四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用
阅读：574发布：2020-12-07
专利汇可以提供四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物，其中：A表示键， 氧 原子 或-O-CH2-基团；Ar1表示苯基或杂芳基；Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基；R1a，b，c和R2a，b，c表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-CO-卤代烷基，-COOR5，-烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基-O-烷基-OR5，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的 碳 原子，且表示-O-烷基-O-；R3表示氢原子或烷基，R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；R5、R6和R7表示氢原子，烷基或-烷基苯基基团；R8表示氢原子、-SO2-烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团取代。本发明还涉及该化合物的制备方法及其 治疗 应用。，下面是四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用专利的具体信息内容。
1.对应于式(I)的化合物：
其中：
-A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
-Ar1表示苯基或杂芳基，
-Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基，
-R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-CO-卤代烷基，-COOR5，-烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；
-R3表示氢原子或烷基，
-R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；
-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
-R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代，所述化合物为碱或酸的形式，或者与酸或碱的加成盐的形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于A表示键。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于，Ar1表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或噻唑基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，Ar2表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R1a、R2a、R1b和R2b相同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R1c和R2c相同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基，烷氧基，-SO2-烷基或-SO2-环烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R3表示氢原子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R4表示氢或卤素原子或氰基，羟基，羟基烷基，-COOR5，或-CONH2基团。
9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R8表示氢原子，烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被烷基、-SO2-烷基或-COOR5基团取代。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，
-Ar1表示苯基或杂芳基，
-Ar2表示苯基，
-R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，-R3表示氢原子或烷基，
-R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，
-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基基团，和
-R8表示氢原子，烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代，
所述化合物为碱或酸形式，或者为与酸或碱的加成盐形式。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
-Ar1表示苯基或杂芳基，
-Ar2表示杂芳基，
-R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，-R3表示氢原子或烷基，
-R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，
-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基基团，和
-R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-S02-烷基和-COOR5基团的基团取代，
所述化合物为碱或酸形式，或者为与酸或碱的加成盐形式。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，
-Ar1表示苯基或杂芳基，
-Ar2表示杂环烷基(如哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基)，
-R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-S02-烷基，-S02-环烷基，-S02-烷基环烷基，-S02-烷基-OR5，-S02-烷基-COOR5，-S02-烷基-NR6R7，-S02-卤代烷基，-烷基-S02-烷基，-S02-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，-R3表示氢原子或烷基，
-R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，
-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基基团，和
-R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和COOR5基团的基团取代，
所述化合物为碱或酸形式，或为与酸或碱的加成盐形式。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于其选自：
4-(4-(吡啶-2-基)苯基)-3-4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
4-{4-[1-(四氢吡喃-4-羰基)哌啶-4-基氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
4-{4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]噻唑-2-基}-3，4-氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚
烷-2-基酰胺，
4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯，
4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸，
4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚
烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯，
反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
6
反-4-[4-(1，1-二氧代-1λ-硫吗啉-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(4-羟基金刚烷-1-基)酰胺，
反-4-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)哌啶-1-羧酸苯甲酯，
反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氟金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-((3R，5S)-4-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸，
反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸乙酯，
反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-甲磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-2-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，
反-3-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)丙酸甲酯，
反-4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-(吗啉-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)酰胺，
反-4-[4-(4-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-(二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-6-氯-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[5-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-3-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)丙酸，
反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
[5-(2-羟基乙基氨基甲酰基)金刚烷-2-基]酰胺，
反-4-[4-(5-异丁氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-(仲-丁氧基)吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰
基}氨基)金刚烷-1-基]氨基甲酸甲酯，
反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-(二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨
基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[6-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环戊烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二
氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-异丙氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
4-[5-(4-(环丙基甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(乙酰基氨基)金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(5-环丙烷磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基]-3，
4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{6-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸，
反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{4-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(5-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲
酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(1-(叔丁基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-{6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-基}-乙酸甲酯，
反-6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-羧酸乙酯，
反-4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，
4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-{6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-基}乙酸，
反-6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-羧酸，
反-2-(4-{6-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，
反-4-(4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(二氟甲磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔
啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二
氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-{5-[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
14.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
式(IV)化合物：
其中A，Ar1，Ar2，R1a，b，c，R2a，b，c和R8如权利要求1-6和9-12中任一项中所定义的，并且Lg表示离去基团，
式(V)化合物：
其中R3和R4如权利要求1，7，8和10-12中任一项所定义的。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在碱存在下，通过使式(II)化合物与式Lg-CO-Lg的化合物反应获得式(IV)化合物：
其中A，Ar1，Ar2，R1a，b，c，R2a，b，c和R8如权利要求1-6和9-12中任一项所定义的，在式Lg-CO-Lg中Lg表示离去基团。
16.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中A表示键，其特征在于在有机金属催化剂和碱的存在下，式(XXVII)化合物与式(XVI)化合物反应：
式(XXVII)化合物：
其中Ar1，R1a，b，R2a，b，R3和R4如权利要求1，3，5，7，8和10-13中任一项所定义的，V表示离去基团，
式(XVI)化合物：
其中Ar2，R1c，R2c和R8如权利要求1，4，6，9和10-13中任一项所定义的，D表示有机金属基团。
17.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中R4表示酰胺官能团，其特征在于在肽偶联剂和碱存在下，式(XXXIX)化合物与式(XXXVI)化合物反应：
式(XXXIX)化合物：
其中A，Ar1，Ar2，R1a，b，c，R2a，b，c，R3和R8如权利要求1-7和9-13中任一项所定义的，式(XXXVI)化合物：H-N6R7
其中R6和R7如权利要求1中所定义的。
18.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于在有机金属催化剂和碱的存在下，式(XLII)化合物与式(VII)化合物反应：
式(XLII)化合物：
其中R1a，R2a，R3和R4如权利要求1，5，7，8和10-13中任一项所定义的，
式(VII)化合物：
其中A，Ar1，Ar2，R1b，c，R2b，c和R8如权利要求1，2，3，4，5，6，9和10-12中任一项所定义的，X为离去基团。
19.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中Ar2为哌嗪基团，A为直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，R1c与哌嗪的另一个氮原子相连，其特征在于式(LII)化合物在碱存在下与式(LIII)化合物反应，或者在还原剂存在下与化合物(LIV)反应：
式(LII)化合物：
其中Ar1，R1a，b，R2a，b，c，R3，R4和R8如权利要求1，4，6，9和10-12中任一项所定义的，式(LIII)化合物：Lg-R1c，
化合物(LIV)：O＝R1c。
20.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中R4为卤素原子，其特征在于式(LVI)化合物与卤化剂反应：
其中A，Ar1，Ar2，R1a，b，c，R2a，b，c，R3和R8如权利要求1-7和9-12中任一项所定义。
21.式(II)和(IV)的化合物：
其中A，Ar1，Ar2，R1a，b，c，R2a，b，c和R8如权利要求1-6和9-12中任一项所定义，Lg表示离去基团。
22.式(XXVII)的化合物：
其中Ar1，R1a，b，R2a，b，R3和R4如权利要求1，3，5，7，8和10-12中任一项所定义，V表示离去基团。
23.药物，其特征在于包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物、或该化合物与可药用的酸或碱的加成盐、或式(I)化合物的溶剂合物。
24.药物组合物，其特征在于包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物、或该化合物的可药用的盐或溶剂合物，和至少一种可药用的赋形剂。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物在通过促进愈合治疗和预防伤口中的用途，或者通过提高免疫系统的有效性在治疗和预防以下疾病中的用途：肥胖症，糖尿病，微循环紊乱，胰岛素抵抗，代谢综合征，库欣综合征，高血压，动脉粥样硬化，认知和痴呆，青光眼，骨质疏松，脂质营养不良，心脏肥大，心功能不全，肝病和一些传染性疾病。
四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用
[0001] 本发明涉及四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备以及它们的治疗应用。
[0002] 根据本发明的化合物调节1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)(11βHSD1)的活性，用于治疗其中该调节是有益的病症，如在代谢综合征或非胰岛素依赖性2型糖尿病的情况下所述调节是有益的。
[0003] 在各种组织和器官中，主要是在肝脏和脂肪组织中，以及在肌肉、骨骼、胰脏、内皮、眼组织和部分中枢神经系统中，11βHSD1局部催化非活性的糖皮质激素(体内可的松)转化为活性的糖皮质激素(体内氢化可的松)。11βHSD1在其被表达的组织和器官中的作用为糖皮质激素功能的调节因子(Tomlinson等人，Endocrine Reviews，25(5)，831-866(2004)；Davani 等 人，J.Biol.Chem.，275，34841(2000)；Moisan 等 人，Endocrinology，127，1450(1990))。
[0004] 涉及糖皮质激素和11βHSD1抑制的主要病症如下所示。
[0005] A.肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征
[0006] 在许多公开文献中描述了11βHSD1在肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征(也称为X综合征或胰岛素抵抗综合征)中的作用，其中所述综合征包括内脏肥大(visceral obesity)、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗(insulin resistance)、高血压(hypertension)、2型糖尿病和高脂血症(Reaven Ann.Rev.Med.，44，121(1993))。在体内，用甘珀酸(carbenoxolone)(11βHSD1的非特异性抑制剂)的治疗改善在瘦的志愿患者中和在
2型糖尿病患者中的胰岛素敏感性(Andrews等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，
285(2003))。此外，已切断11βHSD1基因的小鼠耐受由压力和肥胖症诱发的高血糖，显示出糖异生(PEPCK和G6P)肝酶诱导的衰减，并表现出在脂肪组织中的胰岛素敏感性增加(Kotelevstev等人，Proc.Nat Acad.Sci.，94，14924(1997)；Morton等人，J.Biol.Chem.，
276，41293(2001))。此外，在脂肪组织中11βHSD1基因已过表达的转基因小鼠表现出与人类代谢综合征类似的表型(Masuzaki等人，Science，294，2166(2001))。应注意，在没有总的循环糖皮质激素的增加的情况下存在着所观察到的表型，然而所观察到的表型是由在脂肪沉积物中活性糖皮质激素的特定增加诱发的。
2型糖尿病患者中的胰岛素敏感性(Andrews等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，
285(2003))。此外，已切断11βHSD1基因的小鼠耐受由压力和肥胖症诱发的高血糖，显示出糖异生(PEPCK和G6P)肝酶诱导的衰减，并表现出在脂肪组织中的胰岛素敏感性增加(Kotelevstev等人，Proc.Nat Acad.Sci.，94，14924(1997)；Morton等人，J.Biol.Chem.，
276，41293(2001))。此外，在脂肪组织中11βHSD1基因已过表达的转基因小鼠表现出与人类代谢综合征类似的表型(Masuzaki等人，Science，294，2166(2001))。应注意，在没有总的循环糖皮质激素的增加的情况下存在着所观察到的表型，然而所观察到的表型是由在脂肪沉积物中活性糖皮质激素的特定增加诱发的。
[0007] 此外，近来已出现新型类别的特异性11βHSD1抑制剂：
[0008] -芳基磺酰胺基噻唑(arylsulphonamidothiazole)已显示出它们改善胰岛素敏感性并降低表现出高血糖的小鼠血液中的葡萄糖水平(Barf等人，J.Med.Chem.，45，3813(2002))。此外，在近来的研究中，已显示出该类化合物减少肥胖小鼠的食物摄入和重量增加(Wang等人，Diabetologia，49，1333(2006))；
[0009] -三唑已在小鼠中显示出它们改善代谢综合征并延缓动脉粥样硬化(atherosclerosis)进程(Hermanowski-Vosatka等人，J.Exp.Med.，202，517(2005))。
[0010] A2.糖尿病的微血管并发症
[0011] 慢性并发症在2型糖尿病患者中的存在经常与糖尿病的严重程度和持续时间有关。功能性和结构性微血管障碍在很大程度上说明在糖尿病患者中观察到的某些病症发展，如神经病、视网膜病和肾病(Rayman，DiabetesReview 7，261-274，1999；和Eigentler，Clin.Nephrol.，70，1-9，2008；Zent和 Pozzi，Sem.Nephrol.，27，161-171，
2007；Malecki等人，EJCI38，925-930，2008)。糖血(glycaemia)的慢性升高、或葡萄糖不耐受代表这些微血管并发症的主要危险因素(Robinson Singleton等人，Diabetes，52，
2867-2873，2003；Lachin等人，Diabetes，57，995-1001，2008)。通过尽可能更好地控制血糖，借助肝糖异生下降以及躯体的胰岛素敏感性增加(参见“肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征”小节)，11βHSD1抑制剂可预防向在糖尿病患者中观察到的微血管并发症的发展。然而，血糖的严格控制并不能完全预防微血管并发症的发展，因而使得有必要发现新型治疗，其能更广泛治疗糖尿病患者和血脂障碍(dyslipidaemic)患者(Girach等人，Int.J.Clin.Pract.，60(11)，1471-1483，2006；Taylor，Curr.Diab.Rep.，8(5)，345-352，2008)。有利地，Chiodini等人的研究(Diabetes Care，30，83-88，2007)已显示出，在糖尿病患者中氢化可的松的分泌直接与慢性大-或微血管并发症的存在有关。此外，在表现出皮质醇增多症的罹患库欣综合征(Cushing′s syndrome)的患者中，微血管反应性和内皮功能受到不利影响(Prazny等人，Physiol.Rev.，57，13-22，2008)。
2007；Malecki等人，EJCI38，925-930，2008)。糖血(glycaemia)的慢性升高、或葡萄糖不耐受代表这些微血管并发症的主要危险因素(Robinson Singleton等人，Diabetes，52，
2867-2873，2003；Lachin等人，Diabetes，57，995-1001，2008)。通过尽可能更好地控制血糖，借助肝糖异生下降以及躯体的胰岛素敏感性增加(参见“肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征”小节)，11βHSD1抑制剂可预防向在糖尿病患者中观察到的微血管并发症的发展。然而，血糖的严格控制并不能完全预防微血管并发症的发展，因而使得有必要发现新型治疗，其能更广泛治疗糖尿病患者和血脂障碍(dyslipidaemic)患者(Girach等人，Int.J.Clin.Pract.，60(11)，1471-1483，2006；Taylor，Curr.Diab.Rep.，8(5)，345-352，2008)。有利地，Chiodini等人的研究(Diabetes Care，30，83-88，2007)已显示出，在糖尿病患者中氢化可的松的分泌直接与慢性大-或微血管并发症的存在有关。此外，在表现出皮质醇增多症的罹患库欣综合征(Cushing′s syndrome)的患者中，微血管反应性和内皮功能受到不利影响(Prazny等人，Physiol.Rev.，57，13-22，2008)。
[0012] 更具体地，Bhatia等人(Ann.Ophthalmol.，15，128-130，1983)已显示出在糖尿病患者中高的血浆氢化可的松水平与视网膜病之间的关联。
[0013] Koh等人已显示出对罹患库欣综合征的患者肾上腺切除的治疗(其可能逆转皮质醇增多症)改善肾功能。
[0014] 多发性神经病的临床参数(感官知觉、心脏自主神经病)与在糖尿病患者中氢化可的松的分泌增加有关(Tsigos等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，76，554-558，1993)。
[0015] 所有这些因素都表明，通过经由11βHSD1抑制剂局部抑制氢化可的松再生导致的氢化可的松影响的降低可能在与糖尿病有关的微循环紊乱(microcirculatory disorder)(多发性神经病、视网膜病和肾病)中具有有利作用。
[0016] B.认知与痴呆(dementia)
[0017] 轻度认知障碍是年长的人与1型和2型糖尿病患者共有的现象，并能逐渐导致抑郁或痴呆(Messier等人，Neurobiol.Aging，26，26；Greenwood等人(2005)，Neurobiol.Aging，26，45(2005))。在年长动物和年长人类两种情况下，对于一般认知功能的个体差异与长期暴露于糖皮质激素的差异有关(Lupien等人，Nat.Neurosci.，1，69(1998))。此外，已提出导致慢性暴露于大脑一些亚区的糖皮质激素的HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)枢椎(axis)的失调导致认知功能下降(McEwen等人，Curr.Opin.Neurobiol.，5，205，1995)。11βHSD1在大脑中丰富，并在很多亚区中表达，包括下丘脑、额皮质和小脑(Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，101，6734(2004))。缺乏11βHSD1的小鼠防止与糖皮质激素有关的下丘脑功能障碍，所述下丘脑功能障碍与年老有关(Yau等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，98，
4716，(2001))。此外，在对人的研究中，已显示出给药甘珀酸改进老年人的言语流利性与言语记忆(Yau等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，98，4716(2001)，Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，101，6734(2004))。最后，三唑型选择性11βHSD1抑制剂的使用已显示出它们延长了年长小鼠的记忆保持性(Rocha等人，Abstract 231ACS Meeting，Atlanta，26-30March
2006)。此外，在糖尿病啮齿动物模型中已显示出皮质酮的水平有助于糖尿病诱导的认知病症的发展(Stranhan等人，Nature Neurosc.，11，309(2008))。因此，能降低氢化可的松在海马中再生的11βHSD1抑制剂可能对老年糖尿病患者的认知功能具有有利作用(Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，101，6734(2004))。
4716，(2001))。此外，在对人的研究中，已显示出给药甘珀酸改进老年人的言语流利性与言语记忆(Yau等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，98，4716(2001)，Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，101，6734(2004))。最后，三唑型选择性11βHSD1抑制剂的使用已显示出它们延长了年长小鼠的记忆保持性(Rocha等人，Abstract 231ACS Meeting，Atlanta，26-30March
2006)。此外，在糖尿病啮齿动物模型中已显示出皮质酮的水平有助于糖尿病诱导的认知病症的发展(Stranhan等人，Nature Neurosc.，11，309(2008))。因此，能降低氢化可的松在海马中再生的11βHSD1抑制剂可能对老年糖尿病患者的认知功能具有有利作用(Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，101，6734(2004))。
[0018] C.眼内压(intraocular pressure)
[0019] 对于很多种类的临床眼科病症，可通过局部途径或全身途径使用糖皮质激素。这些治疗中特别的并发症是由于使用皮质激素诱发的青光眼(glaucoma)。该病症的特点是眼内压(IOP)升高。在大多数严重的情况下和对于未治疗的形式，IOP能导致视力部分受损，并可能导致视力完全受损。IOP是由于房水(aqueous humour)的产生与其引流(drainage)之间的不平衡所致。房水在无色素上皮细胞中产生，引流通过小梁网(trabecular network)的细胞进行。11βHSD1位于无色素上皮细胞中，其功能显然是放大糖皮质激素在这些细胞中的活性(Stokes等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，41，1629(2000))。该主张得到了以下观察的证实：游离氢化可的松的浓度相对于房水中的可的松高度过量(比率14/1)。11βHSD1在眼中的功能活性通过研究甘珀酸在健康志愿者中的作用来评价。用甘珀酸治疗七天后，IOP降低了18％(Rauz等人，Invest.Ophtamol.Vis.Sci.，42，2037(2001))。
因此，将11βHSD1在眼中的抑制预测为降低糖皮质激素的局部浓度和IOP，这对青光眼和其它视力疾病的治疗产生有利作用。
因此，将11βHSD1在眼中的抑制预测为降低糖皮质激素的局部浓度和IOP，这对青光眼和其它视力疾病的治疗产生有利作用。
[0020] D.高血压
[0021] 已提出由脂肪细胞引起的高血压物质如瘦蛋白和血管紧张素原是与肥胖症有关的高血压病症的关键因素(Wajchenberg等人，Endocr.Rev.，21，697(2000))。在转基因aP2-11βHSD1小鼠中过度分泌的瘦蛋白(Masuzaki等人，J.Clinical Invest.，112，83(2003))能激活交感神经神经元系统的各种网络，包括调节动脉压的那些(Matsuzawa等人，Acad.Sci.，892，146(1999))。此外，肾素-血管紧张素系统(RAS)已鉴定为是动脉压变化的决定途径。在肝和脂肪组织中产生的血管紧张素原是血管紧张肽原酶的关键底物，是RAS活化的原因。如与血管紧张素II和醛甾酮的水平那样，血浆血管紧张素原水平在转基因aP2-11βHSD1小鼠中明显高(Masuzaki等人，J.Clinical Invest.，112，83(2003))；这些成分导致动脉压升高。用低剂量血管紧张素II受体拮抗剂对这些小鼠治疗消除了高血压(Masuzaki等人，J.Clinical Invest.，112，83(2003))。这些信息项目说明糖皮质激素在脂肪组织和肝中局部激活的重要性，并表明高血压能由这些组织中的11βHSD1活性引发或恶化。因此，预测11βHSD1的抑制以及在脂肪组织和/或在肝中糖皮质激素水平的降低在治疗高血压和与心血管病症有关的疾病中具有有益作用。
[0022] D2.盐敏感性动脉高血压
[0023] 据估计大约30至50％的一般人群表现出对盐的特异敏感性。大量证据表明对盐的敏感性与动脉高血压和心血管危险之间存在联系(WeinbergerMH，Curr.Opin.Cardiol.，2004，19，353-356)。还显示出，与非敏感性受试者相比，对盐敏感的受试者表现出降低的心率变化性，以及精神紧张期间升高的动脉压和升高的氢化可的松产生(Weber CS等人，Journal of HumanHypertension，2008，22，423-431)。此外，Liu Y等人的近期研究(Physiol.Genomics，2008，Sept 30)已证实，在Dahl盐敏感性的大鼠中，通过使用shRNA，肾髓(renal medullary)11βHSD1表达的特异性抑制可以极其明显地降低动物中由含盐饮食造成的平均动脉压升高。这些因素表明11βHSD1酶的抑制剂非常可能对该型的动脉高血压具有有益影响。
[0024] E.骨质疏松(osteoporosis)
[0025] 骨骼和骨的功能的发育也受糖皮质激素作用的调节。11βHSD1存在于破骨细胞(osteoclast)和成骨细胞(osteoblast)中。用甘珀酸治疗健康志愿者显示出骨吸收标记物降低，而骨形成标记物没有变化(Cooper等人，Bone，27，375(2000))。因此，在骨骼中11βHSD1的抑制和糖皮质激素水平的降低可用作骨质疏松治疗中的保护机制。
[0026] F.与脂质营养不良(lipodystrophy)或HAL综合征有关的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)
[0027] 对罹患AIDS的患者使用强烈的抗逆转录病毒治疗经常导致脂质营养不良(HAL)综合征，其类似库欣综合征并与腹部脂肪质量、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗增加。这表明有关(Sutinen等人，Diabetologia，47，1668(2004))该脂质营养不良(HAL)与在患者脂肪组织中的11βHSD1表达增加有关。11βHSD1抑制剂可能使氢化可的松在脂肪组织中的再生降低，因此可对罹患与通过抗逆转录病毒强化治疗AIDS有关的脂质营养不良(HAL综合征)的患者具有有益作用。
[0028] G.传染病
[0029] 一些传染病如肺结核与对免疫应答的失常有关(Ellner JJ，J.Lab.Clin.Med.，130，469(1997))。一般伴随某些细胞因子(IL-10，TNFα)的分泌增加和/或对某些细胞因子应答增加的该显著特点看来至少部分地是由免疫细胞局部组织暴露于糖皮质激素引起的。此外，给药合成的糖皮质激素至人或动物造成在人或动物中肺结核的再活化(HaanasOC等人，Eur.J.Respir.Dis.，64，294(1998)，Brown等人，Infect.Immun.，63，2243(1995))。
同样，作为HPA枢椎活化剂的各种应激因而具有该传染病的再活化作用。
同样，作为HPA枢椎活化剂的各种应激因而具有该传染病的再活化作用。
[0030] 除了这些具体病例以外，在罹患肺结核的患者中，糖皮质激素的循环水平和HPA枢椎的活化看来是正常的(Baker等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，162，1641(2000))。另一方面，在支气管肺泡液中氢化可的松对于可的松的水平表现出增加，反映出糖皮质激素的代谢向活性形式的调整(特别依赖于11βHSD1活性)。因此，在周围组织中特别是在肺中11βHSD1的抑制可能对传染的稳定进而康复产生有益作用。
[0031] H.心脏肥大(cardiac hypertrophy)和心功能不全(cardiac insufficiency)[0032] 在工业化国家中，心血管病是发病与死亡的主要原因，左心室肥大(LVH)是与心血管死亡率无关的危险因素(Havranek EP，Am.J.Med.，121，870-875，2008)。除了遗传原因以外，病症状况如动脉高血压、心肌梗死或肾功能不全可导致代偿性肥大，随后向慢性心功能不全发展。可能使11-脱氢皮质酮转化为皮质酮的11βHSD1活性在新生大鼠的心肌细胞中表达并有助于调节心脏中糖皮质激素和醛甾酮(aldosterone)的活性(Sheppard和Autelitano，Endocrinology，143，198-204，2002)。通过使用这些细胞，Lister等人(Caridiovascular Research，70，555-565，2006)已显示出，由药学试剂诱导的心肌细胞肥大伴有酶11βHSD1活性的增大。在同样的研究中，作为糖皮质激素受体的特异性拮抗剂的RU-486的使用使降低细胞肥大成为可能。
[0033] 因此，11βHSD1活性的抑制剂可以限制心脏肥大，从而预防向心功能不全发展。
[0034] I.肝病(liver diseases)：
[0035] I 1.肝脂肪变性(Hepatic steatosis)：
[0036] 对严重肥胖患者(BMI＞35kg/m2)的研究报导对脂肪变性(steatosis)的91 ％ 患 病 率 和 对 于 脂 肪 性 肝 炎(steatohepatitis) 的 37 ％ 患 病 率(Neuschwander-Tetri&Caldwell，Hepatology，37，1202-1219，2003)。2型糖尿病是另一个与脂肪变性有关的主要因素，具有关于意大利的3000个糖尿病患者样品报导的70％患病率(Targher等人，Diabetes Care，30，1212-1218，2007)。此外，胰岛素抵抗和与肥胖症无关的肝脂肪变性之间的关联性已在罹患非酒精性肝脂肪变性的患者中观察到(Manchesini等人，Diabetes，50，1844-1850，2001)。在肥胖患者中，11βHSD1活性出现变化，如由经口给药可的松的活化、氢化可的松代谢物的尿排泄或11βHSD1的肝组织表达所证明(Tomlinson等人，Endocrine Rev.，25，831-866，2004；Rask等人，J，Clin.Endocrin.Metab.，86，1418-1421，2001；Stewart 等 人，J.Clin.Endocrin.Metabol.，84，1022-1027，
1999；Valsamakis等人，J.Clin.Endocrinol.Metabol.，89，4755-4761，2004)。在脂肪组织中或在肝中过表达11βHSD1的转基因小鼠显现肝脂肪变性和血脂障碍(dyslipidaemia)(Masuzaki等人，Sciences，294，2166-2170，2001；Paterson等人，PNAS，101，7088-7093，
2004)。在大鼠中的11βHSD1抑制减少了在肝三酸甘油酯分泌的降低之后及在脂肪酸的摄取和组织氧化的增加之后空腹高甘油三酯血症(fasting triglyceridaemia)，这也通过三酸甘油酯明显减少而反映在肝中(Berthiaume等人，Am.J.Physiol.
1999；Valsamakis等人，J.Clin.Endocrinol.Metabol.，89，4755-4761，2004)。在脂肪组织中或在肝中过表达11βHSD1的转基因小鼠显现肝脂肪变性和血脂障碍(dyslipidaemia)(Masuzaki等人，Sciences，294，2166-2170，2001；Paterson等人，PNAS，101，7088-7093，
2004)。在大鼠中的11βHSD1抑制减少了在肝三酸甘油酯分泌的降低之后及在脂肪酸的摄取和组织氧化的增加之后空腹高甘油三酯血症(fasting triglyceridaemia)，这也通过三酸甘油酯明显减少而反映在肝中(Berthiaume等人，Am.J.Physiol.
[0037] Endocrinol.Metab.，293，1045-1052，2007)。因此，为了降低胰岛素抵抗和糖皮质激素的脂质作用从而降低脂肪变性，认识到是由于11βHSD1活性抑制导致的活性糖皮质激素的局部减少。
[0038] I2.代谢性脂肪性肝炎：
[0039] 代谢性脂肪性肝炎在一些人中代表代谢性肝脂肪变性的发展阶段。描述罹患代谢性脂肪性肝炎的受试者的尿的氢化可的松、后地塞米松(post-dexamethasone)氢化可的松的浓度、与肝坏死性炎(necroinflammation)程度和肝纤维化程度之间的关系，提示存在亚临床(subclinic)或局部皮质醇增多症(hypercorticolism)(Targher等人，Clin.Endocrinol.，64，337-341，2006)。因此，通过11βHSD1活性抑制导致的胰岛素抵抗全面和局部修正(在小叶中心区)、肝脂肪酸氧化的改善、以及氢化可的松的蛋白纤维化(profibrotic)作用的降低可预测在病症发展中的改善。
[0040] I3.肝再生：
[0041] 肝表现出高的再生能力，这在传染性或非传染性来源物特别是来源于消化道的来源物的发作的情况下是完全必要的。例如可由药物毒性、病毒毒性、酒精毒性、代谢毒性、胆汁郁积毒性、或血管缺血性毒性导致肝细胞凋亡或肝坏死。糖皮质激素抑制肝细胞增殖和肝组织再生(Tsukamoto&Kojo，Gut，30，387-390，1989；Nagy等人，Hepatology，28，423-429，1998；Tannuri等人，Pediatr.Transplantation，12，73-79，2008)。关于此点，
11βHSD1还原酶活性的抑制可能降低氢化可的松对肝再生的负面局部作用，并与这些抑制剂的促血管生成(proangiogenic)作用和它们对某些生长因子的正面作用联合起来。
11βHSD1还原酶活性的抑制可能降低氢化可的松对肝再生的负面局部作用，并与这些抑制剂的促血管生成(proangiogenic)作用和它们对某些生长因子的正面作用联合起来。
[0042] J.慢性皮肤伤口的愈合：
[0043] 慢性伤口的愈合有赖于基础病症背景，其改变和同步破坏愈合的生理阶段。在糖尿病患者的慢性溃疡中，考虑到在伤口处内源性皮质激素的局部病理作用和病理发展阶段，在糖尿病外部病症的矫正中应该同时看到11βHSD1抑制剂的潜在优点。存在一定量的证据，表明在人和啮齿动物模型中，内源性皮质激素直接涉及伤口愈合的有害变化(Goforth等 人，J，Foot Surgery，19，199-2002，1980；Dostal et al，Arch.Surg.，125，636-640，1990；Bitard，Am.J.Pathology，152，547-554，1998)。通过在人和啮齿动物的内皮、成纤维细胞或皮肤区域中存在11βHSD1还原酶活性，预测氢化可的松的局部产生(Gong等人，Steroids，73，1187-1196，2008；Hammami等人，J.Clin.Endocrinol.Metabol.，
73，326-334，1991；Cooper等人，ENDO 2003；Teelucksingh等人，Lancet，335，1060-1063，
1990)。氢化可的松和其它糖皮质激素经由很多机制在不同阶段抑制皮肤溃疡愈合：在微循环血管舒缩能力(microcirculatoryvasomotricity)中的有害变化，炎症阶段的抑制，特别是关于合成前列腺素、白细胞三烯、细胞因子如TNFα和产生IL-1β、IL-4等以及IFNγ信号传递，传染的增加，细胞运动性和角化细胞增殖性的降低，促血管生成因子如VEGF表达的降低，TGFβ1和2表达的抑制(TGFβ1和2在通过成纤维细胞和它们转化为肌纤维母细胞(myofibroblasts)的胶原产生中是必要的)，MMP1、2、9和10的表达和TIMP诱导的抑制，由此阻滞重建(remodelling)，除了第一分化阶段的抑制以外的表皮末期分化的促进，其结果是表皮的弱化（Bitard，Am.J，Pathology，152，547-554，1998；Beer等 人，Vitam.Horm.，59，217-239，2000；Rosen&Miner，Endocrine Review，26，452-464，
2005；Stojadinovic等人，J，Biol.Chem.，282，4021-4034，2007)。反之且正如所料，描述
11βHSD1还原酶活性的抑制，以便诱导血管舒张和促血管生成和抗感染效果(参见相应的小节)，以及在一些炎症性部位以便产生生长因子如TGFβ的增高和过表达(Zhang等人，J，Immunology，179，6325-6335，2007)。因此，通过以该方式作用，11HSD1抑制剂应该可以改善慢性皮肤伤口的愈合。
73，326-334，1991；Cooper等人，ENDO 2003；Teelucksingh等人，Lancet，335，1060-1063，
1990)。氢化可的松和其它糖皮质激素经由很多机制在不同阶段抑制皮肤溃疡愈合：在微循环血管舒缩能力(microcirculatoryvasomotricity)中的有害变化，炎症阶段的抑制，特别是关于合成前列腺素、白细胞三烯、细胞因子如TNFα和产生IL-1β、IL-4等以及IFNγ信号传递，传染的增加，细胞运动性和角化细胞增殖性的降低，促血管生成因子如VEGF表达的降低，TGFβ1和2表达的抑制(TGFβ1和2在通过成纤维细胞和它们转化为肌纤维母细胞(myofibroblasts)的胶原产生中是必要的)，MMP1、2、9和10的表达和TIMP诱导的抑制，由此阻滞重建(remodelling)，除了第一分化阶段的抑制以外的表皮末期分化的促进，其结果是表皮的弱化（Bitard，Am.J，Pathology，152，547-554，1998；Beer等 人，Vitam.Horm.，59，217-239，2000；Rosen&Miner，Endocrine Review，26，452-464，
2005；Stojadinovic等人，J，Biol.Chem.，282，4021-4034，2007)。反之且正如所料，描述
11βHSD1还原酶活性的抑制，以便诱导血管舒张和促血管生成和抗感染效果(参见相应的小节)，以及在一些炎症性部位以便产生生长因子如TGFβ的增高和过表达(Zhang等人，J，Immunology，179，6325-6335，2007)。因此，通过以该方式作用，11HSD1抑制剂应该可以改善慢性皮肤伤口的愈合。
[0044] 尚未发现调节11βHSD1活性的携带金刚烷核的四氢喹喔啉脲衍生物。
[0045] 本发明的主题是对应于式(I)的化合物：
[0046]
[0047] 其中：
[0048] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0049] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0050] -Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基，
[0051] -R1a，b，c与R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-CO-卤代烷基，-COOR5，-烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；
[0052] -R3表示氢原子或烷基，
[0053] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；
[0054] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0055] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代。
[0056] 式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们能以对映体或非对映异构体的形式存在。这些对映体或非对映异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)包含在本发明范围内。
[0057] 式(I)化合物可以以碱或酸的形式存在，或者可由酸或碱、特别是可药用的酸或碱成盐。该加成盐包含在本发明范围内。这些盐有利地用可药用的酸或碱来制备，不过其它酸或碱的盐例如用于纯化或分离式(I)化合物的盐也包含在本发明范围内。
[0058] 式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个溶剂分子的组合或缔合(association)的形式存在。该溶剂合物也包含在本发明范围内。
[0059] 在本发明文中以及在除非另有说明的文本中：
[0060] -卤素原子理解为意思是氟，氯，溴或碘；
[0061] -烷基理解为意思是饱和的直链或支链的包含1至5个碳原子的脂族基团。可以通过例举甲基，乙基，丙基，甲基丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或戊基来说明；
[0062] -环烷基理解为意思是包含3至6个碳原子的环状烷基。可以通过例举环丙基，环丁基或环戊基来说明；
[0063] -烷氧基理解为意思是式-O-烷基的残基，其中该烷基如上所定义；
[0064] -羟基烷基理解为意思是式-烷基-OH的残基，其中该烷基如上所定义；
[0065] -烷氧基烷基理解为意思是式-烷基-O-烷基的残基，其中该相同或不同的烷基如上所定义。可以通过例举-(CH2)2-O-CH3，-(CH2)3-O-CH3或-CH-(CH2-O-CH3)2来说明；
[0066] -烷氧基烷氧基理解为意思是式-O-烷基-O-烷基的残基，其中该相同或不同的烷基如上所定义；
[0067] -卤代烷基理解为意思是被1至5个如上述定义的卤素原子所取代的如上述定义的烷基。将通过例举三氟甲基来说明；
[0068] -杂芳基理解为意思是包含5至9个原子(包括1至3个杂原子，如氮、氧或硫)的芳族基团。具体可以述及吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或噻唑基；和
[0069] -杂环烷基理解为意思是包含4至9个原子的任选地桥连的单或二环状烷基，或者任选地部分不饱和的，其中一个或两个原子是杂原子，如氧、氮或硫。具体可以述及吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，硫吗啉基，硫吗啉基1，1-二氧化物，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；
[0070] -羰基官能团可以由CO表示。
[0071] 在本发明文中，R1a，b，c表示R1a、R1b和R1c基团，R2a，b，c表示R2a、R2b和R2c基团。当Ar2表示杂环烷基时，R1c、R2c和R8基团可以被所述杂环的任何原子携带，无论是碳原子还是杂原子(例如氮原子)，包括被所述杂环烷基的相同原子携带(例如当包含硫原子时)。
[0072] 根据本发明的式(I)化合物中，可以述及以下化合物分组，其中：
[0073] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0074] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0075] -Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基，
[0076] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基，-OR5，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-卤代烷基，-COOR5，-烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，
[0077] -R3表示氢原子或烷基，
[0078] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基或-SO2-NR6R7基团，
[0079] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子或烷基，和
[0080] -R8表示氢原子或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-基团，其中Het表示任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代的杂环烷基。
[0081] 根据本发明的式(I)化合物中，可以述及以下化合物分组，其中：
[0082] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0083] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0084] -Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基，
[0085] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基，环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷 基，-CO-烷 基-NR6R7，-CO-卤代 烷 基，-COOR5，-烷 基-COOR5，-O- 烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基-O-烷基-OR5，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；
[0086] -R3表示氢原子或烷基，
[0087] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-NR6-COOR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；
[0088] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0089] -R8表示氢原子、-SO2-烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代的杂芳基或杂环烷基。
[0090] 根据本发明的式(I)化合物中，可以述及以下化合物分组，其中：
[0091] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0092] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0093] -Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基，
[0094] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；
[0095] -R3表示氢原子或烷基，
[0096] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；
[0097] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0098] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代的杂芳基或杂环烷基。
[0099] 根据本发明的式(I)化合物中，可以述及以下化合物分组，其中：
[0100] -A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，和/或
[0101] -Ar1表示苯基或杂芳基，和/或
[0102] -Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基，和/或
[0103] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子所取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子所取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子所取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；和/或
[0104] -R3表示氢原子或烷基，和/或
[0105] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；和/或
[0106] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和/或
[0107] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示任选地被1至3个选自烷基，-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代的杂芳基或杂环烷基。
[0108] 根据本发明的式(I)化合物中，可以述及以下化合物分组，其中A表示键。
[0109] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar1表示苯基。
[0110] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar1表示杂芳基。有利地，Ar1表示吡啶基，嘧啶基或噻唑基。
[0111] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar1表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或噻唑基。有利地，Ar1表示苯基，吡啶基，嘧啶基或噻唑基。
[0112] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar2表示苯基。
[0113] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar2表示杂芳基。
[0114] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar2表示杂环烷基。
[0115] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为Ar2表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基。有利地，Ar2表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基或哌嗪基。
[0116] 根据本发明的其中Ar1表示苯基或6-元杂芳基的式(I)化合物中，可以述及以下那些，其中A-Ar2和Ar1核之间的键，相对于Ar1和与其键合的四氢喹喔啉核的氮原子之间的键，处于对位。
[0117] 根据本发明的其中Ar2表示杂芳基或杂环烷基的式(I)化合物中，可以述及经由杂原子键合至基团A的那些。
[0118] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为：R1a、R2a、R1b和R2b相同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基。有利地，R1a和R2a相同或不同，各自表示氢或卤素原子，以及R1b和R2b各自表示氢原子。
[0119] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为：R1c和R2c相同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基，烷氧基，-SO2-烷基或-SO2-环烷基。
[0120] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为R3表示氢原子。
[0121] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为：R4表示氢或卤素原子或氰基，羟基，羟基烷基，-COOR5或-CONH2基团。
[0122] 根据本发明式(I)的化合物的其它分组为：R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团取代。
[0123] 此外，B可以不存在，且Het基团可以存在于Ar2核上的螺位，此时Ar2核表示杂环烷基。
[0124] 上述定义的分组单独地或组合地也在本发明范围内。
[0125] 具体可以述及根据本发明式(I)的化合物分组，其中：
[0126] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0127] -Ar1表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或噻唑基，
[0128] -Ar2表示苯基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，
[0129] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，[0130] -R3表示氢原子或烷基，
[0131] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，
[0132] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0133] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团所取代。
[0134] 还可以述及根据本发明式(I)的化合物的分组，其中：
[0135] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0136] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0137] -Ar2表示苯基，
[0138] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，[0139] -R3表示氢原子或烷基，
[0140] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，
[0141] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0142] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或--SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团所取代。
[0143] 还可以述及根据本发明式(I)的化合物的分组，其中：
[0144] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0145] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0146] -Ar2表示杂芳基(如吡啶基或嘧啶基)，
[0147] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，[0148] -R3表示氢原子或烷基，
[0149] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，
[0150] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0151] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团所取代。
[0152] 可以述及根据本发明式(I)的化合物的分组，其中：
[0153] -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，
[0154] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0155] -Ar2表示杂环烷基(如哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基)，
[0156] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，[0157] -R3表示氢原子或烷基，
[0158] -R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-CONR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；
[0159] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0160] -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团的基团所取代。
[0161] 最后，可以述及根据本发明式(I)的化合物的分组，其中：
[0162] -A表示键，
[0163] -Ar1表示苯基或杂芳基，
[0164] -Ar2表示杂环烷基，
[0165] -R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5，-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-，[0166] -R3表示氢原子，
[0167] -R4表示OH或-CONH2基团，
[0168] -R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或-烷基苯基，和
[0169] -R8表示氢原子。
[0170] 在作为本发明主题的式(I)化合物中，具体可以述及以下化合物：
[0171] 4-(4-(吡啶-2-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，[0172] 4-{4-[1-(四氢吡喃-4-羰基)哌啶-4-基氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
[0173] 4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
[0174] 4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
[0175] 4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
[0176] 4-{4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]噻唑-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
[0177] 4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺，
[0178] 4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0179] 反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0180] 4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二-氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯，
[0181] 4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸，
[0182] 4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0183] 反-4-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0184] 反-4-[4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0185] 反-4-[4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0186] 反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0187] 反-4-[2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0188] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0189] 反-4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0190] 反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯，
[0191] 反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，
[0192] 反-4-[4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0193] 反-4-[4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0194] 反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0195] 反-4-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0196] 反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0197] 反-4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0198] 反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0199] 反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0200] 反-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0201] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0202] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0203] 反-4-[2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0204] 反-4-[5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0205] 反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0206] 反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0207] 反-4-{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(4-羟基金刚烷-1-基)酰胺，
[0208] 反-4-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)哌啶-1-羧酸苯甲酯，
[0209] 反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0210] 反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0211] 反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氟金刚烷-2-基)酰胺，
[0213] 反-4-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0214] 反-4-{4-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0215] 反-4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0216] 反-4-[4-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0217] 反-4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]辛-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0218] 反-4-[4-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0219] 反-4-[4-((3R，5S)-4-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0220] 反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸，
[0221] 反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸乙酯，
[0222] 反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0223] 反-4-[4-(4-甲磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0224] 反-2-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，
[0225] 反-3-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)丙酸甲酯，
[0226] 反-4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0227] 反-4-{4-[4-(2-(吗啉-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0228] 反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0229] 反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)酰胺，
[0230] 反-4-[4-(4-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0231] 反-4-{4-[4-(2-(二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0232] 反-4-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0233] 反-4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0234] 反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0235] 反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0236] 反-4-[5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0237] 反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0238] 反-4-[4-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0239] 反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0240] 反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0241] 反-6-氯-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0242] 反-4-[4-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0243] 反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0244] 反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0245] 反-4-{4-[5-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0246] 反-4-{4-[5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0247] 反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0248] 反-4-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0249] 反-4-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0250] 反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0251] 反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0252] 反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0253] 反-3-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)丙酸，
[0254] 反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸[5-(2-羟基乙基氨基甲酰基)金刚烷-2-基]酰胺，
[0255] 反-4-[4-(5-异丁氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0256] 反-4-[4-(5-(仲-丁氧基)吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0257] 反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0258] 反-[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-基]氨基甲酸甲酯，
[0259] 反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0260] 反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0261] 反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0262] 反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0263] 反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0264] 反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0265] 反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0266] 反-4-{4-[4-(2-(二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0267] 反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0268] 反-4-[4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0269] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0270] 反-4-{5-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0271] 反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0272] 反-4-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0273] 反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0274] 反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0275] 反-4-[4-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0276] 反-4-[6-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0277] 反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0278] 反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0279] 反-4-{4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0280] 反-4-[4-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0281] 反-4-[5-(4-(环戊烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0282] 反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0283] 反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0284] 反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0285] 反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0286] 反-4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0287] 反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0288] 反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0289] 反-4-[6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0290] 反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0291] 反-4-[5-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0292] 反-4-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0293] 反-4-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0294] 反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0295] 反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0296] 反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0297] 反-4-(4-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0298] 反-4-{5-[4-(2-异丙氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0299] 4-[5-(4-(环丙基甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0300] 反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0301] 反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0302] 反-4-{4-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0303] 反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0304] 反-4-[4-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂螺[44]壬-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0305] 反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0306] 反-4-{5-[4-(2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0307] 反-4-{5-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0308] 反-4-{5-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0309] 反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(乙酰基氨基)金刚烷-2-基)酰胺，
[0310] 反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0311] 反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0312] 反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0313] 反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0314] 反-4-[5-(5-环丙烷磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0315] 反-4-{6-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
[0316] 反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0317] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0318] 反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸，
[0319] 反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0320] 反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0321] 反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0322] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0323] 反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0324] 反-4-{4-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0325] 反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0326] 反-4-(5-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0327] 反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0328] 反-4-(4-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0329] 反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，
[0330] 反-4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0331] 反-4-[5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0332] 反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0333] 反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，
[0334] 反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0335] 反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0336] 反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0337] 反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0338] 反-4-[5-(1-(叔丁基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0339] 反-{6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-基}-乙酸甲酯，
[0340] 反-6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-羧酸乙酯，
[0341] 反-4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0342] 反-4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0343] 反-{6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-基}乙酸，
[0344] 反-6′-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-4-羧酸，
[0345] 反-2-(4-{6-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，
[0346] 反-4-(4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′-联吡啶-6′-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0347] 反-4-{5-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0348] 反-4-{5-[4-(二氟甲磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0349] 反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0350] 反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0351] 反-4-{5-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0352] 反-4-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3，4--二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0353] 反-4-{5-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0354] 反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0355] 反-4-{5-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0356] 反-4-{5-[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，
[0357] 反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0358] 应 注 意，上 述 化 合 物 是 根 据 IUPAC 命 名 法 通 过 AutoNom 软 件(BeilsteinInformation System)命名的。
[0359] 在下文中，术语“保护基团”(PG)理解为意思是以下的基团：一方面，其能在合成期间保护反应性官能团如羟基或胺，并且另一方面，其能在合成结束时使反应性官能团完整地再生。保护基团以及保护和脱保护方法的实例给出于“Protective groups in Organic Synthesis”，Green等人，第三版(John Wiley&Sons Inc.，NewYork)中。
[0360] 在下文中，术语“离去基团”(Lg，E，J，V，X，Z)理解为意思是能通过由于电子对偏离导致的异裂键断裂(cleavage ofa heterolytic bond)而容易从分子分裂去的基团。该基团因而能例如在取代反应期间容易地被其它基团替代。该离去基团例如有卤素或活化羟基如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基(triflate)、乙酰基、和对-硝基苯基等。离去基团及其制备方法的实例给出于“Advances in Organic Chemistry”，J.March，第三版，Wiley Interscience，第310-316页中。
[0361] 根据本发明，可根据以下方法制备通式(I)化合物。
[0362] -反应路线1(方法1)：
[0363]
[0364] 在反应路线1中，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，在碱如三乙胺或二异丙基胺存在下，通过式(II)中间体与表现出两个离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基、对-硝基苯基或咪唑基或甲基咪唑 )的式(III)羰基之间的反应，可制备式(IV)化合物。随后在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，在碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在下或不存在下，通过活化的衍生物(IV)与胺(V)之间的偶联来获得式(I)化合物。
[0365] 在一些情况下，如果R1或R2为醇或者伯胺或仲胺，或者如果化合物(I)中Ar1或Ar2表现为仲胺官能团，则有必要用衍生物(II)进行方法1，在该衍生物(II)中，上述官能团由于保护基团(例如，对于胺为Boc、Bn或CBz基团，对于醇为Bn基团，对于酸为酯基)的存在而显示为非反应性的。最后，为了获得期望的官能度，随后有必要在本领域技术人员已知的条件下进行脱保护反应。
[0366] 通式 (V)的 杂环 是 可 商 购的 或 可 通 过文 献( 例如 WO2007/077949，US2005/0215784A 1，US2005/0245745A 1，Journal of Organic Chemistry(2005)，70(20)，7919-7924)中所述方法来制备。
[0367] 反应路线2详细地说明式(II)化合物的合成。
[0368] 反应路线2：
[0369]
[0370] 在反应路线2中，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦如三(叔丁基)膦或三苯基膦存在下或不存在下，在碱如碳酸钾、氟化钾、叔丁醇钾或磷酸钾存在下，在诸如二烷、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过式(VI)的单保护的四氢喹喔啉与表现出离去基团X(例如卤素或甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基(nonaflate))的衍生物(VII)之间的偶联来制备式(VIII)化合物。经由选自本领域技术人员已知的那些方法，通过式(VIII)化合物的胺官能团的保护而获得胺(II)；所述那些方法尤其包括，在-10至100℃范围内的温度下，在通过Boc基团保护情况下使用二氯甲烷、二 烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和在对于Fmoc基团的情况下使用哌啶。
[0371] 通式(VI)的杂环是可商购的或可通过文献(例如，“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，Katritzky等人，第二版(Pergamon Press)；Krchnak，V.et coll.，Tet.Lett(2001)，42，2443-2446；Eary，C.T.等人Tet.Lett.(2006)，47，6899-6902；Savrides，E.-M. 等 人，J.Het.Chem.(2005)，42，1031-1034；De Selms，R.C. 等 人，J.Het.Chem.(1974)，11(4)，595-7)中所述方法来制备。
[0372] 通式(VII)的化合物是可商购的或可通过文献(例如，Z.Sui等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2003)，13，761-765；Chopa，A.B.等人，J.Organomet.Chem.(2005)，690(17)，3865-3877；Düggeli，M. 等 人，Org.Biomol.Chem.(2003)，1(11)，1894-1899；Gros，P. 等人，J.Org.Chem(2003)，68(5)，2028-2029；Bouillon，A. 等 人，Tet.(2002)，58(14)，
2885-2890；Balle，T. 等人，J.Med.Chem.(2006)，49(11)，3159-3171；M.A.Ismail等 人，J.Med.Chem.(2006)，49(17)，5324-5332；Gu，Y.G 等 人，J.Med.Chem.(2006)，49(13)，
3770-3773；Serafin，B. 等 人，Eur.J.Med.Chem.(1977)，12(4)，325-31；Schmidt，H.-W.等人，J.Het.Chem.(1987)，24(5)，1305-7；Walsh，D.A.等人，J.Med.Chem.(1990)，33(7)，
2028-32；WO 2005/042521；EP 0277725)中所述方法来制备。
2885-2890；Balle，T. 等人，J.Med.Chem.(2006)，49(11)，3159-3171；M.A.Ismail等 人，J.Med.Chem.(2006)，49(17)，5324-5332；Gu，Y.G 等 人，J.Med.Chem.(2006)，49(13)，
3770-3773；Serafin，B. 等 人，Eur.J.Med.Chem.(1977)，12(4)，325-31；Schmidt，H.-W.等人，J.Het.Chem.(1987)，24(5)，1305-7；Walsh，D.A.等人，J.Med.Chem.(1990)，33(7)，
2028-32；WO 2005/042521；EP 0277725)中所述方法来制备。
[0373] 反应路线3详细地说明了式(VIII)化合物的合成，其中Ar1表示吡啶核(Y＝CH)或嘧啶核(Y＝N)；下文中，这些化合物将称为式(IX)化合物。
[0374] 反应路线3：
[0375]
[0376] 在反应路线3中，在碱如六甲基二硅氮烷的锂盐或氢化钠存在下，在溶剂如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过式(VI)的单保护的四氢喹喔啉与表现出离去基团Z(例如卤素或烷基磺酰基)的衍生物(X)之间的亲核性芳族取代反应来制备式(IX)化合物。
[0377] 反应路线4详细地说明了式(VIII)化合物的合成，其中Ar1表示苯基核且A表示键；下文中，这些化合物将称为式(XI)化合物。
[0378] 反应路线4：
[0379]
[0380] 在反应路线4中，在膦(如三(叔丁基)膦或三苯基膦)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、叔丁醇钾或磷酸钾存在下，在溶剂或在溶剂混合物如二 烷、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，可通过式(VI)的单保护的四氢喹喔啉与表现出离去基团E(例如卤素、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基)的衍生物(XII)之间的偶联反应来制备式(XIII)化合物。在诸如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺或碳酸钾等碱或碱混合物存在下，在诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈等溶剂或溶剂混合物中，在从-78℃至100℃范围内的温度下，苯酚官能团随后通过磺基衍生物(XIV)的作用转化为磺酸酯(XV)，其中Lg表示例如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基，如磺酸酐(sulfonicanhydride)(Lg＝OSO2W)、磺酰氟(Lg＝F)或磺酰氯(Lg＝Cl)。最后，在有机金属化合物(entity)如钯衍生物存在下，在膦(如三环己基膦或三苯基膦)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钾或氟化钾存在下，在诸如二 烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过衍生物(XV)与表现出有机金属衍生物D的化合物(XVI)(例如硼衍生物、锡衍生物或有机锌化合物)之间的偶联反应来获得衍生物(XI)。
[0381] 反应路线5显示式(XI)化合物的替换性合成。
[0382] 反应路线5：
[0383]
[0384] 在反应路线5中，在钯配合物如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，在碱如乙酸钾和氯化锂存在下，在诸如二氯甲烷、二 烷或二甲亚砜等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，经由与联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)反应，可通过化合物(XV)的磺酸酯官能团转化为硼酸酯衍生物(XVII)来制备式(XVII)化合物。在第二阶段，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦(如三环己基膦或三苯基膦)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钠、碳酸钾或氟化钾存在下，在诸如二 烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过衍生物(XVII)与表现出离去基团V(例如卤素、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基)的化合物(XVIII)之间的偶联反应获得衍生物(XI)。
[0385] 反应路线6详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中Ar1表示吡啶核(刚好两个Y原子中的一个是氮，另一个是碳)，且A表示键；下文中，这些化合物将称为式(XIX)的化合物。
[0386] 反应路线6：
[0387]
[0388] 在反应路线6中，在碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下，在溶剂如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过式(VI)的单保护的四氢喹喔啉与表现出离去基团X(例如氟原子)和离去基团J(例如溴原子)的衍生物(XX)之间的亲核性芳族取代反应来制备式(XXI)化合物。最后，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦(如三环己基膦或三苯基膦)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钾、碳酸铯、三聚磷酸钾(potassium triphosphate)或氟化钾存在下，在诸如甲苯、二 烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过衍生物(XXI)与表现出有机金属基团D(例如硼衍生物、锡衍生物或有机锌化合物)的化合物(XVI)之间的偶联反应来获得衍生物(XIX)。
[0389] 反应路线7详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中A为氧原子或-O-CH2-基团；下文中，这些化合物将称为式(XXII)化合物。
[0390] 反应路线7：
[0391]
[0392] 在反应路线7中，在碱如叔丁醇钾、氢化钠或碳酸钾存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在从环境温度至150℃范围内的温度下，可通过式(XIII)的喹喔啉与表现出离去基团E(例如卤素)的衍生物(XXIII)之间的亲核性芳族或脂族取代反应来制备式(XXII)化合物。在一些情况下，在反应期间，保护基团PG能用亲核性取代(特别是如果PG为Boc基团)同时去除。
[0393] 反应路线8详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中A为键，Ar1为苯基和Ar2为哌啶基；下文中，这些化合物将称为式(XXVIII)化合物。
[0394] 反应路线8：
[0395]
[0396] 在反应路线8中，为了形成衍生物(XXX)，在有机金属催化剂如钯衍生物(例如，炭(charcoal)上沉积10％Pd或Pd(OAc)2)存在下，在诸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，其中1，2，3，6-四氢哌啶的胺官能团由苄基或苄基氧基羰基类型(PG基团为Fmoc基团或Boc基团)的保护基团PG2保护的式(XXIX)化合物可进行双键的氢化反应和保护基团PG2的氢解。在最后阶段，可根据不同方法制备化合物(XXVIII)。化合物(XXXI)可以是羧酸衍生物，因此在常规的肽偶联条件下，使用例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或三吡咯烷基溴化 六氟磷酸盐(bromotripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)作为偶联剂，在羟基苯并三唑存在下或不存在下，并通过使用三乙胺或二异丙基乙胺作为有机碱，在诸如二 烷、二氯甲烷或乙腈等溶剂或溶剂混合物中，可通过(XXX)与(XXXI)之间的反应获得衍生物(XXVIII)。化合物(XXXI)可以是酸衍生物，如酰氯、酰溴或酰氟、异氰酸酯、氨基甲酰氯或磺酰氯，因此，在碱如三乙胺、二异丙基胺或吡啶存在下，在没有溶剂情况下，或在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺等溶剂或溶剂混合物中，在从0℃至160℃范围内的温度下，可通过(XXX)与(XXXI)之间的反应获得衍生物(XXVIIl)。化合物(XXXI)还可以是酮，因此使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在布朗斯台德 酸(如盐酸)或路易斯酸(如四异丙醇钛)的存在下或不存在下，
在溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸或甲醇中，在-10℃至30℃的温度下，可通过(XXX)与(XXXI)之间的还原性胺化反应获得衍生物(XXVIII)。
在溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸或甲醇中，在-10℃至30℃的温度下，可通过(XXX)与(XXXI)之间的还原性胺化反应获得衍生物(XXVIII)。
[0397] 反应路线9详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中A为键，Ar1为噻唑基和Ar2为被-CONR6R7基团取代的苯基；下文中，这些化合物将称为式(XXXII)化合物。
[0398] 反应路线9：
[0399]
[0400] 在反应路线9中，式(XXXIII)化合物可通过专利申请WO 2005/007601中所述方法来制备。在溶剂如乙醇、丙酮或四氢呋喃中，在环境温度至80℃范围内的温度下，可通过硫脲衍生物(XXXIII)与α-溴酮衍生物(XXXIV)的缩合来常规获得噻唑衍生物(XXXV)(参考Koti，R.S.等人，SyntheticCommunications(2007)，37(1)，99-105；Duggineni，S. 等 人，Tetrahedron(2006)，62(14)，3228-3241；Balavoine，F. 等 人，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2007)，17(13)，3754-3759)。最后，在常规的肽偶联条件下，通过使用例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或三吡咯烷基溴化 六氟磷酸盐作为偶联剂，在羟基苯并三唑的存在或不存在下，并通过使用三乙胺或二异丙基乙胺作为有机碱，在诸如二 烷、二氯甲烷或乙腈等溶剂或溶剂混合物中，可通过(XXXV)与(XXXVI)之间的反应获得衍生物(XXXII)。
[0401] 反应路线10详细地说明式(I)化合物的替换性合成，其中A表示键。
[0402] 反应路线10(方法2)：
[0403]
[0404] 在反应路线10中，经由选自本领域技术人员已知的那些方法，通过式(XXIV)化合物的胺官能团脱保护来获得表现出离去基团V(例如卤素、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基)的胺(XXV)。它们尤其包含，在-10至100℃范围内的温度下，在通过Boc基团保护情况下使用二氯甲烷、二 烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和在对于Fmoc基团的情况下使用哌啶。在其后阶段中，在碱(如三乙胺或二异丙基胺)的存在下或不存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，可通过式(XXV)中间体与表现出两个离去基团Lg(选自例如氯原子或三氯甲氧基、对-硝基苯基、咪唑基或甲基咪唑 基团)的式(III)的羰基之间的反应来制备式(XXVI)化合物。随后在碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在下或不存在下，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过活化的衍生物(XXVI)与胺(V)之间的偶联获得式(XXVII)化合物。最后，在有机金属催化剂如钯衍生物(例如2′-(二甲基氨基)-2-联苯基氯化钯(II)二降冰片基膦)存在下，在膦(如三环己基膦或三苯基膦)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钾、碳酸铯、三聚磷酸钾或氟化钾存在下，在诸如甲苯、二烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，在热力加热或微波加热下，可通过衍生物(XXVII)与表现出有机金属基团D的化合物(XVI)(例如硼衍生物、锡衍生物或有机锌化合物)之间的偶联反应获得化合物(I)。
[0405] 反应路线11详细地说明式(I)化合物的合成，其中R4表示酰胺官能团；下文中，这些化合物将称为式(XXXVII)化合物。
[0406] 反应路线11(方法3)：
[0407]
[0408] 在反应路线11中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，使用诸如醇、水或四氢呋喃等溶剂或溶剂混合物中的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，使化合物(XXXVIII)的酯官能团皂化以提供酸官能团，从而产生酸(XXXIX)。在最后阶段，在常规的肽偶联条件下，通过使用例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或三吡咯烷基溴化 六氟磷酸盐作为偶联剂，在羟基苯并三唑的存在下或不存在下，并通过使用三乙胺或二异丙基乙胺作为有机碱，在诸如二 烷二氯甲烷或乙腈等溶剂或溶剂混合物中，可通过式(XXXIX)的酸中间体与胺(XXXVI)之间的缩合来制备化合物(XXXVII)。
[0409] 反应路线12详细地说明式(I)化合物的替换性合成方案。
[0410] 反应路线12(方法4)：
[0411]
[0412] 在反应路线12中，在碱(如三乙胺或二异丙基胺)的存在下或不存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，可通过式(VI)的中间体与表现出两个离去基团Lg(选自例如氯原子或三氯甲氧基、对-硝基苯基、咪唑基或甲基咪唑 基团)的式(III)的羰基之间的反应来制备式(XL)化合物。随后在碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在下或不存在下，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过活化的衍生物(XL)与胺(V)之间的偶联获得式(XLI)化合物。随后经由选自本领域技术人员已知的那些方法，通过式(XLI)化合物的胺官能团脱保护获得胺(XLII)；它们尤其包括，在-10至100℃范围内的温度下，在通过Boc基团保护情况下使用二氯甲烷、二 烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和在对于Fmoc基团的情况下使用哌啶。最后，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦(如三(叔丁基)膦或三苯基膦)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钾、氟化钾、叔丁醇钾或磷酸钾存在下，在诸如二 烷、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过衍生物(XLII)与表现出离去基团X(例如卤素或甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基)的衍生物(VII)之间的偶联获得化合物(I)。
[0413] 反应路线13详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中Ar1表示吡啶核(两个Y基团中的一个为氮，另一个为碳)或嘧啶核(两个Y基团均为氮)且A表示键；下文中，这些化合物将称为式(XLIII)化合物。
[0414] 反应路线13：
[0415]
[0416] 在反应路线13中，在碱如叔丁醇钾、正-丁基锂或氢化钠存在下，在溶剂如N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在-70℃至100℃范围内的温度下，可通过式(VI)的单保护的四氢喹喔啉与表现出离去基团X(例如氟或氯原子或SO2Me基团)和另一离去基团J(例如溴或碘原子)的衍生物(XXb)之间的亲核性芳族取代反应来制备式(XLIV)化合物。最后，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦(如三环己基膦、三(叔丁基)膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯)的存在下或不存在下，在碱如碳酸钾、碳酸铯、三聚磷酸钾或氟化钾存在下，在诸如甲苯、二 烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过衍生物(XLIV)与其中D为有机金属基团(例如硼衍生物、锡衍生物或有机锌化合物)或环状仲胺的氢原子(例如Ar2为哌嗪或哌啶衍生物)的化合物(XVI)之间的偶联反应来获得衍生物(XLIII)。
[0417] 反应路线14详细地说明式(I)化合物的合成，其中R4表示CH2OH基团；下文中，这些化合物将称为式(XLV)化合物。
[0418] 反应路线14(方法5)：
[0419]
[0420] 在反应路线14中，在诸如四氢呋喃、醚或甲苯等溶剂或溶剂混合物中，在-78℃至40℃范围内的温度下，使用氢化物如LiAlH4、LiBH4或DIBAL，通过化合物(XXXVIII)的酯官能团还原以提供醇官能团来获得衍生物(XLV)。
[0421] 反应路线15详细地说明式(I)化合物的合成，其中AR2为哌嗪基，A为直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，R1c与哌嗪的另一氮原子相连；下文中，这些化合物将称为式(XLVI)化合物。同样的反应路线也可应用于其中R1c与R8之间的位置互换的化合物的合成。然后基团Lg-R1c和O＝R1c分别被基团Lg-R8和O＝R8替换。
[0422] 反应路线15(方法6)：
[0423]
[0424] 在反应路线12中，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦(如三(叔丁基)膦或三苯基膦)的存在下，在碱如碳酸钾、氟化钾、叔丁醇钾或磷酸钾存在下或不存在下，在诸如二 烷、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，可通过式(VI)的单保护的四氢喹喔啉与表现出离去基团X(例如卤素或甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基)的衍生物(XLVII)之间的偶联来制备式(XLVIII)化合物。两个化合物(VI)和(XLVII)表现出两个受保护的胺官能团。为了获得选择性脱保护的化合物(XLVIII)，由化合物(VI)和(XLVII)携带的两个保护基团必须不同。此外，各保护基团必须能耐受其临近基团的脱保护条件。例如，PG可为Boc或Fmoc基团，PG’可为苄基或苄基氧基羰基。经由选自本领域技术人员已知的那些方法，通过从式(XLVIII)化合物的PG基团选择性脱保护获得胺(XLIX)；它们尤其包括，在-10至100℃范围内的温度下，在通过Boc基团保护情况下使用二氯甲烷、二 烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和在对于Fmoc基团的情况下使用哌啶。在其后阶段中，在碱如三乙胺或二异丙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，可通过式(XLIX)中间体与表现出两个离去基团Lg(例如选自氯原子或三氯甲氧基、对-硝基苯基、咪唑基或甲基咪唑 基团)的式(III)的羰基之间的反应来制备式(L)化合物。随后，在碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在下或不存在下，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过活化的衍生物(L)与胺(V)之间的偶联获得式(LI)化合物。随后通过式(LI)化合物的胺官能团脱保护获得胺(LII)；例如，如果PG’为苄基或苄基氧羰基，则可能的脱保护方法尤其包括在诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃等溶剂或溶剂混合物中，在1至10巴的氢压力下，在从环境温度至80℃范围内的温度下，在钯衍生的催化剂存在下使用氢，以便进行氢解反应。用于进行Bn或Cbz基团的氢解的替换性方法是在甲酸铵存在下，在溶剂如甲醇回流时，利用具有钯的催化剂(例如吸附于炭载钯)。在最后阶段，可根据不同反应获得化合物(XLVI)：
[0425] -在碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，用或不用溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二 烷，在0至40℃范围内的温度下，化合物(LII)可与磺酰氯、酰氯或氨基甲酰氯型的衍生物(LIII)(因此Lg为氯原子)起反应。-在碱如三乙胺、或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如四氢呋喃或二 烷中，在0至80℃范围内的温度下，也可在化合物(LII)与取代的或未取代的烷基(LIII)之间进行烷基化反应，其中Lg为例如氯、溴或碘原子或者为甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
[0426] -通过使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在布朗斯台德酸(如盐酸)或路易斯酸(如四异丙醇钛)存在下或不存在下，在溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸或甲醇中，在-10℃至30℃范围内的温度下，也可在化合物(LII)与醛或酮型衍生物(LIV)之间进行还原性胺化反应。
[0427] 在一些情况下，额外的脱保护阶段是必要的，以便获得R1c或R8上期望的官能性(例如醇或伯胺或仲胺官能团)。
[0428] 反应路线16详细地说明式(I)化合物的合成，其中R4表示卤素原子如氟原子；下文中，这些化合物将称为式(LV)化合物。
[0429] 反应路线16(方法7)：
[0430]
[0431] 在反应路线16中，使用卤化剂如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或三氟化双(2-甲氧基-乙基)氨基硫(Deoxo- )，在溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在-78℃至环境温度范围内的温度下，通过化合物(LVI)的醇官能团转化为卤素原子如氟原子获得衍生物(LV)。
[0432] 反应路线17详细说明式(I)化合物的合成，其中R1c表示-SO2-(CH2)1-3-CO2H基团；下文中，这些化合物将称为式(LVI)化合物。
[0433] 反应路线17(方法8)：
[0434]
[0435] 在反应路线17中，使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，在溶剂如醇或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过化合物(LVII)的酯官能团(例如乙基酯)水解获得衍生物(LVI)，从而形成酸(LVI)。
[0436] 反应路线18详细地说明式(I)化合物的合成，其中Ar2为哌啶基，A为直接与哌啶的氮相连的单键，R1c为醇官能团并在相对于哌啶氮原子的4位上连接；下文中，这些化合物将称为式(LVIII)化合物。
[0437] 反应路线18(方法9)：
[0438]
[0439] 在反应路线18中，在诸如水、醇或二 烷等溶剂或溶剂混合物中，在
[0440] 从环境温度至100℃范围内的温度下，使用酸如盐酸，通过化合物(LIX)的环状缩醛官能团水解获得衍生物(LX)，从而形成酮(LX)。最后阶段包括在溶剂如甲醇或乙醇中，在0℃至环境温度范围内的温度下，使用还原剂如氢化物(例如硼氢化钠或氢化锂铝)将羰基还原得到醇官能团，从而形成化合物(LVIII)。
[0441] 反应路线19详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中Ar2为哌嗪基，A为直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，R1c为-SO2(CH2)2-Nu基团(Nu为OR5或NR6R7基团)并与哌嗪的另一氮原子相连；下文中，这些化合物将称为式(LXI)化合物。
[0442] 反应路线19：
[0443]
[0444] 在反应路线19中，通过关于PG基团的PG’基团的选择性脱保护可获得式(LXII)化合物。例如，如果PG为Bc基团和PG’为CBz基团，例如在氢压力下或用甲酸铵、在具有钯的催化剂下进行的对衍生物(XLVIII)的氢解反应形成单保护的衍生物(LXII）。在其后阶段中，根据Golding等人在文章Org.Biomol.Chem.，2007，5(132-138)中所述条件，通过使衍生物(LXII)与2-氯乙烷磺酰氯反应，获得化合物(LXIII)。在衍生物(LXIII)与亲核试剂H-Nu(LXIV)之间的Michael型反应后，最后获得中间体(LXI)。亲核试剂(LXIV)可为各种天然物质如仲胺、醇或邻苯二甲酰亚胺，该反应能在B.T.Golding等人的文章Org.Biomol.Chem.，2007，5(132-138)中，或 J.Marchand-Brynaert的 文 章 Tet.，1996，52(5591-5606)中所述的条件下进行。
[0445] 反应路线20详细地说明式(I)化合物的合成，其中R1c表示-SO2(CH2)2-3CH2OH基团；下文中，这些化合物将称为式(LXV)化合物。
[0446] 反应路线20(方法10)：
[0447]
[0448] 在反应路线20中，在诸如四氢呋喃、乙醚或甲苯等溶剂或溶剂混合物中，在-78℃至40℃范围内的温度下，使用还原剂如氢化物例如LiAlH4、LiBH4、DIBAL，通过还原化合物(LVII)的酯官能团以提供醇官能团，获得衍生物(LXV)。
[0449] 反应路线21详细地说明式(I)化合物的合成，其中R8表示4-羟基哌啶基团，R8与Ar2经由氧原子相连；下文中，这些化合物将称为式(LXVI)化合物。
[0450] 反应路线21(方法11)：
[0451]
[0452] 在反应路线21中，在酸(如对甲苯磺酸、HCl或H2SO4)的存在或不存在下，在1至50巴的氢压力下，在诸如醇或水等溶剂或溶剂混合物中，使用催化剂如钯或铂衍生物，通过还原化合物(LXVII)的吡啶核以提供哌啶，获得衍生物(LXVI)。
[0453] 反应路线22详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中Ar2是哌嗪基团，A是直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，R1c与哌嗪的另一个氮原子相连；下文中，这些化合物将称为式(LXVIII)化合物。
[0454] 反应路线22：
[0455]
[0456] 可根据不同反应获得化合物(LXVIII)：
[0457] -在碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，使用或不使用溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二 烷，在0至40℃范围内的温度下，化合物(LXII)可与磺酰氯、酰氯或氨基甲酰氯型的衍生物(LIII)(因此Lg为氯原子)起反应。-在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如四氢呋喃或二 烷中，在0至80℃范围内的温度下，也可以在化合物(LXII)与取代的或未取代的烷基(LIII)之间进行烷基化反应，其中Lg为例如氯、溴或碘原子或者甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
[0458] -在布朗斯台德酸(如盐酸)或路易斯酸(如四异丙醇钛)的存在或不存在下，在溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸或甲醇中，在-10℃至30℃的温度下，使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在化合物(LXII)与醛或酮型衍生物(LIV)之间也可进行还原性胺化反应。
[0459] 反应路线23详细地说明了式(V)化合物的合成，其中R3为氢，R4为氨基甲酸苯甲酯基团；下文中，这些化合物将称为式(LXIX)化合物。
[0460] 反应路线23：
[0461]
[0462] 在反应路线23中，通过本领域技术人员已知的方法，通过例如用Boc基团保护衍生物(LXX)的胺官能团，获得衍生物(LXXI)。在第二阶段，衍生物(LXXI)的酸官能团进行Curtius反应，例如在Maison等人，J.Org.Chem.2008，pp.1056，或Broadhurst等人，J.Med.Chem.，2004，pp.4975中描述的用金刚烷衍生物的Curtius反应。通过选自本领域技术人员已知的方法，通过使式(LXXII)化合物的胺官能团脱保护，获得胺(LXIX)；所述方法尤其包括，在-10至100℃范围内的温度下，在通过Boc基团保护情况下使用二氯甲烷、二 烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和在对于Fmoc基团的情况下使用哌啶。
[0463] 反应路线24详细地说明式(I)化合物的合成，其中R3为氢，R4为-NHCOR6基团；下文中，这些化合物成为式(LXXIII)化合物。
[0464] 反应路线24(方法12)：
[0465]
[0466] 在反应路线24中，在碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在或不存在，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过活化的衍生物(IV)和胺(LXIX)之间的偶联，获得衍生物(LXXIV)。随后通过苄基氧羰基官能团的脱保护获得胺(LXXV)。可行的脱保护方法尤其包括在为了进行氢解反应的钯衍生的催化剂存在下，在诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃等溶剂或溶剂混合物中，在1至10巴的氢压力下，在从环境温度至80℃范围内的温度下，使用氢。用于进行Cbz基团氢解的替换性方法是在甲酸铵存在下，在回流的溶剂如甲醇中，利用具有钯的催化剂(例如炭上吸附的钯)。在最后阶段，可通过以下方法获得化合物(LXXIII)的酰胺键的形成：在碱如三乙胺或二异丙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，通过胺(LXXV)与表现出离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基、对-硝基苯基或咪唑基或甲基咪唑 )的式(LXXVI)的酸衍生物反应；或在常规的肽偶联条件下，通过使用例如作为偶联剂的二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或三(吡咯烷基)溴化 六氟磷酸盐，在羟基苯并三唑存在或不存在下，并通过使用作为有机碱的三乙胺或二异丙基乙胺，在诸如二 烷、二氯甲烷或乙腈等溶剂或溶剂混合物中，通过式(LXXVII)的酸与(LXXV)的胺之间的缩合。
[0467] 反应路线25详细地说明式(I)化合物的合成，其中R1c表示-烷基-CO2H基团；下文中，这些化合物将称为式(LXXVIII)化合物。
[0468] 反应路线25(方法13)：
[0469]
[0470] 在反应路线25中，在溶剂如醇或水中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，通过化合物(LXXIX)的酯官能团(例如乙基酯)水解，获得衍生物(LXXVIII)。
[0471] 反应路线26详细地说明式(I)化合物的合成，其中R1c表示-烷基-CH2OH基团；下文中，这些化合物将称为式(LXXX)化合物。
[0472] 反应路线26(方法14)：
[0473]
[0474] 在反应路线26中，在诸如四氢呋喃、乙醚或甲苯等溶剂或溶剂混合物中，在-78℃至40℃范围内的温度下，使用还原剂如氢化物例如LiAlH4、LiBH4或DIBAL，通过化合物(LXXIX)的酯官能团还原以提供醇官能团，获得衍生物(LXXX)。
[0475] 反应路线27详细地说明式(I)化合物的合成，其中R3为氢，R4为-CN基团；下文中，这些化合物称为式(LXXXI)化合物。
[0476] 反应路线27(方法15)：
[0477]
[0478] 在反应路线27中，在诸如二氯甲烷、二 烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺等溶剂或溶剂混合物中，在碱(如吡啶或三乙胺)的存在或不存在下，在-0℃至70℃范围内的温度下，使用脱水剂如三氟乙酸酐、三氟甲烷磺酸酐、SOCl2、POCl3或P2O5，通过化合物(LXXXII)的伯酰胺官能团脱水以提供腈官能团，获得衍生物(LXXXI)。
[0479] 反应路线28详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中A为键，Ar1为吡啶基团，Ar2为哌啶基团；下文中，这些化合物将称为式(LXXXIII)化合物。
[0480] 反应路线28：
[0481]
[0482] 在反应路线27中，在钯配合物如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，在碱如乙酸钾和氯化锂存在下，在诸如二氯甲烷、二 烷或二甲亚砜等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过与双(四甲基乙二氧基)二硼的反应，通过化合物(LXXXIV)的溴官能团转化为硼酸酯衍生物(LXXXV)，可制备式(LXXXV)化合物。在第二阶段，在有机金属催化剂如钯衍生物存在下，在膦(如三环己基膦或三苯基膦)的存在或不存在下，在碱如碳酸钠、碳酸钾或氟化钾存在下，在诸如二 烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或水等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至100℃范围内的温度下，通过衍生物(LXXXV)与表现出离去基团V(例如卤素、三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基)的化合物(LXXXVI)之间的偶联反应，可获得衍生物(LXXXVII)。在最后阶段，在有机金属催化剂如钯衍生物(例如炭上沉积10％Pd，或Pd(OAc)2)存在下，在诸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等溶剂或溶剂混合物中，在从环境温度至80℃范围内的温度下，化合物(LXXXVII)的双键进行氢化反应。
[0483] 反应路线29详细地说明式(VIII)化合物的合成，其中Ar2为哌嗪基团，A为直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，R1c为与哌嗪的另一个氮原子相连的烷基砜基团；下文中，这些化合物将称为式(LXXXVIII)化合物。
[0484] 反应路线29：
[0485]
[0486] 在反应路线29中，为了产生衍生物(LXXXVIII)，在碱如三乙胺存在或不存在下，在溶剂如醇中，在0℃至环境温度范围内的温度下，通过化合物(LXII)与Michael受体(LXXXIX)之间的Michael型反应获得衍生物(LXXXVIII)。
[0487] 在前述反应路线中，当起始化合物和反应物的制备方法未给予描述时，则它们是可商购的，或描述于文献中，或能根据本文中所述方法或本领域技术人员已知的方法制备。
[0488] 根据本发明方面的另一方面，本发明的主题还为上述式(II)、(IV)、(XXVII)、(XXXIX)、(XXXVIII)、(XLI)、(XLII)、(LI)、(LII)、(LVI)、(LVII)、(LX)、(LXIII)、(LXVII)、(LXXIV)和(LXXV)的化合物。这些化合物用作式(I)化合物合成中的中间体。
[0489] 以下实施例描述根据本发明的一些化合物的制备。这些实施例不限制本发明，仅用于说明本发明。示例的化合物的编号参照下表，其中根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质进行了说明。
[0490] 使用以下缩写和分子式：
[0491] ℃ 摄氏度
[0492] DME 二甲氧基乙烷
[0493] DMF 二甲基甲酰胺
[0494] DMSO 二甲亚砜
[0495] h 小时
[0496] H2 氢气(dihydrogen)
[0497] H2O 水
[0498] HCl 盐酸
[0499] K2CO3 碳酸钾
[0500] LC/MS 液相色谱/质谱
[0501] ml 毫升
[0502] mmol 毫摩尔
[0503] MHz 兆赫
[0504] MgSO4 硫酸镁
[0505] N 当量(Normal)
[0506] NMP N-甲基吗啉
[0507] NaHCO3 碳酸氢钠
[0508] Pd/C 炭载钯
[0509] P2O5 五氧化二磷
[0510] ppm 百万分之一
[0511] psi 磅/平方英寸
[0512] SO2二氧化硫
[0513] 实施例1：4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺(化合物3)
[0514]
[0515] 1.1：4-(4-羟基苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0516] 将在3.4ml乙二醇二甲醚中的0.3g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯、0.183g 4-溴苯酚、0.0079g 2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降冰片基膦配合物和0.363g三聚磷酸钾置于惰性气氛中。添加4.16ml双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂和2.17ml乙二醇二甲醚。反应混合物在80℃时搅拌4h。冷却后，将反应介质吸收在二氯甲烷中。添加1N盐酸水溶液至pH 1，然后用饱和碳酸氢钠水溶液使pH回复至8，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤并用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥。浓缩至干之后，所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至2.5％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.34g 4-(4-羟基苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0517] M+H+＝327
[0518] 1.2：1-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
[0519] 在氮气下，将0.3g 4-(4-羟基苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于4.6ml二甲基甲酰胺中。添加0.167g 2-(氯甲基)嘧啶和0.508g碳酸钾。反应介质在100℃时加热4h。添加0.254g碳酸钾，保持加热1小时30分钟。水解后，反应介质用乙酸乙酯萃取，直至水相已被萃取完全。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至9/1的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.095
[0520] g1-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉。
[0521] M+H+＝319
[0522] 1.3：4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4-二-氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺
[0523] 在氮气下，在0℃时，将0.095g 1-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉置于3ml二氯甲烷中。添加0.09ml三乙胺和0.031g三光气。混合物在环境温度时搅拌2小时30分钟，然后添加0.01g三光气，并保持搅拌2h。然后添加0.12ml三乙胺和0.062g金刚烷-2-基胺盐酸盐。在环境温度时保持搅拌1h。水解后，反应介质用乙酸乙酯萃取，直至水相已被萃取完全。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至9/1的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。用乙酸乙酯与二异丙基醚的混合物研磨，获得0.03g 4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺。
[0524] 熔点＝123-125℃；M+H+＝496；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)，δ(ppm)：1.91(bd，J＝12hz，2H)；1.66-1.97(m，11H)；2.09(bd，J ＝ 12hz，2H)；3.69(m，4H)；4.72(s，2H)；6.4(m，
1H)；6.64-6.53(m，3H)；7.07(m，J＝9hz，2H)；7，15(m，J＝9hz，2H)；7，39(t，J＝4.9hz，
1H)；7.76(d，J＝7hz，1H)，8.79(d，J＝4.8hz，2H)。
1H)；6.64-6.53(m，3H)；7.07(m，J＝9hz，2H)；7，15(m，J＝9hz，2H)；7，39(t，J＝4.9hz，
1H)；7.76(d，J＝7hz，1H)，8.79(d，J＝4.8hz，2H)。
[0525] 实施例2：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(化合物9)
[0526]
[0527] 2.1：1-(4-溴苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
[0528] 将7.7ml甲磺酰氯添加至20g 1-(4-溴苯基)哌嗪和17.34ml三乙胺在394ml二氯甲烷中的溶液中。反应介质在环境温度时搅拌4h。随后添加水，有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发溶剂，得到26.2g 1-(4-溴苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪。随后使用该产物而不进行其它纯化。
[0529] M+H+＝321.4
[0530] 2.2：4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0531] 将11.8g叔丁醇钠、0.737g二乙酸钯和0.664g三(叔丁基)膦添加至19.23g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯和26.2g 1-(4-溴苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪在410ml二甲苯的溶液中。反应介质在150℃时加热4h，然后依次加入水和乙酸乙酯。有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残余物用8/2至0/1的庚烷/乙酸乙酯混合物梯度进行硅胶色谱分析。获得31.5g 4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，
4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0532] M+H+＝473.0
[0533] 2.3：1-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
[0534] 将31.5g 4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于400ml二氯甲烷中，然后加入333ml 4N盐酸在二 烷中的溶液。在惰性气氛下搅拌16h后，在减压下蒸发溶剂。添加水、饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。含钠水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发溶剂。获得23.2g 1-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。随后使用该产物而不进行其它纯化。
[0535] M+H+＝373.5
[0536] 2.4：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0537] 在氮气下，在0℃时，将0.6g 1-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉置于5ml二氯甲烷中。加入0.45ml三乙胺和0.192g三光气。混合物在环境温度时搅拌3h，然后加入15ml二甲基甲酰胺、0.45ml三乙胺和0.427g 4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐，并保持搅拌18h。水解后，反应介质用乙酸乙酯萃取，直至水相已被萃取完全。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0/0/1至2.5/0.5/7的甲醇和乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度进行洗脱。
获得0.24g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，该产物用乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物研磨。
获得0.24g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，该产物用乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物研磨。
[0538] 熔点＝160℃；M+H+＝566；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)，δ(ppm)：1.38(bd，J＝12hz，2H)；1.58-1.737(m，9H)；2.02(m，2H)；2.94(s，3H)；3.27(m，8H)；3.53(m，2H)，3.71(m，1H)，
3.78(m，1H)，4.4(s，1H)，5.95(d，J＝6.1hz)，6.52(dd，J＝8.2和1.3hz，1H)；6.67(m，J＝
7.5和1.4hz，1H)；6.84(m，J＝7.8和1.5hz，1H)；7.05(m，J＝9hz，2H)；7.16(m，J＝9hz，
1H)；7.28(d，J＝7.9和1.5hz，1H)。
3.78(m，1H)，4.4(s，1H)，5.95(d，J＝6.1hz)，6.52(dd，J＝8.2和1.3hz，1H)；6.67(m，J＝
7.5和1.4hz，1H)；6.84(m，J＝7.8和1.5hz，1H)；7.05(m，J＝9hz，2H)；7.16(m，J＝9hz，
1H)；7.28(d，J＝7.9和1.5hz，1H)。
[0539] 实施例3：反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(化合物34)
[0540]
[0541] 3.1：4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯
[0542] 在氮气气氛下，将5g 4-溴苯基哌嗪置于500ml三颈烧瓶中。加入4.34ml三乙胺。混合物在冰浴中冷却并加入3.24ml氯甲酸苯甲酯。使混合物回复至环境温度。用二氯甲烷稀释，然后进行温和水解。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过烧结玻璃过滤器过滤并在真空下浓缩。获得8.43g 4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯。+
[0543] M+H ＝376
[0544] 3.2：4-[4-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0545] 在氮气气氛下，将8.43g 4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯置于500ml三颈烧瓶中。加入170ml无水邻二甲苯、5.01g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯，然后加入3.08g叔丁醇钠，接着加入0.48g乙酸钯，然后加入0.53ml三(叔丁基)膦，从而完成添加。
反应混合物在150℃时加热18h。停止加热，混合物回复至环境温度。蒸发邻二甲苯，在混合物通过硅藻土(celite)过滤之前，将其吸收在乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相然后用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤并在真空下浓缩。在二氧化硅柱上纯化，用95/5至60/40的庚烷/乙酸乙酯溶剂梯度进行洗脱后，获得8.9g 4-[4-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
+
反应混合物在150℃时加热18h。停止加热，混合物回复至环境温度。蒸发邻二甲苯，在混合物通过硅藻土(celite)过滤之前，将其吸收在乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相然后用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤并在真空下浓缩。在二氧化硅柱上纯化，用95/5至60/40的庚烷/乙酸乙酯溶剂梯度进行洗脱后，获得8.9g 4-[4-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
+
[0546] M+H ＝529
[0547] 3.3：4-[4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯
[0548] 将8.9g 4-[4-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于220ml二氯甲烷中。在0℃时，缓慢滴加55ml 4N盐酸在二 烷中的溶液。在冷却状态下，混合物搅拌5分钟，然后使其回复至环境温度。反应混合物在环境温度时搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释。加入饱和的碳酸钠水溶液，然后连续加入固体碳酸钠直至达到pH＝7-8。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤并在真空下浓缩。获得7.2g 4-[4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯，其为油形式。
[0549] M+H+＝429
[0550] 3.4：反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯
[0551] 在惰性氮气氛下，将4g 4-[4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯引至250ml三颈烧瓶中的93ml无水二氯甲烷中。在0℃时加入5.2ml三乙胺。随后加入1.11g三光气。混合物在环境温度时搅拌1h，随后加入1.56反-4-氨基金刚烷-1-醇和15ml无水二甲基甲酰胺。混合物在环境温度时搅拌18h。蒸发溶剂，将残余物吸收在水中。用二氯甲烷进行稀释，并用水进行洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，蒸发至干。获得2.34g反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯。
[0552] M+H+＝622
[0553] 3.5：反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0554] 在惰性气氛下，将4.1g反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯置于250ml三颈烧瓶中。加入66ml甲醇，然后加入1.66g甲酸铵，接着加入1.40g的10％Pd/C(50％，在水中)。使混合物进行甲醇回流1小时，然后回复至环境温度。在惰性气氛下，混合物通过Whatman过滤器过滤，然后过滤器用甲醇淋洗多次。在减压下蒸发甲醇。将残余物吸收在二氯甲烷中，有机相用最少量的水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下蒸发。获得3.15g反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4--二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基-金刚
烷-2-基)酰胺，其为白色固体形式。
烷-2-基)酰胺，其为白色固体形式。
[0555] M+H+＝488
[0556] 3.6：反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0557] 将0.2g反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺置于25ml圆底烧瓶中。加入4ml二氯甲烷，然后加入0.09ml三乙胺，最后加入0.04ml乙基磺酰氯。反应混合物在环境温度时搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释并用1N HCl水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化，用95/5至40/60的庚烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱，接着用乙醚重结晶后，获得0.21g反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，其为白色固体形式。
[0558] 熔点＝138-160℃；M+H+＝579；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)，ppm：7.28(dd，J＝7.8和1.5hz，1H)；7.16(m，J＝ 9hz，2H)；7.04(m，J＝9hz，2H)；6.84(m，J＝7.8和 1.5hz，1H)；6.67(m，J＝7.8和1.4hz，1H)；6.52(dd，J＝8.2和1.3hz，1H)；5.94(d，J＝6.1hz，
1H)；4.4(s，1H)；3.79(m，2H)；3.71(m，1H)；3.53(m，2H)；3.36-3.27(m，4H)；3.24(m，4H)；
3.13(q，J ＝ 7.9hz，2H)；2.08-1.96(m，3H)；1.74-1.57(m，8H)；1.38(m，2H)；1.26(t，J ＝
7.9hz，3H)。
1H)；4.4(s，1H)；3.79(m，2H)；3.71(m，1H)；3.53(m，2H)；3.36-3.27(m，4H)；3.24(m，4H)；
3.13(q，J ＝ 7.9hz，2H)；2.08-1.96(m，3H)；1.74-1.57(m，8H)；1.38(m，2H)；1.26(t，J ＝
7.9hz，3H)。
[0559] 实施例4：反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(化合物63)
[0560]
[0561] 4.1：4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0562] 在惰性气氛下，将3.5g 4-[4-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于250ml三颈烧瓶中。加入66ml MeOH，然后加入1.67g甲酸铵，接着加入1.41g的10％Pd/C(50％，在水中)。使混合物进行甲醇回流1小时30分钟，然后回复至环境温度。在惰性气氛下，其在Whatman过滤器上过滤，然后用甲醇进行多次淋洗。在减压下蒸发甲醇。将混合物吸收在二氯甲烷中，有机相用最少量的水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下蒸发。获得2.5g 4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体形式。
[0563] M+H+＝395
[0564] 4.2：4-[4-(4-(亚乙基(ethene)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0565] 在惰性气氛下，将2g 4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于250ml圆底烧瓶中。加入72ml无水二氯甲烷，然后在0℃时加入1.22ml氯乙基磺酰氯，接着加入3.67ml三乙胺。使反应混合物温和回复至环境温度。在用二氯甲烷稀释前，反应混合物在环境温度时搅拌3h。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相并用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下浓缩。在二氧化硅柱上纯化，用95/5至40/60的庚烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱后，获得1.01g 4-[4-(4-(亚乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体形式。
[0566] M+H+＝485
[0567] 4.3：4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0568] 在惰性气氛下，将0.3g 4-[4-(4-(亚乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于100ml三颈烧瓶中。缓慢加入23.5ml 0.5N甲醇钠的甲醇溶液。混合物回流(65℃)搅拌1h，然后停止加热。蒸发甲醇，将混合物吸收在二氯甲烷中。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在真空下浓缩。获得0.3g 4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体形式。
[0569] M+H+＝517
[0570] 4.4：1-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉[0571] 将0.35g 4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于7ml二氯甲烷中。在0℃时缓慢加入2.5ml 4N HCl在二 烷中的溶液。在冷却状态下，混合物搅拌5分钟，然后使混合物回复至环境温度。反应混合物在环境温度时搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至达到pH＝7-8。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下浓缩。获得0.246g 1-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1，2，3，
4-四氢-喹喔啉，其为油状物形式。
4-四氢-喹喔啉，其为油状物形式。
[0572] M+H+＝417
[0573] 4.5：反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0574] 在惰性气氛下，将0.246g 1-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉置于50ml三颈烧瓶中的6ml无水二氯甲烷中。在0℃时加入
0.33ml(2.36mmol，4eq.)三乙胺，接着加入0.07g(0.24mmol，0.4eq.)三光气。混合物在环境温度时搅拌1h，然后加入0.4g反-4-氨基金刚烷-1-醇和15ml无水二甲基甲酰胺。反应混合物在环境温度时搅拌过夜，然后在减压下蒸发溶剂混合物，将残余物吸收在水中。用二氯甲烷进行稀释。有机相用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化，用1/0/0至99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水梯度进行洗脱后，获得
0.04g反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，其为白色固体形式。
0.33ml(2.36mmol，4eq.)三乙胺，接着加入0.07g(0.24mmol，0.4eq.)三光气。混合物在环境温度时搅拌1h，然后加入0.4g反-4-氨基金刚烷-1-醇和15ml无水二甲基甲酰胺。反应混合物在环境温度时搅拌过夜，然后在减压下蒸发溶剂混合物，将残余物吸收在水中。用二氯甲烷进行稀释。有机相用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化，用1/0/0至99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水梯度进行洗脱后，获得
0.04g反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，其为白色固体形式。
[0575] M+H+ ＝ 610；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.28(dd，J ＝ 7.9 和 1.5hz，1H)；7.16(m，J＝9hz，2H)；7.04(m，J＝9hz，2H)；6.84(m，J＝7.8和1.6hz，1H)；6.67(m，J＝
7.6和1.6hz，1H)；6.51(dd，J＝8.3和1.4hz，1H)；5.94(d，J＝6.3hz，1H)；4.40(s，1H)；
3.79(m，2H)；3.70(m，3H)；3.53(m，2H)；3.39(t，J ＝ 6hz，2H)；3.34-3.27(m，7H)；3.24(m，
4H)；2.02(m，3H)；1.74-1.58(m，8H)；1.38(m，2H)。
7.6和1.6hz，1H)；6.51(dd，J＝8.3和1.4hz，1H)；5.94(d，J＝6.3hz，1H)；4.40(s，1H)；
3.79(m，2H)；3.70(m，3H)；3.53(m，2H)；3.39(t，J ＝ 6hz，2H)；3.34-3.27(m，7H)；3.24(m，
4H)；2.02(m，3H)；1.74-1.58(m，8H)；1.38(m，2H)。
[0576] 实施例5：4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物12)
[0577]
[0578] 5.1：4-氨基金刚烷-1-羧酸甲酯
[0579] 在氮气下，将5g 4-氧代金刚烷-1-羧酸甲酯置于26ml甲醇中。加入86ml 7N在甲醇中的氨水溶液。反应介质搅拌18h，然后在0℃时加入4g硼氢化钠，并再搅拌反应介质3h。在减压下浓缩至干并添加水和乙酸乙酯之后，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1/0/0至4/5/1/0.1的庚烷/丙酮/甲醇/NH4OH溶剂梯度进行洗脱。获得1.5g 4-氨基金刚烷-1-羧酸甲酯，其为顺/反(1/3)异构体混合物的形式。
[0580] M+H+＝210
[0581] 5.2：4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯
[0582] 在氮气下，在0℃时，将1.2g 1-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉置于32ml二氯甲烷中。加入0.99ml三乙胺和0.38g三光气。混合物在环境温度时搅拌4h，然后加入24ml二甲基甲酰胺、1.35ml三乙胺、和0.742g顺/反-4-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯(1/3)混合物，并保持搅拌18h。水解后，反应介质用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1/0/0至4/5/1的庚烷/乙酸乙酯/甲醇溶剂梯度进行洗脱。获得
1.91g4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯的顺/反(1/3)混合物。
1.91g4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯的顺/反(1/3)混合物。
[0583] M+H+＝608
[0584] 5.3：反-4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
[0585] 将1.65g 4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯置于27ml四氢呋喃/甲醇/水(1/1/1)混合物中，加入0.193g氢氧化锂一水合物。反应介质搅拌18h，然后再加入0.04g氢氧化锂一水合物，重新搅拌20分钟。在减压下蒸发有机溶剂，加入水和二氯甲烷。水相用浓盐酸水溶液酸化至pH＝1，随后用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用庚烷/乙酸乙酯/甲醇(4/5/1)混合物梯度进行洗脱，然后再次进行硅胶色谱分析，用1/0/0至4/5/1的二氯甲烷/丙酮/甲醇溶剂梯度进行洗脱。用乙酸乙酯重结晶后，获得0.5g反-4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸。
[0586] M+H+＝594
[0587] 5.4：4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0588] 将10.3g反-4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸置于8.5ml二甲基甲酰胺中，加入0.3ml 7.5N氨水溶液、0.136g 1-羟基苯并三唑、0.29g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.17ml二异丙基乙胺。反应介质搅拌3h，然后加入水。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇溶剂梯度进行洗脱。获得0.171g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0589] 熔点＝247-250℃；M+H+＝593；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：7.29(d，J＝7.9hz，1H)；7.16(m，2H)；7.04(m，2H)；6.97(m，1H)；6.83(m，1H)；6.68(m，2H)；6.5(m，J ＝
8.5hz，1H)；6.0(d，J ＝ 6.6hz，1H)；3.77(m，3H)；3.53(m，2H)；3.25(m，8H)；2.94(s，3H)；
2.02-1.63(m，11H)；1.46(m，2H)。
8.5hz，1H)；6.0(d，J ＝ 6.6hz，1H)；3.77(m，3H)；3.53(m，2H)；3.25(m，8H)；2.94(s，3H)；
2.02-1.63(m，11H)；1.46(m，2H)。
[0590] 实施例6：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氟金刚烷-2-基)酰胺(化合物40)
[0591]
[0592] 在氮气下，在0℃时，将0.2g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(实施例2)置于7ml二氯甲
烷中。加入0.09ml(二乙基氨基)三氟化硫。混合物在环境温度时搅拌2h，然后加入冰和饱和碳酸氢钠溶液。混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1/0/0至7/2.5/0.5的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇溶剂梯度进行洗脱。由乙酸乙酯重结晶后，获得0.07g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-氟金刚烷-2-基)酰胺。
烷中。加入0.09ml(二乙基氨基)三氟化硫。混合物在环境温度时搅拌2h，然后加入冰和饱和碳酸氢钠溶液。混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1/0/0至7/2.5/0.5的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇溶剂梯度进行洗脱。由乙酸乙酯重结晶后，获得0.07g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-氟金刚烷-2-基)酰胺。
[0593] 熔点＝165-200℃；M+H+＝568；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.30(dd，J＝7.8和1.5hz，1H)；7.17(m，J＝9hz，2H)；7.05(m，J＝9，2H)；6.83(m，J＝7.7和1.5hz，1H)；6.67(m，J＝7.7和1.5hz，1H)；6.51(dd，J＝8.1和1.3hz，1H)；6.03(d，J＝5.8hz，1H)；
3.79(m，3H)；3.54(m，2H)；3.27(m，8H)；2.94(s，3H)；2.24-2.12(m，3H)；1.99-1.82(m，6H)；
1.70(m，2H)；1.43(m，2H)。
3.79(m，3H)；3.54(m，2H)；3.27(m，8H)；2.94(s，3H)；2.24-2.12(m，3H)；1.99-1.82(m，6H)；
1.70(m，2H)；1.43(m，2H)。
[0594] 实施例7：反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸(化合物49)
[0595]
[0596] 7.1：反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸乙酯
[0597] 将0.35g反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(中间体3.5)置于5.5ml二氯甲烷中。加入0.15ml三乙胺，然后加入0.154g氯磺酰基乙酸乙酯。混合物在环境温度时搅拌3h，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化，用99/1/0.1至94/6/0.6的二氯甲烷/甲醇/氨水梯度进行洗脱，并C18反相纯化，用90/10至5/95的水/乙腈梯度进行洗脱后，获得0.055g反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，
4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸乙酯，其为白色固体形式。
4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸乙酯，其为白色固体形式。
[0598] M+H+＝638
[0599] 7.2：反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸
[0600] 将0.041g反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸乙酯置于1ml四氢呋喃/甲醇/水(2/1/1)混合物中，加入0.008g氢氧化锂一水合物。反应介质搅拌2h。在减压下蒸发有机溶剂，加入水。混合物用10％柠檬酸溶液酸化，直至达到pH＝6，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干。获得0.015g反-(4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺酰基)乙酸。
[0601] M+H+＝610；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：13.28(s，1H)，7.29(dd，J＝7.8和1.5hz，1H)；7.17(m，J＝9hz，2H)；7.05(m，J＝9hz，2H)；6.84(m，J＝7.8和1.5hz，1H)；
6.67(m，J＝7.5和1.3hz，1H)；6.52(dd，J＝8.3和1.4hz，1H)；5.95(d，J＝6.1hz，1H)；
4.40(s，1H)；4.21(s，2H)；3.79(m，2H)；3.71(m，1H)；3.53(m，2H)；3.39(m，4H)；3.25(m，
4H)；2.02(m，3H)；1.75-1.56(m，8H)；1.37(m，2H)。
6.67(m，J＝7.5和1.3hz，1H)；6.52(dd，J＝8.3和1.4hz，1H)；5.95(d，J＝6.1hz，1H)；
4.40(s，1H)；4.21(s，2H)；3.79(m，2H)；3.71(m，1H)；3.53(m，2H)；3.39(m，4H)；3.25(m，
4H)；2.02(m，3H)；1.75-1.56(m，8H)；1.37(m，2H)。
[0602] 实施例8：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺(化合物21)
[0603]
[0604] 将0.7g中间体5.2置于11ml四氢呋喃中，然后在0℃时加入2.3ml 1N氢化锂铝在乙醚中的溶液。反应介质在环境温度时搅拌2h。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行两次硅胶色谱分析，对于首次的纯化，用1/0/0至85/15/3的二氯甲烷/丙酮/甲醇溶剂梯度洗脱，对于其次的纯化，用1/0/0至90/10/2的二氯甲烷/丙酮/甲醇溶剂梯度洗脱。自乙醇中结晶后，获得0.415g反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺。
[0605] 熔点＝160℃；M+H+＝580；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.28(dd，J＝7.9和1.5hz，1H)；7.15(m，J＝9hz，2H)；7.03(m，J＝9hz，2H)；6.83(m，J＝7.7和1.5hz，1H)；
6.66(m，J＝7.6和1.4hz，1H)；6.51(dd，J＝8.3和1.3hz，1H)；5.96(d，J＝6.7hz，1H)；
4.31(m，1H)；3.77(m，2H)；3.69(m，1H)；3.52(m，2H)；3.25(m，8H)；2.99(d，J＝5.8hz，2H)；
2.93(s，3H)；1.94(m，2H)；1.82(m，1H)；1.69(m，2H)；1.54-1.37(m，8H)。
6.66(m，J＝7.6和1.4hz，1H)；6.51(dd，J＝8.3和1.3hz，1H)；5.96(d，J＝6.7hz，1H)；
4.31(m，1H)；3.77(m，2H)；3.69(m，1H)；3.52(m，2H)；3.25(m，8H)；2.99(d，J＝5.8hz，2H)；
2.93(s，3H)；1.94(m，2H)；1.82(m，1H)；1.69(m，2H)；1.54-1.37(m，8H)。
[0606] 实施例9：反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(化合物75)
[0607]
[0608] 在0℃时，将0.145g中间体7.1置于2.3ml四氢呋喃中，然后加入0.14ml 2N氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液。反应介质在环境温度时搅拌18h。随后在0℃时加入5ml的10％硫酸氢钾水溶液。该介质在同样温度下搅拌20分钟。多相混合物过滤，然后水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥，在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1/0/0至90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨水溶剂梯度进行洗脱。获得0.003g反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸
(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0609] M+H+ ＝ 596；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.28(dd，J ＝ 7.8 和 1.5hz，1H)；7.16(m，J＝9hz，2H)；7.04(m，J＝9hz，2H)；6.84(m，J＝7.8和1.5hz，1H)；6.67(m，J＝
1.3hz，1H)；6.51(dd，J＝8.3和1.4hz，1H)；5.94(d，J＝6.2hz，1H)；5.04(t，J＝5.4hz，
1H)；4.40(s，1H)；3.79(m，3H)；3.71(m，1H)；3.53(m，2H)；3.46-3.17(m，10H)；2.02(m，
3H)；1.74-1.57(m，8H)；1.38(m，2H)。
1.3hz，1H)；6.51(dd，J＝8.3和1.4hz，1H)；5.94(d，J＝6.2hz，1H)；5.04(t，J＝5.4hz，
1H)；4.40(s，1H)；3.79(m，3H)；3.71(m，1H)；3.53(m，2H)；3.46-3.17(m，10H)；2.02(m，
3H)；1.74-1.57(m，8H)；1.38(m，2H)。
[0610] 实施例10：反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(化合物51)
[0611]
[0612] 10.1：8-(4-溴苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
[0613] 将0.5g 1-溴-4-碘苯和0.3g 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷置于10ml甲苯中，然后加入0.08g三(二亚苄基(benzylidene)丙酮)合二钯(0)、0.061g的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthene)和0.255g叔丁醇钠。使反应介质进行溶剂回流4h。随后加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用庚烷/乙酸乙酯(4/1)溶剂混合物梯度进行洗脱。获得0.31g 8-(4-溴苯基)-1，4二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。+
[0614] M+H ＝300
[0615] 10.2：4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0616] 将0.31g 8-(4-溴苯基)-1，4-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷置于5ml无水邻二甲苯中。加入0.24g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯，然后加入0.15g叔丁醇钠，接着加入0.009g乙酸钯，然后加入0.0084g三(叔丁基)膦，从而完成加入。反应混合物在150℃时加热4h，然后停止加热并使混合物回复至环境温度。加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用庚烷/乙酸乙酯(4/1)溶剂混合物进行洗脱。获得0.27g 4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
+
+
[0617] M+H ＝452
[0618] 10.3：1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
[0619] 将0.27g 4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于3ml 4N盐酸在二 烷的溶液中。混合物在环境温度时搅拌28h。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得0.21g 1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
[0620] M+H+＝352
[0621] 10.4：反-4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0622] 在氮气下，在0℃时，将0.21g反-1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉置于5ml二氯甲烷中。加入0.33ml三乙胺和0.071g三光气。混合物在环境温度时搅拌3h，然后加入1ml二甲基甲酰胺和0.1g反-4-氨基金刚烷-1-醇并保持搅拌3天。反应介质用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(99/1至96/4)混合物梯度进行洗脱。获得0.21g反-4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0623] M+H+＝545.7
[0624] 10.5：反-4-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0625] 将0.20g反-4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺置于4ml 5N盐酸水溶液中。反应
介质搅拌36h，然后在0℃时用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(98/2至97/3)混合物梯度进行洗脱。获得0.145g反4-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苯
基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
介质搅拌36h，然后在0℃时用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(98/2至97/3)混合物梯度进行洗脱。获得0.145g反4-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苯
基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0626] M+H+＝519.7(水合物)
[0627] 10.6：反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0628] 将0.145g反-4-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺置于2.9ml甲醇中，然后在0℃时加入0.015g硼氢化钠。反应介质在环境温度时搅拌4h。随后在0℃时加入水，混合物在减压下浓缩。所得粗产物用二氯甲烷/甲醇(98/2至96/4)溶剂梯度进行硅胶色谱分析。获得0.058g反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0629] 熔点＝131℃；M+H+＝503；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.27(dd，J＝7.7和1.5hz，1H)；7.10(m，J＝9hz，2H)；6.99(m，J＝9hz，2H)；6.83(m，J＝7.8和1.5hz，1H)；
6.66(m，J＝7.6 和1.3hz，1H)；6.49(dd，J ＝8.3和 1.3 hz，1H)；5.93(d，J＝ 6.2hz，
1H)；4.66(d，J＝4.5hz，1H)；4.40(s，1H)，3.78(m，2H)；3.71(m，1H)；3.64(m，1H)；3.53(m，
4H)；3.28(m，4H)；2.86(m，2H)；2.02(m，3H)；1.84(m，2H)；1.74-1.57(m，8H)；1.49(m，2H)；
1.38(m，2H)。
6.66(m，J＝7.6 和1.3hz，1H)；6.49(dd，J ＝8.3和 1.3 hz，1H)；5.93(d，J＝ 6.2hz，
1H)；4.66(d，J＝4.5hz，1H)；4.40(s，1H)，3.78(m，2H)；3.71(m，1H)；3.64(m，1H)；3.53(m，
4H)；3.28(m，4H)；2.86(m，2H)；2.02(m，3H)；1.84(m，2H)；1.74-1.57(m，8H)；1.49(m，2H)；
1.38(m，2H)。
[0630] 实施例11：反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)酰胺(化合物16)
[0631]
[0632] 11.1：4-(4-溴苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-醇
[0633] 将1g 4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇置于20ml二氯甲烷中。加入0.65ml三乙胺，然后加入0.33ml甲磺酰氯。反应混合物在环境温度时搅拌2h。用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(99/1)溶剂混合物梯度进行洗脱。获得1.1g 4-(4-溴苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-醇。
[0634] M+H+＝335
[0635] 11.2：反-4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0636] 在氮气下，在0℃时，将0.4g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于8ml二氯甲烷中。加入0.69ml三乙胺和0.202g三光气。混合物在环境温度时搅拌3h，然后加入1ml二甲基甲酰胺和0.285g反-4-氨基金刚烷-1-醇，并保持搅拌18h。反应介质用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(99/1至95/5)混合物的梯度进行洗脱。获得0.54g反-4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0637] M+H+＝428
[0638] 11.3：反-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0639] 将0.54g反-4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于5ml 4N盐酸在二 烷的溶液中。反应混合物在环境温度时搅拌3.5h。其用二氯甲烷稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得0.41g反-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0640] M+H+＝328
[0641] 11.4：反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0642] 将0.210g 4-(4-溴苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-醇置于4ml二 烷中。加入0.206g反-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，然后加入0.4g K3PO4，接着加入0.0353g(二-2-降冰片基膦基)(2′-二甲基氨基-1，1’-联苯基-2-基)氯化钯(II)。在溶剂回流下加热反应混合物20h。随后停止加热。使反应混合物回复至环境温度。加入水和乙酸乙酯，然后水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(99/1至95/5)混合物梯度进行洗脱。获得0.114g反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
+ 1
+ 1
[0643] 熔点＝160℃；M+H ＝581；H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.54(m，J＝8.8hz，2H)；7.35(dd，J＝7.9和1.5hz，1H)；7.24(m，J＝8.8hz，2H)；6.88(m，J＝7.7和1.5hz，
1H)；6.75(m，J＝7.5和1，4hz，1H)；6.70(dd，J＝8.2和1.4hz，1H)；5.99(dd，J＝6hz，1H)；
5.12(s，1H)；4.40(s，1H)；3.80(m，2H)；3.71(m，1H)；3.61(m，2H)；3.49(m，2H)；3.28(m，
8H)；3.13(m，2H)；2.92(s，3H)；2.08-1.94(m，6H)；1.79-1.59(m，9H)；1.37(m，2H)。
1H)；6.75(m，J＝7.5和1，4hz，1H)；6.70(dd，J＝8.2和1.4hz，1H)；5.99(dd，J＝6hz，1H)；
5.12(s，1H)；4.40(s，1H)；3.80(m，2H)；3.71(m，1H)；3.61(m，2H)；3.49(m，2H)；3.28(m，
8H)；3.13(m，2H)；2.92(s，3H)；2.08-1.94(m，6H)；1.79-1.59(m，9H)；1.37(m，2H)。
[0644] 实施例12：反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺(化合物102)
[0645]
[0646] 12.1：4-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基]吡啶
[0647] 将2g 1-溴-4-碘苯和1.386g 4-(哌啶-4-基氧基)吡啶置于35ml甲苯中，然后加入0.324g三(二亚苄基基丙酮)合二钯(0)、0.245g 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和1.019g叔丁醇钠。反应介质在110℃时加热18h。随后加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(99/1至98/2)混合物梯度进行洗脱。获得1.2g 4-[1-(4-溴-苯基)哌啶-4-基氧基]吡啶。
[0648] M+H+＝335
[0649] 12.2：4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0650] 将1.2g 4-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基]吡啶置于20ml无水邻二甲苯中。加入0.844g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯，然后加入0.519g叔丁醇钠，接着加入0.032g乙酸钯，然后加入0.029g三(叔丁基)膦，完成添加。反应混合物在150℃时加热6h。随后停止加热，使混合物回复至环境温度并加入乙酸乙酯。混合物用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(99/1至97/3)混合物梯度进行洗脱。获得1.1g的
4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0651] M+H+487
[0652] 12.3：1-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉[0653] 将1.1g反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于15ml的4N盐酸在二 烷的溶液中。反应混合物在环境温度时搅拌3h。其用二氯甲烷稀释，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得0.87g的1-{4-[4-(吡啶-4-基氧)哌啶-1-基]苯基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
[0654] M+H+＝387
[0655] 12.4：反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0656] 在0℃时，将0.4g的1-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉置于6ml二氯甲烷中。加入0.58ml三乙胺和0.123g三光气。混合物在环境温度时搅拌3h，然后加入1.5ml二甲基甲酰胺和0.173g反-4-氨基金刚烷-1-醇，并保持搅拌22h。反应介质用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇(98/2至90/10)混合物梯度进行洗脱。获得
0.045g反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
0.045g反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧
酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0657] M+H+＝580
[0658] 12.5：反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺
[0659] 将0.045g反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺置于在Parr瓶中的7ml乙醇中。加入0.005g氧化铂和0.015g对甲苯磺酸一水合物。在50psi氢气下，反应介质在环境温度时搅拌12h，然后在40℃时搅拌22h。在0℃时，将反应介质倒入2ml的2N氢氧化钠水溶液，过滤并在减压下浓缩。加入水和二氯甲烷。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇/氨水(98/2/0.2至90/10/1)混合物梯度进行洗脱。获得0.003g反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺。
[0660] M+H+＝586；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.27(d，J＝7.9hz，1H)；7.11(m，2H)；7(m，2H)，6.83(m，J＝7.8和1.5hz，1H)；6.66(m，1H)；6.49(m，J＝8.2hz，1H)；5.93(d，J＝6.2hz，1H)；4.40(m，1H)；3.84-3.42(m，9H)；3.21-2.73(m，6H)；2.12-1.11(m，21H)。
[0661] 实施例13：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-乙酰基氨基金刚烷-2-基)酰胺(化合物137)
[0662]
[0663] 13.1：反-4-氨基金刚烷-1-羧酸
[0664] 在H2气氛下，在10％炭载钯(0.5g)存在下，在160ml的7N甲醇氨(methanolic ammonia)溶液中，搅拌4-氧代金刚烷-1-羧酸(8g，41.2mmol)19h。首先过滤掉悬浮的固体并用甲醇洗涤，然后吸收在200ml水中，并过滤掉炭载钯。滤液浓缩至干，将残余物吸收在少量甲醇中，然后过滤掉白色固体，随后在P2O5上干燥。获得5.4g期望的反-4-氨基金刚烷-1-羧酸。+
[0665] [M+H]＝196
[0666] 13.2：反-4-(叔-丁氧基羰基氨基)金刚烷-1-羧酸
[0667] 将反-4-氨基金刚烷-1-羧酸(7.74g，39.6mmol)溶于70ml的1N氢氧化钠水溶液中，然后加入70ml二 烷。加入碳酸二叔丁酯(25.9g，118.9mmol)。反应介质在环境温度时搅拌16h。蒸发二 烷后，水相用二氯甲烷萃取。然后加入1N HCl水溶液，直至达到pH为4。用二氯甲烷进行萃取。有机相在MgSO4上干燥，浓缩至干。获得10.5g期望的反-4-(叔-丁氧基羰基氨基)金刚烷-1-羧酸。
[0668] [M+H+]＝296
[0669] 13.3：反-(4-(叔-丁氧基羰基氨基)金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯
[0670] 在氮气下，将反-4-(叔-丁氧基羰基氨基)金刚烷-1-羧酸(2.0g，6.77mmol)置于13ml无水甲苯中。加入三乙胺(1.04ml，7.45mmol)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.61ml，7.45mmol)。反应介质加热回流2h。然后加入1N苯甲醇钠(sodium benzyloxide)在苯甲醇(3.4ml，3.39mmol)中的溶液。连续加热回流4h。水解后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用100/0/0/0至0/7/2.5/0.5的庚烷中的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇梯度进行洗脱。获得1.85g反-(4-(叔-丁氧基羰基氨基)金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯，其为包含0.5mol苯甲醇的混合物。
[0671] [M+H+]＝456
[0672] 13.4：反-(4-氨基金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐
[0673] 将反-(4-(叔-丁氧基羰基氨基)金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯(1.85g，4.07mmol)置于4N的HCl在二 烷(17ml，69mmol)的溶液中。反应介质在环境温度时搅拌
4h。将所得沉淀物过滤掉，并用二 烷淋洗。获得1.85g反-(4-氨基金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐。
4h。将所得沉淀物过滤掉，并用二 烷淋洗。获得1.85g反-(4-氨基金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐。
[0674] [M+H+]＝301
[0675] 13.5：反-[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-基]氨基甲酸苯甲酯
[0676] 在0℃时，将1-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉(1.1g，2.95mmol)置于90ml二氯甲烷/饱和NaHCO3水溶液的50/50混合物中。加入20％的在甲苯(2.33ml，2.95mmol)中的光气。搅拌1小时30分钟后，水相用二氯甲烷萃取。有机相在MgSO4上干燥。在氮气下，将所得粗产物置于45ml无水NMP中。加入三乙胺(0.82ml，5.91mmol)，接着加入反-(4-氨基金刚烷-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(1.15g，
2.95mmol)。反应介质搅拌48h，然后在50℃时加热2h。水解并用乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在MgSO4上干燥。浓缩至干之后，所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.37g[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-基]氨基
甲酸苯甲酯。
2.95mmol)。反应介质搅拌48h，然后在50℃时加热2h。水解并用乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在MgSO4上干燥。浓缩至干之后，所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.37g[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-基]氨基
甲酸苯甲酯。
[0677] [M+H+]＝699
[0678] 13.6：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(反-5-氨基金刚烷-2-基)酰胺
[0679] 将反-[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨基)金刚烷-1-基]氨基甲酸苯甲酯(1.34g，1.92mmol)置于19ml甲醇中。
加入包含50％水(0.27g)的10％Pd/C和甲酸铵(1.21g，19.2mmol)。反应介质加热回流
2h。过滤掉Pd/C，然后用甲醇淋洗。此外，将Pd/C与期望产物的混合物吸收在水和二氯甲烷的混合物中。多相混合物过滤，然后用二氯甲烷进行淋洗。滤液的水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱性化，然后用二氯甲烷萃取。合并收集的有机相，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用100/0/0至90/10/1(二氯甲烷/甲醇/氨水)的甲醇/氨水的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.77g 4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(反-5-氨基金刚烷-2-基)酰胺。
加入包含50％水(0.27g)的10％Pd/C和甲酸铵(1.21g，19.2mmol)。反应介质加热回流
2h。过滤掉Pd/C，然后用甲醇淋洗。此外，将Pd/C与期望产物的混合物吸收在水和二氯甲烷的混合物中。多相混合物过滤，然后用二氯甲烷进行淋洗。滤液的水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱性化，然后用二氯甲烷萃取。合并收集的有机相，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用100/0/0至90/10/1(二氯甲烷/甲醇/氨水)的甲醇/氨水的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.77g 4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(反-5-氨基金刚烷-2-基)酰胺。
[0680] [M+H+]＝565
[0681] 13.7：反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(反-5-乙酰基氨基金刚烷-2-基)酰胺
[0682] 在氮气下，将4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(反-5-氨基金刚烷-2-基)酰胺(0.26g，0.46mmol)置于4ml无水二氯甲烷中。然后加入二异丙基乙胺(0.18ml，1.01mmol)和乙酰氯(0.03ml，0.48mmol)。反应介质在环境温度时搅拌18h。用饱和碳酸氢钠水溶液水解后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。用乙腈研磨后，获得0.184g4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(反-5-乙酰
基氨基金刚烷-2-基)酰胺。
基氨基金刚烷-2-基)酰胺。
[0683] M.p.：250℃；[M+H+]＝607；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.34(m，1H)，7.29(双二重峰，J＝8hz和1.4hz，1H)，7.16(m，2H)，7.05(m，2H)，6.83(m，J＝7.8hz和1.5hz，1H)，6.77(m，J＝7.7hz和1.4hz，1H)，6.52(双二重峰，J＝8.2hz和1.4hz，1H)，5.98(d，J ＝ 6.1hz，1H)，3.79(m，2H)，3.75(m，1H)，3.54(m，2H)，3.27(m，8H)，2.94(s，3H)，2.06 至
1.90(m，9H)，1.76(s，3H)，1.67(m，2H)，1.45(m，2H)。
1.90(m，9H)，1.76(s，3H)，1.67(m，2H)，1.45(m，2H)。
[0684] 实施例14：反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物149)
[0685]
[0686] 14.1：4-(5-溴吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0687] 在氮气下，在0℃时，将30g的3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于430ml的N-甲基吡咯烷酮中。分批加入30g叔丁醇钾，同时保持温度低于10℃。混合物在环境温度时搅拌1.5h，然后在0℃时加入850ml水和800ml乙醚。水相用800ml乙醚萃取，然后用400ml乙醚萃取。合并有机相，然后在硫酸镁上干燥，浓缩至干。将300ml戊烷加至粗反应产物中，将所得多相混合物进行超声5分钟。将混合物置于5℃下48h，然后过滤掉固体，用戊烷洗涤三次，然后40℃时干燥5h。获得35g的4-(5-溴吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
+
+
[0688] M+H ＝392.0
[0689] 14.2：4-[5-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0690] 将10.12g的4-(5-溴吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯和5.7g的4-(苄基氧基羰基)哌嗪置于118ml甲苯中，然后加入0.95g三(二亚苄基基丙酮)合二钯(0)、1.7g的2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯和3.5g的叔丁醇钠。反应介质在110℃时加热3h。随后加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用庚烷/乙酸乙酯(90/10至0/100)的混合物梯度进行洗脱。获得10.16g的4-[5-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。+
[0691] M+H ＝530.5
[0692] 14.3：4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯[0693] 将5.08g的4-[5-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于在Parr瓶中的240ml乙醇中。加入2g的10％Pd/
C(50％，在水中)。在35℃时，在45psi氢下，反应介质搅拌3.5h。在惰性气氛下，在Whatman过滤器上过滤，然后滤渣用甲醇洗涤多次。在减压下蒸发甲醇。获得3.57g的4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
+
C(50％，在水中)。在35℃时，在45psi氢下，反应介质搅拌3.5h。在惰性气氛下，在Whatman过滤器上过滤，然后滤渣用甲醇洗涤多次。在减压下蒸发甲醇。获得3.57g的4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
+
[0694] M+H ＝396.6
[0695] 14.4：4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0696] 将0.8g的4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于25ml圆底烧瓶中。加入10ml二氯甲烷，接着加入0.37ml三乙胺，最后加入0.23ml乙基磺酰氯。反应混合物在环境温度时搅拌3h，然后用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后在减压下蒸发。获得0.98g4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0697] M+H+＝488.0
[0698] 14.5：1-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉[0699] 将0.98g的4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于3ml的4N盐酸在二 烷的溶液中。反应混合物在环境温度时搅拌3h。随后在减压下蒸发，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得0.7g1-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
[0700] M+H+＝388.6
[0701] 14.6：反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0702] 在0℃时，将0.33g 1-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉置于14ml饱和碳酸氢钠水溶液与14ml二氯甲烷的混合物中。加入0.67ml的20％光气在甲苯中的溶液。混合物在环境温度时搅拌15min，然后通过静置分成两相。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，在硫酸镁上干燥并在真空下浓缩。将粗反应产物吸收在
18ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.74ml二异丙基乙胺以及0.22g反-4-氨基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐。混合物在环境温度时搅拌48h，然后加入水。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇混合物梯度(99/1至90/10)进行洗脱。在用乙酸乙酯与乙醚的混合物研磨后，获得0.185g反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
18ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.74ml二异丙基乙胺以及0.22g反-4-氨基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐。混合物在环境温度时搅拌48h，然后加入水。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇混合物梯度(99/1至90/10)进行洗脱。在用乙酸乙酯与乙醚的混合物研磨后，获得0.185g反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0703] 熔点＝175℃；M+H+＝608；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：8.07(d，J＝3hz，1H)，7.47(双二重峰，J＝8hz和1.6hz，1H)，7.42(双二重峰，J＝9hz和3hz，1H)，7.17至7.11(m，2H)，6.99至6.85(m，3H)，6.69(宽的单峰，1H)，6.07(d，J＝6hz，1H)，3.81(s，
4H)，3.75(m，1H)，3.34(m，4H)，3.20(m，4H)，3.13(q，J ＝ 7.4hz，2H)，1.99(m，2H)，1.91 至
1.72(m，9H)，1.45(m，2H)，1.26(t，J＝7.4hz，3H)。
4H)，3.75(m，1H)，3.34(m，4H)，3.20(m，4H)，3.13(q，J ＝ 7.4hz，2H)，1.99(m，2H)，1.91 至
1.72(m，9H)，1.45(m，2H)，1.26(t，J＝7.4hz，3H)。
[0704] 实施例15：反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸(化合物146)
[0705]
[0706] 15.1：反-4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯
[0707] 在惰性氮气氛下，将1.17g中间体3.3引至100ml三颈烧瓶中的28ml无水二氯甲烷中。在0℃时加入0.56ml三乙胺。随后加入0.32g三光气。混合物在环境温度时搅拌2h，用二氯甲烷进行稀释，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，然后用水进行洗涤。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，并蒸发至干。粗产物随后溶解于25ml二甲基甲酰胺中，随后加入1.56g反-4-氨基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐。混合物在环境温度时搅拌18h。
蒸发溶剂，将残余物吸收在水中。水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，蒸发至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，使用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(99/1/0.1至92/8/0.8)梯度进行洗脱。获得1.09g反-4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯。
蒸发溶剂，将残余物吸收在水中。水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，蒸发至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，使用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(99/1/0.1至92/8/0.8)梯度进行洗脱。获得1.09g反-4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯。
[0708] M+H+＝649
[0709] 15.2：反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0710] 在惰性气氛下，将1.08g反-4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯置于100ml三颈烧瓶中。加入15ml甲醇，接着加入0.42g甲酸铵，然后加入0.35g的10％Pd/C(50％，在水中)。使混合物进行甲醇回流1小时，然后回复至环境温度。在惰性气氛下，通过Whatman过滤器过滤，然后滤渣用甲醇淋洗多次。甲醇在减压下蒸发。将残余物吸收在二氯甲烷中，有机相用最少量的水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，在减压下蒸发。获得
0.7g反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
0.7g反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0711] M+H+＝515
[0712] 15.3：反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
[0713] 在惰性气氛下，将0.7g反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺置于100ml圆底烧瓶中。加入14ml二甲基甲酰胺、0.36g碳酸钾，然后加入0.21ml的2-溴-2-甲基丙酸乙酯。混合物在环境温度时搅拌4h，然后在50℃时加热18小时。加入0.36g碳酸钾，接着加入0.2ml的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，然后将混合物在50℃时加热32小时。蒸发溶剂，将残余物吸收在水中。水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤，蒸发至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物梯度(99/1/0.1至95/5/0.5)进行洗脱。获得0.37g反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯。
[0714] M+H+＝629
[0715] 15.4：反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸
[0716] 将0.15g反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯置于25ml圆底烧瓶中。加入2ml四氢呋喃和1ml乙醇。在0℃时加入0.031g氢氧化锂在1ml水中的溶液。混合物在环境温度时搅拌24小时，然后在50℃时加热8小时。蒸发溶剂，将残余物吸收在水中，然后使用1N氢氧化钠水溶液将溶液碱性化。随后使用6％的SO2水溶液进行酸化至pH＝1。
水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤并蒸发至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物梯度(99/1/0.1至80/20)进行洗脱。用乙醚研磨后，获得0.01g反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸。
水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，通过烧结玻璃过滤器过滤并蒸发至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物梯度(99/1/0.1至80/20)进行洗脱。用乙醚研磨后，获得0.01g反-2-(4-{4-[4-(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸。
[0717] M+H+ ＝ 601；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：7.29(m，1H)，7.22 至 6.94(m，5H)，6.84(m，1H)，6.74至6.22(m，2H)，6.51(m，1H)，6(m，1H)，3.77(m，3H)，3.56至3.02(m，8H)，
2.77(m，2H)，1.99(m，2H)，1.94至1.64(m，11H)，1.47(m，2H)，1.27(m，6H)。
2.77(m，2H)，1.99(m，2H)，1.94至1.64(m，11H)，1.47(m，2H)，1.27(m，6H)。
[0718] 实施例16：反-4-{4-[4-(2--羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物152)
[0719]
[0720] 在0℃时，将0.19g中间体15.3置于3ml四氢呋喃中，然后加入0.36ml2N氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液。反应介质在0-5℃的温度时搅拌2h。随后在0℃时加入1.5ml的10％硫酸氢钾水溶液，将介质在同样温度下搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用99/1/0.1至95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水溶剂梯度进行洗脱。从乙醚研磨后，获得0.071g反-4-{4-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0721] 熔点＝194-200℃；M+H+ ＝587；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：8.02(s，1H)，7.45(d，J＝8hz，1H)，7.36(d，J＝8.4hz，1H)，7.10(m，2H)，7至6.82(m，3H)，6.68(s，1H)，
6.05(d，J ＝ 5.9hz，1H)，4.26(m，1H)，3.79(s，4H)，3.75(m，1H)，3.32(m，2H)，3.10(m，4H)，
2.71(m，4H)，2.02至1.70(m，11H)，1.45(m，2H)，0.99(s，6H).
6.05(d，J ＝ 5.9hz，1H)，4.26(m，1H)，3.79(s，4H)，3.75(m，1H)，3.32(m，2H)，3.10(m，4H)，
2.71(m，4H)，2.02至1.70(m，11H)，1.45(m，2H)，0.99(s，6H).
[0722] 实施例17：反-4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物158)
[0723]
[0724] 17.1：4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0725] 将中间体14.3(0.4g，1.01mmol)置于5ml二氯甲烷中。加入异丁醛(0.090ml，1.01mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.279g，1.31mmol)。在氮气下，在环境温度时，反应介质搅拌18h。水解并用二氯甲烷萃取后，有机相在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至5％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.39g的
4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0726] [M+H+]＝452
[0727] 17.2：1-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
[0728] 将4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(0.39g，0.86mmol)置于1.7ml二氯甲烷中，然后加入4N HCl在二 烷(3.24ml，12.95mmol)中的溶液。反应介质在环境温度时搅拌18h。用1N氢氧化钠水溶液水解至pH为10之后，用二氯甲烷进行萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.27g的1-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
[0729] [M+H+]＝352
[0730] 17.3：4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0731] 在氮气下，在0℃时，将1-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉(0.25g，0.71mmol)置于7ml二氯甲烷中。加入三乙胺(0.2ml，1.43mmol)，然后加入三光气(0.084g，0.28mmol)。反应介质在环境温度时搅拌3h。然后加入7.1ml DMF、二异丙基胺(0.31ml，1.78mmol)，然后加入4-氨基金刚烷-1-羧酸酰胺(0.164g，0.71mmol)。在氮气下，在50℃时，反应介质加热18h。在50ml冰上水解并用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用二氯甲烷中的100/0/0/0至7/2.5/0.5/0.5(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/氨水)的乙酸乙酯/甲醇/氨水梯度进行洗脱。获得0.236g的4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，随后用乙醚研磨。过滤掉获得的晶体，并干燥。
[0732] [M+H+]＝572；M.p.：209 ℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：8.03(d，J ＝3hz，1H)；7.45(双二重峰，J＝8hz and 1.5hz，1H)；7.38(双二重峰，J＝8.9hz和3hz，1H)；
7.10(m，2H)；6.97(m，1H)；6.94(m，J＝7.6hz和1.5hz，1H)；6.86(m，J＝7.6hz和1.5hz，
1H)；6.69(m，1H)；6.06(d，J ＝ 6hz，1H)；3.79(s，4H)；3.74(m，1H)；3.13(m，4H)；2.49(m，
4H)；2.10(d，J＝7.2hz，2H)；1.99(m，2H)；1.91至1.71(m，10H)；1.45(m，2H)；0.89(d，J＝
6.5hz，6H)；
7.10(m，2H)；6.97(m，1H)；6.94(m，J＝7.6hz和1.5hz，1H)；6.86(m，J＝7.6hz和1.5hz，
1H)；6.69(m，1H)；6.06(d，J ＝ 6hz，1H)；3.79(s，4H)；3.74(m，1H)；3.13(m，4H)；2.49(m，
4H)；2.10(d，J＝7.2hz，2H)；1.99(m，2H)；1.91至1.71(m，10H)；1.45(m，2H)；0.89(d，J＝
6.5hz，6H)；
[0733] 实施例18：反-4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物170)
[0734]
[0735] 18.1：4-[5-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2-二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2-基) 吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0736] 将4-(5-溴吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(2g，5.12mmol)置于25ml DME中。加入联硼酸频那醇酯(1.56g，6.15mmol)、乙酸钾(1.51g，15.4mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.418g，0.51mmol)。反应介质加热回流2h。水解并加入乙酸乙酯后，混合物通过 过滤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用10％至30％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度进行洗脱。获得1.75g的4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0737] [M+H+]＝438
[0738] 18.2：4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0739] 将4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.69mmol)、甲烷磺酸的1-(叔丁基)-1，2，3，
6-四氢吡啶-4-基酯(0.22g,0.75mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.04g，0.03mmol)和2N碳酸氢钠水溶液(1.03ml，2.06mmol)置于2.3ml的DME中。在100℃时，反应介质使用
微波合成器加热20分钟。加入50ml H2O并用乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇和二氯甲烷梯度进行洗脱。获得0.44g的4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，6′-四氢-3，
4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
6-四氢吡啶-4-基酯(0.22g,0.75mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.04g，0.03mmol)和2N碳酸氢钠水溶液(1.03ml，2.06mmol)置于2.3ml的DME中。在100℃时，反应介质使用
微波合成器加热20分钟。加入50ml H2O并用乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇和二氯甲烷梯度进行洗脱。获得0.44g的4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，6′-四氢-3，
4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0740] [M+H+]＝448
[0741] 18.3：4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0742] 将4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(0.44g，0.98mmol)置于Parr设备瓶中的60ml乙酸乙酯中。加入氧化铂(0.089g，0.39mmol)。在32psi H2下搅拌4h之后，过滤掉催化剂并用乙酸乙酯淋洗。滤液浓缩至干，然后在35psi下，在90mg氧化铂存在下，将残余物再次在60ml乙酸乙酯中搅拌18h。该操作重复5h，然后重复7h。过滤掉催化剂并用乙酸乙酯淋洗后，浓缩滤液，然后进行硅胶色谱分析，使用100/0/0至9/1/0.1(二氯甲烷/甲醇/氨水)的甲醇/氨水的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.166g的4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，
4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0743] [M+H+]＝451
[0744] 18.4：1-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
[0745] 在0℃时，将4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(0.166g，0.37mmol)置于0.65ml二氯甲烷中，然后加入4N HCl在二 烷(1.4ml，5.59mmol)中的溶液。反应介质在环境温度时搅拌18h。浓缩至干之后，反应介质用20ml H2O水解，然后加入K2CO3直至达到pH为10。水相用乙酸乙酯萃取。然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥，浓缩至干。获得0.12g的1-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
[0746] [M+H+]＝351
[0747] 18.5：4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0748] 在0℃时，将1-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(0.12g，0.35mmol)置于3.5ml二氯甲烷中。加入三乙胺(0.10ml，0.7mmol)，然后加入三光气(0.041g，0.14mmol)。反应介质在环境温度时搅拌3h。然后加入3.5ml DMF、二异丙基乙胺(0.15ml，0.87mmol)，然后加入4-氨基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐(0.08g，0.35mmol)。在氮气下，在50℃时，反应介质加热18h。用40ml H2O水解并用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，使用100/0/0/0至7/2.5/0.5/0.5(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/氨水)的乙酸乙酯/甲醇/氨水的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.09g的4-(1′-(叔丁基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-3，4′-联吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，随后用乙醚研磨。过滤掉获得的晶体并干燥。
[0749] [M+H+]＝571；M.p.：228℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：8.16(d，J＝2.5hz，1H)，7.55(m，2H)，7.33(m，1H)，7.10(d，J＝8.6hz，2H)，7.02至6.94(m，3H)，6.68(宽的单峰，1H)，6.10(d，J＝6hz，1H)，3.91(m，2H)，3.81(m，2H)，3.74(m，1H)，3.11(m，1H)，2.44(m，
1H)，2.13(m，2H)，1.98(m，2H)，1.93至1.71(m，10H)，1.59(m，2H)，1.44(m，2H)，1.06(s，9H)[0750] 实施例19：反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物165)
1H)，2.13(m，2H)，1.98(m，2H)，1.93至1.71(m，10H)，1.59(m，2H)，1.44(m，2H)，1.06(s，9H)[0750] 实施例19：反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺(化合物165)
[0751]
[0752] 19.1：4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0753] 将10g 4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于500ml圆底烧瓶中。加入126ml二氯甲烷，接着加入4.23ml三乙胺，最后加入2.7ml环丙基磺酰氯。反应混合物在环境温度时搅拌16h，然后用水洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用0％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得10.9g的4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0754] M+H+＝500.6
[0755] 19.2：4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉
[0756] 将10.3g的4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯置于204ml的4N盐酸在二 烷中的溶液。反应混合物在环境温度时搅拌1.5h。随后在减压下蒸发，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得7.96g的4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉。
[0757] M+H+＝400.5
[0758] 19.3：反-4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0759] 将0.39g的4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉置于6.1ml二氯甲烷和0.54ml三乙胺中。随后在0℃时加入0.12g三光气。
反应介质在环境温度时搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗反应产物用8ml二甲基甲酰胺稀释，然后加入0.34ml三乙胺以及0.25g反-4-氨基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐。混合物在环境温度时搅拌16h，然后加入水和乙酸乙酯。有机相用水洗涤三次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，使用二氯甲烷/丙酮/甲醇混合物梯度(88/10/2至
70/25/5)进行洗脱。用乙酸乙酯与乙醚的混合物研磨后，获得0.34g的反-4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
反应介质在环境温度时搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗反应产物用8ml二甲基甲酰胺稀释，然后加入0.34ml三乙胺以及0.25g反-4-氨基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐。混合物在环境温度时搅拌16h，然后加入水和乙酸乙酯。有机相用水洗涤三次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗产物进行硅胶色谱分析，使用二氯甲烷/丙酮/甲醇混合物梯度(88/10/2至
70/25/5)进行洗脱。用乙酸乙酯与乙醚的混合物研磨后，获得0.34g的反-4-[5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0760] M+H+＝620.8
[0761] 19.4：反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺
[0762] 在0℃时，将0.1g中间体19.3置于0.85ml二氯甲烷中。然后加入0.04ml三乙胺，然后加入0.03ml三氟乙酸酐。反应介质在0℃时搅拌2小时20分钟。反应介质用饱和碳酸氢钠水溶液水解，然后加入二氯甲烷。水相用二氯甲烷萃取三次，然后有机相在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用100/0至90/10(二氯甲烷/甲醇)的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.045g反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0763] [M+H+]＝602；M.p.：188C；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：8.07(m，1H)，7.47(m，J＝8hz，1H)，7.42(m，J＝9.2hz，1H)，7.14(m，2H)，6.94(m，1H)，6.87(m，1H)，6.16(d，J＝5.7hz，1H)，3.87 至 3.74(m，5H)，3.41 至 3.16(m，8H)，2.67(m，1H)，2.13 至 1.94(m，8H)，
1.90(宽的单峰，1H)，1.81(m，2H)，1.52(m，2H)，1.08至0.93(m，4H)
1.90(宽的单峰，1H)，1.81(m，2H)，1.52(m，2H)，1.08至0.93(m，4H)
[0764] 实施例20：反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基-金刚烷-2-基)酰胺(化合物178)
[0765]
[0766] 20.1：4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯
[0767] 将中间体14.3(0.3g，0.76mmol)置于7.5ml甲醇中。加入甲基乙烯基砜(0.17ml，1.94mmol)。在氮气下，在环境温度时，反应介质搅拌18h。反应介质浓缩至干然后进行硅胶色谱分析，用1％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。获得0.38g的
4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯。
[0768] [M+H+]＝502
[0769] 20.2：1-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉
[0770] 将4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(0.38g，0.76mmol)置于5ml二 烷中，然后加入4N HCl在二 烷(2.84ml，11.36mmol)中的溶液。反应介质在环境温度时搅拌18h。再次加入4N HCl在二烷(2.84ml，11.36mmol)中的溶液，反应介质在环境温度时再搅拌18h。浓缩至干之后，反应介质用50ml的1N HCl水溶液稀释，用100ml乙醚萃取。有机相再次用50ml的1N HCl水溶液洗涤。合并水相，用K2CO3粉末碱性化直至pH为10，用50ml二氯甲烷萃取三次。合并所得的有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。获得0.3g的
1-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
1-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
[0771] [M+H+]＝402
[0772] 20.3：反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺
[0773] 在0℃时，将1-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉(0.3g，0.75mmol)置于5ml二氯甲烷中。加入三乙胺(0.21ml，1.50mmol)，然后加入三光气(0.09g，0.3mmol)。在氮气下，反应介质在0℃时搅拌30分钟，然后在环境温度时搅拌3小时。加入4-氨基金刚烷-1-甲酰胺(acid amide)盐酸盐(0.19g，0.82mmol)、三乙胺(0.26ml，1.89mmol)，然后加入5ml DMF。在氮气下，在环境温度时，反应介质搅拌
18h。用100ml H2O水解后，介质用50ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用100ml H2O洗涤两次，然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。用乙醚研磨后，过滤并干燥，获得0.23g反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
18h。用100ml H2O水解后，介质用50ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用100ml H2O洗涤两次，然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干。所得粗产物进行硅胶色谱分析，用1％至10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱。用乙醚研磨后，过滤并干燥，获得0.23g反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
[0774] [M+H+] ＝ 622；M.p. ＝ 204 ℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：8.05(s，1H)，7.45(d，J ＝ 8.2hz，1H)，7.40(d，J ＝ 9hz，1H)，7.11(d，J ＝8.4hz，2H)，7-6.82(m，3H)，
6.68(s，1H)，6.06(d，J＝ 5.8hz，1H)，3.79(s，4H)，3.75( 宽 的 单 峰，1H)，3.75(m，2H)，
3.15(m，4H)，3.06(s，3H)，2.78(宽的三重峰，J＝6hz，2H)，2.61(m，4H)，2.03至1.70(m，
11H)，1.45(m，2H)。
6.68(s，1H)，6.06(d，J＝ 5.8hz，1H)，3.79(s，4H)，3.75( 宽 的 单 峰，1H)，3.75(m，2H)，
3.15(m，4H)，3.06(s，3H)，2.78(宽的三重峰，J＝6hz，2H)，2.61(m，4H)，2.03至1.70(m，
11H)，1.45(m，2H)。
[0775] 根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质描述于下表中，这些化合物对应于式(Ia)，其中R1b和R2b表示氢原子，除了化合物155以外，这些化合物以游离碱(非成盐化合物)的形式提供，化合物155以等摩尔的盐酸盐形式提供。表中：
[0776] -在“A”栏中，“-”表示单键；
[0777] -Me表示甲基；
[0778] -Et表示乙基；
[0779] -iPr表示异丙基；
[0780] -tBu表示叔丁基；
[0781] -Ph表示苯基；
[0782] -M.p.表示化合物的熔点，以摄氏度计；
[0783] -M+H+表示通过LC-MS(液相色谱-质谱)获得的化合物分子量。
[0784] 表
[0785]
[0786]
[0787]
[0788]
[0789]
[0790]
[0791]
[0792]
[0793]
[0794]
[0795]
[0796]
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801] 根据本发明的化合物形成药理学试验的主题，这使确定它们对酶11βHSD1的抑制作用成为可能，其中酶11βHSD1涉及脂肪代谢和葡萄糖代谢。
[0802] 这些试验借助于384孔形式的SPA(闪烁亲近测定法)测试来测量本发明化合物对酶11βHSD1的体外抑制活性。在酵母酿酒酵母(S.cerevisiae)中产生重组体11βHSD13 3
蛋白质。在 H-可的松(H-cortisone)和NADPH存在下，在不存在或存在抑制剂的增加浓度下，通过温育酶来进行反应。抗小鼠抗体偶联的SPA珠(其与用抗氢化可的松抗体预先温育)使得可以测量反应期间形成的氢化可的松的量。
蛋白质。在 H-可的松(H-cortisone)和NADPH存在下，在不存在或存在抑制剂的增加浓度下，通过温育酶来进行反应。抗小鼠抗体偶联的SPA珠(其与用抗氢化可的松抗体预先温育)使得可以测量反应期间形成的氢化可的松的量。
[0803] 通过抑制50％的11βHSD1活性的浓度(IC50)提供关于酶11βHSD1的抑制活性。
[0804] 根据本发明的化合物的IC50值低于1μM。例如，化合物3，6，9，14，15，16，27，30，31，85，89，95，96，118，119，125，128，132和137的IC50值分别为0.405，0.624，0.052，
0.028，0.049，0.028，0.017，0.094，0.023，0.007，0.004，0.008，0.019，0.008，0.007，
0.007，0.004，0.187和0.130μM。
0.028，0.049，0.028，0.017，0.094，0.023，0.007，0.004，0.008，0.019，0.008，0.007，
0.007，0.004，0.187和0.130μM。
[0805] 为了评价11βHSD1抑制剂的药效性质，使用离体试验，其可以测量完好动物组织中该酶的活性。将待评价的化合物以10mg/kg的剂量经口给药于C57bl/6J小鼠。治疗后的16h，通过颈部脱位处死动物。从各动物去除50mg肝和200mg皮下脂肪组织并置于24孔板中的冰上，在包含2mMEDTA和蛋白酶抑制剂的500μl PBS中。随后将组织用剪刀切成具3
有大约3mm 尺寸的片，然后在37℃时预先培养10分钟。随后每孔加入添加有2mMEDTA、蛋
3
白酶抑制剂和1.5μCiH-可的松(以50Ci/mmol)的500μl PBS。如此，在放射性同位素标记的底物存在下，组织在37℃温和搅拌温育，对于肝培养15分钟，对于脂肪组织培养2h。
通过加入500μl甲醇/1N HCl(1：1)停止酶反应。收集反应上清液，并在干冰上冷冻，然后在解冻后离心(20分钟，以20000g)以尽可能多地去除细胞碎片。在连有放射性检测器(Radioamatic625TR，来自Perkin-Elmer)的HPLC线(Alliance 2695，来自Waters)上分析前，样品进行过滤(通过Acroprep 24型GHP 0.2μm过滤器)。对100μl样品进行分析，该样品注入C18柱(4.6×75；3.5μm SUNFIRE，来自Waters)，然后用由H2O/三氟乙酸/甲醇(44.95/0.05/55)构成的恒组成溶剂以1毫升/分钟的流速洗脱8分钟。在这些条件下，可的松与氢化可的松的峰的保留时间分别为3.5和4.5分钟。由Waters开发的Empower Pro2软件用于分析色谱。将放射性同位素标记的示踪剂峰转化为“形成的氢化可的松pmol数/组织μg数”，以便计算可的松通过11βHSD1转化为氢化可的松的抑制。
有大约3mm 尺寸的片，然后在37℃时预先培养10分钟。随后每孔加入添加有2mMEDTA、蛋
3
白酶抑制剂和1.5μCiH-可的松(以50Ci/mmol)的500μl PBS。如此，在放射性同位素标记的底物存在下，组织在37℃温和搅拌温育，对于肝培养15分钟，对于脂肪组织培养2h。
通过加入500μl甲醇/1N HCl(1：1)停止酶反应。收集反应上清液，并在干冰上冷冻，然后在解冻后离心(20分钟，以20000g)以尽可能多地去除细胞碎片。在连有放射性检测器(Radioamatic625TR，来自Perkin-Elmer)的HPLC线(Alliance 2695，来自Waters)上分析前，样品进行过滤(通过Acroprep 24型GHP 0.2μm过滤器)。对100μl样品进行分析，该样品注入C18柱(4.6×75；3.5μm SUNFIRE，来自Waters)，然后用由H2O/三氟乙酸/甲醇(44.95/0.05/55)构成的恒组成溶剂以1毫升/分钟的流速洗脱8分钟。在这些条件下，可的松与氢化可的松的峰的保留时间分别为3.5和4.5分钟。由Waters开发的Empower Pro2软件用于分析色谱。将放射性同位素标记的示踪剂峰转化为“形成的氢化可的松pmol数/组织μg数”，以便计算可的松通过11βHSD1转化为氢化可的松的抑制。
[0806] 例如，在靶组织中，化合物92和99表现出以下抑制率：
[0807]离体16h抑制 肝 皮下脂肪
化合物99 85％ 80％
化合物92 85％ 60％
化合物99 85％ 80％
化合物92 85％ 60％
[0808] 由此看来，根据本发明的化合物具有对酶11βHSD1的抑制活性。因此，根据本发明的化合物可用于制备药物，特别是抑制酶11βHSD1的药物。
[0809] 因此，根据本发明方面的另一方面，本发明的保护主题是药物，其包含式(I)化合物、或者其与可药用的酸或碱的加成盐、或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
[0810] 这些药物用于促进伤口愈合的治疗，或者通过增加免疫系统的有效性用于治疗，特别是治疗和预防肥胖症，糖尿病，微循环紊乱，胰岛素抵抗，代谢综合征，库欣综合征
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