在现代临床造影技术核自旋
断层扫描(MRI)和
电子计算机断层扫描 (CT)中所使用的造影剂[Magnevist(R)、Pro Hance(R)、Ulrtavist(R)和 Omniscan(R)]分散在身体的整个细胞外空间(血管内空间和组织间隙)中。 该分散空间包括了约20%的身体体积。
由于相对于局部分散空间存在很特殊的
位置,临床上细胞外MRI造 影剂首先成功地应用于脑和脊髓
疾病的诊断中。在脑和脊髓中,在正常 组织中的细胞外造影剂由于血脑屏障不能离开血管内空间。在血脑屏障 破裂的病理过程中(如
恶性肿瘤、发炎、脱髓鞘病等),在脑内形成对 这些细胞外造影剂血管通透性增加的区域(Schmiedl等人,星状细胞神经 胶质瘤中血脑屏障通透性的MRI:小分子量和大分子量造影剂的应用 (MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic Gliomas: Application of Small and Large Molecular Weight Contrast Meida),Magn. Reson.Med.22:288,1991)。利用血管通透性异常,相对正常组织有高造 影强度的组织被鉴定为病变组织。
而在脑和脊髓之外,不存在上述造影剂的通透性屏障(Canty等人, 非离子造影剂对心肌血管外空间的首过进入。对放射造影估计通过时间 和血液体积的作用(First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agent into the Myocardial Extravascular Space.Effects on Radiographic Estimate of Transit Time and Blood Volume),Circulation 84:2071,1991)。因此,造影剂的 浓集不再依赖于血管通透性,而仅依赖于相应组织中细胞外空间的大小。 使用这样的造影剂不可能将血管与其周围的间隙空间区分开来。
特别对
血管造影,需要一种只分散于血管内的造影剂。借助于核自 旋断层扫描,使用这样的滞留在血液中的造影剂使血流量充分的组织和 血流量不充分的组织的划分成为了可能,从而可用于
局部缺血的诊断。 如果使用血管造影剂,基于其缺血性也可使梗塞组织与周围正常组织或 局部缺血组织划分开。如果例如可用于心肌梗塞和局部缺血的区分,这 一点是十分重要的。
现今大多数被怀疑有心
血管疾病的病人(在西方发达国家为死亡率 最高的疾病)不得不接受侵入性诊断检查。在当代血管造影术中,多借 助含碘造影剂的诊断放射学。这些检查有多种缺点:有受
放射性照射的 危险,应用困难并会造成紧张,对比于NMR造影剂所用含碘造影剂的高 得多的浓度更具有这些缺点。
因而需要可标记血管空间的NMR造影剂(滞留在血液中的造影 剂)。这些化合物的显著特征在于相容性好并且效能高(显著增加MRI
信号强度)。
到目前为止,可使用键合于大分子或
生物分子上的配合物来解决至 少该问题的一部分,但其成功性仅局限在有限的程度上。
如在欧洲
专利申请No.0 088 695和No.0 150 844中,所描述的配合 物中的顺磁中心数目不足以取得令人满意的造影结果。
如果通过在生物大分子上重复引入配合物单元使所需
金属离子数增 加,则会对生物分子的亲合
力和/或特异性造成不能容许的损害[J. Nucl.Med.24,1158(1983)]。
通常大分子可适于作血管造影术的造影剂。但是对老鼠静脉注射24 小时后,
白蛋白-GdDTPA(Radiology 1987;162:205)如在
肺组织中的 浓度差不多为剂量的30%。另外,在24小时中仅有剂量的20%被消除。
大分子聚赖
氨酸-GdDTPA(欧洲专利申请公开No.0 233 619)也被 证明适于作滞留在血液中的造影剂。但是由于其制造方法的局限性,该 化合物包含大小不同分子的混合物。在鼠的排泄实验中发现肾小球过滤 合物时,不被改变而被排泄。由于合成方法的局限性,聚赖氨酸-GdDTPA 也可能含有大到当肾小球过滤时不能穿过肾毛细血管的大分子,从而存 留于体内。
另外,也有基于
碳水化合物如葡聚糖的大分子的造影剂的报道(欧 洲专利申请公开No.0 326 226)。这类化合物的缺点在于仅能携带约5% 的信号增强顺磁阳离子。
由于不具有上述
聚合物的大小和分子量上的多样性,欧洲专利申请 No.0 430 863中描述的聚合物以及德国专利申请公开
说明书DE43 44 460 中描述的聚合物向滞留在血液中的造影剂方向迈进了一步。与Wiener等 人在1994年的文章“医学中的
核磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)”中所公开的化合物非常类似,但是考虑到完全消除、相容性、 和/或效能方面,仍需对它们作进一步的改进。
已发现一类十分适于用作NMR和X-射线诊断
试剂而不具有上述缺 点的配合物,该类配合物包含含氮的具有配体的级联聚合物,至少16个
原子序数为20-29、39、42、44或57-83的某种元素的离子,和任选的无 机和/或有机
碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子,而且任选地包含酰化 的氨基。
本发明的一个目的是提供用于制备通式(I)化合物的中间产物 (I′A):
其中
R1′相互独立地代表氢原子,原子序数为20-29、39、42-44或57 -83的元素的金属离子或酸保护基,
R2代表氢原子,
R3′代表基团
R4代表直链的或支链的C1-C21烷基链,其任选地插有1-7个
氧原 子和/或任选地被羟基或苄氧基取代,
U6代表亚甲基或亚乙基,
T′代表一个-C*O、-COOH、-N=C=O或-N=C=S基,而且
C*O代表活化的羧基。
附图说明
以下将参考附图对本发明进行详细的说明,其中:
图1是肾血管被结扎的鼠(n=5)血液中Gd(化合物1)和Dy(化 合物2)的浓度测定图;以及
图2是兔的MR血管造影图。