74，4893-4895)，得到6-碘化合物。
[0759] 可以通过类似地方法，例如，通过在合适的溶剂如例如丙腈中，将6-氯中间产物与溴-三甲基-硅烷反应，制得6-溴中间产物(例如M.V.Patel等，J.Med.Chem.2006，49，7450-7465)。备选地，可以使用氧溴化磷(V)(例如J.W.Streef等，J.Heterocycl.Chem.1985，22，985-991)或在乙酸中的氢溴酸(例如Md.K.Nazeeruddin等，Inorg.Chem.2006，45，4642-4653)。可以在室温至溶剂的沸点的范围内的温度下，进行转化。也可以使用微波加热。
[0760] 可以通过使用步骤a中如上所述的Hartwig-Buchwald胺化条件，用可商购的二苯甲酮亚胺处理化合物IB，从而将化合物IB中的6-氯取代基转化为二苯亚甲基胺(“亚2
胺”)，来制备其中R表示伯氨基取代基-NH2的通式IE’的化合物，以得到中间产物29(步骤g)。例如使用酸如例如HCl水溶液或通过催化氢化，在湿THF中用羟基胺盐酸盐或催化
2
剂量的HCl处理，将亚胺基团裂开，提供其中R是伯氨基的化合物IE’(NH2，步骤h)。
胺”)，来制备其中R表示伯氨基取代基-NH2的通式IE’的化合物，以得到中间产物29(步骤g)。例如使用酸如例如HCl水溶液或通过催化氢化，在湿THF中用羟基胺盐酸盐或催化
2
剂量的HCl处理，将亚胺基团裂开，提供其中R是伯氨基的化合物IE’(NH2，步骤h)。
[0761] 方案6
[0762]
[0763] 可以例如像在方案6中所述的，通过以下给出的方法和程序，制备通式IF至I-H的化合物。
[0764] 其中R2是氰基且R2a是氢的通式IF的化合物可以如下制备：例如，在溶剂如例如DMF或二 烷中，在不超过溶剂的沸点的升高的温度，在使用或不使用亚化学计量的过渡金属催化剂如例如四(三苯基膦)钯(O)的情况下，将化合物IB与适合的氰化物源如氰化锌反应。备选地，可以在极性溶剂如例如DMF或二 烷中，使用超化学计量的氰化铜(I)以及合适的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)与作为配体的1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁，引入氰化物(步骤a)。可以使用微波照射促进反应。
[0765] 其中R2表示烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)或环烷基(例如环丙2a
基)基团且R 是氢的通式IG的化合物可以例如由化合物IB制备。例如，使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，将化合物IB与(取代
2 2
的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，
2005，John Wiley & Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到化合物IG(步骤b)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，
419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502)中，并且是本领域技术人员公知的。也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂
2
的存在下，通过将化合物IB与(取代的)烷基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成化合物IG。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤b)。备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间
2
的温度范围内，由化合物IB与(取代的)烷基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IF。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”(金属催化的交叉偶联反应)，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，23，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤b)。
基)基团且R 是氢的通式IG的化合物可以例如由化合物IB制备。例如，使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，将化合物IB与(取代
2 2
的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，
2005，John Wiley & Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到化合物IG(步骤b)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，
419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502)中，并且是本领域技术人员公知的。也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂
2
的存在下，通过将化合物IB与(取代的)烷基锡试剂R-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成化合物IG。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤b)。备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间
2
的温度范围内，由化合物IB与(取代的)烷基卤化锌R-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IF。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”(金属催化的交叉偶联反应)，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：
Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，23，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的(步骤b)。
[0766] 备选地，可以使用格利雅反应，在适当的溶剂如例如四氢呋喃或NMP中，用2
R-MgX(X＝Cl或Br)类型的有机镁化合物处理化合物IB，制备化合物IG。这种类型的反应也被描述于文献(例如F.Lamaty等，Synthetic Commun.2009，39，1583-1591)中。
R-MgX(X＝Cl或Br)类型的有机镁化合物处理化合物IB，制备化合物IG。这种类型的反应也被描述于文献(例如F.Lamaty等，Synthetic Commun.2009，39，1583-1591)中。
[0767] 此外，可以使用适当的催化剂如例如四(三苯基膦)钯(O)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或在三苯基膦存在下的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，在合适的溶剂如例如二甲氧基乙烷、二 烷、甲苯、己烷、DMF或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点范围2 2
内的温度下，用可商购的(R)3Al(R＝Me，Et，异丁基)类型铝化合物处理化合物IB，以得到化合物IG。这种类型的反应也被描述于文献(例如A.Cappelli等，ChemMedChem2010，
5，739-748；M.J.Bamford等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3407-3411)中。为了增强转化率，可以使用微波辅助加热。
2
内的温度下，用可商购的(R)3Al(R＝Me，Et，异丁基)类型铝化合物处理化合物IB，以得到化合物IG。这种类型的反应也被描述于文献(例如A.Cappelli等，ChemMedChem2010，
5，739-748；M.J.Bamford等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3407-3411)中。为了增强转化率，可以使用微波辅助加热。
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[0768] 备选地，可以从化合物IB通过以下方式合成其中R表示三氟甲基的化合物IG：在适当的溶剂比如1-甲基-2-吡咯烷酮中的碘化铜(I)的存在下与三氟乙酸钠反应(例如R.D.Chambers等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1988，4，921-926)，或如在文献中所述(例如R.C.Lemoine等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，704-708，M.Schlosser等，Eur.J.Org.Chem.2003，8，1559-1568)，在NMP中与氟化钾一起或不与氟化钾一起使用(三氟甲基)三甲基硅烷、碘化铜(I)。
[0769] 此外，可以例如在适当的碱像是例如氢氧化钠的存在下，在适当的溶剂比如四氢呋喃中，类似于公开的程序(J.A.Soderquist等，Tetrahedron Lett.2000，41，4251-4255)，通过钯催化的(例如，四(三苯基膦)钯(O))化合物IB与预先形成的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和炔丙基溴的配合物反应，引入环丙基取代基。此外，也可以分别从可商购的4-氯-或4-溴-6-甲基-吡啶-3-基胺和4-氯-或4-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺作为原材
2
料，使用与方案1中关于化合物8所述相同的合成方法，制备其中R分别为甲基或三氟甲基的化合物IG。
2
料，使用与方案1中关于化合物8所述相同的合成方法，制备其中R分别为甲基或三氟甲基的化合物IG。
[0770] 可以例如使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，从化合物IB，通过与(取代的)硼酸Het-B(OH)2或硼酸酯Het-B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley & Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，制备其中R2表示杂芳基(Het)取代基且R2a是氢的通式IH的化合物(步骤c)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐R1BF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0771] 也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过将化合物IB与(取代的)杂芳基锡试剂Het-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成化合物IH。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina 等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0772] 备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(O))，在适当的溶剂如例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范围内，由化合物IB与(取代的)杂芳基卤化锌Het-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成化合物IH。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley & Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德 国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0773] 在一些情况下，化合物IB向相应的6-碘或6-溴吡啶类的转化可以促进芳基烷基化。这些反式-卤化反应广泛地描述于文献中并在本领域公知。例如，可以通过将化合物IB和氢碘酸一起加热并在来自如碘化钠的来源的碘离子过量的情况下，在极性溶剂如乙腈中，进行化合物IB至6-碘吡啶基类似物的转化(例如F.Eggers，U.Luening，Eur.J.Org.Chem.2009，14，2328-2341)。备选地，可以将化合物IB在合适的溶剂如例如丙腈中与碘化钠和氯-三甲基-硅烷反应(例如J.Clayden等，J.Am.Chem.Soc.2009，131，5331-5343)，或者在例如乙腈中与乙酰氯或乙酸酐和碘化钠反应(例如A.C.Bissember，M.G.Banwell，J.Org.Chem.2009，74，4893-4895)，得到6-碘化合物。可以通过类似的方法，例如通过在适合的溶剂如丙腈中将化合物IB与溴三甲基硅烷反应，制备6-溴中间产物(例如M.V.Patel等，J.Med.Chem.2006，49，7450-7465)。备选地，可以使用氧溴化磷(V)(例如J.W.Streef等，J.Heterocycl.Chem.1985，22，985-991)或在乙酸中的氢溴酸(例如Md.K.Nazeeruddin，S.Fantacci，M.Graetzel等，Inorg.Chem.2006，45，4642-4653)。可以在室温至溶剂的沸点的范围内的温度下，进行转化。也可以使用微波加热。
[0774] 方案7
[0775]
[0776] 通式I-I(R2＝C(O)NR14R15，R14和R15彼此独立地为氢或C1-7-烷基)的化合物可以如方案7所述制备。
[0777] 中间产物30可以例如通过过渡金属催化的烷氧基羰基化制备，即，在溶剂如甲醇或乙醇中，使用合适的过渡金属催化剂，例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，将化合物IB与一氧化碳反应，得到烷基酯中间产物30(步骤a)。超大气压力例如10atm的CO气体可以促进反应。存这样的压力下，该反应最好在反应容器中并使用设计为耐高压的设备来运行。反应可以在碱如例如叔胺例如三乙胺的存在下进行。可以通过在碱性条件(例如，对甲酯或乙酯，用氢氧化锂或氢氧化钠，在极性溶剂如例如甲醇、水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或酸性条件(例如，对叔丁酯，使用具有或不具有溶剂(例如二氯甲烷)的三氟乙酸、在四氢呋喃中的浓盐酸或在适当的溶剂如醇比如例如异丙醇中
14 15
的甲酸)下，开裂中间产物30中的酯官能度，得到中间产物31。中间产物31与HNR R 型的胺反应得到化合物I-I。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选
地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将中间产物31中的酸官能度转变为酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，
14 15
将该酰氯与HNR R 型的胺反应，得到通式I-I的化合物。
2 14 15 14 15
14 15
的甲酸)下，开裂中间产物30中的酯官能度，得到中间产物31。中间产物31与HNR R 型的胺反应得到化合物I-I。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选
地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将中间产物31中的酸官能度转变为酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，
14 15
将该酰氯与HNR R 型的胺反应，得到通式I-I的化合物。
2 14 15 14 15
[0778] 可以如方案8中所述，从中间产物32制备通式I-I(R＝C(O)NR R ，R 和R 彼2a
此独立地为氢或C1-7-烷基，R ＝H)的化合物。
此独立地为氢或C1-7-烷基，R ＝H)的化合物。
[0779] 使用在适当的溶剂中的合适的碱(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯32(根据公开的方法制备，3
例如J.-U.Peters等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3405-3408；WO2008/127399)用RX烷基化，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，得到中间产物33(步骤a)。
例如J.-U.Peters等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3405-3408；WO2008/127399)用RX烷基化，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，得到中间产物33(步骤a)。
[0780] 方案8
[0781]
[0782] 使用合适的催化剂(例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(O)或与三苯基膦一起的乙酸钯(II))在适当的溶剂(例如，二 烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，1 1
将中间产物33与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley & Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到中间产物34(步骤b)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，
2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar 等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳
1
基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基-膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
将中间产物33与(取代的)硼酸R-B(OH)2或硼酸酯R -B(OR’)2(例如，频哪醇或亚丙基二醇酯，其为可商购的或使用在例如Dennis G.Hall(编辑)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”第一版，2005，John Wiley & Sons，New York中所述的文献方法制备的)反应，得到中间产物34(步骤b)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，
2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar 等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)中，并且是本领域技术人员公知的。备选地，芳基-或杂芳
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基-三氟硼酸盐RBF3K可用于交叉偶联反应中，该反应使用钯催化剂，如，例如四(三苯基-膦)钯(O)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂如甲苯、THF、二 烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
[0783] 也可以在合适的催化剂(例如，四-(三苯基膦)钯(O)、苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如THF、二 烷、DMF或HMPA或其混合物中)，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂的存在下，通过将中间产物33与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R1-SnR3(R＝例如Me或n-Bu；可商购的或使用文献方法制备的)反应，合成中间产物34(步骤b)。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis1992，9，803-815)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0784] 备选地，可以使用镍(例如四(三苯基膦)镍(O))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(O))，在适当的溶剂如，例如THF或DMA中，在室温和溶剂的沸点之间的温度范围内，由中间产物33与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R1-ZnX(X＝Cl，Br或I)(可商购的或通过文献中所述方法合成的)的反应，合成中间产物34(步骤b)。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如，“Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(同系化的名称反应-第I部分：Negishi交叉偶联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley & Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，德国，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)中，并且是本领域技术人员公知的。
[0785] 可以通过在溶剂如甲醇或乙醇中，使用一氧化碳和合适的过渡金属催化剂，例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，进行中间产物34的过渡金属催化的烷氧基羰基化(步骤c)，得到烷基酯中间产物35(步骤c)。超大气压力例如10atm的CO气体可以促进反应。在这样的压力下，该反应最好在反应容器中并使用设计为耐高压的设备运行应。反应可以在碱如例如叔胺例如三乙胺的存在下进行。
[0786] 可以通过在碱性条件(例如，对甲酯或乙酯，用氢氧化锂或氢氧化钠，在极性溶剂如例如甲醇、水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或酸性条件(例如，对叔丁酯，使用具有或不具有溶剂(例如二氯甲烷`)的三氟乙酸、在四氢呋喃中的浓盐酸或在适当的溶剂如醇例如异丙醇中的甲酸)下，裂开中间产物35中的酯官能度，得到中间产物36(步骤d)。
[0787] 中间产物36与HNR14R15型的胺反应得到中间产物38(步骤e)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或
2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将中间产物36中的酸官能度转变为酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境
16 17
温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与HNR R 型的胺反应，得到中间产物37。使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在
0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去中间产物37中的Boc保护基，得到中间产物38(步骤f)。
2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将中间产物36中的酸官能度转变为酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境
16 17
温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与HNR R 型的胺反应，得到中间产物37。使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在
0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，除去中间产物37中的Boc保护基，得到中间产物38(步骤f)。
[0788] 用芳基-或杂芳基羧酸II(可商购的或通过本领域已知方法获得)将中间产物38酰化，得到目标结构I-I(步骤g)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献
中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物38反应，得到通式I-I的化合物。
中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)，并且可以通过如下完成：在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下，使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并且在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物38反应，得到通式I-I的化合物。
[0789] 可以根据方案9，制备其中R1为(烷基-取代的)哌啶基且R2和R2a表示氢的通式IJ的化合物。
[0790] 在有或没有溶剂的条件下，在升高的温度例如150℃，将可商购的3-硝基-4-氯吡啶39与过量的任选取代的哌啶反应，发生4-氯取代基的直接置换，得到中间产物40(步骤a)。此一般类型的反应很好地描述于文献(WO2008/106692；WO2007/072017；C.Temple，Jr.等，J.Med.Chem.1983，26，91-95)中。如果使用溶剂，则极性溶剂如DMF、NMP或乙醇是优选的。微波照射可以促进4-氯取代基被哌啶置换。
[0791] 然后，可以使用化学合成领域技术人员公知的各种还原剂，例如氯化锡(II)或催化量的披钯碳，在氢气气氛下，将所得的3-硝基-4-哌啶基吡啶中间产物40还原成3-氨基-4-哌啶基吡啶中间产物41(步骤b)。
[0792] 方案9
[0793]1 2 2a
[0794] IJ(R＝(烷基取代的)哌啶基)；R ＝R ＝H)
[0795] 也可以使用广泛描述于文献中且在本领域公知的还原烷基化(或有时称为还原3
胺化)由中间产物42得到中间产物41(步骤c)。例如，其中R是甲基的中间产物42可以通过以下方法合成：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，
3 9 9 10
将在原位形成的亚胺阳离子物种还原。备选地，对于其中R是-CH2-R或-CHR R 取代基的中间产物42，可以使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃
9 9 10
中，将化合物41中的官能度与(任选取代的)醛RCHO或酮RC(O)R 反应，得到中间产物
42(步骤n)。可以使用乙酸作为用于与酮反应的催化剂。也可以使用与三乙基硅烷一起在甲醇中的三氯化铟。
胺化)由中间产物42得到中间产物41(步骤c)。例如，其中R是甲基的中间产物42可以通过以下方法合成：在催化量的酸如三氟乙酸的存在下，在升高的温度，与原甲酸三甲酯反应，并且用合适的还原剂例如在四氢呋喃中的氢化锂铝，在优选在0℃至室温之间的温度，
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将在原位形成的亚胺阳离子物种还原。备选地，对于其中R是-CH2-R或-CHR R 取代基的中间产物42，可以使用还原体系如例如硼氢化钠、三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠或与三苯基硅烷一起的二-正丁基二氯化锡，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷或四氢呋喃
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中，将化合物41中的官能度与(任选取代的)醛RCHO或酮RC(O)R 反应，得到中间产物
42(步骤n)。可以使用乙酸作为用于与酮反应的催化剂。也可以使用与三乙基硅烷一起在甲醇中的三氯化铟。
[0796] 也可以通过以下方法从中问产物41合成中间产物42：用合适的保护基如例如BOC保护基，使用在文献中所述和本领域公知的方法，保护41中的胺官能度(步骤e)，使用在适当的溶剂中的合适的碱(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将3
所得的氨基甲酸叔丁酯43用RX烷基化(步骤f)，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，并使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.步骤g)中所述的方法，从中间产物44除去Boc保护基。
所得的氨基甲酸叔丁酯43用RX烷基化(步骤f)，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或OSO2芳基(例如，甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))，并使用本领域技术人员已知的方法(例如，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至室温之间的温度)和例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.步骤g)中所述的方法，从中间产物44除去Boc保护基。
[0797] 随后可以通过用芳基-或杂芳基羧酸II(可商购的或通过本领域已知方法获得，步骤d)的酰化，将3-氨基中间产物42转变为通式IJ的化合物。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)，在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或
4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下进行。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基-甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物42反应，得到通式IJ的化合物。合成步骤的顺序可以依要求改变并且如在方案1中所述。
4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下进行。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将芳基-或杂芳基羧酸II转变为它们的酰氯，并在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基-甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与中间产物42反应，得到通式IJ的化合物。合成步骤的顺序可以依要求改变并且如在方案1中所述。
[0798] 方案10
[0799]
[0800] 可以通过文献中所述的方法和本领域技术人员已知的方法，制备不可商购的芳基-或杂芳基羧酸II。例如，可以根据方案10制备吡啶羧酸47。
[0801] 可以在适当的溶剂如四氢呋喃中，在升高的温度如70℃，将2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸45(根据M.Schlosser等，Eur.J.Org.Chem.2004，18，3793-3798制备)与硫代甲醇钠反应，得到中间产物46(步骤a)。在适当的溶剂或溶剂体系如水和甲醇中，使用氧化剂如将中间产物46中的硫氧化，得到化合物47(步骤b)。
[0802] 在方案11中，显示了用于芳基羧酸II的合成的另一个实例。
[0803] 方案11
[0804]
[0805] 在碱如二异丙基-乙胺的存在下，在合适的溶剂如二 烷中，优选在升高的温度，使用合适的催化体系如三(二-亚苄基丙酮)二钯(O)/Xantphos，将可商购的3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯48与2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇交叉偶联，产生硫醚中间产物49(步骤a)。用例如在四氢呋喃中的四丁基氟化铵将49中的三甲基甲硅烷基乙基开裂，得到硫醇50(步骤b)。这种类型的反应已经描述于文献中，例如WO2008055847中。使用适当的碱和溶剂如例如在乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺中的三乙基-或二异丙基乙基-胺，用可商购的4-溴-丁酸叔丁酯将50中的硫醇基烷基化，得到中间产物51(步骤c)。在合适的溶剂如甲醇或水或所述溶剂的混合物中，用氧化剂如 将硫原子氧化，得到芳基磺酰基化合物52(步骤d)。在适当的溶剂或溶剂混合物如二 烷和水中，使用氢氧化锂或氢氧化钠作为碱，将甲酯基团开裂，得到酸中间产物53(步骤e)。
[0806] 在方案12中，显示了还另一个用于合成芳基羧酸II的实例。
[0807] 方案12
[0808]
[0809] 在可商购的3-氯-5-碘苯甲酸甲酯54中的碘可以交换为甲基砜基团，以得到中间产物55(步骤a)。这一类型的反应已经描述于文献(例如W.Zhu，D.MaJ. Org.Chem.2005，70(7)，2696-2700)中。例如，在金属催化剂如碘化铜(I)、L-脯氨酸和碱如氢氧化钠的存在下，在适当的溶剂如DMSO中，将54与甲烷亚磺酸钠反应，得到中间产物55。可以使用加热促进反应。可以例如在合适的催化剂体系如与1，3-二甲基-2-咪唑啉酮一起的PEPPSI-IPr([1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))的存在下，在溶剂如四氢呋喃中，优选在不超高溶剂沸点的较高的温度下，使用二环丙基溴化锌(II)，将中间产物55中的氯基团转化为环丙基，以得到中间产物56。使用环丙基溴化锌的该类型的Pd催化反应已经描述于文献(例如WO2008154271；WO2010011316)中。在施加的反应条件下，可以发生甲酯的开裂，直接得到中间产物56。如果在施加的反应条件下没有发生甲酯的开裂，则可以使用本领域公知方法和在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，将酯基团开裂，得到化合物56(步骤b)。
[0810] 方案13
[0811]
[0812] 可以根据方案13，从其中B1＝B2＝CH且R5或R6为溴的化合物IA-IJ和IA’，制备1 2
通式IK-IU(B＝B ＝CH)的化合物。在碱如二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如二烷中，优选在升高的温度，使用合适的催化体系如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)/Xantphos，
1 2
将IA-IJ和IA’(B＝B ＝CH)与2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇交叉偶联，产生硫醚中间产物57(步骤a)。用例如在四氢呋喃中的四丁基氟化铵，将在57中的三甲基甲硅烷基乙基开裂，得到硫醇58(步骤b)。
通式IK-IU(B＝B ＝CH)的化合物。在碱如二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如二烷中，优选在升高的温度，使用合适的催化体系如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)/Xantphos，
1 2
将IA-IJ和IA’(B＝B ＝CH)与2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇交叉偶联，产生硫醚中间产物57(步骤a)。用例如在四氢呋喃中的四丁基氟化铵，将在57中的三甲基甲硅烷基乙基开裂，得到硫醇58(步骤b)。
[0813] 使用适当的碱和溶剂，如例如在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的三乙基-或二异丙9 9
基乙基-胺，用可商购的化合物R-LG，其中R是甲氧基乙基或羟乙基或3-氧杂环丁基取代基且LG表示合适的离去基团如例如溴(或其他离去基团如例如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)，将58中的硫醇基烷基化，得到化合物IK(步骤c)。通过本领域已知方法，例如在合适的溶剂如例如甲醇或水或所述溶剂的混合物中，用氧化剂如 将化合物IK中的硫原子氧化，得到化合物IL(步骤d)。
基乙基-胺，用可商购的化合物R-LG，其中R是甲氧基乙基或羟乙基或3-氧杂环丁基取代基且LG表示合适的离去基团如例如溴(或其他离去基团如例如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)，将58中的硫醇基烷基化，得到化合物IK(步骤c)。通过本领域已知方法，例如在合适的溶剂如例如甲醇或水或所述溶剂的混合物中，用氧化剂如 将化合物IK中的硫原子氧化，得到化合物IL(步骤d)。
[0814] 也可以在适当的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中和在合适的碱如例如二a b异丙基乙基-胺或碳酸铯中，用LG-(CH2)2NRR型的胺将中间产物58中的硫醇基烷基化，以得到化合物IM(步骤e)，其中LG表示合适的离去基团如例如溴(或其他离去基团如例如a b
氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)且R 和R 中的一个是氢，而另一个是烷基或保a b
护基如例如叔丁氧基羰基，或者R和R 一起形成4元(例如氮杂环丁烷)至六元环(例如吗啉)。可以通过本领域公知方法和如上所述方法将化合物IM中的硫原子氧化，以得到化a b a b
合物IN(步骤f)。其中R＝R ＝H(例如由中间产物58和化合物LG-(CH2)2NRR制备，其a b
中LG是如前文定义的离去基团，且R或R 是保护基如例如叔丁氧基羰基，同时另一个取代基是氢，且随后使用本领域已知方法将保护基开裂)的化合物IM或IN可以与磺酰氯(例如甲烷磺酰氯)或氨磺酰氯反应，分别得到化合物IO和IP(步骤h)。可以使用上述方法将化合物IO(由化合物IM制备)氧化，得到化合物IP(步骤h)。
氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)且R 和R 中的一个是氢，而另一个是烷基或保a b
护基如例如叔丁氧基羰基，或者R和R 一起形成4元(例如氮杂环丁烷)至六元环(例如吗啉)。可以通过本领域公知方法和如上所述方法将化合物IM中的硫原子氧化，以得到化a b a b
合物IN(步骤f)。其中R＝R ＝H(例如由中间产物58和化合物LG-(CH2)2NRR制备，其a b
中LG是如前文定义的离去基团，且R或R 是保护基如例如叔丁氧基羰基，同时另一个取代基是氢，且随后使用本领域已知方法将保护基开裂)的化合物IM或IN可以与磺酰氯(例如甲烷磺酰氯)或氨磺酰氯反应，分别得到化合物IO和IP(步骤h)。可以使用上述方法将化合物IO(由化合物IM制备)氧化，得到化合物IP(步骤h)。
[0815] 也可以由中间产物58合成化合物IQ-IU。使用合适的碱和溶剂如在乙腈中的二异丙基乙胺，用3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将58中的硫醇基烷基化，得到化合物IQ。可以使用加热，促进转化(步骤i)。使用文献中所述方法(例如用在二氯甲烷中的三氟乙酸，步骤j)除去叔丁氧基羰基，并通过本领域公知的方法，例如，在合适的溶剂如甲醇或水或所述溶剂的混合物中，使用氧化剂如 将所得的化合物IR中的硫氧化，得到化合物IS(步骤k)。可以使用文献方法，用磺酰氯(例如甲烷磺酰氯)或氨磺酰氯，将仲氮杂环丁烷的氮酰基化，以分别得到化合物IT和IU(步骤 l)。
[0816] 方案14
[0817]
[0818] 可以根据方案14合成通式IV-IAC(B1＝B2＝CH)的化合物。
[0819] 可以使用前文所述的方法，用LG-(CH2)3-6COORa型的化合物将中间产物58(如方案13所述制备)的硫醇基烷基化，以分别得到化合物IV和IW(步骤a)，其中LG是如前a文定义的离去基团且R是氢或烷基。备选地，可以备选地通过本领域已知的方法(例如对于叔丁基在酸性条件下，如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在异丙醇中的甲酸)或如在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，通过开裂化合物IV中的酯基团，合成化合物IW(步骤b)。
[0820] 可以通过在文献中所述的方法，例如在合适的溶剂如例如甲醇或水或所述溶剂的混合物中，使用氧化剂如 氧化化合物IV和IW中的硫原子，以得到砜化合物IX和IY(步骤c)。备选地，可以通过上述方法，通过开裂化合物IX中的酯基团，合成化合物IY(步骤d)。
[0821] 可以通过IY与可商购的或通过本领域已知方法获得的α-或β-氨基酸酯(Rb＝烷基)的反应(步骤e)，将化合物IY进一步转化为化合物IZ(步骤 e)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变：官能团制备指南)，第2版，Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过如下完成：使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或者2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶 碘化物(Mukaiyama试剂)，在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷或二 烷中，任选地在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)的存在下。备选地，可以通过用例如纯的亚硫酰氯或任选地在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯处理，将化合物IY中的羧酸基团转变为酰氯，并在适当的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基-甲酰胺)和碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在环境温度至溶剂或溶剂b混合物的回流温度的范围内的温度，将该酰氯与α-或β-氨基酸酯(R＝烷基)反应，以得到通式IZ的化合物。
[0822] 通过本领域已知的方法和如在前文所述的方法，将化合物IZ中的酯基团开裂，得到化合物IAA(步骤f)。
[0823] 备选地，使用前文所述的方法，分别从化合物IAB和IAC制备化合物IZ和IAA(步b骤i)。可以使用上文所述方法，通过与α-或β-氨基酸酯(R＝烷基)酰胺偶联，从化合物IW合成化合物IAB。使用前文所述方法使化合物IAB中的酯开裂，得到化合物IAC(步骤h)。
[0824] 例如根据方案15，从其中B1＝B2＝CH且R5或R6为溴的化合物IA-IJ和IA’，制1 2
备通式IAD-IAI(B＝B ＝CH)的化合物。
备通式IAD-IAI(B＝B ＝CH)的化合物。
[0825] 例如，可以通过以下方式合成其中R6分别表示3-氧杂环丁基和叔丁氧基羰基-取代的3-氮杂环丁烷基取代基的通式IAD和IAE的化合物：先将溴转化为硼酸基团(例如，在通过硼酸三异丙基酯的存在下，优选在低温(例如-75℃)的溴化合物与正丁基锂的反应，和用例如水中的乙酸将所得的硼酯水解)，并使用合适的催化剂体系如例如碘化镍(II)和(1R，2R)-2-氨基环己醇，在碱如六甲基二硅氮烷钠的存在下，在合适的溶剂如例如2-丙醇中，将硼酸中间产物与3-碘-氧杂环丁烷或3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应。加热或微波照射可以促进该反应(步骤a)。
[0826] 可以通过以下方法制备其中R6表示羟基乙氧基或甲氧基乙氧基的化合物IAF：首先将溴转化为羟基(例如经过如上所述溴向硼酸基团的转化且使用例如在乙酸和水中的过氧化氢对硼酸基团原位氧化)，并使用合适的碱如例如二异丙基乙胺或碳酸钾，在适当的溶剂如例如乙腈中，用溴-乙醇或溴-2-甲氧基乙烷将酚羟基烷基化。加热或微波照射可以促进该反应(步骤b)。
[0827] 方案15
[0828]
[0829] 可以例如优选使用合适的催化剂体系如例如与正三丁胺一起的乙酸钯(II)，在四丁基氯化铵的存在下，并使用合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺，在升高的温度，将化合物IA-IJ和IA’的溴衍生物与3，3-二乙氧基丙-1-烯反应，制备化合物IAG(步骤c)。可以通过本领域已知方法或如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法，将化合物IAG的酯基团开裂，以得到化合物IAH(步骤d)。随后，可以通过在文献中所述的方法，将化合物IAH中的酸官能度转变为酰胺官能，如例如在碱如例如二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑将酸基团活化，并且在碱如例如二异丙基乙胺的存在下，用氨源如例如氯化铵处理活化的酯，以得到化合物IAI(步骤e)。
[0830] 如果需要，可以使用本领域技术人员已知的典型标准方法，将在I中存在的官能团(如-CO2烷基，-CO2H，卤素如氯、溴或碘，氨基，氰基)衍生为其他官能团(例如，用LiAlH4或NaBH4等将-CO2烷基还原为-CH2OH，将-CO2烷基水解为CO2H并随后任选地转化为酰胺，氨基的酰化或还原胺化，卤素如氯、溴或碘转化为CO2烷基或烷基等)。
[0831] 如果化合物IA至IAI包含立体基因(stereogenic)中心，则可以获得作为对映体或非对映体的混合物的通式I的化合物，所述混合物可以通过本领域熟知的方法例如用(手性)HPLC或结晶将其分离。可以例如通过光学纯的酸一起结晶，或通过利用使用手性吸收剂或手性洗脱剂的特殊的色谱法分离对映体，将外消旋化合物经过非对映的盐分离成为它们的对映体。
[0832] 如果原材料或式(I)的化合物含有一个以上的官能团，所述官能团不稳定或是在一个以上反应步骤中的反应条件下是反应性的，则可以在使用本领域公知的方法，在关键步骤之前，引入适当的保护基(例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述的)。可以在后面的合成阶段中使用在文献中所述的标准方法移除这些保护基。
[0833] 如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
[0834] 由于本发明的式I化合物是GPBAR1受体的激动剂，所以该化合物将用于降低糖尿病患者或具有糖耐量减低或处于前驱糖尿病病症中的非糖尿病患者中的葡萄糖，脂质，和胰岛素抗性。式I化合物进一步用于改善高胰岛素血症，其经常出现在糖尿病或前驱糖尿病患者中，这通过调节经常在这些患者中出现的血清葡萄糖水平波动。式I化合物还用于降低与代谢综合征相关的风险，降低发展动脉粥样硬化的风险或延缓动脉粥样硬化的发作，和降低心绞痛、跛行、心脏病发作、卒中和冠状动脉病的风险。通过将高血糖保持在控制之下，该化合物用于延缓或预防血管再狭窄和糖尿病视网膜病。
[0835] 本发明的式I化合物用于改善或恢复β-细胞功能，由此它们可以用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。该化合物可以用于减少肥胖受试者的胃口和体重，并因此可以用于降低与肥胖症相关的复合病变(如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病，和异常脂肪血症)的风险。通过升高体内活性GLP-1水平，该化合物用于治疗神经病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，和精神分裂症。
[0836] 因此，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”是指诸如代谢性、心血管和炎性疾病的疾病，例如特别是对于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与肠外营养相关特别是在小肠综合征期间的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，尤其是与肝和肾脏相关的疾病，例如包括肾性病症(renal disorders)，肾脏病症(kidney disorders)，例如糖尿病肾病，急性肾损伤，急性肾性疾病，肾纤维化，肝疾病，例如肝炎，肝功能衰竭，急性/慢性肝炎，急性/慢性间质性/肾小球肾炎，肉芽肿性疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积(liver colestasis)，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
[0837] 在一个特别的方面，表述“与GPBAR1活性调节有关的疾病”涉及糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症。
[0838] 本发明还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。更具体地，本发明涉及药物组合物，其用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病。
[0839] 此外，本发明还涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。特别是，本发明涉及式I的化合物，其用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与肠外营养相关特别是在小肠综合征期间的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，尤其是与肝和肾脏相关的疾病，例如包括肾性病症，肾脏病症，例如糖尿病肾病，急性肾损伤，急性肾性疾病，肾纤维化，肝疾病，例如肝炎，肝功能衰竭，急性/慢性肝炎，急性/慢性间质性/肾小球肾炎，肉芽肿性疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积(liver colestasis)，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。更特别地，本发明涉及式I化合物，其用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症中，最特别用于糖尿病，优选用于II型糖尿病或高血糖症。
[0840] 在另一方面，本发明涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物给药治疗活性量的式I化合物。特别是，本发明涉及一种用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选是II型糖尿病或高血糖症的方法。
[0841] 本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗疾病的应用，所述疾病是与GPBAR1活性调节相关的疾病。
[0842] 此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。特别是，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选II型糖尿病或高血糖症。
[0843] 本文还考虑了使用本发明的一种或多种式I化合物或组合物、或其药用盐联合一种或多种其它药物活性化合物的联合疗法，所述其它药物活性化合物独立地选自由以下各项组成的组：
[0844] (a)人过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)γ激动剂(例如，噻唑烷二酮类和格列酮类，例如罗西格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)，恩格列酮(englitazone)，巴格列酮(balaglitazone)和萘格列酮(netoglitazone))，
[0845] (b)双胍类，如二甲双胍，盐酸二甲双胍，丁双胍和苯乙双胍，
[0846] (c)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西格列汀(sitagliptin)，磷酸西格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，阿格列汀(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，戈塞列汀(gosogliptin)，度格列汀(dutogliptin)和林格列汀(linagliptin)，
[0847] (d)肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如艾塞那肽(exenatide)，利拉糖肽(liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，利息拉来(lixisenatide)，他司鲁泰(taspoglutide)，阿必鲁泰(albiglutide)，TM
BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DAC )或葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，
BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DAC )或葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，
[0848] (e)胰岛素或胰岛素类似物，如LysPro胰岛素或包含胰岛素的吸入制剂，[0849] (f)磺酰基脲类，如妥拉磺脲，氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列甲嗪(glipizide)，格列美脲(glimepiride)，优降糖(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)或格列吡嗪(glypizide)，[0850] (g)α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖，[0851] (h)胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，伊伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和立伐他汀(rivastatin)，或角鲨烯环氧酶抑制剂，例如，特比萘芬，
[0852] (i)血浆HDL-升高剂，如CETP抑制剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)，托彻普(torcetrapib)和达塞曲匹(dalcetrapib)，或PPAR激动剂，例如，吉非贝齐
(gemfibronzil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，
(gemfibronzil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，
[0853] (j)PPAR双重α/γ激动剂，如莫格列扎，那格列扎，阿格列扎，替格列扎，培格列扎，法格列扎和JT-501，
[0854] (k)胆汁酸螯合剂，例如，阴离子交换树脂，或季铵类(例如，考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊)，或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(BATi)；
[0855] (1)烟醇(nicotinyl alcohol)，烟酸，烟酰胺或它们的盐，
[0856] (m)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝或乙酰-辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，
[0857] (n)选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬或他莫昔芬)或LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如，22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；
[0858] (o)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，α2-拮抗剂和咪唑啉类(例如，咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，
[0859] (p)胰岛素促分泌素，如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，米格列奈钙水合物或美格列奈)；
[0860] (q)SGLT-2抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)，舍格列净(sergliflozin)，坎格列净(canagliflozin)和托弗列净(tofogliflozin))，
[0861] (s)葡糖激酶激活剂，如在例如WO00/58293A1中公开的化合物，
[0862] (t)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，
[0863] (u)胰高血糖素受体拮抗剂，
[0864] (v)抗肥胖剂，如芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，神经肽Y2激动剂，MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂(例如，GW-320659)，神经生长因子激动剂(例如，axokine)，生长激素激动剂(例如，AOD-9604)，5-HT(5-羟色胺)再摄取转运蛋白抑制剂(例如，百优解(Prozac))，DA(多巴胺)再摄取抑制剂(例如，安非他酮)，5-HT，NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如，P57)，CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，GHSRla(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/逆激动剂，生长激素释放肽抗体，MCHlR(黑色素聚集激素1R)拮抗剂(例如，SNAP7941)，MCH2R(黑色素聚集激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)逆激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片样物质拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HTlB激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质激素拮抗剂，毒蜥外泌肽-4激动剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如，洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，
[0865] (w)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如，罗非考昔和塞来考昔)；糖皮质激素类，柳氮磺吡啶，凝血酶抑制剂(例如，肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)和血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)，和熊去氧胆酸(UDCA)和非熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)(norUDCA)，和
[0866] (y)抗高血压药，如β阻滞药(例如，血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利，卡托普利，西拉普利，拉马普利(ramapril)，佐芬普利，赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫 (diltiazam)，和内皮素(endothelian)拮抗剂。
[0867] 这样的其它药物活性化合物可以因此以通常使用的量，与式I化合物或其药用盐同时或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、代谢综合征、神经病症和伴随这些疾病的复合病变的患者的治疗中，通常施用多于一种药物活性化合物。本发明的式I化合物可以通常施用于已经服用一种或多种其它用于这些病症的药物的患者。当将式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物同时使用时，含有所述其它药物活性化合物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。因此，本发明还涉及含有式I化合物联合以上定义的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明的式I化合物和其它药物活性化合物可以以比当各自单独使用时更低的剂量使用。这些种类的药物组合物也包括在本发明中。
[0868] 然而，组合疗法也包括其中式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物以不同剂型但是以重叠时间表施用的疗法。本发明因此还涉及一种治疗与GPBARl活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物联合施用治疗活性量的式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物。
[0869] 进行下列测试以便测定式I化合物的活性：
[0870] 通过聚合酶链式反应(PCR)从人cDNA扩增人GPBARl受体的cDNA(Genbank：NM_170699，不同之处在于在离起始密码子的339位具有C：G沉默突变)，并通过标准方法(Current Protocols in Molecular Biology(当前分子生物学方案)，Wiley Press，ed.Ausubel等)插入到pCineo(Promega)中。最终克隆通过DNA序列分析证实。使用Lipofectamine plus(Invitrogen)将质粒转染到缺少二氢叶酸还原酶活性(CHO-dhfr-)的CHO细胞中。将克隆以有限稀释条件分离并通过在cAMP测定中的活性鉴定，所述cAMP测定使用石胆酸作为激动剂。选择在cAMP增加中显示最大活性的克隆细胞系，并且鉴定恒定地提供良好响应可达至少20代。
[0871] cAMP测定
[0872] 将表达人GPBARl受体的CHO-dhfr(minus)细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在
5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs林格碳酸氢盐(Krebs Ringer Bicarbonate)缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为
100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl监测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP1：1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须关于钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为
10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs林格碳酸氢盐(Krebs Ringer Bicarbonate)缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为
100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl监测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP1：1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须关于钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为
10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
[0873] 使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的胆汁酸的EC50值与科学文献中公开的值吻合。在与以上相同的测定中在未转染的CHO细胞中测试对于GPBARl的特异性。
[0874] 根据式I的化合物在以上测定中具有活性，(EC50)优选为0.5nM至10μM，更优选为0.5nM至1μM并且最优选为0.5nM至100nM。
[0875] 例如，在上述功能性cAMP测定中，下列化合物显示下列的人EC50值：
[0876]
[0877]
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884] 式I的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以用于经肠道的、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或灌注液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选经口给药。
[0885] 药物制剂的制备可以是以本领域任何技术人员熟悉的方式进行的，将所述式I化合物及其药用盐，任选地联合其它治疗上有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物佐剂一起制成盖仑给药形式。
[0886] 合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0888] 根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。
[0889] 药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
[0890] 以下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。实施例
[0891] 缩写：
[0892] AcOH＝乙酸，CAS RN＝化学文摘登记号，CO＝一氧化碳，CuCl＝氯化铜(I)，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，dppf＝1，1双(二苯基膦基)二茂铁，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾离子化，EtOAc＝乙酸乙酯，h＝小时，H2O＝水，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱法，iPrMgCl＝异丙基氯化镁，ISP＝粒子喷雾正(模式)，ISN＝粒子喷雾负(模式)，min＝分钟，K2CO3＝碳酸钾，LiAlH4或LAH＝氢化锂铝，LiHMDS＝双(三甲硅基)氨基锂，LiOH＝氢氧化锂，MgSO4＝硫酸镁，MPLC＝中效液相色谱法(medium performance liquid chromatography)，MS＝质谱，NaH＝氢化钠，nBuLi＝正丁基锂，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2CO3＝碳酸钠，Na2SO4＝硫酸钠，Na2S2O3＝硫代硫酸钠，NEt3＝三乙胺，NH4Cl＝氯化铵，KOH＝氢氧化钾，P＝保护基，Pd-C＝在活性碳上的钯，PdCl2(dppf)-CH2Cl2＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物，Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)，Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(O)，R＝任意基团，rt＝室温，S-PHOS＝2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，ZnCl2＝氯化锌，X＝卤素。
[0893] 实施例1
[0894] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0895]
[0896] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(20mg，0.10mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(36mg，0.13mmol，CAS RN1271-19-8)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用50％在正己烷中的EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的想要的产物(23mg，41％)。MS(ESI)：m/z＝+
439.0[M+H]。
439.0[M+H]。
[0897] 中间产物
[0898] a)甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺
[0899] 用在THF中的LAH(1.0M，0.20mL，0.2mmol)在氩气下处理在THF(0.5mL)中的N-Boc-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基胺(45mg，0.158mmol)。随后将反应混合物加热至回流达6小时。冷却之后，小心地加入Na2SO4x10H2O并且搅拌反应混合物1h，此后形成无色固体。
通过过滤除去固体，并将所有挥发物蒸发，以得到作为固体的想要的化合物(29mg，93％)。
通过过滤除去固体，并将所有挥发物蒸发，以得到作为固体的想要的化合物(29mg，93％)。
[0900] b)N-Boc-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基胺
[0901] 向4-邻-甲苯基-吡啶-3-基胺(500mg，2.7mmol)，DMAP(66mg，0.54mmol)和DIPEA(05.7mL，3.3mmol)在CH2Cl2(14mL)中的溶液中，加入二碳酸二-叔丁酯(655mg，3.0mmol，CAS RN24424-99-5)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在将反应混合物蒸发至干燥后，通过在硅胶(33-50％在正己烷中的EtOAc)上急骤色谱，分离作为蜡状固体的想要的产物(360mg，42％)。
[0902] c)4-邻-甲苯基-吡啶-3-基胺
[0903] 向在乙酸(32mL)中的3-硝基-4-邻-甲苯基-吡啶(1.35g，6.3mmol)中，加入锌粉(3.0g，46mmol)。将反应混合物加热至70℃达90min。在冷却至室温后，通过过滤从反应混合物中除去固体。在真空中蒸发挥发物，得到固体，该固体用甲苯磨碎。通过过滤除去固体，随后通过在真空中蒸发挥发物，得到重油。通过在硅胶上急骤色谱，用EtOAc至在EtOAc中的5％CH3OH洗脱，分离产物4-邻-甲苯基-吡啶-3-基胺(1.0g，86％)。
[0904] d)3-硝基-4-邻-甲苯基-吡啶
[0905] 向在氩气气氛中搅拌的4-氯-3-硝基吡啶(3.00g，18.9mmol，CAS RN13091-23-1)和2-甲苯基硼酸(2.83g，20.8mmol，CAS RN16419-60-6)在二 烷的浆液中，加入三苯基膦(2.10g，1.89mmol)和碳酸钾(7.80g，56.7mmol)。将反应混合物加热至120℃达16小时，并随后冷却至室温。通过经硅藻土的过滤除去固体，并在真空中除去所有挥发物，得到深颜色的重油。通过在硅胶上急骤色谱(在正己烷中的25-33％EtOAc)，分离作为重油的产物(1.75g，43％)。
[0906] 实施例2
[0907] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[0908]
[0909] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(20mg，0.10mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入3-三氟甲基苯甲酰氯(30mg，0.14mmol，CAS RN2251-65-2)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的想要的产物(17mg，46％)。MS(ESI)：
m/z＝371.0[M+H]+。
m/z＝371.0[M+H]+。
[0910] 实施例3
[0911] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-氯-苯甲酰胺
[0912]
[0913] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(20mg，0.10mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入3-氯苯甲酰氯(30mg，0.17mmol，CAS RN618-46-2)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的标题产物(12mg，36％)。MS(ESI)：m/+
z＝337.0[M+H]。
z＝337.0[M+H]。
[0914] 实施例4
[0915] 2-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[0916]
[0917] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(35mg，0.18mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(92μL，0.53mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(80mg，0.35mmol，CAS RN207981-46-2)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的想要的产物(36mg，53％)。MS(ESI)：m/z＝389.0[M+H]+。
[0918] 实施例5
[0919] 4-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[0920]
[0921] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(35mg，0.18mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(92μL，0.53mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入4-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(80mg，0.35mmol，CAS RN67515-56-4)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的想要的产物(33mg，48％)+MS(ESI)：m/z＝388.9[M+H]。
[0922] 实施例6
[0923] 3-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[0924]
[0925] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(40mg，0.20mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(70μL，0.40mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(92mg，0.41mmol，CAS RN171243-30-4)。在2h之后，添加额外25μL酰氯。将反应混合物搅拌过夜，过滤，并除去所有挥发物。通过在硅胶上急骤色谱，用在正己烷中的33-50％EtOAc洗脱，纯化所得的油，以得到作为蜡状固体的产物(45mg，57％)。MS(ESI)：m/z＝470.0[M+H]+。
[0926] 实施例7
[0927] 2-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[0928]
[0929] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(40mg，0.20mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(70μL，0.40mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯(92mg，0.41mmol，CAS RN208173-19-7)。将反应混合物搅拌过夜，过滤，并除去所有挥发物。通过在硅胶上急骤色谱，用在正己烷中的33-50％EtOAc洗脱，纯化所得的油，以得到作为+
蜡状固体的产物(65mg，83％)。MS(ESI)：m/z＝470.0[M+H]。
蜡状固体的产物(65mg，83％)。MS(ESI)：m/z＝470.0[M+H]。
[0930] 实施例8
[0931] 3，5-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[0932]
[0933] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(40mg，0.20mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(70μL，0.40mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入3，5-二氯苯甲酰氯(85mg，0.40mmol，CAS RN2905-62-6)。将反应混合物搅拌过夜，过滤，并除去所有挥发物。通过在硅胶上急骤色谱，用在正己烷中的33-50％EtOAc洗脱，纯化所得的油，以得到作为蜡状固+
体的产物(65mg，87％)。MS(ESI)：m/z＝470.0[M+H]。
体的产物(65mg，87％)。MS(ESI)：m/z＝470.0[M+H]。
[0934] 实施例9
[0935] 3，5-二氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[0936]
[0937] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(45mg，0.23mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(79μL，0.45mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入3，5-二氟苯甲酰氯(50mg，0.28mmol，CAS RN129714-97-2)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的想要的化合物(26mg，34％)。
+
MS(ESI)：m/z＝339.1[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝339.1[M+H]。
[0938] 实施例10
[0939] 3，4-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[0940]
[0941] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(45mg，0.23mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(79μL，0.45mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入3，4-二氯苯甲酰氯(60mg，0.29mmol，CAS RN2905-60-4)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的产物(18mg，21％)。MS(ESI)：m/z＝+
371.0[M+H]。
371.0[M+H]。
[0942] 实施例11
[0943] 3-氯-4-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[0944]
[0945] 向甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(45mg，0.23mmol，实施例1，中间产物a)和DIPEA(79μL，0.45mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入3-氯-4-氟苯甲酰氯(60mg，0.31mmol，CAS RN65055-17-6)。将反应混合物搅拌过夜并随后直接装载至硅胶柱上，并用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，以得到作为蜡状固体的产物(23mg，29％)。MS(ESI)：m/z+
＝355.0[M+H]。
＝355.0[M+H]。
[0946] 实施例12
[0947] N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[0948]
[0949] 向6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(30mg，0.13mmol，如WO2005/002577中所述制备)和DIPEA(50μL，0.29mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，加入3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(76mg，0.28mmol，CAS RN1271-19-8)。将反应混合物搅拌过夜，过滤，并在真空中除去所有挥发物。通过在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的25％EtOAc)，分离出作为+蜡状固体的想要的产物(48mg，79％)。MS(ESI)：m/z＝472.9[M+H]。
[0950] 实施例13
[0951] 3，5-二氯-N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺
[0952]
[0953] 向6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(470mg，2.02mmol，如WO2005/002577中所述制备)和DIPEA(705μL，4.04mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中，加入3，5-二氯苯甲酰氯(635mg，3.03mmol，CAS RN2905-62-6)。将反应混合物搅拌1h，其后将反应混合物直接装载至硅胶柱上。通过急骤色谱(在正己烷中的25％EtOAc)，分离出作为起泡的油的标+题化合物(641mg，78％)。MS(ESI)：m/z＝404.9[M+H]。
[0954] 实施例14
[0955] N-(6-甲氧基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0956]
[0957] 向6-甲氧 基-N-甲 基-4-邻-甲 苯基 吡啶-3-胺(105mg，0.46mmol) 和DIPEA(240μL，1.38mmol)在CH2Cl2中的溶液中，加入3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(126μL，
0.69mmol，CAS RN1271-19-8)，并搅拌2h。随后将反应混合物直接装载至硅胶柱上。用在正己烷中的20％EtOAc洗脱，得到作为无色泡沫的标题产物(161mg，76％)。MS(ESI)：m/z＝469.0[M+H]+。
0.69mmol，CAS RN1271-19-8)，并搅拌2h。随后将反应混合物直接装载至硅胶柱上。用在正己烷中的20％EtOAc洗脱，得到作为无色泡沫的标题产物(161mg，76％)。MS(ESI)：m/z＝469.0[M+H]+。
[0958] 中间产物
[0959] 6-甲氧基-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺
[0960] 将在CH3OH中的10％NaOH溶液中(300mg NaOH在3mL CH3OH中)的6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(150mg，0.645mmol，如WO2005/002577中所述制备)加热至160℃达3小时。冷却之后，将反应混合物用6M的HCl水溶液中和，并用EtOAc萃取三次。
用盐水洗涤合并的有机层，并经过MgSO4干燥。过滤，随后在真空中除去挥发物，得到胶粘的油。通过在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的20％EtOAc)，分离出作为白色蜡状固体的想要的化合物(115mg，78％)。
用盐水洗涤合并的有机层，并经过MgSO4干燥。过滤，随后在真空中除去挥发物，得到胶粘的油。通过在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的20％EtOAc)，分离出作为白色蜡状固体的想要的化合物(115mg，78％)。
[0961] 实施例15
[0962] N-甲基-N-(6-甲基氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0963]
[0964] 将N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-6-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺)吡啶-3-基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg，0.12mmol)与碳酸钾(75mg，0.54mmol)一起在
CH3OH(1.5mL)中搅拌1h。随后将反应混合物过滤并在减压下除去所有挥发物。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤两次且用盐水洗涤两次。将水相用EtOAc反萃取两次，并用盐水洗涤。将合并的有机层经过Na2SO4干燥。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到蜡状残余物。从此残余物中，通过在硅胶上急骤色谱(在正己烷中的50-67％EtOAc)，将N-甲基-N-(6-甲基氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺作为白+
色泡沫分离(40mg，69％)。MS(ESI)：m/z＝468.0[M+H]。
CH3OH(1.5mL)中搅拌1h。随后将反应混合物过滤并在减压下除去所有挥发物。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤两次且用盐水洗涤两次。将水相用EtOAc反萃取两次，并用盐水洗涤。将合并的有机层经过Na2SO4干燥。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到蜡状残余物。从此残余物中，通过在硅胶上急骤色谱(在正己烷中的50-67％EtOAc)，将N-甲基-N-(6-甲基氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺作为白+
色泡沫分离(40mg，69％)。MS(ESI)：m/z＝468.0[M+H]。
[0965] 中间产物
[0966] a)N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-6-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺)吡啶-3-基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
[0967] 将在THF(1.5mL)中的2，2，2-三氟-N-甲基-N-(5-(甲基氨基)-4-邻-甲苯基吡啶-2-基)乙酰胺(46mg，0.14mmol)和DIPEA(61μL，0.35mmol)用3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(51μL，0.28mmol，CAS RN1271-19-8)处理。在90min和4小时时，再加入3，5-双-三氟苯甲酰氯(25μL，0.14mmol，CASRN1271-19-8)。将反应混合物搅拌60小时，且随后蒸发至干燥。从所得的残余物，通过在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的33-50％EtOAc)，分离出作为泡沫的产物N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-6-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺)吡啶-3-基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg，87％，经过两步)。该化合物不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[0968] b)2，2，2-三氟-N-甲基-N-(5-(甲基氨基)-4-邻-甲苯基吡啶-2-基)乙酰胺[0969] 将N2，N5-二甲基-4-邻-甲苯基吡啶-2，5-二胺和DIPEA(94μL，0.54mmol)在CH2Cl2中的溶液用三氟乙酸酐(55μL，0.39mmol，CAS RN407-25-0)处理。在搅拌90min后，将反应混合物直接装载至硅胶柱上。急骤色谱(在正己烷中的33-50％EtOAc)，得到作为白色胶粘固体的想要的化合物(46mg，45％，从6-氯吡啶原材料开始)，其足够纯净以用于下一个步骤中。
[0970] c)N2，N5-二甲基-4-邻-甲苯基吡啶-2，5-二胺
[0971] 向6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(74mg，0.318mmol，如WO2005/002577中所述制备)、乙酸钯(II)(7mg，0.031mmol，CAS RN3375-31-3)和(R)-(+)-2，2-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(60mg，0.96mmol，CAS RN76189-55-4)在甲苯(2.5mL)中的溶液中，加入叔丁醇钠(92mg，0.96mmol)。在搅拌5min之后，加入甲基胺(在THF中的2.0M溶液，400μL，0.80mmol，CAS RN74-89-5)，并通过微波照射将反应混合物加热至150℃达30min。将反应混合物直接用于硅胶柱。急骤色谱(在正己烷中的33-50％EtOAc)得到作为浅棕色油的产物，其不经过进一步纯化用在下一步骤中。
[0972] 实施例16
[0973] N-(6-氨基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0974]
[0975] 将N-(6-碘-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg，0.11mmol)、叔丁醇钠(31mg，0.32mmol)、乙酸钯(2.4mg，0.011mmol，CAS RN3375-31-3)和BINAP(19.9mg；0.032mmol，CAS RN76189-55-4)溶解在甲苯(4mL)中，并在氩气气氛下搅拌10min。加入二苯甲酮亚胺(38mg，0.21mmol，CAS RN1013-88-3)，并将反应混合物密封并通过微波照射加热至150℃达30分钟。将反应混合物冷却，开封并加入
200μL1M的HCl水溶液。在搅拌1h之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，并经过MgSO4干燥。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到棕色固体。在硅胶上柱色谱(在正己烷中的50％EtOAc)，得到作为黄色固体+
的标题化合物(17mg，35％)。MS(ESI)：m/z＝453.9[M+H]。
200μL1M的HCl水溶液。在搅拌1h之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，并经过MgSO4干燥。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到棕色固体。在硅胶上柱色谱(在正己烷中的50％EtOAc)，得到作为黄色固体+
的标题化合物(17mg，35％)。MS(ESI)：m/z＝453.9[M+H]。
[0976] 中间产物
[0977] N-(6-碘-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
[0978] 向在丙酮(3mL)中的N-(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(460mg，0.97mmol，实施例12)，加入碘化钠(1.17g，7.8mmol)和氢碘酸(170μL，1.07mmol)。将反应混合物加热至回流达4小时。蒸发丙酮，并加入乙腈(3mL)，并将反应混合物再次加热至回流。在16小时之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液小心地中和，并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，并经过MgSO4干燥。过滤，并在减压下除去挥发物，得到棕色固体。通过在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的50％EtOAc)，分离出作为琥珀油的想要的化合物(324mg，59％)。
[0979] 实施例17
[0980] N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0981]
[0982] 将在CH2Cl2中的N-甲基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(37mg，0.10mmol)和DIPEA(50μL，0.29mmol)的溶液用3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(43mg，0.15mmol，CAS RN1271-19-8)处理。在搅拌1h之后，将反应混合物直接装载至硅胶柱上。用在正己烷中的50％EtOAc洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(48mg，80％)。
MS(ESI)：m/z＝601.0[M+H]+。
MS(ESI)：m/z＝601.0[M+H]+。
[0983] 中间产物
[0984] N-甲基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺
[0985] 将6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(58mg，0.25mmol，如WO2005/002577中所述制备)、叔丁醇钠(72mg，0.75mmol)、乙酸钯(5.6mg，0.025mmol，CAS RN3375-31-3)和BINAP(47mg，0.075mmol，CASRN76189-55-4)溶解在甲苯(3mL)中，并在氩气气氛下搅拌10分钟。加入1-(甲磺酰基)哌嗪(82mg，0.5mmol，CAS RN55276-43-2)，并将反应混合物密封并在微波照射下加热至150℃达30min。将反应混合物直接装载在硅胶柱(用EtOAc洗脱)上，以得到作为棕色油的想要的化合物(39mg，43％)，其不经过进一步纯化用在下一步骤中。
[0986] 实施例18
[0987] N-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0988]
[0989] 将N2-(2-甲氧基乙基)-N2，N5-二甲基-4-邻-甲苯基吡啶-2，5-二胺(32mg，0.11mmol)和DIPEA(43μL，0.25mmol)在CH2Cl2(lmL)中的溶液用用3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(46mg，0.17mmoL，CAS RN1271-19-8)处理。在搅拌1h之后，将反应混合物直接装载至硅胶柱上。用在正己烷中的25％EtOAc洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(19mg，+
33％)。MS(ESI)：m/z＝526.2[M+H]。
33％)。MS(ESI)：m/z＝526.2[M+H]。
[0990] 中间产物
[0991] N2-(2-甲氧基乙基)-N2，N5-二甲基-4-邻-甲苯基吡啶-2，5-二胺
[0992] 将6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(60mg，0.26mmol，如WO2005/002577中所述制备)、叔丁醇钠(74mg，0.77mmol)、乙酸钯(5.8mg，0.026mmol，CAS RN3375-31-3)和BINAP(48mg，0.077mmol，CASRN76189-55-4)溶解在甲苯(3mL)中，并在氩气气氛下搅拌10分钟。加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(46mg，0.52mmol，CAS RN38256-93-8)，并将反应混合物密封并在微波照射下加热至150℃达30min。将反应混合物直接在硅胶(EtOAc)上过柱，以得到作为浅棕色油的产物(36mg，49％)。此物质不经过进一步的纯化，用在下一步骤中。
[0993] 实施例19
[0994] N-(6-氰基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0995]
[0996] 将搅拌的N-(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.21mmol，实施例12)、四-三苯基膦合钯(O)(24mg，0.020mmol，CAS RN14221-01-3)和氰化锌(31mg，0.26mmol，CAS RN557-21-1)在DMF(1.5mL)中的溶液通过微波照射加热至100℃达30min，120℃达30min以及150℃达30min。冷却之后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并用盐水洗涤一次，并经过Na2SO4干燥。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到粗制产物。通过急骤色谱(在正己烷中的25％EtOAc)，分离出作为粘性油的标题化合物(7.5mg，8％)。MS(ESI)：m/z＝+
463.9[M+H]。
463.9[M+H]。
[0997] 实施例20
[0998] N-甲基-N-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[0999]
[1000] 将甲基-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-胺三氟乙酸盐溶解在CH2Cl2(2mL)中，并用DIPEA(100μL，0.59mmol)和3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(76mg，0.28mmol，CAS RN1271-19-8)处理。将反应混合物直接加载至硅胶柱上，并通过用在正己烷中的66％EtOAc洗脱，分离标题产物(23mg，26％经过两步)。MS(ESI)：m/z＝+445.9[M+H]。
[1001] 中间产物
[1002] a)甲基-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-胺三氟乙酸盐
[1003] 将甲基-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.20mmol)在TFA(300μL)和CH2Cl2(2mL)的溶液中搅拌1h，此后在减压下除去所有挥发物。所得的化合物足够纯净，因而不经过进一步纯化，直接用在下一步骤中。
[1004] b)甲基-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1005] 将(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯溶解在THF(5mL)中，并在氩气下搅拌。加入NaH(24mg，0.98mmol)，且在10min后，加入碘甲烷(61μL，0.98mmol)。在搅拌3小时之后，再次加入NaH(12mg，0.49mmol)和碘甲烷(30μL，0.49mmol)。在1h之后，将反应混合物倒入到饱和的NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取三次。
将合并的有机相经过MgSO4干燥。过滤，随后除去挥发物，得到粗制产物。在硅胶上柱色谱(在正己烷中的50％EtOAc)，得到想要的化合物(159mg，59％，经过两步)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
将合并的有机相经过MgSO4干燥。过滤，随后除去挥发物，得到粗制产物。在硅胶上柱色谱(在正己烷中的50％EtOAc)，得到想要的化合物(159mg，59％，经过两步)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1006] c)(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯[1007] 将二碳酸二-叔丁基酯(233mg，1.07mmol，CAS RN24424-99-5)加入搅拌的2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基胺(170mg，0.89mmol)和DMAP(33mg，0.27mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。在16小时之后，将反应混合物倒入到饱和的NH4Cl水溶液中，并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相经过MgSO4干燥。过滤，随后除去挥发物，得到作为泡沫的想要的产物，其足够纯净，以不经过进一步纯化，直接用在下一步骤中。
[1008] d)2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基胺
[1009] 在1大气压氢气下，将在EtOH中的2-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶(650mg，2.94mmol)和10％披钯碳(156mg，0.15mmol)搅拌16小时。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到标题化合物(200mg，36％)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1010] e)2-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶
[1011] 将2-甲基哌啶(938mg，9.5mmol，CAS RN109-05-7)和3-氯-4-硝基吡啶(750mg，4.73mmol，CAS RN13194-60-0)在90℃加热1h。冷却的反应混合物的直接柱色谱得到作为黄色固体的产物(655mg，63％)。此物质足够纯净，以不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1012] 实施例21
[1013] 3，5- 二 氯 -N- 甲 基 -N-(2- 甲 基 -3，4，5，6- 四 氢 -2H-[1，4 ′ ] 联 吡啶-3′-基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1014]
[1015] 将甲基-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.20mmol，实施例20，中间产物b)在TFA(300μL)和CH2Cl2(2mL)中的溶液中搅拌1h，此后在减压下除去所有挥发物，以得到粗制的甲基-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3′-基)-胺TFA盐。将粗制的TFA盐溶解在CH2Cl2(2mL)中，并用DIPEA(100μL，590mmol)和3，5-二氯苯甲酰氯(54mg，0.26mmol，CAS RN2905-62-6)处理。将反应混合物直接加载至硅胶柱上，并用在正己烷中的66％EtOAc洗脱，得到标题产物(12mg，16％)。MS(ESI)：m/z＝378.0[M+H]+。
[1016] 实施例22
[1017] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N- 唑-2-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1018]
[1019] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]- 唑-2-基甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例144，中间产物a)，在72小时的反应时间后，制备标题化合物。在20g柱上，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发。用甲醇∶含有0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度，通过制备型HPLC(Gemini NX)，纯化残余的红色固体。无色泡沫(41％)。MS(ESI)：
+
m/z＝550.105[M+H]。
+
m/z＝550.105[M+H]。
[1020] 中间产物
[1021] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]- 唑-2-基甲基-胺
[1022] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-唑-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。在20g柱上，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗+脱，将该化合物纯化。无色固体(86％)。MS(ESI)：m/z＝300.115[M+H]。
[1023] b)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]- 唑-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1024] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)- 唑-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯和4-氟-2-甲氧基苯基-硼酸(CAS RN179899-07-1)，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度进行色谱纯化，制备标题化合物。无色固体(70％)。MS(ESI)：m/z＝400.167[M+H]。
的梯度进行色谱纯化，制备标题化合物。无色固体(70％)。MS(ESI)：m/z＝400.167[M+H]。
[1025] c)(4-碘-吡啶-3-基)- 唑-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1026] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-氯甲基- 唑(CAS RN185246-17-7)，制备标题化合物。浅黄色油+(93％)。MS(ESI)：m/z＝402.031[M+H]。
[1027] 实施例23
[1028] N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1029]
[1030] 向4-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(47mg，0.22mmol)和DIPEA(57μL，0.33mmol)中的溶液中，加入在CH2Cl2(2mL)中的3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(78mg，
0.28mmol，CAS RN1271-19-8)。在搅拌16小时之后，将反应混合物直接装载至硅胶柱上，并用EtOAc洗脱，得到作为蜡状油的标题化合物，其在静置后固化(56mg，56％)。MS(ESI)：m/+
z＝457.0[M+H]。
0.28mmol，CAS RN1271-19-8)。在搅拌16小时之后，将反应混合物直接装载至硅胶柱上，并用EtOAc洗脱，得到作为蜡状油的标题化合物，其在静置后固化(56mg，56％)。MS(ESI)：m/+
z＝457.0[M+H]。
[1031] 中间产物
[1032] a)4-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺
[1033] 向4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.76mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中，在氩气下，加入NaH(23.9mg，1mmol)。在15min之后，加入碘甲烷(62μL，1mmol)，并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物倒入到饱和的NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并经过MgSO4干燥。过滤，随后在减压下除去挥发物，得到作为浅棕色油的N-甲基化产物[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。将此油用4M在二 烷中的HCl处理1h。除去挥发物，得到油质固体，其被悬浮在CH2Cl2中，并被用1MK2CO3水溶液洗涤。用CH2Cl2将水相萃取两次，并将合并的有机相经过MgSO4干燥。过滤，随后除去挥发物，得到想要的产物(113mg，69％)，其足够纯净，以不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1034] b)4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1035] 将DMAP(130mg，1.07mmol)加入到4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺(720mg，3.56mmol)和二碳酸二-叔丁酯(1.01g，4.63mmol，CAS RN24424-99-5)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。随后在减压下除去所有挥发物，并通过在硅胶上的色谱(在正己烷中的50％EtOAc)，分离出作为无色固体的标题化合物(268mg，
25％)，其足够纯净，以不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
25％)，其足够纯净，以不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1036] c)4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺
[1037] 将锌粉(4.37g，66.7mmol)分成三份，在15min内，加入到在乙酸(30mL)中的4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶(3.1g，13.3mmol)中。随后将反应混合物加热至70℃达两小时。在冷却至室温后，将反应混合物经过硅藻土过滤，并在减压下除去所有挥发物。
将所得的油悬浮在EtOAc中，并且将其用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经由MgSO4干燥，并过滤。减压下蒸发挥发物，得到粗制产物，其通过急骤色谱(EtOAc)纯化，得到想要的化合物(890mg，33％)。此物质不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
将所得的油悬浮在EtOAc中，并且将其用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经由MgSO4干燥，并过滤。减压下蒸发挥发物，得到粗制产物，其通过急骤色谱(EtOAc)纯化，得到想要的化合物(890mg，33％)。此物质不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1038] d)4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶
[1039] 将4-氯-3-硝基吡啶(2.4g，15.1mmol，CAS RN13091-23-1)、4-氟-2-甲基苯基硼酸(2.8g，18.2mmol，CAS RN139911-29-8)、碳酸钾(6.28g，45.4mmol)和四-三苯基膦合钯(794mg，0.76mmol，CAS RN14221-01-3)在二 烷(75mL)中的溶液加热至回流达16小时。在冷却至室温后，将反应混合物经过硅藻土过滤，并在减压下除去所有挥发物。在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的20-33％EtOAc)得到作为黄色晶体固体的4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶(3.2g，90％)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1040] 实施例24
[1041] 3，5-二氯-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺
[1042]
[1043] 向4-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(60mg，0.28mmol，实施例23，中间产物a)和DIPEA(97μL，0.56mmol)的溶中加入在CH2Cl2(2mL)中的3，5-二氯苯甲酰氯(87mg，0.42mmol，CAS RN2905-62-6)。在搅拌16小时之后，将反应混合物直接装载至硅胶柱上，并用EtOAc洗脱，得到标题化合物(43mg，40％)。MS(ESI)：m/z＝388.9[M+H]+。
[1044] 实施例25
[1045] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基l-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1046]
[1047] 在25℃，在氩气气氛下，在密封管中，将N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(120mg，0.281mmol)、2-氟苯基硼酸(472mg，0.337mmol，CAS RN1993-03-9)和K2CO3(155mg，1.124mmol)在水∶乙醇∶甲苯(10mL；0.5∶1∶3)的混合物中的溶液充分脱气30min。随后向混合物中加入Pd(PPh3)4(32.5mg，0.0281mmol，CAS RN14221-01-3)，并继续脱气另外的15min。将反应混合物加热至90-100℃达14小时。在反应完成之后，将混合物经过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤残余物。将合并的滤液在真空中蒸发，并用EtOAc稀释所得的残余物。用盐水洗涤有机层，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化这样获得的粗制残余物，得到作为近于纯白的固体的+
想要的化合物(69％)。MS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]。
想要的化合物(69％)。MS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]。
[1048] 中间产物
[1049] a)N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1050] 在-78℃，向(4-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺(1g，5.376mmol)在THF(8mL)中的溶液中，滴加LiHMDS(1M在THF中的溶液，10.7mL，10.7mmol，CAS RN 4039-32-1)，并搅拌15分钟，之后向反应混合物中加入3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氯(1.5mL，8.06mmol，CAS RN785-56-8)。在-78℃搅拌1h之后，用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)将反应混合物猝灭，并用EtOAc(40mL)稀释。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经过无水Na2SO4干燥。过滤，并在真空中蒸发掉。通过在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的15％EtOAc)，纯化残余物，以得+
到标题化合物。淡黄色固体(985mg，43％)。MS(ESI)：m/z＝427.2[M+H]。
到标题化合物。淡黄色固体(985mg，43％)。MS(ESI)：m/z＝427.2[M+H]。
[1051] b)(4-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺
[1052] 将在原甲酸三甲酯(19mL，173.4mmol，CAS RN149-73-5)中的4-溴-吡啶-3-基胺(2g，11.56mmol，CAS RN239137-39-4)和催化量的TFA(1滴)的混合物加热至回流达2小时。在真空中除去挥发物，将所得的深棕色物质溶解在THF(40mL)中，按份地用LiAlH4(440mg，11.56mmol)在0℃处理，并随后在0℃保持搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl水溶液(15mL)将反应混合物猝灭，经过硅藻土床过滤，并进一步用EtOAc(30mL)洗涤残余物。用盐水洗涤合并的有机层，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发掉。通过在氧化铝上的柱色谱(在正己烷中的10％EtOAc)纯化残余物，以获得标题化合物。浅黄色油(875mg，+40％)。MS(ESI)：m/z＝187.2[M+H]。
[1053] 实施例26
[1054] N-[4-(2，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1055]
[1056] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2，4-二甲基苯硼酸(CAS RN55499-44-0)，制备标题化合+物。无色固体(52％)。MS(ESI)：m/z＝453.4[M+H]。
[1057] 实施例27
[1058] N-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1059]
[1060] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(CAS RN208399-66-0)，制备+标题化合物。淡黄色粘性固体(67％)。MS(ESI)：m/z＝469.2[M+H]。
[1061] 实施例28
[1062] N-甲基-3，5-双-三氟甲基-N-[4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺
[1063]
[1064] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-三氟甲基苯基硼酸(CAS RN1423-27-4)，制备标题化合+物。近于纯白的固体(60％)。MS(ESI)：m/z＝493.4[M+H]。
[1065] 实施例29
[1066] N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1067]
[1068] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN5720-06-9)，制备标题化合物。近于纯白的固体(45％)。MS(ESI)：m/z＝455.4[M+H]+。
[1069] 实施例30
[1070] N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1071]
[1072] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和4-氯-2-甲基苯基硼酸(CAS RN209919-30-2)，制备标题+化合物。近于纯白的固体(27％)。MS(ESI)：m/z＝472.8[M+H]。
[1073] 实施例31
[1074] N-甲基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1075]
[1076] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(CAS RN175676-65-0)，制备+标题化合物。近于纯白的固体(34％)。MS(ESI)：m/z＝509.4[M+H]。
[1077] 实施例32
[1078] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1079]
[1080] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(CAS RN163105-90-6)，并使用+DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。无色固体(23％)。MS(ESI)：m/z＝455.8[M+H]。
[1081] 实施例33
[1082] N-甲基-N-(2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1083]
[1084] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-甲基吡啶-3-硼酸(CAS RN899436-71-6)，并使用DMF作为用于反应的溶剂，制备标题化合物。黄色粘性液体(11％)。MS(ESI)：m/z＝439.8[M+H]+。
[1085] 实施例34
[1086] N-甲基-N-(3′-甲基-[4，4′]联吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1087]
[1088] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和3-甲基吡啶-4-硼酸(CAS RN894808-72-1)，并使用DMF+作为用于反应的溶剂，制备标题化合物。无色固体(13％)。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]。
[1089] 实施例35
[1090] N-[4-(2-异丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1091]
[1092] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-异丙氧基苯基硼酸(CAS RN138008-97-6)，制备标题化+合物。黑色固体(25％)。MS(ESI)：m/z＝483.0[M+H]。
[1093] 实施例36
[1094] N-[4-(2-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1095]
[1096] 类似于实施例25，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺和2-氰基苯基硼酸(CAS RN 138642-62-3)，并使用DMF作为用于反应的溶剂，制备标+题化合物。近于纯白的固体(21％)。MS(ESI)：m/z＝450.0[M+H]。
[1097] 中间产物
[1098] a) N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1099] 类似于实施例25，中间产物a，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺和3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氯(CAS RN 785-56-8)，制备标题化合物。淡黄色液体(15％)。MS(ESI)：+
m/z＝475[M+H]。
m/z＝475[M+H]。
[1100] b)(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺
[1101] 类似于实施例25，中间产物b，从4-碘-吡啶-3-基胺，制备标题化合物。棕色油(22％)，其足够纯净，以用于下一个步骤中。
[1102] c)4-碘-吡啶-3-基胺
[1103] 将N-(4-碘-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(6g，19.73mm0l)在3MHCl水溶液(50mL)中的溶液加热至100℃达18小时。在反应完成之后，用EtOAc洗涤反应物质。在冷却的情况下，使用固体Na2CO3将水层的pH调节至pH9，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到作为棕色粘性固体的4-碘-吡啶-3-基胺(3.2g粗制物，73％)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[1104] d)N-(4-碘-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
[1105] 在25℃，向2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(7g，39.32mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入TMEDA(20mL，CAS RN110-18-9)。将混合物冷却至-70℃，在氩气气氛下，在30min的时间内，加入正丁基锂(66mL，在正己烷中的1.6M溶液，CAS RN109-72-8)。使反应混合物在-15℃被搅拌1h，随后在0℃再搅拌1h。将反应混合物再冷却至-70℃，随后在1h期间，缓慢加入碘(29.2g，115.1mmoL)在THF(120mL)中的溶液，并使所得的混合物在25℃被搅拌16h。向混合物中加入水和饱和的Na2S2O3水溶液，并随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到粗制残余物，其通过在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的40％EtOAc)被纯化，以得到标题化合物。淡黄色固+
体(800mg，37％)。MS(ESI)：m/z＝305.4[M+H]。
体(800mg，37％)。MS(ESI)：m/z＝305.4[M+H]。
[1106] e)2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺
[1107] 在0℃，向吡啶-3-基胺(20g，212.49mmol，CAS RN462-08-8)在THF∶Et2O的混合物(175mL；2.5∶1v/v)中的溶液中，缓慢加入新戊酰氯(26mL，212.5mmol，CAS RN3282-30-2)在THF(50mL)和Et3N(44mL，318.7mmol)中的溶液，并在所述温度持续搅拌1h。在反应完成之后，将反应混合物过滤，并将滤液在真空中蒸发。用正己烷洗涤粗制滤饼，+
以得到标题化合物。无色结晶固体(32g，85％)。MS(ESI)：m/z＝179.4[M+H]。
以得到标题化合物。无色结晶固体(32g，85％)。MS(ESI)：m/z＝179.4[M+H]。
[1108] 实施例37
[1109] N-[4-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1110]
[1111] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2，4-二氟苯基硼酸(CAS RN144025-03-6)，并使用DMF作+为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(60％)。MS(ESI)：m/z＝461.0[M+H]。
[1112] 实施例38
[1113] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1114]
[1115] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，并使用DMF+作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(38％)。MS(ESI)：m/z＝473.4[M+H]。
[1116] 实施例39
[1117] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1118]
[1119] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和4，5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN870777-32-5)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(27％)。MS(ESI)：m/z＝+491.4[M+H]。
[1120] 实施例40
[1121] N-[4-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1122]
[1123] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2，3-二氟苯基硼酸(CAS RN121219-16-7)，并使用DMF作+为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(14％)。MS(ESI)：m/z＝461.2[M+H]。
[1124] 实施例41
[1125] N-[4-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1126]
[1127] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN762287-59-2)，并使用DMF+作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(27％)。MS(ESI)：m/z＝473.2[M+H]。
[1128] 实施例42
[1129] N-[4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1130]
[1131] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-氟-5-甲基苯基硼酸(CAS RN166328-16-1)，并使用+DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。淡黄色固体(26％)。MS(ESI)：m/z＝457.2[M+H]。
[1132] 实施例43
[1133] N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1134]
[1135] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-苄基氧基-4-氟苯基硼酸(CAS RN848779-87-3)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(29％)。MS(ESI)：m/z＝+549.0[M+H]。
[1136] 实施例44
[1137] N-(5-氟-2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1138]
[1139] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN957120-32-0)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(27％)。MS(ESI)：m/z＝+474.1[M+H]。
[1140] 实施例45
[1141] N-(5-氯-2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1142]
[1143] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN943153-22-8)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(28％)。MS(ESI)：m/z＝+490.0[M+H]。
[1144] 实施例46
[1145] N-(2-异丙氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1146]
[1147] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-异丙氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(CAS RN848243-25-4)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(13％)。MS(ESI)：m/z＝+483.8[M+H]。
[1148] 实施例47
[1149] N-(2-甲氧基-6-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1150]
[1151] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-硼酸(CAS RN1000802-75-4)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。近于纯白的固体(42％)。MS(ESI)：m/z＝+469.8[M+H]。
[1152] 实施例48
[1153] N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1154]
[1155] 将N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(65mg，0.118mmol，实施例43)在MeOH(10mL)中的溶液用氩气吹扫20分钟，之后加入10％Pd-C(10mg)。在25℃，在加压氢下将所得的反应混合物氢化16小时。将反应混合物经过硅藻土床过滤，并再用EtOAc洗涤残余物。将合并的滤液在真空中浓缩，并且这样获得的粗制物质通过在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的25-35％EtOAc)被纯化，以得+
到45mg想要的化合物。近于纯白的固体(60％)。MS(ESI)：m/z＝459.0[M+H]。
到45mg想要的化合物。近于纯白的固体(60％)。MS(ESI)：m/z＝459.0[M+H]。
[1156] 实施例49
[1157] (2-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-5-氟-苯氧基)-乙酸甲酯
[1158]
[1159] 在25℃，向N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(150mg，0.327mmol，实施例48)在DMF(5mL)中的溶液中，加入K2CO3(90mg，0.654mmol)和氯乙酸甲酯(0.06mL，0.654mmol，CAS RN96-34-4)，并将所得的混合物加热至
70℃达16小时。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，用盐水洗涤(10mL)，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。这样获得的粗制物质通过在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的30％+
EtOAc)被纯化，得到100mg标题化合物。淡黄色固体(58％)。MS(ESI)：m/z＝531.0[M+H]。
70℃达16小时。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，用盐水洗涤(10mL)，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。这样获得的粗制物质通过在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的30％+
EtOAc)被纯化，得到100mg标题化合物。淡黄色固体(58％)。MS(ESI)：m/z＝531.0[M+H]。
[1160] 实施例50
[1161] N-(3′-氯-2′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1162]
[1163] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和3-氯-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(CAS RN957060-88-7)，并使+用DMF作为溶剂，制备标题化合物。淡黄色粘性固体(11％)。MS(ESI)：m/z＝489.9[M+H]。
[1164] 实施例51
[1165] N-[4-(2-氰基甲氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1166]
[1167] 类似于实施例49，从N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例48)和溴乙腈(CAS RN590-17-0)，制备标题化合物。
+
黄色固体(32％)。MS(ESI)：m/z＝497.8[M+H]。
+
黄色固体(32％)。MS(ESI)：m/z＝497.8[M+H]。
[1168] 实施例52
[1169] N-{4-[4-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1170]
[1171] 类似于实施例49，从N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例48)和2-氯乙醇(CAS RN107-07-3)，制备标题化合+
物。近于纯白的固体(62％)。MS(ESI)：m/z＝502.9[M+H]。
物。近于纯白的固体(62％)。MS(ESI)：m/z＝502.9[M+H]。
[1172] 实施例53
[1173] N-{4-[2-(氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1174]
[1175] 类似于实施例49，从N-[4-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例48)和2-溴丙腈(CAS RN19481-82-4)，制备标题化合物。近于纯白的固体(74％)。MS(ESI)：m/z＝512.0[M+H]+。
[1176] 实施例54
[1177] N-[4-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1178]
[1179] 在密封管中，将N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)(200mg，0.468mmol)、3，6-二甲氧基哒嗪-4-硼酸(129mg，0.702mmol，CAS RN1015480-87-1)和K2CO3(194mg，1.404mmol)在DMF(6mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。向此混合物中加入S-PHOS(96mg，0.234mmol，CAS RN657408-07-6)和Pd(PPh3)4(44mg，0.046mmol)，再脱气15分钟，并在微波中加热至90℃达1h。如在实施例25中所述进行后处理和纯化，得到15mg标题化合物。近于纯白的固体(7％)。MS(ESI)：m/z+
＝487.0[M+H]。
＝487.0[M+H]。
[1180] 实施例55
[1181] N-(2-氯-5-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1182]
[1183] 在25℃，向(2-氯-5-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺(80mg，0.34mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，加入Et3N(0.187mL，1.35mmol)和3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰氯(0.061mL，0.34mmol，CAS RN1271-19-8)，并将所得的反应混合物在25℃搅拌4小时。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，将有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(25mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到粗制产物，该粗制产物使用制备型HPLC+将其纯化。近于纯白的固体(22mg，14％)。MS(ESI)：m/z＝478.4[M+H]。
[1184] 中间产物
[1185] (2-氯-5-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺
[1186] 在-20℃，向2-氯-5-氟-3-碘-吡啶(100mg，0.388mmol，CAS RN884494-33-1)在THF(3mL)中的溶液中，加入iPrMgCl(在THF中的2M溶液，0.194mL，0.388mmol，CAS RN1068-55-9)，并将混合物在此温度搅拌1小时。在-20℃，向此混合物中加入新鲜制得的ZnCl2溶液(在THF中的1M溶液；1.55mL，1.55mmol)。使反应混合物在25℃被搅拌1.5小时，以得到相应的锌试剂。随后向此溶液中，加入(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(91mg，0.388mmol，实施例36，中间产物b)在THF(2mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(22.44mg，
0.019mmol)，并将反应混合物回流2小时。将混合物倒入到10％NaHCO3溶液(15mL)中，并用EtOAc萃取(2x15mL)。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经过Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以得到作为棕色粘性固体的想要的化合物(72mg，78％)，其不经过进一步纯化，+
用在下一步骤中。MS(ESI)：m/z＝238.1[M+H]。
0.019mmol)，并将反应混合物回流2小时。将混合物倒入到10％NaHCO3溶液(15mL)中，并用EtOAc萃取(2x15mL)。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经过Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以得到作为棕色粘性固体的想要的化合物(72mg，78％)，其不经过进一步纯化，+
用在下一步骤中。MS(ESI)：m/z＝238.1[M+H]。
[1187] 实施例56
[1188] N-(2′-氯-3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1189]
[1190] 类似于实施例55，从(2′-氯-3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制+
备标题化合物。近于纯白的固体(12％)。MS(ESI)：m/z＝478.0[M+H]。
备标题化合物。近于纯白的固体(12％)。MS(ESI)：m/z＝478.0[M+H]。
[1191] 中间产物
[1192] (2′-氯-3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-甲基-胺
[1193] 类似于实施例55，中间产物，从2-氯-3-氟-4-碘-吡啶(CAS RN148639-07-0)和(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)，制备标题化合物。棕色粘性+固体(86％)。MS(ESI)：m/z＝238.0[M+H]。
[1194] 实施例57
[1195] N-甲基-N-(3-甲基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1196]
[1197] 类似于实施例55，从甲基-(3-甲基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题+化合物。近于纯白的固体(20％)。MS(ESI)：m/z＝440.4[M+H]。
[1198] 中间产物
[1199] 甲基-(3-甲基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-胺
[1200] 类似于实施例55，中间产物，从溴化3-甲基-2-吡啶基锌(CAS RN308795-91-7)和(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)，制备标题化合物。浅黄色粘+性固体(93％)。MS(ESI)：m/z＝200.3[M+H]。
[1201] 实施例58
[1202] N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1203]
[1204] 在25℃，在密封管中，向N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg，0.23mmol，实施例25，中间产物a)和5-氟-2-甲氧基苯硼酸(CAS RN179897-94-0)(59.7mg，0.35mmol)在干燥DMF(3mL)中的溶液中，加入碳酸钾(129.4mg，
0.94mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。随后加入Pd(PPh3)4(27.05mg，0.023mmol)，并再用氩气吹扫15min。将反应混合物在100℃加热16小时。将反应物质冷却至25℃，经过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤。将溶剂蒸发，并将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。
将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，并蒸发。所得的粗制产物通过制备型HPLC被提纯。
+
近于纯白的固体(55mg，50％)。MS(ESI)：m/z＝473.2[M+H]。
0.94mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。随后加入Pd(PPh3)4(27.05mg，0.023mmol)，并再用氩气吹扫15min。将反应混合物在100℃加热16小时。将反应物质冷却至25℃，经过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤。将溶剂蒸发，并将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。
将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，并蒸发。所得的粗制产物通过制备型HPLC被提纯。
+
近于纯白的固体(55mg，50％)。MS(ESI)：m/z＝473.2[M+H]。
[1205] 实施例59
[1206] N-[4-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1207]
[1208] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-甲氧基-3，5-二氟苯基硼酸(CAS RN737000-76-9)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(49％)。MS(ESI)：+
m/z＝491.1[M+H]。
m/z＝491.1[M+H]。
[1209] 实施例60
[1210] N-[4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1211]
[1212] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-甲氧基-3，4-二氟苯基硼酸(CAS RN905583-06-4)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(49％)。MS(ESI)：m/z＝491.1[M+H]+。
[1213] 实施例61
[1214] N-[4-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1215]
[1216] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2，5-二氟苯基-硼酸(CAS RN193353-34-3)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(36％)。MS(ESI)：m/z＝+461.2[M+H]。
[1217] 实施例62
[1218] N-[4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1219]
[1220] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(CAS RN352303-67-4)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(42％)。MS(ESI)：m/z＝472.8[M+H]+。
[1221] 实施例63
[1222] N-[4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1223]
[1224] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-氟-5-甲氧基-苯基硼酸(CAS RN406482-19-7)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(45％)。MS(ESI)：m/z+＝473.2[M+H]。
[1225] 实施例64
[1226] N-[4-(2，6-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1227]
[1228] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2，6-二氟苯基-硼酸(CAS RN162101-25-9)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(16％)。MS(ESI)：m/z＝+461.2[M+H]。
[1229] 实施例65
[1230] N-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1231]
[1232] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-氯-3-氟-苯硼酸(CAS RN871329-52-1)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的粘性固体(36％)。MS(ESI)：m/z+＝477.2[M+H]。
[1233] 实施例66
[1234] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1235]
[1236] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸(CAS RN78495-63-3)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的固体(36％)。MS(ESI)：m/z+＝473.2[M+H]。
[1237] 实施例67
[1238] N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1239]
[1240] 类似于实施例58，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和2-氯-4-氟苯基-硼酸(CAS RN313545-72-1)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。棕色粘性固体(33％)。MS(ESI)：m/z＝+476.8[M+H]。
[1241] 实施例68
[1242] N-(3-氟-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1243]
[1244] 类似于实施例55，从(3-氟-[2，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合+物。棕色固体(13％)。MS(ESI)：m/z＝444.4[M+H]。
[1245] 中间产物
[1246] (3-氟-[2，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺
[1247] 在密封管中，向化合物(4-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺(50mg，0.267mmol，实施例25，中间产物b)和3-氟吡啶-2-硼酸频哪醇酯(Milestone Pharmtech LLC)
(89.4mg.0.4mmol)溶解在干燥DMF(3mL)中的溶液中，加入碳酸铯(348.4mg，1.07mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。随后向反应混合物中加入Pd(OAc)2(9.38mg，0.013mmol)、dppf(1.48mg，0.0026mmol)和CuCl(26.46mg，0.27mmol)，并在用氮其吹扫15min。将反应混合物在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至25℃，经过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，经过硫酸钠干燥，并蒸发，以得到作为淡黄色固体的想要的化合物+
(50mg，92％)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。MS(ESI)：m/z＝204.2[M+H]。
(89.4mg.0.4mmol)溶解在干燥DMF(3mL)中的溶液中，加入碳酸铯(348.4mg，1.07mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。随后向反应混合物中加入Pd(OAc)2(9.38mg，0.013mmol)、dppf(1.48mg，0.0026mmol)和CuCl(26.46mg，0.27mmol)，并在用氮其吹扫15min。将反应混合物在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至25℃，经过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，经过硫酸钠干燥，并蒸发，以得到作为淡黄色固体的想要的化合物+
(50mg，92％)，其不经过进一步纯化，用在下一步骤中。MS(ESI)：m/z＝204.2[M+H]。
[1248] 实施例69
[1249] N-(3′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1250]
[1251] 类似于实施例55，从(3′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题+化合物。近于纯白的固体(24％)。MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]。
[1252] 中间产物
[1253] (3′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-3-基)-甲基-胺
[1254] 在密封管中，向(4-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺(50mg，0.267mmol，实施例25，中间产物b)和3-甲氧基吡啶-4-硼酸(CAS RN1008506-24-8)(61.35mg，0.4mmol)在干燥DMF(3mL)中的溶液中，加入碳酸钾(2.14mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。随后，加入Pd(PPh3)4(30.89mg，0.03mmol)，并再用氮气吹扫15min。将反应混合物在100℃加热16小时。在冷却至室温之后，将反应混合物经过硅藻土床过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将溶剂蒸发，将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥，并蒸发，以得到化合物，该化合物不经过进一步纯化，用在下一步骤中。棕色固体(55mg，95％)。MS(ESI)：+
m/z＝216.2[M+H]。
m/z＝216.2[M+H]。
[1255] 实施例70
[1256] N-(3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1257]
[1258] 类似于实施例55，从(3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并使用用于色谱纯化的制备型HPLC，制备标题化合+物。近于纯白的固体(5％)。MS(ESI)：m/z＝444.4[M+H]。
[1259] 中间产物
[1260] (3′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-甲基-胺
[1261] 类似于实施例69，中间产物，从(4-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例25，中间产物b)和3-氟吡啶-4-硼酸(CAS RN458532-97-3)，制备标题化合物。棕色固体(92％)。+
MS(ESI)：m/z＝204.2[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝204.2[M+H]。
[1262] 实施例71
[1263] N-(6-氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺[1264]
[1265] 类似于实施例55，从(6-氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并使用用于纯化的制备型HPLC，制备标题化合物。近于纯白的粘性固体(20％)。MS(ESI)：m/z＝460.2[M+H]+。
[1266] 中间产物
[1267] (6-氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺
[1268] 类似于实施例68，中间产物，从(4-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例25，中间产物b)和6-氯吡啶-2-硼酸(CAS RN652148-90-8)，制备标题化合物。棕色粘性固体+(90％)。MS(ESI)：m/z＝220.0[M+H]。
[1269] 实施例72
[1270] N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1271]
[1272] 在氩气气氛下，向N-(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(200mg，393μmol)在DME(4mL)中的溶液中，加入4-氟-2-甲基苯基硼酸(66.6mg，433μmol，CAS RN39911-29-8)和2M Na2CO3水溶液(1mL)。将反应混合物搅拌15分钟。加入乙酸Pd(II)(4.41mg，19.7μmol)和三苯基膦(10.3mg，39.3μmol)，将反应在90℃搅拌
18小时。将反应混合物倒在10％NaHCO3水溶液(30mL)和30mL EtOAc上。分层，并且用
30mL EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(157mg，81.3％)。
+
MS(TurboSpray)：m/z＝491.075[M+H]。
18小时。将反应混合物倒在10％NaHCO3水溶液(30mL)和30mL EtOAc上。分层，并且用
30mL EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(157mg，81.3％)。
+
MS(TurboSpray)：m/z＝491.075[M+H]。
[1273] 中间产物
[1274] N-(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1275] 在-78℃，向(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(300mg，1.12mmol，根据WO2006013050制备)在THF(3mL)中的溶液中，滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中的1M溶液，1.17mL，1.17mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌30分钟。随后，在-78℃加入
3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(340mg，1.23mmol，CAS RN1271-19-8)并在此温度将反应搅拌30分钟。使反应混合物升温至室温，再搅拌1小时，并随后倒在30mL H2O和30mL EtOAc上。分层，并且用30mL EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度洗脱，从而纯化残余物。无色固体+
(328mg，57.7％)。MS(TurboSpray)：m/z＝508.0[M+H]。
3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(340mg，1.23mmol，CAS RN1271-19-8)并在此温度将反应搅拌30分钟。使反应混合物升温至室温，再搅拌1小时，并随后倒在30mL H2O和30mL EtOAc上。分层，并且用30mL EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度洗脱，从而纯化残余物。无色固体+
(328mg，57.7％)。MS(TurboSpray)：m/z＝508.0[M+H]。
[1276] 实施例73
[1277] N-(3，6′-二氯-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1278]
[1279] 在-40 ℃，向 3-氯 -2- 碘 吡 啶 (94.2mg，393μmol，CAS RN77332-89-9) 在THF(3mL)中的溶液中，加入异丙基氯化镁(在THF中的2M溶液，197μl，393μmol)，并将反应混合物在此温度搅拌20分钟。在-40℃，加入新鲜制得的ZnCl2溶液(1M，在THF中，1.57mL，1.57mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌90分钟。加入N-(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(200mg，393μmol，实施例72，中间产物)在THF(3mL)中的溶液和四(三苯基膦)钯(O)(22.7mg，19.7μmol)。将反应混合物在回流搅拌1小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。通过制备型HPLC(phenomenex gemini柱)，用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度，进一步纯化产物。
+
无色泡沫(85mg，44％)。MS(ESI)：m/z＝494.025[M+H]。
+
无色泡沫(85mg，44％)。MS(ESI)：m/z＝494.025[M+H]。
[1280] 实施例74
[1281] 3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1282]
[1283] 在-78℃，向[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(300mg，1.37mmol，根据DE10008042制备)在THF(3mL)中的溶液中，滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中的1M溶液，1.44mL，1.44mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌10分钟。在-78℃，加入3-溴-5-三氟甲基-苯甲酰氯(其通过在100℃将3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(406mg，
1.51mmol，CAS RN328-67-6)在亚硫酰氯(3mL)中搅拌1小时制得。将反应混合物蒸发并将残余物溶解在5mL甲苯中，并在真空下浓缩。重复此过程三次，以完全除去亚硫酰氯残余物)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在此温度搅拌1小时，并随后倒在30mL H2O和
30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mLEtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而纯化残余+
物。黄色固体(265mg，41％).MS(TurboSpray)：m/z＝470.991[M+H]。
1.51mmol，CAS RN328-67-6)在亚硫酰氯(3mL)中搅拌1小时制得。将反应混合物蒸发并将残余物溶解在5mL甲苯中，并在真空下浓缩。重复此过程三次，以完全除去亚硫酰氯残余物)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在此温度搅拌1小时，并随后倒在30mL H2O和
30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mLEtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而纯化残余+
物。黄色固体(265mg，41％).MS(TurboSpray)：m/z＝470.991[M+H]。
[1284] 实施例75
[1285] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-间苯二甲氨酸甲酯
[1286]
[1287] 向3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg，213μmol，实施例74)在MeOH(1.5mL)和EtOAc(1.5mL)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2配 合物 (20.0mg，24.5μmol，CAS RN851232-71-8)和NEt3(32.3mg，
44.5μl，319μmol)。在100℃，在80bar，在CO气氛下，将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(93mg，97％)。MS(TurboSpray)：
+
m/z＝449.088[M+H]。
44.5μl，319μmol)。在100℃，在80bar，在CO气氛下，将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(93mg，97％)。MS(TurboSpray)：
+
m/z＝449.088[M+H]。
[1288] 实施例76
[1289] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟甲基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺[1290]
[1291] 在0℃，向N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-间苯二甲氨酸甲酯(300mg，668μmol，实施例75)在THF(5mL)中的溶液中，加入LiAlH4(26.6mg，
702μmol)。将反应混合物在此温度搅拌1小时。将反应混合物倒在30mL10％钾-钠-酒石酸盐水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(102mg，36％)。MS(ESI)：m/z＝421.092[M+H]+。
702μmol)。将反应混合物在此温度搅拌1小时。将反应混合物倒在30mL10％钾-钠-酒石酸盐水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(102mg，36％)。MS(ESI)：m/z＝421.092[M+H]+。
[1292] 实施例77
[1293] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1294]
[1295] 在2min内，向N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-间苯二甲氨酸甲酯(200mg，446μM，实施例75)在THF(3.3mL)中的溶液中，加入甲基溴化镁(在丁醚中的1M溶液，1.6mL，1.56mmol)。将反应物倒在EtOAc(20mL)和酒石酸钠钾水溶液(20mL)上，并使相分离。将水相用EtOAc(20mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(115mg，57％)。MS(ESI)：m/z＝449.123[M+H]+。
[1296] 实施例78
[1297] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1298]
[1299] 类似于实施例72，中间产物，从4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(根据DE10008042制备)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，从而制备标题化合物。淡黄色固体+(52％)。MS(ESI)：m/z＝459.068[M+H]。
[1300] 实施例79
[1301] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1302]
[1303] 向3-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(332mg，707μmol，实施例74)在干燥THF(5m1)中的溶液中，加入硼酸三异丙基酯(257mg，
317μl，1.36mmol，CAS RN5419-55-6)。在-78℃，滴加n-BuLi(552μl，884μmol，在正己烷中的1.6M溶液)。在-78℃，将反应混合物搅拌1.5小时。在0℃，加入AcOH(180mg，172μl，
3.0mmol)在水(0.2ml)和过氧化氢(103mg，92.8μl，1.06mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，并随后倒在30ml10％NaHCO3水溶液和30ml EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(77mg，27％).+
MS(ESI)：m/z＝407.077[M+H]。
317μl，1.36mmol，CAS RN5419-55-6)。在-78℃，滴加n-BuLi(552μl，884μmol，在正己烷中的1.6M溶液)。在-78℃，将反应混合物搅拌1.5小时。在0℃，加入AcOH(180mg，172μl，
3.0mmol)在水(0.2ml)和过氧化氢(103mg，92.8μl，1.06mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，并随后倒在30ml10％NaHCO3水溶液和30ml EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(77mg，27％).+
MS(ESI)：m/z＝407.077[M+H]。
[1304] 实施例80
[1305] 4-溴-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[1306]
[1307] 在-78℃，向4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(1.0g，4.57mmol，根据DE10008042制备)在THF(10mL)中的溶液中，滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中的1M溶液，4.8mL，4.8mmol)。在10min之后，在-78℃，加入4-溴-3-三氟甲基-苯甲酰氯(其通过在100℃将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.23g，4.57mmol，CAS RN161622-14-6)在亚硫酰氯(10mL)中的溶液搅拌1小时制得。将反应混合物蒸发并将残余物溶解在5mL甲苯中，并在真空下浓缩。重复此过程3次，以完全除去亚硫酰氯残余物)在THF(10mL)中的溶液。在-78℃将反应混合物搅拌1小时，并随后倒在30mL H2O和30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而纯化残余物。无色固体(741mg，+34％)。MS(ESI)：m/z＝470.990[M+H]。
[1308] 实施例81
[1309] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺[1310]
[1311] 类似于实施例74，从4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(根据DE10008042制备)和3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(类似于实施例74，从3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸(CAS RN53985-48-1)和亚硫酰氯制备)，制备标题化合物。黄色油(45％)。MS(GC_MS(EI))：m/z＝420.0[M]。
[1312] 实施例82
[1313] N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1314]
[1315] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度进行色谱纯化，制备标题化合物。无色固体(35％)。MS(ESI)：m/z＝+473.084[M+H]。
[1316] 中间产物
[1317] a)[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[1318] 向4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(500mg，2.29mmol)在原甲酸三甲酯(1.94g，2.00mL，18.3mmol，CAS RN149-73-5)中的溶液中，加入2-3滴TFA。将反应混合物在回流搅拌2小时，并随后在真空下浓缩。将残余物溶解在5ml甲苯中并蒸发(重复3次)。将残余物溶解在THF(10mL)中，并在0℃，按份加入LiAlH4(260mg，6.86mmol)。移除冷却浴，将反应混合物在室温搅拌1小时，并随后倒在30mL10％NH4Cl水溶液和30mL EtOAc上。
分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体+
(331mg，62％)。MS(ESI)：m/z＝233.084[M+H]。
分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体+
(331mg，62％)。MS(ESI)：m/z＝233.084[M+H]。
[1319] b)4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基胺
[1320] 在90℃，将N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1g，3.3mmol)在3M HCl水溶液(50mL)中的溶液搅拌18小时。将反应混合物倒在200mL1M NaOH水溶液和150mL EtOAc上。分层，并且第二次用150mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用150mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。浅棕色粘性油(720mg，+99％)。MS(ESI)：m/z＝219.068[M+H]。
[1321] c)N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
[1322] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(CASRN113975-32-9)和5-氯-2- 甲基 苯 基 硼 酸(CAS RN148839-33-2)，并 且 用 正 庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度，制备标题化合物。淡黄色固体(99％)。MS(ESI)：
+
m/z＝303.126[M+H]。
+
m/z＝303.126[M+H]。
[1323] 实施例83
[1324] 3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
[1325]
[1326] 向N-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(160mg，338μmol，实施例82)在MeOH(1.2mL)和EtOAc(1.2mL)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(31.8mg，38.9μmol，CASRN851232-71-8)和NEt3(51.4mg，70.7μL，508μmol)。在150℃，在70bar，在CO气氛下，将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物用硅胶处理，并使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度，而直接纯化。浅黄色油(39mg，23％)。
+
MS(ESI)：m/z＝497.129[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝497.129[M+H]。
[1327] 实施例84
[1328] 3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲酸
[1329]
[1330] 向3-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯(33mg，66.5μmol，实施例83)在二 烷(1mL)中的溶液中，加入水(2mL)和LiOH.H2O(3.49mg，83.1μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并随后倒在20mL 1M HCl水溶液和20mL EtOAc上。分层，并且第二次用20mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用
20ml盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。无色固体(32mg，99％)。MS(ESI)：
+
m/z＝483.113[M+H]。
20ml盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。无色固体(32mg，99％)。MS(ESI)：
+
m/z＝483.113[M+H]。
[1331] 实施例85
[1332] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1333]
[1334] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(138mg，63％)。MS(ESI)：m/z＝527.057[M+H]+。
[1335] 中间产物
[1336] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[1337] 在0℃，向[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(120mg，310μmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并随后在真空下浓缩。将残余物用30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc萃取。分层，并且第二次用30mLEtOAc萃取水层。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。淡黄色固体(79mg，89％)。MS(ESI)：m/z＝287.055[M+H]+。
[1338] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1339] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色油(69％)。MS(ESI)：m/z＝403.012[M+H]+。
[1340] c)(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1341] 在0℃，向(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(280mg，875μmol)在DMF(4mL)中的溶液中，加入NaH(42.0mg，962μmol，60％，分散在矿物油中)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(203mg，126μL，875μmol，CAS RN6226-25-1)，并将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mLEtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(207mg，59％)。MS(ESI)：m/z＝403.012[M+H]+。
[1342] d)(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1343] 在热干燥的氩气吹扫的4颈烧瓶中，装入吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(10g，51.5mmol，CAS RN56700-70-0)在THF(100mL)中的溶液。在冷却至-75℃之后，在15min内滴加叔丁基锂(在正戊烷中的1.7M溶液，66.6mL，113mmol)，并保持温度低于-60℃时。
在-75℃，将所得的浅棕色悬浮液搅拌3.75h。在低于-63℃，在20min内滴加碘(28.7g，
113mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-75℃，将反应混合物搅拌1.5h，并随后倒在饱和的NH4Cl水溶液(1000mL)和EtOAc(500mL)上。分层。将有机层用10％Na2S2O3水溶液(300mL)洗涤一次并用盐水(250mL)洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。
在120g柱上，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。黄色固体(11.7g；71％)。
+
MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H]。
在-75℃，将所得的浅棕色悬浮液搅拌3.75h。在低于-63℃，在20min内滴加碘(28.7g，
113mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-75℃，将反应混合物搅拌1.5h，并随后倒在饱和的NH4Cl水溶液(1000mL)和EtOAc(500mL)上。分层。将有机层用10％Na2S2O3水溶液(300mL)洗涤一次并用盐水(250mL)洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。
在120g柱上，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。黄色固体(11.7g；71％)。
+
MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H]。
[1344] 实施例86
[1345] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-环丙基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1346]
[1347] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(27％)。MS(ESI)：m/z＝+
499.1005[M+H]。
499.1005[M+H]。
[1348] 中间产物
[1349] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基甲基-胺
[1350] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基甲+基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。无色固体(99％)。MS(ESI)：m/z＝259.100[M+H]。
[1351] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1352] 类似于实施例72，从环丙基甲基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱+纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(85％)。MS(ESI)：m/z＝359.152[M+H]。
[1353] c)环丙基甲基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1354] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和(溴甲基)环丙烷(CAS RN7051-34-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(76％)。MS(ESI)：m/z＝+375.056[M+H]。
[1355] 实施例87
[1356] N-(6，5′-二氯-2′-氟-[4，4′]联吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1357]
[1358] 类似于实施例73，从N-(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例72，中间产物)和5-氯-2-氟-4-碘吡啶(CAS RN659731-48-3)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱分离，制备出标题化合物。无色+油(89％)。MS(ESI)：m/z＝511.009[M+H]。
[1359] 实施例88
[1360] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯
[1361]
[1362] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体(26％)。MS(ESI)：m/z＝+
517.075[M+H]。
517.075[M+H]。
[1363] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[1364] 类似于实施例85，中间产物a，从{叔丁氧基羰基-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，制备标题化合物。近于纯白的固体(95％)。MS(ESI)：m/z+
＝277.074[M+H]。
＝277.074[M+H]。
[1365] b){叔丁氧基羰基-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯
[1366] 类似于实施例72，从[叔丁氧基羰基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸甲酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度进行+
色谱纯化，制备出标题化合物。无色油(49％)。MS(ESI)：m/z＝377.126[M+H]。
色谱纯化，制备出标题化合物。无色油(49％)。MS(ESI)：m/z＝377.126[M+H]。
[1367] c)[叔丁氧基羰基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸甲酯
[1368] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例14，中间产物d)和溴乙酸甲酯(CAS RN96-32-2)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至55∶45)+
的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色油(77％)。MS(ESI)：m/z＝393.031[M+H]。
的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色油(77％)。MS(ESI)：m/z＝393.031[M+H]。
[1369] 实施例89
[1370] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1371]
[1372] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体(53％)。MS(ESI)：m/z＝+503.095[M+H]。
[1373] 中间产物
[1374] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺
[1375] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制+备出标题化合物。无色油(72％)。MS(ESI)：m/z＝263.094[M+H]。
[1376] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1377] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进+行色谱纯化，制备出标题化合物。无色油(70％)。MS(ESI)：m/z＝363.147[M+H]。
[1378] c)(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1379] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和1-溴-2-甲氧基乙烷，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯+
度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(65％)。MS(ESI)：m/z＝379.051[M+H]。
度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(65％)。MS(ESI)：m/z＝379.051[M+H]。
[1380] 实施例90
[1381] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[1382]
[1383] 向4-(三氟甲基)苯甲酸(115mg，605μmol，CAS RN328-90-5)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(0.1g，504μmol，实施例1，中间产物a)、2-溴-1-乙基吡啶 四氟硼酸盐(166mg，605μmol，CAS RN878-23-9)和DIPEA(130mg，176μL，1.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌66h。将红色溶液倒在10％柠檬酸水溶液和二氯甲烷上，并分层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。在20g柱上，使用MPLC系统，通过硅胶色谱，用EtOAc(无梯度)洗脱，将化合物纯化。将含有化合物的馏分蒸发，并将将残余物溶解在二氯甲烷中，并将溶液用2M Na2CO3水溶液洗涤两次，用1M HCl水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。棕色固体(16％)。MS(ESI)：m/z＝
371.14[M+H]+。
371.14[M+H]+。
[1384] 实施例91
[1385] 4，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[1386]
[1387] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(CAS RN261952-01-6)，在90小时的反应时间后，制备出标题化合物。灰色固体(32％)。MS(ESI)：m/z＝385.15[M+H]+。
[1388] 实施例92
[1389] 4-甲氧基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[1390]
[1391] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN213598-09-5)，在88小时的反应时间后，制备+出标题化合物。棕色固体(4％)。MS(ESI)：m/z＝401.15[M+H]。
[1392] 实施例93
[1393] N-{4-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-3-基}-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1394]
[1395] 向N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(150mg，316μmol，实施例36，中间产物a)在DME(3mL)中的溶液中，加入2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基硼酸(88.7mg，316μmol，CASRN913835-62-8)和2M Na2CO3水溶液(1mL)。将反应混合物在氩气气氛下搅拌15分钟。加入乙酸Pd(II)(3.55mg，15.8μmol)和三苯基膦(8.3mg，31.6μmol)。将反应混合物在90℃搅拌18小时，并随后倒在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(95mg，52％)。MS(ESI)：m/z＝469.134[M+H]+。
[1396] 实施例94
[1397] 3-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[1398]
[1399] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN115754-21-7)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(20％)。MS(ESI)：m/z＝+
389.13[M+H]。
389.13[M+H]。
[1400] 实施例95
[1401] 4-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[1402]
[1403] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN1737-36-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(30％)。MS(ESI)：m/z＝+
405.10[M+H]。
405.10[M+H]。
[1404] 实施例96
[1405] 3，5，N-三甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[1406]
[1407] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3，5-二甲基苯甲酸(CAS RN499-06-9)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯+度进行色谱纯化，制备出标题化合物。棕色油(3％)。MS(ESI)：m/z＝331.18[M+H]。
[1408] 实施例97
[1409] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[1410]
[1411] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN115754-20-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(37％)。MS(ESI)：m/z＝+
405.10[M+H]。
405.10[M+H]。
[1412] 实施例98
[1413] N-(6-甲氧基-[2，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1414]
[1415] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺和6-甲氧基吡啶-2-基硼酸(CAS RN372963-51-4)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex 柱)，用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱，第二次纯化产物。无色油+
(17％)。MS(ESI)：m/z＝456.114[M+H]。
(17％)。MS(ESI)：m/z＝456.114[M+H]。
[1416] 中间产物
[1417] a)N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1418] 类似于实施例72，中间产物，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度进+行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(18％)。MS(ESI)：m/z＝474.9738[M+H]。
[1419] b）(4-碘-吡啶-3-基）-甲基-胺
[1420] 类似于实施例85，中间产物a，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，+制备标题化合物。棕色油(99％)。MS(ESI)：m/z＝234.973[M+H]。
[1421] c）(4-碘-吡啶-3-基）-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1422] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例14，中间产物d)、氢化钠和碘甲烷(CAS RN74-88-4)，制备标题化合物。通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(2∶1)洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(58％)。MS(ESI)：m/z＝+355.025[M+H]。
[1423] 实施例99
[1424] N-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1425]
[1426] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(CAS RN163105-89-3)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度进行色谱分离，制备出标题化合物。无色固体+(74％)。MS(ESI)：m/z＝456.113[M+H]。
[1427] 实施例100
[1428] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
[1429]
[1430] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(CAS RN158580-93-9)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体(31％)。MS(ESI)：m/z＝+
421.09[M+H]。
421.09[M+H]。
[1431] 实施例101
[1432] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1433]
[1434] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3，4-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN133804-66-7)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体(43％)。MS(ESI)：m/z＝+
439.12[M+H]。
439.12[M+H]。
[1435] 实施例102
[1436] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1437]
[1438] 向{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸(100mg，199μmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(129mg，169μL，994μmol)，HATU(91.5mg，239μmol)和甲基胺盐酸盐(16.1mg，239μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并随后倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(67mg，65％)。MS(ESI)：m/z＝
516.091[M+H]+。
516.091[M+H]+。
[1439] 中间产物
[1440] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[1441] 向{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯(109mg，211μmol，实施例88)在二 烷(2mL)中的溶液中，加入水(2mL)和氢氧化锂水合物(11.1mg，264μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并随后倒在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到黄色固体，其对于下一步骤来说足够纯净(119mg，+112％)。MS(ESI)：m/z＝503.060[M+H]。
[1442] 实施例103
[1443] 3-氯-5-氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[1444]
[1445] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-氯-5-氟苯甲酸(CAS RN25026-64-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的+梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体(17％)。MS(ESI)：m/z＝355.10[M+H]。
[1446] 实施例104
[1447] 3，4，5-三氟-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[1448]
[1449] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3，4，5-三氟苯甲酸(CAS RN121602-93-5)，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将所得的棕色固体进行+
第二次色谱。浅棕色固体(22％)。MS(ESI)：m/z＝357.12[M+H]。
第二次色谱。浅棕色固体(22％)。MS(ESI)：m/z＝357.12[M+H]。
[1450] 实施例105
[1451] N-[4-(2，3-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1452]
[1453] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和2，3-二甲基苯基硼酸(CAS RN183158-34-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体+(81％)。MS(ESI)：m/z＝453.140[M+H]。
[1454] 实施例106
[1455] N-甲基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1456]
[1457] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基硼酸(Combi-Blocks Inc.)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。+
无色固体(58％)。MS(ESI)：m/z＝524.103[M+H]。
无色固体(58％)。MS(ESI)：m/z＝524.103[M+H]。
[1458] 实施例107
[1459] N-(2-环丙基甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基）-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1460]
[1461] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和2-(环丙基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(CAS RN848243-26-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的+梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(63％)。MS(ESI)：m/z＝498.146[M+H]。
[1462] 实施例108
[1463] 3，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1464]
[1465] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN117186-02-4)，在67小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至+30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色油(9％)。MS(ESI)：m/z＝385.15[M+H]。
[1466] 实施例109
[1467] 3-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1468]
[1469] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN39226-97-6)，在68小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发。将产物溶解在EtOAc中，并用1M HCl水溶液萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至
30∶70)的梯度洗脱，从而将化合物第二次纯化。浅棕色固体(47％)。MS(ESI)：m/z＝+
405.10[M+H]。
30∶70)的梯度洗脱，从而将化合物第二次纯化。浅棕色固体(47％)。MS(ESI)：m/z＝+
405.10[M+H]。
[1470] 实施例110
[1471] N-[4-(2-氯-苯基）-吡啶-3-基]-N-(2-氟-乙基）-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1472]
[1473] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-氟-乙基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，以得到第一批化合物(淡黄色固体)，从而制备标题化合物。将剩余的不纯的馏分和母液第二次色谱纯化，得到第二批化合物。黄色固体(25％，总+
计)。MS(ESI)：m/z＝491.08[M+H]。
计)。MS(ESI)：m/z＝491.08[M+H]。
[1474] 中间产物
[1475] a）[4-(2-氯-苯基）-吡啶-3-基]-(2-氟-乙基）-胺
[1476] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。浅棕色固体(98％)。MS(ESI)：m/z＝+
251.07[M+H]。
251.07[M+H]。
[1477] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1478] 类似于实施例72，从(2-氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，制备标题化合物。黄色油(86％)。MS(ESI)：m/z＝+
351.13[M+H]。
351.13[M+H]。
[1479] c)(2-氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1480] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和1-溴-2-氟乙烷(CAS RN762-49-2)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(71％)。MS(ESI)：m/+z＝367.03[M+H]。
[1481] 实施例111
[1482] N-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1483]
[1484] 类似于实施例72，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和3-氯-2-氟苯基硼酸(CAS RN352535-82-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油+(64％)。MS(ESI)：m/z＝477.061[M+H]。
[1485] 实施例112
[1486] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1487]
[1488] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色泡沫(36％)。MS(ESI)：m/+z＝551.06[M+H]。
[1489] 中间产物
[1490] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[1491] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。无色泡沫(84％)。MS(ESI)：m/z＝+
311.02[M+H]。
311.02[M+H]。
[1492] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1493] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，制备标题化合物。用乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度，通过制备型HPLC(phenomenex gemini柱)，将产物纯化。+
浅棕色泡沫(67％)。MS(ESI)：m/z＝411.11[M+H]。
浅棕色泡沫(67％)。MS(ESI)：m/z＝411.11[M+H]。
[1494] c)(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1495] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例14，中间产物d)和1-溴-2-甲磺酰基-乙烷(CAS RN16523-02-7)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体+
(11％)。MS(ESI)：m/z＝427.02[M+H]。
(11％)。MS(ESI)：m/z＝427.02[M+H]。
[1496] 实施例113
[1497] N-甲基-N-[6-(1H-吡咯-2-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1498]
[1499] 在0℃，向2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-4-邻-甲苯基-吡啶-2-基}-吡咯-1-甲酸叔丁酯(39mg，64.6μmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并随后在真空下浓缩。将残余物倒在30mL NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。淡黄色固体(32mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝504.151[M+H]+。
[1500] 中间产物
[1501] 2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-4-邻-甲苯基-吡啶-2-基}-吡咯-1-甲酸叔丁酯
[1502] 类似于实施例72，从N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例12)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(CASRN135884-31-0)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(18％)。MS(ESI)：m/z＝604.202[M+H]+。
[1503] 实施例114
[1504] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺[1505]
[1506] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，在10g柱上，通过两次色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。浅棕色泡沫(30％)。MS(ESI)：m/z＝+449.11[M+H]。
[1507] 中间产物
[1508] a)3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸
[1509] 向3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.54mmol)在二 烷(15mL)中的溶液中，加入水(15mL)和一水合氢氧化锂(186mg，4.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并随后倒在100ml1M HCl水溶液和100mL EtOAc上。分层，并将水层用100mL EtOAc萃取第二次。将有机层用100mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。无色固-
体(930mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝266.995[M-H]。
体(930mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝266.995[M-H]。
[1510] b)3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
[1511] 在110℃，在70巴的一氧化碳气氛下，将在EtOAc(2mL)和甲醇(2mL)中的由1-溴-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯(0.20g，0.66mmol，Combi-Blocks，Inc.)、1，
1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(20.4mg，0.025mmol，CAS RN72287-26-4)和NEt3(0.134g，0.184mL，1.32mmol)组成的混合物搅拌20h。在冷却至室温之后，加入硅胶，并将棕色悬浮液蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。浅棕色油(0.156g；
83％)。MS(GC_MS(EI))：m/z＝282.0[M]。
1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(20.4mg，0.025mmol，CAS RN72287-26-4)和NEt3(0.134g，0.184mL，1.32mmol)组成的混合物搅拌20h。在冷却至室温之后，加入硅胶，并将棕色悬浮液蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。浅棕色油(0.156g；
83％)。MS(GC_MS(EI))：m/z＝282.0[M]。
[1512] 实施例115
[1513] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1514]
[1515] 将2-(N-(4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯(0.15g，0.29mmol，实施例88)在甲醇(2.00mL)中的溶液冷却至0℃。向浅黄色悬浮液中加入NaBH4(22.0mg，0.58mmol)，并将反应在室温搅拌2h。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分合并且部分地蒸发，此时结晶开始。将上层的浅棕色溶液用吸除，并将剩余的固体在高真空下干燥。+
无色结晶(0.024g；16％)。MS(ESI)：m/z＝489.08[M+H]。
无色结晶(0.024g；16％)。MS(ESI)：m/z＝489.08[M+H]。
[1516] 实施例116
[1517] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1518]
[1519] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2-二氟-乙基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(0.053g；11％)。+
MS(ESI)：m/z＝509.07[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝509.07[M+H]。
[1520] 中间产物
[1521] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2-二氟-乙基)-胺
[1522] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2-二氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。浅棕色固体(94％)。MS(ESI)：m/z＝+269.07[M+H]。
[1523] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2-二氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1524] 类似于实施例72，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进+行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色油(0.726g；89％)。MS(ESI)：m/z＝369.12[M+H]。
[1525] c)(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1526] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-溴-1，1-二氟乙烷(CAS RN359-07-9)，制备出标题化合物。浅棕+色固体(0.85g；77％)。MS(ESI)：m/z＝385.02[M+H]。
[1527] 实施例117
[1528] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1529]
[1530] 将{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸(0.15g，298μmol，实施例102，中间产物)和EDC(172mg，895μmol)在DMF(2mL)中的悬浮液用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(122mg，895μmol，CAS RN39968-33-7)处理，并在室温搅拌20min，以得到黄色溶液。加入氯化铵(160mg，2.98mmol)和DIPEA(386mg，521μL，2.98mmol)，并将反应再搅拌3.75h。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(0.099g；66％)。
+
MS(ESI)：m/z＝502.07[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝502.07[M+H]。
[1531] 实施例118
[1532] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1533]
[1534] 将{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸(0.15g，298μmol，实施例102，中间产物)、HATU(136mg，358μmol)和二乙胺盐酸盐(29.2mg，358μmol)在DMF(2mL)中的溶液用DIPEA(116mg，156μL，895μmol)处理，并在室温搅拌1.75h。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc洗涤两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(0.127g；80％)。MS(ESI)：m/z＝
530.12[M+H]+。
530.12[M+H]+。
[1535] 实施例119
[1536] 2-氯-6，N-二甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异烟酰胺
[1537]
[1538] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和2-氯-6-甲基异烟酸(CAS RN25462-85-5)，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(7％)。MS(ESI)：m/z＝352.12[M+H]。
[1539] 实施例120
[1540] 2，6-二氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异烟酰胺
[1541]
[1542] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和2，6-二氯-异烟酸(CAS RN5398-44-7)，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，在50g柱上，通过硅胶色谱，用EtOAc(无梯度)洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发，以得到无色泡沫。将泡沫溶解在EtOAc中，并用2M Na2CO3水溶液和盐水洗涤三次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。无色泡沫(13％)。MS(ESI)：m/z＝
372.07[M+H]+。
372.07[M+H]+。
[1543] 实施例121
[1544] 4，6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺
[1545]
[1546] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4，6-二甲基吡啶-2-甲酸(CAS RN18088-10-3)，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色油(37％)。MS(ESI)：m/z＝332.18[M+H]。
[1547] 实施例122
[1548] 4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺
[1549]
[1550] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4-氯-6-甲基吡啶-2-甲酸(CAS RN30235-19-9)，制备出标题化合物。无色固体(35％)。
MS(ESI)：m/z＝352.12[M+H]+。
MS(ESI)：m/z＝352.12[M+H]+。
[1551] 实施例123
[1552] 4，6-二氯-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺
[1553]
[1554] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4，6-二氯-吡啶-2-甲酸(CAS RN88912-25-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(7％)。MS(ESI)：m/z＝372.07[M+H]。
的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(7％)。MS(ESI)：m/z＝372.07[M+H]。
[1555] 实施例124
[1556] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1557]
[1558] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，制备标题化合物。通过两次顺序进行的使用MPLC系统(10g柱，正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)和正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度)的硅胶色谱，并通过梯度为乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)，将化合物纯化。无色固体(24％)。
MS(ESI)：m/z＝485.08[M+H]+。
MS(ESI)：m/z＝485.08[M+H]+。
[1559] 中间产物
[1560] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-胺
[1561] 将冰冷的[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(1-甲氧基-环丙基)-胺(0.105g，0.382mmol)在THF(2mL)中的溶液用LiAlH4(14.5mg，0.382mmol)处理，并在0℃搅拌1h。
使反应升温至室温，并继续搅拌2.25h。将反应混合物倒在饱和的酒石酸钾钠水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次，并将有机层用水和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.074g；79％)。
MS(ESI)：m/z＝245.08[M+H]+。
使反应升温至室温，并继续搅拌2.25h。将反应混合物倒在饱和的酒石酸钾钠水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次，并将有机层用水和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.074g；79％)。
MS(ESI)：m/z＝245.08[M+H]+。
[1562] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(1-甲氧基-环丙基)-胺
[1563] 步骤a：在室温，将4-(2-氯苯基)吡啶-3-胺(0.3g，1.47mmol)在MeOH(1.5mL)和AcOH(352mg，0.336mL，5.86mmol)中的溶液用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(294mg，0.338ml，1.69mmol，CAS RN27374-25-0)逐滴处理。在搅拌1h之后，将反应混合物加热至回流，搅拌22.5小时并随后蒸发。粗制产物不经过进一步纯化而被使用。
[1564] 步骤b：向冰冷的NaBH4(111mg，2.93mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中滴加三氟化硼二甲醚配合物(416mg，0.372ml，2.93mmol，CAS RN353-42-4)，并将白色悬浮液在0℃搅拌1h。向此反应混合物中，在45min内滴加得自步骤a的粗制产物在THF(4mL)中的溶液。在0℃搅拌15min之后，移除冷却浴，并在室温继续搅拌21小时。将反应混合物回流过夜，并在冷却至室温之后，加入2M NaOH水溶液和EtOAc。在搅拌15min之后，分层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，接着进行另外的三次使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的硅胶色+
谱，从而将化合物纯化。无色固体(0.044g)。MS(ESI)：m/z＝275.10[M+H]。
谱，从而将化合物纯化。无色固体(0.044g)。MS(ESI)：m/z＝275.10[M+H]。
[1565] c)4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基胺
[1566] 将冰冷的[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.08g，3.54mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液用TFA(4.04g，2.73mL)处理，并在室温搅拌3.5小时。在旋转蒸发器中除去挥发物，并将残余物置于CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液中，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次，并且将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度+洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.658g，90％)。MS(ESI)：m/z＝205.05[M+H]。
[1567] d)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1568] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-氯苯基硼酸(672mg，4.3mmol，CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色泡沫(1.08g，90％)。MS(ESI)：
+
m/z＝305.11[M+H]。
+
m/z＝305.11[M+H]。
[1569] 实施例125
[1570] (2-{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸苄酯
[1571]
[1572] 类似于实施例72，中间产物，从{2-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄酯和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体+
(36％)。MS(ESI)：m/z＝622.13[M+H]。
(36％)。MS(ESI)：m/z＝622.13[M+H]。
[1573] 中间产物
[1574] a){2-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄酯
[1575] 类似于实施例85，中间产物a，从(2-苄基氧基羰基氨基-乙基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。浅棕色泡沫(97％)。MS(ESI)：m/+z＝382.13[M+H]。
[1576] b)(2-苄基氧基羰基氨基-乙基)-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1577] 类似于实施例85，中间产物c，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例124，中间产物d)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯(CASRN53844-02-3)，并用正庚烷∶叔丁甲醚(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱分离，制备出标题化合物。无+色泡沫(53％)。MS(ESI)：m/z＝482.18[M+H]。
[1578] 实施例126
[1579] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-异丙基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1580]
[1581] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-异丙基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体(19％)。MS(ESI)：m/z＝+
487.10[M+H]。
487.10[M+H]。
[1582] 中间产物
[1583] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-异丙基-胺
[1584] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(88％)。MS(ESI)：+
m/z＝247.1[M+H]。
m/z＝247.1[M+H]。
[1585] b)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
[1586] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸(CAS RN1679-18-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯+化，制备出标题化合物。无色油(85％)。MS(ESI)：m/z＝347.15[M+H]。
[1587] c)(4-碘-吡啶-3-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
[1588] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-溴-丙烷(CAS RN75-26-3)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(53％)。MS(ESI)：m/z＝+
363.06[M+H]。
363.06[M+H]。
[1589] 实施例127
[1590] N-甲基-N-(6-甲基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1591]
[1592] 向N-(6-氯-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(0.15g，0.317mmol，实施例12)在THF(2mL)中的溶液中，加入甲基氯化锌(0.238mL，
0.476mmol，在THF中的2M溶液)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.4mL，CAS RN80-73-9)和(1，3-双(2，6-二异丙基苯基)四氢咪唑)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(4.31mg，
0.00635mmol，Sigma-Aldrich)，并在50℃(油浴温度)将反应搅拌1h。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次，并将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(0.122g；
+
85％)。MS(ESI)：m/z＝453.14[M+H]。
0.476mmol，在THF中的2M溶液)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.4mL，CAS RN80-73-9)和(1，3-双(2，6-二异丙基苯基)四氢咪唑)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(4.31mg，
0.00635mmol，Sigma-Aldrich)，并在50℃(油浴温度)将反应搅拌1h。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次，并将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(0.122g；
+
85％)。MS(ESI)：m/z＝453.14[M+H]。
[1593] 实施例128
[1594] 3-二甲基氨磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1595]
[1596] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(Butt Park Ltd.)，制备标题化合物。使用制备型HPLC(Phenomenex 柱)和乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至
+
98∶2)的梯度，将产物第二次纯化。浅棕色泡沫(20％)。MS(ESI)：m/z＝478.1[M+H]。
+
98∶2)的梯度，将产物第二次纯化。浅棕色泡沫(20％)。MS(ESI)：m/z＝478.1[M+H]。
[1597] 实施例129
[1598] 3-氟-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1599]
[1600] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN171243-30-4)，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发。通过制备型HPLC(Phenomenex 柱)，用乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(50∶50至95∶5)的+
梯度，进一步将黄色固体纯化。淡黄色固体(23％)。MS(ESI)：m/z＝423.113[M+H]。
梯度，进一步将黄色固体纯化。淡黄色固体(23％)。MS(ESI)：m/z＝423.113[M+H]。
[1601] 中间产物
[1602] [4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[1603] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例98，中间产物b)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS179899-07-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的+
梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(85％)。MS(ESI)：m/z＝233.108[M+H]。
梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(85％)。MS(ESI)：m/z＝233.108[M+H]。
[1604] 实施例130
[1605] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-氟-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1606]
[1607] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN171243-30-4)，并用正
庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体+
(33％)。MS(ESI)：m/z＝441.103[M+H]。
庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。黄色固体+
(33％)。MS(ESI)：m/z＝441.103[M+H]。
[1608] 中间产物
[1609] [4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[1610] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例98，中间产物b)和4，5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN870777-32-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱分离，制备标题化合物。浅棕色固体(91％)。MS(ESI)：m/z＝+
251.099[M+H]。
251.099[M+H]。
[1611] 实施例131
[1612] N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1613]
[1614] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用CH2Cl2∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(61％)。MS(ESI)：m/z＝440.118[M+H]+。
[1615] 实施例132
[1616] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1617]
[1618] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三 氟-乙 基)-胺 和3- 氟-5-(三 氟甲 基)苯 甲 酰氯 (CAS RN171243-30-4)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出+
标题化合物。浅黄色泡沫(39％)。MS(ESI)：m/z＝509.091[M+H]。
标题化合物。浅黄色泡沫(39％)。MS(ESI)：m/z＝509.091[M+H]。
[1619] 中间产物
[1620] a)[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺[1621] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。无色固体(99％)。
+
MS(ESI)：m/z＝319.087[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝319.087[M+H]。
[1622] b)[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1623] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和(实施例85，中间产物c)和4，5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN870777-32-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(79％)。MS(ESI)：m/z＝419.139[M+H]。
[1624] 实施例133
[1625] 3-二甲基氨磺酰基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1626]
[1627] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(Buttpark Ltd.)，并用CH2Cl2∶EtOAc(100∶0至90∶10)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色泡+
沫(42％)。MS(ESI)：m/z＝580.112[M+H]。
沫(42％)。MS(ESI)：m/z＝580.112[M+H]。
[1628] 中间产物
[1629] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[1630] 类似于实施例85，中间产物a，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。无色固体(94％)。MS(ESI)：m/z+
＝301.096[M+H]。
＝301.096[M+H]。
[1631] b)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1632] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物c)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体+(74％)。MS(ESI)：m/z＝401.148[M+H]。
[1633] 实施例134
[1634] 3-氟-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1635]
[1636] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例133，中间产物a)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN171243-30-4)，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，随后用制备型HPLC，使用甲醇∶水(10∶50至95∶5)的梯度，将化合物纯化。无色固体(22％)。MS(ESI)：m/+
z＝491.099[M+H]。
z＝491.099[M+H]。
[1637] 实施例135
[1638] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1639]
[1640] 类似于实施例72，中间产物，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色泡沫+
(21％)。MS(ESI)：m/z＝524.100[M+H]。
(21％)。MS(ESI)：m/z＝524.100[M+H]。
[1641] 中间产物
[1642] a)(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[1643] 类似于实施例85，中间产物a，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。淡黄色固体(92％)。MS(EI)：m/z＝
283[M]。
283[M]。
[1644] b)(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[1645] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物c)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN163105-90-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油+(87％)。MS(ESI)：m/z＝384.154[M+H]。
[1646] 实施例136
[1647] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1648]
[1649] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例133，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在72小时的反应时间后，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用CH2Cl2∶EtOAc(100∶0至85∶15)的梯度洗+
脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(43％)。MS(ESI)：m/z＝551.087[M+H]。
脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(43％)。MS(ESI)：m/z＝551.087[M+H]。
[1650] 实施例137
[1651] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1652]
[1653] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例114，中间产物)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例43，中间产物a)，在5天的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，随后用制备型HPLC，使用甲醇∶水(10∶90至95∶5)的梯度，将化合物纯化。无色泡沫(46％)。+
MS(ESI)：m/z＝501.091[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝501.091[M+H]。
[1654] 实施例138
[1655] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1656]
[1657] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，随后用制备型HPLC，使用甲醇∶水(10∶90至95∶5)的梯度，将化合物纯化。无色泡沫(44％)。+
MS(ESI)：m/z＝483.099[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝483.099[M+H]。
[1658] 实施例139
[1659] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1660]
[1661] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例132，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用CH2Cl2∶EtOAc(100∶0至85∶15)的梯度洗+
脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(21％)。MS(ESI)：m/z＝569.077[M+H]。
脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(21％)。MS(ESI)：m/z＝569.077[M+H]。
[1662] 实施例140
[1663] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-二甲基氨磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1664]
[1665] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例132，中间产物a)和3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(Buttpark Ltd.)，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用CH2Cl2∶EtOAc(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，随后用制备型HPLC，使用甲醇∶水(10∶50至95∶5)的梯度，将化合物纯化。浅棕色泡沫(13％)。MS(ESI)：
+
m/z＝598.104[M+H]。
+
m/z＝598.104[M+H]。
[1666] 实施例141
[1667] 3-氟-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1668]
[1669] 类似于实施例72，中间产物，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例135，中间产物a)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(CAS
RN161622-05-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出+
标题化合物。淡黄色固体(16％)。MS(ESI)：m/z＝474.104[M+H]。
RN161622-05-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出+
标题化合物。淡黄色固体(16％)。MS(ESI)：m/z＝474.104[M+H]。
[1670] 实施例142
[1671] 3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1672]
[1673] 类似于实施例90，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例135，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用CH2Cl2∶EtOAc(100∶0至85∶15)的梯度洗脱，随后用制备型HPLC，使用甲醇∶水(10∶50至95∶5)的梯度，将化合物纯化。浅黄色+
泡沫(28％)。MS(ESI)：m/z＝534.090[M+H]。
泡沫(28％)。MS(ESI)：m/z＝534.090[M+H]。
[1674] 实施例143
[1675] 3-二甲基氨磺酰基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1676]
[1677] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物)和3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(Buttpark Ltd.)，在65小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，在50g柱上，通过硅胶色谱，用+
EtOAc洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(19％)。MS(ESI)：m/z＝512.13[M+H]。
EtOAc洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(19％)。MS(ESI)：m/z＝512.13[M+H]。
[1678] 实施例144
[1679] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1680]
[1681] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例130，中间产物)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在23小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(38％)。MS(ESI)：+
m/z＝492.10[M+H]。
m/z＝492.10[M+H]。
[1682] 实施例145
[1683] N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1684]
[1685] 类似于实施例90，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例135，中间产物a)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在96小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(41％)。+
MS(ESI)：m/z＝525.10[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝525.10[M+H]。
[1686] 实施例146
[1687] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1688]
[1689] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例132，中间产物a)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(KeyOrganics Ltd.)，在96小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体+
(31％)。MS(ESI)：m/z＝560.08[M+H]。
(31％)。MS(ESI)：m/z＝560.08[M+H]。
[1690] 实施例147
[1691] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1692]
[1693] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例133，中间产物a)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在96小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体+
(44％)。MS(ESI)：m/z＝542.09[M+H]。
(44％)。MS(ESI)：m/z＝542.09[M+H]。
[1694] 实施例148
[1695] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1696]
[1697] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在22小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(73％)。MS(EsI)：
+
m/z＝474.11[M+H]。
+
m/z＝474.11[M+H]。
[1698] 实施例149
[1699] 3-氰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1700]
[1701] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-氰基-5-三氟甲基-苯甲酸，在94小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过硅胶色谱，使用10g柱且用EtOAc洗脱，随后用第二色谱，在5g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0+至50∶50)的梯度洗脱，将产物纯化。无色固体(2％)。MS(EsI)：m/z＝396.13[M+H]。
[1702] 中间产物
[1703] a)3-氰基-5-三氟甲基-苯甲酸
[1704] 向3-氰基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.084g，0.367mmol)在二 烷(0.5mL)中的溶液中，加入水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(19.2mg，0.458mmol)，并将所得的混合物在室温搅拌1h。将反应混合物蒸发，将残余物置于在二 烷和10％柠檬酸水溶液中，并分层。将水层用EtOAc萃取两次并将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。浅棕色固体(0.09g；98％)。MS(ESI)：m/z＝214.01[M-H]-。
[1705] b)3-氰基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
[1706] 类似于实施例114，中间产物b，从3-溴-5-三氟甲基-苯并腈(CASRN691877-03-9)，制备标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(51％).
MS(GC-MS(EI))：m/z＝229[M]。
MS(GC-MS(EI))：m/z＝229[M]。
[1707] 实施例150
[1708] N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1709]
[1710] 类似于实施例90，从(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在23小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(26％)。MS(EsI)：m/z＝508.11[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(26％)。MS(EsI)：m/z＝508.11[M+H]。
[1711] 中间产物
[1712] a)(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[1713] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和2-甲基苯基硼酸(CAS RN16419-60-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱+纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(91％)。MS(ESI)：m/z＝267.11[M+H]。
[1714] b)(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[1715] 类似于实施例85，中间产物a，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物c)，制备标题化合物。无色固体(98％)。MS(EsI)：m/+z＝302.96[M+H]。
[1716] 实施例151
[1717] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1718]
[1719] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)在25小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(38％)。MS(EsI)：m/z＝512.08[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(38％)。MS(EsI)：m/z＝512.08[M+H]。
[1720] 中间产物
[1721] [4-(2-氟-苯基)-啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[1722] 从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例150，中间产物b)和2-氟苯基硼酸(CAS RN1193-03-9)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行+
色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(85％)。MS(ESI)：m/z＝271.09[M+H]。
色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(85％)。MS(ESI)：m/z＝271.09[M+H]。
[1723] 实施例152
[1724] N-甲基-3-吗啉-4-基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1725]
[1726] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸(CAS RN250682-08-7)，在5天的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(12％)。MS(ESI)：+
m/z＝456.188[M+H]。
m/z＝456.188[M+H]。
[1727] 实施例153
[1728] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1729]
[1730] 类似于实施例90，从(2，2-二氟-乙基)-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在68小时的
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(57％)。MS(EsI)：
+
m/z＝524.10[M+H]。
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(57％)。MS(EsI)：
+
m/z＝524.10[M+H]。
[1731] 中间产物
[1732] a)(2，2-二氟-乙基)-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
[1733] 类似于实施例72，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进+行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(78％)。MS(EsI)：m/z＝283.18[M+H]。
[1734] b)(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-胺
[1735] 类似于实施例85，中间产物a，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例116，中间产物c)，制备标题化合物。近于纯白的固体(98％)。+
MS(EsI)：m/z＝284.97[M+H]。
MS(EsI)：m/z＝284.97[M+H]。
[1736] 实施例154
[1737] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1738]
[1739] 类似于实施例90，从(2，2-二氟-乙基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在66小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在20g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(66％)。MS(EsI)：
+
m/z＝542.09[M+H]。
+
m/z＝542.09[M+H]。
[1740] 中间产物
[1741] (2，2-二氟-乙基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
[1742] 类似于实施例72，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-胺(实施例153，中间产物b)和4，5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN870777-32-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体+
(73％)。MS(EsI)：m/z＝301.10[M+H]。
(73％)。MS(EsI)：m/z＝301.10[M+H]。
[1743] 实施例155
[1744] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1745]
[1746] 类似于实施例90，从(2，2-二氟-乙基)-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在68小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(44％)。MS(EsI)：m/z＝494.09[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(44％)。MS(EsI)：m/z＝494.09[M+H]。
[1747] 中间产物
[1748] (2，2-二氟-乙基)-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-胺
[1749] 类似于实施例72，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-胺(实施例153，中间产物b)和2-氟苯基硼酸(CAS RN1193-03-9)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至
50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(87％)。MS(EsI)：m/z＝+
252.1[M+H]。
50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(87％)。MS(EsI)：m/z＝+
252.1[M+H]。
[1750] 实施例156
[1751] N-(2，2-二氟-乙基)-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1752]
[1753] 类似于 实施例90，从(2，2-二氟-乙 基)-(2-甲氧 基-[3，4′]联 吡啶-3′-基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在67小时的
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(64％)。MS(EsI)：
+
m/z＝507.11[M+H]。
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过硅胶色谱，在10g柱上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(64％)。MS(EsI)：
+
m/z＝507.11[M+H]。
[1754] 中间产物
[1755] (2，2-二氟-乙基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-胺
[1756] 类似于实施例72，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-胺(实施例153，中间产物b)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN163105-90-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(83％)。MS(EsI)：m/z＝+266.11[M+H]。
[1757] 实施例157
[1758] N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1759]
[1760] 类似于实施例90，从(2，2-二氟-乙基)-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在68小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(34％)。MS(EsI)：m/z＝490.11[M+H]+。
[1761] 中间产物
[1762] (2，2-二氟-乙基)-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺
[1763] 类似于实施例72，从(2，2-二氟-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-胺(实施例153，中间产物b)和2-甲基苯基硼酸(CAS RN 16419-60-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(93％)。MS(ESI)：m/z＝+
248.1[M+H]。
248.1[M+H]。
[1764] 实施例158
[1765] N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1766]
[1767] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在15小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。棕色固体(42％)。MS(ESI)：+
m/z＝584.09[M+H]。
m/z＝584.09[M+H]。
[1768] 中间产物
[1769] a)[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[1770] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺和4，5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN870777-32-5)，并用CH2Cl2∶甲醇(100∶0至85∶15)的梯+度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色泡沫(76％)。MS(ESI)：m/z＝343.09[M+H]。
[1771] b)(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[1772] 类似于实施例85，中间产物a，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例112，中间产物c)，制备标题化合物。近于纯白的固体(98％)。+
MS(ESI)：m/z＝326.97[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝326.97[M+H]。
[1773] 实施例159
[1774] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1775]
[1776] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在15小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。近于纯白的固体(38％)。MS(ESI)：m/z＝536.09[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。近于纯白的固体(38％)。MS(ESI)：m/z＝536.09[M+H]。
[1777] 中间产物
[1778] [4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[1779] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例158，中间产物b)和2-氟苯基硼酸(CAS RN1193-03-9)，并用CH2Cl2∶甲醇(100∶0至
70∶30)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(85％)。MS(ESI)：m/z＝+
295.09[M+H]。
70∶30)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(85％)。MS(ESI)：m/z＝+
295.09[M+H]。
[1780] 实施例160
[1781] N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1782]
[1783] 类似于实施例90，从(2-甲磺酰基-乙基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在15小时的
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(14％)。MS(ESI)：
m/z＝549.10[M+H]+。
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(14％)。MS(ESI)：
m/z＝549.10[M+H]+。
[1784] 中间产物
[1785] (2-甲磺酰基-乙基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-胺
[1786] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例158，中间产物b)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN163105-90-6)，用CH2Cl2∶甲醇(100∶0至85∶15)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。棕色固体(89％)。MS(ESI)：m/z＝+308.11[M+H]。
[1787] 实施例161
[1788] N-氰基甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1789]
[1790] 类似于实施例90，从(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基氨基)-乙腈和3，5-双-三氟甲基-苯甲酸(CAS RN725-89-3)，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发，直至悬浮液形成。将无色固体滤出，并用少量EtOAc∶正庚烷(1∶6)的混合物洗涤。无色固体(37％)。MS(ESI)：m/z＝464.12[M+H]+。
[1791] 中间产物
[1792] a)(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基氨基)-乙腈
[1793] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙腈和2-甲基苯基硼酸(CAS RN16419-60-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(48％)。MS(ESI)：m/z＝224.12[M+H]+。
[1794] b)(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙腈
[1795] 类似于实施例85，中间产物a，从氰基甲基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色油(62％)。MS(ESI)：
m/z＝259.97[M+H]+。
m/z＝259.97[M+H]+。
[1796] c)氰基甲基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1797] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和溴乙腈(CAS RN590-17-0)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(95％)。MS(ESI)：m/z＝360.02[M+H]+。
[1798] 实施例162
[1799] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1800]
[1801] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在17小时的
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。第二色谱(制备型
HPLC(Phenomenex 柱)，乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯
+
度)得到作为近于纯白的泡沫的想要的产物(10％)。MS(ESI)：m/z＝566.10[M+H]。
反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。第二色谱(制备型
HPLC(Phenomenex 柱)，乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯
+
度)得到作为近于纯白的泡沫的想要的产物(10％)。MS(ESI)：m/z＝566.10[M+H]。
[1802] 中间产物
[1803] [4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[1804] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例158，中间产物b)和4-氟-2-甲氧基苯基-硼酸(CAS RN179899-07-1)，并用CH2Cl2∶甲醇(100∶0至85∶15)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色泡沫(55％)。
+
MS(ESI)：m/z＝325.10[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝325.10[M+H]。
[1805] 实施例163
[1806] N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1807]
[1808] 类似于实施例90，从(2-甲磺酰基-乙基)-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在17小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至
0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。第二色谱制备型HPLC(phenomenex gemini柱)，乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度)得到作为近于纯白的固体的想要+
的产物(10％)。MS(ESI)：m/z＝532.11[M+H]。
0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。第二色谱制备型HPLC(phenomenex gemini柱)，乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度)得到作为近于纯白的固体的想要+
的产物(10％)。MS(ESI)：m/z＝532.11[M+H]。
[1809] 中间产物
[1810] (2-甲磺酰基-乙基)-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺
[1811] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例158，中间产物b)和2-甲基苯基硼酸(CAS RN16419-60-6)，并用CH2Cl2∶甲醇(100∶0至85∶15)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。棕色油(85％)。MS(ESI)：m/z＝+
291.12[M+H]。
291.12[M+H]。
[1812] 实施例164
[1813] 3-氨基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1814]
[1815] 类似于实施例85，中间产物a，从{3-[甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(94％)。MS(ESI)：m/z＝+
386.147[M+H]。
386.147[M+H]。
[1816] 中间产物
[1817] a){3-[甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
[1818] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲基-苯甲酸，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶60)的梯+
度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(4％)。MS(ESI)：m/z＝486.20[M+H]。
度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(4％)。MS(ESI)：m/z＝486.20[M+H]。
[1819] b)3-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲基-苯甲酸
[1820] 类似于实施例84，从3-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，制备标题-化合物。MS(ESI)：m/z＝304.0809[M-H]。
[1821] c)3-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
[1822] 向3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2g，9.13mmol，CAS RN22235-25-2)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中，加入二碳酸二-叔丁基酯(1.99g，9.13mmol，CAS RN24424-99-5)和DMAP(1.11g，9.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用硅胶处理，并在真空下浓缩，并使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度洗脱而纯化。无色固体(76％)。MS(GC_+MS(EI))：319.1(M)。
[1823] 实施例165
[1824] N-(2-氰基-乙基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1825]
[1826] 类似于实施例90，从3-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基氨基)-丙腈和3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN725-89-3)，在19小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过两次硅胶色谱(分别为10g和5g柱)，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)+的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(2％)。MS(ESI)：m/z＝478.13[M+H]。
[1827] 中间产物
[1828] a)3-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基氨基)-丙腈
[1829] 类似于实施例72，从3-(4-碘-吡啶-3-基氨基)-丙腈和2-甲基苯基硼酸(CAS RN16419-60-6)，并用庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题+化合物。浅棕色固体(81％)。MS(ESI)：m/z＝238.13[M+H]。
[1830] b)3-(4-碘-吡啶-3-基氨基)-丙腈
[1831] 类似于实施例85，中间产物a，从(2-氰基-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(75％)。MS(ESI)：
+
m/z＝273.98[M+H]。
+
m/z＝273.98[M+H]。
[1832] c)(2-氰基-乙基)-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1833] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和3-溴丙腈(CAS RN2417-90-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)+
的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(92％)。MS(ESI)：m/z＝374.1[M+H]。
的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(92％)。MS(ESI)：m/z＝374.1[M+H]。
[1834] 实施例166
[1835] N-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1836]
[1837] 类似于实施例73，从N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(CASRN188975-30-6)，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色+
固体(56％)。MS(ESI)：m/z＝431.177[M+H]。
固体(56％)。MS(ESI)：m/z＝431.177[M+H]。
[1838] 实施例167
[1839] N-[4-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1840]
[1841] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(72％)。MS(ESI)：m/z＝485.127[M+H]+。
[1842] 中间产物
[1843] [4-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[1844] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例98，中间产物b)和2，3-二甲氧基苯基硼酸(CAS RN28611-39-4)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(79％)。MS(ESI)：m/z＝245.128[M+H]+。
[1845] 实施例168
[1846] N-[4-(2-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1847]
[1848] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(54％)。MS(ESI)：m/z＝+
453.139[M+H]。
453.139[M+H]。
[1849] 中间产物
[1850] [4-(2-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[1851] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和2-乙苯基硼酸(CAS RN90002-36-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度+进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(87％)。MS(ESI)：m/z＝213.138[M+H]。
[1852] 实施例169
[1853] 2-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰胺
[1854]
[1855] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物)和2-氯-6-三氟甲基-异烟酸(类似于F.Cottet，M.Schlosser，Eur.J. Org.Chem.2004，18，3793-3798制备)，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，在10g柱上，通过两次硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的+梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(26％)。MS(ESI)：m/z＝440.08[M+H]。
[1856] 实施例170
[1857] 3-二甲基氨磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1858]
[1859] 类似于实施例72，中间产物，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(实施例135，中间产物a)和3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(类似于实施例74，从3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸，Buttpark Ltd.制备)，制备标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化两次。使用制备型HPLC(phenomenex gemini柱)和乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度的最终色谱得到作为无色固体+
的标题产物(24％)。MS(ESI)：m/z＝563.12[M+H]。
的标题产物(24％)。MS(ESI)：m/z＝563.12[M+H]。
[1860] 实施例171
[1861] 2-氯-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基-6-三氟甲基-异烟酰胺
[1862]
[1863] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和2-氯-6-三氟甲基-异烟酸(类似于F.Cottet，M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.2004，18，3793-3798制备)，在66小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过两次硅胶色谱(各用10g柱，第一次采用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度，且第二次色谱采用EtOAc)，随后通过制备型HPLC(phenomenex gemini柱，乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度)，将化合物纯化。无色泡沫(49％)。MS(ESI)：m/z＝+
406.09[M+H]。
406.09[M+H]。
[1864] 实施例172
[1865] [[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯
[1866]
[1867] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶80)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体
(30％)。MS(ESI)：m/z＝559.096[M+H]+。
(30％)。MS(ESI)：m/z＝559.096[M+H]+。
[1868] 中间产物
[1869] a)[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[1870] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯和4，5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN870777-32-5)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(82％)。MS(ESI)：m/z＝309.104[M+H]+。
[1871] b)(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯
[1872] 类似于实施例85，中间产物a，从[叔丁氧基羰基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄+
色固体(91％)。MS(ESI)：m/z＝292.980[M+H]。
色固体(91％)。MS(ESI)：m/z＝292.980[M+H]。
[1873] c)[叔丁氧基羰基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸甲酯
[1874] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和溴-乙酸甲酯(CAS RN96-32-2)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度用于色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色油(96％)。MS(ESI)：m/z＝+
393.030[M+H]。
393.030[M+H]。
[1875] 实施例173
[1876] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯
[1877]
[1878] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯(实施例172，中间产物a)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。
+
无色固体(48％)。MS(ESI)：m/z＝550.102[M+H]。
+
无色固体(48％)。MS(ESI)：m/z＝550.102[M+H]。
[1879] 实施例174
[1880] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺
[1881]
[1882] 类似于实施例117，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色泡沫+
(63％)。MS(ESI)：m/z＝535.100[M+H]。
(63％)。MS(ESI)：m/z＝535.100[M+H]。
[1883] 中间产物
[1884] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[1885] 类似于实施例84，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例173)，制备标题化合物。淡黄色固+体(99％)。MS(ESI)：m/z＝536.085[M+H]。
[1886] 实施例175
[1887] N-[4-(2-氰基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1888]
[1889] 类似于实施例90，从[2-(3-甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基]-乙腈和3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN725-89-3)，在5天的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Phenomenex 柱，梯度为甲醇∶
水(10∶90至95∶5))的第二色谱，将化合物纯化。无色固体(3％)。MS(ESI)：m/z＝+
464.118[M+H]。
水(10∶90至95∶5))的第二色谱，将化合物纯化。无色固体(3％)。MS(ESI)：m/z＝+
464.118[M+H]。
[1890] 中间产物
[1891] [2-(3-甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基]-乙腈
[1892] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例98，中间产物b)和[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氮杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙腈(CAS RN325141-71-7)，在6天的反应时间后，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度+
进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(69％)。MS(ESI)：m/z＝224.118[M+H]。
进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体(69％)。MS(ESI)：m/z＝224.118[M+H]。
[1893] 实施例176
[1894] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯
[1895]
[1896] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(46％)。MS(ESI)：+
m/z＝532.109[M+H]。
m/z＝532.109[M+H]。
[1897] 中间产物
[1898] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[1899] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱+纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(73％)。MS(ESI)：m/z＝291.113[M+H]。
[1900] b)(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯
[1901] 类似于实施例85，中间产物a，从[叔丁氧基羰基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色+
固体(91％)。MS(ESI)：m/z＝292.980[M+H]。
固体(91％)。MS(ESI)：m/z＝292.980[M+H]。
[1902] c)[叔丁氧基羰基-(4-碘-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸甲酯
[1903] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和溴-乙酸甲酯(CAS RN96-32-2)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色油(96％)。MS(ESI)：m/z＝+
393.030[M+H]。
393.030[M+H]。
[1904] 实施例177
[1905] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[1906]
[1907] 类似于实施例117，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱分离，制备出标题化合物。无色固体(79％)。
+
MS(ESI)：m/z＝517.110[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝517.110[M+H]。
[1908] 中间产物
[1909] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[1910] 类似于实施例84，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例176)，制备标题化合物。淡黄色固体+(99％)。MS(ESI)：m/z＝518.094[M+H]。
[1911] 实施例178
[1912] 2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯
[1913]
[1914] 类似于实施例90，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基氨基)-乙酸甲酯和3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(Buttpark Ltd.)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发，并将残余物倒在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc上。分层，并且第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液随后用30mL盐水洗涤两次，经过MgSO4干+
燥，过滤并在真空下浓缩。淡黄色固体(30％)。MS(ESI)：m/z＝553.135[M+H]。
燥，过滤并在真空下浓缩。淡黄色固体(30％)。MS(ESI)：m/z＝553.135[M+H]。
[1915] 中间产物
[1916] (2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基氨基)-乙酸甲酯
[1917] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯(实施例176，中间产物b)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN163105-90-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(73％)。MS(ESI)：m/z＝+
274.119[M+H]。
274.119[M+H]。
[1918] 实施例179
[1919] N-氨基甲酰基甲基-3-二甲基氨磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1920]
[1921] 类似于实施例117，从[(3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸(0.35摩尔％NEt3，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化-
合物。无色固体(81％)。MS(ESI)：m/z＝537.107[M-H]。
合物。无色固体(81％)。MS(ESI)：m/z＝537.107[M-H]。
[1922] 中间产物
[1923] [(3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸，三乙胺盐(1∶0.35)
[1924] 类似于实施例84，从2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯，制备标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶含有0.1％NEt3的水(80∶20至98∶2)的梯度，将化合-
物纯化。无色固体(75％)。MS(ESI)：m/z＝537.107[M-H]。
物纯化。无色固体(75％)。MS(ESI)：m/z＝537.107[M-H]。
[1925] 实施例180
[1926] [(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸甲酯
[1927]
[1928] 类似于实施例90，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基氨基)-乙酸甲酯(实施例178，中间产物)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。
将含有产物的馏分汇集并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将剩余的固体纯化。浅黄色泡沫(32％)。MS(ESI)：m/z＝524.108[M+H]+。
将含有产物的馏分汇集并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将剩余的固体纯化。浅黄色泡沫(32％)。MS(ESI)：m/z＝524.108[M+H]+。
[1929] 实施例181
[1930] N-氨基甲酰基甲基-3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1931]
[1932] 类似于实施例117，从[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至
0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(72％)。
+
MS(ESI)：m/z＝509.109[M+H]。
0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(72％)。
+
MS(ESI)：m/z＝509.109[M+H]。
[1933] 中间产物
[1934] [(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸
[1935] 类似于实施例84，从[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。无色固体(76％)。MS(ESI)：
+
m/z＝510.092[M+H]。
+
m/z＝510.092[M+H]。
[1936] 实施例182
[1937] 2-(N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯
[1938]
[1939] 类似于实施例90，从(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基氨基)-乙酸甲酯(实施例178，中间产物)和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在48小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(55％)。MS(ESI)：m/z＝515.114[M+H]+。
[1940] 实施例183
[1941] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基-3，4′-联吡啶-3′-基)-2，6-双(三氟甲基)-异烟酰胺
[1942]
[1943] 类似于实施例117，从[(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色泡沫(80％)。MS(ESI)：+
m/z＝500.114[M+H]。
m/z＝500.114[M+H]。
[1944] 中间产物
[1945] [(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-(2-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-氨基]-乙酸
[1946] 类似于实施例84，从2-(N-(2-甲氧基-3，4’-联吡啶-3’-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯(实施例182)，制备标题化合物。浅黄色泡沫(99％)。MS(ESI)：+
m/z＝501.099[M+H]。
m/z＝501.099[M+H]。
[1947] 实施例184
[1948] N-甲基-3-硝基-N-(4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[1949]
[1950] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(CAS RN328-80-3)，在48小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并在真空下浓缩。将残余物溶解在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc中，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液和用30mL盐水洗涤两次，经过MgSO4干燥，+过滤并在真空下浓缩。淡黄色固体(66％)。MS(ESI)：m/z＝416.121[M+H]。
[1951] 实施例185
[1952] N-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1953]
[1954] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸(Selena Chemicals Inc.)，在120小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex 柱)，用乙腈∶水(含有0.05％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度，将产物纯化。浅棕色固体(2％)。+
MS(ESI)：m/z＝454.17[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝454.17[M+H]。
[1955] 实施例186
[1956] [[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯
[1957]
[1958] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯(实施例176，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，制备标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发。将残余物溶解在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc中，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液和用30mL盐水洗涤两次，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶含有0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度，将剩余的淡黄色固体纯化。无色固体(20％)。MS(ESI)：
m/z＝504.104[M+H]+。
m/z＝504.104[M+H]+。
[1959] 实施例187
[1960] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[1961]
[1962] 类似于实施例117，从[[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(77％)。
+
MS(ESI)：m/z＝526.104[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝526.104[M+H]。
[1963] 中间产物
[1964] [[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸
[1965] 类似于实施例84，从[[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例186)，制备标题化合物。无色固+体(100％)。MS(ESI)：m/z＝527.089[M+H]。
[1966] 实施例188
[1967] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯
[1968]
[1969] 类似于实施例90，从[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯(实施例172，中间产物a)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN725-89-3)，在72小时的反应时间后，制备标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集并蒸发，并通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶含有0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度纯化残余物。无色固体(10％)。MS(ESI)：m/z＝+
549.105[M+H]。
549.105[M+H]。
[1970] 实施例189
[1971] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1972]
[1973] 类似于实施例117，从{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(100％)。
+
MS(ESI)：m/z＝534.105[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝534.105[M+H]。
[1974] 中间产物
[1975] {(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[1976] 类似于实施例84，从{(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例188)，制备标题化合物。淡黄色固体+(98％)。MS(ESI)：m/z＝535.089[M+H]。
[1977] 实施例190
[1978] 4，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-酰胺
[1979]
[1980] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和4，6-双(三氟甲基)-2-吡啶甲酸(Bionet Research)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色油(66％)。MS(ESI)：m/z＝+
440.12[M+H]。
440.12[M+H]。
[1981] 实施例191
[1982] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1983]
[1984] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例159，中间产物)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN725-89-3)，在40小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过两次硅胶色谱，分别使用10g柱和5g柱，在MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)上，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将所得的棕色固体悬浮在叔丁甲醚中，过滤，并用叔丁甲醚洗涤，以+得到作为近于纯白的固体的标题化合物(8％)。MS(ESI)：m/z＝535.09[M+H]。
[1985] 实施例192
[1986] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[1987]
[1988] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例162，中间产物)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN725-89-3)，在40小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(ISCO)，分别使用10g和5g柱，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第三色谱，用甲醇∶水(含有0.05％甲酸)(20∶80+
至98∶2)的梯度洗脱，得到作为无色固体的产物(4％)。MS(ESI)：m/z＝565.10[M+H]。
至98∶2)的梯度洗脱，得到作为无色固体的产物(4％)。MS(ESI)：m/z＝565.10[M+H]。
[1989] 实施例193
[1990] N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[1991]
[1992] 类似于实施例117，从[[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸，并用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(78％)。
-
MS(ESI)：m/z＝588.0868[M+HCOO]。
-
MS(ESI)：m/z＝588.0868[M+HCOO]。
[1993] 中间产物
[1994] [[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸，三乙胺盐(1∶0.4)
[1995] 类似于实施例84，从[[4-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例172)，制备标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶具有0.1％NEt3的水(80∶20至98∶2)的梯度，+将化合物纯化。无色固体(53％)。MS(ESI)：m/z＝545.079[M+H]。
[1996] 实施例194
[1997] 2-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-异烟酰胺[1998]
[1999] 类似于实施例90，从N-甲基-4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(实施例1，中间产物a)和2-甲磺酰基-6-三氟甲基-异烟酸，在22小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在50g柱上的硅胶色谱，用EtOAc作为洗提剂洗提，从而将化合物纯化。将含有产物的馏分汇集，蒸发，并通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用甲醇∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将剩余的浅棕色泡沫纯化。无色固体(40％)。
+
MS(ESI)：m/z＝450.11[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝450.11[M+H]。
[2000] 中间产物
[2001] a)2-甲磺酰基-6-三氟甲基-异烟酸
[2002] 向冰冷的 (525mg，854μmol，CAS RN10058-23-8)在甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)中的悬浮液中，滴加2-甲基硫烷基-6-三氟甲基-异烟酸(0.09g，341μmol)在甲醇(1.2mL)中的溶液，并将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。在室温再搅拌4.5小时之后，将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次，并将有机层用水、10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。无色固体-
(0.106g；98％)。MS(ESI)：m/z＝267.99[M-H]。此物质不经过进一步的纯化，用在下一步骤中。
(0.106g；98％)。MS(ESI)：m/z＝267.99[M-H]。此物质不经过进一步的纯化，用在下一步骤中。
[2003] b)2-甲基硫烷基-6-三氟甲基-异烟酸
[2004] 向2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸(0.1g，443μmol，根据F.Cottet，M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.2004，18，3793-3798制备)在THF(5mL)中的悬浮液中，加入硫代甲醇钠(155mg，2.22mmol，CAS RN50615-16-2)，并将反应混合物加热至70℃(油浴温度)达15小时。在冷却至室温后，加入EtOAc(5mL)和1M HCl水溶液(2mL)，并将反应混合物在室温搅拌30min。分层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到作为近于纯白的固体的想要的化合物(0.105g；99％)，其不经过进一步纯化，用-在下一步骤中。MS(ESI)：m/z＝236.01[M-H]。
[2005] 实施例195
[2006] 2-(N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯
[2007]
[2008] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(48％)。+
MS(ESI)：m/z＝532.109[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝532.109[M+H]。
[2009] 中间产物
[2010] [4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[2011] 类似于实施例72，从4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯(实施例176，中间产物b)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(CAS RN78495-63-3)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(34％).MS(GC_MS(TIC)：m/+
z＝290.1[M]。
z＝290.1[M]。
[2012] 实施例196
[2013] 2-(N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2，6-双(三氟甲基)异烟酰胺)乙酸甲酯[2014]
[2015] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(39％)。MS(ESI)：
m/z＝502.099[M+H]+。
m/z＝502.099[M+H]+。
[2016] 中间产物
[2017] [4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[2018] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯(实施例176，中间产物b)和2-氟苯基硼酸(CAS RN1193-03-9)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。近于纯白的固体(37％)。MS(ESI)：m/z＝
261.104[M+H]+。
261.104[M+H]+。
[2019] 实施例197
[2020] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[2021]
[2022] 类似于实施例117，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸，制备标题化合物。通过使用MPLC(Flashmaster)系统的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯
+
度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(74％)。MS(ESI)：m/z＝487.099[M+H]。
+
度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(74％)。MS(ESI)：m/z＝487.099[M+H]。
[2023] 中间产物
[2024] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[2025] 类似于实施例72，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例196)，制备标题化合物。白色固体(89％)。MS(ESI)：+
m/z＝488.083[M+H]。
m/z＝488.083[M+H]。
[2026] 实施例198
[2027] 2-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺
[2028]
[2029] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物)和2-氯-6-甲氧基-异烟酸(CAS RN15855-06-8)，制备标题化合物。+
无色固体(21％)。MS(ESI)：m/z＝402.10[M+H]。
无色固体(21％)。MS(ESI)：m/z＝402.10[M+H]。
[2030] 实施例199
[2031] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基1-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[2032]
[2033] 类似于实施例]17，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸，制备标题化合物。通过使用MPLC系统(Flashmaster)的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0
至0∶50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(78％)。MS(ESI)：m/z＝
+
517.109[M+H]。
至0∶50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(78％)。MS(ESI)：m/z＝
+
517.109[M+H]。
[2034] 中间产物
[2035] {(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[2036] 类似于实施例84，从{(2，6-双-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例195)，制备标题化合物。白色固体+(99％)。MS(ESI)：m/z＝518.094[M+H]。
[2037] 实施例200
[2038] N-氧杂环丁烷-3-基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2039]
[2040] 类似于实施例72，中间产物，从氧杂环丁烷-3-基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS RN1271-19-8)，并用正庚
烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体+
(34％)。MS(ESI)：m/z＝481.13[M+H]。
烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。淡黄色固体+
(34％)。MS(ESI)：m/z＝481.13[M+H]。
[2041] 中间产物
[2042] a)氧杂环丁烷-3-基-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺
[2043] 将4-邻-甲苯基吡啶-3-胺(0.125g，678μmol)和氧杂环丁烷-3-酮(147mg，2.04mmol，CAS RN6704-31-0)在甲醇(2mL)中的溶液用氯化锌(370mg，2.71mmol)处理。将反应混合物轻微加热，并形成溶液。随后，加入分子筛 (100mg，678μmol)，并将反应混合物回流19小时。在冷却至室温之后，加入另一批氧杂环丁烷-3-酮(147mg，2.04mmol)，并将反应混合物再次加热至回流达24小时，随后加入氯化锌(185mg，1.36mmol)。在再搅拌2小时之后，加入氰基硼氢化钠(128mg，2.04mmol，CAS RN25895-60-7)，并将反应混合物在回流时搅拌2小时。在室温搅拌过夜后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并将混合物经过硅藻土填料过滤。分层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化两次。近于纯白的+
泡沫(0.072g；42％)。MS(ESI)：m/z＝241.13[M+H]。
泡沫(0.072g；42％)。MS(ESI)：m/z＝241.13[M+H]。
[2044] b)4-邻-甲苯基吡啶-3-胺
[2045] 类似于实施例85，中间产物a，从(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁+酯，制备标题化合物。棕色固体(100％)。MS(ESI)：m/z＝185.1[M+H]。
[2046] a)(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[2047] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-甲基苯基硼酸(CAS RN16419-60-6)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯+度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(94％)。MS(ESI)：m/z＝285.16[M+H]。
[2048] 实施例201
[2049] N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2050]
[2051] 类似于实施例90，从[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在17小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过使用MPLC(ISCO)系统的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。将挥发物蒸发，直至形成沉淀。将悬浮液过滤，并将滤饼用少量EtOAc∶正庚烷(1∶4)的混合物洗涤三次，得到作为无色固体的标题化合物+
(61％)。MS(ESI)：m/z＝517.06[M+H]。
(61％)。MS(ESI)：m/z＝517.06[M+H]。
[2052] 中间产物
[2053] a)[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2054] 类似于实施例72，从(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(根据WO2006013050制备)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。近于纯白的固体(81％)。MS(ESI)：+
m/z＝267.07[M+H]。
m/z＝267.07[M+H]。
[2055] 实施例202
[2056] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2057]
[2058] 向N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，0.193mmol，实施例201)在THF(2mL)中的溶液中，加入甲基氯化锌(0.145mL，0.29mmol，在THF中的2M溶液，CAS RN5158-46-3)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.4mL，CAS RN80-73-9)和(1，3-双(2，6-二异丙基-苯基)四氢咪唑)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(PEPPSI-IPr，2.63mg，3.87μmol，Aldrich)。将反应混合物在
50℃搅拌30min，并随后倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第二色谱，用甲醇∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(0.073g；76％)。MS(ESI)：m/z＝+
497.11[M+H]。
50℃搅拌30min，并随后倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第二色谱，用甲醇∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度洗脱，从而将化合物纯化。无色固体(0.073g；76％)。MS(ESI)：m/z＝+
497.11[M+H]。
[2059] 实施例203
[2060] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-氧代-丁基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[2061]
[2062] 类似于实施例90，从1-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-丁-2-酮和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在24小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第二色谱，并且甲醇∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将化+合物纯化。无色固体(10％)。MS(ESI)：m/z＝530.130[M+H]。
[2063] 中间产物
[2064] a)1-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-丁-2-酮
[2065] 类似于实施例72，从1-(4-碘-吡啶-3-基氨基)-丁-2-酮和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行色+谱纯化，制备出标题化合物。黄色油(43％)。MS(ESI)：m/z＝289.134[M+H]。
[2066] b)1-(4-碘-吡啶-3-基氨基)-丁-2-酮
[2067] 类似于实施例85，中间产物a，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(95％)。+
MS(ESI)：m/z＝290.999[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝290.999[M+H]。
[2068] c)(4-碘-吡啶-3-基)-(2-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
[2069] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和1-溴-丁-2-酮(CAS RN816-40-0)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅棕色固体(85％)。MS(ESI)：m/+z＝391.051[M+H]。
[2070] 实施例204
[2071] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-氧代-丁基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2072]
[2073] 类似于实施例90，从1-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-丁-2-酮(实施例203，中间产物a)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在24小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)和甲醇∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度的第二色谱，将化合物纯化。浅红色泡沫(13％)。MS(ESI)：m/z＝+539.126[M+H]。
[2074] 实施例205
[2075] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2076]
[2077] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物纯化。白色固+
体(58％)。MS(ESI)：m/z＝483.100[M+H]。
体(58％)。MS(ESI)：m/z＝483.100[M+H]。
[2078] 中间产物
[2079] [4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2080] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(CAS RN78495-63-3)，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至
0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(65％)。MS(ESI)：m/z＝+
233.109[M+H]。
0∶100)的梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(65％)。MS(ESI)：m/z＝+
233.109[M+H]。
[2081] 实施例206
[2082] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-异烟酰胺
[2083]
[2084] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物)和2-甲氧基-6-三氟甲基-异烟酸，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第二色谱，并使用甲醇∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度作为洗脱剂，将化合物纯化。无色固+体(33％)。MS(ESI)：m/z＝436.13[M+H]。
[2085] 中间产物
[2086] 2-甲氧基-6-三氟甲基-异烟酸
[2087] 向2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸(0.15g，665μmol，根据F.Cottet，M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.2004，18，3793-3798制备)在甲醇(2mL)中的溶液中，加入甲醇钠(79.0mg，1.46mmol)，并将反应回流5小时。再加入287mg(5.32mmol)甲醇钠，并将白色悬浮液在回流温度搅拌过夜。在23小时之后，使悬浮液冷却至室温，并倒在饱和的1M HCl溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到作为无色固体的想要的化合物(0.133g；90％)。MS(ESI)：m/z＝-220.02[M-H]。
[2088] 实施例207
[2089] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2，6-双-三氟甲基-异烟酰胺
[2090]
[2091] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-胺和2，6-双(三氟甲基)异烟酸(Key Organics Ltd.)，在16小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第二色谱，和使用甲醇∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度作为洗脱剂，将化合物纯化。无色固体(12％)。MS(ESI)：m/z＝544.15[M+H]+。
[2092] 中间产物
[2093] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-胺
[2094] 将4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，745μmol)在2，2，2-三氟乙醇(3.0mL)中的溶液在微波炉中于150℃搅拌2小时。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化，以得到作为浅棕色油的想要的化合物(0.111g；49％)。MS(ESI)：m/z＝303.1[M+H]+。
[2095] b)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2096] 向(4-碘-吡啶-3-基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.878g，2.17mmol)在DME(10mL)中的溶液中，在氩气下，加入4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(424mg，2.5mmol，CAS RN179899-07-1)和2M Na2CO3水溶液(2.77mL，5.54mmol)。在室温搅拌30min之后，加入乙酸钯(II)(24.4mg，0.109mmol，CAS RN3375-31-3)和一起加入的三苯基膦聚合物(73.0mg，0.217mmol，CAS RN39319-11-4)，并将反应在回流(90℃油浴温度)搅拌22小时。再加入4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(111mg，0.652mmol)，并将反应混合物再回流
4小时，之后再加入4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(111mg，0.652mmol)。在回流温度搅拌18小时后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物+
纯化，得到作为浅棕色油的标题化合物(0.784g；89％)。MS(ESI)：m/z＝403.20[M+H]。
4小时，之后再加入4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(111mg，0.652mmol)。在回流温度搅拌18小时后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物+
纯化，得到作为浅棕色油的标题化合物(0.784g；89％)。MS(ESI)：m/z＝403.20[M+H]。
[2097] (4-碘-吡啶-3-基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
[2098] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和3-氯甲基-3-甲基-氧杂环丁烷(CAS RN822-48-0)，制备标题化合物。在室温搅拌18小时后，再加入NaH(75.0mg，1.72mmol)和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(207mg，1.72mmol)，并继续在60℃搅拌64小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化，得到作为近于纯+白的固体的想要的化合物(0.888g；70％)。MS(ESI)：m/z＝405.07[M+H]。
[2099] 实施例208
[2100] N-甲基-3，5-双-三氟甲基-N-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺
[2101]
[2102] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和1，3，5-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS RN844891-04-9)，并使用DMF作为反应溶剂，制备标题化合+物。淡黄色粘性液体(11％)。MS(ESI)：m/z＝457.6[M+H]。
[2103] 实施例209
[2104] N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2105]
[2106] 将N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(200mg，0.468mmol，实施例25，中间产物a)、2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-噻唑(107.4mg，0.7mmol，CAS RN859833-13-9)和K2CO3(193.75mg，
1.4mmol)在DMF(6mL)中的混合物置于密封管中，用氩气良好脱气30min。向此混合物中，加入S-PHOS(50.1mg，0.25mmol，CAS RN657408-07-6)和Pd(PPh3)4(54mg，0.05mmol)，并再脱气15min。将反应混合物用微波辐射加热至80℃达30min。在反应完成之后，将它冷却至室温，经过硅藻土床过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤残余物。在真空中除去挥发物，并将所得的残余物用水(30mL)稀释，并用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过在硅胶上的柱色谱在正己烷中的(30-40％的EtOAc)，将粗制残余物纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(15mg，7％)。MS(ESI)：m/+
z＝460.1[M+H]。
1.4mmol)在DMF(6mL)中的混合物置于密封管中，用氩气良好脱气30min。向此混合物中，加入S-PHOS(50.1mg，0.25mmol，CAS RN657408-07-6)和Pd(PPh3)4(54mg，0.05mmol)，并再脱气15min。将反应混合物用微波辐射加热至80℃达30min。在反应完成之后，将它冷却至室温，经过硅藻土床过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤残余物。在真空中除去挥发物，并将所得的残余物用水(30mL)稀释，并用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过在硅胶上的柱色谱在正己烷中的(30-40％的EtOAc)，将粗制残余物纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(15mg，7％)。MS(ESI)：m/+
z＝460.1[M+H]。
[2107] 实施例210
[2108] N-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2109]
[2110] 类似于实施例25，从N-(4-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例25，中间产物a)和3，5-二甲基异 唑-4-硼酸(CAS RN16114-47-9)，并使用+DMF作为反应溶剂，制备标题化合物。浅棕色固体(20％)。MS(ESI)：m/z＝444.0[M+H]。
[2111] 实施例211
[2112] N-甲基-N-[4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2113]
[2114] 向N-[4-(2-苄基氧基甲基-4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(70mg，128μmol)在TFA(3mL)中的溶液中，加入
CH2Cl2(300μL)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，并随后在真空浓缩。将反应混合物倒在30mL的10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc
萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(20mg，37％)。
MS(ESI)：m/z＝429.114[M+H]+。
CH2Cl2(300μL)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，并随后在真空浓缩。将反应混合物倒在30mL的10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc
萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(20mg，37％)。
MS(ESI)：m/z＝429.114[M+H]+。
[2115] 中间产物
[2116] a)N-[4-(2-苄基氧基甲基-4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2117] 在-40℃，向N-(4-碘-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(138mg，422μmol，实施例98，中间产物a)在THF(4mL)中的溶液中，滴加异丙基氯化镁(在THF中的2M溶液，211μL，422μmol)。将反应混合物在-40℃搅拌20分钟。在-40℃滴加新鲜制得的ZnCl2(在THF中的1M溶液，1.69mL，1.69mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌90分钟。加入1-苄基氧基甲基-5-碘-4-甲基-1H-吡唑(200mg，422μmol)在THF(4mL)和四(三苯基膦)钯(O)(24.4mg，21.1μmol)中的溶液。将反应混合物在回流搅拌18小时，并随后倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mLEtOAc上，并分层。第二次用
30mL EtOAc萃取水层。有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。
使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(79mg，34％)。MS(ESI)：m/z＝+
549.170[M+H]。
30mL EtOAc萃取水层。有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。
使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(79mg，34％)。MS(ESI)：m/z＝+
549.170[M+H]。
[2118] 在THF中的1M ZnCl2溶液是通过在高真空下利用加热枪(heatgun)加热将固体ZnCl2熔融而制得的。使烧瓶冷却至室温，随后用氩气通风。随后在氩气下用所需量的THF溶解干燥的ZnCl2。
[2119] b)1-苄基氧基甲基-5-碘-4-甲基-1H-吡唑
[2120] 在0℃，向5-碘-4-甲基-1H-吡唑(0.5g，2.4mmol，CAS RN24086-18-8)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(342mg，450μL，2.64mmol)和苄基氯甲基醚(460mg，407μL，2.64mmol，CAS RN3587-60-8、)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并随后倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL CH2Cl2上。分层，随后第二次用30mL CH2Cl2萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(610mg，77％)。MS(ESI)：m/z＝+
329.014[M+H]。
329.014[M+H]。
[2121] 实施例212
[2122] N-[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2123]
[2124] 类似于实施例90，从[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在66小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，随后通过使用制备型HPLC(Gemini NX柱)的第二色谱，并且用甲醇∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度洗脱，从而将+
化合物纯化。无色固体(30％)。MS(ESI)：m/z＝517.06[M+H]。
化合物纯化。无色固体(30％)。MS(ESI)：m/z＝517.06[M+H]。
[2125] 中间产物
[2126] a)[2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2127] 类似于实施例72，从(2-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN179899-07-1)，制备标题化合物。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体+
(78％)。MS(ESI)：m/z＝267.07[M+H]。
(78％)。MS(ESI)：m/z＝267.07[M+H]。
[2128] b)(2-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺
[2129] 向(2-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.97g，2.63mmol)在CH2Cl2(5mL)中的冰冷溶液中，加入TFA(6.00g，4.05mL，52.6mmol)，并将溶液在室温搅拌
1.5小时，随后再加入TFA(6.00g，4.05mL，52.6mmol)。在室温搅拌3小时之后，将澄清的溶液蒸发。将残余物置于饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和CH2Cl2(30mL)中，并分层。水层用CH2Cl2(每次30mL)萃取两次，并将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。无色+
油(0.61g；86％)。MS(ESI)：m/z＝268.93[M+H]。
1.5小时，随后再加入TFA(6.00g，4.05mL，52.6mmol)。在室温搅拌3小时之后，将澄清的溶液蒸发。将残余物置于饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和CH2Cl2(30mL)中，并分层。水层用CH2Cl2(每次30mL)萃取两次，并将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。无色+
油(0.61g；86％)。MS(ESI)：m/z＝268.93[M+H]。
[2130] c)(2-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2131] 类似于实施例85，中间产物c，从(2-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(CAS RN855784-39-3)和甲基碘，并用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行色+谱纯化，制备出标题化合物。无色固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝368.99[M+H]。
[2132] 实施例213
[2133] [[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯
[2134]
[2135] 向2-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基氨基)乙酸甲酯(272mg，1.05mmol；实施例196，中间产物)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，加入3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(280mg，1.05mmol，实施例114，中间产物a)和2-溴-1-乙基吡啶 四氟硼酸盐(343mg，1.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(270mg，365μL，2.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时，并随后在真空下浓缩。将残余物溶解在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc中，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液和30mL10％NaHCO3水溶液和
30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物+
纯化。浅棕色泡沫(323mg，61％)。MS(ESI)：m/z＝511.094[M+H]。
30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物+
纯化。浅棕色泡沫(323mg，61％)。MS(ESI)：m/z＝511.094[M+H]。
[2136] 实施例214
[2137] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基、)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2138]
[2139] 向4-(2-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺(79mg，292μmol，实施例151，中间产物)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(78.4mg，292μmol，实施例114，中间产物)和2-溴-1-乙基吡啶 四氟硼酸盐(96.1mg，
351μmol)和N，N-二异丙基乙胺(75.6mg，102μL，585μmol)。将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在30mL1N HCl水溶液和30mL EtOAc中，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液和30mL10％NaHCO3水溶液和30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将残余物纯化。淡黄色固体(37mg，24％)。MS(ESI)：m/z＝521.076[M+H]+。
351μmol)和N，N-二异丙基乙胺(75.6mg，102μL，585μmol)。将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在30mL1N HCl水溶液和30mL EtOAc中，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液和30mL10％NaHCO3水溶液和30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，从而将残余物纯化。淡黄色固体(37mg，24％)。MS(ESI)：m/z＝521.076[M+H]+。
[2140] 实施例215
[2141] N-(2，2-二氟-乙基)-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2142]
[2143] 向N-(2，2-二 氟乙 基)-4-(2-氟 苯基)吡 啶-3-胺(112mg，444μmol) 在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，加入3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(119mg，444μmol，实施例114，中间产物)和2-溴-1-乙基吡啶 四氟硼酸盐(146mg，533μmol)和N，N-二异丙基乙胺(115mg，155μL，888μmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并随后在真空下浓缩。将残余物溶解在30mL1M HCl水溶液和30mL EtOAc中，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL1M HCl水溶液和30mL10％NaHCO3水溶液和30mL盐水洗涤，经过+MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。黄色固体(84mg，38％)。MS(ESI)：m/z＝503.085[M+H] 。
[2144] 实施例216
[2145] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙基硫烷基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2146]
[2147] 将N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-巯基-5，N-二甲基-苯甲酰胺(0.15g，344μmol)在乙腈(4mL)中的溶液用2-溴乙醇(51.5mg，29.2μL，412μmol)和DIPEA(88.8mg，120μL，687μmol)处理，并将澄清的溶液在室温搅拌6小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.14g；84％)。
+
MS(ESI)：m/z＝481.12[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝481.12[M+H]。
[2148] 中间产物
[2149] a)N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-巯基-5，N-二甲基-苯甲酰胺
[2150] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫代)苯甲酰胺(0.711g，1.32mmol)在THF(12.6mL)中的溶液中，加入四丁基氟化铵(在THF中的1M溶液，6.96mL，6.96mmol)，并将澄清的浅黄色溶液在室温搅拌90分钟。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化+合物纯化。无色固体(0.41g；63％)。MS(ESI)：m/z＝437.09[M+H]。
[2151] b)N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫代)苯甲酰胺
[2152] 在密封管中，将3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.135g，279μmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇(37.5mg，44.1gL，279μmol)在二 烷(2mL)中的溶液在氩气下搅拌5分钟。向澄清的浅黄色溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(6.4mg，6.98μmol，CAS RN52409-22-0)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(8.08mg，14.0μmol，CAS RN161265-03-8)和DIPEA(72.2 mg，
97.6μL，559μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌。在密封管中搅拌4小时后，停止加热。
将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。
将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体+
(0.116g；77％)。MS(ESI)：m/z＝537.17[M+H]。
97.6μL，559μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌。在密封管中搅拌4小时后，停止加热。
将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。
将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体+
(0.116g；77％)。MS(ESI)：m/z＝537.17[M+H]。
[2153] c)3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺
[2154] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸，在22小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。近于纯白的固体(68％)。MS(ESI)：m/z＝483.03[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。近于纯白的固体(68％)。MS(ESI)：m/z＝483.03[M+H]。
[2155] 实施例217
[2156] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2157]
[2158] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基乙基硫代)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.032g，64.7μmol)在MeOH(4mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入 (99.5mg，162μmol)，并将反应混合物在室温搅拌4.5小时。将白色悬浮液倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上。分离出两层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用硫代硫酸钠10％水溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.027g；79％)。MS(ESI)：m/z＝+
527.13[M+H]。
527.13[M+H]。
[2159] 中间产物
[2160] a)N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基乙基硫代)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2161] 将N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.065g，149μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(2mL)中的溶液用1-溴-2-甲氧基乙烷(24.8mg，16.8μL，179μmol)和DIPEA(38.5mg，52.0μL，298μmol)处理，并在室温搅拌5小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
+
无色固体(0.04g；54％)。MS(ESI)：m/z＝495.14[M+H]。
+
无色固体(0.04g；54％)。MS(ESI)：m/z＝495.14[M+H]。
[2162] 实施例218
[2163] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2164]
[2165] 向N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙基硫烷基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(0.1g，208μmol，实施例216)在MeOH(4mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入 (320mg，520μmol)，并将白色悬浮液在室温搅拌3.25小时。将白色悬浮液倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上。分离出两层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用硫代硫酸钠10％水溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.069g；64％)。
+
MS(ESI)：m/z＝513.11[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝513.11[M+H]。
[2166] 实施例219
[2167] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2168]
[2169] 类 似 于 实 施 例117，从 2-(N-(4-(2-氟 苯 基)吡 啶-3- 基)-3-(甲 磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度洗脱，将化合
物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至
98∶2)的梯度，进一步纯化，得到作为无色固体的想要的化合物(67.5％)。MS(ESI)：m/z＝496.095[M+H]+。
烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度洗脱，将化合
物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至
98∶2)的梯度，进一步纯化，得到作为无色固体的想要的化合物(67.5％)。MS(ESI)：m/z＝496.095[M+H]+。
[2170] 中间产物
[2171] a)2-(N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)-乙酸
[2172] 类似于实施例84，从[[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。黄色泡沫(103％)。MS(ESI)：m/z＝497.079[M+H]+。
[2173] b)[[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯
[2174] 类似于实施例90，从[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯(实施例196，中间产物)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(280mg，1.05mmol，实施例114，中间产物a)，在22小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯+
化。浅棕色泡沫(323mg，61％)。MS(ESI)：m/z＝511.094[M+H]。
化。浅棕色泡沫(323mg，61％)。MS(ESI)：m/z＝511.094[M+H]。
[2175] 实施例220
[2176] N-(6-乙基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2177] 向N-(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰胺(0.1g，212μmol，实施例12)在THF(1mL)中的溶液中，加入四(三苯基-膦)钯(O)(12.2mg，10.6μmol)和二乙基锌(在正己烷中的1M溶液，137μL，137μmol)，并将棕色溶液在回流搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将棕色胶质用1M HCl水溶液和EtOAc稀释，并分层。
将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(0.051g；51％)。MS(ESI)：m/z＝467.16[M+H]+。
将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(0.051g；51％)。MS(ESI)：m/z＝467.16[M+H]+。
[2178] 实施例221
[2179] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-N-甲基-6-三氟-甲基-异烟酰胺
[2180]
[2181] 将L-脯氨酸(15.7mg，136μmol)在DMSO(2mL)中的悬浮液用氢化钠(5.46mg，136μmol，60％，分散在矿物油中)处理，并在室温搅拌30分钟。将悬浮液加入到含有
2-氯-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-6-(三氟甲基)异烟酰胺
(0.075g，171μmol，实施例169)的烧瓶中。随后，加入甲烷亚磺酸钠(139mg，1.36mmol)和碘化铜(I)(26.0mg，136μmol)，并将混合物加热至120℃。在1.5小时之后，将浅蓝色且混浊的溶液冷却至室温，并倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至25∶75)的梯度洗脱，将+
化合物纯化。无色固体(0.045g；54％)。MS(ESI)：m/z＝484.09[M+H]。
2-氯-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-6-(三氟甲基)异烟酰胺
(0.075g，171μmol，实施例169)的烧瓶中。随后，加入甲烷亚磺酸钠(139mg，1.36mmol)和碘化铜(I)(26.0mg，136μmol)，并将混合物加热至120℃。在1.5小时之后，将浅蓝色且混浊的溶液冷却至室温，并倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至25∶75)的梯度洗脱，将+
化合物纯化。无色固体(0.045g；54％)。MS(ESI)：m/z＝484.09[M+H]。
[2182] 实施例222
[2183] N-[4-(2-氨基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2184]
[2185] 类似于实施例72，从N-(4-碘吡啶-3-基)-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例98，中间产物a)和2-氨基-苯基硼酸，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进一步纯化。无色固体(19％)。MS(ESI)：m/z＝440.119[M+H]+。
[2186] 实施例223
[2187] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2188]
[2189] 类似于实施例72，中间产物，从[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯，在12小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将化合物纯化。近于纯白的固体+
(27％)。MS(ESI)：m/z＝551.1[M+H]。
(27％)。MS(ESI)：m/z＝551.1[M+H]。
[2190] 中间产物
[2191] a)[4-2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[2192] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过硅胶柱色谱，用正己烷∶EtOAc(20∶80至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。黄色液体(62％)。
+
LC-MS(ESI)：m/z＝301.6[M+H]。
+
LC-MS(ESI)：m/z＝301.6[M+H]。
[2193] b)(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[2194] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨+基甲酸叔丁酯，制备出标题化合物。黄色固体(95％)。LC-MS(ESI)：m/z＝303.0[M+H]。
[2195] c)(4-碘-吡啶-3-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[2196] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，在24小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过硅胶柱色谱，用正己烷∶EtOAc(70∶30至60∶40)的梯度洗脱，将化合物+纯化。浅黄色油(67％)。LC-MS(ESI)：m/z＝403.0[M+H］。
[2197] d)3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯
[2198] 向3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(70mg，0.26mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，加入催化量的DMF和SOCl2(0.2mL，2.61mmol)，并将反应混合物加热至回流达6小时。将溶剂蒸发，并将所得的3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(70mg，粗制)不经过进一步纯化，用在下一步骤中。
[2199] 实施例224
[2200] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丙酸甲酯
[2201]
[2202] 在0℃，向3-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)-氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)丙酸甲酯(0.2g，383μmol，实施例225)在MeOH(6mL)和水(0.5mL)中的悬浮液中，加入 (588mg，957μmol)，并将无色混合物在室温搅拌
1.75小时。将白色悬浮液倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上。分离出两层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.165g；77％)。
+
MS(ESI)：m/z＝555.12[M+H]。
1.75小时。将白色悬浮液倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上。分离出两层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.165g；77％)。
+
MS(ESI)：m/z＝555.12[M+H]。
[2203] 实施例225
[2204] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基1-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙酸甲酯
[2205]
[2206] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.2g，458μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(4mL)中的悬浮液中，加入DIPEA(118mg，160μL，917μmol)和3-溴丙酸甲酯(91.8mg，60.0μL，550μmol)，并将澄清无色溶液在室温搅拌2.25小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯+
化。无色固体(0.178g；74％)。MS(ESI)：m/z＝523.13[M+H]。
化。无色固体(0.178g；74％)。MS(ESI)：m/z＝523.13[M+H]。
[2207] 实施例226
[2208] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2209]
[2210] 向3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，207μmol，实施例216，中间产物c)在THF(1mL)中的溶液中，加入硼酸三异丙基酯(75.1mg，92.7μL，399μmol)，并安装冷却浴。在-75℃，滴加正丁基锂(在正己烷中的1.6M溶液，136μL，217μmol)，并将棕色混合物在-75℃搅拌2小时。在0℃向此混合物中，加入乙酸(52.7mg，50.2μL，877μmol)在水(0.05mL)中的溶液，随后加入过氧化氢(35％在水中的溶液，30.2mg，27.2μL，310μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.25小时，随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.020g；23％)。
+
MS(ESI)：m/z＝421.12[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝421.12[M+H]。
[2211] 实施例227
[2212] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
[2213]
[2214] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(228mg，947μmol，CAS RN433926-46-6)，在19.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体+(47％)。MS(ESI)：m/z＝455.08[M+H]。
[2215] 实施例228
[2216] N-氰基甲基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2217]
[2218] 类似于实施例90，从2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨基)乙腈和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(51％)。
+
MS(ESI)：m/z＝508.096[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝508.096[M+H]。
[2219] 中间产物
[2220] a)2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨基)乙腈
[2221] 类似于实施例85，中间产物a，从氰基甲基(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例161，中间产物c)，在室温，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(37％)。MS(ESI)：
+
m/z＝258.105[M+H]。
+
m/z＝258.105[M+H]。
[2222] 实施例229
[2223] N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2224]
[2225] 类似于实施例223，从[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例223，中间产物d)，并用制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)进行纯化，制备出标题化合物。黄色固体(17％)。MS(ESI)：m/z＝+527.2[M+H]。
[2226] 中间产物
[2227] a)[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺
[2228] 类似 于实施 例85，中 间产 物a，从[4-(2- 氟-6-甲氧 基-苯基)- 吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，在2小时的反应时间后，制备出标题化+
合物。无色粘性液体(82％)。MS(ESI)：m/z＝277.0[M+H]。
合物。无色粘性液体(82％)。MS(ESI)：m/z＝277.0[M+H]。
[2229] b)[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[2230] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸，在100℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(50∶50至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。黄色液体+(52％)。MS(ESI)：m/z＝377.0[M+H]。
[2231] c)(4-碘-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[2232] 类似于实施例85，中间产物d，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和1-溴-2-甲氧基乙烷，并用正己烷∶EtOAc(70∶30至60∶40)的+梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。浅黄色油(63％)。MS(ESI)：m/z＝379.2[M+H]。
[2233] 实施例230
[2234] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2235]
[2236] 向N-(2-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，193μmol，实施例212)在THF(3mL)中的溶液中，加入甲基氯化锌(II)(193μL，387μmol)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(0.6mL)和PEPPSI-IPr(CAS905459-27-0)(2.7mg，3.87μmol)，并将反应混合物在50℃加热3小时。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用Me0H∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％三乙胺)(20∶80至+
60∶40)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.035g；36％)。MS(ESI)：m/z＝497.12[M+H]。
60∶40)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.035g；36％)。MS(ESI)：m/z＝497.12[M+H]。
[2237] 实施例231
[2238] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2239]
[2240] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(53％)。MS(ESI)：m/z＝564.121[M+H]+。
[2241] 中间产物
[2242] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-异 唑-3-基甲基)-胺[2243] 类似于实施例85，中间产物a，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((5-甲基异 唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在2小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0+至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(82％)。MS(ESI)：m/z＝314.130[M+H]。
[2244] b)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯
[2245] 类似于实施例72，从4-碘吡啶-3-基((5-甲基异 唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至+
0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(88％)。MS(ESI)：m/z＝414.182[M+H]。
0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(88％)。MS(ESI)：m/z＝414.182[M+H]。
[2246] c)4-碘吡啶-3-基((5-甲基异 唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2247] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和3-(溴甲基)-5-甲基异 唑(CAS RN130628-75-0)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯+化。淡黄色固体(66％)。MS(EI)：m/z＝415[M]。
[2248] 实施例232和实施例233
[2249] (+)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基1-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2250] 和
[2251] (-)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2252]
[2253] 类似于实施例90，从，[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将对映体混合物纯化。用手性色谱，在Chiralpak AD柱上，用2-丙醇∶正庚烷(30∶70)的梯度，得到两种对映体，(+)-对映体首先洗脱。
[2254] (+)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺∶浅黄色油(28mg，43％)。MS(ESI)：m/+
z＝553.142[M+H]，和
z＝553.142[M+H]，和
[2255] (-)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺∶浅黄色油(49％)。MS(ESI)：m/z＝+
553.142[M+H]。
553.142[M+H]。
[2256] 中间产物
[2257] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-胺
[2258] 类似于实施例85，中间产物a，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在2小时的反应时间后，制备标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(208mg，84.2％)。MS(ESI)：m/z＝+
303.150[M+H]。
303.150[M+H]。
[2259] b)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2260] 类似于实施例85，中间产物c，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和氯化四氢糠，在70℃，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(38％)。MS(ESI)：+
m/z＝403.205[M+H]。
m/z＝403.205[M+H]。
[2261] c)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[2262] 类似于实施例72，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion XL，IscoInc.)，通过在120g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将残余物纯化。无色固体(67％)。MS(ESI)：+
m/z＝319.146[M+H]。
m/z＝319.146[M+H]。
[2263] 实施例234
[2264] [2-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基1-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[2265]
[2266] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，229μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(2mL)中的悬浮液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(56.5mg，252μmol)和DIPEA(59.2mg，80.0μL，458μmol)。
在加入DIPEA后，白色悬浮液变成黄色溶液，将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.111g；83％)。
MS(ESI)：m/z＝580.19[M+H]+。
在加入DIPEA后，白色悬浮液变成黄色溶液，将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.111g；83％)。
MS(ESI)：m/z＝580.19[M+H]+。
[2267] 实施例235
[2268] N-[4-(4-氟-2-甲 氧 基-苯 基)-吡 啶-3- 基1-N-甲 基-3-氧 杂 环 丁烷-3-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2269]
[2270] 向3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.1g，223μmol)在2-丙醇(1mL)中的悬浮液中，加入3-碘氧杂环丁烷(41.0mg，223μmol)、(1R，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(2.03mg，13.4μmol)、碘化镍(II)(4.18mg，13.4μmol)和六甲基二硅氮烷钠(40.9mg，223μmol)，并将悬浮液在微波炉中在
80℃加热20分钟。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)+
的梯度，将混合物纯化。无色固体(0.004g；3％)。MS(ESI)：m/z＝461.15[M+H]。
80℃加热20分钟。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)+
的梯度，将混合物纯化。无色固体(0.004g；3％)。MS(ESI)：m/z＝461.15[M+H]。
[2271] 中间产物
[2272] a)3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-苯基硼酸
[2273] 向3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1g，2.07mmol，实施例216，中间产物c)在THF(10.0mL)中的溶液中，加入硼酸三异丙基酯(751mg，927μL，3.99mmol)，并安装冷却浴。在-75℃，滴加正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，1.36mL，2.17mmol)，并将棕色混合物在-75℃搅拌2小时。在0℃，向此混合物中，加入乙酸(527mg，502μL，8.77mmol)在水(0.50mL)中的溶液，随后加入过氧化氢(35％在水中，302mg，272μL，3.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.25小时，随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型SFC(Waters Viridis SFC2-乙基吡啶柱)，用MeOH∶二氧化碳(40∶60)的无梯度混合物，将产物纯化。
-
浅棕色固体(0.363g；31％)。MS(ESI)：m/z＝493.12[M+HCOO]。
-
浅棕色固体(0.363g；31％)。MS(ESI)：m/z＝493.12[M+HCOO]。
[2274] 实施例236
[2275] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基1-3-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2276]
[2277] 向N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(0.06g，143μmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(19.8mg，143μmol)和DIPEA(22.1mg，29.9μL，171μmol)，并将浅黄色悬浮液在室温搅拌
45分钟。向反应混合物中加入碳酸钾(23.7mg，171μmol)，并在室温继续搅拌2.75小时。随后，将反应混合物在回流温度搅拌16小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)+
的梯度，将产物纯化。浅棕色固体(0.048g；70％)。MS(ESI)：m/z＝479.16[M+H]。
45分钟。向反应混合物中加入碳酸钾(23.7mg，171μmol)，并在室温继续搅拌2.75小时。随后，将反应混合物在回流温度搅拌16小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)+
的梯度，将产物纯化。浅棕色固体(0.048g；70％)。MS(ESI)：m/z＝479.16[M+H]。
[2278] 中间产物
[2279] a)N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-羟基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2280] 向3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1g，2.07mmol，实施例216，中间产物c)在THF(10.0mL)中的溶液中，加入硼酸三异丙基酯(751mg，927μL，3.99mmol)，并安装冷却浴。在-75℃，滴加正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，1.36mL，2.17mmol)，并将棕色混合物在-75℃搅拌2小时。在0℃向此混合物中，加入乙酸(527mg，502μL，8.77mmol)在水(0.50mL)中的溶液，随后加入过氧化氢(35％在水中，302mg，272μL，3.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.25小时，随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型SFC(Waters Viridis SFC2-乙基吡啶柱)，用MeOH∶二氧化碳(40∶60)的无梯度混合物，将产物纯化。
+
浅棕色固体(0.195g；22％)。MS(ESI)：m/z＝421.12[M+H]。
+
浅棕色固体(0.195g；22％)。MS(ESI)：m/z＝421.12[M+H]。
[2281] 实施例237
[2282] 3-(2-氨基-乙基硫烷基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2283]
[2284] 类似于实施例85，中间产物a，从2-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-苯基硫代)乙基氨基甲酸叔丁酯，在2小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOHe(100∶0至70∶30)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(85％)。
+
MS(ESI)：m/z＝480.14[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝480.14[M+H]。
[2285] 中间产物
[2286] a)2-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)乙基氨基甲酸叔丁酯
[2287] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，229μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(2mL)中的悬浮液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(56.5mg，252μmol)和DIPEA(59.2mg，80.0μL，458μmol)。
在加入DIPEA后，白色悬浮液变成黄色溶液，将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.111g；83％)。
+
MS(ESI)：m/z＝580.19[M+H]。
在加入DIPEA后，白色悬浮液变成黄色溶液，将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.111g；83％)。
+
MS(ESI)：m/z＝580.19[M+H]。
[2288] 实施例238
[2289] 3-氯-5-环丙基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺
[2290]
[2291] 类似于实施例90，从3-氯-5-环丙基苯甲酸和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(0.18g，775μmol，实施例129，中间产物)，在室温，在41小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.012g；3％)。MS(ESI)：m/z＝411.13[M+H]+。
[2292] 中间产物
[2293] a)3-氯-5-环丙基苯甲酸
[2294] 类似于实施例84，从3-氯-5-环丙基苯甲酸甲酯，制备标题化合物。使用MPLC系统，在10g柱上进行硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，得到作为与3，5-二环丙基-苯甲酸为2∶1混合物的想要的化合物。无色固体(76％)。
[2295] b)3-氯-5-环丙基苯甲酸甲酯
[2296] 向3-氯-5-碘苯甲酸甲酯(0.5g，1.69mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入溴化环丙基锌(II)(3.71mL，1.86mmol)、PEPPSI-IPr(22.9mg，33.7μmol，CAS RN905459-27-0)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(1mL)，并将混浊的浅棕色溶液在50℃搅拌2.25小时。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(Flasmaster)系统，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的梯度洗脱，将化合物纯化。将所得的馏分(浅黄色油，315mg)溶解在THF(5mL)中，向澄清的溶液中，加入溴化二环丙锌(II)(3.71mL，1.86mmol)、PEPPSI-IPr(22.9mg，33.7μmol，CAS RN905459-27-0)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(1mL)，并将反应混合物在50℃加热2.25小时。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至40∶60)的梯度洗脱，将化合物纯化，以得到作为浅棕色油的标题化合物(0.225g；63％)，含有3，5-二环丙基-苯甲酸甲酯。
[2297] 实施例239
[2298] 4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-丁酸
[2299]
[2300] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.05g，115μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(1mL)中的悬浮液中，加入4-溴丁酸(36.4mg，218μmol)和DIPEA(29.6mg，40.0μL，229μmol)。在加入DIPEA后，白色悬浮液变成浅黄色溶液，将其在室温搅拌24小时，随后再加入一批DIPEA(29.6mg，
40.0μL，229μmol)(白色悬浮液变成浅黄色溶液)。将反应混合物在室温再搅拌20小时，并随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.01g；16％)。MS(ESI)：m/z+
＝523.13[M+H]。
40.0μL，229μmol)(白色悬浮液变成浅黄色溶液)。将反应混合物在室温再搅拌20小时，并随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.01g；16％)。MS(ESI)：m/z+
＝523.13[M+H]。
[2301] 实施例240
[2302] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-羟基-乙氧基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2303]
[2304] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-羟基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.06g，143μmol，实施例236，中间产物)在乙腈(2mL)中的悬浮液中，加入
2-溴乙醇(21.4mg，12.1μL，171μmol)和碳酸钾(23.7mg，171μmol)，并将浅棕色悬浮液加热至回流达24小时，随后再加入一批2-溴乙醇(21.4mg，12.1μL，171μmol)和碳酸钾(29.6mg，214μmol)。在回流加热达另外20小时后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物纯化。无色泡沫(0.021g；31％)。MS(ESI)：m/z＝465.14[M+H]。
2-溴乙醇(21.4mg，12.1μL，171μmol)和碳酸钾(23.7mg，171μmol)，并将浅棕色悬浮液加热至回流达24小时，随后再加入一批2-溴乙醇(21.4mg，12.1μL，171μmol)和碳酸钾(29.6mg，214μmol)。在回流加热达另外20小时后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物纯化。无色泡沫(0.021g；31％)。MS(ESI)：m/z＝465.14[M+H]。
[2305] 实施例241
[2306] 3-(2-氨基-乙烷磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2307]
[2308] 向3-(2-氨基乙基硫代)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.064g，133μmol，实施例237)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入oxone(205mg，334μmol)，并将白色悬浮液在室温搅拌4.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(Flasmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至85∶15)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.016g；23％)。MS(ESI)：m/z＝512.13[M+H]+。
[2309] 实施例242
[2310] N-[4-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2311]
[2312] 类似于实施例90，从[4-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色泡沫(65％)。+
MS(ESI)：m/z＝491.125[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝491.125[M+H]。
[2313] 中间产物
[2314] [4-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2315] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和2-环丙氧基苯基硼酸，在90℃，在搅拌18小时后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色油(94％)。MS(ESI)：
+
m/z＝241.134[M+H]。
+
m/z＝241.134[M+H]。
[2316] 实施例243
[2317] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-戊酸
[2318]
[2319] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.115g，264μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(2mL)中的悬浮液中，加入5-溴戊酸(59.6mg，329μmol)和DIPEA(85.1mg，115μL，659μmol)。在加入DIPEA后，白色悬浮液变成浅黄色溶液，将其在室温搅拌18小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至0∶0)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)，将产物进一步纯化。无色固+
体(0.10g；70％)。MS(ESI)：m/z＝537.15[M+H]。
体(0.10g；70％)。MS(ESI)：m/z＝537.15[M+H]。
[2320] 实施例244
[2321] N-[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2322]
[2323] 在0℃，向[[4-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯(80mg，157μmol，实施例186)在MeOH(2mL)中的溶液中，加入NaBH4(11.9mg，313μmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
+
无色固体(9mg，12％)。MS(ESI)：m/z＝483.100[M+H]。
+
无色固体(9mg，12％)。MS(ESI)：m/z＝483.100[M+H]。
[2324] 实施例245
[2325] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2326]
[2327] 向3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.1g，223μmol，实施例235，中间产物)在2-丙醇(1.0mL)中的悬浮液中，加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(63.2mg，223μmol)、(1R，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(2.03mg，13.4μmol，CAS RN13374-31-7)、碘化镍(II)(4.18mg，13.4μmol)和六甲基二硅氮烷钠(40.9mg，223μmol)，并将悬浮液在微波炉中在80℃加热50分钟。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物(浅棕色固
体，0.048g)纯化。无色固体(0.008g；6％)。MS(ESI)：m/z＝560.22[M+H]+。
体，0.048g)纯化。无色固体(0.008g；6％)。MS(ESI)：m/z＝560.22[M+H]+。
[2328] 实施例246
[2329] 3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
[2330]
[2331] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(CAS RN453565-90-7)，在16小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(60％)。MS(ESI)：+
m/z＝501.03[M+H]。
m/z＝501.03[M+H]。
[2332] 实施例247
[2333] 4-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸
[2334]
[2335] 向4-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)丁酸(0.027g，51.7μmol，实施例239)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的冰冷悬浮液中，加入 (79.4mg，129μmol)，并将反应混合物在室温搅拌4.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。经有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将粗制产物纯化。无色泡沫(0.012g；41％)。MS(ESI)：m/z＝555.12[M+H]+。
[2336] 实施例248
[2337] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酸
[2338]
[2339] 向5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)-氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)戊酸(0.086g，160μmol，实施例243)在MeOH(4mL)和水(0.5mL)中的冰冷悬浮液中，加入 (246mg，401μmol)，并将反应混合物在室温搅拌4.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将粗制产物(0.11g)纯化。无+色泡沫(0.05g；54％)。MS(ESI)：m/z＝569.13[M+H]。
[2340] 实施例249
[2341] 3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2342]
[2343] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸，在16.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用EtOAc(无+梯度)洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(43％)。MS(ESI)：m/z＝524.13[M+H]。
[2344] 中间产物
[2345] a)3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸
[2346] 类似于实施例84，从3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，在2.25小时的反应时间后，制备出标题化合物。将澄清的浅黄色溶液蒸发，直至除去二烷。用1M HCl水溶液将残余物调节至pH1。将所得的悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤。无-色固体(76％)。MS(ESI)：m/z＝308.02[M-H]。
[2347] b)3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[2348] 向3-(氯磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.3g，991μmol；Buttpark Ltd.)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入DIPEA(192mg，260μL，1.49mmol)和氮杂环丁烷(62.3mg，73.5μL，1.09mmol)。将澄清的浅黄色溶液在室温搅拌4小时，并随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。浅棕色固体(0.316g；98％).MS(EI)：m/z＝323[M]。
[2349] 实施例250
[2350] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2351]
[2352] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至80∶15)的梯度洗脱，将化合物纯化。
通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯+
度，进一步纯化。浅黄色泡沫(54％)。MS(ESI)：m/z＝563.135[M+H]。
通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯+
度，进一步纯化。浅黄色泡沫(54％)。MS(ESI)：m/z＝563.135[M+H]。
[2353] 中间产物
[2354] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
[2355] 类似于实施例72，从4-碘-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至+
85∶15)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(95％)。MS(ESI)：m/z＝313.145[M+H]。
85∶15)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(95％)。MS(ESI)：m/z＝313.145[M+H]。
[2356] b)4-碘-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-胺
[2357] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘吡啶-3-基((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温2小时的反应时间后，制备出标题化合物。淡黄色固体+(83％)。MS(ESI)：m/z＝315.010[M+H]。
[2358] c)4-碘吡啶-3-基((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2359] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐，在室温18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度+
洗脱，将残余物纯化。无色固体(90％)。MS(ESI)：m/z＝437.046[M+H]。
洗脱，将残余物纯化。无色固体(90％)。MS(ESI)：m/z＝437.046[M+H]。
[2360] 实施例251
[2361] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基硫烷基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2362]
[2363] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，229μmol，实施例129，中间产物)在乙腈(2mL)中的溶液中，加入3-碘氧杂环丁烷(52.7mg，286μmol，CAS RN26272-85-5)和DIPEA(74.0mg，100μL，573μmol)，并将黄色溶液在室温搅拌1.5小时。安装加热，并将黄色溶液在回流搅拌2.5小时。将无色溶液倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(0.052g；46％)。+
MS(ESI)：m/z＝493.12[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝493.12[M+H]。
[2364] 实施例252
[2365] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
[2366]
[2367] 向L-脯氨酸(18.4mg，160μmol)在DMSO(2mL)中的溶液中，加入氢氧化钠(6.41mg，160μmol)，并将混浊的混合物在室温搅拌30分钟。将此混合物加入到
3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
(0.1g，200μmol)中，并将所得的悬浮液用碘化铜(I)(30.5mg，160μmol)和甲烷亚磺酸钠(164mg，1.6mmol)处理。将反应混合物加热至120℃达19小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色+
泡沫(0.065g；65％)。MS(ESI)：m/z＝499.09[M+H]。
3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
(0.1g，200μmol)中，并将所得的悬浮液用碘化铜(I)(30.5mg，160μmol)和甲烷亚磺酸钠(164mg，1.6mmol)处理。将反应混合物加热至120℃达19小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色+
泡沫(0.065g；65％)。MS(ESI)：m/z＝499.09[M+H]。
[2368] 中间产物
[2369] a)3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺
[2370] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(CAS RN453565-90-7)，在16小时的反应时间后，制备标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(60％)。MS(ESI)：
+
m/z＝501.03[M+H]。
+
m/z＝501.03[M+H]。
[2371] 实施例253
[2372] N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2373]
[2374] 类似于实施例90，从[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物进一步纯化。无+色泡沫(5％)。MS(ESI)：m/z＝501.07[M+H]。
[2375] 中间产物
[2376] a)[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2377] 类似于实施例72，从6-氯-4-碘-N-甲基吡啶-3-胺(根据WO2006013050制备)和5-氟-2-甲基苯基硼酸，在回流加热21小时后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物+纯化。浅棕色固体(85％)。MS(ESI)：m/z＝251.08[M+H]。
[2378] 实施例254
[2379] 3-(4-氨基甲酰基-丁烷-1-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2380]
[2381] 类似于实施例117，从5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯磺酰基)戊酸(实施例243)，在68小时的反应时
间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flasmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至40∶60)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(84％)。MS(ESI)：
+
m/z＝568.15[M+H]。
间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flasmaster)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至40∶60)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(84％)。MS(ESI)：
+
m/z＝568.15[M+H]。
[2382] 实施例255
[2383] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2384]
[2385] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基硫代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.042g，85.3μmol，实施例251)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入 (131mg，213μmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.75小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。
将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将+
化合物纯化。无色胶(0.021g；46％)。MS(ESI)：m/z＝525.11[M+H]。
将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将+
化合物纯化。无色胶(0.021g；46％)。MS(ESI)：m/z＝525.11[M+H]。
[2386] 实施例256
[2387] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2388]
[2389] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸，在64小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，并使用EtOAc(无梯+度)洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(34％)。MS(ESI)：m/z＝554.14[M+H]。
[2390] 中间产物
[2391] a)3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸
[2392] 类似于实施例84，从3-(吗啉代磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，在2.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。将二 烷蒸发，并将残余物用水稀释，并将用浓HCl将pH调节至1。将所得的近于纯白的悬浮液过滤并用水洗涤。无色固体(75％)。MS(ESI)：-
m/z＝338.03[M-H]。
m/z＝338.03[M-H]。
[2393] b)3-(吗啉代磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[2394] 向3-(氯磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.3g，991μmol，Buttpark Ltd.)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中，加入DIPEA(192mg，260μL，1.49mmol)和吗啉(86.4mg，86.4μL，991μmol)。将澄清的浅黄色溶液在室温搅拌1.3小时，并随后倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上。分层，并将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。浅棕色固体(0.357g；91％)。MS(EI)：m/z＝353[M]。
[2395] 实施例257
[2396] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺
[2397]
[2398] 向L-脯氨酸(27.8mg，242μmol)在DMSO(3ml)中的溶液中，加入氢化钠(9.66mg，242μmol，60％，分散在矿物油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，随后加入碘化铜(I)(46.0mg，242μmol)和N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-碘-5-甲磺酰
基-N-甲基-苯甲酰胺(150mg，302μmol)和甲磺酸钠(247mg，2.42mmol)。将反应混合物在120℃搅拌4小时。将反应混合物倒在30mL10％NH4Cl水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物纯化。淡黄色固体(121mg，89.3％)。
+
MS(ESI)：m/z＝449.071[M+H]。
基-N-甲基-苯甲酰胺(150mg，302μmol)和甲磺酸钠(247mg，2.42mmol)。将反应混合物在120℃搅拌4小时。将反应混合物倒在30mL10％NH4Cl水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物纯化。淡黄色固体(121mg，89.3％)。
+
MS(ESI)：m/z＝449.071[M+H]。
[2399] 中间产物
[2400] a)N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-碘-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺
[2401] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例239，中间产物a)和3-氯-5-碘苯甲酸，在室温18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至80∶15)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(77％)。MS(ESI)：m/z＝+
496.991[M+H]。
496.991[M+H]。
[2402] b)3-氯-5-碘苯甲酸
[2403] 类似于实施例84，从3-氯-5-碘苯甲酸甲酯，在3小时的反应时间后，制备出标题-化合物。无色固体(100％)。MS(ESI)：m/z＝280.888[M-H]。
[2404] 实施例258
[2405] N-[4-(2-苄基氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2406]
[2407] 类似于实施例90，从4-(2-(苄基氧基)苯基)-N-甲基吡啶-3-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色泡+沫(83％)。MS(ESI)：m/z＝541.140[M+H]。
[2408] 中间产物
[2409] 4-(2-(苄基氧基)苯基)-N-甲基吡啶-3-胺
[2410] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和2-(苄基氧基)苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色油(81％)。MS(ESI)：+
m/z＝291.149[M+H]。
m/z＝291.149[M+H]。
[2411] 实施例259
[2412] 3-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基硫烷基)-N-[444-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2413]
[2414] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基硫代)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.16g，333μmol，实施例216)在CH2Cl2(2mL)中的冰冷溶液中，加入三乙胺(50.5mg，69.6μL，500μmol)和甲烷磺酰氯(38.1mg，25.8μL，333μmol)，并将澄清的无色溶液在0℃搅拌3.75小时。将反应混合物倒在饱和的NaHCO3水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将中间产物甲磺酸酯溶解在乙酸异丙基酯(2.0mL)中，用氮杂环丁烷(41.8mg，
49.4μL，733μmol)处理，并加热至回流(油浴95℃)达16小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至+
98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.055g；31％)。MS(ESI)：m/z＝520.17[M+H]。
49.4μL，733μmol)处理，并加热至回流(油浴95℃)达16小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至+
98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.055g；31％)。MS(ESI)：m/z＝520.17[M+H]。
[2415] 实施例260
[2416] 3-环丙基-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺
[2417]
[2418] 类似于实施例90，从3-环丙基-5-甲磺酰基-苯甲酸(119mg，495μmol)和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)，在19.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有
0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将化合物纯化。近于纯白的固体(0.082g；36％)。
+
MS(ESI)：m/z＝455.14[M+H]。
0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将化合物纯化。近于纯白的固体(0.082g；36％)。
+
MS(ESI)：m/z＝455.14[M+H]。
[2419] 中间产物
[2420] a)3-环丙基-5-甲磺酰基-苯甲酸
[2421] 向3-氯-5-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯(1.32g，5.31mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入PEPPSI-IPr(72.1mg，106μmol，CAS RN905459-27-0)、溴化二环丙锌(II)(在THF中的0.5M溶液，25.5mL，12.7mmol)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(3mL)，并将反应混合物加热至回流达22小时，随后再加入一批溴化二环丙锌(II)(在THF中的0.5M溶液，12.7mL，6.37mmol)。在回流连续搅拌22小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤一次。将水相的pH调节至1，用固体氯化钠饱和，并用EtOAc萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型SFC(Waters Viridis SFC2-乙基吡啶柱)，用MeOH∶二氧化碳(40∶60)+
的无梯度混合物，将产物纯化。浅棕色固体(0.119g；9％)。MS(ESI)：m/z＝239.0[M+H]。
的无梯度混合物，将产物纯化。浅棕色固体(0.119g；9％)。MS(ESI)：m/z＝239.0[M+H]。
[2422] b)3-氯-5-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯
[2423] 向L-脯氨酸(77.7mg，675μmol)在DMSO(4mL)中的溶液中，加入氢化钠(27.0mg，675μmol，60％，分散在矿物油中)，并将混合物在室温搅拌30分钟，随后加入碘化铜(I)(128mg，675μmol)、3-氯-5-碘苯甲酸甲酯(0.25g，843μmol)和甲烷亚磺酸钠(689mg，
6.75mmol)。在密封管中，将反应混合物加热至120℃，得到混浊的蓝色溶液。在2小时之后，使反应混合物冷却，并倒在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc上，并过滤。将滤液层分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。浅棕色固体(0.135g；64％)。MS(EI)：m/z＝248[M]。
6.75mmol)。在密封管中，将反应混合物加热至120℃，得到混浊的蓝色溶液。在2小时之后，使反应混合物冷却，并倒在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc上，并过滤。将滤液层分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。浅棕色固体(0.135g；64％)。MS(EI)：m/z＝248[M]。
[2424] 实施例261
[2425] N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基-3-{[2-(氨磺酰基氨基)乙基]-硫烷基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2426]
[2427] 向3-(2-氨基乙基硫代)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，209μmol，实施例237)在乙酸异丙基酯(2mL)中的溶液中，加入磺酰胺(80.2mg，834μmol)，并将混合物在回流加热23小时，同时将溶剂蒸发。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物纯化。无色泡沫(0.067g；57％)。MS(ESI)：m/z＝559.11[M+H]。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物纯化。无色泡沫(0.067g；57％)。MS(ESI)：m/z＝559.11[M+H]。
[2428] 实施例262
[2429] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲磺酰基氨基-乙基硫烷基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2430]
[2431] 向3-(2-氨基乙基硫代)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.12g，250μmol，实施例237)和DIPEA(64.7mg，87.4μL，
501μmol)在CH2Cl2(2mL)中的冰冷溶液中，加入甲烷磺酰氯(35.8mg，24.4μL，313μmol)，并将澄清的无色溶液在0℃搅拌2.5小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.121g；86％)。MS(ESI)：m/z＝558.11[M+H]。
501μmol)在CH2Cl2(2mL)中的冰冷溶液中，加入甲烷磺酰氯(35.8mg，24.4μL，313μmol)，并将澄清的无色溶液在0℃搅拌2.5小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.121g；86％)。MS(ESI)：m/z＝558.11[M+H]。
[2432] 实施例263
[2433] 3-甲磺酰基-N-[4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2434]
[2435] 向N-[4-(2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(40mg，88.8μmol)在DMF(1ml)中的溶液中，加入K2CO3(24.5mg，178μmol)和甲基碘(13.9mg，6.09μl，97.7μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mLEtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残+
余物纯化。无色泡沫(28mg，68％)。MS(ESI)：m/z＝465.108[M+H]。
余物纯化。无色泡沫(28mg，68％)。MS(ESI)：m/z＝465.108[M+H]。
[2436] 中间产物
[2437] a)N-[4-(2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2438] 在氩气气氛下，向N-[4-(2-苄基氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(200mg，370μmol，实施例258)在MeOH(2mL)和EtOAc(2.00mL)中的溶液中，加入10％披钯碳(30mg，370μmol)。将反应抽真空，并用氢气吹扫。将反应在H2气氛下，在1.7巴，搅拌5小时。将反应混合物经过硅藻土填料过滤，并将滤液在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物纯化。无色泡沫(150mg，90％)。MS(ESI)：m/z＝451.094[M+H]+。
[2439] 实施例264
[2440] N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2441]
[2442] 向N-(6-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.055g，110μmol，实施例253)在THF(1.5mL)中的溶液中，加入氯化甲基锌(II)(82.4μL，165μmol)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(0.3mL)和PEPPSI-IPr(1.49mg，2.2μmol，CAS RN905459-27-0)，并将澄清的溶液在50℃搅拌2小时。
将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至100∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％三乙胺)(20∶80至
98∶2)的梯度，将产物纯化。无色泡沫(0.022g；41％)。MS(ESI)：m/z＝481.12[M+H]+。
将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至100∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％三乙胺)(20∶80至
98∶2)的梯度，将产物纯化。无色泡沫(0.022g；41％)。MS(ESI)：m/z＝481.12[M+H]+。
[2443] 实施例265
[2444] 3-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙烷磺酰基)-N-[444-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2445]
[2446] 向3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基硫代)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.05g，96.2μmol，实施例259)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入 (148mg，241μmol)，并将白色悬浮液在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％三乙胺)(20∶80至98∶2)的梯度，+
将粗制产物纯化。无色固体(0.017g；32％)。MS(ESI)：m/z＝552.16[M+H]。
将粗制产物纯化。无色固体(0.017g；32％)。MS(ESI)：m/z＝552.16[M+H]。
[2447] 实施例266
[2448] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
[2449]
[2450] 向3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，207μmol，实施例216，中间产物c)在DMF(1mL)中的溶液中，加入3，3-二乙氧基丙-1-烯(80.8mg，95.1μL，621μmol)、正三丁胺(76.7mg，98.7μL，414μmol)、氯化四丁铵(57.5mg，207μmol)和乙酸钯(II)(1.39mg，6.21μmol)，并将浅棕色溶液在90℃搅拌25小时。将反应混合物倒在1M HCl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％三乙胺)(20∶80+至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色胶(0.015g；12％)。MS(ESI)：m/z＝[M+H]。
[2451] 实施例267
[2452] N-[4-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2453]
[2454] 类似于实施例90，从4-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)-N-甲基吡啶-3-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕+色泡沫(637mg，69％)。MS(ESI)：m/z＝559.131[M+H]。
[2455] 中间产物
[2456] a)4-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)-N-甲基吡啶-3-胺
[2457] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和2-(苄基氧基)-4-氟苯基硼酸，在90℃，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(79％)。MS(ESI)：
+
m/z＝309.140[M+H]。
+
m/z＝309.140[M+H]。
[2458] 实施例268
[2459] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2460]
[2461] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.35g，802μmol，实施例216，中间产物a)在乙腈(4mL)中的悬浮液中，加入DIPEA(259mg，350μL，2.00mmol)。将刚形成的黄色溶液用3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(284mg，1.0mmol)处理，并加热至回流达75分钟。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.405g；85％)。MS(ESI)：m/z＝+
592.19[M+H]。
592.19[M+H]。
[2462] 实施例269
[2463] N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基-3-{[2-(氨磺酰基氨基)乙基]-磺酰基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2464]
[2465] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(2-(氨磺酰基氨基)乙基硫代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.058g，104μmol，实施例261)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入oxone(160mg，260μmol)，并将白色悬浮液在室温搅拌3.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将粗制+产物纯化。无色固体(0.047g；76％)。MS(ESI)：m/z＝591.10[M+H]。
[2466] 实施例270
[2467] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(2-甲磺酰基氨基-乙烷磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2468]
[2469] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(2-(甲基亚磺基酰胺)乙基硫代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.105g，188μmol，实施例262)在MeOH(3mL)和水(0.6mL)中的冰冷溶液中，加入 (289mg，471μmol)，并将白色悬浮液在室温搅拌4小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将+
粗制产物纯化。无色泡沫(0.094g；84％)。MS(ESI)：m/z＝590.10[M+H]。
粗制产物纯化。无色泡沫(0.094g；84％)。MS(ESI)：m/z＝590.10[M+H]。
[2470] 实施例271
[2471] 3-(2-羟基-乙基氨基)-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2472]
[2473] 类似于实施例85，中间产物c，从3-氨基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例164)和2-溴乙醇，在80℃，在48小时的反+
应时间后，制备出标题化合物。浅黄色油(11％)。MS(ESI)：m/z＝430.175[M+H]。
应时间后，制备出标题化合物。浅黄色油(11％)。MS(ESI)：m/z＝430.175[M+H]。
[2474] 实施例272
[2475] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2476]
[2477] 向N-(4-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，222μmol，实施例263，中间产物a)在DMF(2ml)中的溶液中，加入K2CO3(61.4mg，444μmol)和3-碘氧杂环丁烷(44.9mg，244μmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(52mg，46％)。MS(ESI)：m/z＝+
507.120[M+H]。
507.120[M+H]。
[2478] 实施例273
[2479] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(四氢-呋喃-3-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2480]
[2481] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(四氢-呋喃-3-基甲基)-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在72小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)+
的梯度，将所得的棕色油进一步纯化。无色泡沫(11％)。MS(ESI)：m/z＝553.141[M+H]。
的梯度，将所得的棕色油进一步纯化。无色泡沫(11％)。MS(ESI)：m/z＝553.141[M+H]。
[2482] 中间产物
[2483] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(四氢-呋喃-3-基甲基)-胺
[2484] 类似于实施例85，中间产物a，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温2小时的反应时间后，制备出标题化合物。浅+黄色泡沫(99％)。MS(ESI)：m/z＝303.150[M+H]。
[2485] b)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2486] 类似于实施例72，从4-碘吡啶-3-基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色油(79％)。MS(ESI)：+
m/z＝403.203[M+H]。
m/z＝403.203[M+H]。
[2487] c)4-碘吡啶-3-基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2488] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和3-(溴甲基)四氢呋喃(567mg，3.44mmol)，在60℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(883mg，69.9％)。+
MS(ESI)：m/z＝405.064[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝405.064[M+H]。
[2489] 实施例274
[2490] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2491]
[2492] 类似于实施例90，从甲基-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅+红色泡沫(39％)。MS(ESI)：m/z＝519.081[M+H]。
[2493] 中间产物
[2494] 甲基-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
[2495] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和2-(三氟甲氧基)苯基硼酸，在90℃，在7小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(91％)。MS(ESI)：+
m/z＝269.090[M+H]。
m/z＝269.090[M+H]。
[2496] 实施例275
[2497] 3-(氮 杂环 丁 烷-3-基 硫烷 基)-N-[4-(4-氟 -2-甲氧 基- 苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2498]
[2499] 类似于实施例85，中间产物a，从3-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-苯基硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例268)，在1.25小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将化合物纯化。无色泡沫
+
(81％)。MS(ESI)：m/z＝492.14[M+H]。
+
(81％)。MS(ESI)：m/z＝492.14[M+H]。
[2500] 实施例276
[2501] N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2502]
[2503] 类似于实施例90，从[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在20.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将化合物纯化。无色泡沫(20％)。MS(ESI)：m/z＝
467.10[M+H]+。
467.10[M+H]+。
[2504] 中间产物
[2505] [4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2506] 在氩气下，将6-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(0.2g，798μmol，实施例253，中间产物a)在EtOAc(1mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液用披钯碳(21.2mg，19.9μmol)处理，并在氢气气氛(0.5巴的过压力)下搅拌4小时。在室温连续搅拌过夜。
将反应混合物经过硅藻土填料过滤，并蒸发。将残余物置于CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液中，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。浅棕色固+
体(0.16g；92％)。MS(ESI)：m/z＝217.11[M+H]。
将反应混合物经过硅藻土填料过滤，并蒸发。将残余物置于CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液中，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。浅棕色固+
体(0.16g；92％)。MS(ESI)：m/z＝217.11[M+H]。
[2507] 实施例277
[2508] N-[4-(2-环丁氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2509]
[2510] 向N-(4-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，222μmol，实施例263，中间产物a)在DMF(2mL)中的溶液中，加入K2CO3(61.4mg，444μmol)和环丁基溴(33.0mg，244μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。用制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进行第二纯化步骤，得到作为无色泡沫的想要的化合物(39mg，35％)。MS(ESI)：m/z＝505.141[M+H]+。
[2511] 实施例278
[2512] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2513]
[2514] 类似于实施例90，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(根据DE10008042制备)和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进行另一纯化步骤，得到作为无色泡沫的想要的化合物(26％)。MS(ESI)：
+
m/z＝469.060[M+H]。
+
m/z＝469.060[M+H]。
[2515] 实施例279
[2516] 3-甲 磺 酰 基 -N-甲 基-N-[2-(2，2，2-三 氟- 乙 氧 基)-[3，4 ′ ]联 吡啶-3′-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2517]
[2518] 类似于实施例90，从甲基-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在
18小时的反应时间后，制备出标题化合物。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用EtOAc(无梯度)洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至
98∶2)，进一步纯化。无色泡沫(41％)。MS(ESI)：m/z＝534.09[M+H]+。
18小时的反应时间后，制备出标题化合物。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用EtOAc(无梯度)洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至
98∶2)，进一步纯化。无色泡沫(41％)。MS(ESI)：m/z＝534.09[M+H]+。
[2519] 中间产物
[2520] 甲基-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-胺
[2521] 类似于实施例72，从4-碘-N-甲基吡啶-3-胺(实施例98，中间产物b)和2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基硼酸，在90℃，在5小时的反应时间后，制备出标题化合物。
使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(76％)。MS(ESI)：m/z＝284.10[M+H]+。
使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(76％)。MS(ESI)：m/z＝284.10[M+H]+。
[2522] 实施例280
[2523] 3-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2524]
[2525] 向3-(氮杂环丁烷-3-基硫代)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.257g，523μmol，实施例275)在MeOH(6mL)和水的冰冷溶液中，加入 (804mg，1.31mmol)，并在室温连续搅拌3.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用氯化钠饱和，用EtOAc萃取八次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％三乙胺)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物(43mg)纯化。无色+
固体(0.135g；49％)。MS(ESI)：m/z＝524.13[M+H]。
固体(0.135g；49％)。MS(ESI)：m/z＝524.13[M+H]。
[2526] 实施例281
[2527] 3-(2-氨基甲酰基-乙基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2528]
[2529] 类似于实施例117，从3-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)丙酸，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度+洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(38％)。MS(ESI)：m/z＝476.16[M+H]。
[2530] 中间产物
[2531] 3-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基)-丙酸
[2532] 向3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.4g，828μmol，实施例216，中间产物c)在DMF(4.0mL)中的溶液中，加入3，
3-二乙氧基丙-1-烯(323mg，380μL，2.48mmol)、正三丁胺(921mg，1.18mL，4.97mmol)、氯化四丁铵(230mg，828μmol)和乙酸钯(II)(13.9mg，62.1μmol)，并将浅棕色溶液在90℃搅拌72小时。将反应混合物倒在1M HCl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将粗制产物溶解在二 烷(4.0mL)和水(4.0mL)中，并加入一水合氢氧化锂(34.7mg，828μmol)。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，随后用第二色谱，在10g硅胶柱上，使用MPLC(Flasmaster)系统，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将产物纯化。无色泡沫(0.139g；
+
35％)。MS(ESI)：m/z＝477.14[M+H]。
3-二乙氧基丙-1-烯(323mg，380μL，2.48mmol)、正三丁胺(921mg，1.18mL，4.97mmol)、氯化四丁铵(230mg，828μmol)和乙酸钯(II)(13.9mg，62.1μmol)，并将浅棕色溶液在90℃搅拌72小时。将反应混合物倒在1M HCl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。将粗制产物溶解在二 烷(4.0mL)和水(4.0mL)中，并加入一水合氢氧化锂(34.7mg，828μmol)。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，随后用第二色谱，在10g硅胶柱上，使用MPLC(Flasmaster)系统，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将产物纯化。无色泡沫(0.139g；
+
35％)。MS(ESI)：m/z＝477.14[M+H]。
[2533] 实施例282
[2534] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-磺酰基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2535]
[2536] 向3-(氮杂环丁 烷-3-基磺酰基)-N-(4-(4- 氟-2-甲氧基苯基 )-吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.05g，95.5μmol，实施例280)和
DIPEA(24.7mg，33.4μL，191μmol)在CH2Cl2(1mL)中的冰冷溶液中，加入甲烷磺酰氯(16.4mg，11.2μL，143μmol)，并在冰浴中连续搅拌1.75小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.044g；76％)。
+
MS(ESI)：m/z＝602.10[M+H]。
DIPEA(24.7mg，33.4μL，191μmol)在CH2Cl2(1mL)中的冰冷溶液中，加入甲烷磺酰氯(16.4mg，11.2μL，143μmol)，并在冰浴中连续搅拌1.75小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在5g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(0.044g；76％)。
+
MS(ESI)：m/z＝602.10[M+H]。
[2537] 实施例283
[2538] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(5-甲基-唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2539]
[2540] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-((5-甲基 唑-2-基)甲基)吡啶-3-胺(实施例231，中间产物)和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温23小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进一步纯化。无色固体(8％)。MS(ESI)：+
m/z＝564.120[M+H]。
m/z＝564.120[M+H]。
[2541] 实施例284
[2542] N-[4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2543]
[2544] 在25℃，向[4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(70mg，0.28mmol)在2.5mL吡啶中的溶液中，滴加3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例
114，中间产物a)(90mg，0.34mmol)和POCl3(2.3mL)，并将反应混合物在25℃搅拌12小时。
将溶剂蒸发，将残余物溶解在EtOAc中，(15ml)，并用2M HCl水溶液(5mL)，随后用饱和的NaHCO3溶液(10mL)洗涤。将有机层经过无水Na2SO4干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将粗制产物提纯，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(40mg，29％)。MS(ESI)：
+
m/z＝501.2[M+H]。
114，中间产物a)(90mg，0.34mmol)和POCl3(2.3mL)，并将反应混合物在25℃搅拌12小时。
将溶剂蒸发，将残余物溶解在EtOAc中，(15ml)，并用2M HCl水溶液(5mL)，随后用饱和的NaHCO3溶液(10mL)洗涤。将有机层经过无水Na2SO4干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将粗制产物提纯，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(40mg，29％)。MS(ESI)：
+
m/z＝501.2[M+H]。
[2545] 中间产物
[2546] [4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2547] 向(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(100mg，0.43mmol，实施例98，中间产物b)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的溶液中，加入2，4-二氟-5-甲氧基苯基-硼酸(231mg，0.85mmol)和氟化钾(50mg，0.85mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫15min。随后向反应混合物中加入Pd2(dba)3(78mg，0.09mmol)和三苯基膦(22mg，0.09mmol)，并将反应混合物在微波炉中在120℃搅拌45min。将溶剂在减压下蒸发，并通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(80∶20至50∶50)的梯度洗脱，将残余物纯化，得到作为黄色液体的想要的+
化合物(75mg，70％)。MS(ESI)：m/z＝251.4[M+H]。
化合物(75mg，70％)。MS(ESI)：m/z＝251.4[M+H]。
[2548] 实施例285
[2549] N-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2550]
[2551] 类似于实施例284，从[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例223，中间产物d)，并用制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)用于纯化，制备标题化合物。近于纯白的固体(25％)。MS(ESI)：m/z＝+501.2[M+H]。
[2552] 中间产物
[2553] [4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2554] 类似于化合物284，中间产物，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例98，中间产物)和2，6-二氟-3-甲氧基苯基硼酸，并用正己烷∶EtOAc(70∶30至60∶40)的+梯度进行色谱纯化，制备出标题化合物。棕色固体(75％)。MS(ESI)：m/z＝251.2[M+H]。
[2555] 实施例286
[2556] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-氰基甲基-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2557]
[2558] 类似于实施例90，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙腈和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在6小时的反应时间后，制备标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进行另一纯化步骤，得+
到作为无色固体的标题化合物(25％)。MS(ESI)：m/z＝494.055[M+H]。
到作为无色固体的标题化合物(25％)。MS(ESI)：m/z＝494.055[M+H]。
[2559] 中间产物
[2560] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙腈
[2561] 类似于实施例85，中间产物a，从4-(2-氯苯基)吡啶-3-基(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将+化合物纯化。无色固体(51％)。MS(ESI)：m/z＝244.064[M+H]。
[2562] b)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2563] 类似于实施例72，从氰基甲基(4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例161，中间产物c)和2-氯苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色油(83％)。MS(ESI)：+
m/z＝344.116[M+H]。
m/z＝344.116[M+H]。
[2564] 实施例287
[2565] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2566]
[2567] 类似于实施例90，从4-(2-氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进一步纯化。无色固体+(31％)。MS(ESI)：m/z＝537.045[M+H]。
[2568] 中间产物
[2569] [4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
[2570] 类似于实施例85，中间产物a，从4-(2-氯苯基)吡啶-3-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。淡黄色固体(33％)。+
MS(ESI)：m/z＝287.057[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝287.057[M+H]。
[2571] 4-(2-氯苯基)吡啶-3-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2572] 类似于实施例72，从4-碘吡啶-3-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物c)和2-氯苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。黄色油(90％)。MS(ESI)：
+
m/z＝387.109[M+H]。
+
m/z＝387.109[M+H]。
[2573] 实施例288
[2574] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2575]
[2576] 类似于实施例90，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。用制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，进行进一+步纯化步骤，得到作为无色油的想要的化合物(13％)。MS(ESI)：m/z＝561.052[M+H]。
[2577] 中间产物
[2578] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[2579] 类似于实施例85，中间产物a，从4-(2-氯苯基)吡 啶-3-基(2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在4小时的反应时间后，制备出标题
化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶75∶25)的梯度洗脱，将化合物
+
纯化。无色泡沫(91％)。MS(ESI)：m/z＝331.062[M+H]。
化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶75∶25)的梯度洗脱，将化合物
+
纯化。无色泡沫(91％)。MS(ESI)：m/z＝331.062[M+H]。
[2580] b)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基(2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2581] 类似于实施例72，从4-碘吡啶-3-基(2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例112，中间产物c)和2-氯苯基-硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(87％)。+
MS(ESI)：m/z＝411.115[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝411.115[M+H]。
[2582] 实施例289
[2583] [[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯
[2584]
[2585] 类似于实施例90，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在6小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅红色泡沫(25％)。+
MS(ESI)：m/z＝527.066[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝527.066[M+H]。
[2586] 中间产物
[2587] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[2588] 类似于实施例85，中间产物a，从2-(叔丁氧基羰基(4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)氨基)乙酸甲酯，在室温，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。无色固体(99％)。+
MS(ESI)：m/z＝277.074[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝277.074[M+H]。
[2589] b)2-(叔丁氧基羰基(4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)氨基)乙酸甲酯
[2590] 类似于实施例72，从2-(叔丁氧基羰基(4-碘吡啶-3-基)氨基)乙酸甲酯(实施例165，中间产物c)和2-氯苯基硼酸，在90℃，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色油(33％)。+
MS(ESI)：m/z＝377.127[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝377.127[M+H]。
[2591] 实施例290和291
[2592] (-)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2593] 和
[2594] (+)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2595]
[2596] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在68小时的反应时间后，制备出标题化合物。在后处理后获得的残余物使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至
0∶100)的梯度洗脱而被纯化。将含有产物的馏分汇集，蒸发，并将混合物溶解在50mL1M HCl水溶液和50mLEtOAc中，并分层。将有机层分离，经过Mg2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将产物纯化。在ChiralpakAD柱上，用乙醇(含有0.05％甲酸)∶正庚烷(30∶70)的梯度，进行手性色谱，得到两种对映体，(-)-对映体首先洗脱。
0∶100)的梯度洗脱而被纯化。将含有产物的馏分汇集，蒸发，并将混合物溶解在50mL1M HCl水溶液和50mLEtOAc中，并分层。将有机层分离，经过Mg2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将产物纯化。在ChiralpakAD柱上，用乙醇(含有0.05％甲酸)∶正庚烷(30∶70)的梯度，进行手性色谱，得到两种对映体，(-)-对映体首先洗脱。
[2597] (-)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺。近于纯白的固体(43％)。MS(ESI)：m/z＝567.156[M+H]+，和
[2598] (+)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺。浅红色固体(43％)。MS(ESI)：m/z＝
567.157[M+H]+。
567.157[M+H]+。
[2599] 中间产物
[2600] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[1-(四氢-吡喃-2-基)甲基]-胺
[2601] 类似于实施例72，从4-碘-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)吡啶-3-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在回流反应3.5小时后，制备出标题化合物。使用
MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，+
将化合物纯化。棕色油(103％)。MS(ESI)：m/z＝317.167[M+H]。
MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，+
将化合物纯化。棕色油(103％)。MS(ESI)：m/z＝317.167[M+H]。
[2602] b)4-碘-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)吡啶-3-胺
[2603] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘吡啶-3-基((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在2小时的反应时间后，制备出标题化合物。浅棕色固体+(97％)。MS(ESI)：m/z＝319.032[M+H]。
[2604] c)4-碘吡啶-3-基((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2605] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，在60℃，在22小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅黄色粘性油+(56％)。MS(ESI)：m/z＝419.084[M+H]。
[2606] 实施例292
[2607] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(1-氨磺酰基-氮杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2608]
[2609] 将3-(氮 杂环 丁 烷-3-基 磺酰 基)-N-(4-(4-氟-2- 甲氧 基 苯基) 吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.05g，95.5μmol，实施例280)和硫酸二酰胺(36.7mg，382μmol)在乙酸异丙基酯(1mL)中的悬浮液在回流加热19小时。将反应混合物蒸发，并通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至+98∶2)的梯度，将产物纯化。浅棕色固体(0.035g；60％)。MS(ESI)：m/z＝603.10[M+H]。
[2610] 实施例293
[2611] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(4-甲基-唑-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2612]
[2613] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-唑-2-基甲基)-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在90小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(34％)。
+
MS(ESI)：m/z＝564.121[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝564.121[M+H]。
[2614] 中间产物
[2615] a)[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-甲基- 唑-2-基甲基)-胺
[2616] 类似于实施例72，从4-碘-N-((4-甲基 唑-2-基)甲基)吡啶-3-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在回流反应23小时后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。近于纯白的固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝314.130[M+H]+。
烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。近于纯白的固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝314.130[M+H]+。
[2617] b)4-碘-N-((4-甲基 唑-2-基)甲基)吡啶-3-胺
[2618] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘吡啶-3-基((4-甲基 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在2小时的反应时间后，制备出标题化合物。近于纯白的固体+(97％)。MS(ESI)：m/z＝315.995[M+H]。
[2619] c)4-碘吡啶-3-基((4-甲基 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2620] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-(氯甲基)-4-甲基 唑，在23小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。黄色油(48％)。MS(ESI)：
m/z＝416.046[M+H]+。
m/z＝416.046[M+H]+。
[2621] 实施例294
[2622] N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N- 唑-2-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2623]
[2624] 类似于实施例90，从[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]- 唑-2-基甲基-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温21小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在
20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)
+
的梯度，将产物纯化。无色固体(157mg，42％)。MS(ESI)：m/z＝536.065[M+H]。
20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)
+
的梯度，将产物纯化。无色固体(157mg，42％)。MS(ESI)：m/z＝536.065[M+H]。
[2625] 中间产物
[2626] a)[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]- 唑-2-基甲基-胺
[2627] 类似于实施例72，从4-碘-N-( 唑-2-基甲基)吡啶-3-胺和2-氯苯基硼酸，在回流反应5小时后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(93％)。
MS(ESI)：m/z＝286.074[M+H]+。
MS(ESI)：m/z＝286.074[M+H]+。
[2628] b)4-碘-N-( 唑-2-基甲基)吡啶-3-胺
[2629] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘吡啶-3-基( 唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，在室温，在2小时的反应时间后，制备出标题化合物。近于纯白的固体(98％)。
+
MS(ESI)：m/z＝301.979[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝301.979[M+H]。
[2630] c)4-碘吡啶-3-基( 唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2631] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和2-(氯甲基) 唑，在室温，在3小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将残余物纯化。浅黄色油(92％)。MS(ESI)：+
m/z＝402.031[M+H]。
m/z＝402.031[M+H]。
[2632] 实施例295
[2633] N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2634]
[2635] 类似于实施例90，从[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在23小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.05％甲酸)(80∶20至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(42％)。MS(ESI)：m/z＝467.104[M+H]+。
[2636] 中间产物
[2637] [4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[2638] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例36，中间产物b)和3-氟-2-甲基苯基硼酸，在回流反应24小时后，制备出标题化合物。使用
MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(96％)。MS(ESI)：
m/z＝217.114[M+H]+。
MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(96％)。MS(ESI)：
m/z＝217.114[M+H]+。
[2639] 实施例296
[2640] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2641]
[2642] 类似于实施例117，从2-[[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸，在4小时的反应时间后，制备出标
题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶80∶20)的梯度洗脱，将化合物
+
纯化。无色固体(66％)。MS(ESI)：m/z＝512.065[M+H]。
题化合物。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶80∶20)的梯度洗脱，将化合物
+
纯化。无色固体(66％)。MS(ESI)：m/z＝512.065[M+H]。
[2643] 中间产物
[2644] a)[[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸
[2645] 类似于实施例84，从2-(N-(4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯(实施例289)，在室温，在2小时的反应时间后，制备出标题+化合物。近于纯白的固体(101％)。MS(ESI)：m/z＝513.049[M+H]。
[2646] 实施例297
[2647] [[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基）-氨基]-乙酸甲酯
[2648]
[2649] 在0℃，向N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入叔丁醇钾(24mg，0.21mmol)和溴乙酸甲酯(22mg，0.14mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用水(5mL)猝灭，并用EtOAc(2x20mL、)萃取。将合并的EtOAc层经过Na2S04干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将粗制产物纯化，得到作为近于纯白的固体的想要的化合物(8mg，14％)。MS(ESI)：m/z＝541.0[M+H]+。
[2650] 中间产物
[2651] a)N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲-苯甲酰胺
[2652] 类似于实施例90，从4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(40∶60至20∶80)的梯度洗脱，将残余物纯化。
棕色液体(68％)。MS(ESI)：m/z＝469.2[M+H]+。
棕色液体(68％)。MS(ESI)：m/z＝469.2[M+H]+。
[2653] b)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基胺
[2654] 类似于实施例72，从4-碘-吡啶-3-基胺(CAS RN105752—11—2)和3-氟-6-甲氧基-苯基硼酸(CAS RN179897—94-0)，在回流时，在18小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(40∶60至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。黄色固体(84％)。MS(ESI)：m/z＝219.6[M+H]+。
[2655] 实施例298
[2656] 3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基）-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2657]
[2658] 类似于实施例72，中间产物，从(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺(37)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例223，中间产物d)，在25℃，在12小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将粗制产物纯化，得到作为近于纯白的固体的想要的化合物(12mg，20％)。MS(ESI)：m/z＝587.2[M+H]+。
[2659] 中间产物
[2660] a)(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
[2661] 类似于实施例85，中间产物a，从(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，在2小时的反应时间后，制备出标题化合物。黄色固体(95％)。MS(ESI)：m/z＝337.6[M+H]+。
[2662] b)(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[2663] 类似于实施例85，中间产物c，从[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，在12小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(90∶10至85∶15)的梯度洗脱，将所得的粗制物纯化。浅棕色粘性液体(66％)。MS(ESI)：m/z＝437.4[M+H]+。
[2664] c)[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[2665] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-三氟甲氧基苯基硼酸，在回流反应16小时后，制备出标题化合物。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(80∶20至70∶30)的梯度洗脱，将粗制产物纯化。浅黄色粘性液体(80％)。MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H]+。
[2666] 实施例299
[2667] (+)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]—3-甲磺酰基-N-[1-(四氢-吡喃-3-基)甲基1—5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2668]
[2669] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吡啶-3-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在室温，在90小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。在Ciralpak AD柱上，用乙醇(含有0.05％甲酸)∶正庚烷(40∶60)的梯度，进行手性纯化，得到两种对映体，想要的对映体是第二洗脱的。无色固体(19％)。+
MS(ESI)：m/z＝567.158[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝567.158[M+H]。
[2670] 中间产物
[2671] a)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吡啶-3-胺
[2672] 类似于实施例72，从4-碘-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吡啶-3-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在回流反应5小时后，制备出标题化合物。使用MPLC
系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，+
将化合物纯化。黄色油(106％)。MS(ESI)：m/z＝317.166[M+H]。
系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚
烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，随后用EtOAc∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，+
将化合物纯化。黄色油(106％)。MS(ESI)：m/z＝317.166[M+H]。
[2673] b)4-碘-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吡啶-3-胺
[2674] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘吡啶-3-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，在2小时的反应时间后，在室温(96％)，制备标题化合物。MS(ESI)：+
m/z＝319.030[M+H]。
m/z＝319.030[M+H]。
[2675] c)4-碘吡啶-3-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[2676] 类似于实施例85，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例85，中间产物d)和3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，在24小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色油(74％)。+
MS(ESI)：m/z＝419.083[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝419.083[M+H]。
[2677] 实施例300
[2678] N-[4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]—3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2679]
[2680] 向4-(2-氯苯基)-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺(0.066g，219μmol)和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(66.1mg，230μmol，实施例223，中间产物d)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入DIPEA(56.7mg，76.7μL，439μmol)，并将澄清的黄色溶液在室温搅拌4小时。再加入一批3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(66.1mg，230μmol，实施例223，中间产物d)和DIPEA(56.7mg，76.7μL，439μmol)，并再继续搅拌48小时。使用MPLC(ISCO)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用EtOAc(无梯度)洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物进一步纯化。浅棕色固体(5％)。MS(ESI)：m/z＝551.06[M+H]。
梯度，将产物进一步纯化。浅棕色固体(5％)。MS(ESI)：m/z＝551.06[M+H]。
[2681] 中间产物
[2682] a)4-(2-氯苯基)-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺
[2683] 类似于实施例72，从4-碘-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺和2-氯苯基硼酸，在15.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色+固体(71％)。MS(ESI)：m/z＝301.07[M+H]。
[2684] b)4-碘-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺
[2685] 类似于实施例85，中间产物a，从4-碘-6-甲基吡啶-3-基-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，在2.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。无色固体(58％)。MS(ESI)：+
m/z＝316.98[M+H]。
m/z＝316.98[M+H]。
[2686] c)4-碘-6-甲基吡啶-3-基-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2687] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘-6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合+物纯化。无色固体(76％)。MS(ESI)：m/z＝417.03[M+H]。
[2688] d)4-碘-6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[2689] 向6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(9g，43.2mmol)在二乙醚(150mL)中的溶液中，加入TMEDA(5.27g，6.85mL，45.4mmol)，并将溶液冷却至-75℃。在20分钟内，滴加正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，72.1mL，115mmol)。将橙色悬浮液在-14至-25℃的温度搅拌1.25小时。在冷却至-75℃后，在45分钟内在低于-68℃滴加碘(16.8g，66.1mmol)在二乙醚(150mL)中的溶液。将所得的混合物在-75℃搅拌30分钟，随后在冰浴中搅拌1.75小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液(300mL)和EtOAc(200mL)上，并分层。将水层用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层用10％Na2S2O3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶(30g)处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在330g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。将不纯的馏分合并，使用MPLC(Flasmaster)系统，通过在120g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将其纯化。将含有产物的馏分合并并蒸发，直至形成悬浮液，将其+过滤，并用正庚烷洗涤。无色固体(2.84g；19％)。MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H]。
[2690] e)6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[2691] 向6-甲基烟酸(4.5g，32.8mmol)在甲苯(45.0mL)中的悬浮液中，加入DIPEA(4.67g，6.3mL，36.1mmol)和叠氮磷酸二苯基酯(9.93g，7.78mL，36.1mmol)，并将悬浮液在室温搅拌15分钟，随后加入叔丁醇(24.3g，30.8mL，328mmol)，并将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取六次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在
120g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
+
无色固体(5.05g；73％)。MS(ESI)：m/z＝209.1[M+H]。
120g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
+
无色固体(5.05g；73％)。MS(ESI)：m/z＝209.1[M+H]。
[2692] 实施例301
[2693] 3-氯-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-5-甲磺酰基-N-甲基-苯甲酰胺
[2694]
[2695] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺和3-氯-5-(甲磺酰基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在15.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80+
至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色油(41％)。MS(ESI)：m/z＝463.09[M+H]。
至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色油(41％)。MS(ESI)：m/z＝463.09[M+H]。
[2696] 中间产物
[2697] a)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺
[2698] 类似于实施例72，从(4-碘-6-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在回流反应14.5小时后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕+
色固体(84％)。MS(ESI)：m/z＝247.12[M+H]。
色固体(84％)。MS(ESI)：m/z＝247.12[M+H]。
[2699] b）(4-碘-6-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺
[2700] 类似于实施例85，中间产物a，从(4-碘-6-甲基-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，在1.25小时的反应时间后，制备出标题化合物。无色固体(99％)。MS(ESI)：m/+z＝248.99[M+H]。
[2701] c）(4-碘-6-甲基-吡啶-3-基）-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2702] 类似于实施例85，中间产物c，从4-碘-6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例300，中间产物d)和碘甲烷，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化+合物纯化。浅棕色固体(0.846g；81％)。MS(ESI)：m/z＝369.04[M+H]。
[2703] 实施例302
[2704] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2705]
[2706] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺(实施例301，中间产物a)和3-(吗啉代磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例256，中间产物)，在15.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用EtOAc(无梯度)洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色油(67％)。MS(ESI)：
+
m/z＝568.15[M+H]。
+
m/z＝568.15[M+H]。
[2707] 实施例303
[2708] 3-溴-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2709]
[2710] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺(实施例301，中间产物a)和3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸，在20小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝497.05[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝497.05[M+H]。
[2711] 实施例304
[2712] 3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2713]
[2714] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基吡啶-3-胺(实施例129，中间产物)和3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸(benzoic)，在46小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。将含有产物的馏分汇集，蒸发，并溶解在EtOAc中。将有机层用1M NaOH水溶液萃取三次并用盐水萃取一次，经过+MgSO4干燥，过滤并蒸发。浅棕色固体(3％)。MS(ESI)：m/z＝602.10[M+H] 。
[2715] 中间产物
[2716] a)3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸
[2717] 类似于实施例84，从3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，在3小时的反应时间后，制备出标题化合物。无色固体(95％)。MS(ESI)：m/z＝-386.00[M-H]。
[2718] b)3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
[2719] 向3-(氯磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1g，3.3mmol，Buttpark Ltd.)和DIPEA(641mg，866μL，4.96mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中，滴加1，1-二氧化硫代吗啉(447mg，3.3mmol，CAS RN39093-93-1)在CH2Cl2(4.00mL)中的溶液。在90min之后，将悬浮液倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次，将有机层经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过在50g柱上的硅胶色谱，使用MPLC(Flasmaster)系统，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至80∶20)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(0.99g；74％)。+
MS(ESI)：m/z＝419.05[M+NH4]。
MS(ESI)：m/z＝419.05[M+NH4]。
[2720] 实施例305
[2721] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2722]
[2723] 类似于实施例90，从[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(实施例129，中间产物)和3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸，在室温，在90小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至+0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(61％)。MS(ESI)：m/z＝566.136[M+H]。
[2724] 中间产物
[2725] a)3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
[2726] 类似于实施例84，从3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，在3小时的反应时间后，制备出标题化合物。无色固体(99％)。MS(ESI)：-
m/z＝350.033[M-H]。
m/z＝350.033[M-H]。
[2727] b)3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯[2728] 向3-(氯磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1g，1.33mmol，Buttpark Ltd.)在CH2Cl2(10mL)中的冰冷溶液中，加入N，N-乙基二异丙基胺(1.28g，1.73mL，9.91mmol，Eq：3)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸酯(524mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL CH2Cl2上，并分层。第二次用30mL CH2Cl2萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至30∶70)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(460mg，38.1％)。MS(ESI)：m/z＝+
365[M+H]。
365[M+H]。
[2729] 实施例306
[2730] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2731]
[2732] 向4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)吡啶-3-胺(0.08g，247μmol，实施例192，中间产物a)和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(177mg，
617μmol，实施例223，中间产物d)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(128mg，172μL，
987μmol)，并将澄清的溶液在室温搅拌19小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(0.075g；52％)。MS(ESI)：m/z＝+
575.09[M+H]。
617μmol，实施例223，中间产物d)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(128mg，172μL，
987μmol)，并将澄清的溶液在室温搅拌19小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(0.075g；52％)。MS(ESI)：m/z＝+
575.09[M+H]。
[2733] 实施例307
[2734] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2735]
[2736] 类似于实施例72，中间产物，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(实施例223，中间产物d)，在42小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度将产物纯化。无色固体(32％)。
+
MS(ESI)：m/z＝565.10[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝565.10[M+H]。
[2737] 中间产物
[2738] a)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺
[2739] 类似于实施例72，从4-碘-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-胺(实施例300，中间产物b)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，在16.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)+
的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(83％)。MS(ESI)：m/z＝315.11[M+H]。
的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(83％)。MS(ESI)：m/z＝315.11[M+H]。
[2740] 实施例308
[2741] 3-甲磺酰基-N-(2-甲磺酰基-乙基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2742]
[2743] 类似于实施例72，中间产物，从在CH2Cl2中的(2-甲磺酰基-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺、DIPEA和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例223，中间产物d)，在25℃在12小时的反应时间后，制备出标题化合物。将由此得到的粗制物通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)纯化，得到作为近于纯白的固体的标题化合物(15mg，+
13％)。MS(ESI)：m/z＝611.2[M+H]。
13％)。MS(ESI)：m/z＝611.2[M+H]。
[2744] 中间产物
[2745] a)(2-甲磺酰基-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺(41)
[2746] 类似于实施例298，中间产物a，从(2-甲磺酰基-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。棕色固体(97％)。MS(ESI)：m/z+＝361.0[M+H]。
[2747] b)(2-甲磺酰基-乙基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[2748] 类似于实施例298，中间产物b，从[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-氯-2-(甲磺酰基)乙烷，并用正己烷∶EtOAc(50∶50至40∶60)的梯+度进行色谱纯化，制备出标题化合物。无色粘性固体(96％)。MS(ESI)：m/z＝461.4[M+H]。
[2749] 实施例309
[2750] N-氨基甲酰基甲基-N-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2751]
[2752] 类似于实施例117，从[[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸，在4小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将粗制产物纯化，得到作为无色粘性固体的想要的产物+
(35％)。MS(ESI)：m/z＝526.4[M+H]。
(35％)。MS(ESI)：m/z＝526.4[M+H]。
[2753] 中间产物
[2754] [[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸
[2755] 类似于实施例84，从[[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例297)，在25℃，在3小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将产物纯化，得到作为近于+纯白的固体的标题化合物(40％)。MS(ESI)：m/z＝527.2[M+H]。
[2756] 实施例310
[2757] N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基硫烷基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2758]
[2759] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.093g，206μmol)在乙腈(2mL)中的溶液中，加入3-碘氧杂环丁烷(57.0mg，310μmol)和DIPEA(66.7mg，90.1μL，516μmol)，并将澄清的浅黄色溶液在回流下加热2.5小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物+纯化。无色泡沫(0.05g；47％)。MS(ESI)：m/z＝507.14[M+H]。
[2760] 中间产物
[2761] a)N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2762] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫代)苯甲酰胺(0.477g，866μmol)在THF(10mL)中的溶液中，加入四丁基氟化铵(在THF中的1M溶液，4.55mL，4.55mmol)，并将澄清的浅黄色溶液在室温搅拌75分钟。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。
使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯+
度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(93％)。MS(ESI)：m/z＝449.10[M+H]。
使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯+
度洗脱，将化合物纯化。浅棕色固体(93％)。MS(ESI)：m/z＝449.10[M+H]。
[2763] b)N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫代)苯甲酰胺
[2764] 在密封管中，将3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.59g，1.19mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇(159mg，187μL，1.19mmol)在二 烷(5.9mL)中的溶液在氩气下搅拌5分钟。向澄清的浅黄色溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(27.2mg，29.7μmol，CAS RN52409-22-0)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(34.3mg，59.3μmol，CAS RN161265-03-8)和DIPEA(307mg，
414μL，2.37mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌5.5小时，随后在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化两次。近于纯白的固体+
(0.483g；73％)。MS(ESI)：m/z＝551.18[M+H]。
414μL，2.37mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌5.5小时，随后在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化两次。近于纯白的固体+
(0.483g；73％)。MS(ESI)：m/z＝551.18[M+H]。
[2765] c)3-溴-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2766] 类似于实施例90，从4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺和3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸，在20小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化+
合物纯化。无色固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝497.05[M+H]。
合物纯化。无色固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝497.05[M+H]。
[2767] 实施例311
[2768] N-氰基甲基-3-甲磺酰基-N-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2769]
[2770] 向2-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基氨基)乙腈(0.07g，239μmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，加入3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(137mg，477μmol，实施例223，中间产物d)和DIPEA(123mg，167μL，955μmol)，并将澄清的黄色溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物纯化。无色固体(0.085g；65％)。MS(ESI)：m/z＝544.08[M+H]。
通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的+
梯度，将产物纯化。无色固体(0.085g；65％)。MS(ESI)：m/z＝544.08[M+H]。
[2771] 中间产物
[2772] a)2-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基氨基)乙腈
[2773] 在0℃，向氰基甲基-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.47mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，并随后在真空下浓缩。将残余物溶解在10mL碳酸氢钠水溶液和20mL CH2Cl2中，并分层。将水层再用10mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层用20mL盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得的淡黄色固体足够纯净，不经过进一步纯化，用在下一步骤中(115mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝294.0(M+H)。
[2774] b)氰基甲基-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[2775] 在0℃，向[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.54mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入氢化钠(24mg，0.59mmol，60％，分散在矿物油中)。
将反应混合物在25℃搅拌30分钟。随后向反应混合物中加入溴乙腈(71mg，0.59mmol)，并将其在25℃搅拌24小时。将反应混合物用10mL饱和的NH4Cl溶液猝灭，并用EtOAc萃取(2x40mL)。将合并的EtOAc部分经过Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱，用正己烷∶EtOAc(85∶15至70∶30)的梯度洗脱，将残余粗制物纯化，以得到作为浅黄色粘性+
液体的想要的化合物(185mg，88％)。LC-MS(ESI)：m/z＝394.4[M+H]。
将反应混合物在25℃搅拌30分钟。随后向反应混合物中加入溴乙腈(71mg，0.59mmol)，并将其在25℃搅拌24小时。将反应混合物用10mL饱和的NH4Cl溶液猝灭，并用EtOAc萃取(2x40mL)。将合并的EtOAc部分经过Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱，用正己烷∶EtOAc(85∶15至70∶30)的梯度洗脱，将残余粗制物纯化，以得到作为浅黄色粘性+
液体的想要的化合物(185mg，88％)。LC-MS(ESI)：m/z＝394.4[M+H]。
[2776] c)[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[2777] 向(4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.56mmol，实施例85，中间产物d)在6mL DME中的溶液中，加入2-三氟甲氧基苯基硼酸(643mg，3.12mmol)和2M Na2CO3水溶液(2.0mL)，并将反应混合物用氮气吹扫15min。随后加入Pd(OAc)2(36mg，0.16mmol)和三苯基膦(82mg，0.31mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。将水层用30mL EtOAc萃取。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(80∶20至
70∶30)的梯度洗脱，将残余物纯化，以得到作为浅黄色粘性液体的想要的化合物(440mg，+
80％)。LC-MS：m/z＝355.0[M+H]。
70∶30)的梯度洗脱，将残余物纯化，以得到作为浅黄色粘性液体的想要的化合物(440mg，+
80％)。LC-MS：m/z＝355.0[M+H]。
[2778] 实施例312
[2779] 5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-戊酸
[2780]
[2781] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-巯基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.263g，584μmol，实施例310，中间产物a)在乙腈(4mL)中的溶液中，加入5-溴戊酸(132mg，730μmol)和DIPEA(189mg，255μL，1.46mmol)，并将澄清的浅黄色溶液在室温搅拌2.25小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至+
98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.119g，74％)。MS(ESI)：m/z＝551.16[M+H]。
98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.119g，74％)。MS(ESI)：m/z＝551.16[M+H]。
[2782] 实施例313
[2783] N-(2-氯-[3，4′]联吡啶-3′-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2784]
[2785] 类似于实施例90，从2-氯-N-甲基-3，4′-联吡啶-3′-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(实施例114，中间产物a)，在18小时的反应时间后，制备标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。浅棕色泡沫(12％)。
+
MS(ESI)：m/z＝470.055[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝470.055[M+H]。
[2786] 中间产物
[2787] 2-氯-N-甲基-3，4′-联吡啶-3′-胺
[2788] 类似于实施例72，从(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-氯吡啶-3-基硼酸，在90℃，在5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度+
洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(82％)。MS(EI)：m/z＝219[M]。
洗脱，将化合物纯化。淡黄色固体(82％)。MS(EI)：m/z＝219[M]。
[2789] 实施例314
[2790] N-]4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2791]
[2792] 向N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基硫代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.045g，88.8μmol，实施例310)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的冰冷溶液中，加入 (137mg，222μmol)，并在室温连续搅拌2.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用氯化钠饱和，用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用MPLC(ISCO)系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至+
98∶2)的梯度，将产物纯化。浅棕色泡沫(0.038g；79％)。MS(ESI)：m/z＝539.13[M+H]。
98∶2)的梯度，将产物纯化。浅棕色泡沫(0.038g；79％)。MS(ESI)：m/z＝539.13[M+H]。
[2793] 实施例315
[2794] [5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-戊酰氨基]-乙酸
[2795]
[2796] 类似于实施例84，从2-(5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基-硫代)戊酰胺)乙酸甲酯，在1.5小时的反应时间后，制备出标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有
0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色泡沫(65％)。MS(ESI)：m/z＝+
608.18[M+H]。
0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色泡沫(65％)。MS(ESI)：m/z＝+
608.18[M+H]。
[2797] 中间产物
[2798] a)2-(5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)戊酰胺)乙酸甲酯
[2799] 向5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)戊酸(0.15g，272μmol，实施例312)在DMF(1mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(66.3mg，409μmol)，并将澄清的溶液在室温搅拌45分钟，随后加入甘氨酸(glycin)甲酯盐酸盐(37.6mg，300μmol)。将反应混合物在室温搅拌20.5小时，随后加入DIPEA(35.2mg，47.6μL，272μmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(37.6mg，
300μmol)。在23小时后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOHe(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.142g；79％)。MS(ESI)：m/z＝+
622.20[M+H]。
300μmol)。在23小时后，将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOHe(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色泡沫(0.142g；79％)。MS(ESI)：m/z＝+
622.20[M+H]。
[2800] 实施例316
[2801] 5-(3-{[4-(5-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基1-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酸
[2802]
[2803] 向5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)戊酸(0.115g，209μmol，实施例312)在MeOH(7mL)和水(0.5mL)中冰冷混浊溶液中，加入 (321mg，522μmol)，并将反应混合物在室温搅拌
2.5小时。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用氯化钠饱和，用EtOAc萃取三次。将有机层用10％Na2S2O3水溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.065g；50％)。MS(ESI)：m/z＝617.11[M+H]+。
2.5小时。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用氯化钠饱和，用EtOAc萃取三次。将有机层用10％Na2S2O3水溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用MPLC(Flashmaster)系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，将化合物纯化。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色固体(0.065g；50％)。MS(ESI)：m/z＝617.11[M+H]+。
[2804] 实施例317
[2805] [5-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯磺酰基)-戊酰氨基]-乙酸
[2806]
[2807] 向2-(5-(3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基硫代)戊酰胺)乙酸(0.08g，132μmol，实施例315)在MeOH(2mL)和水(0.5ml)中的冰冷溶液中，加入 (202mg，329μmol)，并将白色悬浮液在室温搅拌3.5小时。将反应混合物倒在10％Na2S2O3水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将粗制+
产物(0.11g)纯化。无色固体(0.068g；80％)。MS(ESI)：m/z＝640.17[M+H]。
产物(0.11g)纯化。无色固体(0.068g；80％)。MS(ESI)：m/z＝640.17[M+H]。
[2808] 实施例318
[2809] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2810]
[2811] 向N-(4-(2-羟基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，215μmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入K2CO3(59.5mg，431μmol)和3-碘氧杂环丁烷(43.6mg，237μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，随后在80℃搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mLEtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过在10g柱上的硅胶色谱，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(30mg，27％)。+
MS(ESI)：m/z＝521.134[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝521.134[M+H]。
[2812] 中间产物
[2813] a)N-(4-(2-羟基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2814] 在氩气气氛下，向N-(4-(2-(苄基氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.63g，2.94mmol)在MeOH(16mL)和
EtOAc(16mL)中的溶液中，加入披钯碳(10％，200mg，2.94mmol)。将反应抽真空，并用氢气吹扫。将反应在氢气气氛下在1.7巴搅拌5小时。将反应混合物经过硅藻土填料过滤。将滤液在真空下浓缩，并使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色+
固体(1.367g，100％)。MS(ESI)：m/z＝465.109[M+H]。
EtOAc(16mL)中的溶液中，加入披钯碳(10％，200mg，2.94mmol)。将反应抽真空，并用氢气吹扫。将反应在氢气气氛下在1.7巴搅拌5小时。将反应混合物经过硅藻土填料过滤。将滤液在真空下浓缩，并使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色+
固体(1.367g，100％)。MS(ESI)：m/z＝465.109[M+H]。
[2815] b)N-(4-(2-(苄基氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2816] 类似于实施例90，从4-(2-(苄基氧基)苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺和3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.49g，5.55mmol，实施例114，中间产物a)，在室温3.5天的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至10∶90)的梯度洗脱，将化合+物纯化。近于纯白的固体(53％)。MS(ESI)：m/z＝555.156[M+H]。
[2817] c)4-(2-(苄基氧基)苯基)-N，6-二甲基吡啶-3-胺
[2818] 类似于实施例72，中间产物a，从(4-碘-6-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺(实施例301，中间产物b)和2-(苄基氧基)苯基硼酸，在90℃，在5小时的反应时间后，制备出标题化合物。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在50g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至20∶80)的梯度洗脱，将化合物纯化。黄色固体+(93％)。MS(ESI)：m/z＝305.165[M+H]。
[2819] 实施例319
[2820] N-氨基甲酰基甲基-3-甲磺酰基-N-]4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2821]
[2822] 向{(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸(190mg，粗制物，0.34mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入
EDC(130mg，0.68mmol)、HOBt-NH3配合物(103mg，0.68mmol)和N，N二异丙基乙胺(0.57mL，
3.37mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，并将所得的将残余物溶解在EtOAc(15mL)中，并用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经过(Na2SO4)干燥，并在减压下蒸发。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将残余物纯化，得到作为棕色固体的想要的化合物(23mg，4％，来自中间产物c)。MS(ESI)：m/z＝562.0[M+H]+。
EDC(130mg，0.68mmol)、HOBt-NH3配合物(103mg，0.68mmol)和N，N二异丙基乙胺(0.57mL，
3.37mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，并将所得的将残余物溶解在EtOAc(15mL)中，并用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经过(Na2SO4)干燥，并在减压下蒸发。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将残余物纯化，得到作为棕色固体的想要的化合物(23mg，4％，来自中间产物c)。MS(ESI)：m/z＝562.0[M+H]+。
[2823] 中间产物
[2824] a){(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸
[2825] 类似于实施例84，从[{(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯，制备出标题化合物，并不经过进一步纯化而用于下一步骤。棕色固体。MS(ESI)：m/z＝563.2[M+H]+。
[2826] b){(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基}-乙酸甲酯
[2827] 类似于实施例284，从[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例223，中间产物d)，制备出标题化合物。该粗+
制产物不经过进一步纯化而用于下一步骤。棕色粘性液体。MS(ESI)：m/z＝577.2[M+H]。
制产物不经过进一步纯化而用于下一步骤。棕色粘性液体。MS(ESI)：m/z＝577.2[M+H]。
[2828] c)[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
[2829] 类似于实施例298，中间产物c，从(4-碘-吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯(实施例176，中间产物b)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(CAS RN175676-65-0)，制备出标题化合物。黄+
色液体(87％)。MS(ESI)：m/z＝328.4[M+H]。
色液体(87％)。MS(ESI)：m/z＝328.4[M+H]。
[2830] 实施例320
[2831] 3-{3′-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-[3，4′]联吡啶-2-基氧基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2832]
[2833] 向3-(3’-(甲基氨基)-3，4’-联吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.149g，418μmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中，加入3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(240mg，836μmol，实施例223，中间产物d)和DIPEA(216mg，292μL，1.67mmol)，并将浅黄色溶液在室温搅拌24小时。再加入另-批3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(164mg，573μmol)和DIPEA(162mg，219μL，1.25mmol)，并在室温连续搅拌24小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在20g柱上的硅胶色谱，用EtOAc洗脱，将化合物纯化两次。浅黄色胶(0.105g；41％)。MS(ESI)：m/z＝+607.18[M+H]。
[2834] 中间产物
[2835] a)3-(3’-(甲基氨基)-3，4’-联吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯[2836] 向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(81.1mg，468μmol，Fluorochem)在DMF(1mL)中的溶液中，加入氢化钠(约55％，在矿物油中)(18.6mg，426μmol)，并将所得的悬浮液在室温搅拌30分钟，直至气体的产生停止。向混浊的溶液中一次性加入N-(2-氯-3，4′-联吡啶-3′-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.1g，
213μmol)。将浅棕色反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有
0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色油(0.027g；35％)。MS(ESI)：
+
m/z＝357.19[M+H]。
213μmol)。将浅棕色反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc上，并分层。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(Gemini NX柱)，用MeOH∶水(含有
0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度，将产物纯化。无色油(0.027g；35％)。MS(ESI)：
+
m/z＝357.19[M+H]。
[2837] b)N-(2-氯-3，4′-联吡啶-3′-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2838] 向2-氯-N-甲基-3，4′-联吡啶-3′-胺(0.2g，910μmol，实施例313，中间产物a)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，加入3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(522mg，1.82mmol，实施例223，中间产物d)和DIPEA(471mg，636μL，3.64mmol)，并将浅黄色溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物倒在饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2上，并分层。将水层用CH2Cl2萃取四次。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。使用MPLC系统，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物+
纯化。浅棕色泡沫(0.393g；91％)。MS(ESI)：m/z＝470.06[M+H]。
纯化。浅棕色泡沫(0.393g；91％)。MS(ESI)：m/z＝470.06[M+H]。
[2839] 实施例321
[2840] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2841]
[2842] 向N-(4-(2-羟基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，215μmol，实施例318，中间产物a)在DMF(2ml)中的溶液中，加入K2CO3(59.5mg，431μmol)和氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(57.4mg，237μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并在80℃搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。第二次用30mL EtOAc萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在10g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色固体(87mg，76％)。MS(ESI)：m/z＝535.150[M+H]+。
[2843] 中间产物
[2844] 4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基甲基酯
[2845] 在0℃，向氧杂环丁烷-3-基-甲醇(300mg，3.41mmol，CAS RN6246-06-6)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，加入三乙胺(517mg，712μl，5.11mmol)、DMAP(41.6mg，341μmol)和对甲苯磺酰氯(779mg，4.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在30mL1M HCl水溶液和30mL CH2Cl2上，并分层。第二次用30mL CH2Cl2萃取水层。将有机层用30mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，通过在20g柱上的硅胶色谱，用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度洗脱，将化合物纯化。无色液体(595mg，72％)。
[2846] 实施例322
[2847] N-甲基-N-(4-苯基-吡啶-3-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
[2848]
[2849] 在-78℃，在氮气下，向甲基-(4-苯基-吡啶-3-基)-胺(160mg，0.87mmol)在THF(4mL)中的溶液中，加入LiHMDS(1.3mL，1.3mmol，在THF中的1M溶液)，并将所得的反应混合物在-78℃搅拌30min。随后在-78℃向反应混合物中加入在THF(1mL)中的3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰氯(480mg，1.74mmol，CAS RN1271-19-8)，并将反应混合物在25℃再搅拌12小时。将反应混合物用10mL饱和的NH4Cl溶液猝灭，并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层干燥并蒸发。通过制备型HPLC(乙酸铵/乙腈)，将粗制产物纯化，得到作为近于纯白的固体的想要的化合物(125mg，34％)。MS(ESI)：m/z＝425.2[M+H]+。
[2850] 中间产物
[2851] 甲基-(4-苯基-吡啶-3-基)-胺
[2852] 向(4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺(225mg，0.96mmol，实施例36，中间产物b)在DME(5mL)中的溶液中，加入苯基硼酸(234mg，1.92mmol)和2MNa2CO3水溶液(2mL)，并将反应混合物用氮气吹扫15min。随后加入Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol)和三苯基膦(50mg，0.19mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌5小时。将反应混合物倒在30mL10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，并分层。将水层用30mL EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱，用正己烷∶EtOAc(80∶20至70∶30)的梯度洗脱，将残余物纯化，得到作为黄色固体的想要的化合物(160mg，90％)。MS(ESI)：m/z＝
185.0[M+H]+。
185.0[M+H]+。
[2853] 实施例323
[2854] 3-甲磺酰基-N-甲基-N-(4-苯基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[2855]
[2856] 类似于实施例284，从甲基-(4-苯基-吡啶-3-基)-胺(实施例322，中间产物)和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例114，中间产物a)，制备标题化合物。近于+纯白的固体(34％)。MS(ESI)：m/z＝435.2[M+H]。
[2857] 实施例A
[2858] 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
[2859]
[2860] 薄膜包衣：
[2861]
[2862] 筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
[2863] 实施例B
[2864] 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
[2865]
[2866] 筛分组分并混合和填充到2#胶囊中。
[2867] 实施例C
[2868] 注射液可以具有下列组成：
[2869]
[2870] 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
[2871] 实施例D
[2872] 可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
[2873] 胶囊内含物
[2874]
[2875] 明胶胶囊
[2876]
[2877] 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
[2878] 实施例E
[2879] 可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：
[2880]
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