本发明涉及4型磷酸二脂酶抑制剂(PDE IV抑制剂)在治疗疾病以 及与其它药物联用中的应用。

参考WO01/57025，该申请公开了用作PDE IV抑制剂的特定的 嘧啶衍生物及其在治疗疾病中的应用和与其它药物的联用。

本发明基于发现有实用性能的化合物的新应用，尤其是用于制备 药物的新应用。

业已发现，优选的PDE IV抑制剂及其盐类具有非常有价值的药 理学特性，同时还对疾病的治疗具有良好的耐受性。

本发明涉及下述以及权利要求1、2或3定义的优选的PDE IV抑 制剂的应用。下文中这些化合物称为“优选化合物”。

相应地，本发明尤其提供以下化合物的应用：

a)EP0763534公开的式I化合物

其中

B         是经N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的芳

          族杂环，该杂环可以是未取代的或被卤素、A和/或OA

          一-、二-、三-取代，和也可与苯或吡啶环稠合，

Q         不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，

X         是CH2、S或O，

R1和R2 在所有情况下彼此独立地为H或A，

R3和R4 在所有情况下彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、

         -SO2-R5、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR5

          或-NR5R6，

R5和R6 在所有情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的

          环烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8

          个C原子的链烯基，

A         是具有1-10个C原子的烷基，该烷基可被1-5个F和/

          或Cl原子取代，和

卤素      是F、Cl、Br或I，

及其立体异构体和生理学可接受的盐类和溶剂化物；

b)WO 99/65880公开的式I化合物

其中

B         是未取代的或被R3一-或多取代的苯环，

Q         不存在或是具有1-4个C原子的亚烷基，

R1，R2  在所有情况下彼此独立地为-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4

          或卤素，

R1和R2  还可一起构成-O-CH2-O-，

R3       是R4、卤素、OH、-OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、

         NHCOR4，NHSO2R4或NHCOOR4，

R4       是A、具有3-7个C原子的环烷基、具有5-10个C原

          子的亚烷基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，

A         是具有1-10个C原子的烷基，所述的烷基可被1-5个F

          和/或Cl原子取代，和

卤素      是F、Cl、Br或I，

和它们的生理学可接受的盐类和溶剂化物；

c)WO 99/08047公开的式I化合物

其中

R1，R2 在所有情况下彼此独立地为-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、

         -SO2-R5或卤素，

R1和R2 还可一起构成-O-CH2-O-，

R3      是NH2、NHA、NAA’、或具有1-4个N、O和/或S原子

          的饱和杂环，该杂环可以是未取代的或被卤素、A和/或OA

          一-、二-或三-取代，

Q         不存在或是具有1-10个C原子的支链或无支链亚烷基，

R5      是A、具有3-7个C原子的环烷基、具有4-8个C原子的

         亚烷基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，

A，A’        在所有情况下彼此独立地为具有1-10个C原子，和可被1-

         5个F和/或Cl原子取代的烷基，和

卤素     是F、Cl、Br或I，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

d)WO 98/06704公开的式I化合物

其中

B         是A、OA、NH2、NHA、NAA’、或具有1-4个N、O和/

          或S原子的不饱和杂环，该杂环可以是未取代的或被卤

          素、A和/或OA一-、二-或三-取代，

Q         不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，

R1，R2 在所有情况下彼此独立地为OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、

         -SO2-R5、卤素、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，

R1和R2 还可一起构成-O-CH2-O-，

R3，R4 在所有情况下彼此独立地为H或A，

R5，R6 在所有情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环烷

          基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个C

          原子的链烯基，

A，A’          在所有情况下彼此独立地为具有1-10个C原子，和可被

          1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，和

卤素      是F、Cl、Br或I，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

e)WO 00/59890公开的下述化合物：

1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6- 四氢哒嗪，

1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6- 四氢哒嗪，

1-(4-异丙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-丙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6- 四氢哒嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-1，4，5，6- 四氢哒嗪，和

1-(4-乙酰氨基苯甲酰)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

f)DE19604388公开的式I化合物

其中

R1，R2 在所有情况下彼此独立地为H或A，

R3，R4 在所有情况下彼此独立地为-OH、OA、-S-A、-SO-A、

         -SO2-A、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHA或-NAA’，

A，A’          在所有情况下彼此独立地为具有1-10个C原子的、可被

          1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，具有3-7个C原子的

          环烷基或具有4-8个C原子的亚甲基环烷基，

B         是-Y-R5或-O-Y-R5，

Q         不存在或是具有1-4个C原子的亚烷基，

Y         不存在或是具有1-10个C原子的亚烷基，

X         是CH2或S，

R5       是NH2、NHA、NAA’或具有至少一个N原子的饱和3-8

          元杂环，其中其他CH2基团任选可被NH、NA、S或O

          代替，该杂环可以是未取代的或被A或OH单取代，

卤素      是F、Cl、Br或I，

及其立体异构体和生理学可接受盐类和溶剂化物；

g)DE19932315公开的式I化合物

其中

R1，R2  在所有情况下彼此独立地为H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、

          F、Cl或A’2N-(CH2)n-O-，

R1和R2  还可一起构成-O-CH2-O-，

R3，R4  在所有情况下彼此独立地为H、A、卤素、OH、OA、NO2、

          NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2A

           或NHCOOA，

R5，R6  在各种情况下彼此独立地为H或具有1-6个C原子的烷

           基，

A          为具有1-10个C原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取

           代的烷基，具有3-7个C原子的环烷基，具有5-10个C

           原子的亚烷基环烷基，或具有2-8个C原子的链烯基，

A’                   是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

n          是1、2、3或4，

卤素       是F、Cl、Br或I，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

h)EP0723962公开的式I化合物

其中

R1和R2   在所有情况下彼此独立地为H或A，

R3和R4   在所有情况下彼此独立地为-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、

           -SO2R10、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10

            或-NR10R11，

R5        是未取代的或被R6和/或R7单或二取代的苯基，

Q           不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，

R6和R7   在各种情况下彼此独立地为-NH2、-NR8R9、-NHR10、

           -NR10R11、-NO2、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，

R8和R9   在各种情况下彼此独立地为H、具有1-8个C原子的可

            被1-5个F和/或Cl原子取代的酰基、-COOA、-S-A、

           -SO-A、-SO2A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、

           -CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或

           -CO-CONA2，

A           是具有1-6个C原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取

            代的烷基，

R10和R11  在各种情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环

            烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个

           C原子的链烯基，和

卤素        是F、Cl、Br或I，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

i)EP0738715公开的式I化合物

其中

R1和R2  在所有情况下彼此独立地为H或A，

R3和R4  在所有情况下彼此独立地为-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、

          -SO2R10、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10

           或-NR10R11，

R5        是未取代的或被R6和/或R7单或二取代的苯基，

Q          不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，

R6和R7  在各种情况下彼此独立地为-NH2、-NR8R9、-NHR10、

          -NR10R11、-NO2、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，

R8和R9  在所有情况下彼此独立地为H、具有1-8个C原子的可

           被1-5个F和/或Cl原子取代的酰基、-COOA、-SO-A、

          -SO2A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、

          -CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，

A          是具有1-6个C原子的可被1-5个F和/或Cl原子取代

           的烷基，

R10和R11 在所有情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环

           烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个

          C原子的链烯基，和

卤素       是F、Cl、Br或I，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

j)EP0618201公开的式I化合物

其中

R1和R2  在所有情况下彼此独立地为H或A，

R3和R4  在所有情况下彼此独立地为-OH、OA、SA、SOA、SO2A、

           卤素、亚甲基二氧基、具有3-7个C原子的环烷氧基或

          O-CmH2m+1-kFk，

R5        是

          -NR6R7或

           其中一个CH2-基团可被氧代替，

R6和R7  在所有情况下彼此独立地为H或A，

Q          是具有1-6个C原子的亚烷基，

A          是具有1-6个C原子的烷基，

卤素       是F、Cl、Br或I，

m          是1、2、3、4、5或6，

n          是3、4、5或6，

k          是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

k)EP0 539 806公开的式I化合物

其中

R1和R2   在所有情况下彼此独立地为H或A，

R3        为H、OA或O-CmH2m+1-nXn，

R4        为-O-CmH2m+1-nXn，

X          为F或Cl，

A          是具有1-6个C原子的烷基，

m          是1、2、3、4、5或6，和

n          是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

本发明提供了上述化合物在制备用于治疗患有通过PDE4同工酶 在其调节人嗜酸性粒细胞激活或脱粒的作用中介导的疾病或症状患者 的药物中的应用。

优选地，本发明提供以下化合物的应用：

a)EP0763534公开的化合物：

2-(3-烟酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(2-烟酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(3-烟酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(2-烟酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(4-亚甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(3-烟酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-烟酰氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪- 2-酮，

3-(3-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪- 2-酮，

3-(2-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪- 2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-(2-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(4-亚甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰氨基苄基)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪 -2-酮，

3-(4-烟酰氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2- 酮，

3-(3-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2- 酮，

3-(2-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2- 酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁 二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁 二嗪-2-酮，

3-(2-烟酰氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(4-亚甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰氨基苄基)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪 -2-酮，

3-(4-烟酰氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

2-(3-烟酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-异烟酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-吡嗪羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-烟酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮， 盐酸盐，

及其立体异构体和生理学可接受盐类和溶剂化物；

b).WO99/65880公开的化合物：

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 甲氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 甲基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯 甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)- 3，4-二氯苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 三氟甲基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 氯苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 氟苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 丁氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 戊氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 乙氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)- 3，4-二甲氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 甲基苯甲酰-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 甲氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

c)WO99/08047公开的化合物：

3-二甲氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪- 1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

N-甲基哌啶-4-基-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪- 1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{4-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒 嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪- 1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪 -1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

N-甲基哌啶-4-基-{3-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒 嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪- 1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰 基]苯基}氨基甲酸酯，

N-甲基哌啶-4-基-{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基 羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰 基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲氨基丙基{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰 基]苯基}氨基甲酸酯，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

d)WO98/06704公开的化合物：

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪 盐酸盐，

1-(2-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒 嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1，4，5，6-四 氢-哒嗪，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6- 四氢-哒嗪，

1-(4-乙氧基-羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1，4，5，6- 四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)- 1，4，5，6-四氢-哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢-哒嗪，

及其立体异构体和生理学可接受盐类和溶剂化物；

e)EP0723962公开的化合物：

3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

f)EP0738715公开的化合物：

2-(4-丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-乙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-三氟乙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-甲磺酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-丙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-特戊酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-哒嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-己酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-五氟丙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-乙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-三氟乙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-丙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-特戊酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-己酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-三氟乙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-特戊酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮；

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-己酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-三氟乙酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丙酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-特戊酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基 -2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-己酰基氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰氨基苄基)-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-三氟乙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-丙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-特戊酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-己酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

g)EP0539806公开的化合物：

5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，mp.97°，

5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-[3-甲氧基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-氯甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-氯甲氧基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-五氯乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-丙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-丙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-[3-甲氧基-4-(1，1，2-三氟乙氧基)-苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

5-[3-甲氧基-4-(1，1，2-三氟乙氧基)-苯基]-6-甲基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(4-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-[3-甲氧基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-(3-甲氧基-4-氯甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-三氯甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(3-甲氧基-4-五氯乙氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-(4-二氟甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-[3-甲氧基-4-(1，1，2，2，3-五氟丙氧基)-苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

5-[双-3，4-(二氟甲氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-[双-3，4-(二氯甲氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-[双-3，4-(1，2-二氟乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-[3-乙氧基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-[3-甲氧基-4-(1，2，2-三氯乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

5-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮， mp.102°，

5-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，mp.123-125°，

5-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，mp.120°，

5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，mp.120-121°，

5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，mp.105°，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

h)EP0618201公开的化合物：

3-二甲氨基丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二 嗪-2-酮，mp.175°，

3-二甲氨基丙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(4-甲氧基-3-二氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-6-乙基- 3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(4-甲氧基-3-氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(4-甲氧基-3-乙氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2- 酮，

2-二甲氨基乙基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二 嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(4-甲氧基-3-二氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(4-甲氧基-3-氟甲氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(4-甲氧基-3-乙氧基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-二甲氨基乙基-5-(4-甲氧基-3-羟基-苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-[3-甲氧基-4-(1，1，2，2，3-五氟丙氧基)-苯基]-6-乙基- 3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-[3，4-双-(二氟甲氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二 嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-[3-甲氧基-4-(1，1，2-三氟乙氧基)-苯基]-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-二甲氨基丙基-5-[3，4-双-(氯甲氧基)-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪 -2-酮，

3-吗啉代丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪- 2-酮，

3-哌啶子基丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二 嗪-2-酮，

3-吡咯烷基丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二 嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-吡咯烷基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-(4-甲氧基-3-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-哌啶子基丙基-5-(4-甲氧基-3-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-哌啶子基丙基-5-(4-甲氧基-3-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-哌啶子基丙基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-6-乙基- 3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-吗啉代丙基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-吗啉代乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

2-吗啉代乙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

及其生理学可接受盐类和溶剂化物；

本发明提供了上述化合物在制备用于治疗患有通过PDE4同工酶 在其调节人嗜酸性粒细胞激活或脱粒的作用中介导的疾病或症状患者 的药物中的应用。

最优选地，本发明提供以下化合物及其生理学可接受盐类和溶剂 化物在制备用于治疗患有通过PDE4同工酶在其调节人嗜酸性粒细胞 激活或脱粒的作用中介导的疾病或症状患者的药物中的应用：

3-(4-烟酰氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 甲氧基苯甲酰-3-甲酰胺，

1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮。

所述优选化合物对与cAMP胞内增加相关的磷酸二酯酶表现出选 择性抑制作用(N.Sommer等，Nature Medicine，1，244-248(1995))。可 以证实对PDE IV的抑制，例如采用类似于C.W.Davis的方法(Biochim. Biophys.Acta 797，354-362(1984))。通过测量其IC50值(抑制50％酶活 性所需的抑制剂浓度)，可以测得本发明化合物对磷酸二酯酶IV的亲 和力。

WO01/57025公开了多种体外分析法和动物模型实验，可以提供 了足够的数据来定义和证明PDE IV抑制剂的治疗效用。

同工酶的PDE4家族在所有哺乳动物的生理学中起着必不可少的 作用，而所述优选化合物能抑制PDE4同工酶，因此具有广泛的治疗 应用。PDE4同工酶的酶促作用是腺苷3’，5’-一磷酸(cAMP)在促炎症 反应粒细胞中的胞内水解。同时，cAMP又可介导体内多种激素的效 应，因此PDE4抑制在许多生理过程中起着重要的作用。在现有技术 中，大量文献描述了PDE抑制剂对许多炎性细胞反应的影响，这些 作用除了增加cAMP之外，还包括抑制超氧化物生成、脱粒、趋化因 子和肿瘤坏死因子(TNF)在嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞和单核细胞 中的释放。

EP779291披露了PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎症疾病、糖尿病、 特应性皮炎、银屑病、AIDS、癌症、肿瘤生长和肿瘤转移中的应用。

优选地，本发明提供上述优选化合物在制备用于治疗或预防一种 或几种选自以下的疾病、障碍和症状的药物中应用：

任何类型、病源或发病机理的哮喘；或选自以下的哮喘：特应性 哮喘；非特应性哮喘；过敏性哮喘；IgE-介导的特应性支气管性哮喘； 支气管性哮喘；原发性哮喘；真哮喘；病理生理性障碍所致的内因性 哮喘；环境因素外所引起外因性哮喘；未知或隐性病因引起的原发性 哮喘；非特应性哮喘；支气管哮喘；肺气肿性哮喘；运动引起的哮喘； 职业性哮喘；细菌、真菌、原虫、或病毒感染所引起感染性哮喘；非 过敏性哮喘；初发哮喘；气喘声婴儿综合征；

慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小气道阻塞；和肺气肿；

任何类型的、病源或发病机理的梗阻性或炎性气道疾病；或选自 以下的梗阻性或炎性气道疾病：哮喘；肺尘症；慢性嗜酸性粒细胞性 肺炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；包括与之相关的慢性支气管炎、肺 气肿或呼吸困难在内的COPD；其特征在于不可逆性、进行性的气道 阻塞的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和因其它药物治疗引起 的气道高反应性加剧；

任何类型、病源或发病机理的肺尘症；或选自以下的肺尘症：矾 土肺或铁矾土矿工病；碳末沉着症或矿工哮喘；石棉沉着病或暖气装 配工哮喘；石屑入肺病或肺石末沉着病；吸入鸵鸟羽绒沫而致的驼鸟 毛尘肺；吸入铁粒而致的铁末入肺病；砂肺或磨工病；棉屑病或棉花- 尘埃性哮喘；和滑石肺；

任何类型、病源或发病机理的支气管炎；或选自以下的支气管炎： 急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他 性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性气管炎；感染性哮喘性支气管 炎；增生性支气管炎；葡萄球菌或链球菌性支气管炎；和肺泡性支气 管炎；

任何类型、病源或发病机理的支气管扩张症；或选自以下的支气 管扩张症：圆柱状支气管扩张症；囊状支气管扩张症；梭状支气管扩 张症；毛细支气管扩张症；囊性支气管扩张症；干性支气管扩张症； 和滤泡性支气管扩张症；

季节过敏性鼻炎；或常年过敏性鼻炎；或任何类型、病源或发病 机理的鼻窦炎；或选自以下的鼻窦炎：脓性或非化脓性鼻窦炎；急性 或慢性鼻窦炎和筛骨、额、上颌或蝶鼻窦炎；

任何类型、病源或发病机理的的类风湿性关节炎，或选自以下类 风湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎性关节炎； 变性关节炎；感染性关节炎；莱姆关节炎；增生性关节炎；牛皮癣性 关节炎；和脊椎关节炎；

伴有炎症的痛风、发热及疼痛；

任何类型、病源或发病机理的嗜酸性粒细胞有关的病症；或选自 以下嗜酸性粒细胞有关的病症：嗜酸性粒细胞增多；肺嗜酸性粒细胞 增多性浸润；吕弗勒综合征；慢性嗜酸性粒细胞性肺炎；热带性肺嗜 酸性粒细胞增多；支气管肺曲霉病；曲霉肿；含有嗜酸性粒细胞的肉 芽肿；过敏性肉芽肿性血管炎或丘-施二氏综合症；结节性多动脉炎 (PAN)；和全身性坏死性脉管炎；

特应性皮炎；或过敏性皮炎；或过敏性或特应性湿疹；

任何类型、病源或发病机理的荨麻疹；或选自以下荨麻疹：免疫- 介导荨麻疹；补体-介导的荨麻疹；致荨麻疹物质诱导的荨麻疹；物理 因素引发的荨麻疹；精神紧张引起的荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨 麻疹；慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能性荨麻疹；常染色体显性形 式或获得性形式的寒冷性荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹和丘疹 性荨麻疹；

任何类型、病源或发病机理的结膜炎；或选自以下结膜炎：光化 性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性接触传染性结膜炎；过敏性结膜 炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季结膜炎；

任何类型、病源或发病机理的葡萄膜炎；或选自以下葡萄膜炎： 全部或部分葡萄膜炎症；前葡萄膜炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状 体炎；肉芽肿性葡萄膜炎；非肉芽肿性葡萄膜炎葡萄膜炎；后葡萄膜 炎、脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；

银屑癣；

任何类型、病源或发病机理的多发性硬化症；或选自以下多发性 硬化症：原发性进行性的多发性硬化和复发性间断性(remitting)多发 性硬化；

任何类型、病源或发病机理的自身免疫/炎性疾病；或选自以下自 身免疫/炎性疾病：自身免疫性血液学病症；溶血性贫血；再生障碍性 贫血；单纯红细胞贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮； 多软骨炎；硬皮症；韦格纳肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动型肝炎； 重症肌无力；史蒂文森-约翰逊综合症；特发性口炎性腹泻；自身免疫 炎性肠病；溃疡性结肠炎；克隆氏病；内分泌性眼病；格雷夫病；多 发性良性肉样瘤；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变； 青少年糖尿病或1型糖尿病；前葡萄膜炎；肉芽肿性或后色素层葡萄 膜炎；干燥性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维 化或间质性肺部纤维化；特发性肺纤维化；囊性纤维化；牛皮癣关节 炎；伴有或没有肾病综合征的肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；特发性 肾病综合症；微小病变肾病；炎性/过度增生性皮肤病；牛皮癣；特应 性皮炎；接触性皮炎；过敏性接触皮炎；家族性良性大疱疮；红斑性 天疱疮；落叶性天疱疮；和寻常天疱疮；

预防器官移植后的异源移植排异反应；

任何类型、病源或发病机理的炎性肠病(IBD)；或选自以下炎性肠 病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠 炎；和克隆氏病(CD)；

任何类型、病源或发病机理的脓毒性休克；或选自以下脓毒性休 克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体性恶病质；尿 毒症恶病质；心源性恶病质；肾上腺性恶病质或艾迪生病；癌性恶病 质；和由于感染人类免疫缺陷性病毒(HIV)所致的恶病质；

肝损伤；

肺性高血压症；和组织缺氧诱发的肺性高血压症；

骨损失病；原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症；

任何类型、病源或发病机理的中枢神经系统病症；或选自以下中 枢神经系统障碍：忧郁症；帕金森病；学习和记忆力缺损；迟发性运 动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；和伴有亨廷顿舞蹈病、威尔逊 病、震颤性麻痹和丘脑性萎缩的痴呆；

感染，尤其是病毒感染，其中病毒使宿主中TNF-α的形成增加， 或这种病毒对宿主中TNF-α的上调节敏感，从而对它们的复制或其 它生命活动产生不利影响，所述病毒包括选自HIV-1、HIV-2和HIV- 3的病毒；巨细胞病毒；CMV；流感；腺病毒；和疱疹病毒病毒，包括 带状疱疹和单纯疱疹；

酵母菌和真菌感染，其中所述酵母菌和真菌对宿主中TNF-α的 上调节敏感或能诱发TNF-α的形成，例如真菌性脑膜；尤其是当与 用于治疗全身性酵母菌和真菌感染的其它药物联合给药时，所述药物 包括但不限于：多粘菌素例如多粘霉素B；咪唑类化合物例如克霉唑、 益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑类化合物例如氟康唑、伊曲康唑 (itranazole)；和两性霉素例如两性霉素B和两性霉素B脂质体；

缺血性再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫；慢性 淋巴细胞性白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生 殖和胃肠道病症；和前列腺疾病。

所述的优选化合物尤其用于治疗以下疾病和症状：

(1)炎性疾病和症状，包括：关节炎症；类风湿性关节炎；类风湿 性脊椎炎；骨关节炎；炎症性肠病；溃疡性结肠炎；慢性血管球性肾 炎；皮炎和克隆氏病；

(2)呼吸系统疾病和症状，包括：哮喘；急性呼吸困难综合征；慢 性肺炎；支气管炎；慢性阻塞性气道疾病和砂肺；

(3)感染性疾病和症状，包括：脓血症；脓毒性休克；内毒素性休 克；革兰氏阴性脓血症；中毒性休克综合症；细菌、病毒或真菌感染 所致的发热和腹肌痛；和流行性感冒；

(4)免疫疾病和症状，包括：自身免疫性糖尿病；系统性红斑狼疮； 移植物抗宿主反应；异源移殖排异反应；多发性硬化；牛皮癣；和过 敏性鼻炎；和

(5)其它疾病和症状，包括：骨吸收疾病；再灌注损伤；恶病质继 发成感染或恶性肿瘤；恶病质继发成人获得性免疫缺损综合症 (AIDS)；人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染；或AIDS相关综合症(ARC)； 瘢痕瘤形成；瘢痕组织形成；1型糖尿病和白血病。

本发明进一步涉及上述优选式I化合物与一种或多种选自以下的 物质的联用：

(a)白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂，和5- 脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自弃白通(zileuton)；ABT-761； 芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；雅培(Abbott)-79175；雅培- 85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；包括 曾尼卡(Zeneca)ZD-2138的甲氧基四氢吡喃类；SB-210661化合物和 同类物质；L-739，010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物；L- 746，530所属的2-氰基喹啉类化合物；MK-591、MK-886和BAY x 1005 所属的吲哚和喹啉类化合物；

(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，选自L-651,392 所属的吩噻嗪-3-酮类化合物；CGS-25019c所属的脒基化合物；昂唑 司特(ontazolast)所属的苯并噁唑胺类(benzoxazolamine)化合物； BIIL284/260所属的苯甲酰亚胺酰胺类化合物；和扎鲁司特 (zafirlukast)，阿鲁司特(ablukast)，孟鲁司特(montelukast)，普仑司 特(praniukast)，维鲁司特(verlukast)(MK-679)，RG-12525，Ro- 245913，伊拉司特(irlukast)(CGP45715A)和BAY x 7195所属类别的 化合物；

(c)PDE4抑制剂；

(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂；和5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗 剂；

(e)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板活化因子(PAF)拮抗剂的双重抑制 剂；

(f)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的白细胞三烯拮抗剂 (LTRAs)；

(g)抗组织胺H1受体拮抗剂，包括西替立嗪(cetirizine)；氯雷他定 (loratadine)；地氯雷他定(desloratadine)；非索非那定(fexofenadine)； 阿司咪唑；氮卓斯汀(azelastine)和氯屈米；

(h)胃肠道保护(Gastroprotective)H2受体拮抗剂；

(i)经口服或局部给药用作解充血药的具有血管收缩拟交感神经作 用的α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂，包括环己丙甲胺 (propylhexedrine)；新福林(phenylephrine)；苯丙醇胺；伪麻黄碱； 盐酸萘甲唑啉；盐酸氧甲唑啉；盐酸四氢唑啉；盐酸丁苄唑啉和盐酸 乙基去甲肾上腺素；

(j)α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂与5-脂氧化酶(5-LO)联用；

(k)抗胆碱能药包括异丙托溴铵；噻托溴铵(tiotropium bromide)； 氧托溴铵(oxitropium bromide)；哌仑西平(pirenzepine)；和替仑西平 (telenzepine)；

(l)β1-至β4-肾上腺素能受体激动剂，包括间羟异丙肾上腺素 (etaproterenol)；喘息定(isoproterenol)；异丙肾上腺素(isoprenaline)； 舒喘宁(albuterol)；沙丁胺醇(salbutamol)；福莫特罗(formoterol)；沙 美特罗(salmeterol)；特布他林(terbutaline)；奥西那林(orciprenaline)； 比托特罗(bitolterol)和吡布特罗(pirbuterol)；

(m)甲基叶黄制菌素(methyl xanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；

(n)色甘酸钠；

(o)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；

(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂包括罗非考昔 (rofecoxib)；和一氧化氮NSAIDs；

(q)拟I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；

(r)环索奈德(Ciclesonide)；

(s)具有降低全身副作用的吸入性糖皮质激素，包括强的松；氢化 强的松；氟尼缩松(flunisolide)；氟羟强的松龙；奈德(acetonide)；二 丙酸氯地米松；布地缩松(budesonide)；丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；和糠酸莫米松(mometasone furoate)；

(t)纤溶酶(Tryptase)抑制剂；

(u)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(v)对内原性炎性实体有活性的单克隆抗体；

(w)IPL576；

(x)抗肿瘤坏死因子(TNFα)剂，包括依那西普(etanereept)；英夫 利昔单抗(infliximab)和D2E7；

(y)DMARDs，包括来氟米特；

(z)TCR肽；

(aa)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；

(bb)IMPDH抑制剂；

(cc)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；

(dd)组织蛋白酶；

(ee)MAP激酶抑制剂；

(ff)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；

(gg)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；

(hh)与多种亲水基团结合的金硫基团形式的金；

(ii)免疫抑制剂，例如环孢霉素；脒唑硫嘌呤和甲氨蝶呤；

(jj)抗痛风剂，例如秋水仙碱；

(kk)黄嘌呤氧化酶，如别嘌呤醇；

(ll)促尿酸尿药，如丙磺舒、磺吡酮(sulfinpyrazone)；和苯溴马隆 (benzbromarone)；

(mm)抗肿瘤药，特别是抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱例如长 春碱和长春新碱；

(nn)生长激素促泌剂；

(oo)基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，即溶基质素，胶原蛋白酶， 明胶酶(gelatinises)和聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)；特别是胶原酶- 1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素- 1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)；

(pp)转化生长因子(TGFβ)；

(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；

(rr)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(ss)粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(tt)辣椒辣素(Capsaicin)；

(uu)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他 奈坦)；和D-4418；和

(vv)弹性酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892。

本发明进一步涉及上述优选化合物与一种或多种另外的治疗剂联 用，共同给于给予需要某种特定治疗结果的患者。所述第二治疗剂等 也可以是上述一种或多种化合物，或是本领域已知的以及本文所述的 一种或多种PDE4抑制剂。更具体地，所述第二治疗剂等选自不同类 别的治疗剂，这些选择在下文详细描述。

在此所用的术语“联合给药”和“随同给药”是指上述优选化合 物与一种或多种其他治疗剂按以下方法给药：

(a)将上述化合物与其他治疗剂的组合同时给予有治疗需要的患 者，这些成分共同配制成单剂量形式，所述成分基本上同时释放给所 述患者；

(b)将上述化合物与其他治疗剂的组合基本上同时给予有治疗需要 的患者，这些成分各自配制成独立的剂量形式并基本上同时被患者摄 入，所述成分基本上同时释放给所述患者；

(c)将上述化合物与其他治疗剂的组合相继给予有治疗需要的患 者，这些成分各自配制成独立的剂量形式，患者以有效的时间间隔顺 序摄入所述制剂，所述成分基本上在不同的时间释放给所述患者；和

(d)将上述化合物与其他治疗剂的组合相继给予有治疗需要的患 者，这些成分共同配制成单剂量形式，所述成分以可控方式同时、顺 序、和/或交替地以同时和/或不同时间摄入成分释放给患者。

与白细胞三烯生物合成抑制剂的组合：5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和5- 脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂

一种或多种的上述优选化合物与白细胞三烯生物合成抑制剂联用 (即5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和/或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗 剂)，构成了本发明的实施方案。5-脂氧化酶(5-LO)是代谢花生四烯 酸的两类酶中的一种，而另一种酶是环氧合酶COX-1和COX-2。5- 脂氧化酶活化蛋白是18kDa的膜结合的、结合花生四烯酸酯的蛋白， 它能通过5-脂氧化酶刺激细胞花生四烯酸的转化。花生四烯酸转化成 5-过氧羟基二十四碳四烯酸(5-HPETE)，并且这种路径最终会导致炎 性白细胞三烯的产生；所以，阻滞5-脂氧化酶活化蛋白或5-脂氧化酶 酶本身，可为有益地干扰这种路径提供所需的靶点。此种5-脂氧化酶 抑制剂的一个示例是弃白通。以下各类白细胞三烯合成抑制剂可与上 述优选化合物一起构成治疗组合：

(a)氧化还原活性剂，包括N-羟基脲类；N-烷基异羟肟酸类 (alkylhydroxamid acid)；亚硒酸盐(selenite)；羟基香豆酮类；羟胺类 和儿茶酚类；参见Ford-Hutchinson等，“5-脂氧化酶”Ann.Rev. Biochem.，63，383-417，1994；Weitzel和Wendel，“含硒酶通过peroxide tone调节白细胞5-脂氧化酶的活性”，J.Biol.Chem.，268，6288- 92，1993；Bjornstedt等，“亚硒酸盐与NADPH和哺乳动物硫氧化蛋 白还原酶孵育，可产生能抑制脂氧化酶并改变活性部位铁的电子自旋 共振谱的硒化物”，Biochemistry，35，8511-6，1996；和Stewart等，“N- 羟基脲与5-脂氧化酶抑制剂的结构活性关系”，J.Med.Chem.40， 1955-68，1997；

(b)烷化剂以及业已发现能与SH基团反应的化合物可体外抑制白 细胞三烯生物合成；参见Larsson等，“1-氯-2，4，6-三硝基苯对5-脂氧 化酶活性和细胞的白细胞三烯生物合成的影响”，Biochem. Pharmacol，55，863-71，1998；和

(c)5-脂氧化酶的竞争抑制剂(基于噻喃吲哚和甲氧基烷基噻唑结 构)，可作为5-脂氧化酶的非氧化还原抑制剂；参见Ford-Hutchinson 等，同上文献；和Hamel等，“取代的(吡啶基甲氧基)萘作为潜在和 口服有效的5-脂氧化酶抑制剂-L-739，010的合成、生物学特性和药 动学”J.Med.Chem.40，2866-75，1997。

对arachidonoyl hydroxyamate抑制5-脂氧化酶的研究，导致了 临床上有用的选择性5-脂氧化酶抑制剂的发现，例如下面所示的N- 羟基脲衍生物弃白通和ABT-761：

弃白通；

ABT-761

另一种N-羟基脲化合物是芬留顿(雅培-76745)：

芬留顿。

另一种N-羟基脲是雅培-79175：

雅培-79175.

雅培-79175的作用持续时间长于弃白通；Brooks等，J.Pharm. Exp.Therapeut，272 724，1995。

另一种N-羟基脲是雅培-85761：

雅培-85761.

通过物理均匀稳定的几乎单分散性均匀制剂，可经气雾剂给药将 雅培-85761传递到肺部；Gupta等，“5-脂氧化酶抑制剂雅培-85761 在Beagle犬的肺部传递”International Journal of Pharmaceutics 147，207-218，1997。

芬留顿、雅培-79175、雅培-85761或它们的任何一种衍生物或替 泊沙林的衍生物均可与上述优选化合物组合，从而构成了本发明的实 施方案。

基于对5-LO生物合成路径的认识，人们对抑制5-脂氧化酶或者 拮抗肽-或非-肽白细胞三烯受体是否更有利尚存争议。据信5-脂氧化 酶抑制剂优于LT-受体拮抗剂，这是因为5-脂氧化酶抑制剂能阻滞所 有5-LO产物的作用，而LT-拮抗剂产生的效应相对较窄。尽管如此， 如下文所述，本发明的下述实施方案包括所述的优选化合物与LT-拮 抗剂以及5-LO抑制剂的组合。化学结构不同于上述N-羟基脲和异羟 肟酸的5-脂氧化酶抑制剂也可与上述优选化合物组合，构成本发明的 其他实施方案。这些不同类别的示例是下式所示的N-(5-取代的)-噻吩 -2-烷基磺酰胺类：

其中X为O或S；R是甲基、异丙基、正丁基、正辛基或苯基；和R 为正戊基，环己基，苯基，四氢-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl、F、 Br、CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3、CF3或异丙基一-或二-取代的苯 基。优选的化合物为：

Beers等在“潜在的5-脂氧化酶抑制剂：N-(5-取代的)噻吩-2-烷基 磺酰胺”Bioorganic & Medicinal Chemistry，5(4)，779-786，1997中进 一步描述了这些化合物。

另一类不同的5-脂氧化酶抑制剂是2，6-二-叔丁基酚腙类，如在 Cuadro等，“5-脂氧化酶抑制剂2，6-二-叔丁基酚腙的合成和生物学 评价”，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，173-180，1998中所述。 此类化合物如下式所示：

其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基； 嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基； 4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；和4- 甲基-6-苯基嘧啶-2-基。

N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺或2，6-二-叔丁基酚腙或它们的上 述任一衍生物可与上述优选化合物组合，构成本发明实施方案。

另一类不同的5-脂氧化酶抑制剂是甲氧基四氢吡喃类，例如 Zeneca ZD-2138：

ZD-2138是对许多物种具有高选择性和高活性的口服有效的化合 物，已对其口服治疗哮喘和类风湿性关节炎进行了研究。有关ZD-2138 及其衍生物的其他信息参见Crawley等，J.Med.Chem.，35，2600， 1992；和Crawley等，J.Med.Chem.，36，295，1993。

另一类不同的5-脂氧化酶抑制剂SmithKline Beecham公司的化 合物SB-210661：

另两类不同相关的5-脂氧化酶抑制剂包括Merck Frosst披露的吡 啶-取代的2-氰基萘类化合物系列和2-氰基喹啉类化合物系列。这两 类5-脂氧化酶抑制剂的示例分别如下式L-739010和L-746530所示：

有关L-739,010和L-746,530的其他信息参见Dube等，“潜在 的喹啉类5-脂氧化酶抑制剂：L-746,530的合成与生物学性能”， Bioorganic & Medicinal Chemistry，8，1255-1260，1998；和 WO95/03309(Friesen等)。

甲氧基四氢吡喃类包括Zeneca ZD-2138；或先导化合物SB-210661 和该类化合物；或吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物系列的L739010； 或2-氰基喹啉类化合物系列的L-746530；或任一上述类别的任一衍生 物，可与上述优选化合物组合，构成本发明实施方案。

除了5-脂氧化酶之外，在白细胞三烯生物合成中起着重要作用的 另一类内源性物质是5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)。与5-脂氧化酶的 直接作用不同的是，FLAP的作用是间接的。然而，5-脂氧化酶激活 蛋白拮抗剂能抑制白细胞三烯的细胞生物合成，因此它也可与上述优 选化合物组合，构成本发明实施方案。

目前，已由吲哚和喹啉结构合成了能与5-脂氧化酶激活蛋白结合 并由此阻滞了花生四烯酸内源性库的利用；参见Ford-Hutchinson等， 同上文献；Rouzer等，“潜在和特异性的白细胞三烯生物合成抑制剂 WK-886：阻滞并逆转5-脂氧化酶在离子载体激发的粒细胞中的膜结 合(association)”，J.Biol.Chem.，265，1436-42，1990；和Gorenne等， “潜在的白细胞三烯生物合成抑制剂-{(((R)-2-喹啉-2-基-甲氧基)苯 基)-2-环戊基乙酸}(BAYx1005)：对人气道中抗IgE攻击的影响”，J. Pharmacol.Exp.Ther.，268，868-72，1994。

MK-591是quiflipon sodium，其结构如下式所示：

上述吲哚和喹啉类化合物和特定化合物MK-591、IVIK-886和 BAY x 1005或上述任一类别化合物的任一衍生物，均可与上述优选化 合物组合，构成本发明实施方案。

与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂的组合

一种或多种的优选化合物可与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和 LTE4的受体拮抗剂组合。其中介导炎性反应最显著的白细胞三烯是 LTB4和LTD4。下文将描述这些白细胞三烯受体拮抗剂。

4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮包括L-651，392，是有效的LTB4 受体拮抗剂，参见US4939145(Guindon等)和US4,845,083(Lau等)：

US5,451,700(Morrissey和Suh)、US5,488,160(Morrissey)和 US5,639,768(Morrissey和Suh)描述了一类包括CGS-25019c的脒基 化合物。典型的LTB4受体拮抗剂为下式所示的CGS-25019c：

昂唑司特属于苯并噁唑胺(benzoxaolamine)类的LTB4受体拮抗 剂，参见EP535521(Anderskewitz等)：

昂唑司特.

该研究者还披露了苯甲酰亚胺酰胺类LTB4受体拮抗剂，参见 WO97/21670(Anderskewitz等)；和WO98/11119(Anderskewitz等)； 典型地为下式所示的BIIL284/260：

扎鲁司特是LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，市售产品名为 Accolate。它属于杂环酰胺衍生物，参见US4,859,692(Bernstein等)； US5,319,097(Holohan和Edwards)；US5,294,636(Edwards和 Sherwood)；US5,482,963；US5,583,152(Bernstein等)；和 US5,612,367(Timko等)：

扎鲁司特

阿鲁司特是LTD4受体拮抗剂(Ro23-3544/001)：

阿鲁司特

孟鲁司特是LTD4受体拮抗剂，市售产品名为Singulair，参见 US5,565,473：

其他LTD4受体拮抗剂包括普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG- 12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY x 7195。

上述包括L-651，392的吩噻嗪-3-酮类化合物；包括CGS-25019c 的脒基化合物；包括昂唑司特的苯并噁唑胺类；以BIIL284/260示例 的苯甲酰亚胺酰胺类；包括扎鲁司特、阿鲁司特和孟鲁司特的杂环酰 胺衍生物；或上述任一类化合物的任一衍生物，均可与上述优选化合 物组合，构成本发明实施方案。

与其他治疗剂的组合

一种或多种的优选化合物可与其他治疗剂以及非治疗剂组合，构 成本发明进一步的实施方案，并用于治疗在此描述的多种不同的疾 病、病症和症状。所述上述方案包括一种或多种优选化合物与一种或 多种下列物质组合：

(a)PDE4抑制剂；

(b)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗 剂；

(c)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板活化因子(PAF)拮抗剂的双重抑制 剂；

(d)白细胞三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4、LTE4 的拮抗剂；

(e)抗组织胺H1受体拮抗剂西替立嗪；氯雷他定；地氯雷他定； 非索非那定；阿司咪唑；氮卓斯汀和氯屈米；

(f)胃肠道保护H2受体拮抗剂；

(g)经口服或局部给药用作解充血药的具有血管收缩拟交感神经作 用的α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂，包括环己丙甲胺，新福林，苯 丙醇胺，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸氧甲唑啉，盐酸四氢唑啉， 盐酸丁苄唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素；

(h)α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂与5-脂氧化酶(5-LO)组合

(i)抗胆碱能药，包括异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西 平；和替仑西平；

(j)β1-至β4-肾上腺素能受体激动剂，包括间羟异丙肾上腺素，喘 息定，异丙肾上腺素，舒喘宁，沙丁胺醇，福莫特罗(formoterol)，沙 美特罗，特布他林，奥西那林，比托特罗和吡布特罗；

(k)茶碱和氨茶碱；

(l)色甘酸钠；

(m)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；

(n)COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂，包括罗非考 昔；和一氧化氮NSAIDs；

(o)拟I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；

(p)环索奈德；

(g)具有降低全身副作用的吸入性糖皮质激素，包括强的松；氢化 强的松；氟尼缩松；氟羟强的松龙；奈德；二丙酸氯地米松；布地缩 松；丙酸氟替卡松；和糠酸莫米松；

(r)纤溶酶抑制剂；

(s)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(t)对内原性炎性实体有活性的单克隆抗体；

(u)IPL576；

(v)抗肿瘤坏死因子(TNFα)剂，包括依那西普，英夫利昔单抗和 D2E7；

(w)DMARDs，包括来氟米特；

(x)TCR肽；

(y)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；

(z)IMPDH抑制剂；

(aa)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；

(bb)组织蛋白酶；

(cc)MAP激酶抑制剂；

(dd)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；

(ee)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；

(ff)与多种亲水基团组合的金硫基团形式的金；

(gg)免疫抑制剂，例如环孢霉素；脒唑硫嘌呤和甲氨蝶呤；

(hh)抗痛风剂，例如秋水仙碱；

(ii)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；

(jj)促尿酸尿药，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；

(kk)抗肿瘤药，尤其是抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱例如长 春碱和长春新碱；

(ll)生长激素促泌剂；

(mm)基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，即溶基质素、胶原蛋白酶、 明胶酶和聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶- 2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素- 2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)；

(nn)转化生长因子(TGFβ)；

(oo)血小板衍生生长因子(PDGF)；

(pp)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(qq)粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(rr)辣椒辣素；

(ss)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他 奈坦)；和D-4418；

(tt)弹性酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；和

(uu)腺苷A2a受体激动剂。

药物组合物和制剂

下文将描述上述定义的或权利要求1、2或3定义的优选化合物与 所需的其他治疗或非治疗剂一起，与最常规的药用载体组合，制备适 于不同施用途径给药的制剂，所述制剂供任何患者用于治疗疾病、失 调或症状。

本发明药物组合物包括一种或多种本发明上述抑制剂化合物或其 药用盐，和其特性和预期性能为相关技术领域所熟知的药用载体。

可以根据所治疗的宿主、和具体的给药方式，确定与载体材料组 合制备单剂量剂型的活性成分的用量。然而，可以理解的是，供任何 特定患者使用的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括：所用具 体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时 间、排泄速率、药物联用、和治疗医生的判断和所治疗特定疾病的严 重程度。当联合给药时，活性成分的用量还取决于治疗剂或预防药物。

可以使用酸、酯、或其他化学形式的所述优选化合物。利用其各 种有机和无机酸和碱的衍生盐类，也在本发明的范畴内。通常使用其 盐形式的活性成分(包括优选化合物)，尤其是与在先使用的所述活 性成分的游离形式或所述活性成分的某些其它盐形式相比，本发明使 用的所述盐形式改善了所述活性成分的药代动力学特性。所述活性成 分的药用盐形式也可以使所述活性成分具有以前没有的所需药代动力 学特性，并且甚至可以对所述活性成分的体内治疗活性相关的药动力 学产生积极的影响。

所述活性成分中可被有利地影响的药代动力学特性包括例如所述 活性成分跨细胞膜转运的方式，它反过来又会直接和积极地影响所述 活性成分的吸收、分布、生物转化和排泄。而药物组合物的给药途径 是重要的，并且各种解剖学、生理学和病理学因素是生物利用度的关 键影响因素，所述活性成分的溶解性通常取决于所用特定盐形式的特 性。另外，本领域技术人员可以理解的是，就所述活性成分在所治疗 患者体内的吸收速度而言，其水溶液要快于脂质溶液和混悬液以及固 体剂型。从安全性、便利和经济角度考虑，经口摄取是所述活性成分 的最优选的给药途径，但是许多因素对这种口服剂型的吸收有不利影 响，例如：物理特性例如极性，胃肠道粘膜刺激所引起的呕吐，消化 酶和低pH的破坏，食物或其他药物存在时导致的不规则吸收或推进 (propulsion)，和粘膜、肠内微生物区系或肝中的酶代谢。将所述活性 成分配制成不同的药用盐形式，能有效地克服或缓解口服剂型吸收所 遭遇的一种或多种上述问题。

在上述提及的药用盐中，优选包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、 柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、磷 酸盐、特戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒 石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇(tromethamine)。

本发明范畴所包括的多盐形式是指本发明优选化合物含有一种以 上可形成这种药用盐的基团。这种盐形式的典型示例包括但不限于： 酒石酸氢盐、二醋酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠 盐和三盐酸盐。

本发明药物组合物包括权利要求1、2或3定义的一种或多种上述 抑制剂化合物或其药用盐，和其特性和预期性能为相关技术领域所熟 知的药用载体。

在此所用的术语“载体”包括药用稀释剂、赋形剂、添加剂、载 体、增溶助剂、粘度改进剂、防腐剂和本领域已知的能赋予最终药物 组合物以有益性能的其他物质。为了说明这些载体，下面对本发明药 物组合物所用的药用载体加以简述，然后详细描述了各种类型的成 分。典型的载体包括但不限于：离子交换组合物；矾土；硬脂酸铝； 卵磷脂；血清蛋白例如人血清蛋白；磷酸盐；甘氨酸；山梨酸(sorbic acid)；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氢化棕榈油 (palm油)；水；盐类或电解质，例如硫酸谷醇溶蛋白，磷酸氢二钠，磷 酸氢二钾，氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷 酮；纤维素基的物质，例如羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸酯； 蜡类；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；和羊毛脂。

具体地说，本发明药物组合物所用的载体包括各类不同的添加剂， 它们基本上独立地选自下文所述的物质。

可加入酸化剂和碱化剂以获得所需或预定pH值。酸化剂包括例 如醋酸、冰醋酸、苹果酸和丙酸，也可采用较强的酸例如盐酸、硝酸 和硫酸，但不是优选的。碱化剂包括例如依地醇、碳酸钾、氢氧化钾、 硼酸钠、碳酸钠和氢氧化钠。也可采用含有活性胺基团的碱化剂，例 如二乙醇胺和三乙醇胺(trolamine)。

当采用气雾剂以一定压力施用药物组合物时，需要加入气雾剂用 推进剂。这类推进剂包括例如药用氟氯代烃类，例如二氯-二氟甲烷、 二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮气；或挥发烃例如丁烷，丙烷，异 丁烷或它们的混合物。

当药物组合物局部施用到因细菌、真菌和原虫感染而可能已处于 不利症状或持续磨损或擦伤的皮肤区域上时，需要加入抗微生物剂包 括抗菌剂、抗真菌剂和抗原虫剂。抗微生物剂包括例如苯甲醇、氯丁 醇、苯乙醇、苯乙酸汞、山梨酸钾和山梨酸的化合物。抗真菌剂包括 苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠化合物。

为了使本发明药物组合物抗潜在的有害微生物的生长，可将抗微 生物性防腐剂加入其中，这些微生物通常侵袭于组合物的水相中，但 是有时也能在油相中生长。因此需要同时具有水溶性和脂溶性的防腐 剂。适宜的抗微生物性防腐剂包括例如：对羟基苯甲酸的烷基酯、丙 酸盐、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、脱氢 乙酸钠、苯扎氯铵、氯草卡乙铵，苯甲醇、乙内酰脲衍生物、季铵化 合物和阳离子聚合物、咪唑烷基脲、二唑烷基脲(diazolidinyl urea)和 乙二胺四乙酸三钠(EDTA)。优选地，防腐剂的用量约占组合物总重 的约0.01％-约2.0％。

为了防止药物组合物的所有成分受组合物本身或环境中氧化剂的 破坏或降解，可以加入抗氧剂，例如anoxomer、棕榈酸抗坏血酸脂、 丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、偏亚硫酸氢钾、没食子酸丙酯辛酯和 十二烷基酯、偏亚硫酸氢钠、二氧化硫和生育酚。

可采用缓冲剂使所述组合物保持所需的pH值，从而防止外源物 质的干扰并使组合物成分保持平衡。可以选用本领域熟知的用于制备 药物组合物的缓冲剂，例如钙、醋酸盐、偏磷酸钾、磷酸一氢钾和酒 石酸。

螯合剂(Cheating agent)有助于保持药物组合物的离子强度；它能 结合并由此有效地除去破坏性化合物和金属，螯合剂包括例如依地酸 二钾、依地酸二钠和依地酸。

当本发明药物组合物经局部施用时，可加入皮肤病学活性剂，例 如包括：伤口愈合剂，例如肽衍生物、酵母菌、泛醇、己雷琐辛、酚、 盐酸四环素、核纤层蛋白和玻璃酸酶(kinetin)；用于治疗皮肤癌的类 视黄醇，例如视黄醇、维甲酸、异维甲酸、阿维A酯、阿昔曲丁(acitretin) 和芳维甲(arotinoid)；用于治疗皮肤感染的温和抗菌剂，例如间苯二 酚、水杨酸、过氧化苯甲酰、红霉素-过氧化苯甲酰、红霉素和克林霉 素；用于治疗体癣、脚癣、念珠菌病和花斑癣的抗真菌剂，例如灰黄 霉素，唑类例如咪康唑、益康唑、依曲康唑、氟康唑和酮康唑，和丙 烯胺类例如萘替芬(naftifine)和terfinafine；用于治疗皮肤单纯性疱 疹、带状疱疹和带状疱疹的抗病毒剂，例如阿昔洛维、泛昔洛韦和伐 昔洛韦；用于治疗瘙痒性、特应性和接触性皮炎的抗组织胺类，例如 苯海拉明、特非那定、asternizole、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀 和替美斯汀；用于缓解疼痛、刺激和搔痒的局麻药，例如苯佐卡因、 利多卡因、地布卡因和盐酸丙吗卡因；用于缓解疼痛和炎症的局部镇 痛药，例如水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和间苯二酚；用于预防感染的 局部消毒剂，例如苯扎氯铵和聚乙烯吡咯烷酮碘；和维生素及其衍生 物，例如生育酚、醋酸生育酚、维甲酸和视黄醇。

分散剂和助悬剂可在制备稳定的制剂时用作助剂，包括例如合成 多糖硫酸酯(poligeenan)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和二氧化硅。

可采用软化剂(优选为非油性和水溶性的)，用来软化和缓和皮肤， 尤其是因过量失水而变得干燥的皮肤。与局部施用的本发明药物组合 物一起应用的这类试剂包括：例如烃类油和蜡，甘油三酯，乙酰化单 甘油酯，C10-C20脂肪酸的甲基酯和烷基酯，C10-C20脂肪酸，C10-C20脂 肪醇，羊毛脂及其衍生物，多元醇酯例如聚乙二醇(200-600)，聚氧乙 烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，蜡酯，磷脂和甾醇类；用于制备O/W乳剂 的乳化剂；赋形剂，例如月桂氮卓酮和聚乙二醇单甲基醚；保湿剂， 例如山梨醇、甘油和透明质酸；软膏基质，例如凡士林油、聚乙二醇、 羊毛脂和泊洛沙姆；渗透促进剂，例如二甲基异山梨醇，二乙二醇-单 乙醚，1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，和二甲基亚砜(DMSO)；防腐剂， 例如苯扎氯铵、氯草卡乙铵，对羟基苯甲酸的烷基酯，乙内酰脲衍生 物，十六烷基氯化吡啶鎓，对羟基苯甲酸丙酯，季铵化合物例如苯甲酸 钾，和硫柳汞；掩蔽剂，包括环糊精；溶剂，例如丙酮，醇，水合戊 烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，异丙醇，异硬 酯醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，正磷酸，聚乙二醇，聚氧化 丙烯15硬脂酰醚，丙二醇，丙二醇二醋酸酯，芝麻油和净化水；稳定 剂，例如糖二酸钙(calcium saccharate)和麝香草酚；表面活性剂，例 如拉匹氯铵(lapyrium chloride)；Laureth4，即α-十二烷基-ω-羟基- 聚(氧-1，2-乙二基)或聚乙二醇单十二烷基醚。

当以本发明药物组合物为基础制备水包油乳剂时，可采用乳化剂 (包括乳化和增稠剂和乳剂添加剂)。此类乳化剂包括例如：非离子型 乳化剂例如C10-C20脂肪醇和所述脂肪醇与2-20摩尔的环氧乙烷或环 氧丙烷的缩合物，与2-20摩尔的环氧乙烷缩合的(C6-C12)烷基酚，乙 二醇的单-和二-C10-C20脂肪酸酯，C10-C20脂肪酸单甘油酯，二甘醇， MW为200-6000的聚乙二醇，MW为200-3000的聚丙二醇，和尤其 是山梨醇，去水山梨糖醇，聚氧乙烯山梨醇，聚氧乙烯去水山梨糖醇， 亲水蜡酯，十八醇十六醇混合物，油醇，羊毛脂醇，胆固醇，单-和二- 甘油酯，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇单硬脂酸酯，乙二醇和聚乙二醇的 单-和二硬脂酸混合酯，丙二醇单硬脂酸酯，和羟丙基纤维素。

也可采用含有活性胺基团的乳化剂，其典型地包括阴离子型乳化 剂例如脂肪酸皂，例如C10-C20脂肪酸的钠、钾和三乙醇胺皂；碱金属、 铵或取代的铵(C10-C30)烷基硫酸盐，(C10-C30)烷基磺酸盐，和(C10-C50) 烷基乙氧基醚磺酸盐。其他适宜的乳化剂包括蓖麻油和氢化蓖麻油； 卵磷脂；和2-丙烯酸(propenoic acid)聚合物以及丙烯酸(acrylic acid) 聚合物，均与蔗糖和/或季戊四醇的烯丙基醚交联，具有不同粘度，产 品名为Carbomer 910、934、934P、940、941和1342。也可使用具 有活性胺基团的阳离子型乳化剂，包括那些含有季铵、吗啉鎓和吡啶 鎓结构的化合物。同样地，也可使用具有活性胺基团的两性乳化剂， 例如可可甜菜碱，十二烷基二甲基氧化胺和椰油酰咪唑啉。有用的乳 化和增稠剂还包括鲸蜡醇和硬脂酸钠；和乳剂添加剂例如油酸、硬脂 酸和硬脂酰醇。

赋形剂包括，例如月桂氮卓酮和聚乙二醇一甲基醚。当局部施用 本发明药物组合物时，可采用渗透促进剂，包括例如二甲基异山梨醇， 二乙二醇-单乙醚，1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和二甲亚砜(DMSO)。 这些组合物典型地还包括软膏基质，例如凡士林油，聚乙二醇，羊毛 脂，和泊洛沙姆(为聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物，也可用作表面 活性剂或乳化剂)。

防腐剂用来防止环境微生物对本发明药物组合物的破坏性攻击， 其包括例如例如苯扎氯铵、氯草卡乙铵，对羟基苯甲酸的烷基酯，乙 内酰脲衍生物，十六烷基氯化吡啶鎓，二羟基丙硫醇、酚、苯氧乙醇、 对羟基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、 季铵化合物，尤其是聚合物例如聚塞氯铵、苯甲酸钾、甲醛次硫酸钠、 丙酸钠和硫柳汞。

掩蔽剂用于改善本发明药物组合物的稳定性，包括例如能与各种 物质形成包合物的天然环状低聚糖类的环糊精，其环大小不同，根据 环中所含的6-、7-和8-个葡萄糖残基，通常分别称为α-环糊精、β- 环糊精和γ-环糊精。适宜的环糊精例如包括α-环糊精、β-环糊精、 γ-环糊精、δ-环糊精和阳离子化环糊精。

在制备本发明药物组合物时可以采用的溶剂包括：例如丙酮，醇， 水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，异丙醇， 异硬酯醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，正磷酸，聚乙二醇，聚 氧丙烯15硬脂酰醚，丙二醇，丙二醇二醋酸酯，芝麻油和净化水。

适宜采用的稳定剂包括例如糖二酸钙和麝香草酚。

为了提供所需的粘度和加工性能，通常在局部施用的制剂中使用 增稠剂，其包括例如十六烷基酯蜡、肉豆蔻基醇、石蜡(parafin)，人 造石蜡，乳化蜡，微晶蜡，白蜡和黄蜡。

通常，糖类能赋予本发明药物组合物以许多所需的特性并使效果 得以改善。所述糖类包括例如单糖、二糖和多糖，例如葡萄糖、木糖、 果糖、苏糖(reose)、苏糖、戊糖、阿拉伯糖、阿洛糖、塔洛糖(tallose)、 阿卓糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、赤藓糖、甘油醛及其组合。

采用表面活性剂可为本发明的多组分药物组合物提供稳定性，使 这些组合物已有的特性得以提高，并赋予所述组合物以新的所需特 性。表面活性剂可用作湿润剂、消泡剂以降低水表面张力，和乳化剂、 分散剂和渗透剂，其包括例如：拉匹氯铵；Laureth 4，即α-十二烷 基-ω-羟基-聚(氧-1，2-乙二基)或聚乙二醇单十二烷基醚；Laureth 9， 即聚乙二醇单十二烷基醚的混合物(平均约9个环氧乙烷/分子)；乙 醇胺；壬苯聚醇4、9和10，即聚乙二醇单(对-壬基苯基)醚；壬苯聚 醇(nonoxynol)15，即α-(对-壬基苯基)-ω-羟基十五(氧乙烯)；壬苯聚 醇30，即α-(对-壬基苯基)-ω-羟基三十(氧乙烯)；泊洛沙林，即聚乙 烯聚丙二醇类型的非离子聚合物，MW约＝3000；泊洛沙姆，同上述软 膏基质中提及的材料；硬脂酸聚烃氧基8、40和50酯，即聚(氧-1，2- 乙二基)，α-氢-ω-羟基-；硬脂酸酯；聚烃氧基10油基醚，即聚(氧-1，2- 乙二基)，α-[(Z)-9-十八碳烯基-ω-羟基-；吐温20，即脱水山梨醇，单 十二烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；吐温40，即脱水山梨醇，单十六烷 酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；吐温60，即脱水山梨醇，单硬脂酸酯，聚(氧 -1，2-乙二基)；吐温65，即脱水山梨醇，三硬脂酸酯，聚(氧-1，2-乙二 基)；吐温80，即脱水山梨醇，单-9-单癸烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)； 吐温85，即脱水山梨醇，三-9-十八碳烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；十 二烷基硫酸钠；脱水山梨醇单月桂酸酯；脱水山梨醇单油酸酯；脱水 山梨醇单棕榈酸酯；脱水山梨醇单硬脂酸酯；脱水山梨醇倍半油酸酯； 脱水山梨醇三油酸酯；和脱水山梨醇三硬脂酸酯。

可采用本领域普通技术人员熟知的简单方法制备本发明药物组合 物。当本发明药物组合物为简单的水性和/或其他溶剂溶液时，可按任 何实际的顺序(多数情况下是出于便利的考虑)配制组合物中的各种 成分。这些成分的水溶解性较低，但是在水的共溶剂中具有足够的溶 解性，并且能全部溶于所述共溶剂中，这样当将共溶剂溶液加至载体 的水部分时，其中的溶质即可溶于水中。可采用表面活性剂以促进这 种分散/溶解过程。

当本发明药物组合物为乳剂形式时，可按以下常规操作配制药物 组合物的成分。首先，将连续水相加热至约60-约95℃、优选约70- 约85℃(可根据制备水包油乳剂组成成分的物化特性确定适宜温度)。 当连续水相到达预定温度时，在此阶段加入最终组合物的各成分，与 水混合，并高速搅拌使之分散于其中。接着，水温度大约恢复至初始 水平，之后在温和搅拌下将含有下一步骤成分的组合物成分加至组合 物混合物中，并连续混合约5-约60分钟、优选约10-约30分钟，根 据头两个步骤中的成份而变化时间。然后，将组合物混合物被动或主 动地冷却至约20-约55℃，加入在余下步骤中的任何成分，将水加至 足量后使整个组合物达到初始预定浓度。

按照本发明，药物组合物可以是无菌注射用制剂形式，例如无菌 的注射用水性或油性混悬剂。采用适宜的分散剂或润湿和助悬剂，按 照本领域已知的技术而制得所述混悬剂。无菌注射用制剂也可以是在 非毒性非肠道药用稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)中的无菌注射 用溶液或混悬剂。可采用的药用载体和溶剂为水、林格溶液和氯化钠 等渗溶液。另外，无菌的不挥发油也可用作常规溶剂或混悬介质。为 了实现这一目的，可采用任何无刺激性的不挥发油，包括合成的单-或 二-甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然药用油， 例如榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化衍生物，均可用于制备注射 用制剂。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如 Rh、HCIX或类似的醇。

可以任何口服药用剂型经口施用本发明药物组合物，所述剂型包 括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。至于口服片剂，通 常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地也加入润滑剂例如硬酯酸 镁。在用于口服给药的胶囊剂型中，有用的稀释剂包括乳糖和干性玉 米淀粉。至于口服给药的水性混悬剂，将活性成分与乳化剂和助悬剂 一起配制。如有需要，也可加入一些甜味剂、香料或着色剂。另外， 也可以栓剂形式经直肠给药施用本发明药物组合物。将药物与适宜的 非刺激性赋形剂混合可制得栓剂，所述赋形剂在室温时为固体，而在 直肠温度时为液体，因此在直肠中融化并释放出药物。此类材料包括 可可豆脂、蜂蜡和聚乙二醇。

也可局部施用本发明药物组合物，尤其是当治疗靶点包括能局部 施药的区域或器官时，这包括眼部、皮肤或肠道下端。很容易制备适 于不同区域或器官的适宜的局部制剂。

采用上述直肠栓剂制剂或适宜的灌肠剂，即可对肠道下端进行局 部施药。也可采用局部有效的经皮贴剂。

供局部施用的药物组合物也可配制成适宜的软膏，其中所含的活 性成分混悬或溶于一种或多种载体中。供本发明化合物局部给药的载 体包括但不限于：矿物油、液体石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、 聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，药物组合物也可配制成适宜的 洗剂或乳膏，其中所含的活性成分混悬或溶于一种或多种药用载体 中。适宜的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、吐 温、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

本发明范围内的药物组合物包括治疗有效量的活性成分，以适于 供全身给药的剂型形式提供，所述活性成分包括用于治疗或预防PDE4 活性调节介导的或相关疾病、失调或症状的优选化合物。该药物组合 物含有所述的活性成分，以下述适宜液体剂型释放：

(1)动脉内、皮内或经皮、皮下、肌内、椎管内、鞘内或静脉内施 用的注射剂或输液，其中所述活性成分：(a)作为溶质含于溶液中；(b) 含于乳剂的不连续相中，或含于反相乳剂的不连续相中(在注射或输 液过程中反转)，所述乳剂含有适宜的乳化剂；或(c)以胶体或微粒形 式的混悬固体含于混悬剂中，所述混悬剂含有适宜的助悬剂；

(2)作为贮库进入适宜的身体组织或腔的注射剂或输液，其中所述 组合物贮存所述活性成分，并由此延迟释放、缓释和/或控释所述活性 成分而达到全身分布；

(3)使所述药物组合物以适宜固体形式进入适宜的身体组织或腔的 滴注剂、吸入或吹入剂，其中所述活性成分：(a含于能延释、缓释和/ 或控释所述活性成分的固体埋植组合物中；(b)含于适于吸入肺的微粒 组合物中；或(c)含于适于吹入适宜身体组织或腔的微粒组合物中，所 述组合物任选能延释、缓释和/或控释所述活性成分；或

(4)摄入适宜固体或液体形式的所述药物组合物以经口传递所述活 性成分，其中所述活性成分含于固体剂型中；或(b)含于液体剂型中。

上述药物组合物的特定剂型包括：

(1)特殊类型的埋植剂-栓剂，包括室温时为固体但在体温时融化 的基质，它缓慢释放活性成分渗透到身体的周围组织，其中活性成分 被吸收并转运而作用于全身；

(2)选自以下经口固体剂型：(a)延释口服片剂、胶囊、小胶囊、糖 锭、锭剂和多级微粒剂(multiparticulates)；(b)肠溶包衣片剂和胶囊， 它可防止药物在胃部的释放和吸收，从而使药物在患者胃部的远端释 放；(c)持续释放的口服片剂、胶囊剂和微粒，它们能以可控方式全身 给药达24小时；(d)速溶片剂；(e)包囊溶液；(f)口服糊剂；(g)掺入或 可掺入患者食物中的颗粒剂；和(h)选自溶液剂、混悬剂、乳剂、反相 乳剂、酏剂、浸液、和浓缩物的液体经口服剂型。

本发明范围内的药物组合物包括治疗有效量活性成分，以适于供 局部给药的剂型形式提供，所述活性成分包括用于治疗或预防PDE4 活性调节介导的或相关疾病、失调或症状的优选化合物。该药物组合 物含有所述的活性成分，以下述适宜液体剂型释放：

(1)局部位点即动脉内、关节内、软骨内、肋内、囊内、皮内或经 皮、束内(intrafasicular)、韧带内、髓内、肌内、鼻内、神经内、眼 内即经眼给药、骨内、骨盆内、心包内、椎管内、胸骨内、滑膜(腔) 内、跗骨内或鞘内施用的注射剂或输液，包括能提供延释、缓释和/或 控释所述活性成分至所述局部位点的成份，其中所含的活性成分：(a) 作为溶质含于溶液中；(b)含于乳剂的不连续相中，或含于反相乳剂的 不连续相中(在注射或输液过程中反转)，所述乳剂含有适宜的乳化 剂；或(c)以胶体或微粒形式的混悬固体含于混悬剂，所述混悬剂含有 适宜的助悬剂；或

(2)作为所述活性成分的贮库所述局部位点的注射剂或输液，其中 所述组合物贮存所述活性成分，并由此延释、缓释和/或控释所述活性 成分使之达到所述局部位点，并且所述组合物还包括能使所述活性成 分以局部活性为主而全身遗留(carryover)活性较小的成分；或者所述 药物组合物含有适于传递所述抑制剂的适宜固体形式的所述活性成 分；

(3)适于进入所述局部位点的滴注剂、吸入或吹入剂，其中所述活 性成分含于：(a)任选能延释、缓释和/或控释所述活性成分至所述局 部位点的固体埋植组合物中；(b)适于吸入局部位点包括肺的微粒组合 物中；或(c)适于吹入局部位点的微粒组合物中，所述组合物还包括能 使所述活性成分以局部活性为主而全身遗留活性较小的成分，并且任 选能延释、缓释和/或控释所述活性成分至所述局部位点。供眼用的药 物组合物配制成等渗、pH调节的无菌盐水的微粒化的混悬剂，或者 优选为等渗、pH调节的无菌盐水溶液，可以含有或不含防腐剂例如 苯扎氯铵。另外，也配制成软膏例如凡士林油的眼用药物组合物。

也可采用喷雾器、干粉吸入器或计量吸入器，经鼻用气雾剂或吸 入施用本发明药物组合物。可按照制药领域已知的技术制备该组合 物，可采用苯甲醇或其他适宜防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、 氢氟烃和/或其他常规增溶剂或分散剂，制备成盐水溶液。

如上所述，本发明优选化合物可以适宜液体形式的药物组合物经 注射或输注全身给予所治疗患者。患者体内的许多部位和器官系统能 够使用适当配制的药物组合物，在注射或输注后即可渗透到患者的整 个身体所有者器官系统中。注射是指将单剂量的药物组合物施用(通 常经由注射器)到相关组织中。最常见的的注射类型是肌内、静脉内和 皮下。与此形成对照的是，输注是指将药物组合物逐渐施加到相关组 织中。最常见的输注类型是静脉内输注。其他类型的注射或输注包括 动脉内、皮内或经皮(包括皮下)、或椎管内，尤其是鞘内。在这些液 态药物组合物中，活性成分作为溶质含于溶液中。这是该组合物的最 常见和最优选的类型，但是要求活性成分是其具有相当好水溶性的盐 形式。水(或盐水)显然是这种组合物的最优选溶剂。有时候，也可采 用过饱和溶液，但是每日施用时存在的稳定性问题使其不实际。

如果不能获得具有所需水溶性的优选化合物形式(有时会出现这 种情况)，本领域技术人员可以制备乳剂，所谓乳剂是一种液体小球 (即不连续或内相)在与其不混溶的第一液体(即连续或外相)中形 成的分散体。通过采用药用乳化剂可使二相液体保持乳化症状。因此， 如果活性成分是水不溶性的油，可将其作为不连续相施加到乳剂中。 如果活性成分是水不溶性但可溶于与水不混溶的溶剂中，可使用乳 剂。活性成分通常用作乳剂的不连续或内相，该乳剂被称为水包油型 乳剂，但是它也可用作反相乳剂的不连续或内相，该乳剂通常被称为 油包水乳剂。如果活性成分是水溶性的，可以简单的水性溶液形式施 用。然而，反相乳剂在注射或输注到水性介质(例如血液)中时，会 发生反转，并使活性成分更快且更有效(相对于水性溶液)地分散到水 性介质中。采用本领域熟知的适宜药用乳化剂可制得反相乳剂。当活 性成分具有有限的水溶性时，也可将其以胶体或微粒形式的混悬固体 混悬于采用适宜药用助悬剂制得的混悬剂中。含有活性成分的混悬固 体也可配制成延释、缓释和/或控释组合物。

虽然全身给药通常是通过注射或输注实现的，但是在许多情况下， 施用固体形式的活性成分将是有利的、甚至是必需的。可通过滴注、 吸入或吹入含有活性成分的适宜固体形式的药物组合物，实现固体的 全身给药。将固体埋植剂组合物安置于适宜的身体组织或腔中，实现 活性成分的滴注。埋植剂包括生物相容和生物蚀解性材料的骨架，固 体活性成分颗粒分散于其中，或者液体活性成分的小球或隔离小室包 封于骨架中。理想的情况是，骨架能分解并被身体完全吸收。优选地， 对骨架组成加以选择，使之能在长时间内、甚至长达数月的时间内控 释、缓释和/或延释活性成分。

术语“埋植剂”通常是指含有活性成分的固体药物组合物，而术 语“贮库”通常是指含有活性成分的液体药物组合物，它可在任何适 宜的身体组织或腔中形成贮库或蓄积库，其缓慢的向周围组织和器官 移动，并最终达到全身分布。然而，这些区别在本领域中并不总是很 严格，因此液体埋植剂和固体贮库、甚至各自固体和液体形式的混合 也包含在本发明范畴内。栓剂可以视为是一类埋植剂，因为其包括室 温时为固体但在体温时融化的基质，它缓慢释放活性成分渗透到身体 的周围组织，其中活性成分被吸收并转运而作用于全身。

可通过吸入或吹入粉末(即含有活性成分的微粒组合物)实现全 身给药。例如，采用能雾化微粒制剂的常规装置，将粉末形式的活性 成分吸入肺部。也可经吹入施用微粒制剂形式的活性成分，即通过简 单的粉化或采用能雾化微粒制剂的常规装置，将活性成分吹入或者分 散到适宜的身体组织或腔中。按照已知原理和材料，可将微粒组合物 配制成能提供延释、缓释和/或控释活性成分的形式。

可将液体或固体形式的本发明活性成分全身给药的其他方式包括 经皮、鼻内和经眼途径。尤其是可根据已知给药技术制备经皮贴剂， 并施用至所治疗患者的皮肤上，随后借助于制剂获得的溶解性能，活 性成分会跨表皮迁移并进入患者皮肤的真皮层，活性成分在此作为患 者大循环的一部分而被摄取，最终使活性成分在所需的延长时期内达 到全身分布。还包括置于患者皮肤表皮层下(即表皮与真皮之间)的 埋植剂。按照这种给药技术中的已知原理和材料制备这种埋植剂，并 由此控释、缓释和/或延释活性成分进入患者的全身循环。与经皮贴 剂相比，这样的表皮下(表皮下的)埋植剂能提供相同的安放便利性和 给药效力，但是却没有因暴露于患者皮肤上层而易于降解、破坏或被 意外揭掉之局限性。

在上述有关含有优选化合物的药物组合物的描述中，对于所述药 物组合物的应用而言“施用”、“给药”、“施以”和“施药”具有相 同的含义。这些措词是指通过在此所述的任何给药途径向需要治疗的 患者提供本发明药物组合物，所述活性成分是指用于治疗或预防PDE4 活性调节介导的或相关疾病、失调或症状的优选化合物或其前药、衍 生物或代谢物。因此，任何施用给患者后能直接或间接提供优选化合 物的其他化合物均在本发明范畴内。这样的化合物公认为前药，并且 许多已有方法可用于制备优选化合物的这些前药形式。

在治疗或预防PDE4活性调节介导的或相关疾病、病症或症状的 过程中，所述化合物的剂量和给药频率取决于许多因素，例如抑制剂 的性质、患者的大小、治疗目的、所治疗的病理学性、所用的具体药 物组合物以及治疗医生的观察和结论。

例如，采用口服剂型例如片剂或胶囊剂时，优选化合物的每日适 宜剂量水平为约0.1μg/kg-约50.0mg/kg体重，优选约5.0μg/kg-约 5.0mg/kg体重，更优选约10.0μg/kg-约1.0mg/kg体重和最优选约 20.0μg/kg-约0.5mg/kg体重的活性成分。

当采用局部施用到支气管和肺内的剂型，例如借助于粉末吸入器 或喷雾器，所述化合物的每日适宜剂量水平为约0.001μg/kg-约 10.0mg/kg体重，优选约0.5μg-约0.5mg/kg体重，更优选约1.0μg/kg- 约0.1mg/kg体重和最优选约2.0μg/kg-约0.05mg/kg体重的活性成分。

使用10kg和100kg的代表性体重旨在说明上述所用的每日口服 剂量范围，优选化合物的每日适宜剂量水平约为1.0-10.0μg和500.0- 5000.0mg，优选约50.0-500.0μg和50.0-500.0mg，更优选约100.0- 1000.0μg和10.0-100.0mg，和最优选约200.0-2000.0μg和约5.0-50.0mg 的含有优选化合物的活性成分。这些剂量范围代表给予某一患者的每 日活性成分总量。每日给药次数取决于药理学和药代动力学因素，例 如反映活性成分分解代谢和清除速度的半衰期，以及达到治疗效力所 需的活性成分在患者血浆或其他体液中的最小和最佳浓度。

在设计每日剂量和每剂施用的活性成分量时，也必须考虑许多其 他因素。其中较为重要的因素是所治疗患者的个体反应。因此，例如 当活性成分用于治疗或预防哮喘，并且是经气雾剂吸入肺部而局部给 药时，将每日施用由分散装置的启动(actuation，即吸入器的“扑”) 确定的1-4个剂量，每剂约含有50.0μg-10.0mg的活性成分。