一种盐酸普拉格雷化合物
阅读：5发布：2021-11-16
专利汇可以提供一种盐酸普拉格雷化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，具体涉及一种 盐酸 普拉格雷化合物。普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。通过对健康志愿者的观察及在 稳定性 心绞痛和急性 冠状动脉 综合征介入手术中应用，发现其比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用，能显著减少缺血事件的发生率，但出血的危险性有所增加。在临床使用中应注意识别血栓高危患者和出血 风 险高危人群。，下面是一种盐酸普拉格雷化合物专利的具体信息内容。
一种盐酸普拉格雷化合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药研究领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷化合物。
背景技术
[0002] 2009年2月，欧盟委员会批准了由第一-三共和EliLilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
[0003] 普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
[0004] 普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。通过对健康志愿者的观察及在稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征介入手术中应用，发现其比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用，能显著减少缺血事件的发生率，但出血的危险性有所增加。在临床使用中应注意识别血栓高危患者和出血风险高危人群。
[0006] DA心血管和肾脏药物咨询委员会一致认为该药的获益超出了其风险，并支持批准普拉格雷。盐酸普拉格雷是礼来公司和第一制药三共株式会社共同研发的噻吩并吡啶类药。它通过了欧洲委员会的许可。在欧洲，该药以商品名Efient出售。
[0007] 与本发明相关的普拉格雷的文献公开有：WO2014092589、CN103772408、CN103012427、WO2013010502、CN102838618、WO2012175031、JP2012180280、WO2012023145、EP2409689、CZ302833、WO2011124124、WO2011127300、WO2011092720、WO2011057593、WO2011057592、WO2011052500、WO2011052499、WO2011004392、WO2010137613、WO2010070677、CN101177430、WO2008000418、WO2007114526和WO2004098713。但这些文献均与本发明的实质贡献和内容不同。
发明内容
[0008] 本发明的一个目的在于提供一种盐酸普拉格雷化合物，其结构式如下：
[0009] 上述化合物，在2θ为7.3，14.7，16.6，18.3，26.0处有X射线衍射峰。
[0011] 上述化合物，具有与附图2类似的差热分析图谱。
[0012] 上述化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。
[0013] 本发明的另一目的是在于提供一种药物组合物，其包含上述化合物以及药学上可接受的辅料。
[0015] 本发明的另一目的在于提供上述药物组合物在制备心脑血管疾病药物中的应用。
[0016] 上述的化合物可以与药学上可接受的辅料或载体，如口服制剂常用辅料，注射剂常用辅料等一起，制备成口服制剂如片剂、胶囊、颗粒剂，注射剂如注射液、冻干粉针等制剂形式。
附图说明
[0017] 图1是本发明实施例1的盐酸普拉格雷晶型的粉末X射线衍射图；
[0018] 图2是本发明实施例1的盐酸普拉格雷晶型的DSC图；
具体实施方式
[0019] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。
[0020] 实施例1-盐酸普拉格雷的制备
[0021] 向反应釜中加入2.2公斤普拉格雷游离碱，7.7升的乙酸乙酯，搅拌加热至约50℃，溶解澄清。停止加热，缓慢搅拌降温至25±5℃，保温搅拌1h，抽滤。滤饼用乙醚/乙醇(0.5升/1升)打浆，再用乙醇漂洗2L×2次，抽干，湿重约1.6公斤。45±5℃真空干燥
12小时以上，得普拉格雷游离碱精品约1.3公斤。
12小时以上，得普拉格雷游离碱精品约1.3公斤。
[0022] 另取反应釜，加入1.20公斤上述所得普拉格雷游离碱精品和12升含10％β-蒎烯的丙酮(重量比)，升温至约30℃搅拌溶解。抽滤，滤纸用2L含10％β-蒎烯的丙酮(重量比)漂洗，合并滤液，倒入洁净的反应釜内。继续升温至40℃，开始滴加200g浓盐酸(约10分钟)。保温40℃搅拌1小时。保持40℃继续滴加150克浓盐酸(约1小时)。滴毕后保温析晶2小时。抽滤，滤饼用丙酮漂洗0.5L×2次，抽干，35℃真空干燥12小时以上，产量约为1.2公斤。
[0024] 差示扫描量热分析：盐酸普拉格雷的差示扫描量热分析图谱见附图2。
[0025] 实验例1-原料代谢和药效
[0026] 实验动物：雄性Wistar大鼠32只，体重200～230g，购于四川大学。
[0027] 实验方法：大鼠随机分为4组，每组8只，常规条件饲养，自由饮水，禁食12h后，每-1组分别用固体灌胃器给予盐酸普拉格雷(实施例1)，剂量为25、50、100和150mg·kg 。取血时间点：于给药前及给药后5、15、30分钟和1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小时由眼球后静脉丛取血300-500微升，置肝素化Ep管中。
[0028] 处理样品方法：肝素抗凝静脉血于室温5000转/分钟离心10分钟，取血浆100微升，加入乙酸乙酯1300微升，漩涡振荡3分钟，14000转/分钟离心10分钟，取上层有机相1200微升，氮气挥干。用含水40微升、甲醇40微升和乙腈20微升的混合液100微升溶解残留物，漩涡振荡1分钟后，13400转/分钟离心1分钟。取上清液20微升进行HPLC检测。
[0029] 大鼠灌胃给予实施例1后，血中代谢产物(普拉格雷活性代谢物R，CAS：-1
204204-73-9)在6-7小时达到峰值。大鼠血小板聚集率ED50为0.35mg·kg 。
204204-73-9)在6-7小时达到峰值。大鼠血小板聚集率ED50为0.35mg·kg 。
[0030] 实验例2-原料的稳定性考察
[0031] 本发明进行了实施例1的6个月的加速试验(40℃±2℃，75％±5％RH)，6个月长期试验(30℃±2℃，65％±5％RH)。对于实施例1将继续进行长期试验稳定性考察，，考察指标均包括性状、比旋度、酸值、水分、有关物质、含氯量及含量。
[0032]
[0033]
[0034] .加速试验
[0036] 考察条件：40℃±2℃，75％±5％RH
[0037] 表-3盐酸普拉格雷加速试验结果(40℃±2℃，75％±5％RH)
[0038]
[0039] .长期试验
[0040] 表-4盐酸普拉格雷长期试验结果(30℃±2℃，60％±5％RH)
[0041]
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