本发明涉及三取代四氢呋喃抗真菌剂，如（-）-[（5R）-顺-[4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二卤代苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]取代的抗真菌剂，含有它们的药物组合物，三取代四氢呋喃抗真菌剂中间体，及用三取代四氢呋喃抗真菌剂治疗和/或预防宿主包括温血动物，特别是人抗真菌感染的方法。

国际公开号WO89/04829，（1990，6，1公开）和USP5，039，676（A.K.Saksena等人）公开了下式代表的（±）顺和（±）反抗真菌化合物

其中X＝F，Cl，Z＝低级烷基，（C2-C8）烷酰基或被2-低级烷基-3-氧-1，2，4-三唑-4-基取代的苯基，例如，（±）-顺和（±）-反-1-[4-[[2-（2，4-二氟苯基）-2-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]四氢-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-（1-甲基乙基）哌嗪。然而，WO89/04829没有具体公开本发明化合物。

对于广谱抗真菌剂需要治疗全身的真菌感染，特别是曲霉菌属和念珠菌属感染。

本发明提供式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐

其中X各自均为F或均为Cl或一个X是F另一个X是Cl;

R′＝（C1-C10）烷基;（C2-C10）链烯基;（C2-C10）炔基;（C3-C8）环烷基;或CH2R2;

R2＝（C1-C3）全卤代烷基;CO2R3;-＊CH（OR4）CH2OR4或CH2N（R5）2

R3＝低级烷基或H

R4＝R3或（CH2）2OR3

R5＝低级烷基

Z＝H，或（C1-C5）烷酰基以及带星号（＊）碳具有R或S绝对构型;

在本发明优选方面，提供式Ⅰa代表的化合物或其药学上可接受的盐

其中X各自均为F或均为Cl或一个X是F另一个X是Cl;

-（CH2）CH＝C（CH3）2-CH2CH＝CHCH（CH3）3and

-CH2-＊CH（OH）CH2OH

和带星号（＊）碳具有R或S绝对构型;

本发明也提供用于生产式Ⅰ代表的抗真菌化合物的中间体。因此，本发明提供式Ⅲ-Ⅶ代表的化合物：

其中Ⅹ各自均为F或均为Cl或一个X是F另一个X是Cl;

-CH2CO2H，-CH2CH2N（CH3）2，-（CH2）4C≡CH

-CH2CH＝CHC2H5，

-（CH2）CH＝C（CH3）2-CH2-CH＝CHCH（CH3）2，和

-CH2-＊CH（OH）CH2OH

L是OH或LG;LG是离去基团;

R″是低级烷基或Z和

Z＝H或（C1-C5）烷酰基和带星号（＊）碳具有R或S绝对构型;

在式Ⅶ化合物中，当Z不等于H时，带星号碳可以是R或S绝对构型;Ⅷ的每一个光学异构体可以通过后面所列流程图Ⅲ的合成步骤独立地转化为式Ⅲ化合物。

唯一的附图说明了本发明优选抗真菌化合物的效能（PO），例如，在通过吸入黄曲霉孢子而感染的受损害大鼠中，本发明式Ⅱa和Ⅱb化合物与itraconazole，fluconazole和saperconazole的比较。

这里所述术语“低级烷基”意思是直链的和支链的含有1-6个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-，和异-丙基，正仲和叔-丁基，正，仲，异，叔和新-戊基，正，仲，异，叔和新-己基等等。

这里所用术语“（C1-C10）烷基”意思是直链的或支链的 含有1-10个碳原子的烷基，包括但不仅限于甲基，乙基，正和异丙基，正，仲异和叔丁基，正，仲，异，叔和新戊基，正，仲，异，叔和新己基，正，仲，异，叔和新庚基，正，仲，异，叔和新辛基，正，仲，异，新和叔壬基，及正，仲，异，叔和新癸基。

这里所用术语“（C2-C10）链烯基”意思是直链的或支链的至少含有一个双键含有2-10个碳的链烯基，包括-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH-CH3，-（CH2）3CH＝CHCH3，-（CH2）2CH＝CHCH3，-CH2CH＝CHC2H5，-CH＝CHCH（CH3）2;＊CH（CH3）CH2CH＝CH2，-＊CH（C2H5）CH2CH＝CH2，-＊CH（C2H5）（CH2）2CH＝CH2，-＊CH（C3H7）CH2CH＝CH2，-＊CH（C4H7）CH2CH＝CH2，-＊CH（CH3）CH2CH＝C（CH3）2，-＊CH（C2H3）CH2CH＝C（CH3）2。双键可以是顺或反式，优选使用反式异构体。

这里所用术语“（C3-C10）炔基”意思是直链的或支链的至少含有一个叁键含有2-10碳的烷基，包括-CH2C≡CH3，-CH≡C2CH5，-（CH2）3C≡CH，-C（CH2）4C≡CH，-（CH2）3C≡CCH3，＊CH（CH3）CH2C≡CH，-＊CH（C2H5）CH2C≡CCH，-＊CH（C3H7）（CH2）2C≡CH3，-＊CH（C4H9）（CH2）2C≡CCH，-CH2-C≡C-C≡C-C（CH3）3和-CH2-CH＝CH-C≡C-C（CH3）3

这里所用术语“（C3-C8）环烷基”意思是含有3-8个碳的环烷基，包括环丙基，-甲基环丙基，二甲基环丙基，环丁基，环戊基，甲基环戊基，环己基，环庚基和环辛基。

这里所用术语“（C1-C3）全卤代烷基”意思是含有1-3个碳原子的烷基，其中所有氢均被卤素特别是氟或氯所取代。典 型的合适的（C1-C3）全卤代烷基包括CF-3，CF3CF-2，CCl3CCl-2，和正和异C3F7。

这里所用术语“离去基团”（LG）意思是在对有机合成领域技术人员已知的常规条件下，用适当的试剂容易取代以便形成式Ⅰ代表的化合物的离去基团。典型的合适的离去基团包括但不限于卤化物特别是溴化物，也包括碘化物，三氟甲磺酰氧基，甲磺酰氧基，和4-甲基苯磺酰氧基。

这里所用“（C1-C5）烷酰基”意思是直链的和支链的含有1-5个碳原子烷酰基，如甲酰基，乙酰基，正和异丙酰基，正，仲和异丁酰基和正，仲、异和叔戊酰基。

在本发明化合物中的二卤代苯基包括2，4-二氟苯基;2，4-二氯苯基;2-氯-4-氟苯基和2-氟-4-氯苯基。

本发明化合物在各种体外测定抗酵母菌，dematophytes和曲霉菌属以及在下列体内模型：曲霉菌属肺的大鼠模型（PO和肠胃外的），念珠菌属全身模型（用正常的和受损害大鼠，PO和肠胃外的），和在念珠菌属大田鼠鞘的模型（PO和局部的）中显示广谱的抗真菌活性。例如，式Ⅱa，Ⅱb和Ⅱc代表的优选抗真菌化合物在体内大鼠模型中抗黄曲霉肺感染比itraconazole，flucona-zole，saperconazole更具有口服活性（参见比较实施例31和表Ⅰ和图1）。式Ⅱa，Ⅱb和Ⅱc代表的化合物对于抗（a）正常的和受损害大鼠的全身念珠菌病（参见比较实施例33和表Ⅱ和比较实施例36和表Ⅴ）以及（b）在大田鼠模型中念珠菌属鞘的感染比itraconazole，fluconazole，saperconazle更具有活性。

式Ⅰ代表的本发明抗真菌化合物在带有二卤代苯基和1H＝-1，2，4-三唑-1-基甲基部分的四氢呋喃环上的碳具有R绝对立体化学构型，而且CH2OY部分与1H-1，2，4-三唑- 1-基甲基部分之间具有“顺”立体化学构型。参见下式Ⅰ

式Ⅰ化合物只是一般地并未特别地作为“顺”系列在Saksena等人的USP5，039，676中第9栏59-68行式ⅱ和在第5栏16行到52栏44行的实施例68中公开。本发明的抗真菌化合物，例如式Ⅱb在曲霉属肺的大鼠模型中显示口服活性。USP5，039，676实施例68化合物在这个体内曲霉属模型中是非活性的。参见比较实施例34和表Ⅲ。

本发明化合物可以用下列流程Ⅰ-Ⅲ图示步骤顺序进行制备。在流程图Ⅰ中，根据实施例1a，1b和1c，化合物3很容易从商品化合物1制备。化合物4的制备通过在四-异丙氧化钛（i-PrO4）Ti的存在下，在非质子传递溶剂如二氯甲烷中，在0°--35℃下，将L（+）酒石酸二乙酯（“L-DET”）与分子筛进行反应。参见实施例T.Katsuki，K.B.Sharpless，J.Am.Chem.Soc.，102，5974（1980）;和103，464（1981）。将一种氧化剂，例如，叔-丁基化过氧氢（“TBHP”）加到该反应混合物中（流程图Ⅰ步骤d），加入化合物3，并且产生式4化合物（当使用L（+）-酒石酸二乙酯时）。将化合物4与1H-1，2，4-三唑在强碱如NaH存在下，在非质子传递溶剂如DMF中，在0°-5℃下反应得到式5的二醇化合物。将化合物5中的伯羟基转化为离去基团，例如，通过将5与如甲磺酰氯（“MsCl”）在非质子 传递溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺（“Et3N”）存在下进行反应，转化为甲磺酰酯或甲苯磺酰酯（化合物6）。将化合物6用强碱，例如氢化钠（NaH）在非质子传递溶剂例如DMF中，在室温下处理得到化合物7环氧乙烷。将化合物7与丙二酸二乙酯在强碱如氢化钠的存在下，在非质子传递溶剂如DMSO中，在25°-75℃下反应得到内酯8。将8与一种金属氢化物例如硼氢化锂（LiBH4）在一种醇如乙醇（EtOH）中进行还原得到三醇9。将9的二个伯醇通过9与过量甲苯磺酰氯在非质子传递溶剂如THF中，在碱如Et3N存在下进行反应转化为离去基团（甲磺酰酯或甲苯磺酰酯）得到二甲苯磺酰酯10。将化合物10与强碱如NaH在非质子传递溶剂如甲苯中，在提高温度100°-120℃下进行缩合得到二个甲苯磺酰酯的混合物（顺和反），用色谱法将其分离产生顺-甲苯磺酰酯11。将化合物11与醇HOY在强碱如NaH存在下，在非质子传递溶剂如DMSO中，在25°-75℃下进行反应得到式Ⅰ化合物。

流程图Ⅱ提供另一种反应次序以获得本发明化合物。将化合物11与商品化合物12在NaH存在下反应得到化合物13。将13中的N-乙酰基在一种强碱如NaOH中在正-BuOH，存在下进行水解得到化合物14。很明显代替化合物12中的N-乙酰基，可以使用任何其它碱易变基团如N-甲酰基，N-苯甲酰基等得到化合物13相应的N-甲酰基和N-苯甲酰基衍生物。将化合13与对一氯硝基苯在盐酸清除剂如K2CO3存在下进行反应得到硝基化合物15。将15在铂或钯催化剂存在下进行催化剂还原产生胺16。将16用氯甲酸苯酯在吡啶存在下处理得到尿烷中间体17。将17与肼反应产生氨基脲18，将其在甲脒 乙酸酯的存在下环化得到主要的三唑酮19。根据实施例19和20将19 烷基化得到结构20化合物，包括式Ⅱa和Ⅱb化合物。

流程图Ⅲ提供一种通过应用酶化学得到顺-醇26和顺-甲苯磺酰酯11的立体有择方法。例如，将三醇9与乙酸乙酯在猪的胰腺脂酶存在下进行反应得到单一单乙酸酯21。21中剩余伯羟基通过一种易变酸基如四氢吡喃基保护得到一种化合物如22。将22中的乙酰氧基用一种碱如KOH进行水解得到23。其余步骤是：（ⅰ）化合物23的甲苯磺酰化得到24;（ⅱ）在NaH存在下24的环化得到25（ⅲ）用酸催化剂如对一甲苯磺酸将25中的THP醚脱去保护基（得到26），接着所得26甲苯磺酰化得到主要的中间体11（实施例37-41）。

流程图Ⅰ

试剂：（a）NaOAc;（b）Witttig反应;（c）KOH;（d）L-DET，TBHP，（i-Pr）4Ti;（e）NaH，1，2，4-三唑，DMF;（f）MsCl，Et3N，CH2Cl2;（g）NaH，DMF;（h）NaH，CH2（COOEt）2，DMSO;（i）LiBH4，EtOH;（j）TsCl，Et3N，THF;（k）NaH，甲苯，加热;（1）层析;（m）NaOY，DMSO

X＝F或Cl

流程图Ⅱ

流程图Ⅱ（续）

试剂：（a）NaH;（b）NaOH/正-BuOH;（c）P-Cl-C6H4NO2/K2CO3/DMSO;（d）H2/Pt/C;（e）C6H5OCOCl/吡啶/CH2Cl2;（f）NH2NH2/H2O/二噁烷;（g）甲脒乙酸酯/DMF/加热;（h）根据实施例19和20

流程图Ⅲ

试剂;（a）猪的胰腺脂酶/EtoAc;（b）二氢吡喃/H+;（c）KOH;（d）甲苯磺酰氯/吡啶;（e）NaH;（f）甲醇/H+;（g）甲苯磺酰氯/吡啶。

式Ⅰ化合物可以通过化合物11（式Ⅲ化合物其中LG＝OTs）与式HOY的醇在强碱如NaH存在下在非质子传递溶剂如 DMSO中进行反应来制备。

（R）-“甲苯磺酰酯”系列参见实施例15其中X＝F或Cl

R1＝（C1-C10）烷基;（C2-C10）链烯基;（C2-C10）烷基;（C3-C8）环烷基;或CH2R2;

R2＝（C1-C3）全卤代烷基;CO2R3;-＊CH（OR4）CH2OR4或CH2N（R5）2

R3＝低级烷基或H

R4＝R3或（CH2）2OR3

R5＝低级烷基

Z＝H或（C1-C5）烷酰基和星号（＊）碳具有R或S绝对构型。化合物11是其中LG＝OTs式Ⅲ代表的化合物的优选中间体。

HOY醇是可以购买到商品，或根据公知技术或根据本发明进行制备。式Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的制备参见实施例27和28。

本发明优选化合物是式Ⅱ代表的化合物

其中在两个地方的X均为F或均为Cl;

星号（＊）碳具有R和S绝对构型。

本发明优选抗真菌化合物是式Ⅱa，Ⅱb和Ⅱc代表的化合物。

其名称为（-）[（5R）-顺-[-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-2，4-二氢-2-[（R）-（1-（甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮（参见实施例23）和

其名称为（-）-[（5R）-顺-[-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-[（S）-1-（甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮（参见实施例24）和

其名称为（-）-[（5R）-顺-[-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-（3-戊基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮（参见实施例27.5）。

化合物Ⅱc是更优选的化合物。

式Ⅰ代表的化合物在常规抗真菌筛选试验中对于抗人和动物致病菌，如下列菌：曲霉菌，芽生菌，念珠菌，隐球菌，球孢子菌，表皮癣菌属，色芽生菌，镰孢属，地丝菌属，组织胞浆糊菌属，单孢子菌属，巴西芽生菌，蔷薇色园酵母属，酵母属，球拟酵母属，毛癣菌属等等显示出广谱抗真菌活性。

式Ⅱ化合物在体内小鼠模型中不是各种细胞色素P-450肝药代谢酶诱导物。

式Ⅰ化合物在动物体内试验中显示出局部的、口服的和肠胃外的抗真菌活性，而且这种活性比itraconazole，fluconazole，saperconzole的活性以及Saksena等人在USP5，039，676中具体公开的那些化合物活性都意想不到地好。

可以预料，式Ⅰ的抗真菌化合物和本发明药物组合物具有抗过敏，抗炎和免疫调节活性，广谱的抗感染活性，例如，抗 菌，抗原虫和抗蠕虫的活性。

本发明也提供一种用于治疗或预防真菌感染的组合物，该组合物包括抗真菌有效量的式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的药物组合物也可以含有一种真菌有效量的其它抗真菌化合物如细胞壁活性化合物。这里所用术语“细胞壁活性化合物”意思是任何干扰真菌细胞壁的化合物，这些化合物包括，但不限于此，如阜孢霉素，echinocandins，和阿库来霉素以及真菌细胞壁抑制剂如烟雾素例如烟霉素K和在USP5，006，513中描述的那些，它们在这里一并作为参考。

优选的药学上可接受的酸加成盐是无毒酸加成盐，它们通过将化学计量的无机酸如HCl，HBr，H2SO4，HNO3或H3PO4或强离子化有机酸如三氟乙酸，三氯乙酸，对一甲苯磺酸，甲磺酸等加到本发明化合物中形成。

本发明的药物组合物可以采用口服，肠胃外的，局部或阴道给药。它们通过将式Ⅰ化合物或等当量的式Ⅰ化合物药学上可接受的盐与适当的惰性药学上可接受的载体或稀释剂结合制备。

合适组合物的例子包括用于口服的固体或液体组合物如片剂，胶囊，丸剂，粉剂，粒剂，溶液，栓剂，悬浮液或乳剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘结剂或片剂崩解剂;也可以是包胶囊材料。在粉剂中，载体被精细地分成固体，它与精细分成的活性化合物混合。在片剂中，将活性活化物与具有必要粘结性质的载体以适当的比例混合，并且压紧成所需形状和尺寸。

局部剂量形式可以根据本领域公知技术制备，并且可以含有许多成分，赋形剂和添加剂。用于局部使用的制剂包括软膏，乳膏，洗剂，粉剂，气雾剂，阴道栓剂和喷雾剂。

对栓剂的制备，首先将一种低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将熔化均匀混合物倒入常规尺寸模型中，允许在其中冷却固化。

液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。用于非肠道注射，可以提到的一个例子是水或水-丙二醇溶液。液体制剂也可以用适当量的每克分子环糊精含有2-11个羟丙基的α、β-或γ-羟丙基环糊精，聚乙二醇，例如PEG-200或丙二醇制成溶液，其中该溶液可以含有水。适合于口服的水溶液的制备是将活性组分加到水中再加入所需的适当的着色剂，调味剂，稳定剂，甜味剂，增溶剂和增稠剂。制备适合于口服的水悬浮液是将活性成分以细微分开的形式分散到水中。一种特别优选的水溶液药物组合物的制备是将式Ⅰ或Ⅱa或Ⅱb化合物与羟丙基β-环糊精一起放于水中。α-，β-和γ-环糊精衍生物，例如羟丙基-β-环糊精的应用在N.Bodor.USP4，983，586，Pitha  USP4，727，064和Janssen  Pharmaceutical国际专利申请号PCT/EP84/00417中被公开。

制备本发明的药物组合物是将药学上可接受的载体例如羟丙基-β-环糊精与水混合并向其中加入本发明抗真菌的有效量的药。过滤所形成的溶液，并且任意地，用已知技术除去水，例如旋转蒸发或冷冻干燥。将形成的溶液在约15°-35℃下放置。水是正常灭菌水并且也可以含有药学上可接受的盐或缓冲剂例如磷酸盐或柠檬酸盐以及防腐剂。式Ⅰ的抗真菌化合物与羟丙 基-β-环糊精的摩尔比约1∶1-1∶80，优选1∶1-1∶2。通常羟丙基-β-环糊精是以摩尔过量存在的。

对于口服或非肠道给药，也包括用前不久转化为液体形式制剂的固体制剂。因此，要转化为液体形式的固体制剂除了可以含有活性物质如本发明化合物外，任意地还有细胞壁活性化合物，特别是真菌细胞壁抑制剂，例如烟霉素，调味剂，着色剂，稳定剂，缓冲剂，人工的或天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等等。用于制备液体形式制剂的溶剂可以是水，等渗水，乙醇，甘油，聚乙二醇，聚丙二醇等等，以及其混合物。

用于静脉，肌内或皮下注射的非肠道形式通常是无菌溶液形式，可以含有盐或葡萄糖以制备等渗溶液。

药物制剂中用于人抗真菌的局部剂量含有式Ⅰ化合物（通常浓度范围从约0.1%到约20%，优选从约0.5%到约10%的重量比）和元素的，药学上可接受的局部用的载体，并且每天用于被感染的皮肤直到情况好转。

一般地，用于人抗真菌口服剂量范围为每天每公斤体重1mg到约50mg，以单一或分剂量，优选每天每公斤体重约2mg到约20mg。

一般地，用于人抗真菌非肠道剂量范围为每天每公斤体重约0.5mg到约20mg，单一的或分剂量，优选每天每公斤体重约1mg到约10mg。

实施例1a

2-乙酰氧基-1-（2，4-二氟苯基）乙酮

将191g2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮（Aldrich Chemical Co）加到246g乙酸钠，3gNaI和3LDMF的混合物中。在20℃搅拌混合物18小时，然后将其浓缩至1L。将残余物倒入6L冷的稀HCl中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤萃取液，用无水Na2SO4干燥，过滤所形成混合物，蒸发滤液产生一种残余物。在硅胶柱上层析纯化残余物，用CH2Cl2-己烷洗脱得到198g标题化合物。

实施例1b

1-[2-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯醇乙酸酯

在20℃，将131gMePh3PBr在机械搅拌下悬浮在270mL无水THF中。加入393mL1M NaN（Me3Si）2的THF，首先慢慢搅拌，然后快速搅拌5分钟。同时使用适量冰冷却使温度保持在＜23℃。在20°-24℃搅拌所形成的混合物1小时，冷却至～-70℃，并再搅拌1/2小时。然后向其中加入65.5g实施例1a产品的140mL无水THF，以足够慢速度保持温度在-70℃以下。在冷浴中继续搅拌这样形成的反应混合物过夜，在此期间使温度升至20℃。加入50mLEtOAc至所形成的悬浮液中，然后加入3L己烷。允许所形成的混合物放置～15分钟，抽滤以除去Ph3PO。当滤饼仍潮温时，将其转移到烧杯中。用1/2L己烷研 磨滤饼，再抽滤以除去其余产品。将合并的己烷滤液用2×1L 1∶1（v/v）MeOH-水洗涤，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发滤液产生一种红色油。加入1.5L己烷并用硅藻土饼抽滤得到一种澄清黄色溶液。在硅胶上将黄色油进行层析，用1/2L己烷，然后用1L15∶1（v/v）己烷-EtoAc洗脱。合并均一部分产生38.6g油状标题化合物。

实施例1c

2-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯醇

将40g实施例1b产品溶解在400mL二噁烷中。加入18g85%KOH的315mL水溶液。剧烈搅拌所形成的溶液1小时，然后将混合物倒入1LEt2O中。分离水相并用250mLEt2O萃取，合并有机萃取液，并用水和盐水洗涤。用无水K2CO3干燥有机萃取液，向其中加入10g活性炭。过滤并蒸发滤液产生31.3g草色油状标题化合物。

实施例1d

（S）-（-）-[2-[2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷基]甲醇

将33g活化的3 分子筛粉末加到13gL-（+）酒石酸二乙酯的2.3LCH2Cl2溶液中，将所形成的混合物冷却至-5℃。在2-3分钟内，加入15.4mL四异丙氧化钛的100mLCH2Cl2溶液，然后将所形成的混合物冷却至-22℃。在4-6分钟内，加入 109.5mL5.5M叔-丁基化过氧氢的2，2，4-三甲基戊烷溶液，将所形成的混合物冷却至-25℃。在-25℃搅拌混合物25分钟，然后在3-4分钟内，加入实施例1c的40g2-（2，4-二氟苯基）丙烯醇的100mLCH2Cl2溶液。在-27℃搅拌所形成的混合物4 1/2 小时。加入用NaCl饱和的102ml30%氢氧化钠水溶液，搅拌所形成的混合物，同时在1/2小时内使温度升至+10℃。向其中加入100g无水MgSO4和33g硅藻土，在+10℃搅拌1/2小时。抽滤混合物，用1.2L二乙醚（Et2O）和1.5L甲苯洗涤所形成的滤饼。将合并的有机相用无水MgSO4干燥。过滤有机层，并真空蒸发滤液形成一种残余物，将残余物溶解在1LEt2O中并抽滤混合物以除去不溶物质。用100g硅胶抽滤滤液，并用200mL新鲜Et2O洗涤滤饼。真空蒸发滤液得到41g（94%）黄色油状粗的标题化合物。[α]25D-36.7°（C＝1，MeOH）;PMR（CDCl3）δ7.40（m，1H），6.85（m，2H），3.95（m，2H），3.31（d，1H），2.84（d，1H），1.91（m，1H，重氢可交换的）。

实施例2

（R）-（+）-[2-[2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷基]甲醇

用实施例1d的方法，用等当量的D-（-）酒石酸二乙酯代替L-（+）酒石酸二乙酯得到粗标题化合物，[α]25D+33.9°（C＝1，MeOH）。

用硅胶层析法纯化一部分粗化合物，得到TLC分析为单一的样品。[α]25D+40.0°（C＝1，MeOH）。

实施例3

（R）-（-）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1，2，4- 三唑-1-基）-1，2-丙二醇

将8.91g1H-1，2，4-三唑溶解在150mL无水DMF中并冷却至0-5℃。加入2.81g氢化钠（60%油分散体）并在室温搅拌所形成的混合物30分钟。向其中加入10.9g实施例1d的产品。在60-70℃搅拌所形成的反应混合物2小时。将混合物冷却至室温，向其中加入10mL水并将其真空蒸发得到一处残余物。将残余物溶解在100mL水和900mL乙酸乙酯（EtoAc）。用250mLEtoAc萃取水层。将合并EtOAc萃取液用100mL盐水洗涤。用无水MgSO4干燥EtOAc萃取液并蒸发。用10mLCH2Cl2研磨所形成的油状残余物并加入100m1Et2O。在室温搅拌CH2Cl2-EtO2混合物1小时。过滤得到11.2g（75%）标题化合物[α]25D-70.7（C＝10，MeOH），质谱（FAB）：256（M+H+）。将1.0g过滤的产品从5mLCH3CN中重结晶得到0.83g标题化合物。

m.p.99-100℃;[α]25D-71.5°（C＝1.0，MeOH）;元素分析：计算值：C11H11F2N3O21/2CH3CN;52.27C，4.57H，17.78N，13.78F;实测值：52.26C，4.58H，17.54N，13.78F;PMR（DMSO）δ8.25（s，1），7.66（s，1），7.33（m，1），7.09（t，1），6.90（t，1），5.72（s，1），5.05（t，1），4.53（s，2），3.61（m，2）。

实施例4

（S）-（+）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-1，2-丙二醇

按照实施例3的方法，用等当量的实施例2的产品代替实施例1的产品得到标题化合物，MP.95-101℃;[α]25D+70.0°（C＝1.0，MeOH）。PMR和质谱与标题化合物的结构一致。

实施例5

（R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1，2，4-三唑-1 -基）-1，2-丙二醇-1-甲磺酸酯

将10.9g粉末的实施例3产品悬浮在150m1CH2Cl2中。向其中加入8.95ml三乙胺并将形成的混合物冷至0-5℃。在10分钟内加入3.64ml甲磺酰氯的20mlCH2Cl2。在室温下将形成的混合物搅拌1小时。将其冷至0-5℃，并先后用100ml冷的（0-5℃）5%KH2PO4，100ml冷的（0-5℃）H2O，50ml盐水萃取。用无水MgSO4干燥分离出的有机层并蒸发得到13.7g（96%）标题化合物。

质谱（FAB）：333（M+H+）;PMR（CDCl3）δ7.95（s，1），7.82（s，1），7.53（m，1），6.81（m，2），4.84（d，1），4.65（d，1），4.46（m，2），3.05（s，3）。

实施例6

（S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-1，2-丙二醇-1-甲磺酸酯

按照实施例5的方法，用等当量的实施例4的产品代替实施例3产品得到标题化合物。PMR与标题化合物的结构一致。

实施例7

（R）-1-[2-[2-[2，4-二氟苯基]]环氧乙烷基甲基]-1，2，4-三唑

将13.7g实施例5产品溶解在200ml无水DMF中并将形成的溶液冷至10-15℃。向其中加入1.71g氢化钠（60%油分散体）并将形成的反应混合物在室温搅拌90分钟。真空下浓缩至50ml。向其中加入200ml冷的H2O（0-5℃）并用3×200ml份的EtOAc萃取。将合并的萃取液用100ml盐水洗涤。用无水MgSO4干燥EtOAc萃取液并将其蒸发得到10.8g残余物。将在CH2Cl2中的残余物加到400gMPLC级硅胶柱中，该硅胶柱事先 通过用每升含1m1Et3N的CH2Cl2（v/v）淤浆填充制得。用1升分别含25，50和75%EtOAc的CH2Cl2（v/v）洗脱，随后用2升EtOAc洗脱。合并各组份得到6.92g（68%）标题化合物。

质谱（FAB）238（M+H+）;PMR（CDCl3）δ7.97（s，1），7.77（s，1），7.07（m，1），6.73（m，2），4.73（d，1），4.41（d，1），2.84（d，1），2.78（d，1）。

实施例8

（S）-1-[2-[2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷基甲基]-1，2，4-三唑

按照实施例7的方法，用等当量实施例6的产品代替实施例5的产品得到标题化合物。[PMR与标题化合物结构一致]。

实施例9

（5R-顺）-及（5R-反）-5-（2，4-二氟苯基）-2-氧-5-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]四氢-3-呋喃羧酸乙酯

将9.35ml丙二酸二乙酯溶解在70ml无水DMSO中。将2.24g氢化钠（60%油分散体）分两份加入并将形成的反应混合物在室温下搅拌1小时。加入6.65g实施例7的产品并在50-55℃搅拌18小时。冷至室温并将反应混合物倒入充分搅拌的500mlKH2PO4，500ml盐水和1升EtOAc混合物中。分离并用300mlEtOAc萃取H2O层。用500ml盐水洗涤合并的EtOAc萃取液，用无水MgSO4干燥EtOAc萃取液并蒸发得到一油状物。将油状物用CH2Cl2加到400gMPLC 级硅胶柱中，该硅胶柱用己烷制得，先后用500ml己烷，2升50%EtOAc：己烷（V/V），2升EtOAc洗脱。合并各组份得到8.66g（80%）标题化合物。质谱（FAB）：352（M+H+），PMR（CDCl3）δ8.08（s，2），7.91（s，1），7.71（s，1），7.42（m，1），7.13（m，1），7.85（m，2），4.60（m，4），4.10（m，4），3.49（t，1）， 3.14（t，1），3.89（m，4），1.18（m，6）。

实施例10

（5S-顺）及（5S-反）-5-（2，4-二氟苯基）-2-氧-5-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]四氢-3-呋喃羧酸乙酯

按照实施例9的方法，用等当量实施例8的产品代替实施例7的产品得到标题化合物。[PMR与标题化合物结构一致]。

实施例11

（R）-（-）-4-（2，4-二氟苯基）-2-羟甲基-5-[1H-（1，2，4-三唑-1-基）]-1，4-戊二醇

将8.5g实施例9的产品溶解在125mlEtOH中并加入2.15gLiCl。将搅拌的混合物冷至0℃并分份加入1.92gNaBH4。在不进一步冷却的情况下，将混合物搅拌18小时。向混合物中加入125mlMeOH和10mlH2O并搅拌4小时。将混合物蒸发至干并用温EtOH萃取沉淀。将萃取液蒸发至干，向残余物加200mlTHF，并将搅拌的混合物经声波处理（sonicate）15分钟。过滤混合物并蒸发滤液。将残余物在硅胶上层析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH（95∶5∶1）v/v/v）洗脱获得3.9g标题化合物。质谱（FAB）：314（M+H+）;PMR（DMSO）δ8.25（s，1），7.69（s，1），7.35（m，1），7.13（m，1），6.94（m，1），6.27（s，1），5.16（t，1），4.44（m，4），3.39（m，1），3.20（m，1），3.05（t，2），2.11（m，1），1.52（m，1）。

实施例12

（S）-（+）-4-（2，4-二氟苯基）-2-羟甲基-5-[1H-（1，2，4-三唑基）]-1，4-戊二醇

按照实施例11的方法，用等当量实施例10产品代替实施 例9的产品得到标题化合物。在硅胶上层析一部分粗产品，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH洗脱得到TLC分析为单一的产品。将其溶解在H2O中并过滤，将滤液冷冻干燥得到标题化合物。[α]25D+54.5（C＝1.0，MeOH）。

实施例13

（R）-（-）-4-（2，4-二氟苯基）-2-[[4-甲基苯基）-磺酰氧基]甲基]-5-[1H-（1，2，4-三唑基）]-1，4-戊二醇-1-（4-甲基苯）磺酸酯

将4.4g实施例11的产品溶解在50ml CH2Cl2-THF（1∶1v/v）中。加入4.7mlEt3N和180mgN，N-二甲氨基吡啶，并将溶液冷至0℃。向其中分份加入5.9g对甲苯磺酰氯并将形成的反应混合物在0℃搅拌1/2小时，然后将其在室温搅拌5小时。加入100mlEtOAc并抽滤混合物。浓缩滤液，向其中加入150mlEtOAc并用5%KH2PO4水溶液洗涤。将有机层先后用冷的5%NaHCO3水溶液及饱和盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。过滤混合物并蒸发滤液。将残余物在硅胶上层析，用EtOAc-己烷洗脱得到6.4g（73%）标题化合物，PMR（CDCl3）δ7.95（s，1），7.67（m，5），7.30（m，6），6.70（t，2），4.74（d，1），4.53（d，1），4.13（m，1），3.97（m，1），3.8（m，2），2.43（s，6），1.95（m，2），1.77（m，1）。质谱（FAB）：622（M+H+）。

实施例14

（S）-（+）-4-（2，4-二氟苯基）-2-[[（4-甲基苯基）-磺酰氧基]甲基]-5-[1H-（1，2，4-三唑基）]-1，4-戊二醇-1-（4-甲基苯）磺酸酯

按照实施例13的方法，用等当量实施例12的产品代替实施例11的产品获得标题化合物，[α]25D+14.2（C＝1，MeOH）。

实施例15

（-）-（5R-顺）-5-（2，4-二氟苯基）-5-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]-四氢-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯

将6.3g实施例13的产品溶解在150ml甲苯中并将形成的溶液加热至100℃。分份加入2.4g60%NaH在油中的分散体，然后将形成的反应混合物加热回流直至环化完成（约3-4小时）。冷却混合物并将溶液自过量NaH中滗析。用冷的5%KH2PO4水溶液洗涤该溶液。蒸发有机层得到残余物，将残余物在硅胶上层析，用丙酮-己烷洗脱得到1.6g（35%）标题化合物，它是较小极性的两个产品，[α]25D-39.4°（C＝1，CDCl3）;PMR（CDCl3）δ8.09（s，1），7.88（m，3），7.31（m，3），6.81（m，2），4.52（ABq，2），3.99（m，1），3.85（m，1），3.70（m，1），3.59（m，1），2.49（m，2），2.47（s，3），1.90（m，1）。质谱（FAB）：450（M+H+）。

实施例16

（+）-（5S-顺）-5-（2，4-二氟苯基）-5-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]-四氢-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯

按照实施例15的方法，用等当量实施例14的产品代替实施例13的产品得到标题化合物，[α]25D+40.3°（C＝0.3，CHCl3，mp.96-98℃。

实施例17

（S）-（+）-2-丁醇甲苯磺酸酯

将57.07gS-（+）-2-丁醇溶解在600ml无水吡啶中。冷至0°-5℃，搅拌及干燥N2下向其中分批加入161.44g对-甲苯磺酰氯。将形成的混合物在0°-5℃搅拌两 天。在高真空及30°-35℃下蒸发吡啶。将形成的残余物溶解在1LEt2O醚和750mlH2O中。将有机层先后用1NHCl，5%Na2CO3，及饱和盐水洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥。将混合物过滤并蒸发滤液得到174g（99%）标题化合物，[α]25D＝+10.53°（C＝1，MeOH）。

实施例18

R-（-）-2-丁醇甲苯磺酸酯

按照实施例17的方法，用等当量R-（-）-2-丁醇代替S-（+）-2-丁醇得到标题化合物。[α]25D-11.97°（C＝1，MeOH）。

实施例19

R（-）-2，4-二氢-4-[4-[4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基]-苯基]-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮

将18.9g实施例17产品溶解在450ml无水DMSO中。先后加入22.5g2，4-二氢-4[4-[4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮（按J.Heeres等人J.Med Chem（1984）27，894-900描述的方法制得）和5.3g粉末KOH。将形成的悬浮液在室温及干燥N2下搅拌4天。将悬浮液倒入4.5升冰-水中。将形成的沉淀过滤并用H2O洗涤。将残余物在硅胶上层析，用CH2Cl2-丙酮洗脱得到9.79g（36%）标题化合物，[α]25D-5.56°（C＝1，CHCl3）。

实施例20

（S（+）-2，4-二氢-4-[4-[4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基]-苯基]-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮和其2-（1-甲基乙基）及2-（1-甲基丁基）取代 的3H-1，2，4-三唑-3-酮类似物

按照实施例19的方法，用等当量下面A栏化合物（实施例18化合物）代替S-（+）-2-丁醇甲苯磺酸酯得到下面B栏产品。

          A栏                      B栏

实施例21

R-（-）-2，4-二氢-4-[4-[4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基]-苯基]-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮

将9.7g实施例19的产品悬浮在150ml48%HBr水溶液中。将形成的混合物回流过夜。冷却反应混合物直至形成沉淀。将形成的淤浆慢慢加入饱和NaHCO3水溶液中。过滤沉淀物并用EtOAc-己烷洗涤。将过滤的固体从CH3CN中重结晶得到7.3g（78%）标题化合物，[α]25D-5.29°（C＝1，CHCl3）。

实施例22

按照实施例21的方法，用等当量的实施例20的合适产品 代替实施例19的产品得到如下所示的相应的去甲基产品：

实施例23

（-）-[（5R）-顺]-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-[（1R）-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮

将2.9g实施例21产品溶解在70ml无水DMSO中。向其中加入0.32g在油中的60%NaH分散体，加热形成的反应混合物至60℃，并搅拌30分钟。加3.3g实施例15产品;加热形成的反应混合物至80℃，并搅拌45分钟。将热混合物倒入含1/2gK2CO3的700ml冰水中。搅拌10分钟，然后抽滤，并干燥形成的沉淀。将沉淀溶解在CH2Cl2中并将形成的溶液在硅胶上层析，用丙酮-CH2Cl2洗脱得到4.18g（85%）标题化合物，[α]25D-28.3（C＝1，CHCl3）;PMR（CDCl3）δ8.13（s，1），7.81（s，1），7.63（s，1），7.40（m，3），7.05（d，2），6.95-6.75（m，7），4.66（d，1），4.52（d，1），4.30（m，1），4.12（t，1），3.78（m，1），3.70（m， 1），3.62（m，1），3.37（m，4），3.22（m，4），2.60（m，2），2.09（q，1），1.86（m，1），1.73（m，1），1.40（d，3），0.91（t，3）。质谱（FAB）：669（M+H+）。

实施例24

（-）-[（5R）-顺]-4[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-[（1S）-（1-甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮

按照实施例23的方法，用等当量实施例22·1的产品代替实施例21的产品得到标题化合物，[α]25D-22.2°（C＝1，CHCl3）。

实施例25

（+）-[（5S）-顺]-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-[（1S）-（1-甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮

按照实施例24的方法，用等当量的实施例16的产品代替实施例15的产品得到标题化合物，[α]25D+30.3°（C＝1，CHCl3）;计算值C36H40F2N8O3：C，64.46;H，6.01;N，16.71;实测值：C，64.48;H，5.96;N，15.57。

实施例26

（+）-[（5S）-顺]-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4 -二氢-2-[（1R）-（1-甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮

按照实施例23的方法，用等当量实施例16的产品代替实施例15的产品得到标题化合物，[α]25D+22.4°（C＝1，CHCl3）。计算值C36H40F2N8O3：C，64.46;H，6.01;N，16.71;实测值：C，64.47;H，5.97;N，16.56。

实施例27

实施例15的（R）-系“顺-甲苯磺酸酯”

按照实施例23的方法，用等当量的下列任一种醇，HOY代替实施例21的产品：

1.

商业来源：Aldrich4-（1H-1，2，4-三唑1-基）苯酚

2.

按照欧洲专利申请0173258的方法备4-（四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基）苯酚

3.

按照欧洲专利申请0173258的方法制备;4-（四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基-4，4-二氧化物）苯酚

4.

见实施例22.2;2，4-二氢-4-[4-（4-羟苯基）]-1-哌嗪基]-苯基-2-（1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮

5.

见实施例22.3;2，4-二氢-4-[4-（4-羟苯基）]-1-哌嗪基]-苯基]-2-（1-乙基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮

6.

通过下面反应制备：按照实施例19到22的方法将

（从Aldrich得到）与R-（-）或S-（+）-2-丁醇甲苯磺酸酯反应。

7.

实施例28和29

经过合适的纯化步骤，可以制得其中X＝F的式[Ⅰ]化合物

以及Z＝H，或（C1-C5）烷酰基且带有星号（＊）的碳具有R或S绝对构型。

其中X＝Cl的式[Ⅰ]化合物可以通过用实施例15的相应二氯化合物制得。其中一个X是F而另一个是Cl的化合物可以通过用合适的二卤苯基化合物制得。

实施例28

4-[3-（1-甲基乙基）氨基]吡咯烷-1-基]苯酚通过下列合成流程及方法A→C制得

合成流程图

方法

步骤A

将4-氨基苯酚1（10.9g）和衣康酸二甲酯2（15.8g）的混合物在180-195℃加热（同时搅拌）4小时，同时用Dean Stark仪连续除去甲醇。将反应混合物冷却，溶解在甲醇（～50ml）中并倒入CH2Cl2（1L）中。将有机溶液用蒸馏水（～500ml）萃取。在萃取过程中形成的不溶胶体通过滗析除去。将CH2Cl2相通过MgSO4（无水（干燥并真空蒸发至干得到粗品3（16.1g），将其通过硅胶层析纯化，用1%MeOH-CH2Cl2（v/v）作洗脱剂。通过TLC，用5%MeOH-CH2Cl2（v/v）作展开剂来跟踪层析过程。将纯组份合并并真空干燥至干得到11.4g纯品3。分子式：C12H13NO4（M+235.7）。

步骤B

将从实施例28A得到的3（5.8g）的甲醇（100ml）溶液用异丙胺（50ml）处理并将形成的混合物回流2天。反应混合物的TLC显示仍有未转化的3存在;将反应混合物再回流2天。将反应混合物真空蒸发至得到粗品4，将其在硅胶上层析。用2%MeOH-CH2Cl2（v/v）（含浓NH4OH，每升溶液2ml）洗脱得到一些组份为纯品4（4.98g）。分子式：C14H18N2O3（M+262.2）。步骤C

在搅拌情况下将实施例28B得到的4（6.9g）的THF（150ml;Aldrich金标鉴）悬浮液用滴加的1MLiALH4（53.2ml）处理10分钟以上。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物回流～12小时。将形成的反应混合物冷却并在10分钟内先加入THF（250ml），后滴加水（25ml）。将所得的悬浮液通过硅藻土过滤除去，形成一个过滤饼，将其用THF洗涤。将合并的 滤液和洗液真空蒸发至干得到粗品5，将其在硅胶上层析。该柱先后用1.5%MeOH-CH2Cl2（v/v）（每升溶液中含1.5ml浓NH4OH）和2.5%MeOH-CH2Cl2（每升溶液中含2.5ml浓NH4OH）洗脱。将含所需产品的组份合并并真空蒸发至干得到4.6g纯品5。分子式：C14H22N2O（M+234.3）

实施例29

（5R-顺）-1-[4-[[5-2，4-二氟苯基）四氢-5-[1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]-3-呋喃基]甲氧基]苯基]-N-（1-甲基乙基）-3-吡咯烷胺

在氩气氛下，将实施例28的4-[3-[（1-甲基乙基）氨基]吡咯烷-1-基]苯酚（1.02g）的无水DMSO（20ml，Aldrich金标鉴）溶液用氢化钠（174mgs）处理。将混合物在50℃搅拌20分钟，随后加入实施例15产品（1.95g）的无水DMSO（20ml）溶液。将形成的反应混合物在80-90℃搅拌90分钟，冷却并倒入EtOAc（500ml）中。将有机相用水（500ml）和盐水（250ml）洗涤，乙酸乙酯溶液用无水MgSO4干燥并真空蒸发至干得到粗品标题化合物（2.34g），将其通过硅胶层析，用1%MeOH-CH2Cl2（每1L溶液中含1ml浓NH4OH）作洗脱剂。将 含所需产品的组份合并并真空蒸发至干得到纯的标题化合物（1.6g）。分子式C26H35F2N5O2（M+511.6）

实施例30

（5R-顺）-N-[1-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）四氢-5-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]-3-呋喃基]甲氧基]苯基]-3-吡咯烷基]甲基]-N-（1-甲基乙基）乙酰胺

将实施例29所得产品（554mg）的甲醇（5ml）溶液用乙酸酐处理（在氩气下）。将反应混合物在室温下搅拌过夜;先后加入二氯甲烷（50ml），水（50ml）和10%Na2CO3（5ml）。搅拌～5分钟后，分出水溶液层并将CH2Cl2层用水（50ml）洗涤。然后将CH2Cl2相用无水MgSO4干燥并真空蒸干得到粗品标题化合物（550mgs）。将粗品通过硅胶层析，用1%MeOH-CH2Cl2（每1L溶液含1ml浓NH4OH）作洗脱剂得到某些组份为纯的标题化合物（340mg）;分子式C30H37F2N5O3;（M+553.6）。

比较实施例31

实施例23-26化合物的体内口服抗真菌活性与itracon-azole，fluconazole，及saperconazole在大鼠曲霉肺感染模型中的活性相比较。采用David  Loebenberg等人题为“Sch  42427，The  Ac-tive  Enantiomer  of  Antifungal  agent  Sch  39304：In  Vitro  and  Vivo Activity”的抗微生物剂及化学治疗（1992），36 498-501方法。黄曲霉肺模型以下列方式进行，将重20克的雄性CF-1大鼠用醋酸可的松（100mg/kg）损害，皮下给药，一天一次共3天。此外，为了防止细菌疾病，向饮用水中加入四环素HCl（300mg/l）并任意给予。在损害的第2天，将大鼠在吸收室中感染（首先由Piggot和Emmons在1960进行描述，并由我们加以修改）。该室是一个1升派热克斯玻璃厚壁烧瓶，它有8个管状侧管伸进烧瓶内。每个侧管是一个14cm长的派热克斯玻璃管，它们在烧瓶内收缩成一个1cm的开口。烧瓶底部覆盖麦芽膏琼脂培养基介质，在它上面一种形成孢子的培养物黄曲霉ATCC 24133已经在室温下生长了13天。烧瓶顶部用一个＃10塞子塞住，通过这个塞子穿过一根玻璃管，玻璃管通过橡皮管连接一个60mL注射器。将大鼠放在每个侧管中并推到底部以使其鼻子伸到管的开口端及琼脂培养基上。然后将棉花塞子塞在大鼠后面以使其固定。用60ml注射器打气两次，强迫空气通过培养基并产生一个孢子云。使大鼠与孢子云接触一分钟。接触后15-30分钟内，一些大鼠致死，将其肺组织样品匀化培养以测定其吸入的分生孢子的数量。感染后24h开始口服在乙醇中的5到250mg剂量的药物/kg;载体（115ml Emulphor EL-719P，GAF，Wayne，NJ;和每升水中5ml20%W/V乳酸），10∶90v/v，一天一次共4天。

在曲霉肺模型中式Ⅱa（实施例23）和Ⅱ（b）（实施例24）的本发明化合物比itraconazole，saperconazole和fluconazole更具有口服活性。图解结果显示在图1中，图1中每kg体重感染了吸入黄曲霉孢子的受损害大鼠用100mg药物。

表1

曲霉肺感染大鼠的体内口服抗真菌活性动物每天处理一次或3次共4天，感染后18天的结果

化合物  剂量(mg/kg)  %存  %动物  存活者的

活率 NEGaCFU-GEO均值b

实施例26 100 20 0 NDc

-  66  0  0  -

-  33  0  0  -

-  33[3R×/天]  0  0  -

实施例25  100  10  0  ND

-  66  0  0  -

-  33  0  0  -

-  33[3R×/天]  20  10  ND

实施例23  100  70  10  1.85

(式Ⅱa)-  66  10  0  ND

-  33  10  0  ND

-  33[3R×/天]  40  0  2.4

Itraconazole  100  20  0  ND

-  66  0  0  -

-  33  0  0  -

-  33[3R×/天]  10  0  ND

Fluconazole  100  10  0  ND

Saperconazole  100  0  0  -

a-＜10菌落

b-存活者CFU-GEO均值-保留在大鼠肺中的菌落形成单位的对数几何平均值。

c-未做

实施例32

按照PCT/US88/03987及USP5，039，676的实施例68制备（2RS）-（±）顺-1-[4-[[2-（2，4-二氟苯基）-2-[（1H，1，2，4-三唑-1-基-甲基]四氢-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-（1-甲基乙基）哌嗪，以及其R-（-）及S（+）-对映异构体进行抗真菌活性试验。通过使用制备性HPLC在一个用70∶30（v/v）己烷：乙醇饱和的活性碳（ID：5×50）制备柱上分离R（-）和S（+）对映异构体;用70∶30到50∶50v/v己烷：乙醇进行洗脱。在按下面实施例33所述方法进行的大鼠念珠感染模型中，实施例68化合物的R（-）对映异构体比S-（+）对映异构体口服具有更高活性。已经发现在实施例31所述的体内口服大鼠曲霉肺感染中本实施例R（-）对映异构体不具活性。

比较实施例33

在念珠菌全身模型中用CF1雄性，平均重20g并通过尾静脉注射白色念珠菌C-43（5百万CFUs）而感染的大鼠（Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，Ind.）对实施例23-26化合物及itraconazole，fluconazole和saperconazole进行念珠菌全身模型的体内口服抗真菌活性试验。将这些药物溶解在聚乙二醇-200（PEG-200）中，在感染4小时后口服50，25及10mpk每种药物进行试验，每天一次3天以上。口服效率通过4天后 的存活百分数及保留在肾即菌落形成单位（CFUs）中的生物体数加以测定。将大鼠处死并将每只大鼠的肾在生理盐水中匀化，稀释并分散到Mycosel琼脂培养基上。测定48小时后在37℃菌落数。为了计算几何平均数，在试验过程中死亡的大鼠认为具有109CFUs/肾（根据许多以前的试验）。在这个模型中，在剂量为50，25和10mpk下（每个溶解在PEG-200中）实施例23（式Ⅱa）和实施例24（Ⅱb）的本发明优选化合物比itraconazole更具有口服活性。结果总结在表Ⅱ中。

表Ⅱ

抵抗感染了白色念珠菌C43（5百万CFVs）的CFl大鼠全身念珠菌病的体内口服抗真菌活性

抗真菌  结果(感染后4天)

化合物 载体 MPK(PO) %存活率 CFUs(GM)1

实施例26  PEG-200  50  20  7.84

25  0  9.00

10  0  9.00

实施例25  PEG-200  50  0  9.00

25  0  9.00

10  0  9.00

实施例23  PEG-200  50  90  5.62

(Ⅱa)  25  80  5.90

10  50  6.78

1  10  8.57

实施例24  PEG-200  50  100  4.99

(Ⅱb)  25  100  5.14

10  40  7.42

1  30  7.88

Itraconazole  PEG-200  50  60  6.68

25  0  9.00

10  0  9.00

Fluconazole  ETOH/Mon  10  90  5.68

1  70  6.58

Saperconazole  PEG-200  50  20  8.20

无  ETOH/Mon  -  0  9.00

"  PEG-200  -  0  9.00

"  -  -  0  9.00

脚注

疗法：一天1次×4天

载体：PEG-200聚乙二醇200，

ETOH/Mon-10%乙醇/90%载体（见比较实施例31）1CFUs（GM）-保留在大鼠肾中的菌落形成单位对数的几何平均值

比较实施例34

实施例31的方法被用于比较在实施例31所述曲霉肺感染模型中（+）-5R/S-（顺）-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基-苯基-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2[（R/S）-（1-甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮与USP5，039，676实施例68的（+）-2R/S-（顺）-1-[4-[[2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-（1-甲基乙基）哌嗪的体内口服抗真菌活性。如表Ⅲ所示，在该 动物模型中US专利5，039，676实施例68的化合物不具有活性。

表Ⅲ

抗大鼠黄曲霉肺感染的体内口服1活性

化合物2剂量 11天后存

(mg/kg)  活百分数

1.(+)-5R/S-(顺)-4-[4-[4-[4

200  50.0

-[[5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,

2,4-三唑-1-基甲基)四氢呋喃-3-

100  41.7

基]甲氧苯基-1-哌嗪基]苯基]-2,4

-二氢-2[(RS)-(1-甲基丙基)]-

50  16.7

3H-1,2,4-三唑-3-酮3

2.W89/04824和USP5,039,676实施例  200  0

68的(±)-R/S-顺化合物  100  0

50  0

1.OD共4天

2.将溶解在PEG-200中的化合物给感染了黄曲霉的CF-1大鼠服用（PO）4天。

3.将按照USP5，039，676实施例68（c）的方法制备的（+）-5R/S（顺）-5-（2，4-二氟苯基）四氢-5-[1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]-3-呋喃甲醇通过标准条件（甲苯磺酰氯和吡啶）转化成（+）-（5R/S）-顺甲苯磺酸酯，接着按实施例15所述方法进行层析。

（按照J.Heeres等人J.Med Chem（1984），27，894-900的方法制备）在NaH存在的情况下在无水DMSO及50℃下反应30分钟。将反应混合物在80-90℃搅拌1h并倒入CH2Cl2，EtOAc和盐水中。分出有机层，用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到粗品，将其通过硅胶层析纯化得到（+）5RS（顺）-4-[4-[4-[4-[[5-（2，4-二氟苯基）-5-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-2，4-二氢-2[（RS）-（1-甲基丙基）]-3H-1，2，4-三唑-3-酮

比较实施例35

用实施例31和34的方法

表Ⅳ

抗大鼠曲霉肺感染的体内口服活性（mg/kg）

5天（5D）及10天（10D）后的存活百分数

50  100  200

剂量(mg/kg)1:

5D  10D  5D  10D  5D  10D

实施例342中表Ⅲ

42  17  50  42  50  50

化合物1

saperconazole  0  0  50  33  25  0

itraconazole  8  0  17  0  25  17

PEG-200  8  0

1.将溶解在PEG-200中的化合物每天给感染了黄曲霉孢子的CF-1大鼠服用，共4天。

2.按实施例34脚注3所述方法制备。

比较实施例36

在念珠菌全身模型中使用正常的和感染了白色念珠菌C-65（5百万CFUs1）的受损害CFl大鼠对实施例23-24化合物及itraconzole，fluconazole进行体内口服抗真菌活性试验。按照实施例33的方法。将药物在室温下溶解在聚乙二醇200（“PEG-200）中并通过口服100，50，25，10及1mpk每种药物进行试验。用四天后的存活百分数及保留在肾中的生物体数（CFUs）测定口服效率。在该模型中在剂量为50和25mpk时实施例23（式Ⅱa）和实施例24（Ⅱb）的本发明优选化合物比itraconazole口服更具有活性;其中每种药溶解在PEG-200中。在羟丙基β环糊精（“HPβCD”）中（每个HPβCD有7.4个羟丙基）（自Pharmate-c，Inc.，Alachua，FL32615得到）的实施例24式Ⅱb优选化合物的药物组合物通过将适量Ⅱa化合物与40%（W/V）HPβCD溶液（每10ml纯化水中有4gHPβCD）混合而制得。温和加热以形成澄清溶液。对于10mpk剂量，将12mgⅡa加到6ml40%（W/V）HPβCD溶液中。对于稀释剂将灭菌水加到溶液中并混合。Itra-conazole和上述Pharmatec HPβCD的药物组合物如制备如下。在搅拌情况下在40°-45℃将丙二醇（10ml）与0.95ml浓HCl混 合。向其中加入itraconazole（2.5g）并继续搅拌直到均匀。将形成的混合物冷至20°至30℃并与60gHPβCD的40ml纯化水溶液混合以形成澄清溶液。用10NNaOH将PH值调至1.9-2.1并加入足量纯化水（同时混合）至最终体积100ml。对于稀释剂，将灭菌水加到itraconazole-HPβCD中。在念珠菌全身模型中正常大鼠1mpk剂量下及受损害大鼠10mpk剂量下式Ⅱb化合物与HPβCD的药物组合物比itraconazole和HPβCD的药物组合物口服更具有活性。结果总结在表Ⅴ中。

表Ⅴ

抵抗感染了全身白色念珠菌C65（5百万CFUs）的正常及受损害CF-1大鼠的体内口服抗真菌活性

结果(感染后4天)

正常大鼠1600拉德大鼠2

化合物 载体 MPK %S3CFUs %S CFUs

(PO) (GM)4(GM)

实施例23 PEG-200 100 ND5ND 50 6.43

50  90  4.69  30  7.33

25  60  5.74  20  8.65

10  30  7.12  0  9.00

1  0  9.00  ND  ND

实施例24  PEG-200  100  ND  ND  80  6.28

50  100  4.44  30  7.58

25  90  4.67  20  8.27

10  40  7.48  0  9.00

1  30  7.73  ND  ND

实施例24  β-CD  10  100  4.94  30  7.88

1  70  5.97  ND  ND

Itraconazole  PEG-200  100  ND  ND  20  8.45

50  60  5.98  0  9.00

25  50  6.93  0  9.00

10  30  7.64  0  9.00

1  0  900  ND  ND

Itraconazole  β-CD-H  25  100  6.19  60  7.98

10  0  9.00  30  8.11

Fluconazole  PEG-200  25  ND  ND  50  6.91

10  80  5.35  20  8.01

1  60  5.81  ND  ND

-  PEG-200  -  20  8.14  0  9.00

- β-CD6- 0 9.00 0 9.00

- β-CD7- 20 8.48 0 9.00

-  -  -  0  9.00  0  9.00

疗法：1/天×4天

ND：未做

载体PEG-200：聚乙二醇200

β-CD：羟丙基-β-环糊精，每个HPβCD具有7.42个HP基

1.CF-1大鼠，白色，雄性，平均重20g，Harlan，Sprague  Dawley，Inc.Indianapolis，Ind。

2.被600拉德γ射线损害的CF-1大鼠。

3.%S是存活百分数

4.CFUs（GM）-如实施例33所述测定的在大鼠肾中菌落形成单位的对数几何平均值。

5.ND-未做。

6.用于表Ⅴ中报道的实施例24化合物的药物组合物的羟丙基-β-环糊精载体。

7.用于表Ⅴ中报道的itraconazol药物组合物的羟丙基-β-环糊精载体。

实施例37

[2R，4R]-4-（2，4-二氟苯基）-2-羟甲基-5-[1H-（1，2，4-三唑-1-基）]-1，4-戊二醇-1-乙酸酯

将2g实施例11的产品和在100mlEtOAc中的5g猪胰脂肪酶（Sigma Chemical Co.，L3126）合并。在室温下将混合物搅拌24小时，并过滤混合物。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上层析，用9：1的EtOAc-丙酮洗脱得到1.1g标题化合物：PMR（CDCl3）δ7.94（s，1），7.80（s，1），7.48（m，1），6.78（m，2），4.72（d，1），4.3（d，1），4.12（m，2），3.39（m，2），2.2-1.8（m，6）。

实施例38

[2R，4R]-4-（2，4-二氟苯基）-2-[（2-四氢吡喃基）氧甲基]-5-[1H-（1，2，4-三唑-1-基）]-1，4-戊二醇-1-乙酸酯

将1g实施例37的产品溶解在30mlCH2Cl2中，加入5ml二氢吡喃和0.7g吡啶鎓对甲苯磺酸盐，并将溶液搅拌18小时。将溶液用水洗涤，用无水MgSO4干燥有机层并将混合物过滤。蒸发滤液并将残余物在硅胶上层析。用9;1的EtOAc-丙酮洗脱得到0.9g标题化合物。PMR（CDCl3δ8.03和8.01（2×s，1），7.83（s，1），7.5（mcl），6.8（m，2），4.41（d，1），4.55-4.30（m，2），4.12（m，2），3.9-3.4（m，3），3.11（m，1）2.3-1.4（m，12）。

实施例39

[2S，4R]-4-（2，4-二氟苯基）-2-[（2-四氢吡喃基） 氧甲基]-5-[1H-（1，2，4-三唑-1-基）]-1.4-戊二醇

将0.9g实施例38的产品，60mlTHF及20ml1NKOH水溶液合并。将混合物搅拌18小时，将其倒入Et2O中并用无水MgSO4将有机层干燥。过滤混合物，蒸发滤液并将残余物在硅胶上层析。用95∶5的EtOAc-丙酮洗脱得到0.5g标题化合物：PMR（CDCl3）δ8.12和8.10（2×s，1），7.89（9s，1），7.55（m，1），6.8（m，2），4.54（s，2），4.43（m，1），3.7（m，2），3.5（m，3），3.15（m，1），2.4（m，1），1.9-1.4（m，8）。

实施例40

[2R，4R]-4-（2，4-二氟苯基）-2-[（2-四氢吡喃基）氧甲基]-5-[1H-（1，2，4-三唑-1-基）]-1，4-戊二醇，1-[（4-甲基苯基）磺酸酯

将0.5g实施例39的产品溶解在20mlTHF中。先后加入0.05gN，N-二甲氨基吡啶，0.3mlEt3N及0.26g[（4-甲基苯基）磺酰基]氯。将混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤混合物。蒸发溶液并将残余物在硅胶上层析。用95∶5的EtOAc-丙酮洗脱得到0.55g标题化合物。（无需进一步纯化或鉴定而用于下面步骤）。

实施例41

（-）-（5R-（顺）-5-（2，4-二氟苯基）-5-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]-四氢-3-呋喃甲醇

将0.55g实施例40的产品溶解在20mlTHF中并加入80mg60%NaH的油分散体。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其倒入水中。将混合物用EtOAc萃取，用无水MgSO4干燥萃取液，过滤混合物，并将滤液蒸发。

将残余物溶解在20mlMeOH中，加入100mg（4-甲基苯基） 磺酸，并将溶液在室温下搅拌18小时。加入1mlNH4OH，浓缩溶液，并用EtOAc-H2O分配残余物。通过无水MgSO4将有机溶液干燥，过滤混合物并蒸发滤液。将残余物在硅胶上层析。用8∶2的EtOAc-丙酮洗脱得到0.5g标题化合物：PMR（CDCl3）d8.11（s，1），7.81（s，1），7.35（m，1），6.81（m，2），4.57（q.2），4.04（t，1），3.72（m，1）;3.4（m，2），2.55-2.25（m，2），2.05-1.90（m，1）。

为了证实立体化学，按照标准方法将标题化合物与[（4-甲基苯基）磺酰氯和吡啶反应得到一个产品，该产品在所有方面与实施例15的产品相同。

实施例42

A.制备

按照实施例19和20的方法，用等当量的下面A栏的化合物代替实施例19的S-（+）-2-丁醇甲苯磺酸酯得到其中R’如B栏所示的式Ⅳ产品

B.

按照实施例21和23的方法，用等当量实施例42A部分化合物代替实施例21的化合物得到相应的去甲基化产品，然后用等当量的去甲基化产品代替实施例23的去甲基化产品得到其中R’如步骤A、B栏所示的式Ⅲ化合物。