趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
专利汇可以提供趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物，在优选实例中，X代表O；R1代表C1－6烷基；C3－12环烷基或(C3－12环烷基)C1－6烷基，其中C1－6烷基或C3－12环烷基部分中的一个或多个氢 原子 可被C1－6烷 氧 基、芳基、卤素或噻吩基任选取代；R2代表氢，卤素，C1－6烷基或 氨 基；R3和R4各自分别代表氢或C1－6烷基；或R2和R3可共同形成－R2－R3－，它代表式－Z4－CH2－CH2－CH2－或－Z4－CH2－CH2－的二价基，其中Z4为O或NR11，R11为C1－6烷基；而且所述的二价基均可被C1－6烷基任选取代；或R3和R4可共同形成式－CH2－CH2－CH2－CH2－的二价基；R5代表氢；Y代表O；而且芳基代表可被卤素任意取代的苯基。本发明还涉及本发明化合物作为药物的用途和在制备 治疗 或 预防 谷氨酸盐引起的中枢神经系统 疾病 的药物中心用途，涉及含其的药物组合物及其制备方法。，下面是趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂专利的具体信息内容。
1.下式化合物及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺以和其立体化 学异构体，
或
其中
X代表O；C(R6)2，R6为氢、芳基或可被氨基或单-或二(C1-6烷基) 氨基任选取代的C1-6烷基；S或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环 烷基)C1-6烷基，其中的C3-12环烷基部分可任选含有一个双键，
C3-12环烷基部分的一个碳原子可被一个氧原子或一个NR8-部分 置换，其中的R8为氢、苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部 分中或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团 任意取代：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤基C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧羰 基、芳基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、 卤素、哌嗪基、吡啶基、吗啉基、噻吩基或式-O-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-代表的二价基；
或R′代表式(a-1)的基团
其中Z1为共价单键、O、NH、或CH2；
Z2为共价单键、O、NH、或CH2；
n为整数0、1、2或3；
而且苯环中的每个氢原子可各自任选地被卤 素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷 基取代；
或X与R′一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2)或式 (b-3)式所代表的基团：
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6 烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷羰氧基C1-6烷基；C2-6烯基；羟基 C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6 炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基 C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基； 芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基； 氨基羰基，它可被下列基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6 烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基；
或代表选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡 嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、以及哌嗪基，它们的N原子 上可被C1-6烷氧基C1-6烷基、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基和 二噻烷基任选取代；
或代表式-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表：
可被下列基团任选取代的C1-6烷基：C3-12环烷基，C1-6烷氧 基，C1-6烷氧羰基，芳基，芳氧基，噻吩基，吡啶基，单- 或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苄硫基，吡啶硫基或嘧 啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单 -或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基) 氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基) 氨基；单-或二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基； 芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚 基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基； 吡啶基；吡嗪基；芳基；芳基C1-6烷硫基，或式(a-1)代 表的基团；
或代表氨磺酰-NH-SO2-R10基团，其中R10代表C1-6烷基、单-或多 卤C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基、喹啉基、异噁 唑基、或二(C1-6烷基)氨基；
R3和R4各自分别代表氢；卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧 基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基； 羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷C2-6 炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基 C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基； 吗啉基C1-6烷基或哌啶基C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3，它代表下列的二价的取代基： -(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-CH＝CH-， -Z4-CH＝CH-，-CH＝CH-Z4-，-Z4-CH2-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-CH2-， -CH2-CH2-Z4-CH2-，-CH2-CH2-CH2-Z4-，-Z4-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-或-CH2-CH2-Z4-，其中Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6 烷基、苄基或C1-6烷氧羰基，其中每个二价基可被C1-6烷基任选取 代；
或R3和R4可共同形成下式的二价基：
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；C3-12环烷基；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳 基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或 C1-6烷基，它们可被C(＝O)NRxRy基任选取代，其中Rx和Ry各自 分别代表氢、C3-12环烷基、C2-6烯基或C1-6烷基，它可被氰基、 C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、呋喃基、吡咯啶基、苄硫基、吡啶 基、吡咯基或噻吩基任选取代；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下列基团：
-CH＝N-N＝ (c-1)；
-N＝N-N＝ (c-2)；或
-N-CH＝CH- (c-3)；
芳基代表苯基或萘基，它可被下列的一个或多个取代基任选取代： 卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯氧基，硝基，氨基，硫基，C1-6 烷硫基，卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6 烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基， 单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基，CO-R12，-CO-OR13，-NR13SO2R12， -SO2-NR13R14，-NR13C(O)R12，-C(O)NR13R14，-SOR12，-SO2R12；其中R12、 R13和R14各自分别代表：C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；被卤素、羟基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噁唑基取代的苯基；
以及当R1-C(＝X)部分连接在除7或8位外的位置时，则该7和8 位置可被R15和R16取代，此处R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷基、 C1-6烷氧基，或者R15和R16共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
2.权利要求1的化合物，其特征为：
X代表O；C(R6)2，R6为氢或芳基；或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷 基)C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分可任选地含有一个双键，而且 C3-12环烷基部分中一个碳原子可被一个氧原子或基团NR8-置 换，R8为苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分中或C3-12环烷 基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团取代：C1-6烷基、卤 代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、芳基、 单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、卤素、哌嗪基、吡啶 基、吗啉基、噻吩基或者式-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团；
或代表式(a-1)基团：
其中，Z1为共价单键，O或CH2，
Z2为共价单键，O或CH2，
n为整数0、1或2；
而且苯环上的每个氢原子都可被卤素或羟基取代；
或者X和R1一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2) 或(b-3)基团：
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6 烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟 基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6 烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6 烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基； C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基；
可被C1-6烷氧羰基C1-6烷基任选取代的氨基羰基；
选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、噻唑基与哌啶基，它们其 中的N原子上可被吗啉基或硫吗啉基任选取代；
或-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表可被下列基团任选取代的C1-6 烷基：C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、芳基、芳氧基、 噻吩基、吡啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、苄硫 基、吡啶硫基或嘧啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单-或 二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基)氨基；单 -或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基)氨基；单-或 二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基；芳基C2-6烯基；呋 喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃 基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基或 式(a-1)代表的基团；
磺酰胺-NH-SO2-R10，其中R10代表C1-6烷基、单-或多卤代C1-6 烷基、芳基C1-6烷基或芳基；
R3和R4各自分别代表氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧 羰基；或者
R2和R3可共同形成-R2-R3，它代表下列的二价基团：
-(CH2)4-，-(CH2)5-、-Z4-CH＝CH-、-Z4-CH2-CH2-CH2-或 -Z4-CH2-CH2-，Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6烷基、苄基或C1-6 烷氧羰基；而且其中各二价基团均可被C1-6烷基任选取代；
或者R3和R4可共同形成下面的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基； C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或可被C(＝O)NRxRy基任选取代的C1-6 烷基，其中Rx和Ry各自分别为氢、C3-12环烷基、C2-6炔基或C1-6 烷基，或可被氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基任选取代的C1-6 烷基；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下式基团：
-CH＝N-N＝ (c-1)，或
-N＝N-N＝ (c-2)；
芳基代表苯基或萘基，可被一个或多个下列取代基任选取代：卤 素、C1-6烷氧基、苯氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基以及氰基；
而且，若R1-C(＝X)部分连接在7或8以外的位置上时，则该7位 与8位可被R15和R16取代，其中R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷 基，或者R15和R16可共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
3.权利要求1的化合物，其特征为：
X代表O；
R1代表C1-6烷基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6 烷基或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被C1-6烷氧 基、芳基、卤素或噻吩基任选取代；
R2代表氢，卤素，C1-6烷基或氨基；
R3和R4各自分别代表氢或C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表式-Z4-CH2-CH2-CH2-或 -Z4-CH2-CH2-的二价基，其中Z4为O或NR11，R11为C1-6烷基；而且所述 的二价基均可被C1-6烷基任选取代；
或R3和R4可共同形成式-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基；
R5代表氢；
Y代表O；而且
芳基代表可被卤素任意取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其特征为：R1-C(＝X)部分连接在喹啉或 喹啉酮部分的6位上。
5.用作药物的权利要求1的化合物。
6.权利要求1～4中任一项的化合物在生产治疗或预防谷氨酸盐引 起的中枢神经系统疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其特征在于其中所述谷氨酸盐引起的中枢 神经系统的疾病包括：药物成瘾或戒除(药物依赖、类鸦片药物耐受 性、类鸦片药物戒除)、低血氧症、缺氧、各种局部缺血性损害(缺血 性中风，心跳停止)、各种疼痛(神经病变性疼痛、炎性疼痛、过敏性 疼痛)、低血糖、与神经原伤害有关的疾病、脑创伤、头部创伤、脊柱 伤、脊髓病、痴呆、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、认知能力受损、 健忘、两极神经细胞病变、传导病变、早老性痴呆、血管性痴呆、混 合型(早老性和血管性)痴呆、路威氏体疾病、妄想症或精神紊乱、帕 金森氏症、亨廷顿氏症、唐氏综合症、癫痫、老化、肌萎缩性侧索硬 化、多发性硬化、爱滋病(后天性免疫缺乏综合症)以及与爱滋病相关 的复合症(ARC)。
8.一种药物组合物，包括可药用载体，以及作为活性成分的治疗 有效量的权利要求1～4所定义的化合物。
9.制备权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于将可药用载 体与冶疗有效治疗量的权利要求1～4所定义的化合物充分地混合。
10.制备权利要求1中式(I-A)或(I-B)所代表的化合物的方法， 其特征在于：
a)在一种合适的氧化剂存在的条件下，将(II)式所代表的中间 体氧化
其中R1如权利要求1所定义，Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或 喹啉酮部分；或
b)使式(III)所代表的中间体与式(IV)所代表的中间体反应
其中R1如权利要求1所定义，Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或 喹啉酮部分，而且W1为一个合适的离去基团；或
c)使(V)式所代表的中间体与(IV)式所代表的中间体反应
其中R1如权利要求1所定义，Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或 喹啉酮部分，而且W1为一个合适的离去基团；或
d)使式(VI)所代表的中间体与式(VII)所代表的中间体在合适的 酸存在下反应
其中R1a如权利要求1中R1的定义，条件是R1通过氧原子与在该羰基部 分连接，而且Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或喹啉酮部分；或
e)使式(VIII)所代表的中间体在合适的酸存在下反应
其中R1、X、R3与R4如权利要求1所定义，以及
若需要，按本专业已知的转换方法，使式(I-A)或(I-B)化合物互 相转化；进一步，若需要，用酸处理式(I-A)或(I-B)化合物，使其转 化成有医药活性且无毒性的酸加成盐，或反过来用碱处理，使该酸加 成盐转化成游离碱；而且，若需要，制备其立体化学异构体、季胺或 其N-氧化物形式。
本发明涉及具有趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂活性的喹啉和喹啉 酮衍生物类及其制法；还涉及构成它们的组分以及它们在医药方面的 用途。
神经递质谷氨酸盐被认为是哺乳动物中枢神经系统主要的刺激性 神经递质。神经递质与趋代谢性谷氨酸盐受体(mGluRs)的结合激活了 多种细胞内第二信号系统，mGluRs为与G-蛋白偶合的受体的亚族群， 包括8种不同的mGluRs亚型，即mGluR1～mGluR8。根据氨基酸序 列的同源性、受体利用的第二信号系统以及药学特性，可将mGluRs分 为3组。包括亚型1和亚型5的第一组mGluRs与磷酸酯酶C偶合，它 们的激活导致动员起细胞内的钙离子。包括mGluR2和mGluR3的第二 组mGluRs与包括mGluR4，6，7，8的第三组mGluRs与腺苷酸环化酶 偶合，它们的激活会减少第二信号cAMP从而阻抑了神经原的活性。用 第一组mGluR拮抗剂处理表明，在突触前就已经转化成减少神经递质 谷氨酸盐的释放，并降低了突触后机制的谷氨酸盐介导的神经原细胞 的激活。由于认为影响中枢神经系统的多种病理生理过程和病症是由 于过量的谷氨酸盐降低了中枢神经系统神经原的活性，第一组mGluR 拮抗剂应有利于治疗中枢神经系统的疾病。
WO 99/26927公开了特别是基于喹啉结构的第一组mGlu受体拮抗 剂治疗神经性疾病和病症。
WO 99/03822公开了双环的趋代谢性谷氨酸盐受体配位体，它们都 没有喹啉或喹啉酮结构。
本发明涉及下式代表的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加 成盐、季胺以及它们的立体化学异构体，
或
其中
X代表O；C(R6)2，R6为氢、芳基或可被氨基或单-或二(C1-6烷基) 氨基任意取代的C1-6烷基；S或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环 烷基)C1-6烷基，其中的C3-12环烷基部分可任选含有一个双键， C3-12环烷基部分的一个碳原子可被一个氧原子或一个NR8-部分 置换，其中的R8为氢、苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部 分中或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团 任意取代：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤基C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧羰 基、芳基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、 卤素、哌嗪基、吡啶基、吗啉基、噻吩基或式-O-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-代表的二价基； 或R′代表式(a-1)的基团
其中Z1为共价单键、O、NH、或CH2；
Z2为共价单键、O、NH、或CH2；
n为整数0、1、2或3；
而且苯环中的每个氢原子可各自任选地被卤 素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷 基取代；
或X与R′一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2)或式 (b-3)式所代表的基团：
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6 烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷羰氧基C1-6烷基；C2-6烯基；羟基 C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6 炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基 C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基； 芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基； 氨基羰基，它可被下列基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6 烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基；
或代表选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡 嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、以及哌嗪基，它们的N原子 上可被C1-6烷氧基C1-6烷基、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基和 二噻烷基任选取代；
或代表式-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表：
可被下列基团任选取代的C1-6烷基：C3-12环烷基，C1-6烷氧 基，C1-6烷氧羰基，芳基，芳氧基，噻吩基，吡啶基，单- 或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苄硫基，吡啶硫基或嘧 啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单 -或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基) 氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基) 氨基；单-或二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基； 芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚 基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基； 吡啶基；吡嗪基；芳基；芳基C1-6烷硫基，或式(a-1)代 表的基团；
或代表氨磺酰-NH-SO2-R10基团，其中R10代表C1-6烷基、单-或多 卤C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基、喹啉基、异噁 唑基、或二(C1-6烷基)氨基；
R3和R4各自分别代表氢；卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧 基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基； 羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷C2-6 炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基 C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基； 吗啉基C1-6烷基或哌啶基C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表下列的二价的取代基： -(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-CH＝CH-， -Z4-CH＝CH-，-CH＝CH-Z4-，-Z4-CH2-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-CH2-， -CH2-CH2-Z4-CH2-，-CH2-CH2-CH2-Z4-，-Z4-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-或-CH2-CH2-Z4-，其中Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6 烷基、苄基或C1-6烷氧羰基，其中每个二价基可被C1-6烷基任选取 代。
或R3和R4可共同形成如下式的二价基
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；C3-12环烷基；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳 基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或 C1-6烷基，它们可被C(＝O)NRxRy基任选取代，其中Rx和Ry各自 分别代表氢、C3-12环烷基、C2-6烯基或C1-6烷基，它可被氰基、 C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、呋喃基、吡咯啶基、苄硫基、吡啶 基、吡咯基或噻吩基任选取代；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下列基团：
-CH＝N-N＝ (c-1)；
-N＝N-N＝ (c-2)；或
-N-CH＝CH- (c-3)；
芳基代表苯基或萘基，它可被下列的一个或多个取代基任选取代： 卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯氧基，硝基，氨基，硫基，C1-6 烷硫基，卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6 烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基， 单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基，CO-R12，-CO-OR13，-NR13SO2R12， -SO2-NR13R14，-NR13C(O)R12，-C(O)NR13R14，-SOR12，-SO2R12；其中R12、 R13和R14各自分别代表：C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；被卤素、羟基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噁唑基取代的苯基；
以及当R1-C(＝X)部分连接在除7或8位外的位置时，则该7和8 位置可被R15和R16取代，此处R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷基、 C1-6烷氧基，或者R15和R16共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
上述定义及下文中作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基包 含直链和支链饱和的、含有1～6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基或己基；作为一个基团或一个基团一部分的C2-6烯基 包含有2～6个碳原子的直链和支链的烃基并有一个双键，例如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等等；作为一 个基团或一个基团一部分的C2-6炔基定义为含有2～6个碳原子和一个 三键的直链或支链的烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、 己炔基、3-甲基丁炔基等等；环C3-6烷基包含单环状烷基环结构，如环 丙基、环丁基、环戊基和环己基；环C3-12烷基包括单环、二环或三环 状烷基环结构，且通指如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、原冰片烷基、金刚烷基。
卤素一词一般指氟、氯、溴和碘。上述和下文中作为一个基团或一 个基团的一部分的多卤C1-6烷基定义为被一个卤原子或多个卤原子取 代的C1-6烷基，特别是有一个或多个卤原子的甲基，例如二氟甲基或三 氟甲基。若在定义的多卤C1-6烷基上有多于一个以上的卤原子，则这些 卤原子可以是相同的，也可以是不同的。
当任何变项(例如：芳基)在任何成分中出现一次以上时，每次的定 义都是独立的。
当任何一个键画在一个环状结构的内部时，表明相应的取代基可以 连接在该环状结构的任何一个原子上。例如R1-C(＝X)部分可以连接在 喹啉或喹啉酮部分的5、6、7、8位置，但也可以连在3或4的位置。
用于治疗的式(I-A)和式(I-B)代表的化合物的盐是这样一些盐， 即其中的抗衡离子是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和 碱的盐也可用于，例如，制备或纯化一种药学上可接受的化合物。所 有盐类，不论其是否为药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。
上述药学上可接受的加成盐指(I-A)式和(I-B)式代表的化合物可 生成的具有医疗活性的无毒性酸加成盐。后者可用适当的酸处理碱类 而很方便地得到，适当的酸包括无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴 酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙 酸、2-羟丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马 酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基 苯甲酸，以及类似的酸。反之，盐型可通过碱处理而转换成游离的碱 型。
含有酸性质子的(I-A)式和(I-B)式代表的化合物经适当的有机碱 和无机碱处理可转化成它们的有医疗活性的无毒金属加成盐或胺加成 盐。适当的碱盐型包括，例如铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，例如锂 盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐以及类似的盐，与有机碱类形成的盐， 例如一级、二级、三级脂族胺和芳族胺，如甲胺、乙氨、丙胺、异丙 胺、丁胺的四种异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异 丙胺、二-正丁胺、吡咯啶、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、 奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、双苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2- 氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、哈胺盐类，以及氨基酸的盐类，如精 氨酸、赖氨酸等等。反之，盐类经酸处理可转化成游离酸型。
加成盐一词也包括(I-A)式和(I-B)式代表的化合物可生成的水合 物和溶剂加成型。这种类型的例子如水合物、醇盐等等。
上文所用“四级胺”一词定义这样一些四级的铵盐，即(I-A)式和 (I-B)式代表的化合物通过其碱性氮与一种适当的四级化试剂反应可 生成的化合物，该四级化试剂包括一种任意取代的烷基卤化物，芳基 卤化物或芳烷基卤化物，如甲基碘或苄基碘。也可利用其它一些具有 良好离去基团的反应物，如烷基三氟甲磺酸盐，烷基甲磺酸盐，以及 烷基对甲苯磺酸盐。一个四级胺具有正价氮。药学上可接受的反离子 包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。使用离子交换树脂可将所选 之反离子引进。
式(I-A)和式(I-B)代表的某些化合物以及它们的N-氧化物，盐， 四级胺和立体化学异构体形式可含有一个或多个手性中心，并以立体 化学异构体形式存在。
上文所用“立体化学异构体形式”一词定义式(I-A)和式(I-B)代 表的化合物以及它们的N-氧化物，盐，四级胺或生理性功能衍生物可 以具有的所有可能的立体异构形式。除非另有说明，否则化合物的化 学式代表所有可能的立体异构形式的混合物，该混合物包含基本分子 结构的所有非对映体和对映体，以及式(I-A)和式(I-B)的每个单独的 异构形式和它们的N-氧化物，盐，溶剂化物或四级胺实质上不含其它 异构体，亦即其它异构体的含量少于10％，优选的少于5％，更优选的 少于2％，最优选的少于1％。(I-A)式和(I-B)式代表的化合物的立体化 学异构体形式显然包括在本发明的范围内。这一点也适用于此处所述 的用于制备式(I-A)和式(I-B)最终产物的中间体。
本文根据《化学文摘》(Chemical Abstracts)命名法使用“顺式” 和“反式”这两个词。
某些式(I-A)和式(I-B)代表的化合物以及制备它们时用到的中间 体的绝对立体化学构型尚未确定。在这种情况下，首先分离出来的立 体异构型称作“A”，其次则为“B”，不用再进一步考虑其实际的立 体化学构型。然而，这种“A”和“B”立体异购型可具有明确的物理 化学特性，如“A”和“B”具有一种对映体关系时它们的旋光性。熟 练的专业人士可用已知的专业方法，如X线衍射法确定这些化合物的 绝对构型。如果“A”和“B”是立体异构体的混合物，可将其进一步 分离，首先分离出来的部分称作“A1”和“B1”，其次为“A2”和“B2”， 不用再进一步考虑其实际的立体化学构型。
本发明的化合物的N-氧化物型包括(I-A)式和(I-B)式代表的化合 物中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
某些式(I-A)和式(I-B)代表的化合物也可以其互变体形式存在。 上文的化学式中虽未明确地指明这种形式，但仍包括在本发明的范围 内。
下文中所有“式(I-A)和式(I-B)代表的化合物”一词也包括它们 的N-氧化物形式，它们的盐，它们的四级胺以及它们的立体化学异构 体形式。特别指(I-A)式和(I-B)式代表的那些具有纯立体化学性的化 合物。
一组值得注意的化合物为式(I-A)和式(I-B)代表的这样一些化合 物，其中：
X代表O；C(R6)2，R6为氢或芳基；或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷 基)C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分可任选地含有一个双键，而且 C3-12环烷基部分中一个碳原子可被一个氧原子或基团NR8-置 换，R8为苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分中或C3-12环烷 基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团取代：C1-6烷基、卤 代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、芳基、 单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、卤素、哌嗪基、吡啶 基、吗啉基、噻吩基或者式-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团； 或代表式(a-1)基团：
其中，Z1为共价单键，O或CH2，
Z2为共价单键，O或CH2，
n为整数0、1或2；
而且苯环上的每个氢原子都可被卤素或羟基取代；
或者X和R1一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2) 或(b-3)基团：
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6 烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟 基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6 烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6 烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基； C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基；
可被C1-6烷氧羰基C1-6烷基任选取代的氨基羰基；
选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、噻唑基与哌啶基，它们其 中的N原子可被吗啉基或硫吗啉基任选取代；
一式-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表可被下列基团任选取代的 C1-6烷基：C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、芳基、芳 氧基、噻吩基、吡啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、 苄硫基、吡啶硫基或嘧啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单-或 二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基)氨基；单 -或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基)氨基；单-或 二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基；芳基C2-6烯基；呋 喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃 基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基或 式(a-1)代表的基团；
磺酰胺-NH-SO2-R10，其中R10代表C1-6烷基、单-或多卤代C1-6 烷基、芳基C1-6烷基或芳基；
R3和R4各自分别代表氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧 羰基；或者
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表下列的二价基团：-(CH2)4-， -(CH2)5-、-Z4-CH＝CH-、-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-，Z4 为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6烷基、苄基或C1-6烷 氧羰基；而且其中各二价基团均可被C1-6烷基任选取代；
或者R3和R4可共同形成下面的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基； C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或可被C(＝O)NRxRy基任选取代的C1-6 烷基，其中Rx和Ry各自分别为氢、C3-12环烷基、C2-6炔基或C1-6 烷基，或可被氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基任选取代的C1-6 烷基；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下式基团：
-CH＝N-N＝ (c-1)，或
-N＝N-N＝ (c-2)；
芳基代表苯基或萘基，可被一个或多个下列取代基任选取代：卤 素、C1-6烷氧基、苯氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基以及氰基；
而且，若R1-C(＝X)部分连接在7或8以外的位置上时，则该7位 与8位可被R15和R16取代，其中R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷 基，或者R15和R16可共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
另一组最值得注意的是式(I-A)和式(I-B)代表的化合物，其中X 代表O；
R1代表C1-6烷基，C3-12环烷基，或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基 或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被C1-6烷氧基、芳 基、卤素或噻吩基任选取代；
R2代表氢，卤素，C1-6烷基或氨基；
R3和R4各自分别代表氢或C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表式-Z4-CH2-CH2-CH2-或 -Z4-CH2-CH2-的二价基，其中Z4为O或NR11，R11为C1-6烷基；而且其中 的各二价基均可被C1-6烷基任选取代；
或R3和R4可共同形成如式-CH2-CH2-CH2-CH2-这样的二价基； R5代表氢；
Y代表O；而且
芳基代表可被卤素任意取代的苯基。
另一组值得注意的化合物是(I-A)式和(I-B)式代表的化合物中 R1-C(＝X)部分连接在喹啉或喹啉酮部分的6位置上的化合物。
为了简化在下列制法中本发明的某些化合物和中间体的结构，下文 中将用符号Q代表喹啉或喹啉酮部分。
或
(I-A)式或(I-B)式代表的化合物中，X代表O的化合物以(IA/B-a) 式代表，这个化合物可通过在一种合适的氧化剂(如：过锰酸钾)和一 种合适的相转移催化剂(如：三(二氧杂-3，6-庚基)胺)存在的情况下， 在一种合适的惰性溶剂(如：二氯甲烷)中氧化(II)式代表的中间体来 制备。
(IA/B-a)式所代表的化合物也可通过在丁基锂和一种合适的惰性溶 剂(例如四氢呋喃)存在的情况下由(III)式代表的中间体与(IV)式代表 的中间体(其中W1代表一个卤原子，如溴)进行反应来制备。
或者，(IA/B-a)式所代表的化合物也可通过在丁基锂和一种合适的 惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在的情况下由(V)式代表的中间体与(IV) 式代表的中间体进行反应来制备。
(IA/B-a)式所代表的化合物中，若R1取代基通过一个氧原子连接在 羰基上，这个R1取代基用O-R1a代表，而这个化合物就用(IA/B-a-1)式 代表，它可通过在一种合适的酸(例如硫酸)存在的条件下由(VI)式代 表的中间体与(VII)式代表的中间体进行反应来制备。
(I-A)式中R2代表甲羰基的化合物以(I-A-1)代表，它可通过在一 种合适的酸(例如盐酸)和一种合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)存在的条 件下由(VIII)式代表的中间体进行反应来制备。
(I)式代表的化合物可用已知的相变法互相转换。
(I-A)式中R2为一个卤原子(例如氯原子)的化合物可在一种合适 的惰性溶剂(例如二甲基亚砜或乙腈)中，在视需要有乙酰氯存在的条 件下与一种合适的卤化剂(例如氟化钾或碘化钠)反应转化成(I-A)式 中R2为另一种卤原子(例如氟或碘原子)的化合物。
(I-A)式中若R2为一个合适的卤原子类的离去基团(例如氯、碘， 这个离去基团用W2代表)，则称该化合物为(I-A-2)化合物。在一种合 适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦) 钯)存在的条件下，(I-A-2)式化合物与一种合适的氰基引入剂(例如三 甲基硅烷腈)反应可转化成(I-A)式中R2为一个氰基的化合物，以(I- A-3)式代表。
(I-A-2)式化合物也可在CuI、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙 胺)和一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在的条件下与C2-6炔 基三(C1-6烷基)硅烷反应转化成(I-A-4)式化合物。这个化合物也可在 一种合适的酸(例如乙酸)存在下与氟化钾反应，或在一种合适的惰性 醇类溶剂(例如甲醇等)存在下与一种合适的碱(如氢氧化钾)反应，转 化成(I-A-5)式化合物。
(I-A-2)式化合物也可在CuI、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙 胺)和一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在的条件下与(IX) 式代表的中间体反应转化成(I-A-6)式化合物。
(I-A-2)式化合物也可在合适的烷化剂(例如Sn(C1-6烷基)4)存在 下转化成式中R2为C1-6烷基的化合物，以(I-A-8)式代表；或在合适的 烯化剂(例如Sn(C2-6烯基)(C1-6烷基)3)存在下转化成式中R2为C2-6烯基 的化合物，以(I-A-9)式代表。这两个反应均在一种合适的催化剂(例 如四(三苯基膦)钯)和一种合适的惰性溶剂(例如甲苯或二噁烷)存在 下进行。
(I-A-2)式化合物也可与(X)式的中间体反应转化成(I-A-7)式化 合物，其中Z代表O或S，该反应视需要可在一种合适的碱(例如碳酸 二钾)和一种惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行。
(I-A-2)式化合物在一种合适的催化剂(如乙酸钯(II)，三苯基 膦)、一种合适的碱(例如碳酸二钾)和一种合适的惰性溶剂(例如N，N- 二甲基甲酰胺)存在下通过与C1-6烷基-OH代表的一种合适的醇及CO反 应，可转化成(I-A)式中R2为C1-6烷氧羰基的化合物(以(I-A-10)式代 表)及R2为氢的化合物(以(I-A-11)式代表)。
(I-A-11)式代表的化合物也可通过用(I-A-2)式化合物在一种合 适的酸(例如乙酸)存在下与Zn反应来制备。
(I-A-2)式化合物也可在CO、一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦) 钯)、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的惰性溶剂(例 如甲苯)存在下与H2N-C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基代表的中间体反应转 化为(I-A)式中R2为被C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨羰基的化合物， 以(I-A-12)式代表之。
(I-A-2)式化合物也可在一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯) 和一种合适的惰性溶剂(例如二噁烷)存在下与(XI)式、(XII)式或(XIII) 式的化合物反应，转化成(I-A)式中R2为上述R2的定义中提到的芳基 或杂环基的化合物，这个R2由R2a代表，这个化合物则由(I-A-13)式代 表。
(I-A-2)式化合物也可在一种合适的惰性溶剂(例如醇类中的乙醇 或N，N-二甲基甲酰胺)中与肼羧基醛或叠氮钠反应，转化成(I-B)式化 合物，其中Y与R5共同形成(b-1)式(b-2)式化合物，以(I-B-1)式或 (I-B-2)式代表。
(I-A-11)式化合物可在一种合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中与 一种合适的过氧化物(例如3-氯-苯甲过氧酸)反应，转化成相应的N- 氧化物，这种氧化物由(I-A-14)式代表。(I-A-14)式化合物可在一种 合适的碱(例如碳酸二钾)和一种合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)存在 下再与4-甲基苯磺酰氯反应，转化成(I-B)式中R5为氢的化合物，以 (I-B-3)式代表。
(I-B-3)式代表的化合物也可由(I-A)式中R2为C1-6烷氧基的化合 物(以(I-A-15)式代表)制备，方法是用(I-A-15)式化合物在一种合适 的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下与一种合适的酸(例如盐酸)反应。
(I-B-3)式代表的化合物可在叔丁醇钾及一种合适的惰性溶剂(例 如四氢呋喃)存在下与一种合适的烷化剂(例如(XIV)式的中间体，其 中W3代表一个合适的离去基团，如卤素中的碘)反应，转化成(I-B)式 中R5为C1-6烷基的化合物，这个化合物以(I-B-4)式代表。
(I-B-3)式代表的化合物也可在一种合适的碱(例如氢化钠)和一 种合适的惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下与(XV)式的中间 体(其中W4代表一个合适的离去基团，如卤素中的溴、氯等)反应，转 化成(I-B)式中R5为C1-6烷氧羰基C1-6烷基或芳基C1-6烷基的化合物， 这个R5表示为R5a，这个化合物以(I-B-5)式代表。
(I-A-2)式化合物也可在一种合适的碱(例如氢氧化钾)和一种合 适的惰性溶剂(例如醇类中的乙醇或水)存在下与H2N-C(＝S)-NH2反 应，转化成(I-B)式中R5为氢且Y为S的化合物，这个化合物用(I-B-6) 式代表。(I-B-6)式化合物可在一种合适的碱(例如碳酸二钾)和一种合 适的溶剂(例如丙酮)存在下再与一种合适的C1-6烷基卤化物(例如C1-6 烷基碘化物)反应，转化成(I-A)式中R2为C1-6烷硫基的化合物，这个 化合物用(I-A-16)式代表。
(IA/B-a)式化合物，任意地在一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺) 和一种合适的惰性溶剂(例如醇类中的乙醇)存在下，与(XVI)式的中 间体反应，转化成(I-A)式或(I-B)式中X为N-R7的化合物，这个化合 物用(IA/B-b)式代表。
如上述制备(I-A-13)式化合物的方法，可用已知的转化三价氮生 成其N-氧化物的方法将(I)式代表的化合物转化成相应的N-氧化物型 化合物。这种N-氧化反应通常以(I)式的初始物与一种合适的有机或无 机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括：过氧化氢，碱金 属或碱土金属的过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧 化物包括过氧酸，例如苯甲过氧酸或卤素取代的苯甲过氧酸，如3-氯 苯甲过氧酸，过氧代烷酸，例如过氧代乙酸，烷基过氧化氢，例如叔 丁基过氧化氢。合适的溶剂包括：例如水，低级烷醇，如乙醇等，烃 类，如甲苯，酮类，如2-丁酮，卤代烃类，如二氯甲烷，以及这些溶 剂的混合物。
上述反应过程用到的一些中间体和初始物有市售，或可根据文献说 明的方法合成。
(II)式的中间体可用(XVII)式的中间体在镁、乙醚及一种合适的 惰性溶剂(如乙醚)存在下与(XVIII)式的中间体(其中W5代表一个合适 的离去基团，如卤素中的氯、溴等)反应来制备。
(XVII)式的中间体可由(XIX)式的中间体在一种合适的氧化剂 (例如MnO2)及一种合适的惰性溶剂(如二氯甲烷)存在下反应来制备。
(XIX)式的中间体可由(XX)式的中间体在一种合适的还原剂 (例如氢化锂铝)及一种合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)存在下反应来制 备。
若(XX)式中间体的Q代表3-位置可被C1-6烷基任意取代的喹啉部 分，而且羰基部分位于6的位置，则此中间体用(XX-a)式代表，它 可由(XXI)式代表的中间体在3-硝基苯磺酸钠、一种合适的酸(例如硫 酸)和一种合适的醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)存在的条件下与 (XXII)式代表的中间体反应来制备。
或者，(II)式的中间体可由(XXIII)式的中间体在一种合适的试 剂(例如丁基锂)及一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下与(X XIV)式的中间体(其W6为一种合适的离去基团，如溴、氯等卤原子) 反应来制备。
(XXIII)式的中间体可用Moffatt Pfitzner或Swern氧化法(二 甲基亚砜与脱水剂如DCC、Ac2O、SO3、P4O10、COCl2或Cl-CO-COCl的 加合物)由(XXV)式的中间体在一种惰性溶剂中氧化来制备。
(XXV)式的中间体可由(XXVI)式的中间体在一种合适的还原 剂(如氢氧化铝)和一种合适的惰性溶剂(例如苯)存在下进行还原反应 制备。
(XXVI)式的中间体可由(XXVII)式的中间体在一种合适的醇 (如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)和一种合适的酸(例如硫酸)存在下进 行酯化反应制备。
若(XXVII)式中间体的R1代表(a-1)式基团，其中的Z1为O，Z2为 CH2，而且n为1，则这个中间体以(XXVII-a)式代表，它可由(XXVIII) 式的中间体在一种合适的还原剂(如氢)、一种合适的催化剂(如钯碳) 和一种合适的酸(例如乙酸)存在下进行还原反应制备。若(XXVII)式 中间体的R1代表可被任意取代的苯基部分时，可在一种合适的还原剂 (例如铑/Al2O3)及一种合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)存在下进行还原 转化为任意取代的环己基部分。
若(IV)式中间体的Q代表2-位置被卤素(例如氯)取代的喹啉部 分，则此中间体用(IV-a)式代表，它可由(IV)式中Q代表喹啉酮部分、 R5为氢的中间体[以(IV-b)式代表]在POCl3存在下进行反应来制备。
(IV-a)式中R4为氢的中间体以(IV-a-1)式代表，它可由(XXIX) 式的中间体在N，N-二甲基甲酰胺存在下与POCl3反应来制备 (Vilsmeier-Haack甲酰化法，然后环化)。
(XXIX)式的中间体可由(XXX)式的中间体在一种合适的碱 (例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)存在下 与(XXXI)式的中间体(其中W7代表一种合适的卤原子，如氯)进行反 应来制备。
(IV)式中间体可与(XXXII)式的中间体在一种合适的惰性溶剂 (例如甲醇等醇类)存在下进行反应转化成(IV-c)式代表的中间体。
(IV-a)式中间体也可与(XXXIII-a)式中Z3和Z4各自分别代表 氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基的合适的胺反 应，转化成(IV-d-1)式的中间体，或与(XXXIII-b)式中Z3和Z4共同 形成了一个如上述R2定义中的杂环(但其条件为杂环包含至少一个氮 原子)的合适的胺，在一种合适的碱(如碳酸二钾)及一种合适的惰性溶 剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应，转化成(IV-d-2)式代表的中间 体。
若(IV-a)式中间体的R3代表CH2-CH2-CH2-Cl，则以(IV-a-2)式表 示，它也可与一种合适的酸(例如盐酸等)反应而转化成(IV)式中R2与 R3共同形成如式-O-CH2-CH2-CH2-之二价基的中间体，这个中间体以(IV -e-1)式表示。(IV-a-2)式中间体也可与H2N-C(＝S)-NH2在一种合适的 惰性溶剂(如醇类中的乙醇)存在下反应，转化成(IV)式中R2与R3共同 形成如式-S-CH2-CH2-CH2-之二价基的中间体，这个中间体以(IV-e-2) 式表示。
(V)式代表的中间体可由(XXXII)式的中间体在1，1’-羰基二咪 唑及一种合适的惰性溶剂(如二氯甲烷)存在下反应制得。
若(VII)式中间体的Q代表一个喹啉部分，特别是R2为乙基、R3为 甲基、R4为氢的喹啉部分，而且羰基部分位于6的位置，则此中间体 以(VII-a)式代表，它可用(XXXIV)式代表的中间体在一种合适的醛 (例如CH3-CH2-CH-(＝O)、(CH2O)n、ZnCl2、FeCl3及一种合适的惰 性溶剂(如醇类中的乙醇)存在下进行反应来制备。
(VIII)式中间体可用(XXXV)式代表的中间体在一种合适的催化 剂(如四(三苯基瞵)钯)和一种合适的惰性溶剂(例如二噁烷)存在下与 (XXXVI)式代表的中间体反应来制备。
还可以采用其他一些制备方法，其中的一些方法将在本发明的实施 例中公开。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构型可利用相关领域的已知 方法制备。可利用物理分离法分离出非对映异构体，如选择性结晶法 和层析法，例如使用手性固定相的液相色谱法。对映异构体可利用它 的非对映异构体的盐和具光学活性的酸进行选择性结晶法使彼此分 离。或者，对映异构体可利用手性固定相进行层析法分离。所说的纯 立体异构型也可由合适的初始物相应的的纯立体异构型衍生而来，说 明反应的发生是立体选择性的或立体特异性的。优选地，若需要一种 特异的立体异构体，这个化合物可通过立体选择性或立体特异性制备 方法来合成。这些方法宜采用纯手性初始物。显然，(I)式化合物的 立体异构型也包括在本发明的范围内。
(I-A)式或(I-B)式化合物的立体异构体(如顺式型)可与一种合适 的酸(例如盐酸)在一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下进行反 应，转化成另一种相应的反式型的立体异构体。
(I-A)式或(I-B)式的化合物、它们的N-氧化物、医药上可接受的 加成盐、四级胺以及它们的立体化学异构型表现有mGluR拮抗活性， 特别是第1类mGluR拮抗活性。本发明中特异性地有第1类mGluR拮 抗活性的是mGluR1。
本发明的化合物的mGluR1拮抗活性可通过下文所述的CHO细胞试 验中克隆大鼠的mGluR1信号传递以及经Bennett氏结扎的大鼠的冷痛 觉敏感试验来证实。
由于(I-A)式或(I-B)式的化合物、它们的N-氧化物、医药上可接 受的加成盐、四级胺以及它们的立体化学异构型表现有mGluR拮抗活 性，特别是第1类mGluR拮抗活性，尤其是mGluR1拮抗活性，因此适 用于治疗或预防谷氨酸盐诱发的中枢神经系统疾病。已证实涉及谷氨 酸盐的疾病包括药物成瘾或戒除(药物依赖、类鸦片药物耐受性、类鸦 片药物戒除)、低血氧症、缺氧、局部缺血性损害(缺血性中风，心跳 停止)、疼痛(神经病变性疼痛、炎性疼痛、过敏性疼痛)、低血糖、与 神经原伤害有关的疾病、脑创伤、头部创伤、脊柱伤、脊髓病、痴呆、 焦虑症、精神分裂症、抑郁症、认知能力受损、健忘、两极神经细胞 病变、传导病变、早老性痴呆、血管性痴呆、混合型(早老性和血管性) 痴呆、路威氏体疾病、妄想症或精神紊乱、帕金森氏症、亨廷顿氏症、 唐氏综合症、癫痫、老化、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、爱滋病(后 天性免疫缺乏综合症)以及与爱滋病相关的复征(ARC)。
鉴于(I-A)式和(I-B)式的化合物的这些用途，为患有谷氨酸盐诱 发的中枢神经系统疾病的温血动物(包括人)提供了一种治疗方法。该 方法包括给温血动物(包括人)投以(最好经口)有效剂量的(I-A)式或 (I-B)式的化合物、它们的N-氧化物、医药上可接受的加成盐、四级 胺或其可能的立体异构型。
鉴于上述的医药性质，(I-A)式和(I-B)式的化合物或其任何亚 组、它们的N-氧化物、医药上可接受的加成盐、四级胺以及立体异构 型可用在医药上，特别是用(I-A)式和(I-B)式的化合物制药以治疗或 预防因谷氨酸盐所诱发的中枢神经系统疾病，尤其是，本发明的化合 物可用做神经保护剂、止痛剂或抗痉挛剂。
本发明也提供了治疗或预防谷氨酸盐诱发的中枢神经系统疾病的 组合物，包括治疗有效量的(I-A)式或(I-B)式的化合物以及医药上可 接受的载体或稀释剂。
因此，本发明的化合物及其亚组的化合物可被配制成用来投药的各 种不同的药物形式。通常用于全身投药的所有组分都是合适的组分。 为制备本发明的药物组分，用一种医疗有效剂量的特定的化合物(以碱 型或加成盐型)作为活性成分，与药学上可接受的载体均匀混合，根据 投药所需的剂型，这类载体可有多种不同的形式。这些药物组分宜制 成适于经口、直肠、局部、经皮或非经肠道注射的单一剂型。例如， 制备口服剂型组分时，任何常规的药物介质都可使用，如水、甘醇、 油、醇类等；用于口服的液体制剂如悬液、糖浆、乳液、甘香酒剂和 溶液；或使用固态载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩 解剂等等用于散剂、丸剂、胶囊及片剂。由于片剂和胶囊投药方便， 是最有利的口服剂型，此时显然要使用固态药物载体。非经消化道给 药的组分所用的载体通常包括灭菌水(至少占大部分)，也可能包括其 它成分，例如为促进溶解，制备注射液时所用的载体可包括生理盐水、 葡萄糖溶液或二者的混合物。也可用合适的液态载体、悬浮剂等制备 注射用悬液。也包括临用前配制成液体制剂的固态制剂。通常用做局 部给药的所有组分都是合适的局部投药的组分，例如乳霜、凝胶、敷 料、香波、酊剂、糊剂、油膏、软膏、粉剂等等。适于做经皮给药的 组分中，载体可任意包括助渗剂和/或合适的湿润剂，可任意与少量的 任何合适的添加物组合，这类添加物不能对皮肤造成明显的不良效 果，并有助于将药物施于皮肤上和/或有助于制备所需要的组分。这些 组分可通过不同方式投药，例如：穿皮式贴布，点敷，油膏等。
特别有利的做法是将上述的药物组分配制成方便于投药且剂量均 一的单位剂型。本说明书和权利要求中所用的单位剂型指适合于成单 位剂量的物理上的分离单位，每一单位含有经计算能产生所希望的治 疗效果的预定量的活性成分，并与所需要的药物载体组合。这类单位 剂型的例子有片剂(包括有刻槽或糖衣的片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、 粉剂包、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬液、茶匙量、汤匙量等等，以 及多重剂量的组合。
治疗的有效剂量或投药的频次决定于所用的(I-A)式或(I-B)式所 代表的特定化合物，治疗的特定的病症，所治疗病症的严重程度，特 定患者的年龄、体重、性别、饮食或禁食状态、总的健康状况、该患 者可能服用过的其他药物，以及熟谙此道的业内人士已知的其它因 素。另外，有效的治疗剂量和有效的每日投药量可根据患者的反应和/ 或根据开立本发明化合物处方的医师的评估减少或增加。将一日的投 药量分作2次、3次、4次或更多次的小剂量，按适当的间隔时间投药 可能是合适的。这种小剂量可以配制成单位剂型。
下列实施例说明本发明。
实验部分
下文中，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”指二异丙基醚， “DMSO”指二甲基亚砜，“BHT”指2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基 酚，“THF”指四氢呋喃。
中间体的制备
实施例A1
的制备(中间体1)
将4-(1-甲基乙氧基)苯甲酸(0.083mol)和5％Rh/Al2O3(10g)的 THF(220ml)混合物在50℃(3巴氢压)下氢化一夜。将此混合物用硅藻 土过滤，以THF洗涤并蒸发。产量：16g中间体(1)(100％)。
实施例A2
2-乙基-3-甲基-6-喹啉羧酸的制备(中间体2)
于室温下将含有4-氨基苯甲酸(0.299mol)的乙醇(250ml)混合 物搅拌，加入ZnCl2(0.0367mol)和(CH2O)n(10g)。分批加入 FeCl3.6H2O(0.5mol)，温度上升至60℃～65℃。在2小时内滴加丙醛 (30ml)。将混合物回流2小时，室温下放置12小时。将混合物倒入 水中，用硅藻土过滤。用6N HCl将滤液酸化至pH7，蒸发至干。残 渣不用进一步纯化即可使用。产量：56.1g 2-乙基-3-甲基-6-喹啉羧 酸的制备(中间体2)。
实施例A3
的制备(中间体3)
在5℃下将戊酰氯(0.2784mol)加到含4-溴苯胺(0.232mol)和 N，N-二乙基乙胺(0.2784mol)的CH2Cl2(400ml)的混合物中，室温下 搅拌一夜。将此混合物倒入水中，以CH2Cl2萃取，分离有机层，用浓 氢氧化胺溶液和水洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。残渣(60g) 从乙醚中结晶，滤出沉淀并使之干燥。将残渣(35g，63％)溶于CH2Cl2中。分离有机层，以10％碳酸钾溶液洗涤，再经水洗，硫酸镁脱水，过 滤并蒸发掉溶剂。产量：30g中间体(3)(54％)。
实施例A4
的制备(中间体4)
在60℃下将含6-溴-2-(1H)-喹啉酮(0.089mol)的POCl3(55ml) 混合物搅拌一夜，然后在100℃下放置3小时，蒸发掉溶剂。将残渣溶 于CH2Cl2中，倒入冰水内，以浓NH4OH使之碱化，硅藻土过滤，用CH2Cl2萃取，分离有机层，用硫酸镁脱水，蒸发掉溶剂。产量：14.5g中间体 (4)(67％)。
实施例A5
a)
的制备(中间体5)
在10℃下向POCl3(108ml)中通氮滴加DMF(37ml)。加完后使混 合物回升至室温。分批加入N-(4-溴苯基)丁酰胺(0.33mol)。于85 ℃下将混合物搅拌过夜，使之冷却到室温，倒在冰上(放热反应)。滤 出沉淀，以少量水洗涤后真空干燥。残渣用EtOAc/乙醚洗涤，干燥。 产量：44.2g中间体(5)(50％)。
b)
的制备(中间体6)
将中间体(5)(0.162mol)的甲醇(600ml)混合物与35％甲醇钠盐 的甲醇溶液(154ml)搅拌并回流过夜。将混合物倒在冰上。滤出沉淀， 以少量水洗涤，溶于CH2Cl2中。添加10％K2CO3，以CH2Cl2萃取混合物。 分离有机层，用水洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。产量：31.9 g中间体(6)(74％)。
实施例A6
的制备(中间体7)
将1，1’-羰基-双-1H-咪唑(0.074mol)分批滴加到含4-甲氧环己 烷羧酸(0.063mol)的CH2Cl2(200ml)混合物中。室温下搅拌1小时， 加入N-甲氧基甲胺(0.074mol)。将混合物在室温下搅拌一夜，倒入 水中，以CH2Cl2萃取，分离有机层，用水洗涤数次，硫酸镁脱水，过 滤并蒸发掉溶剂。产量：12.6g中间体(7)。
实施例A7
a)用钯碳(3g)做催化剂使6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸 (0.30mol)的乙酸混合物(400ml)氢化。吸收氢后(3当量)，滤出催 化剂并蒸发掉滤液。将残渣在石油醚中搅拌。滤出沉淀，于70℃真空 干燥。用CHCl3/CH3OH再结晶后，滤出沉淀，80℃真空及85℃高真空 干燥。产量：8.8g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(中间体 8)(15.0％)。
b)将含中间体(8)(0.255mol)的乙醇(400ml)与5ml硫酸的混 合物搅拌并回流8小时。蒸干溶剂。将残渣溶于CH2Cl2中。分离有机 层，用10％碳酸钾洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。产量：45g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(中间体9)(79％)。
c)在N2下反应。于1小时内将含70重量％的双(2-甲氧乙氧基) 铝氢化钠的3.4M甲苯溶液(0.44mol)的苯(150ml)(回流)混合物滴 加到含中间体(9)(0.22mol)与苯(600ml)的回流混合物中。在回流 温度下搅拌2.5小时后，将混合物冷却至±15℃[原文如此—译注]。 滴加乙醇(30ml)和水(10ml)使混合物分解。将混合物倒在冰/水上， 用浓盐酸酸化，用乙醚(500ml)萃取混合物。分离有机层，用水洗涤， 脱水，过滤并蒸发掉溶剂。残渣经硅胶柱层析(洗脱液为氯仿)纯化。 收集所需要的馏分，蒸发掉洗脱液。产量：34g 6-氟-3，4-二氢-2H- 1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体10)(85％)。
d)在N2下反应。于10分钟内将亚磺酰基双[甲烷](30ml)加到搅 拌并冷却(-60℃，2-丙酮/CO2槽)的含二酰氯(0.1mol)的CH2Cl2(350 ml)混合物中。搅拌10分钟后，于5分钟内加入90ml中间体(10)的 CH2Cl2混合物。搅拌15分钟后，加入125ml N，N-二乙基乙胺。当混 合物回升至室温时，将其倒入水中，以CH2Cl2萃取产物。顺序用水、 HCl(1M)、水、10％碳酸氢钠和水洗涤有机层，脱水并蒸发。将残渣溶 于乙醚中，用水洗涤，脱水并蒸发。将残渣经硅胶柱层析(洗脱液为氯 仿)纯化。收集所需要的馏分，蒸发掉洗脱液。产量：21.6g 6-氟-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧基醛(中间体11)。
e)
的制备(中间体12)
在-70℃下将1.6M正丁基锂(0.056mol)缓慢添加到含中间体 (5)(0.046mol)的THF(100ml)溶液中。将此混合物在-70℃下搅拌 30分钟。缓慢加入含中间体(11)(0.056mol)的THF(100ml)悬液。 将此混合物在-70℃下搅拌1小时，然后使其回升至室温，倒入水中， 以EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤后蒸发掉溶剂。将残 渣(21g)经硅胶柱层析(洗脱液为环己烷/EtOAc 80/10；15-35μm) 纯化。收集纯的馏分，蒸发掉溶剂。产量：9.5g中间体12(55％)。
实施例A8
a)
的制备(中间体13) 和 (中间体14)
在120℃下将含中间体(5)(0.1127mol)、2-甲氧乙胺(0.2254mol) 和碳酸钾(0.2254mol)的DMF(500ml)混合物搅拌15小时后，冷却 并蒸发掉溶剂。将残渣溶于CH2Cl2和水中。分离有机层，硫酸镁脱水， 过滤后蒸发掉溶剂至干燥。残渣(33.53g)经硅胶柱层析(洗脱液为 CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；15-40μm)纯化。收集两份纯馏分，蒸发掉 其中的溶剂。产量：5.7g中间体14(38％)和中间体13(34％)。
b)
的制备(中间体15)
在120℃下将含中间体(5)(0.0751mol)、硫吗啉(0.0891mol) 和碳酸钾(0.15mol)的DMF(200ml)混合物搅拌12小时。蒸发掉溶 剂至干燥。将残渣溶于CH2Cl2和水中。分离有机层，硫酸镁脱水，过 滤后蒸发掉溶剂。残渣(26g)经硅胶柱层析(洗脱液为环己烷/EtOAc80/20；20-45μm)纯化。收集两个馏分，蒸发掉溶剂。合并两个馏分。 产量：9.4g中间体15(37％)；熔点82℃。
实施例A9
a)在含3-硝基苯磺酸钠(0.118mol)的70％硫酸溶液(230ml)中 加入4-氨基苯甲酸(0.219mol)；搅拌混合物并回流。滴加2-丙烯- 1，1-二醇，2-甲基-，二乙酸酯(0.216mol)，使混合物回流4小时。 加入200ml乙醇，于80℃下将混合物搅拌48小时。是混合物蒸发， 将残铡刀在冰水/氢氧化胺中，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱 水并蒸发。残渣经硅胶柱层析(洗脱液为CH2Cl2/2-丙醇99/1)纯化。 收集纯馏分，蒸发。产量：21g 3-甲基-6-喹啉羧酸乙酯(中间体 16)(45％)。
b)在0℃下将270ml含中间体(16)(0.098mol)的THF加到N2下的含LiAIH4(0.098mol)的THF溶液中。加完后再加10ml水。过滤， 用CH2Cl2洗涤沉淀。用硫酸镁使有机层脱水，过滤，蒸发。产物不必 再经纯化即可使用。产量：16.71g 3-甲基-6-喹啉甲醇(中间体17)。
c)在200ml含中间体(17)(0.096mol)的CH2Cl2溶液中加入 MnO2(0.237mol)，将混合物在室温下搅拌12小时，经硅藻土过滤， 滤液再与MnO2(20g)搅拌12小时。再添加MnO2(10g)，再搅拌12小 时。将混合物经硅藻土过滤并蒸发。产物不必再经进一步纯化即可使 用。产量：11.71g 3-甲基-6-喹啉羧基醛(71％)(中间体18)。
d)10℃下在10ml含THF(0.14mol)的1，1’-氧双乙烷中加入50 ml含溴环己烷(0.14mol)的1，1’-氧双乙烷溶液与50ml镁旋屑溶液。 于5℃下小心地将含中间体(18)(0.07mol)的100ml镁旋屑溶液加到 此混合物中。将混合物倒入水中，以EtOAc萃取。产量：11.34g(±)-α- 环己基-3-甲基-6-喹啉甲醇(63％)(中间体19)。
实施例A10
的制备(中间体20)
将含有化合物(5)(0.001507mol)、三丁基(1-乙氧乙烯基)锡烷 (0.00226mol)以及Pd(PPh3)4(0.000151mol)的1，4-二噁烷(5ml) 的混合物在80℃下搅拌3小时。加水后用EtOAc萃取。分离有机层， 硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产物不必再经进一步纯化即可使用。 产量：1.4g中间体20。
实施例A11
的制备(中间体21)
将含按下述实施例B6制备的化合物(45)(0.00125mol)的3N NaOH(5ml)与iPrOH(1.7ml)的混合物在室温下搅拌过夜后，倒如水 中，以3N HCl酸化，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤 并蒸发溶剂。将残渣溶于乙醚中，滤出沉淀物，干燥。产量：0.26g 中间体23(56％)(熔点：232℃)。
实施例A12
a.
的制备(中间体22) (中间体23)
将含5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.221mol)的3N NaOH(500ml) 混合物在80℃下搅拌30分钟，使混合物温度降至室温，加入2-戊酮 (0.221mol)。将混合物搅拌及回流1.5小时，用AcOH酸化至pH5。 过滤沉淀，用水洗涤并干燥。产生52.3g中间体24与中间体25(总 产率80％)。
b.
的制备(中间体24) (中间体25)
将1.6M正丁基锂(0.0816mol)在-78℃下滴加到氮气流下的含中 间体(25)(0.034mol)与中间体(26)(0.034mol)的THF(300ml)悬液 中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。滴加1.6M正丁基锂(0.0816 mol)。将混合物搅拌1小时。缓慢加入中间体(9)(0.102mol)的 THF(250ml)混合物。在-78℃下搅拌至-20℃，倒入H2O/3N HCl中， 用EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂至干。产 量：20.89g化合物中间体26与中间体27(86％)。
实施例A13
a.
的制备(中间体26)
于室温下将4-氨基-3-甲氧苯甲酸(0.054mol)分批添加到含3- 氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.065mol)的AcOH(100ml)溶液中。将混合物 搅拌并回流8小时，蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2中，加水，用Et3N碱化溶液。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自2-丙 酮中结晶，滤出沉淀，干燥。产量：2.5g中间体26(18％)。
b.
的制备(中间体27)
于室温下将CDI(0.012mol)添加到含中间体(26)(0.011mol) 的CH2Cl2(30ml)中。将混合物于室温下搅拌1小时。加入甲氧氨基甲 烷(0.012mol)，将混合物于室温下搅拌8小时。加水，滤出沉淀。以 CH2Cl2萃取滤液。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自 乙醚中结晶，滤出沉淀，干燥。产量：0.95g中间体27(31％)(熔点： 148℃)。
实施例A14
的制备(中间体28)
室温下将4-溴苯胺(0.034mol)添加到含3-氯-2-乙基-2-丁醛 (0.041mol)的AcOH(60ml)溶液中。将混合物搅拌并回流8小时。回 到室温并蒸发至干。从EtOAc中结晶出产物。滤出沉淀，用10％碳酸 钾洗涤，溶于CH2Cl2中。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。 产量：4.6g中间体28(54％)。
实施例A15
a.
的制备(中间体29)
在5℃下将含KOH(0.326mol)的水(150ml)溶液加到含1，3-环己 二酮(0.268mol)的水(150ml)溶液中。温度不可达到12℃。依次分 批添加KI(2g)和2-溴-1-(4-硝基苯)乙酮(0.296mol)。将混合物于 室温下搅拌48小时。过滤沉淀物，用水和乙醚依次洗涤，干燥。产量： 63g(85％)。将此馏分的一部分(1g)自EtOH中结晶。滤出沉淀，干 燥。产量：0.5g中间体29(42％)(熔点：100℃)。
b.
的制备(中间体30)
将含中间体(29)(0.145mol)的硫酸(40ml)混合物在室温下搅拌 1小时，倒在冰上，用氢氧化胺碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫 酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自EtOH中结晶。滤出沉淀，干燥。 产量：31g(58％)。将此馏分的一部分(1g)自EtOH中结晶。滤出沉 淀，干燥。产量：0.7g中间体30(58％)(熔点：200℃)。
c.
的制备(中间体31)
将含中间体(30)(0.039mol)、阮内镍(10g)的EtOH(100ml)混 合物在室温及3巴压力下氢化1小时。硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤， 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(9.5g)自乙醚中结 晶。滤出沉淀物，干燥。产量：4.6g(52％)。蒸发掉滤液，残渣(2.7 g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，99/1，15-40μm)。收 集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。产量：1.6g F1及1.2g F2。将F2 自EtOH中结晶，滤出沉淀物，干燥。产量：0.24g中间体31(2％)(熔 点：202℃)。
d.
的制备(中间体32)
在室温下将中间体(30)(0.02mol)加到含3-氯-2-乙基-2-丁烯醛 (0.04mol)的AcOH(50ml)溶液中。将混合物搅拌并回流4小时。蒸 发溶剂至干，将残渣自EtOAc中结晶，滤出沉淀物并干燥。将残渣溶 于CH2Cl2中，用10％碳酸钾将混合物碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层， 硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自EtOH中结晶。滤出沉淀物并干 燥。产量：2.5g中间体32(40％)。
实施例A16
的制备(中间体33)
将含2-(4-硝基苯)-1-苯基乙酮(0.083mol)和阮内镍(20g)的 EtOH(200ml)混合物在室温及3巴压力下氢化1小时后用硅藻土过 滤，CH2Cl2/CH3OH洗涤，干燥。产量：17.5g中间体33(97％)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
的制备(化合物306)
在5℃下将POCl3(0.024mol)慢慢加到DMF(0.024mol)中。于室 温下将混合物搅拌30分钟，然后冷却至5℃。慢慢加入3-氧代-丁酸 乙酯(0.024mol)。将混合物在5℃下搅拌30分钟。分批添加1-(4- 胺苯基)-2-苯基乙酮(0.024mol)。将混合物在90℃下搅拌3小时， 溶于CH2Cl2中。加入冰水，用氢氧化胺使混合物硷化，以CH2Cl2萃取。 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自2-丙酮/乙醚中结 晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.9g化合物306(11％)(熔点：136℃)。
实施例B2
的制备(化合物2)
于室温下将KMnO4(10g)分批添加到下式化合物(按实施例A7.e制 备)(0.022mol)的
三(二噁-3，6-庚基)胺(1ml)与CH2Cl2(100ml)的溶液中。于室温下将 混合物搅拌8小时，硅藻土过滤，CH2Cl2洗涤并干燥。残渣(6g，100％) 自乙醚/石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：2g化合物 (2)(33％)；熔点：82℃。
实施例B3
a)
的制备(化合物3)
在-70℃下将正丁基锂1.6M(0.07mol)慢慢加到含中间体 (5)(0.058mol)的THF(150ml)溶液中。将混合物在-70℃下搅拌30 分钟，慢慢加入含2，3-二氢-1H-茚-2-腈(0.07mol)的THF(100ml) 溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时，缓慢回升至室温，用水水解， 以EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(22 g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷，80/20至100；15-35 μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将第二个洗脱部分自2-丙酮/ 乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.11g化合物(3)。将滤液 浓缩。产量：0.55g化合物(3)；熔点：145℃。
b)
顺式(化合物4) 和 反式(化合物5)的制备
在-70℃下将正丁基锂1.6M(0.022mol)慢慢加到含中间体 (5)(0.018mol)的THF(50ml)溶液中。将混合物在-70℃下搅拌1小 时，回升至-40℃，再冷却至-70℃。缓慢添加含中间体(7)(0.018mol) 的THF(40ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时后，回升至-20℃， 用水水解，以EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶 剂。残渣(6.5g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：甲苯/EtOAc，90/10； 15-40μm)。收集两个洗脱部分(F1和F2)，蒸发掉溶剂。取F1(2.4g) 自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：1.8g化合物(4)(29％)； 熔点123℃。取F2(0.9g)自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量： 0.2g化合物(5)(3％)；熔点120℃。
c)
和
顺式(化合物7) 反式(化合物8)的制备
在-78℃通氮条件下将1.6M正丁基锂的己烷(0.107mol)溶液加到 含中间体(6)(0.089mol)的THF混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1 小时。在-78℃通氮条件下添加含中间体(7)(150ml)的混合物。将混 合物在-78℃下搅拌2小时，回升至0℃，倒入水中，以EtOAc萃取， 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(31g)经硅胶柱层 析纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；20-45μm)。收集两个洗脱 部分，蒸发掉溶剂。产量：11g化合物(7)(38％)和8.2g化合物 (8)(28％)。
d)
的制备(化合物503)
将氯甲基苯(0.0069mol)的乙醚(8ml)溶液缓慢加到含镁(0.0069 mol)的少量乙醚悬液中。室温下将混合物搅拌30分钟(disparition of Mg)，然后冷却至5℃，缓慢加入含中间体(27)(0.0027mol)的 THF(8ml)溶液。5℃下将混合物搅拌30分钟后，在室温下放置2小时， 倒入水中，硅藻土过滤，用EtOAc洗涤沉淀，并用EtOAc萃取滤液。 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1g)经Kromasil 柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl21000至CH2Cl2/CH3OH，99/1；15-40μm)。 收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。残渣(0.5g，56％)自乙醚中结晶。 滤出沉淀物并干燥。产量：0.14g化合物503(15％)。
实施例B4
a)
的制备(化合物156)
反式
取含(化合物8)
反式
(按实施例B3.c制备)(0.018mol)的3N HCl(60ml)与THF(60ml) 的混合物于60℃下搅拌一夜。用10％碳酸钾溶液使混合物碱化。以 CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产量：4.6g 化合物156(82％)。
b)
的制备(化合物9)
顺式
取合(化合物7)
顺式
(按实施例B3.c制备)(0.0122mol)的3N HCl(40ml)与THF(40ml) 的混合物搅拌及回流一夜。倒入水中，用10％碳酸钾碱化。以CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发滤液。残渣经硅胶柱层 析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，40/60；15-40μm)。收集纯洗脱 部分，蒸发掉溶剂。产量：2g化合物(9)(52％)；熔点226℃。
c)
顺式(化合物10) 和 反式(化合物11)的制备
在140℃下将含化合物(4)(0.0015mol)、2-甲氧乙胺(0.003mol) 和碳酸钾(0.003mol)的DMF(5ml)混合物搅拌48小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1g) 经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，60/40；15-40μm)。 收集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。将两个洗脱部分分别自戊烷中结晶， 滤出沉淀物并干燥。产量：0.05g化合物(10)(9％；熔点115℃)和0.057 g化合物(11)(10％；熔点107℃)。
d)
顺式(化合物12) 和 反式(化合物13)的制备
在120℃下将含化合物(4)(0.0015mol)的2-(甲硫基)乙胺(2ml) 之混合物搅拌8小时，加入10％碳酸钾。用CH2Cl2萃取混合物。分离有 机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(2.2g)经硅胶柱层析法纯 化(洗脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集两个洗脱部分， 蒸发掉溶剂。将第一个洗脱部分从乙醚石油醚中结晶。滤出沉淀物并 干燥。产量：0.08g化合物(12)(14％；熔点120℃)。将第二个洗脱 部分从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.18g化合物 (13)(31％：熔点125℃)。
e)
的制备(化合物14)
顺式
在100℃下将含化合物(4)(0.001507mol)、乙炔基三甲基硅烷 (0.003013mol)、碘化铜(0.000151mol)及Pd(PPh3)4(0.000151mol) 的N，N-二乙基乙胺(5ml)混合物搅拌24小时。加水，用硅藻土过滤， EtOAc洗涤，滤液经EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并 蒸发溶剂。残渣(1.3g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc， 85/15；15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将残渣(0.3g) 自戊烷中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.11g化合物(14)(18％； 熔点114℃)。
f)
的制备(化合物15)
顺式
在室温下将含化合物(14)(0.013mol)和KF(0.038mol)的乙醚 (50ml)混合物搅拌2小时。加水，用乙醚萃取。分离有机层，硫酸镁 脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(4.4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液： 环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集一个洗脱部分，蒸发掉溶剂。 将此洗脱部分(3g，73％)自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：2.45 g化合物(15)(60％；熔点132℃)。
g)
顺式(化合物15) 和 反式(化合物17)的制备
取含顺式(化合物14) 和 反式(化合物16)
(按实施例B.7.a制备)(0.0056mol)的KOH[1M，H2O](10ml)与甲醇 (30ml)的混合物在室温下搅拌1小时，倒入水中，用EtOAc萃取。分 离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(2.2g)经硅胶柱层析 法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15至70/30；15-40μm)。收集 两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。将第一个洗脱部分从乙醚中结晶。滤出 沉淀物并干燥。产量：0.2g化合物(15)(11％；熔点133℃)。将第二 个洗脱部分从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.3g化合物 (17)(16％；熔点128℃)。
h)
的制备(化合物18)
顺式
在100℃下将含化合物(4)(0.001205mol)、2-丙炔-1-醇 (0.002411mol)、Pd(PPh3)4(0.000121mol)及碘化铜(0.000121mol) 的N，N-二乙基乙胺(5ml)混合物搅拌2小时。加水，用硅藻土过滤， EtOAc洗涤，经EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发 溶剂。残渣(0.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，98/2； 15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将残渣从石油醚和乙醚 中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.1g化合物(18)(23％；熔点113 ℃)。
i)
顺式(化合物19) 和 反式(化合物20)的制备
在140℃下将含化合物(4)(0.006027mol)与KF(0.024108mol) 的DMSO(20ml)之混合物搅拌。蒸发溶剂至干，使残渣在水及乙醚中 固化。用乙醚萃取混合物，分离有机层，用乙醚洗涤，用NaCl饱和溶 液洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。残渣(1.7g)经硅胶柱层析 法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集三个洗脱 部分并蒸发其中溶剂。
将第一个洗脱部分自石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.21 g化合物(19)(11％；熔点92℃)。
将第二个洗脱部分自石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.33 g化合物(20)(17％；熔点114℃)。
j)
和制备(化合物21)
顺式
将含化合物(4)(0.003013mol)、乙酰氯(0.003315mol)和碘化 钠(0.006027mol)的CH3CN(10ml)混合物搅拌并回流1小时。加入 10％碳酸钾，用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并 蒸发溶剂。残渣(1g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc， 80/20；15-40μm)。收集两个洗脱部分并蒸发其中溶剂。将第一个洗 脱部分自石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.12g化合物 (21)；熔点110℃。
k)
的制备(化合物22)
顺式
在100℃下将含化合物(21)(0.000898mol)、三甲基硅烷腈 (0.001347mol)与Pd(PPh3)4(0.00009mol)的N，N-二乙基乙胺(5ml) 混合物搅拌2小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸 镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液： 环己烷/EtOAc，80/20；15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。 将残渣(0.18g，62％)从石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.13 g化合物(22)(45％；熔点138℃)。
l)
顺式(化合物23) 反式(化合物24)的制备
顺式(化合物25) 反式(化合物26)
在95℃和5巴CO压力下将含化合物(4)(0.00603mol)、 Ph(OAc)2(0.000603mol)、PPh3(0.00904mol)和碳酸钾(0.012054 mol)的CO(气体)与甲醇(40ml)的混合物搅拌8小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(6g) 经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，100/0至98/2；15-35 μm)。收集4个洗脱成分(F1-F4)，蒸发掉溶剂。产量：0.13g(顺式)F1； 0.02g F2(顺式，化合物25)；0.055g F3(反式，3％)和0.11g F4 (反式，化合物26)。
将F1从石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.03g化合物 (23)(1％)；熔点91℃。
将F3从石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.035g化合 物(24)(1％)；熔点99℃。
m)
的制备(化合物25)
顺式
在60℃下将含化合物(4)(0.009mol)和锌(0.027mol)的乙酸(30 ml)混合物搅拌4小时。硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，蒸发至干，再溶 于CH2Cl2中，用10％碳酸钾洗涤。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸 发溶剂。残渣(4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc， 75/25；15-40μm)。收集一个洗脱成分，蒸发掉溶剂。将此洗脱成分 (1g，37％)自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：化合物(25)； 熔点88℃。
n)
的制备(化合物27)
顺式
将含化合物(4)(0.001502mol)、Sn(CH3)4(0.003004mol)和 Pd(PPh3)4(0.00015mol)的甲基苯(5mol)混合物搅拌并回流3小时。加 入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过 滤并蒸发溶剂。残渣(0.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷 /EtOAc，85/15；15-40μm)。收集两个洗脱成分(F1和F2)，蒸发掉 溶剂。产量：0.27g(F1，初始物)和0.14g(F2)。将F2从戊烷和 石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.08g化合物(27)(17％)； 熔点110℃。
o)
的制备(化合物28)
顺式
在80℃下将含化合物(4)(0.001507mol)、三丁基乙烯基锡烷 (0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的二噁烷(5ml)混合 物搅拌8小时。加水，将混合物用硅藻土过滤，EtOAc洗涤，再用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.65g)经 硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，90/10；15-40μm)。收 集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣自石油醚中结晶。滤出沉淀物， 干燥。产量：0.07g化合物(28)(14％)；熔点108℃。
p)
的制备(化合物29)
反式
在80℃下将含化合物(5)(0.001507mol)、三苯基(苯甲基)锡烷 (0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的二噁烷(5ml)混合 物搅拌8小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱 水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液： CH2Cl2/EtOAc，96/4；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将 残渣(0.38g)自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.16g化 合物(29)(28％)；熔点112℃。
q)
的制备(化合物30)
顺式
在80℃下将含化合物(4)(0.001507mol)、三丁基-2-噻吩基锡烷 (0.00226mol)和Pd(PPh3)4(0.0001507mol)的二噁烷(5ml)混合 物搅拌8小时。加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层， 硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗 脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉 溶剂。将残渣(0.65g)自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.35 g化合物(30)(61％)；熔点142℃。
r)
的制备(化合物31)
顺式
将含化合物(4)(0.0015mol)、3-噻吩基二羟硼酸(0.00226mol) 和Pd(PPh3)4(0.00015mol)与二噁烷的混合物搅拌并回流24小时。 加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水， 过滤并蒸发溶剂。残渣(0.8g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷 /EtOAc，80/20；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣 (0.4g)自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.39g化合物 (31)(68％)；熔点113℃。
s)
的制备(化合物32)
顺式
在100℃及5巴压力下将含化合物(4)(0.003mol)、甘氨酸甲酯 但盐酸盐(0.0066mol)和Pd(PPh3)4(0.0003mol)的Et3N(2ml)与 甲苯(10ml)的混合物搅拌8小时。硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤后蒸发。 残渣(2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，80/20；75-35 μm)。收集一个洗脱成分，蒸发掉溶剂。将此洗脱成分(1g，80％)自乙 醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.46g化合物(32)(37％)。
t)
顺式(化合物33) 反式(化合物34)的制备
将含化合物(4)(0.003mol)和肼羧基醛(0.0045mol)的1-丁醇 (15ml)混合物搅拌并回流一夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机 层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，95/5/0.1；15-40μm)。收集两个洗脱成分(F1 和F2)，蒸发掉其中的溶剂。产量：0.3g F1和0.3g F2。
将F1自CH3CN及乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.102g 化合物(33)；熔点：224℃。
将F2自CH3CN及乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.2g 化合物(34)；熔点：185℃。
u)
的制备(化合物35)
顺式
在140℃下将含化合物(4)(0.015mol)和NaN3(0.045mol)的 DMF(50ml)混合物搅拌2小时。加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合 物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(6g)经硅胶柱 层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，60/40；15-40μm)。收集第一 个洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。 产量：1.26g化合物(35)(24％)；熔点160℃。
v)
顺式(化合物36) 反式(化合物37)的制备
将含化合物(4)(0.009mol)和硫脲(0.0099mol)的乙醇(30ml) 混合物搅拌并回流12小时。缓慢加入含KOH(0.0149mol)的H2O(5ml) 溶液。将混合物搅拌并回流1小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离 有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗 脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉 溶剂。产量：1.1g F1(37％)和0.4g F2(13％)。将F1自2-丙酮中 结晶。滤出沉淀物，干燥，产生化合物(36)；将F2自2-丙酮中结晶。 滤出沉淀物，干燥，产生化合物(37)。
w)
顺式(化合物38) 反式(化合物39)的制备
在室温下将CH3I(0.0034mol)缓慢添加到含化合物(36)(0.0015 mol)、化合物(37)(0.0015mol)和碳酸钾(0.0034mol)的丙酮(15ml) 溶液中。将混合物与室温下搅拌8小时。加水，用CH2Cl2萃取混合物。 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g)经硅胶柱层 析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集纯洗脱 成分，蒸发掉溶剂。产量：0.6g F1(57％)和0.18g F2(17％)。将 F1自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.28g化合物(38)(27％)； 将F2自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.065g化合物(39) (6％)。
x)
的制备(化合物40)
顺式
取含化合(化合物41)
(按实施例B3.b制备)(0.0014mol)的3N HCl(5ml)与THF(5ml) 的混合物搅拌回流一个周末，倒入水中，用碳酸钾碱化，以CH2Cl2萃 取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产量：0.5g F。将 此洗脱成分F自2-丙酮中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.35g化 合物(40)(74％)。
y)
的制备(化合物188)
在200℃下将含化合物(5)(0.045mol)、乙酰胺(0.90013mol) 和碳酸钾(0.225mol)的混合物搅拌并回流2小时，与室温下冷却，倒 入H2O/CH2Cl2中，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并 蒸发溶剂至干。将残渣(14.4g)自CH3OH中结晶。滤出沉淀物并干燥， 将滤液蒸发。残渣(11.27g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，96/4/0.1；15-35μm)。收集纯洗脱成分，蒸发 掉溶剂。产量：4.2g化合物(188)(65％)。
z)
的制备(化合物248)
在室温下将含化合物(188)(0.00032mol)、苯甲酸(1.5当量， 0.00048mol)、1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基)碳化二亚胺·HCl(1∶1)(1.5 当量，0.00048mol)、N-羟基苯并三唑(1.5当量，0.00048mol)和 Et3N(1当量，0.00032mol)的CH2Cl2(2ml)混合物搅拌15小时。 蒸发掉溶剂。残渣经高效液相色谱法(HPLC)纯化，收集产物部分，蒸 发掉溶剂。产量：0.066g化合物(205)(49.50％)。
aa)
的制备(化合物6)
反式
在室温下将含中间体(20)(0.001507mol)的3N HCl(10ml)与 THF(10ml)的混合物搅拌8小时。用10％碳酸钾使之碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g)经硅 胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集 纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。残渣(0.4g)从石油醚中结晶。滤出沉淀物， 干燥，产量：0.3g化合物(6)(58％)，熔点108℃。
ab)
的制备(化合物419)
顺式
将含化合物213(按实施例B4制备)(0.00305mol)与CH3ONa(30％ CH2OH溶液)(0.00916mol)的CH3OH(25ml)混合物搅拌回流15小时后 冷却到室温，倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水， 过滤并蒸发溶剂。残渣(1.1g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷 /EtOAc，40/60；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量： 0.3g F1与0.5g F2(50％)。将F2从乙醚/石油醚中结晶，滤出沉 淀物，干燥。产量：0.26g。将F1自戊烷中结晶，滤出沉淀物，干燥。 产量：0.19g。将此洗脱成分经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/ CH3OH，98/2；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.11 g。此洗脱成分经kromasil管柱层析法纯化(洗脱液：CH3OH/H2O， 70/30)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.09g(9％)。将此 洗脱成分自乙醚中结晶，滤出沉淀物，干燥，产量：0.08g化合物 410(8％)。
实施例B5
顺式(化合物42) 反式(化合物43)的制备
在5℃和通N2条件下将碘甲烷(0.00456mol)添加到含化合物 (9)(0.0019mol)、化合物(8)(0.0019mol)以及tBuOK(0.00456mol) 的THF(30ml)混合物中，于室温下搅拌一夜，倒入水中，用CH3CH2萃 取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析 法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，65/35；15-40μm)。收集两个洗脱 成分，蒸发掉溶剂。产量：0.35g化合物(42)(30％，熔点125℃)及 0.35g化合物(43)(30％，熔点116℃)。
实施例B6
a)
顺式(化合物44) 反式(化合物45)的制备
在通N2条件下将60％NaH(0.01068mol)添加到含化合物(8)与化 合物(9)的混合(0.0089mol)中，搅拌30分钟。在0℃下加入乙酸乙 酯(0.01068mol)。将混合物于室温下搅拌1小时，用水溶解，以EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层 析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，60/40；15-40μm)。收集所需的 洗脱成分(F1～F4)，蒸发掉溶剂。产量：0.11g F1；0.13g F2；0.75g F3及0.8g F4。将F3从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生：化合物 (44)；熔点152℃。
将F4从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生：化合物(45)；熔点 147℃。
b)
顺式(化合物46) 反式(化合物47)的制备
在0℃及通N2条件下将溴甲基苯(0.007mol)滴加到含化合物(8) 与化合物(9)(0.0064mol)以及60％NaH(0.007mol)的DMF(40ml) 溶液中。将此混合物于室温下搅拌1小时，用水水解，以EtOAc萃取。 分离有机层，用水洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶 柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集所 需的洗脱成分(F1～F4)，蒸发掉溶剂。产量：0.15g F1；0.1g F2； 0.6g F3(23％)及0.8g F4。
将F3从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生：0.13g化合物(46)； 熔点137℃。
将F4从DIPE与石油醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生化合物 (47)；熔点130℃。
实施例B7
a)于0℃下将3-氯苯甲过氧酸(0.088mol)添加到含化合物 (48)(按实施例B2制备)(0.044mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，将此 混合物于室温下搅拌12小时。用10％碳酸钾洗涤混合物。用硫酸镁使 有机层脱水，过滤并蒸发。将残渣从(C2H5)2O中再结晶。产量：8.2g 环己基(3-甲基-6-喹啉基)甲酮，1-氧化物(化合物49)(69％)。
b)将4-甲基苯磺酰氯(0.043mol)添加到含化合物(49)(0.028 mol)的碳酸钾(400ml)与CH2Cl2(400ml)溶液中，将此混合物于室温 下搅拌1小时。用CH2Cl2萃取混合物。用硫酸镁使有机层脱水，过滤 并蒸发。将残渣从(C2H5)2O中再结晶。产量：6.64g 6-(环己羰基)-3- 甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物50)(85％)；熔点256.1℃。
实施例B8
a)
(化合物51)[1α(A)，4α] (化合物52)[1α(B)，4α]的制备
将含化合物(7)(0.0229mol)、羟胺(0.0252mol)和N，N-二乙基 乙胺(0.0252mol)的乙醇(100ml)混合物搅拌回流6小时，倒入水中， 用CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。将残渣 从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液： CH2Cl2/EtOAc，80/20；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。 产量：2.8g化合物(44)(36％；熔点133℃)和3g化合物(45)(38％； 熔点142℃)。
b)
(化合物53)的制备
在室温下将肼(0.41mol)添加到含化合物(7)(0.015mol)的乙醇 (75ml)溶液中。将混合物搅拌并回流一夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取， 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯 化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，98/2/0.1)。收集纯洗脱成分，蒸发 掉溶剂。将残渣从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.8g化合 物(53)(15％)；熔点110℃。
实施例B9
的制备(化合物520)
化合物400、401、402、403、404和405的制备。取中间体21(按 A11制备)(0.000269mol)、金刚胺盐酸盐(0.000404mol；1.5当量)、 N’-(乙基亚甲胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺盐酸盐(0.000404 mol；1.5当量)、1-羟基-1H-苯并三唑(0.000404mol；1.5当量)和 Et3N(0.000269mol)的CH2Cl2(2ml)混合物在室温下搅拌12小时。 蒸发掉溶剂。残渣经HPLC纯化。收集产物洗脱成分，蒸发掉溶剂。产 生：0.63g化合物520(46.37％)。
实施例B10
的制备(化合物233)
顺式
将含中间体27(0.0026mol)和中间体26(0.0026mol)的EtOH(380ml)与浓硫酸(19ml)的混合物搅拌并回流15小时后冷却到室 温，倒入冰水中，用碳酸甲碱化，以EtOAc萃取。分离有机层，硫酸 镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(17.9g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱 液：环己烷/EtOAc，80/20；15-35μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶 剂。产量：0.85g F1，1.1g F2和11.5g F3。将F1和F2分别从石油 醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.34g化合物233。
实施例B11
的制备(化合物511)
将化合物22(按B4制备)(0.004mol)的HCl(3N)(20ml)与 THF(20ml)混合物搅拌并回流8小时，倒在冰上，用NH2OH碱化，以 CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g) 经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，93/7/0.5；15-40 μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.5g F1(41％)与0.4g F2。 将F1自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.17g化合物 511(14％)。
实施例B12
的制备(化合物514)
将化合物524(按B9a制备)(0.0018mol)和85％KOH(0.0094mol) 的EtOH(15ml)混合物搅拌并回流24小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。 分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯 化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷80/20；15-40μm)。收集两个洗脱成分， 蒸发掉溶剂。产量：0.35g F1(64％)，将0.17g F1(SM)自乙醚中结晶。 滤出沉淀物，干燥。产量：0.33g化合物514(60％)(熔点：185℃)。
实施例B13
的制备(化合物515)
将含中间体28(0.019mol)、2-苯并呋喃基二羟硼酸(0.028 mol)、Pd(PPh3)(0.001mol)和BHT(少量)的二噁烷(25ml)与 Na2CO3[2](25ml)的混合物搅拌并回流8小时，用EtOAc萃取，以EtOAc碱化水层，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶 剂。残渣(3.6g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1； 15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发溶剂。产量：1.8g(33％)。将此 洗脱成分自2-丙酮/乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.39g 化合物515(7％)(熔点：134℃)。
实施例B14
的制备(化合物526)
在室温下将三乙基硅烷(0.0012mol)缓慢加到含中间体32(0.004 mol)的CF3COOH(5ml)与AcOH(10ml)的溶液中。通氮下分批加入 NaBH4(0.0012mol)。将此混合物于室温下搅拌8小时，倒在冰上，用 碳酸钾碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发 溶剂。残渣(1.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1； 15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发溶剂。产量：0.51g F1(43％) 和0.4g F2。将F1溶于iPrOH中。添加HCl/iPrOH(1当量)。滤出 沉淀物，干燥。产量：0.32g化合物526(熔点：248℃)。
实施例B15
的制备(化合物471)
将含中间体33(0.082mol)和3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.098mol) 的AcOH(200ml)搅拌并回流8小时。蒸发溶剂至干。将残渣溶于CH2Cl2中，用10％碳酸钾洗涤。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。 残渣(27g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 95/5至92/8； 15-35μm)。收集两个洗脱成分，蒸发溶剂。产量：0.7g F1和5.3g F2。将F1从2-丙酮/乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.25g 化合物471(2％)(熔点：140℃)。
表1至表8列出的是按照上述的实施例制备的式(I-A)和式(I-B) 代表的化合物。
表1
表2
化合 物号 实施 例号 R2 X 物理数据 5 B3b Cl O 反式；熔点120℃ 121 B3b 1-哌啶基 O 顺式；HCl(1∶1) 122 B3b 1-哌啶基 O 反式；HCl(1∶1)；熔点 128℃ 123 B3b 4-硫吗啉基 O 顺式；熔点105℃ 124 B3b 4-硫吗啉基 O 反式；熔点115℃ 化合 物号 实施 例号 R2 X 物理数据 125 B3b 4-吗啉基 O 反式；溶点118℃ 126 B3b 4-吗啉基 O 顺式；溶点118℃ 127 B3b -N(CH3)2 O 反式；溶点96℃ 128 B3b -N(CH3)2 O 顺式；溶点114℃ 4 B3b Cl O 顺式；溶点123℃ 8 B3c OCH3 O 反式；溶点68℃ 7 B3c OCH3 O 顺式；溶点116℃ 6 B4 乙酰基 O 反式；溶点108℃ 129 B4 乙酰基 O 顺式；溶点106℃ 11 B4 NH-(CH2)2-OCH3 O 反式；溶点107℃ 10 B4 NH-(CH2)2-OCH3 O 顺式；溶点115℃ 12 B4 NH-(CH2)2-SCH3 O 顺式；溶点120℃ 13 B4 NH-(CH2)2-SCH3 O 反式；溶点125℃ 14 B4 -C≡C-Si(CH3)3 O 顺式；溶点114℃ 16 B4 -C≡C-Si(CH3)3 O 反式；溶点108℃ 15 B4 -C≡CH O 顺式；溶点132-133℃ 17 B4 -C≡CH O 反式；溶点128℃ 18 B4 -C≡C-CH2OH O 顺式；溶点113℃ 130 B4 -C≡C-CH2OH O 反式；溶点108℃ 19 B4 F O 顺式；溶点92-99℃ 20 B4 F O 反式；溶点114℃ 21 B4 I O 顺式；溶点110℃ 22 B4 CN O 顺式；溶点137-138℃ 26 B4 H O 反式 23 B4 -C(＝O)-OCH3 O 顺式；溶点91℃ 24 B4 -C(＝O)-OCH3 O 反式；溶点99℃ 25 B4 H O 顺式；溶点88℃ 27 B4 甲基 O 顺式；溶点110-112℃ 131 B4 甲基 O 反式；溶点25℃ 28 B4 乙基 O 顺式；溶点108℃ 132 B4 乙基 O 反式；溶点103℃ 29 B4 苯基 O 反式；溶点112℃ 30 B4 2-噻吩基 O 熔点；142℃ 133 B4 2-噻唑基 O 熔点；108℃
表3
表4
表5
表6
表7
表8
C.药学实施例
在CHO细胞中克隆的大鼠mGluR1受体的信号转导
将表达mGluR1受体的CHO细胞涂在预先敷有涂层的黑色96凹微 量板上。转天用荧光分析法评价本发明的化合物在提高谷氨酸激活细 胞内钙离子方面的作用。在细胞中添加Fluo-3AM。在室温下于暗处 将此微量板培养1小时，洗涤细胞，将本发明的化合物添加在细胞上 20分钟。在这段培养时间之后，用荧光影象板读数器(FLIPR， Molecular Devices Inc.)记录每个凹孔内谷氨酸诱导的钙离子提高 值随时间函数的变化。记录相对荧光单位，得到四个凹孔一组的平均 数据图。根据试验化合物每种浓度下的荧光峰值(介于1～90秒之间的 最大信号值)绘制浓度效应曲线。pIC50为使谷氨酸诱导的钙离子的增加 受到50％抑制的试验化合物浓度的负对数值。
本发明的化合物的pIC50值至少为5。
表1～表8中的化合物的pIC50值至少为6。
有一组特别的化合物，其pIC50值介于7和8之间，这些化合物列 于表9中。
表9
化合物号 pIC50 463 7.98 441 7.95 334 7.95 22 7.94 421 7.94 15 7.93 440 7.93 139 7.93 178 7.92 338 7.91 87 7.90 462 7.90 394 7.90 423 7.89 21 7.87 220 7.87 479 7.86 483 7.86 485 7.84 9 7.84 110 7.84 248 7.84 341 7.83 163 7.81 433 7.79 238 7.79 224 7.78 437 7.78 498 7.78 449 7.77 242 7.76 346 7.74 化合物号 pIC50 281 7.63 487 7.63 299 7.63 431 7.61 98 7.57 464 7.57 446 7.56 251 7.55 484 7.54 494 7.53 128 7.52 344 7.52 161 7.49 298 7.48 454 7.45 456 7.45 277 7.44 91 7.43 356 7.42 229 7.41 333 7.41 326 7.41 369 7.40 430 7.39 435 7.38 35 7.36 228 7.36 429 7.36 117 7.35 291 7.35 313 7.35 280 7.34 化合物号 pIC50 89 7.25 108 7.25 373 7.25 255 7.23 527 7.23 303 7.22 296 7.22 221 7.21 193 7.21 14 7.20 131 7.19 438 7.19 148 7.18 496 7.18 236 7.17 332 7.17 481 7.16 191 7.16 457 7.14 20 7.14 145 7.13 268 7.13 512 7.13 474 7.13 10 7.11 307 7.11 426 7.11 466 7.10 97 7.08 83 7.08 434 7.08 300 7.08
化合物号 pIC50 182 7.73 486 7.73 447 7.72 7 7.72 175 7.71 475 7.71 480 7.71 213 7.70 239 7.70 241 7.67 461 7.65 115 7.64 445 7.63 化合物号 pIC50 460 7.34 482 7.34 343 7.33 425 7.32 473 7.32 287 7.31 448 7.31 243 7.29 323 7.28 159 7.28 289 7.27 184 7.26 436 7.26 化合物号 pIC50 199 7.07 290 7.06 112 7.05 348 7.05 286 7.03 442 7.03 422 7.02 283 7.02 318 7.02 36 7.00 396 7.00
一组具体化合物的pIC50值至少为8，这些化合物列于表10。
表10
经Bennett结扎处理之大鼠的冷痛觉试验
手术：
手术时采用体重240-280g的雄性SD大鼠。
用于手术的动物经皮下注射1ml Thalamonal，按40mg/kg剂量 腹膜内(IP)注射戊巴比妥钠进行麻醉。以钝器解剖法经左后腿股二头 肌沿中线切开，暴露出总坐骨神经。在靠近坐骨的三叉部位距神经约7 mm处剥离，在坐骨神经周围松松地放置4根4.0#铬制肠敷线。非常 小心地用敷线在神经上打结，使神经保持原来的直径几乎不受束缚。 手术后按1.25mg/kg的剂量给动物腹膜内注射烯丙羟吗啡酮。
冷板试验：
冷板试验在30×30cm的金属板上进行，板的四周围以透明的丙烯 酸脂边框。用Julabo F25冷却器将板冷却到0.0(±0.5)℃。试验时 将动物置于冷板上，测定5分钟内动物将两个后爪举起来的时间长短。 计算经过结扎的左爪与未经结扎的右爪举起来的时间长短之差。
试验方法：
手术后至少一周再用动物做冷板试验，并先做投药前的试验。选用 经过结扎的左爪与未经结扎的右爪举起来的时间长短之差大于25秒的 动物进行药物试验。给这些选中的动物腹膜内注射一种本发明的化合 物，60分钟后再进行试验(投药后试验)。投药后试验的结果以投药前 试验的百分比表示。
按下列限定条件，用对照组动物的结果为基数，以“全或无”标准 分析数据
抑制作用：(投药后/投药前)×100＜40％
拮抗作用：(投药后/投药前)×100＜25％
化合物(27)在2.5mg/kg体重的剂量下表现有拮抗作用。
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