本发明是关于新颖的具有抗肿瘤作用的铂配合物的生产方法。

就具有抗肿瘤作用的铂配合物来说，顺-二氨·二氯合铂已经市售，由于它疗效显著，目前正在许多病例中得到应用。其它具有抗肿瘤作用的铂配合物在几篇论文中加以报道。其中，以直链烷基二胺作为配位体的铂配合物局限在那些含有如下通式所代表的配位体：

H2N-CnR2n-NH2（Ⅰ）

式中R为氢原子或取代基，如烷基，羟基及类似物，n为整数1～3。（例如，日本专利申请公开（Laidopen）号156416/1982或103192/1981）。

如上指出，顺-二氨·二氯合铂作为铂配合物制癌菌剂已市售。然而，顺-二氨·二氯合铂的肾毒性大，具有剂量限制因素。因此，服用顺-二氨·二氯合铂时，在服用顺-二氨·二氯合铂之前和服用过程中必须饮大量的水以及同时长期服用利尿剂。此外，顺-二氨·二氯合铂在水中的溶解度低并溶解速度慢，只能以非常低的浓度提供。再则，顺-二氨·二氯合铂具有很高的催吐毒性，这也给治疗上带来了困难。由于顺-二氨·二氯合铂的这些缺点，已进行了许多研究工作，以便找到一种铂配合物，它具有抗肿瘤活性，具有很高的水中溶解度，低肾毒性和低催吐毒性。但是迄今尚未有铂配合物用于实际。

当1，4-丁二胺或其衍生物与铂原子反应，通过二胺的两个氮原子形成配位化合物时，形成了包括铂原子的七个原子的环状结构，即如下文所示的式（Ⅱ）七元结构。一般地说，具有这种七元环结构的配合物很难用通常方法合成。经过广泛研究，本发明人成功地合成出具有1，4-丁二胺或其衍生物作为配位体的各种铂（Ⅱ）配合物，并发现这些配合物具有抗肿瘤效果，它们的肾毒性和催吐毒性明显低于顺-二氨·二氯合铂。

基于上述发现，已经完成本发明。

本发明是关于通式（Ⅱ）代表的二胺合铂配合物：

式中R1、R2、R3和R4分别为氢原子或低级烷基;两个X分别为卤原子或共同形成下式所表示的基：

（其中R5和R6分别为氢原子或低级烷基）或下式表示的基

（其中m为1或2）。

在上面的通式（Ⅱ）中，R1、R2、R3、R4、R5和R6所代表的低级烷基包括如1～4个碳原子的烷基，具体地提到的有甲基、乙基、正丙基、异丙基等。

在通式（Ⅱ）中，X所代表的卤原子包括Cl、 Br等。

在通式（Ⅱ）所代表的本发明的配合物中，以那些由下式表示的、由两个X共同形成的基为好，

那些其中R1和R2分别代表氢原子的也是好的。

通式（Ⅱ）所代表的典型例子在下面表明，但本发明不受这些例子的限制。

1.顺-二氨-1，4-丁二胺合铂

2.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1，4-丁二胺合铂

3.顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-1，4-丁二胺合铂

4.顺-二氨-1-甲基-1，4-丁二胺合铂

5.顺-草酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂

6.顺-丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂

7.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂

8.顺-二甲基丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂

9.顺-乙基丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂

10.顺-二氯-1-乙基-1，4-丁二胺合铂

11.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1-乙基-1，4-丁二胺合铂

12.顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-1-乙基-1，4-丁二胺合铂

13.顺-二氯-2-甲基-1，4-丁二胺合铂

14.顺-丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂

15.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂

16.顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂

17.顺-二甲基丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂

18.顺-乙基丙二酸盐-2-甲基-1，4-丁二胺合铂

19.顺-二氯-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

20.顺-草酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

21.顺-丙二酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

22.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

23.顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

24.顺-二甲基丙二酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

25.顺-二氯-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂

26.顺-草酸基-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂

27.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂

28.顺-二甲基丙二酸基-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂

29.顺-二氯-2-乙基-1，4-丁二胺合铂

30.顺-草酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂

31.顺-丙二酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂

32.顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂

33.顺-二甲基丙二酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂

34.顺-草酸基-2-异丙基-1，4-丁二胺合铂

35.顺-二氯-1，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂

本发明的化合物可利用已知的方法生产，例如在Indian    J·Chem.，8，193（1970）中所描述的方法，但必须改进反应方法。

本发明的化合物可由下面通式所代表的二胺

（其中R1、R2、R3和R4分别具有前面给出的同样定义）与

M2Pt（Hal）4

（其中M是能变成一价阳离子的原子，Hal为卤原子）反应，得到以下面通式表达的二卤·二胺合铂配合物，

（式中R1、R2、R3和R4以及Hal分别与前面给出的定义相同），并必需在有水的情况下，让二卤·二胺合铂配合物与银离子反应转变成二水合配合物，接着，二水合配合物与二羧酸或二羧酸盐反应。

本发明的化合物的生产方法将给予更详细的描述。

（在上述反应中，M是能转变成一价阳离子的原子，例如Na、K、Cs等;Hal是卤原子，例如Cl、Br、I等;R1、R2、R3和R4分别与上面给出定义相同。）

如上面反应示意图所示，四卤合铂与二胺在液体介质中，最好是在水中反应，生成二卤·二胺合铂。水的用量最好为每摩尔四卤合铂5～500升，较佳为5～160升，最佳为20～80升。二胺的用量为每摩尔四卤合铂0.5～4摩尔，最佳为0.9～1.2摩尔。该反应在0°～100℃，最好在50°～70℃在搅拌下进行。在进行反应时，最好同时将四卤合铂水溶液和二胺水溶液逐渐地，分别地加入蒸馏水中。加入速度最好要慢一些，一般要用1～6小时。反应可在空气中进行，但是最好在惰性气流，例如氮气及类似气氛中进行。

然后，如下面的反应示意图所示，使二卤·二胺合铂（Ⅱa）悬浮在水中并与银离子反应，通过过滤除去所得的卤化银沉淀，得到二水合配合物（Ⅲ）的水溶液。

（Ⅱa）+2Ag++2H2O

可以适量的水用于悬浮二卤·二胺配合物（Ⅱa），但是最好为每摩尔配合物（Ⅱa）5～150升水。对银离子的量没有特别限制，但从经济的观点来看，最好是每当量的二卤·二胺配合物（Ⅱa）0.5～6当量。为避免过量加入，该量最佳为每当量二卤·二胺配合物（Ⅱa）1.9～2当量。该反应是在0°～100℃，最好是60°～80℃于搅拌下进行。就产生银离子的化合物来说，可使用例如硝酸银、硫酸银、过氯酸银及醋酸银。

最后，使二水合配合物（Ⅲ）与二羧酸盐、二羧酸氢盐或二羧酸反应。例如，通过将含适量的二羧酸盐、二羧酸氢盐或二羧酸的水溶液加到该二水合配合物（Ⅲ）的水溶液中进行反应。所述盐或酸的用量，每摩尔二水合配合物（Ⅲ）最好为0.5～10摩尔，最佳为0.9～6摩尔。反应可在0℃～100℃下进行，但最好在40℃～90℃下，制得化合物（Ⅱb）。

（Ⅲ）十二羧酸盐或二羧酸氢盐或二羧酸

（在上面反应中，X′与X相同，不为卤原子）

本发明的化合物（Ⅱ）的结构已通过各种分析方法，例如元素分析、红外吸收光谱、高速原子轰击质谱（FAB-MS Pt194）等等得到证实。

本发明的化合物具有非常低的肾毒性和非常低 的催吐毒性;在水中具有很高的溶解度并在水中的溶解速度快，具有优良的抗肿瘤作用，因此可用作抗肿瘤剂。当它们用作抗肿瘤剂时，可采用注射、口服药剂等方式用药。除此之外，本发明的化合物在室温大气中是稳定的，因而不需要低温贮藏。

下面通过实施例对本发明的实施方案加以描述。但是本发明决不受这些实施例的限制。

实施例1    顺-二氯-1，4-丁二胺合铂（1号化合物）

将10克四氯合铂酸钾（Ⅱ）溶解在350ml的水中。在搅拌下，向里面加入16克溶解在50毫升水中的碘化钾溶液。在35℃下，连续搅拌5分钟，得到黑色的四碘合铂酸钾水溶液（Ⅱ）。单独将2.12克1，4-丁二胺溶解在400毫升水中，得到1，4-丁二胺的水溶液。在烧瓶中放入250毫升水，在此水中，以恒定速度，在搅拌同时滴加上面制备的四碘合铂酸钾（Ⅱ）水溶液和1，4-丁二胺水溶液，滴加时间为2小时，温度为60℃。通过过滤收集所得到的红棕色晶体并顺次用水、乙醇和乙醚洗涤。然后晶体经真空干燥，得到9.74克（产率：75.3%）的顺-二碘-1，4-丁二胺合铂的晶体。

使1克该产品悬浮在20毫升水中，然后向其中加入620毫克溶解在10毫升水中的硝酸银。为使反应进行，在60℃将它们搅拌20分钟。反应混合物冷却至室温并过滤除去碘化银。所除去的碘化银用水洗。滤出物和洗液一起混合后，加入653毫克溶解在5毫升水中的氯化钠溶液。在室温度下将混合物搅拌10分钟。所得的黄色晶体通过过滤收集，用少量0℃的水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到1号化合物。

产量：538mg

元素分析

计算值（%）：C13.57，H3.42，N7.91，Pr55.09

实测值（%）：C13.44，H3.56，N8.04，Pr54.8

FAB-MS：（M+H）+＝353

实施例2    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1，4-丁二胺合铂（2号化合物）

用溶解在7.26毫升的1N氢氧化钠水溶液中的537毫克的1，1-环丁烷-二羧酸的水溶液代替实施例1中的溶解在5毫升水中的653毫克氯化钠水溶液。这种加入溶液后所得的混合物在60℃下搅拌反应2小时。将该反应混合物浓缩5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得到的白色晶体，用少量0℃的水洗，然后用乙醇洗，真空干燥后得到2号化合物。

产量：457毫升

元素分析

计算值（%）：C28.24，H4.27，N6.59，Pt45.86

实测值（%）：C28.56，H4.41，N6.48，Pt45.2

FAB-MS：（M+H）+＝425

实施例3    顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-1，4-丁二胺合铂（3号化合物）

用在7.26毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解324毫克的4-氧杂环己烷-1，1-羧酸的水溶液代替在实施例1中，在5毫升水中溶解653毫克氯化钠的水溶液。加入溶液后所得的混合物在60℃下搅拌反应2小时。将该反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得到的白色晶体，用少量0℃的水洗，然后用乙醇洗，真空干燥后得到3号化合物。

产量：493毫克

元素分析

计算值（%）：C29.01，H4.43，N6.15，Pt42.84

实测值（%）：C28.76，H4.62，N6.04，Pt42.4

FAB-MS：（M+H）+＝455

实施例4    顺-二氯-1-甲基-1，4-丁二胺合铂（4号化合物）

用2.46克的1-甲基-1，4-丁二胺代替实施例1中的2.12克1，4-丁二胺，得到9.64克（产率：72.6%）红棕色的顺-二碘-1-甲基-1，4-丁二胺合铂结晶。与实施例1的操作方法相同，除了用1克的上述产物，604毫克硝酸银和636毫克氯化钠不同外，得到黄色晶体的4号化合物。

产量：400毫克

元素分析

计算值（%）：C16.31，H3.83，N7.61，Pt52.99

实测值（%）：C16.57，H3.98，N7.81，Pt53.0

FAB-MS：（M+H）+＝367

实施例5    顺-草酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂（5号化合物）

用669毫克草酸钾-水合物代替实施例4中的636毫克氯化钠。在加入669毫克溶解在5毫升水中的上述草酸钾-水合物的溶液后，对所得到的混合物于60℃下搅拌2小时。将所得的混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得的白色晶 体，用少量的0℃水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到5号化合物。

产量：426毫克

元素分析

计算值（%）：C21.82，H3.66，N7.27，Pt50.63

实测值（%）：C22.01，H3.71，N6.98，Pt52.0

FAB-MS：（M+H）+＝385

实施例6    顺-丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂（6号化合物）

用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解378毫克的丙二酸的溶液代替实施例4中的636毫克溶解在5毫升水中的氯化钠溶液。加入上述溶液后的混合物于50℃下搅拌8小时。将该反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得的白色晶体，用少量0℃水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到6号化合物。

产量：305毫克

元素分析

计算值（%）：C24.06，H4.04，N7.02，Pt48.85

实测值（%）：C24.38，H4.27，N6.80，Pt48.4

FAB-MS：（M+H）+＝399

实施例7    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂（7号化合物）

用在7.08毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解523毫克环丁烷-1，1-二羧酸的溶液代替实施例4中的636毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入上述溶液后所得混合物于60℃下搅拌2小时。反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃通过过滤收集所得的白色晶体，用少量0℃水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到7号化合物。

产量：608毫克

元素分析

计算值（%）：C30.07，H4.59，N6.38，Pt44.40

实测值（%）：C29.88，H4.44，N6.53，Pt44.1

FAB-MS：（M+H）+＝439

实施例8    顺-二甲基丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合铂（8号化合物）

用在7.08毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解480毫克二甲基丙二酸的溶液代替实施例4中的636毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入上述溶液后的混合物于50℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得到的白色晶体，用少量0℃水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到8号化合物。

产量：532毫克

元素分析

计算值（%）：C28.11，H4.72，N6.55，Pt45.65

实测值（%）：C28.40，H4.91，N6.30，Pr46.4

FAB-MS：（M+H）+＝427

实施例9    顺-乙基丙二酸-1-甲基-1，4-丁二胺合铂（9号化合物）

用在7.08毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解480毫克的乙基丙二酸的溶液代替实施例4中的636毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入上述溶液的混合物于60℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得的白色晶体，用少量0℃的水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到9号化合物。

产量：575毫克

元素分析

计算值（%）：C28.11，H4.72，N6.55，Pr45.65

实测值（%）：C27.88，H4.65，N6.48，Pr46.1

FAB-MS：（M+H）+＝427

实施例10    顺-二氯-1-乙基-1，4-丁二胺合铂（10号化合物）

用2.80克的1-乙基-1，4-丁二胺代替实施例1中的2.12克的1，4-丁二胺，得到10.90克（产率：80.1%）顺-二碘-1-乙基-1，4-丁二胺合铂的红棕色晶体。除了用1克的上述产物，589毫克的硝酸银和620毫克氯化钠外，与实施例1的操作方法相同，得到黄色晶体的10号化合物。

产量：394毫克

元素分析

计算值（%）：C18.86，H4.22，N7.33，Pr51.04

实测值（%）：C18.99，H4.50，N7.55，Pr50.1

FAB-MS：（M+H）+＝381

实施例11    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1-乙基-1，4-丁二胺合铂（11号化合物）

用在6.90毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解510毫克环丁烷-二羧酸的溶液代替实施例10中的620毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入上述溶液后得到的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得到的白色晶体，用少量0℃水洗，然后用乙醇洗， 真空干燥后得到11号化合物。

产量：342毫克

元素分析

计算值（%）：C31.79，H4.89，N6.18，Pt43.03

实测值（%）：C31.53，H4.71，N6.36，Pt42.6

FAB-MS：（M+H）+＝453

实施例12    顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-1-乙基-1，4-丁二胺合铂（12号化合物）

用在7.08毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解616毫克的4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸的溶液代替实施例10中的620毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入上述溶液后所得的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得的白色晶体，用少量0℃的水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到12号化合物。

产量：321毫克

元素分析

计算值（%）：C32.30，H5.00，N5.79，Pr40.35

实测值（%）：C32.51，H5.12，N6.01，Pt39.2

FAB-MS：（M+H）+＝483

实施例13    顺-二氯-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（13号化合物）

用2.46克的2-甲基-1，4-丁二胺代替实施例1中的2.12克的1，4-丁二胺，得到9.94克（产率：74.9%）顺-二碘-2-甲基-1，4-丁二胺合铂的红棕色晶体。除了使用1克的上述产物，604毫克的硝酸银和636毫克的氯化钠外，与实施例1中的操作方法相同，得到黄色晶体13号化合物。

产量：238毫克

元素分析

计算值（%）：C16.31，H3.83，N7.61，Pt52.99

实测值（%）：C16.15，H3.70，N7.44，Pr53.1

FAB-MS：（M+H）+＝367

实施例14    顺-丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（14号化合物）

用在4.36毫升的1N氢氧化钠水溶液中溶解227毫克的丙二酸溶液代替实施例13中的636毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入该溶液后所得的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得的白色晶体，用少量0℃水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到14号化合物。

产量：125毫克

元素分析

计算值（%）：C24.06，H4.04，N7.02，Pr48.85

实测值（%）：C24.22，H3.99，N7.41，Pr49.4

FAB-MS：（M+H）+＝399

实施例15    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（15号化合物）

除了用在7.29毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解523毫克的环丁烷-1，1-二羧酸的水溶液代替在436毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解227毫克丙二酸的溶液外，与实施例14中的操作方法相同，得到白色晶体15号化合物。

产量：131毫克

元素分析

计算值（%）：C30.07，H4.59，N6.38，Pr44.40

实测值（%）：C30.20，H4.31，N6.15，Pr44.5

FAB-MS：（M+H）+＝439

实施例16    顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（16号化合物）

除了用632毫克4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸代替523毫克环丁烷-1，1-二羧酸外，与实施例15中的操作方法相同，得到16号化合物。

产量：171毫克

元素分析

计算值（%）：C30.71，H4.72，N5.97，Pr41.56

实测值（%）：C30.28，H4.88，N6.10，Pr42.0

FAB-MS：（M+H）+＝469

实施例17    顺-二甲基丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（17号化合物）

除了用480毫克二甲基丙二酸代替523毫克环丁烷-1，1-二羧酸外，与实施例15中的操作方法相同，得到17号化合物。

产量：141毫克

元素分析

计算值（%）：C28.11，H4.72，N6.56，Pr45.65

实测值（%）：C27.80，H4.52，N6.26，Pr45.4

FAB-MS：（M+H）+＝427

实施例18    顺-乙基丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（18号化合物）

除了用480毫克乙基丙二酸代替523毫克环丁烷 -1，1-二羧酸外，按照实施例15中的同样方法操作，得到18号化合物。

产量：124毫克

元素分析

计算值（%）：C28.11，H4.72，N6.56，Pt45.65

实测值（%）：C27.60，H4.91，N6.10，Pt45.2

FAB-MS：（M+H）+＝427

实施例19    顺-二氯-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂（19号化合物）

用2.80克2，2-二甲基-1，4-丁二胺代替实施例1中的2.12克1，4-丁二胺，得到11.20克（产率：82.3%）顺-二碘-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂的黄棕色晶体，除了用1克上述产物，589毫克硝酸银和620毫克氯化钠外，按照实施例1中的同样方法进行操作，得到黄色晶体的19号化合物。

产量：283毫克

元素分析

计算值（%）：C18.86，H4.22，N7.33，Pt51.04

实测值（%）：C19.12，H4.03，N7.01，Pt50.8

FAB-MS：（M+H）+＝381

实施例20    顺-草酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂（20号化合物）

用652毫克溶解在5毫升水中的草酸钾-水合物代替实施例19中的620毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。加入上述溶液后得到的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得到的白色晶体，用少量0℃水洗，再用乙醇洗，真空干燥后得到20号化合物。

产量：448毫克

元素分析

计算值（%）：C24.06，H4.04，N7.02，Pt48.85

实测值（%）：C23.99，H4.11，N6.86，Pt49.3

FAB-MS：（M+H）+＝339

实施例21    顺-丙二酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂（21号化合物）

除了用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解368毫克丙二酸的溶液代替652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液外，按照实施例20中的同样方法操作，得到白色晶体的21号化合物。

产量：331毫克

元素分析

计算值（%）：C26.15，H4.39，N6.78，Pt47.20

实测值（%）：C26.51，H4.55，N6.41，Pt46.1

FAB-MS：（M+H）+＝413

实施例22    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂（22号化合物）

除了用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解510毫克环丁烷-1，1-二羧酸的溶液代替652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液外，按照在实施例20中的同样方法操作，得到白色晶体的22号化合物。

产量：375毫克

元素分析

计算值（%）：C31.79，H4.89，N6.18，Pt43.03

实测值（%）：C31.81，H5.01，N6.36，Pt43.2

FAB-MS：（M+H）+＝453

实施例23    顺-4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂（23号化合物）

除了用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解616毫克4-氧杂环己烷-1，1-二羧酸的溶液代替652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液外，按照实施例20中的同样方法操作，得到白色晶体的23号化合物。

产量：326毫克

元素分析

计算值（%）：C32.30，H5.00，N5.79，Pt40.35

实测值（%）：C33.11，H4.97，N6.01，Pt39.8

FAB-MS：（M+H）+＝483

实施例24    顺-二甲基丙二酸基-2，2-二甲基-1，4-丁二胺合铂（24号化合物）

除了用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解467毫克二甲基丙二酸溶液代替652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液外，按照实施例20同样的方法操作，得到白色晶体的24号化合物。

产量：407毫克

元素分析

计算值（%）：C29.93，H5.02，N6.35，Pt44.20

实测值（%）：C30.14，H5.28，N6.19，Pt43.9

FAB-MS：（M+H）+＝441

实施例25    顺-二氯-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂（25号化合物）

用2.80克1，1-二甲基-1，4-丁二胺代替实施例1中的2.12克1，4-丁二胺，得到10.62 克（产率：78.0%）顺-二碘-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂的红棕色晶体。除了用1克这种产品、589毫克硝酸银和620毫克氢化钠以外，按照在实施例1中同样方法操作，得到黄色晶体的25号化合物。

产量：264毫克

元素分析

计算值（%）：C18.86，H4.22，N7.33，Pt51.04

实测值（%）：C18.77，H4.33，N7.58，Pt50.7

FAB-MS：（M+H）+＝381

实施例26    顺-草酸基-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂（26号化合物）

在实施例25中，用652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液代替620毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。对加入该溶液后得到的混合物于60℃搅拌混合2小时。反应混合物浓缩到5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得的白色晶体，用少量0℃的水洗，然后用乙醇洗，真空干燥后得到26号化合物。

产量：433毫克

元素分析

计算值（%）：C24.06，H4.04，N7.02，Pt48.85

实测值（%）：C24.31，H4.22，N7.01，Pt49.2

FAB-MS：（M+H）+＝399

实施例27    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂（27号化合物）

除了用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解510毫克环丁烷-1，1-二羧酸而得到的溶液代替652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液外，按照在实施例26中同样方法操作，得到白色晶体的27号化合物。

产量：207毫克

元素分析

计算值（%）：C31.79，H4.89，N6.18，Pt43.03

实测值（%）：C32.02，H5.11，N6.01，Pt44.2

FAB-MS：（M+H）+＝453

实施例28    顺-二甲基丙二酸基-1，1-二甲基-1，4-丁二胺合铂（28号化合物）

除了用467毫克二甲基丙二酸代替510毫克环丁烷-1，1-二羧酸以外，按照在实施例27中同样方法操作，得到白色晶体的28号化合物。

产量：337毫克

元素分析

计算值（%）：C29.93，H5.02，N6.35，Pt44.20

实测值（%）：C30.22，H5.36，N6.10，Pt43.4

FAB-MS：（M+H）+＝441

实施例29    顺-二氯-2-乙基-1，4-丁二胺合铂（29号化合物）

用2.80克2-乙基-1，4-丁二胺代替实施例1中2.12克1，4-丁二胺，得到10.32克（产率：75.8%）的顺-二碘-2-乙基-1，4-丁二胺合铂的红棕色晶体。除了用1克这种产品、589毫克硝酸银和620毫克氯化钠之外，按照在实施例1中同样方法操作，得到黄色晶体的29号化合物。

产量：257毫克

元素分析

计算值（%）：C18.86，H4.22，N7.33，Pt51.04

实测值（%）：C19.00，H4.35，N7.16，Pt51.0

FAB-MS：（M+H）+＝381

实施例30    顺-草酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂（30号化合物）

用652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液代替在实施例29中的620毫克氯化钠溶解在5毫升水中的溶液。对加入这种溶液后得到的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物浓缩至5毫升，然后冷却到0℃。通过过滤收集所得到的白色晶体，用少量的0℃水洗，然后用乙醇洗，真空干燥后得到30号化合物。

产量：428毫克

元素分析

计算值（%）：C24.06，H4.04，N7.02，Pt48.85

实测值（%）：C24.33，H4.17，N6.96，Pt48.5

FAB-MS：（M+H）+＝399

实施例31    顺-丙二酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂（31号化合物）

除了用在6.90毫升1N氢氧化钠水溶液中溶解368毫克丙二酸而得到的溶液代替652毫克草酸钾-水合物溶解在5毫升水中的溶液之外，按照在实施例30中同样方法操作，得到31号化合物。

产量：280毫克

元素分析

计算值（%）：C26.15，H4.39，N6.78，Pt47.20

实测值（%）：C26.53，H4.50，N6.59，Pt46.1

FAB-MS：（M+H）+＝413

实施例32    顺-环丁烷-1，1-二羧酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂（32号化合物）

除了用510毫克环丁烷-1，1-二羧酸代替368毫克丙二酸以外，按照在实施例31中的方法操作，得到32号化合物。

产量：451毫克

元素分析

计算值（%）：C31.79，H4.89，N6.18，Pt43.03

实测值（%）：C31.51，H4.67，N6.22，Pt42.1

FAB-MS：（M+H）+＝453

实施例33    顺-二甲基丙二酸基-2-乙基-1，4-丁二胺合铂（33号化合物）

除了用467毫克二甲基丙二酸代替368毫克丙二酸以外，按照在实施例31中同样方法操作，得到33号化合物。

产量：361毫克

元素分析

计算值（%）：C29.93，H5.02，N6.35，Pt44.20

实测值（%）：C30.14，H5.18，N6.19，Pt45.2

FAB-MS：（M+H）+＝441

本发明化合物的物理特性示于表1（见文后）中。

鉴于顺-二氯·二氨合铂在生理盐水中的溶解度约为1.2mg/ml，显然本发明的化合物在水中的溶解度很高。另外，本发明的化合物在水中溶解很快。因此当本发明化合物的结晶用于注射时，在注射前将其溶于水中，溶解后可立刻将所得水溶液进行注射。

接着，本发明化合物的抗肿瘤活性将通过实验例子加以说明。

实验实例1    关于人工培养鼠血癌L1210细胞生长抑制试验（试验方法）

在含10%胎牛血清的RPMI1640介质中培养老鼠血癌L1210细胞。生长抑制百分率可从加入和不加入每种化合物的情况下的细胞数计算出。

在对数概率坐标纸上画出化合物浓度和抑制百分率的曲线图，从曲线图上，可求出IC50值（50%的生长被抑制时的浓度）。

结果示于表2（见文后）中。

从表2中明显看出，本发明的化合物在低浓度的情况下对癌细胞的生长显示出抑制活性。

本发明的化合物也对抗顺二氯·二氨合铂肿瘤细胞的生长显示出良好的抑制活性，这种肿瘤细胞由于应用顺二氯·二氨合铂而得到一种对顺二氯·二氨合铂的抵抗力。有关这种活性的实验实例以15号化合物为例加以描述。

实验实例2    顺二氯二氨合铂抗肿瘤细胞的生长抑制试验

（实验方法）

1×105个鼠血癌L1210细胞或1×105个鼠血癌P388细胞移植于CDF1母鼠的腹腔内。移植后2天，以内腹腔的方式对它们施用6mg/kg的顺-二氯·二氨合铂。5天后，以它们的癌细胞移植于其他CDF1母鼠腹腔内，采取同样的处理方法。重复上述步骤，可得到顺二氯·二氨合铂抗肿瘤细胞。

利用上述得到的肿瘤细胞，按与实验实例1相同的方法进行生长抑制活性试验，借此可得到抗顺二氯·二氨合铂肿瘤细胞的IC50（下文称IC50R）。然后可计算出上述IC50R与没有顺二氯·二氨合铂抵抗力的肿瘤细胞IC50的比，即IC50R/IC50。

结果示于表3（见文后）中。

从表3中明显看出，本发明化合物在低浓度下对顺二氯·二氨合铂抗肿瘤细胞的生长也显示出抑制活性。

实验实例3    对活体鼠血癌L1210的抗肿瘤活性试验

（试验方法）

1×105鼠血癌细胞移植于6周的母CDF1鼠的腹腔内。从第二天起，每天一次连续5天向它们腹腔内施以一种化合物。未经化合物处理组的一组鼠（对照组）鼠以同样的方式施以生理盐水溶液。测出化合物处理组和对照组（分别简写为T和C）平均生存时间，并从如下方程式计算出T/C的百分率（T/C×100）。

T/C＝ (化合物处理组的平均生存时间)/(对照组的平均生存时间) ×100

当任何鼠由于所施加的化合物的剧烈毒性而在实施过程中死去时，可按照常规方法计算出50%致命剂量（LD50）。

结果示于表4（见文后）中。表4中，max（T/C）意为T/C的最大值，最佳剂量（Opt.dose）意为最大（T/C）值的施药量，即最佳施药量。

从表4中明显看出，本发明的化合物对于注射 过鼠血癌L1210细胞的鼠具有生命延长作用。

本发明的化合物对于移植过不是鼠血癌L1210细胞的肿瘤细胞也具有生命延长作用。这些效果在实验实例4中以15号化合物为例加以说明。

实验实例4    对于体内各种肿瘤的抗肿瘤活性试验

（试验方法）

1×106鼠血癌P388移植于6周的母CDF1鼠的腹腔内，从第二天起每天一次连续5天，向它们的腹腔内施以15号化合物。分别地，将1×106的鼠肺癌路易斯肺癌（LL）细胞移植于公BDF1鼠的腹腔内，从第二天起，每天一次连续5天向它的腹腔内施以15号化合物。分别地，将1×106鼠纤维瘤M5076细胞经皮下移植于母C57BL/6鼠体侧，从第二天起将15号化合物施于其内腹腔。分别地，将1×106鼠结肠癌（结肠26）细胞移植于母CDF1鼠的腹腔内，从第二天起每天一次，将15号化合物施于其内腹腔。对各对照组（未经化合物处理组）施以生理盐水。从化合物处理组和对照组的生存时间，可计算出各自的中值（中值生存时间）。利用此值，从如下方法可计算出T/C的百分率。

T/C＝ (化合物处理组的中值生存时间)/(对照组的中值生存时间) ×100%

结果示于表5（见文后）中。

从表5中明显看出，本发明的化合物对移植了各种肿瘤细胞的鼠具有明显的生命延长作用。

其次，本发明化合物的肾毒性将以实验实例方式加以描述。

实验实例5    肾毒性试验

（试验方法）

将一种化合物一次移值于6周公CDF1鼠腹腔内。四天后，收集它们的血液，测定血液尿氮浓度（BUN值）。

结果示于表6中，根据实例3的方法，顺铂的最佳剂量为4mg/kg，但在上述肾毒性试验中，即使施以顺二氯·二氨合铂以4倍于最佳剂量时，BUN值仍远远高于正常值（30mg/dl或更低）。基于上述事实，正如表6中所示，在实验实例4中所采用的本发明化合物的施量为4倍或更高于实验实例3所得到的最佳剂量。表6中（见文后），体重比为施药4天后的体重和施药时的体重之比。

从表6中明显看出，施用本发明化合物得到的BUN值大大低于施用市售顺-二氯·二氨合铂得到的BUN值，并接近于施生理盐水溶液所得到的BUN值。这表明，本发明的化合物具有很低的肾毒性，因而本发明化合物可用作低肾毒性抗肿瘤剂。由于这些特性和在水中的高溶解度，本发明的化合物作内腹腔注射时可以不连续地施用，而是以药丸方式用药。

一些本发明化合物中的作为配位体的二胺具有不对称碳原子。这样的胺经过光学分解生成它的生光异构物。使用这些异构物作为配位体可合成各个配合物并加以试验。这些合成和试验将以15号化合物为例，以实例和实验实例的方式加以说明。

实施例34    R-2-甲基-1，4-丁二胺

将40g的R-2-甲基己二酸加到200g浓硫酸和320毫升苯的混合物中。使用水浴加热混合物到45℃，溶解3-甲基己二酸。向上述溶液中徐徐加入50g叠氮化钠，然后混合物在45℃～50℃下反应。在加叠氮化钠之后，连续搅拌10分钟。然后滴加含200g氢氧化钠的饱和溶液。通过过滤除去硫酸钠沉淀，分离滤出液中的苯相。过滤物中的水相用500毫升苯抽提，接着用500毫升乙醚抽提，最后用500毫升氯仿抽提4次。所有提出物混合一起，然后用无水硫酸钠脱水。过滤除去硫酸钠滤出物用旋转蒸发器浓缩。浓缩物经真空蒸馏得到R-2-甲基-1，4-丁二胺。

产量：6.92克（产率：27.1%）

沸点：83℃/30毫米

纯度：99.3%

光学纯度：100%

在本实施例和下一实施例中，纯度和光学纯度是通过诸如气相色谱、旋光测定等一类方法测出的。

实施例35    通过光学分解方法，离析2-甲基-1，4-丁二胺的光学异构物

通过用二苯甲酸基酒石酸将2-甲基-1，4-丁二胺转变成盐再将此盐重结晶（两种光学异构物具有不同的溶解度）的方法，使其光学分解。使用（-）-二苯甲酸基-酒石酸制R-2-甲基-1，4-丁二胺，使用（+）-二苯甲酸基酒石酸制S-2-甲基-1，4-丁二胺。两种2-甲基-1，4-丁二胺的异构物的分解产率、纯度和光学纯度示于表7（见文后）中。

利用实施例34和35中得到的光学异构物，采取与实施例15相同的操作方法，得到顺-环丁烷-1， 1-二羧酸R-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（15R号化合物）和顺-环丁烷-1，1-二羧酸-S-2-甲基-1，4-丁二胺合铂（15S号化合物）。表8中（见文后）列出了用四氯合铂酸钾（Ⅱ）合成的上述配合物的合成产率和元素分析，表9中（见文后）列出它们的物理性能。FAB-MS方法测定的配合物的（M+H）+值都是439。

光学异构物15R和15S要经过与实验实例1和实验实例3相同的试验。结果示于表10（见文后）中。

光学异构物15R和15S经过与实验实例4相同的试验。结果示于表11（见文后）中。

光学异构物15R和15S要经过与实验实例5相同的肾毒性试验。结果示于表12（见文后）中。每一种化合物的用药剂量四倍于表10中列出的最佳剂量。

从以上实验结果明显看出，15R和15S均具有很高的水中溶解度，显示出对各种肿瘤细胞优良的抗肿瘤活性，并具有很低的肾毒性。

实施例36    （5号化合物）

用溶于5ml水中的343毫克的草酸水合物的溶液代替实施例4中的溶于5ml水中的639毫克的氯化钠溶液。从加入上述溶液后得到的混合物于40℃下搅拌24小时。反应混合物浓缩为5ml，然后冷却至0℃。过滤收集产物白色结晶，用少量0℃水洗，然后用乙醇洗，接着真空干燥得到5号化合物。该化合物具有与实施例5中的5号化合物相同的分析值。

实施例37    （4号化合物）

用560毫克硫酸银溶于150毫升水中的溶液代替实施例4中的604毫克硝酸银溶于10毫升水中的溶液。加入上述溶液得到的混合物于80℃下搅拌20分钟。其余的操作程序与实施例4相同，借此得到黄色结晶的4号化合物。该化合物具有与4号化合物相同的分析值。

本发明的化合物在低浓度情况下显示出对于肿瘤细胞具有生长抑制活性，因此对于各种肿瘤具有非常好的抗肿瘤作用。本发明的化合物的水中溶解度高，并在水中溶解很快。本发明的化合物的肾毒性和呕吐毒很低。进一步就骨髓毒性而言，本发明的化合物的骨髓毒性是轻度的，这种毒性通常可在传统的铂配合物抗肿瘤剂看到，即主要是白血球数减少，它们对血小板的毒性是非常轻度的。更进一步讲，当本发明化合物用于抗肿瘤剂时，恢复到普通条件是非常快的，因此很容易控制。基本上述这些事实，本发明化合物为十分好的抗肿瘤剂。再进一步讲，本发明化合物在室温空气中稳定，这样无需低温贮藏。

表1

化合物 在水中溶解度 红外吸收光谱（厘米-1）

编号    （毫克/毫升）    N-H    C＝O

1    ＞2＊    3250-3150    -

2    ＞5    3210-3130    1650-1610

3    ＞10    3230-3120    1670-1630

4    ＞2＊    3240-3150    -

5    ＞3    3220-3140    1700-1685

6    ＞10    3260-3090    1640-1600

7    ＞5    3220-3110    1660-1600

8    ＞20    3230-3140    1640-1590

9    ＞10    3250-3110    1630-1590

10    ＞2＊    3230-3120    -

11    ＞3    3210-3100    1650-1600

12    ＞5    3230-3090    1680-1620

13    ＞2＊    3248-3225    -

14    ＞50    3200-3125    1730-1610

15    ＞8    3200-3125    1700-1620

16    ＞15    3200-3130    1690-1610

17    ＞20    3250-3125    1680-1640

18    ＞10    3190-3120    1710-1620

19    ＞2＊    3220-3130    -

20    ＞3    3260-3140    1690-1660

21    ＞5    3190-3120    1680-1610

22    ＞3    3220-3130    1620-1600

23    ＞3    3230-3130    1650-1590

24    ＞10    3250-3140    1640-1590

25    ＞2    3210-3130    -

26    ＞3    3220-3140    1700-1660

27    ＞10    3220-3130    1640-1600

28    ＞10    3240-3140    1640-1590

29    ＞2＊    3220-3130    -

30    ＞3    3240-3120    1690-1660

31    ＞10    3230-3130    1680-1600

32    ＞5    3220-3130    1630-1590

33    ＞10    3240-3150    1650-1600

＊在生理盐水溶液中的溶解度

表2

化合物编号 IC50（μg/ml）

1    0.33

2    0.88

3    0.65

4    0.20

5    0.29

6    0.76

7    2.80

8    0.90

9    2.40

10    0.35

11    4.70

12    1.05

13    0.10

14    0.74

15    1.20

16    0.43

17    0.50

18    0.84

19    0.20

20    0.37

21    0.72

22    2.20

23    0.44

24    0.78

25    0.25

26    0.30

28    4.50

29    0.05

30    0.06

31    0.66

32    0.67

33    0.23

表3

化合物编号 IC50R/IC50

肿瘤细胞L1210    肿瘤细胞P388

顺二氯·二氨合铂    11.4    10.7

15    3.19    3.26

表4

化合物 最大（T/C） 最佳剂量 LD50

编号    （mg/kg）    （mg/kg）

1    203    2    4.8

2    182    32    48.0

3    132    8    8.4

4    225    2    2.4

5    273    4    6.0

6    359    32    48.0

7    176    64    -

8    189    64    -

9    222    64    96.0

10    210    4    6.0

11    139    64    -

12    181    64    -

13    187    2    4.2

14    346    32    -

15    182    32    80.0

16    167    8    12.0

17    238    32    -

18    264    16    24.0

19    359    4    6.0

20    272    8    12.0

21    301    32    48.0

22    320    128    -

23    159    32    -

24    253    64    -

25    150    2    3.0

29    261    2    3.0

30    253    8    -

32    275    32    -

表5    15号化合物对各种肿瘤细胞的抗肿瘤活性

肿瘤细胞    最大（T/C）    最佳剂量（毫克/公斤）

P388    260    32

LL    222    32

M5076    152    16

结肠26    198    32

表6

化合物    用药量    体重比    BUN值

编号    （毫克/公斤）    （毫升/分升）

生理盐水    -    1.05    22.7

顺铂    16    0.72    92.9

1    8    0.83    11.4

2    128    0.73    16.2

4    8    0.75    28.4

5    16    0.76    12.9

6    128    0.75    24.6

7    256    0.85    13.1

8    256    0.71    25.4

10    16    0.74    21.3

11    256    1.09    23.2

12    256    0.94    16.8

13    20    0.74    22.6

14    128    0.72    15.9

15    240    0.74    19.8

17    128    0.73    16.7

18    64    0.74    19.6

19    16    0.76    15.7

20    32    0.75    13.5

21    128    0.76    16.7

22    512    0.74    14.4

23    128    0.89    15.0

24    256    0.79    19.7

25    8    0.79    16.8

29    8    0.72    18.1

30    32    0.87    18.2

32    128    0.74    19.7

表7

分解产率（%）    纯度（%）    光学纯度（%）

R-异构物    57.8    100    98.6

S-异构物    51.4    100    98.8

表8

化合物编号    合成产率    元素分析（%）

（%）    C    H    N    Pt

15R    24.6    29.98    4.43    6.22    44.8

15S    23.1    30.21    4.37    6.36    45.0

表9

化合物 水中溶解度 红外吸收光谱（厘米-1）

编号    （毫克/毫升）    N-H    C＝O

15R    ＞15    3200-3125    1700-1620

15S    ＞15    3210-3130    1700-1620

表10

化合物 IC50最大 最佳剂量 IC50

编号    微克/ml    T/C    毫克/公斤    毫克/公斤

15R    0.78    189    32    33.6

15S    1.08    206    32    48.0

表11

化合物编号    肿瘤细胞    最大（T/C）    最佳剂量

（毫克/公斤）

15R    P388    253    20

15R    LL    166    30

15S    P388    253    40

15S    LL    164    50

表12

化合物    用药量    体重比    BUN值

编号    （毫克/公斤）    （毫克/分升）

15R    128    0.71    10.6

15S    128    0.90    21.4