专利汇可以提供至少一种活性成分改善释放的微粒及含有该微粒的口服药物剂型专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及具有改善释放的口服活性成分的微粒体系。本发明旨在提供根据时间和pH值双重依赖释放机制起作用的新颖的多微粒药物制剂体系,该机制可以彼此独立地调节如下三个参数:a)活性成分在胃中释放前的潜伏期;b)引发活性成分在肠中释放的pH值;c)活性成分释放的速率。这通过使用由活性成分颗粒制成的包衣微粒来实现,每一所述活性成分颗粒用两种包衣膜A和B包衣。A包含:不溶于胃肠道液体的成膜(共)聚物(A1);溶于胃肠道液体的乙基 纤维 素(共)聚物(A2);增塑的聚乙烯吡咯烷 酮 (A3); 蓖麻油 /任选的 表面活性剂 和/或 硬脂酸 镁 润滑剂 (A4)。B包含亲 水 聚合物 (B1)(EUDRAGITL100-55)和疏水化合物(B2)(LUBRITAB),所述亲水聚合物具有可在中性pH值 离子化 的基团。本发明还涉及基于该微粒的药物。,下面是至少一种活性成分改善释放的微粒及含有该微粒的口服药物剂型专利的具体信息内容。
1.包含至少一种活性成分(PA)的包衣的“储库”微粒并且其类型 为:
-由每一包有至少两种不同包衣膜(即不同的组分)的PA颗粒构 成,
-平均直径小于2000微米,优选50至800微米,甚至更优选100 至600微米;
其特征在于,这些包衣膜结合起来能够:
-保证受两种不同引发机制控制的PA的释放,一种基于pH的变 化,另一种使PA在胃中停留预定时间后释放,
-诱导体外溶出行为(根据欧洲药典5.2用桨式溶出度测定仪或美 国药典28-NF 23中的II型仪器在37℃恒温、100rpm转速下 进行)使得:
-在pH值恒定在1.4时,溶出曲线包含的可调节持续时间的滞 后期小于或等于8小时,优选小于或等于5小时,甚至更优 选为1至5小时;
-pH从1.4到7.1的转变导致可调节持续时间的持续释放期无滞 后时间地开始,并使得t1/2为0.25至20小时,优选为0.25 至12小时,更优选为0.25至8小时,甚至更优选为0.25至4 小时,其中t1/2是包衣微粒中含有的至少一种活性成分释放 50%所需的时间。
2.如权利要求1所述的微粒,其特征在于,每一微粒包含:
★具有如下组分的至少一层包衣膜(A):
(A1)不溶于胃肠道液体的至少一种成膜(共)聚物(A1);
(A2)溶于胃肠道液体的至少一种(共)聚物(A2);
(A3)至少一种增塑剂(A3);
(A4)任选的至少一种表面活性剂和/或润滑剂(A4);
★以及由复合材料构成的至少一层包衣膜(B),所述复合材料包含 至少一种亲水聚合物(B1)和至少一种疏水化合物(B2),所述亲水 聚合物具有在中性pH值离子化的基团。
3.如权利要求2所述的微粒,其特征在于,每一微粒包含包衣膜 (A)和包衣膜(B)。
4.如权利要求2或3所述的微粒,其中所述包衣膜A的包衣比 (TpA)-用相对于包衣微粒总质量的干重百分数表示-为TpA≥2%,优选 TpA≥3%,甚至更优选TpA≥4%。
5.如权利要求2至4中任一权利要求所述的微粒,其中所述包衣 膜A的包衣比(TpA)-用相对于包衣微粒总质量的干重百分数表示-小于 或等于50%。
6.如权利要求2至5中任一权利要求所述的微粒,其中所述包衣 膜B的包衣比(TpB)-用相对于包衣微粒总质量的干重百分数表示-小于 或等于50%。
7.如权利要求2至6中任一权利要求所述的微粒,其中相对于包 衣微粒总质量,所述包衣膜A和B总共不超过干重的50%。
8.如权利要求2至7中任一权利要求所述的微粒,其中所述包衣 膜A为直接与所述活性成分颗粒接触的内膜,而所述包衣膜B为外膜。
9.如权利要求2至7中任一权利要求所述的微粒,其中所述包衣 膜B为直接与所述活性成分颗粒接触的内膜,而所述包衣膜A为外膜。
10.如权利要求2至9中任一权利要求所述的微粒,其中:
★(A1)选自:
●水不溶性纤维素衍生物,优选乙基纤维素和/或醋酸纤维 素,
●丙烯酸衍生物,例如(甲基)丙烯酸共聚物和烷基(例如甲 基)酯共聚物、具有至少一个季铵基团的丙烯酸和甲基丙 烯酸酯共聚物(优选至少一种烷基(甲基)丙烯酸共聚物和 三甲基氨乙基甲基丙烯酸氯化物共聚物),尤其是以商标 EUDRAGITRS和/或RL出售的产品,
●聚醋酸乙烯,
●及其混合物;
★(A2)选自:
●含氮(共)聚物,优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-酰胺、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚-N-乙烯基内酰胺;
●水溶性纤维素衍生物,
●聚乙烯醇(PVA),
●聚氧乙烯(POE),
●聚乙二醇(PEG),
●及其混合物;
尤其优选聚乙烯吡咯烷酮;
★(A3)选自:
●十六烷基醇酯,
●甘油及其酯,优选选自乙酰化甘油酯、一硬脂酸甘油酯、 三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂,
●邻苯二甲酸酯,优选选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲 酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯,
●柠檬酸酯,优选选自乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬 酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯,
●癸二酸酯,优选选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯,
●己二酸酯,
●壬二酸酯,
●苯甲酸酯,
●植物油,
●反丁烯二酸酯,优选反丁烯二酸二乙酯,
●苹果酸酯,优选苹果酸二乙酯,
●草酸酯,优选草酸二乙酯,
●琥珀酸酯;优选琥珀酸二丁酯,
●丁酸酯,
●十六烷基醇酯,
●水杨酸,
●乙酸甘油酯,
●丙二酸酯,优选丙二酸二乙酯,
●蓖麻油(这是特别优选的),
●及其混合物;
★(A4)选自:
●阴离子表面活性剂,优选选自脂肪酸、硬脂酸和/或优选 的油酸的碱金属或碱土金属盐,
●和/或非离子表面活性剂,优选选自:
○聚氧乙烯化的油,优选氢化聚氧乙烯化蓖麻油,
○聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,
○聚氧乙烯化的山梨聚糖酯,
○聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物,
○硬脂酸酯,优选硬脂酸钙、镁、铝或锌,
○硬脂基反丁烯二酸盐,优选硬脂基反丁烯二酸钠,
○山嵛酸甘油酯,
○及其混合物。
11.如权利要求2至10中任一权利要求所述的微粒,其中所述包 衣膜A具有如下的定量的重量百分比组成:
(A1)10到90,并且优选15到80,
(A2)5到50,并且优选10到40,
(A3)1到30,并且优选2到20,
(A4)0到20,并且优选0到15。
12.如权利要求2至11中任一权利要求所述的微粒,其中具有在 中性pH值离子化的基团的所述亲水聚合物(B1)选自:
○B1.a(甲基)丙烯酸共聚物和(甲基)丙烯酸的烷基(例如甲基)酯共 聚物(例如EUDRAGITS或L);
○B1.b纤维素衍生物,优选:醋酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、 琥珀酸纤维素,并且甚至更优选邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸 羟丙甲纤维素和琥珀酸羟丙甲纤维素;
○及其混合物。
13.如权利要求2至12中任一权利要求所述的微粒,其中化合物 (B2)选自如下物质:
○B2.a植物蜡,单独使用或相互混合使用;
○B2.b氢化植物油,单独使用或相互混合使用;
○B2.c甘油的一-和/或二-和/或三酯和至少一种脂肪酸的一-和/或二 -和/或三酯;
○B2.d甘油的一酯、二酯和三酯和至少一种脂肪酸的一酯、二酯和 三酯的混合物;
○B2.e及其混合物。
14.如权利要求13所述的微粒,其中化合物(B2)选自如下物质: 氢化棉花子油、氢化大豆油、氢化棕榈油、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻 油、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、 高熔点脂肪或用作栓剂基质的脂肪、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈 酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、十六烷基醇、聚 二异硬脂酸甘油酯、二甘醇一硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、ω-3及 其任意混合物。
15.如权利要求2至14中任一权利要求所述的微粒,其中所述重 量比(B2)/(B1)为0.2至1.5,优选为0.45至1.0。
16.如权利要求2至15中任一权利要求所述的微粒,其中所述疏 水化合物(B2)选自在固态为晶体且熔点Tm(B2)≥40℃、优选Tm(B2)≥ 50℃,甚至更优选50℃≤Tm(B2)≤90℃的物质。
17.如前述权利要求中任一权利要求所述的微粒,其中所用的PA 属于如下活性物质家族中的至少一种:治疗酒精滥用的药剂、治疗阿 尔茨海默病的药剂、麻醉剂、治疗肢端肥大症的药剂、止痛剂、平喘 剂、治疗过敏的药剂、抗癌剂、抗炎剂、抗凝血剂和抗血栓形成的药 剂、低脂血症治疗剂、抗痉挛剂、抗癫痫剂、抗糖尿病剂、抗菌剂、 抗青光眼剂、抗组胺剂、抗感染剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、 抗帕金森病剂、抗胆碱能剂、止咳剂、碳酸酐酶抑制剂、心血管剂、 抗心律失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、抗高血压剂、血管保护剂、 胆碱酯酶抑制剂、治疗中枢神经系统紊乱的药剂、中枢神经系统兴奋 剂、避孕剂、受胎剂、分娩诱导剂和抑制剂、治疗粘液粘稠病的药剂、 多巴胺受体兴奋剂、治疗子宫内膜异位的药剂、治疗勃起功能障碍的 药剂、治疗不孕症的药剂、治疗胃肠道紊乱的药剂、免疫调节剂和免 疫抑制剂、治疗记忆紊乱的药剂、抗偏头痛剂、肌肉弛缓剂、核苷类 似物、治疗骨质疏松症的药剂、拟副交感神经剂、前列腺素、心理治 疗剂、镇静剂、催眠剂和镇定剂、安定剂、抗焦虑剂、精神振奋剂、 抗抑郁剂、治疗皮肤病的药剂、类固醇和激素。
18.如权利要求17所述的微粒,其中:
治疗肢端肥大症的药剂的实例包括:奥曲肽、兰瑞肽和培维索孟, 及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
治疗酒精滥用的药剂的实例包括:二钾氯氮卓、利眠宁、地西泮、 戒酒硫、羟嗪、环丙甲羟二羟吗啡酮,及其盐、其酯、其水合物、其 多晶型物和其异构体;
麻醉剂的实例包括:肾上腺素、布比卡因、氯普鲁卡因、地斯氟 醚、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、咪达唑仑、普鲁泊福、罗哌 卡因,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
止痛剂的实例包括:对乙酰氨基酚、阿司匹林、布比卡因、丁丙 诺非、丁啡喃、塞来考昔、氯法齐明、胆碱、氯压定、可待因、二氟 尼柳、双氢可待因、双氢麦角胺、双氢吗啡、乙基吗啡、依托度酸、 依来曲普坦、依他佐辛、麦角胺、芬太尼、非诺洛芬、透明质酸、氢 可酮、氢化吗啡酮、hylane、异丁苯丙酸、茚甲新、酮咯酸、酮替芬、 左美沙酮、烯丙左吗喃、左吗喃、利多卡因、甲灭酸、美洛昔康、甲 基哌啶、美沙酮、吗啡、萘丁美酮、纳布啡、平痛新、烯丙吗啡、纳 洛酮、纳曲酮、甲氧萘丙酸、那拉曲坦、奈法唑酮、去甲美沙酮、苯 噁丙酸、羟考酮、羟氢吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、phenpyramide、 哌腈米特、吡罗昔康、丙氧吩、罗非昔布、利扎曲坦、酮洛芬、舒林 酸、舒马曲坦、tébacone、痛立定、托美汀、曲马朵、佐米曲普坦,及 其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
平喘剂的实例包括:阿鲁司特、氮卓斯汀、布那司特、西那司特、 克罗米腈、色甘酸、乙诺司特、isambxole、酮替芬、levcromekaline、 洛度沙胺、孟鲁司特、昂唑司特、奥沙巴唑、奥沙米特、吡前列素钾、 匹罗酯、泊比司特、乙二胺、普仑司特、喹唑司特、瑞吡司特、利托 司特、硫鲁司特、四唑司特葡甲胺、噻拉米特、硫苯司特、托鲁司特、 曲尼司特、维鲁司特、维罗茶碱、扎鲁司特,及其盐、其酯、其水合 物、其多晶型物和其异构体;
抗癌剂的实例包括:盐酸阿霉素、阿地流津、别嘌醇、六甲蜜胺、 氨磷汀、阿那曲唑、门冬酰胺酶、倍他米松、贝沙罗汀、比卡鲁胺、 争光霉素、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫斯汀、瘤可宁、顺铂、克 拉曲滨、结合雌激素、可的松、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔 红霉素、更生霉素、地尼白介素、地塞米松、discodermolide、多西紫 杉醇、阿霉素、eloposidem、表柔吡星、重组人肾红细胞生成素、 epothilones,雌莫司汀、酯化雌激素、乙炔基雌二醇、依托波甙、依西 美坦、flavopirdol、氟康唑、氟氘丙氨酸、氟尿嘧啶、氟他胺、氟尿苷、 吉西他滨、吉姆单抗、戈舍瑞林、六甲蜜胺、氢化可的松、羟基脲、 去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、干扰素、依立替康、lemiposide、来 曲唑、亮丙瑞林、左咪唑、左甲状腺素、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、 美法仑、颈基嘌呤、甲地孕酮、甲氨蝶呤、甲泼尼龙、甲基睾酮、光 辉霉素、丝裂霉素、邻对二氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、米托唑胺、突 变霉素、尼鲁米特、帕尼特西、帛米酸、天冬酰胺酶、喷司他丁、普 卡霉素、卟菲尔钠、脱氢皮质醇、甲基苄肼、利妥昔单抗、沙格司亭、 司莫司汀、链佐星、三苯氧胺、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟 嘌呤、噻替派、雷替曲塞、托泊替康、托瑞米芬、曲妥单抗、维A酸、 司莫司汀、链脲佐菌素、戊柔比星、verteprofin、长春碱、长春新碱、 长春地辛、长春瑞宾,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异 构体;
抗凝血剂和抗血栓形成剂的实例包括:华法林、daltéparine、肝素、 亭扎肝素、依诺肝素、达那肝素、阿昔单抗、前列地尔、阿替普酶、 阿那格雷、阿尼普酶、阿加曲班、阿前列素、贝前列素、卡莫格雷、 西洛他唑、克林前列素、氯吡格雷、氯克罗孟、皮肤素、水蛭素突变 体、多米曲班、屈他维林、前列环素、埃替非巴肽、夫雷非班、加贝 酯、伊洛前列素、伊波格雷、拉米非班、拉诺普酶、拉米非班、来匹 卢定、左西孟旦、来昔帕泛、美拉加群、那法格雷、萘莫司他、尼唑 苯酮、奥波非班、奥扎格雷、帕及格雷、帕肝素、quinobendan、瑞替 普酶、沙格雷酯、沙替格雷、西替普酶、西孟旦、噻氯匹定、伐哌前 列素、替罗非班、珍米洛非班、Y20811,及其盐、其酯、其水合物、 其多晶型物和其异构体;
抗痉挛剂的实例包括:氨甲酰氮草、氯硝西泮、clorazépine、地 西泮、双丙戊酸、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、 拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、美芬妥英、甲苯巴比妥、甲巴比 妥、甲琥胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡 酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺,及其盐、其酯、其水合物、其多 晶型物和其异构体;
抗糖尿病剂的实例包括:阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺 丙脲、依帕司他、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列 喹酮、格列派特、格列本脲、格列己脲、二甲双胍、米格列醇、那格 列奈、奥利司他、苯磺丁脲、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉 磺脲、甲磺丁脲、甲磺环己脲、托瑞司他、曲格列酮、伏格列波糖, 及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
抗菌剂的实例包括:阿普唑仑、苯喹酰胺、苯扎托品、倍他司汀、 氯丙嗪、地塞米松、二苯哌丁醇、乘晕宁、苯海拉明、多拉司琼、多 潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌丁苯、劳拉西泮、美 其敏、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、昂丹司琼、奋乃静、甲哌氯丙嗪、异 丙嗪、东莨菪碱、tributine、硫乙哌丙、三氟丙嗪、曲美苄胺、托烷司 琼,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
抗青光眼剂的实例包括:阿普诺辛、达哌唑、地匹福林、拉坦前 列素、氧菲辛酯、pimabine,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物 和其异构体;
抗组胺剂的实例包括:乙酰丙嗪、阿伐斯汀、activastine、沙丁胺 醇、阿列马嗪、安他唑啉、氮卓斯汀、比托特罗、舒尔法、苄达明、 溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、西咪替丁、桂利嗪、氯马斯汀、氯 苯达诺、cycloheptazine、塞庚啶、双氯芬酸、二苯沙嗪、苯海拉明、 多他利嗪、麻黄碱、依匹斯汀、肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、乙苯 托品、氯苯己基戊二醇、非诺特罗、非索芬那定、氟比洛芬、羟嗪、 乙基异丙肾上腺素、异丙基肾上腺素、异丙托溴铵、酮咯酸、左西替 利嗪、左美丙嗪、氯雷他啶、美喹他嗪、异丙踹宁、尼普拉嗪、奥沙 米特、奥索马嗪、苯肾上腺素、去甲麻黄碱、吡布特罗、异丙嗪、伪 麻黄碱、吡拉明、沙美特罗、特布他林、特非那定、曲尼司特、黄嘌 呤衍生物、赛洛唑啉,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异 构体;
抗感染剂,尤其是抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂的实例包括:阿 巴卡韦、无环鸟苷、阿苯达唑、三环癸胺、两性霉素、氨基羟丁基卡 那霉素A、氨基水杨酸、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、氨普那韦、阿 托伐醌、阿齐霉素、氨曲南、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、 头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、 头孢噻肟、头孢替安、头孢哌酮、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、 头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、 氯喹、西多福韦、西司他丁、环丙沙星、甲红霉素、克拉维酸、氯林 可霉素、甲磺酸粘菌素、达福普汀、氨苯砜、柔红霉素、地拉韦啶、 去甲金霉素、去羟肌苷、强力霉素、阿霉素、依发韦仑、依诺沙星、 红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、泛昔洛韦、氟康唑、氟胞嘧啶、膦 甲酸、磷霉素、更昔洛韦、加替沙星、灰黄霉素、羟基氯喹、亚胺培 南、茚地那韦、干扰素、异烟肼、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、拉 米夫定、左氧氟沙星、利奈烷酮、洛美沙星、氯碳头孢、甲苯咪唑、 甲氟喹、美罗培南、乌洛托品、甲硝哒唑、二甲胺四环素、莫西沙星、 acide aldixique、奈非那韦、新霉素、奈韦拉平、呋喃妥因、诺氟沙星、 氧氟沙星、奥塞米韦、土霉素、帕利珠单抗、青霉素、培氟沙星、哌 拉西林、吡喹酮、吡嗪酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、quinupristine、利托 那韦、三唑核苷、利福布汀、利福平、金刚乙胺、沙奎那韦、司帕沙 星、司他夫定、链霉素、新诺明、四环素碱、特比萘芬、四环素、替 卡西林、噻苯咪唑、托普霉素、甲氧苄氨嘧啶、三甲曲沙、三乙酰竹 桃霉素、曲伐沙星、伐昔洛韦、万古霉素、扎西他滨、扎那米韦、齐 多夫定,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
抗帕金森病剂的实例包括:三环癸胺、阿屈利特、阿替克林、苯 扎托品、比哌立登、布索芬新、溴麦角环肽、布地品、卡麦角林、 CHF-1301、dihydrexidine、恩他卡朋、左旋多巴乙酯、咪唑克生、 iométopane、拉扎贝胺、美左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴、莫非吉 兰、莫昔普令、培高利特、普拉克索、喹洛雷、雷沙吉兰、罗匹尼罗、 séligiline、他利克索、托卡朋、安坦,及其盐、其酯、其水合物、其 多晶型物和其异构体;
抗风湿剂的实例包括:硫唑嘌呤、倍他米松、塞来考昔、环孢霉 素、双氯芬酸、羟化氯喹、消炎痛、英夫利昔单抗、巯基琥珀酸、甲 泼尼龙、甲氧萘丙酸、青霉胺、吡罗昔康、脱氢皮质醇、柳氮磺胺嘧 啶,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
抗血小板聚集剂的实例包括:阿昔单抗、阿那格雷、阿司匹林、 西洛他唑、氯吡格雷、双密达莫、前列环素、埃替非巴肽、噻氯匹定、 替罗非班,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
抗痉挛药物和抗胆碱能剂的实例包括:阿司匹林、阿托品、双氯 芬酸、茛菪碱、mésoprostol、美索巴莫、苯巴比妥、东莨菪碱,及其 盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
止咳剂的实例包括:对乙酰氨基酚、阿伐斯汀、沙丁胺醇、苯佐 那酯、贝拉康坦、溴苯那敏、咖啡因、calfactant、喷托维林、氯苯那 敏、可待因、colfuscérine、美沙芬、链道酶α、抗敏安、肾上腺素、 非索芬那定、guaphénésine、异丙托铵、左旋沙丁胺醇、异丙踹宁、孟 鲁司特、pentoxyphilline、苯肾上腺素、去甲麻黄碱、吡布特罗、泊拉 坦α、伪麻黄碱、吡拉明、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、茶碱、 扎鲁司特、齐留通,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构 体;
碳酸酐酶抑制剂的实例包括:乙酰唑胺、二氯苯二磺胺、杜塞酰 胺、醋甲唑胺、司佐胺,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其 异构体;
心血管剂,尤其是低脂血症治疗剂、抗心律失常剂、血管扩张剂、 抗心绞痛的药剂、抗高血压剂、血管保护剂的实例包括:阿昔单抗、 醋丁洛尔、阿替普酶制剂、腺苷、肾上腺素、胺碘酮、阿米洛利、氨 氯地平、硝酸戊酯、阿替洛尔、阿伐他汀、苯那普利、苄普地尔、倍 他洛尔、比索洛尔、坎地沙坦、卡托普利、卡替洛尔、卡维地洛、西 立伐他汀、氯噻酮、氯噻唑、降固醇酸、可乐宁、考来替泊、考来维 仑、地高辛、地尔硫卓、双异丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多沙 唑嗪、依那普利、前列环素、依普罗沙坦、艾司洛尔、依他尼酸酯、 赤癣醇基、非洛地平、fénoidapam、福辛普利、氟卡尼、呋塞米、氟 伐他汀、吉非贝齐、双氢克尿塞、氢氟噻嗪、伊布利特、吲达帕胺、 异山梨醇、厄贝沙坦、拉贝洛尔、拉西地平、赖诺普利、洛沙坦、洛 伐他汀、四甲双环庚胺、美托洛尔、间羟胺、métazolone、 méthylchlothiazide、甲基多巴、甲基酪氨酸、美西律、midrodine、米 利酮、莫西普利、纳多洛尔、烟酸、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、 尼莫地平、尼索地平、硝化甘油、苯氧苄胺、培哚普利、多噻嗪、普 伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因酰胺、普罗帕酮、心得安、quanfacine、喹 那普利、奎尼丁、雷米普利、瑞替普酶、昔伐司丁、甲磺胺心定、安 体舒通、链激酶、替米沙坦、特拉唑嗪、噻吗洛尔、tocanamide、托 拉塞米、群多普利、氨苯喋啶、曲匹地尔、缬沙坦,及其盐、其酯、 其水合物、其多晶型物和其异构体;
血管扩张剂的实例包括:腺苷、阿尔维林、咖啡因、二氢麦角科 尔宁、依那普利、依诺西酮、伊洛前列素、保妥汀、利多氟嗪、尼卡 地平、尼莫地平、尼克酸、罂粟碱、匹鲁卡品、舒喘宁、茶碱、群多 普利、uradipil、长春蔓胺,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和 其异构体;
胆碱脂酶抑制剂的实例包括:多奈哌齐、氯化腾喜龙、新斯的明、 吡斯的明、卡巴拉汀、他克林,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型 物和其异构体;
中枢神经系统兴奋剂的实例包括:咖啡因、多沙普仑右苯丙胺、 多奈哌齐、腾西隆、甲基苯丙胺、哌甲酯、莫达非尼、新斯的明、匹 莫林、芬特明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林,及其盐、其酯、其水 合物、其多晶型物和其异构体;
避孕剂的实例包括:去氧孕烯、乙炔基雌二醇、炔诺醇、左甲基 炔诺酮、甲孕酮、炔雌醇甲醚、炔诺肟酯、炔诺酮、甲基炔诺酮,及 其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
治疗粘液粘稠病的药及的实例包括:domase α、胰脂肪酶、托普 霉素,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
多巴胺受体激动剂的实例包括:三环癸胺、卡麦角林、非诺多泮、 培高利特、pramipezal、罗匹尼罗,及其盐、其酯、其水合物、其多晶 型物和其异构体;
治疗子宫内膜异位的药剂的实例包括:达那唑、戈舍瑞林、亮丙 瑞林、那法瑞林、炔诺酮,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和 其异构体;
治疗勃起功能障碍的药剂的实例包括:前列地尔、西地那非、育 亨烯,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
治疗不孕症的药剂的实例包括:西曲瑞克、氯米芬、促滤泡素、 加尼瑞克、促性腺激素、尿促性素、孕酮、尿促卵泡素,及其盐、其 酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
治疗胃肠道紊乱的药剂的实例包括:阿洛司琼、比沙可啶、碱式 水杨酸铋、塞来考昔、西咪替丁、difoxine、地芬诺酯、多库酯、埃索 美拉唑、法莫替丁、溴环扁吡酯、英夫利昔单抗、兰索拉唑、洛哌丁 胺、甲氧氯普胺、尼扎替丁、奥美拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、雷尼 替丁、聚二甲硅氧烷与二氧化硅的混合物、硫糖铝,及其盐、其酯、 其水合物、其多晶型物和其异构体;
免疫调节剂和免疫抑制剂的实例包括:咪唑硫嘌呤、头孢唑肟、 环孢霉素、达克珠单抗、格拉默、免疫球蛋白、干扰素、来氟米特、 左旋咪唑、霉酚酸酯、phthalidomide、三唑核苷、西罗莫司,及其盐、 其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
治疗阿尔茨海默病的药剂的实例包括:CP118954、多奈哌齐、雪 花莲胺、敌百虫、艾能斯、他克林、TAK-147,及其盐、其酯、其水 合物、其多晶型物和其异构体;
抗偏头痛剂的实例包括:对乙酰氨基酚、双氢麦角胺、双丙戊酸、 麦角胺、心得安、利扎曲坦、舒马曲坦、三甲曲沙,及其盐、其酯、 其水合物、其多晶型物和其异构体;
肌肉弛缓剂的实例包括:氯化二丙烯正箭毒碱、阿扎丙宗、阿曲 库铵、力奥来素、卡立普多、奎宁衍生物、氯美扎酮、 chlorophénésincarbamate、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、溴化十烃季 铵、氯二甲箭毒、多沙库胺、非尼拉朵、加拉碘铵、愈创木酚甘油醚、 氟肌松、溴化氨酰胆碱、美金刚、甲酚甘油醚、安宁、métamisol、美 他沙酮、美索巴莫、米库铵、邻甲苯海拉明、巴夫龙、安替比林、强 筋松、哌库铵、雷帕库溴铵、罗库铵、琥珀酰胆碱、氯化琥珀胆碱、 四氢西泮、替扎尼定、氯化管箭毒碱、羟戊丁氨酯、维库铵,及其盐、 其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
核苷类似物的实例包括:阿巴卡韦、无环鸟苷、去羟肌苷、更昔 洛韦、吉西他滨、拉米夫定、三唑核苷、司他夫定、扎西他滨,及其 盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
治疗骨质疏松症的药剂的实例包括:双膦酸盐、降钙素、雌二醇、 硫酸雌酮哌嗪、甲孕酮、炔诺酮、炔诺肟酯、帛米酸、雷洛昔芬、利 塞膦酸盐、唑来磷酸,及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异 构体;
拟副交感神经剂的实例包括:氨甲酰甲胆碱、比哌立登、腾西隆、 格隆溴铵、茛菪碱、匹鲁卡品、他克林、育亨烯,及其盐、其酯、其 水合物、其多晶型物和其异构体;
前列腺素的实例包括:前列地尔、前列环素、米索前列醇,及其 盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
心理治疗剂的实例包括:醋奋乃静、阿仑替莫、阿尔哌汀、阿普 唑仑、阿密曲替林、阿立哌唑、阿扎哌隆、巴氮平、béfipiride、苯哌 利多、苄吲吡林、bimithil、比立哌隆、溴苯恶嗪酮、溴派醇、嗅哌利 多、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、丁克吗、布特来辛、布特来辛、咔吩那 嗪、卡伏曲林、西文氯胺、氯氮杂卓、甲氨二氮、氯丙嗪、氯普噻吨、 桂双哌酮、辛曲胺、西酞普兰、麦克兰、氯硝西泮、氯噻吨、氯哌唑 酮、氯哌帕生、氯哌隆、氯噻平、clothixamide、氯氮平、环丙奋乃静、 达哌唑、达泊西汀、脱甲丙咪嗪、双丙戊酸、双密达莫、多虑平、氟 哌利多、度洛西汀、依托拉嗪、eptipirone、依他唑酯、非尼米特、氟 立班丝氨、氟西吲哚、氟甲氮平、氟西汀、氟非那嗪、氟司哌隆、氟 司必林、氟曲洛林、氟伏沙明、吉哌隆、吉伏曲林、卤培米特、氟哌 丁苯、羟嗪、羟基去甲替林、伊潘立酮、咪多林、拉莫三嗪、克塞平、 enpérone、马扎哌汀、甲苯巴比妥、安宁、米索哒嗪、米索哒嗪、米 那普仑、米氮平、甲硫平、米仑哌隆、苯哌三甲氧吲哚、吗茚酮、那 法道曲、纳仑诺、奈法唑酮、奈氟齐特、奥卡哌酮、奥达匹泮、奥氮 平、噁噻嗪、奥哌咪酮、派格克隆、帕潘立酮、paroxitène、五氟利多、 喷硫平、奋乃静、苯乙肼、哌迷清、哌氧平、匹泮哌隆、哌乙嗪、哌 泊噻嗪、匹喹酮、吡吲哚、匹伐加宾、普拉克索、甲哌氯丙嗪、普马 嗪、喹硫平、瑞波西汀、瑞莫必利、利司培酮、林卡唑、robolzotan、 司来吉兰、氯氟哌醇、舍曲林、舍吲哚、seteptiline、司托哌隆、螺哌 隆、sunipitrone、太吡吲哚、甲硫哒嗪、替沃噻吨、泰必利、硫哌唑酮、 替螺酮、托吡酯、强内心百乐明、三氟啦嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、 曲米帕明、文拉法辛、齐拉西酮,及其盐、其酯、其水合物、其多晶 型物和其异构体;
镇静剂、催眠药和镇定剂的实例包括:溴西泮、丁螺环酮、克拉 唑仑、氧异安定、二钾氯氮卓、地西泮、地莫西泮、右美托咪啶、苯 海拉明、抗敏安、恩西拉嗪、艾司唑仑、羟嗪、苯甲酸地西泮、 lorazatone、劳拉西泮、克塞平、去氧安定、甲基哌啶、甲苯比妥、咪 达唑仑、大麻隆、尼索氨酯、去甲羟基安定、戊巴比妥、异丙嗪、普 鲁泊福、三唑仑、扎莱普隆、唑吡坦,及其盐、其酯、其水合物、其 多晶型物和其异构体;
治疗皮肤病的药剂的实例包括:阿曲汀、阿氯米松、9-顺式视黄 酸、倍他米松、卡泊三烯、双氯苯双胍己烷、氯倍他索、氯氟吐龙、 克霉唑、胶原酶、环孢霉素、丙缩羟强龙、difluorosone、多虑平、依 洛尼塞、非那司提、氟新诺龙、氟氢缩松、氟替卡松、卤贝他索、羟 基氯喹、对苯二酚、羟嗪、酮康唑、甲磺灭脓、马拉硫磷、莫诺苯宗、 新斯的明、制霉菌素、普达非洛、聚乙烯吡咯酮、他扎罗汀、维A酸, 及其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体;
类固醇和激素的实例包括:阿氯米松、倍他米松、降钙素、西曲 瑞克、氯倍他索、氯氟吐龙、可的松、达那唑、去氨加压素、丙缩羟 强龙、去氧孕烯、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、雌二醇、雌激素、 硫酸雌酮哌嗪、éthynilestradiol、氟新诺龙、氟氢缩松、氟替卡松、葡 萄蛋白、促性腺激素、戈舍瑞林、卤贝他索、氢化可的松、亮丙瑞林、 左甲基炔诺酮、左甲状腺素、甲孕酮、尿促性素、甲泼尼龙、甲基睾 酮、莫米松、那法瑞林、基因重组人生长激素、炔诺酮、甲基炔诺酮、 奥曲肽、氧雄龙、羟甲烯龙、polytropine、泼尼卡酯、脱氢皮质醇、 孕酮、舍莫瑞林、生长激素、司坦唑醇、睾丸激素、尿促卵泡素,及 其盐、其酯、其水合物、其多晶型物和其异构体。
19.药物、兽医或饮食制剂,其特征在于,其包含多个前述权利 要求中任一权利要求所定义的包衣微粒,有利地至少500,优选1000 至1 000 000,甚至更优选5000至500 000个微粒。
20.药物、兽医或饮食制剂,其特征在于,其包含权利要求1至 18中任一权利要求所述的包衣微粒且其药物剂型选自:片剂、散剂、 悬浮剂、糖浆剂、用于待调制为悬浮剂的粉末或凝胶胶囊。
21.如权利要求19或20所述的制剂,其特征在于,其还包含速 释剂型中的至少一种活性成分。
22.如权利要求21所述的制剂,其中速释剂型中的至少一种活性 成分与在至少某些所述微粒中含有的活性成分相同。
23.如权利要求19至22中任一权利要求所述的制剂,其特征在 于,其包含许多微粒群,所述群彼此不同,这些不同表现在它们的滞 后时间、和/或它们的引发pH值、和/或它们的释放速率和/或它们含有 的活性成分。
24.权利要求1至18中任一权利要求所述的包衣微粒的用途,其 特征在于,其用于制备权利要求19至23中任一权利要求所述的药物、 兽医或饮食制剂。
本发明的领域涉及具有改善释放的微粒体系,例如活性成分(PA, 代表一种或多种活性成分)的延缓、持续和/或脉冲释放,更特别地用 于口服给药。
本发明中预见的PAs特别是药物PAs,并且尤其是主要在小肠中 吸收的那些。本发明首先涉及离散的包衣微粒,所述每一微粒以独立 但总体均匀的方式控制其所含PAs的体内改善释放,即特别的延缓和 持续释放。
总之,这些微粒可以包括在干燥药物剂型的组成中,如片剂、粉 末袋、用于待调制为悬浮剂的粉末或凝胶胶囊中,或在液体药物剂型 的组成中,如糖浆或悬浮剂中。
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