用于医疗设备的释药涂层
阅读：297发布：2021-06-08
专利汇可以提供用于医疗设备的释药涂层专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于递送 治疗 剂到组织的医疗设备。医疗设备具有 覆盖 医疗设备外表面的层。该层含有治疗剂、抗 氧 剂和添加剂。在某些具体实施方式中，添加剂具有亲 水 性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和 力 的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种。在一些具体实施方式中，添加剂是液体。在其它的具体实施方式中，添加剂是是 表面活性剂 和化合物中的至少一种，并且化合物具有一个或多个羟基、 氨 基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。，下面是用于医疗设备的释药涂层专利的具体信息内容。
1. 一种用于递送治疗剂至组织的医疗设备，所述设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中所述添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中所述添加剂是水溶性的，其中所述添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。
2. 一种用于递送治疗剂至组织的医疗设备，所述设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述层包含治疗剂和一种或多种添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中所述一种或多种添加剂之一是液体添加剂。
3. 一种用于递送治疗剂至组织的医疗设备，所述设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述层包含治疗剂和至少一种添加剂，其中所述至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中所述第一添加剂的亲水性大于所述第二添加剂。
4. 一种用于递送治疗剂至组织的医疗设备，所述设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述层包含治疗剂和至少一种添加剂，其中所述至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中所述第一添加剂的HLB值高于所述第二添加剂。
5. 一种用于递送治疗剂至组织的医疗设备，所述设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述层包含治疗剂和至少一种添加剂，其中所述至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中所述第一添加剂的Log P值低于所述第二添加剂。
6.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述抗氧剂是低聚或聚合原花色素、多酚、多磷酸盐、聚甲亚胺、高硫酸盐琼脂低聚物、壳低聚糖、多官能低聚具有硫醚位阻酚类、受阻胺、对苯二胺、三甲基二氢喹诺酮、和烷基化二苯基胺、受阻酚、叔丁基、芳基胺、亚磷酸酯、羟胺、苯并呋喃酮、对苯二胺、二苯胺、N，N’ 二取代的对苯二胺、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(“BHA”)、L-抗坏血酸盐(维生素C)、维生素E、草本迷迭香、鼠尾草提取物、谷胱甘肽、白藜芦醇、乙氧基喹、迷迭香酚、异迷迭香酚、迷迭香二酚、没食子酸丙酯、没食子酸、咖啡酸、对香豆酸、对羟基苯甲酸、虾青素、阿魏酸、脱氢姜酮、绿原酸、鞣花酸、对羟基苯甲酸丙酯、芥子酸、黄豆苷、黄豆黄苷、染料木苷、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木黄酮、异黄酮类、叔丁基对苯二酚、二 (硬脂基）季戊四醇二亚磷酸酯、三（2，4- 二-叔丁基苯基）亚磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯、双（2，4-二-叔丁基苯基）季戊四醇二亚磷酸酯、十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羟基肉桂酸酯、四-亚甲基-3-(3’，5’-二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氢醌、紫罗兰醇、连苯三酚、视黄醇、十八烷基_3-(3，5- 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯、谷胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、β -胡萝卜素、视黄酸、隐黄质、2，6-二-叔丁基酚、没食子酸丙酯、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、槲皮素，及其衍生物中的至少一种。
7.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸，酯，酰胺，醚，酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，和它们的取代的分子。
8.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述表面活性剂选自离子型，非离子型，脂族和芳族表面活性剂，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω -3脂肪酯，醚，酰胺，和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯，及其衍生物。
9.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述化合物具有20至750的分子量。
10.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸，酯，酰胺，醚，酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，可溶性聚维酮，分子量小于4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，Kollidon 12PF，Kollidon 17PF，尿素，缩二脲，乙酰胺，乳酸酰胺，氨基酸酰胺，对乙酰氨基酚，尿酸，聚脲，氨基甲酸乙酯，脲衍生物，烟酰胺，N-甲基乙酰胺，N, N-二甲基乙酰胺，磺胺醋酰钠，维塞胺，月桂酸二乙醇酰胺，月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺，N, N-双（2-羟基乙基硬脂酰胺)，椰油酰胺ΜΕΑ，椰油酰胺DEA，精氨酸，邻苯二甲酸双（2-乙基己基）酯，邻苯二甲酸二-正己酯，邻苯二甲酸二乙酯，己二酸双（2-乙基己基）酯，己二酸二甲酯，己二酸二辛酯，癸二酸二丁酯，马来酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三辛酯，柠檬酸三己酯，丁酰基柠檬酸三己酯，柠檬酸三甲酯，乙酸和酸酐，苯甲酸和酸酐，二亚乙基三胺五乙酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，马来酸和酸酐，琥珀酸和酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐，抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，草酸，天冬氨酸，烟酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，紫胶桐酸，紫胶酸，和它们的取代的分子。
11.用于递送治疗剂至组织的医疗设备，所述设备包含覆盖医疗设备外表面的层，所述层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中所述添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油，聚乙二醇月桂酸酯，吐温20，吐温21，吐温40，吐温60，吐温61，吐温80，吐温81，吐温85，聚乙二醇油酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯，PEG-1512-羟基硬脂酸酯（solutol HS 15), Cremophor EL& ELP, Cremophor RH40，聚酯-聚乙二醇嵌段共聚物，PLLA-PEG, PEG-PLLA-PEG，PEG-PPG,PEG-PPG-PEG，聚乙二醇接枝共聚物，Soluplus,聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙二醇甘油月桂酸酯，聚乙二醇甘油油酸酯，聚乙二醇甘油硬脂酸酯，聚甘油月桂酸酯，聚甘油油酸酯，聚甘油肉豆蘧酸酯，聚甘油棕榈酸酯，聚甘油-6月桂酸酯，聚甘油-6油酸酯，聚甘油-6肉豆蘧酸酯，聚甘油-6棕榈酸酯，聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯，聚甘油-10棕榈酸酯聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯，聚乙二醇油基醚，聚乙二醇月桂酰醚，羊毛脂醇聚醚-5，羊毛脂醇聚醚-10，羊毛脂醇聚醚-15，羊毛脂醇聚醚-20，羊毛脂醇聚醚-25，羊毛脂醇聚醚-40，月桂醇聚醚_5，月桂醇聚醚-10，月桂醇聚醚-15，月桂醇聚醚-20，月桂醇聚醚-25，月桂醇聚醚-40，油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，油醇聚醚-10，油醇聚醚-12，油醇聚醚-16，油醇聚醚-20，和油醇聚醚-25，硬脂醇聚醚_2，硬脂醇聚醚_7，硬脂醇聚醚_8，硬脂醇聚醚-10，硬脂醇聚醚-16，硬脂醇聚醚-20，硬脂醇聚醚-25，硬脂醇聚醚-80，鲸蜡醇聚醚-5，鲸蜡醇聚醚-10，鲸蜡醇聚醚-15，鲸蜡醇聚醚-20，鲸蜡醇聚醚-25，鲸蜡醇聚醚-30，鲸蜡醇聚醚-40，PEG-3油基醚（volpo 3)和PEG-4月桂基醚（Bri j 30)，月桂醇硫酸酯钠盐，十二烷基硫酸钠，月桂基醚硫酸钠，鲸蜡硬脂硫酸钠，鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠盐，十四烷基硫酸钠，硫酸化蓖麻油，胆留醇硫酸酯钠，十四烷基硫酸钠，肉豆蘧醇硫酸酯钠盐，辛醇硫酸酯钠盐，中链支化或非支化的烷基硫酸盐，多库酯钠，磺基琥珀酸二乙基己酯钠，月桂醇磺基乙酸酯钠盐，烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，辛苯昔醇，壬苯醇醚，泰洛沙泊，蔗糖单棕榈酸酯，蔗糖单月桂酸酯，癸酰基-N-甲基葡糖胺，正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷，正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷，正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷，正十二烷基-β -D-麦芽糖苷，庚酰基-N-甲基葡糖胺，正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷，正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷，正己基-β -D-吡喃 葡萄糖苷，壬酰基-N-甲基葡糖胺，壬酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖胺，正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸，酪氨酸，色氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐，苯甲酸酸酐，抗坏血酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，吡咯烷酮羧酸钠，乙二胺四乙酸二酐，马来酸和酸酐，琥珀酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐，乙酰硫胺，苯磷硫胺，泛酸；西托硫胺；环硫胺，泛醇，烟酰胺，烟酸，吡哆醛-5-磷酸，抗坏血酸烟酰胺，核黄素，核黄素磷酸，硫胺素，叶酸，甲萘氢醌二磷酸酯，甲萘醌亚硫酸氢钠，甲萘多昔，维生素Β12，维生素Κ5，维生素Κ6，维生素Κ6和维生素U ；白蛋白，免疫球蛋白，酪蛋白，血红蛋白，溶菌酶，免疫球蛋白，α -2-巨球蛋白，纤连蛋白，玻连蛋白，纤维蛋白原，脂肪酶，苯扎氯铵，苄索氯铵，十二烷基三甲基溴化铵，十二烷基硫酸钠，二烷基甲基苄基氯化铵，和磺基琥珀酸钠的二烷基酯，L-抗坏血酸及其盐，D-葡糖型抗坏血酸和它的盐，氨基丁三醇，三乙醇胺，二乙醇胺，葡甲胺，葡糖胺，胺醇，葡庚糖酸，葡萄糖酸，羟基酮，羟基内酯，葡萄糖酸内酯，葡萄庚糖酸内酯，葡萄糖辛酸内酯，古洛糖酸内酯，甘露糖酸内酯，核糖酸内酯，乳糖酸，葡糖胺，谷氨酸，苄基醇，苯甲酸，羟基苯甲酸，4-羟基苯甲酸丙酯，醋酸赖氨酸盐，龙胆酸，乳糖酸，乳糖醇，芥子酸，香草酸，香草醛，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，山梨醇，木糖醇，环糊精，（2-羟丙基）-环糊精，对乙酰氨基酚，布洛芬，视黄酸，醋酸赖氨酸，龙胆酸，儿茶素，儿茶素没食子酸酯，替来他明，氯胺酮，丙泊酚，乳酸，乙酸和酸酐，苯甲酸和酸酐，二亚乙基三胺五乙酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，马来酸和酸酐，琥珀酸和酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐，柠檬酸，酒石酸，草酸，天冬氨酸，烟酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，紫胶桐酸，紫胶酸，邻苯二甲酸双（2-乙基己基）酯，邻苯二甲酸二 -正己酯，邻苯二甲酸二乙酯，己二酸双（2-乙基己基)酯，己二酸二甲酯，己二酸二辛酯，癸二酸二丁酯，马来酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三辛酯，柠檬酸三己酯，丁酰基柠檬酸三己酯，柠檬酸三甲酯，任何有机酸和有机胺的盐，聚缩水甘油，甘油，多甘油，半乳糖醇，二（乙二醇)，三（乙二醇)，四（乙二醇)，五（乙二醇)，聚（乙二醇）低聚物，二（丙二醇)，三(丙二醇)，四（丙二醇)，和五（丙二醇)，聚（丙二醇）低聚物，聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，可溶性聚维酮，分子量小于4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，Kollidon12PF，Kollidon 17PF，尿素，缩二脲，乙酰胺，乳酸酰胺，氨基酸酰胺，对乙酰氨基酚，尿酸，聚脲，氨基甲酸乙酯，脲衍生物，烟酰胺，N-甲基乙酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，磺胺醋酰钠，维塞胺，月桂酸二乙醇酰胺，月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺，N, N-双（2-羟基乙基硬脂酰胺)，椰油酰胺MEA，椰油酰胺DEA，精氨酸及其衍生物和组合。
12.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。
13.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
14.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述治疗剂是紫杉醇及其类似物、雷帕霉素及其类似物、β -拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类似物、以及这些治疗剂的混合物中的一种。
15.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述设备进一步包含覆盖覆盖于医疗设备外表面上的层的表面的顶层，用于减少药物在体内运送到靶组织过程中的损失。
16.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述设备能够在约O. I至2分钟内释放治疗剂和添加剂，并将治疗剂递送到组织。
17.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述层基本上由治疗剂、抗氧剂和添加剂组成。
18.根据权利要求I所述的医疗设备，其中所述治疗剂在层中的浓度为I至20 μ g/mm2。
用于医疗设备的释药涂层
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是2008年5月16日提交的申请No. 12/121，986的部分继续申请，其是2007年11月19日提交的申请No. 11/942，452的部分继续申请，要求以2006年11月20日提交的美国临时申请No. 60/860，084、2007年I月17日提交的美国临时申请No. 60/880，742,2007年I月25日提交的美国临时申请No. 60/897，427、2007年2月26日提交的美国临时申请No. 60/903，529、2007年3月2日提交的美国临时申请No. 60/904，473、2007年4月30曰提交的美国临时申请No. 60/926，850、2007年10月19日提交的美国临时申请No. 60/981, 380和2007年10月19日提交的美国临时申请No. 60/981，384为优先权的权益，所有这些公开内容在此通过参考被并入。发明领域
[0003] 本发明的具体实施方式涉及涂覆的医疗设备，特别是涉及涂覆的球囊导管，以及它们用于快速递送治疗剂至特定组织或体腔治疗疾病的应用，特别是减少体腔的狭窄和晚 期管腔丢失。本发明的具体实施方式还涉及生产这些医疗设备的方法、提供在这些医疗设备上的涂层、制备那些涂层的溶液和治疗体腔例如脉管系统的方法，包括特别是动脉脉动系统，例如使用这些涂覆的医疗设备。
[0004] 发明背景
[0005] 通过引入医疗设备到人或动物患者的血管系统或其它腔(例如食管、气管、结肠、胆道或尿道)内来治疗各种医疗状况变得越来越普遍。例如，用于治疗血管疾病的医疗设备包括支架、导管、球囊导管、导丝、插管等。虽然这些医疗设备最初出现时很成功，但是其好处通常由于并发症的出现受到损害，例如晚期血栓形成或疾病复发，例如这类治疗后的狭窄(再狭窄)。
[0006] 例如，再狭窄涉及血管成形术导致的血管损伤的一种生理反应。随着时间的推移，内皮剥脱术和平滑肌细胞的损伤导致血栓沉积、白细胞和巨噬细胞浸润、平滑肌细胞增殖/转移、纤维化和细胞外基质沉积。炎症在联系早期血管损伤和内膜生长和腔损伤的最终结果中起到举足轻重的作用。在球囊损伤的动脉中，白细胞集合仅限于早期中性粒细胞浸润，而在支架后的动脉中，早期白细胞集合后是长期的巨噬细胞聚集。冠状动脉支架的广泛使用已经改变了血管对损伤的反应，由于来自植入异物的慢性刺激，引起了更加强烈且长期的炎症状态，而在药物洗脱支架（DES)的情形中，来自聚合物涂层的不充分生物相容性。
[0007] 在过去的几年里，已经开发了许多局部药物递送系统来治疗和/或预防球囊血管成形术或支架植入术后的再狭窄。例子包括局部药物递送导管、递送球囊导管和聚合物药物涂覆支架。考虑到许多疾病影响体内特定的局部位点或器官，优先仅治疗受影响的区域是有利的。这避免了会导致不良副作用的高的全身药物水平，并且将治疗剂集中在它们需要的局部区域。通过仅治疗疾病组织，可显著减少所需的药物总量。此外，局部药物递送可允许使用某些有效的治疗剂，它们在过去被认为毒性太大或是非特异性的而没有用于全身。[0008] 局部递送系统的一个例子是药物洗脱支架（DES)。该支架用浸溃了药物的聚合物涂覆。当支架插入到血管中时，聚合物降解并缓慢释放药物。据报道，在数周至数月的时间内缓慢释放药物是使用DES的主要优点之一。但是，尽管缓慢释放在使用异物例如支架的情况下可能是有利的，但是，它是慢性刺激和炎症的来源，如果异物没有被植入，相反，它在治疗抑制急性损伤后的炎症和细胞增殖时，会有利于快速递送药物到血管组织。因此，DES或任何设计用来缓释药物的其它植入医疗设备的一个相当大的缺点，是药物不能迅速释放到血管中。
[0009] 此外，尽管药物洗脱支架最初显示是一种有效减少和预防再狭窄的技术，但是最近它们的效果和安全性被质疑。该技术危及生命的并发症、晚期血栓形成已经成为主要问题。药物洗脱支架造成动脉愈合的重大损伤，特征在于与裸金属支架（BMS)相比缺乏完整的再内皮化和纤维蛋白持续性，其被认为是晚期DES血栓形成的根本原因。提出的问题还有，由于所用的聚合物不是充分生物相容的，支架上嵌入了抗增殖药物的聚合物基质可能会加剧炎症和血栓形成。这些聚合物系统被设计为有利于在数天、数月或数年的时间内长期延迟释放药物，而不是在数秒或数分钟的时间内释放。这些医疗设备的聚合物药物涂层不会释放聚合物，其甚至是在药物被释放后仍保留在设备中。即使使用了生物可降解聚合物，但 是聚合物和药物不会在同一时间释放。本发明具体实施方式的意图是快速释放药物，其在这些聚合物系统中是不可能的。因此，在医疗设备涂层中结合治疗剂和聚合物具有明显的缺点。
[0010] DES的另一个重要限制是水不溶性药物在涂层的聚合物基质中不能均匀分布。此夕卜，药物和聚合物集中在支架的框架上，而不是在框架之间的空隙内。药物的不均匀分布会导致药物向血管壁组织不均匀地释放。这会造成暴露过多药物的区域组织损伤和血栓形成，而治疗不足的区域增生和再狭窄。因此，有需要改进药物向靶组织递送的均匀性，这可以通过增加药物与涂层中载体的相容性来改善药物在医疗设备涂层中的溶解度而进行，例如聚合物基质，从而消除或减少药物晶体颗粒在聚合物基质或其它涂层中的大小，以达到医疗设备上药物涂层的均匀药物分布。
[0011] DES的另一个重要限制是仅能载入有限量的活性剂到支架相对小的表面积。
[0012] 基于非支架的局部递送系统例如球囊导管在治疗和预防再狭窄时也是有效的。球囊用活性剂涂覆，并且当血管扩张时，球囊压靠在血管壁上递送活性剂。因此，当使用球囊导管时，对于在涂层中迅速释放并被血管组织吸收的药物而言是有利的。当要使用球囊导管时，由于其在非常短的时间内膨胀然后从体内取走，因此涂层中任何会抑制快速释放的组分，例如脂质或聚合物或包封颗粒都必然是不利的。
[0013] 已报道用聚合物水凝胶涂覆的球囊导管递送亲水性药物例如肝素。但是，聚合物水凝胶涂层不能有效地递送水不溶性药物(例如紫杉醇和雷帕霉素)，因为它们不能与水凝胶涂层混合。此外，当释放药物时，药物释放后的交联聚合物水凝胶会保留在球囊上。已用碘造影剂碘普罗胺和紫杉醇来涂覆球囊导管，并且在治疗再狭窄上获得了一些成功。据报道，造影剂改进了紫杉醇对球囊表面的粘附。但是，碘造影剂具有几个广为人知的缺点。当用于诊断程序时，它们可能有5-30%的并发症发生率。这些物质与患心动过速、室性心律失常、低血压、心脏传导阻滞、窦性停搏、窦性心动过速和纤维性颤动的风险有关。碘造影剂还可能诱发肾衰，因此，做出很多努力在诊断程序后将这些造影剂从血管系统中清除。[0014] 此外，美国食品和药品管理局（FDA)在2006年发布了关于造影剂严重后期不良反应的第二次公众健康咨询，已知的有肾源性系统纤维化或肾纤维化皮肤病。考虑到血管内递送造影剂有关不良事件的广度，需要对医疗设备进行改进，其涂层本身不需要为了递送所需的治疗剂而对患者给予额外的造影剂。
[0015] X-射线碘造影剂是大型亲水性球形分子。它们的特征在于细胞外分布和快速的肾小球过滤和肾脏排泄。由于它们是大的极性亲水性分子，因此不能跨过脂质双层膜进入脉管系统的细胞。所以，它们不能最佳有效地装载疏水性药物例如紫杉醇进入细胞，并且据报道在使用这些设备后，紫杉醇被血管组织摄取的百分比仅有5-20%。此外，紫杉醇和碘普罗胺的相容性或可混合性不好，并且涂层的完整性和均匀性差。颗粒容易从涂层中脱落，并在处理过程中损失。这些缺陷对药物递送到靶组织的数量和均匀性产生不利影响。所以，需要改进的涂层，该涂层不仅能避免不必要的造影剂给药，还能在处理过程中保持完整性，而且能更有效和更均匀地递送药物，并促进组织对药物的吸收。
[0016] 或者，报道了用与油或脂质混合或者包封在颗粒例如脂质体或聚合物中的疏水性治疗剂涂覆球囊导管。所有这些药物递送制剂具有明显的缺点。不像亲水性造影剂，油和 脂质与水不溶性药物例如紫杉醇或雷帕霉素的混合良好，但是用于增溶治疗剂的油其粒径相对不稳定，具有直径为几百纳米到几微米的宽粒度分布范围。
[0017] 传统胶束的载药能力很低。基于油的脂质体制剂的另一个缺点是依赖药物的吸收速率和脂质分解程度。基于油的甘油三酯的脂类分解很困难并取决于许多因素，而且甘油三酯必须被消化并释放药物，以便由病变组织吸收。通过这些物质递送到组织的疏水性药物量很低，因为脂质体和胶束不能有效地释放疏水性药物，在疏水性药物被组织吸收前已被脂质体和胶束带走。所以，油和脂质在非常短暂的设备使用时间内不能快速、有效地促进组织摄取药物，并且没有报道表明这些类型的涂层是有效的。在这些制剂中，药物与脂质的比例通常为O. 2-0. 3，因为药物被包封在颗粒、胶束或脂质体中，因此需要明显高于药物的脂质浓度。这些技术包括先形成药物/脂质颗粒，然后用制备的颗粒涂层医疗设备。有几篇报道表明，药物从这些油/脂质制剂的释放出现在数天至数周或数月的范围内。这种性能对于药物释放在数秒钟至数分钟的范围内发生的情形是不理想的。因此，为了能用于这种情形，油/脂质制剂的技术需要明显的改善。
[0018] 包封在聚合物颗粒中的药物可能需要更长的时间从涂层扩散(报道的范围为数月至数年)，并且快速渗透靶组织时将有更多的困难。当用来包封水不溶性药物时，由聚合物材料例如聚酯形成的微球不能释放药物，直到聚合物材料降解。因此，这些聚合物微球可用来在很长的时间内缓释药物，但是不能快速释放药物并促进组织摄取。
[0019] 药物和医疗设备的结合是一个复杂的技术领域。它涉及到通常的制剂挑战，例如口服或注射药品的那些，以及保持药物粘附在医疗设备上直到它到达靶部位并随后将药物以理想的释放和吸收动力学递送到靶组织的额外挑战。医疗设备的药物涂层还必须具有性能使得设备在膨胀和收缩时它们不会开裂，例如球囊导管或支架。此外，涂层必须不会损害功能性能，例如爆破压力和球囊的依从性或者自-或球囊-膨胀支架的径向强度。涂层的厚度也必须保持最小，因为厚的涂层会增加医疗设备的外形，从而导致较差的跟踪性和递送性。这些涂层一般情况下几乎不含通常用来稳定药物的液体化学物质。因此，以丸或注射有效的制剂对于医疗设备的涂层可能根本不起作用。如果药物太容易从设备中释放，它在能被靶部位使用前的设备递送过程中可能会损失，或者它在充气的最初阶段可能从设备中突释，从而在被压至与体腔壁的靶组织接触前被冲走。如果药物粘附地太强烈，设备可能会在释放药物并被靶组织的组织吸收前被取出。
[0020] 因此，仍然有需要开发用于医疗设备的高特异性涂层，其可在进行医疗程序过程中或之后将治疗剂、药物或生物活性材料直接快速递送到定位组织区域，从而治疗或预防血管和非血管疾病，例如再狭窄。设备应能以有效且高效的方式在所需的靶位置立即释放治疗剂，其中治疗剂应快速渗透靶组织来治疗疾病，例如缓解狭窄和预防再狭窄和体腔的晚期管腔丢失。
[0021] 此外，每种治疗剂具有不同的结构和性质，因此需要不同的制剂以达到理想的涂层性能和最佳的治疗益处。治疗剂与不同的药物载体有不同的反应，并且药物与添加剂之间的反应可使得治疗剂无效或产生潜在的毒性降解产物。由于药物涂层医疗设备的大表面积和灭菌过程中对热、湿度和氧化状态的暴露，这进一步被复杂化。如果治疗药物对湿敏感或者容易水解或氧化，这些尤其是问题。紫杉醇可被水解，并且它能与许多化学官能团反应。雷帕霉素及其衍生物容易水解和氧化。因此，本发明某些具体实施方式的目的是提供用于医疗设备的涂层，包含添加剂和治疗剂，其不会导致治疗剂降解或能保护治疗剂例如雷帕霉素及其衍生物在灭菌和设备在使用前的贮存过程中不被氧化和水解，同时仍然能将治疗剂量的药物递送和渗透到靶组织。本发明的具体实施方式涉及组合物，以及用于制备和加工将治疗剂例如雷帕霉素及其衍生物的氧化和/或水解减少到最小的涂层医疗设备的生产方法。本发明具体实施方式的涂层包含治疗剂和至少一种添加剂，其基于每种治疗剂的独特性能，与涂层中的物质组合来将药物的降解减少到最小，并提供安全有效的药物涂层医疗设备。
[0022] 发明概述
[0023] 本发明已发现，用例如包含治疗剂和同时具有亲水性部分和药物亲和部分的添加剂的层涂覆医疗设备的外表面，特别是球囊导管或支架，在解决上述讨论的与涂层有关的问题时很有用。药物亲和部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗 剂具有亲和力。令人惊讶的是，本发明人发现根据本发明具体实施方式的包含亲水性部分和药物亲和部分的至少一种添加剂，与治疗剂组合后在医疗设备上形成有效的药物递送涂层，而不需要使用油和脂质，从而避免了对脂类分解的依赖性和传统基于油的涂层制剂的其它缺点。此外，根据本发明具体实施方式的添加剂促进了快速药物洗脱和药物对患病部位组织的优越渗透性。因此，根据本发明具体实施方式的涂层提供了疏水性治疗剂在脉管系统或其它体腔患病组织提高的吸收速率和/或程度。在本发明的具体实施方式中，涂层设备在小于2分钟的很短使用时间内将治疗剂递送到组织，并减少了狭窄和体腔的晚期管腔丢失。
[0024] 在一个具体实施方式中，本发明涉及将治疗剂递送到组织的医疗设备，该设备包含覆盖于医疗设备外表面的层。设备包括球囊导管、输液管例如远端穿孔药物输液管、穿孔球囊、间隔的双球囊、多孔球囊、和渗液球囊（weeping balloon)、切割球囊导管（cuttingballooncatheter)、积分球囊导管（ascoring balloon catheter)、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置（atherectomy device)、斑块切除导管（debulking catheter)、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架（coveredstent)、贴片、线和阀中的一种。此外，该组织包括冠状动脉脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食道、呼吸道、窦（sinus)、气管、结肠、胆道、尿道、前列腺和脑通道中一种的组织。
[0025] 在医疗设备的一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加齐U，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有80至750的分子量。
[0026] 在医疗设备的一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酰胺、醚、酸酐、羟基酮、羟基酯、磷酸糖（sugar phosphate)、硫酸糖（sugar sulfate)、乙醚、乙基乙二醇（ethyl glycol)、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、可溶性聚维酮、分子量小于4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、尿素、缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺，N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠，维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺（Iauricdi ethanol amide)、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酸胺（lauric myristic di ethanol amide)、N, N-双（2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸、邻苯二甲酸双（2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二-正己酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸双（2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、马来酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三辛酯、柠檬酸三己酯、丁酰基柠檬酸三己酯、柠檬酸三甲酯、乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、紫胶桐酸、紫胶酸、以及它们的取代的分子。
[0027] 在医疗设备的一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层基本上由治疗剂、抗氧剂和添加剂组成。
[0028] 在一个具体实施方式中，抗氧剂为低聚或聚合原花色素、多酚、多磷酸盐、聚甲亚胺（polyazomethine)、高硫酸盐琼脂低聚物、壳低聚糖、多官能低聚硫醚具有位阻酹类、受阻胺、对苯二胺、三甲基二氢喹诺酮、和烷基化二苯基胺、受阻酚、叔丁基、芳基胺、亚磷酸酯、羟胺、苯并呋喃酮、对苯二胺、二苯胺、N，N’ 二取代的对-苯二胺、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(“BHA”)、L-抗坏血酸盐(维生素C)、维生素E、草本迷迭香、鼠尾草（sage)提取物、谷胱甘肽、白藜芦醇、乙氧基喹、迷迭香酚（rosmanol)、异迷迭香酚(isorosmanol)、迷迭香二酹（rosmaridiphenol)、没食子酸丙酯、没食子酸、咖啡酸、对香豆酸、对轻基苯甲酸、奸青素、阿魏酸、脱氢姜酮（dehydrozingerone)、绿原酸、鞋花酸、对轻基苯甲酸丙酯、芥子酸、黄豆苷、黄豆黄苷（glycitin)、染料木苷、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木黄酮、异黄酮类、叔丁基对苯二酚、二(硬脂基）季戊四醇二亚磷酸酯、三（2，4- 二-叔丁基苯基）亚磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯、双（2，4- 二-叔丁基苯基）季戊四醇二亚磷酸酯、十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羟基肉桂酸酯、四-亚甲基-3- (3’，5’_ 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氢醌、紫罗兰醇、连苯三酚、视黄醇、十八烷基-3- (3，5- 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯、谷胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、β-胡萝卜素、视黄酸、隐黄质、2，6-二-叔丁基酚、没食子酸丙酯、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、槲皮素，及其衍生物中的至少一种。
[0029] 在医疗设备的另一个具体实施方式中，涂覆医疗设备外表面的涂层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温80、吐温81、吐温85、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、PEG-15、12-轻基硬脂酸酯（solutol HS 15)、Cremophor EL & ELP> Cremophor RH40、聚酯-聚乙二醇的嵌段共聚物、PLLA-PEG, PEG-PLLA-PEG、PEG-PPG, PEG-PPG-PEG、聚乙二醇接枝共聚物、Soluplus、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、羊毛脂醇聚醚（Laneth)-5、羊毛脂醇聚醚-10、羊毛脂醇聚醚-15、羊毛脂醇聚醚-20、羊毛脂醇聚醚-25、羊毛脂醇聚醚-40、月桂醇聚醚(Laureth)-5、月桂醇聚醚_10、月桂醇聚醚-15、月桂醇聚醚-20、月桂醇聚醚-25、月桂醇聚醚-40、油醇聚醚（01eth)-2、油醇聚醚-5、油醇聚醚-10、油醇聚醚-12、油醇聚醚-16、油醇聚醚-20、和油醇聚醚-25、硬脂醇聚醚（Steareth)-2、硬脂醇聚醚_7、硬脂醇聚醚_8、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-16、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-25、硬脂醇聚醚-80、鲸蜡醇聚醚（Ceteth)-5、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚_15、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-25、鲸蜡醇聚醚-30、鲸蜡醇聚醚-40、PEG-3油基醚（volpo3)和PEG-4月桂基醚（Bri j30)、月桂醇硫酸酯钠盐（sodium lauryl sulfate)、十二烧基硫酸酯钠（sodiumdodecyl sulfate)、月桂基醚硫酸酯钠（sodium lauryl ether sulfate)、嫁腊硬脂硫酸钠（sodium cetos tearylsulfate)、鲸腊硬脂醇硫酸酯钠盐（sodium cetearyl sulfate)、十四烧基硫酸钠（sodiumtetradecylsulfate)> 硫酸化蓖麻油、胆留醇硫酸酯钠(sodium cholesterylsulfate)、十四烧基硫酸钠（sodium tetradecyl sulfate)、肉豆蘧醇硫酸酯钠盐（sodium myristylsulfate)、辛醇硫酸酯钠盐（sodiumoctyl sulfate)、中链支化或非支化的烧基硫酸盐、多库酯钠、磺基琥拍酸二乙基己酯钠（dioctyl sodium sulfosuccinate)、月桂醇磺基乙酸酯钠盐（sodium lauryl sulfoacetate)、烧基苯磺酸钠、十二烧基苯磺酸钠、辛苯昔醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、壬酰基-β -D-硫代葡糖苷（n-noyl-β -D-glucopyranoside)、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺（cycothiamine)、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原（firbinogens)、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡 甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯（mannoic lactone)、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、可溶性聚维酮、分子量小于4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、尿素、缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠、维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺、N，N-双(2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸及其衍生物，及其组合。
[0030] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和一种或多种添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中一种或多种添加剂中的一种是液体添加剂。
[0031] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中第一添加剂的亲水性要大于第二添加剂。
[0032] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中第一添加剂的HLB要高于第二添加剂。
[0033] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中第一添加剂的LogP要低于第二添加剂。
[0034] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含至少一种具有至少一个酯基的化合物。具有酯基的化合物的例子是有机酸和醇的产物。具有酯基的化合物通常用作聚合物材料的增塑剂。具有至少一个酯基的化合物的例子包括：癸二酸酯、己二酸酯、戊二酸酯和邻苯二甲酸酯。这些化合物的例子有邻苯二甲酸双（2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二-正己酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸二（2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、马来酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三辛酯、柠檬酸三己酯、丁酰基柠檬酸三己酯和柠檬酸三甲酯。
[0035] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含至少一种具有至少一个酰胺基的化合物。在某些具体实施方式中，具有至少一个酰胺基的化合物对于涂层制剂很重要。具有至少一个酰胺基的化合物的例子有脲。其它具有至少一个酰胺基的化合物的例子包括：缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺、N-甲基乙酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠、维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺、N, N-双（2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸，和其它有机酸酰胺及其衍生物。一些具有至少一个酰胺基的化合物还具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸或酯基团。
[0036] 一种具有至少一个酰胺基的化合物是可溶性的低分子量聚维酮。聚维酮的一些例子包括 Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、Kollidon 17、Kollidon 25 和 Kollidon 30。KolIidon产品包含可溶和不可溶级的各种分子量和粒径的聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，以及聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷的共混物。该系列产品被命名为 Povidone、Crospovidone 和 Copovidone。低分子量且可溶性的 Povidone 和 Copovidone是本发明具体实施方式中的重要添加剂，例如Kollidon 12PF,Kollidon 17PF和Kollidon17。固体聚维酮可保持涂层在医疗设备上的完整性。低分子量的聚维酮能被吸收并渗透到病变组织。聚维酮优选的分子量范围是小于54，000，小于11，000，小于7，000和小于4，000。聚维酮可使水不溶性的治疗剂增溶。由于它们的性质（固态、低分子量和组织吸收/渗透性)，Povidones和Copovidones特别适用于本发明的具体实施方式。在本发明的具体实施方式中，聚维酮可与其它添加剂组合使用。在一个具体实施方式中，聚维酮和非离子表面活性剂（例如 PEG-1512-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15)、吐温 20、吐温 80、CremophorRH40、Cremophor EL&ELP)可与紫杉醇或雷帕霉素或其类似物配制成用于医疗设备例如球囊导管的涂层。
[0037] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有四个以上的羟基。在一个具体实施方式中，化合物具有四个以上的羟基且熔点为120°C或更低，并且化合物是醇或酯。
[0038] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层基本上由治疗剂和添加剂组成。在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层不包括碘共价键合的造影剂。在一个具体实施方式中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、以及它们的取代的分子。在另一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳香族表面活性剂、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。
[0039] 在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中 添加剂是表面活性剂。在另一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳香族表面活性剂、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚、酰胺和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯，及其衍生物。
[0040] 在另一个具体实施方式中，添加剂是具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酰胺、醚、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、以及它们的取代的分子。
[0041] 在另一个具体实施方式中，添加剂是具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的分子量小于5，000-10，000化合物，优选小于1000-5，000，更优选小于750-1，000，或者最优选小于750。添加剂的分子量优选小于被递送的药物。小分子可迅速扩散，并且它们容易从载有药物的递送球囊表面释放。当药物结合到组织时，它们快速扩散离开药物。但是，添加剂的分子量也不能太低；分子量低于80的添加剂是不理想的，因为它们容易蒸发且在涂层中不是稳定的成分。如果添加剂具有低分子量但不会挥发，例如糊状或固体，并且不会蒸发或轻易反应，那么添加剂的分子量可以低于80、低于50或低于20。在另一个具体实施方式中，添加剂是表面活性剂和具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物的组合。在另一个具体实施方式中，添加剂是氨基醇和有机酸的组合；该组合物很有利，因为它能阻止酸或胺与药物例如紫杉醇的反应性而产生的不稳定性。在另一个具体实施方式中，添加剂是羟基酮、羟基内酯、羟基酸、羟基酯或羟基酰胺。在另一个具体实施方式中，添加剂是其葡糖酸内酯或核糖酸内酯。在另一个具体实施方式中，添加剂选自葡甲胺/乳酸、葡甲胺/龙胆酸、葡甲胺/乙酸、乳糖酸、吐温20/山梨醇、吐温20/乳糖酸、吐温20/糖或糖衍生物，以及N-辛酰基N-甲基葡糖胺。在另一个具体实施方式中，添加剂是维生素或其衍生物。在另一个具体实施方式中，添加剂是氨基酸或其衍生物。在另一个具体实施方式中，添加剂是蛋白质或其衍生物。在另一个具体实施方式中，添加剂是白蛋白。在另一个具体实施方式中，添加剂在水性溶剂中可溶并且在有机溶剂中可溶。在另一个具体实施方式中，添加剂是有机酸或其酸酐。在另一个具体实施方式中，添加剂选自脱水山梨糖醇油酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酯。
[0042] 在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是水溶性的，并且其中添加剂是分子量为20至750的化合物。
[0043] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层不包括油、脂质或聚合物。在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层不包括油。在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层不包括聚合物。在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层不包括纯疏水性添加剂。在一个具体实施方式中，添加剂不是治疗剂。在另一个具体实施方式中，添加剂不是水杨酸或其盐。
[0044] 在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治 疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸枝、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、批咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚(乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇）和五(丙二醇)、聚（丙二醇）的低聚物，及其衍生物和组合。
[0045] 在一个具体实施方式中，治疗剂是紫杉醇及其类似物、雷帕霉素及其类似物、β -拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类似物，以及这些治疗剂的混合物中的一种。在另一个具体实施方式中，治疗剂与第二种治疗剂联用，其中治疗剂是紫杉醇、雷帕霉素及其类似物中的一种，并且其中第二治疗剂是β -拉帕醌、生物活性维生素D及其类似物中的一种。
[0046] 在一个具体实施方式中，包含有覆盖在医疗设备外表面的层的医疗设备进一步包含位于医疗设备外表面和该层之间的粘附层。在另一个具体实施方式中，该设备进一步包含覆盖于该层表面上的顶层，用于减少药物在体内递送到组织过程中的损失。在另一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面上的层的表面所覆盖的顶层包含添加剂，其亲水性小于覆盖于医疗设备外表面层中的添加剂，并且其中顶层的添加剂选自对异壬基 苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基按、十~■烧基硫酸纳、~■烧基甲基节基氣化按、和横基玻拍酸纳的~■烧基酷、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇）和五(丙二醇)、聚（丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。
[0047] 在另一个具体实施方式中，医疗设备进一步包含二甲亚砜层，其中二甲亚砜溶剂层覆盖在表层上。
[0048] 在医疗设备的一个具体实施方式中，设备能释放治疗剂和添加剂，并在约O. I至2分钟内将治疗剂递送到组织。在一个具体实施方式中，治疗剂在层中的浓度为I至20 μ g/mm2。在一个具体实施方式中，治疗剂在层中的浓度为2至10 μ g/mm2。在一个具体实施方式中，治疗剂是水不溶性的。
[0049] 在一个实施方式中，添加剂促进了治疗剂从球囊的释放。在另一个具体实施方式中，添加剂促进了治疗剂在组织中的渗透和吸收。在另一个具体实施方式中，添加剂的水和 乙醇溶解度至少为lmg/ml，并且治疗剂是水不溶性的。
[0050] 在医疗设备的另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层包含治疗剂和至少两种添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中每种添加剂在极性有机溶剂中可溶而在水中不溶。在该具体实施方式的一方面，极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲基乙基酮、二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯、乙酸和氯仿，以及这些极性有机溶剂与水的混合物。在该具体实施方式的另一个方面，设备进一步包含覆盖于医疗设备外表面上的层的表面所覆盖的顶层，用于减少药物在体内递送到靶组织过程中的损失。
[0051] 在医疗设备的另一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂减小了治疗剂的晶体大小和颗粒数量，并且其中添加剂是水溶性的而治疗剂是水不溶性的。
[0052] 在医疗设备的另一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中脂肪链可直接插入到组织的脂质膜结构中，并且其中治疗剂是水不溶性的。
[0053] 在医疗设备的另一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中添加剂可渗透到组织并重新排列其脂质膜结构，以及其中治疗剂是水不溶性并且没有被封闭在胶束内或包封在聚合物颗粒中。
[0054] 在医疗设备的另一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中添加剂具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中脂肪链可直接插入到组织的脂质膜结构中，其中添加剂具有一个或多个通过氢键和/或范德华相互作用对药物有亲和力的官能基团（官能基团包括羟基，酯基，酰胺，羧酸，伯、仲和叔胺，羰基，酸酐，氧化物和氨基醇)，其中治疗剂是水不溶性的并且没有被封闭在胶束内或被包封在聚合物颗粒中，并且其中该层不包括聚合物，以及该层不包括碘共价键合的造影剂。
[0055] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的支架涂层，该支架涂层包含覆盖于支架表面的层。在该具体实施方式的一方面，覆盖于支架表面的层包含治疗剂、添加剂和聚合物基质，其中治疗剂以颗粒分散但不是被包封在聚合物基质中，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种。在该具体实施方式的一方面，添加剂改善了治疗剂和聚合物基质的相容性，添加剂减小了粒径并改善了治疗剂在聚合物基质中的分布均匀性，并且添加剂促进了药物从聚合物基质的快速释放。
[0056] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及一种由混合物制备的用于递送药物至组织 的医疗设备涂层。在该具体实施方式的一方面，涂层由包含其内分散了药物颗粒的有机相和含水溶性添加剂水相的混合物制备。在该具体实施方式的一方面，水溶性添加剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多肽、水溶性表面活性剂、水溶性维生素和蛋白质。在该具体实施方式的另一方面，混合物的制备包括在高剪切条件和任选的压力下匀化。
[0057] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至血管的球囊导管，该导管包含覆盖于球囊外表面的涂层。在球囊导管的一个具体实施方式中，涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，以及其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。
[0058] 在球囊导管的另一个具体实施方式中，涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有四个以上的羟基。在该具体实施方式的一方面，具有四个以上羟基的化合物熔点为120°C或更低，并且化合物是醇或酯。
[0059] 在球囊导管的一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面的涂层基本上由治疗剂和添加剂组成。在另一个具体实施方式中，覆盖于医疗设备外表面的层不包括碘共价键合的造影剂。
[0060] 在一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族和芳香族表面活性齐U，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个具体实施方式中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。[0061] 在球囊导管的一个具体实施方式中，覆盖于球囊外表面的涂层不包括纯的疏水性添加剂。在另一个具体实施方式中，覆盖于球囊表面的涂层不包含碘化造影剂。在另一个具体实施方式中，添加剂不是治疗剂。在另一个具体实施方式中，添加剂不是水杨酸或其盐。在另一个具体实施方式中，覆盖于球囊表面的涂层不包括油、脂质或聚合物。在另一个具体实施方式中，覆盖于球囊表面的涂层不包括油。在该具体实施方式的另一方面，该涂层不包括聚合物。 [0062] 在球囊导管的一个具体实施方式中，涂层中的添加剂包含治疗剂和选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基按、十~■烧基硫酸纳、~■烧基甲基节基氣化按、和横基玻拍酸纳的~■烧基酷、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇）和五(丙二醇)、聚(丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合的添加剂。
[0063] 在一个具体实施方式中，治疗剂是紫杉醇及其类似物、雷帕霉素及其类似物、β -拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类似物，以及这些治疗剂的混合物中的一种。在另一个具体实施方式中，治疗剂与第二种治疗剂联用，其中治疗剂是紫杉醇、雷帕霉素及其类似物中的一种，并且其中第二治疗剂是β -拉帕醌、生物活性维生素D及其类似物中的一种。在一个具体实施方式中，治疗剂是水不溶性的。
[0064] 在一个具体实施方式中，添加剂在有机溶剂和水中是可溶的。在另一个具体实施方式中，添加剂促进了治疗剂在血管组织的渗透和吸收。在另一个具体实施方式中，治疗剂是水不溶性的。在另一个具体实施方式中，添加剂具有至少lmg/ml的水和乙醇溶解度，并且治疗剂是水不溶性的。
[0065] 在球囊导管的一个具体实施方式中，导管进一步包含位于球囊外表面和涂层之间的粘附层。在另一个具体实施方式中，导管进一步包含覆盖于涂层上的顶层，其中顶层减少了治疗剂在体内递送到血管过程中的损失。顶层包含的添加剂选自本文所述的根据本发明具体实施方式的哪些添加剂。顶层在体内递送到用于治疗介入的体腔靶部位的过程中将会缓慢溶解。当本发明具体实施方式的医疗设备被压至与管腔组织接触时，该顶层将减少递送过程中的损失并增加可用于组织的药物。在一个具体实施方式中，顶层中添加剂的亲水性小于涂层中的添加剂。在另一个具体实施方式中，导管进一步包含二甲亚砜溶剂层，其中 二甲亚砜溶剂层覆盖于涂层的表面。
[0066] 在一个具体实施方式中，球囊导管能释放治疗剂和添加剂，并在约O. I至2分钟内江治疗剂递送至血管。
[0067] 在球囊导管的一个具体实施方式中，治疗剂在涂层中的浓度为I至20 μ g/mm2。在另一个具体实施方式中，治疗剂在涂层中的浓度为2至10 μ g/mm2。
[0068] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及递送治疗剂至血管的球囊导管。在该具体实施方式的一方面，导管包含具有腔和前端的拉长膜、连接到拉长膜前端并与腔能流体连通的膨胀球囊和涂覆于球囊外表面的涂层。在该具体实施方式的一方面，覆盖于球囊表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，以及其中化合物具有20至750的分子量，并且其中导管能在小于约2分钟内释放治疗剂和添加剂，并将治疗剂递送到血管组织。在该具体实施方式的一方面，所述层不含有碘化造影剂。
[0069] 在一个具体实施方式中，球囊导管进一步包含覆盖涂层的二甲亚砜溶剂层，其中二甲亚砜层增强了治疗剂渗透到血管内的能力。在另一个具体实施方式中，球囊导管进一步包含位于球囊外表面和涂层之间的粘附层。在另一个具体实施方式中，球囊导管进一步包含覆盖涂层的顶层，其中顶层能维持涂层在递送通过血管到达治疗介入靶部位的完整性。
[0070] 在一个具体实施方式中，治疗剂在涂层中的浓度为2. 5至6 μ g/mm2。在一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族和芳香族表面活性剂，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个具体实施方式中，化合物有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。在一个具体实施方式中，化合物具有四个以上的羟基并且熔点为120°C或以下，并且化合物是醇或酯。
[0071] 在球囊导管的一个具体实施方式中，添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、吐温20、吐温40、吐温60、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄 糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四(乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇）和五(丙二醇)、聚(丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。
[0072] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗剂和添加齐U，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，以及其中化合物具有20至750的分子量。在该具体实施方式的一方面，药物组合物不包括碘共价键合的造影剂或聚合物，并且其中治疗剂不被包封在胶束或颗粒内。
[0073] 在一个具体实施方式中，化合物有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。在一个具体实施方式中，化合物具有四个以上的羟基并且熔点为120°C或以下，并且化合物是醇或酯。在一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族和芳香族表面活性剂，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。
[0074] 在药物组合物的一个具体实施方式中，添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、聚甘油 油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四(乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇）和五(丙二醇)、聚(丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。
[0075] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及一种用于治疗手术或介入程序后病变体腔或腔的治疗方法，包含通过注射或用导管喷雾在手术部位递送药物组合物，其中药物组合物包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。在一个具体实施方式中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，添加剂是水溶性的，并且其中组合物不包括碘共价键合的造影剂。
[0076] 在一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族 和芳香族表面活性齐U，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个具体实施方式中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。
[0077] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及治疗癌症的药物组合物，包括卵巢、乳腺、肺、食道、头和颈部区域、膀胱、前列腺、脑、肝、结肠和淋巴瘤的癌症，其中组合物包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中治疗剂没有被封闭在胶束或包封在聚合物颗粒中，并且其中组合物不包括碘共价键合的造影剂。在该具体实施方式的一方面，治疗剂选自紫杉醇及其类似物和雷帕霉素及其类似物。
[0078] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于涂覆医疗设备的溶液。在该具体实施方式的一方面，溶液包含有机溶剂、治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。在另一个具体实施方式中，用于涂覆医疗设备的溶液不包括碘共价键合的造影剂、油、脂质或聚合物。
[0079] 在一个具体实施方式中，化合物有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。在一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族和芳香族表面活性剂，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个具体实施方式中，治疗剂是紫杉醇或雷帕霉素或其类似物或衍生物。
[0080] 在另一个具体实施方式中，涂层溶液中的添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、吐温20、吐温60、吐温80、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖 胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四(乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇）和五(丙二醇)、聚(丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。
[0081] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的医疗设备，该设备包含应用于医疗设备外表面的第一层和覆盖第一层的第二层。在该具体实施方式的一方面，第一层包含治疗剂，第二层包含添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种。在该具体实施方式的一方面，第一层进一步包含添加剂，其中添加剂是水溶性的，并且该层不包括碘化造影剂。在该具体实施方式的另一方面，第二层进一步包含治疗剂。在该具体实施方式进一步的方面，第一层进一步包含添加剂且第二层进一步包含治疗剂。[0082] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及两层涂层，包括含治疗剂的第一层和含添加剂的顶层。在该具体实施方式的一方面，顶层可覆盖第一层。在该具体实施方式的一方面，同时在第一层和顶层中的添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。在该具体实施方式的一方面，第一层不包括碘键合的造影剂。在该具体实施方式的另一方面，顶层进一步包含治疗剂。
[0083] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于制备医疗设备的方法。在该具体实施方式的一方面，该方法包括：(a)制备包含有机溶剂、治疗剂和添加剂的涂层溶液，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有80至750的分子量，(b)将涂层溶液施用于医疗设备上，和（c)干燥涂层溶液，形成涂层。在该具体实施方式的一方面，涂层不包 括碘键合的造影剂。在该具体实施方式的一方面，涂层溶液通过将医疗设备的部分外表面浸溃到涂层溶液中应用。在该具体实施方式的另一方面，涂层溶液通过将医疗设备的部分外表面用涂层溶液喷雾应用。在该具体实施方式的另一方面，重复步骤（b)和步骤（C)，直到将涂层中治疗有效量的治疗剂沉积到医疗设备的表面。在该具体实施方式的另一方面，涂层的总厚度为约O. I至200微米。在该具体实施方式的另一方面，该方法进一步包含将二甲亚砜层施用于步骤（c)得到的干燥涂层上。
[0084] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于制备药物涂层球囊导管的方法。在该具体实施方式的一方面，该方法包括：(a)制备包含有机溶剂、治疗剂和添加剂的涂层溶液，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量，(b)将涂层施用于球囊导管上，以及（c)紧缩和折叠球囊导管，并干燥涂层溶液以增加药物涂层的均匀性。
[0085] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于治疗血管的方法。在该具体实施方式的一方面，该方法包括：将包含涂层的医疗设备插入到血管中，其中涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量；以及在2分钟或更少内释放治疗剂和添加剂，并将治疗剂递送到血管组织。在该具体实施方式的一方面，涂层不包括碘键合的造影剂。
[0086] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于治疗体内通道全闭塞或狭窄的方法。在该具体实施方式的一方面，该方法包括：从体内通道清除斑块，将包含涂层的医疗设备插入到体内通道，其中涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有80至750的分子量；以及在2分钟或更少内释放治疗剂和添加剂，并将治疗剂递送到体内通道组织。
[0087] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于治疗体内组织的方法，包括：将包含涂层的医疗设备与体内组织接触，其中涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量；以及在2分钟或更少内释放治疗剂和添加剂，并将治疗剂递送到组织。在一个具体实施方式中，涂层不包括碘共价造影剂。在该具体实施方式的一方面，所述组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。
[0088] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及球囊导管的制备方法。在该具体实施方 式的一方面，该方法包括：制备含有机溶剂、治疗剂和添加剂的溶液，其中添加剂包含亲水性和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量；将所述溶液应用于球囊导管；和蒸发溶剂。在一个具体实施方式中，溶液不含有碘化造影剂。
[0089] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇脂肪酸醚和聚乙二醇化脂肪醇。在该具体实施方式的一方面，该添加剂选自聚乙二醇-8月桂酸酯、聚乙二醇-8油酸酯、聚乙二醇-8硬脂酸酯、聚乙二醇-9油酸酯、聚乙二醇-10月桂酸酯、聚乙二醇-10油酸酯、聚乙二醇-12月桂酸酯、聚乙二醇-12油酸酯、聚乙二醇-15油酸酯、聚乙二醇-20月桂酸酯、聚乙二醇-20油酸酯、聚乙二醇-20 二月桂酸酯、聚乙二醇-20 二油酸酯、聚乙二醇-20 二硬脂酸酯、聚乙二醇-32 二月桂酸酯和聚乙二醇-32 二油酸酯。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0090] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是甘油和聚甘油脂肪酯和聚乙二醇甘油脂肪酯中的一种。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自聚甘油油酸酯、聚甘油-2 二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油亚油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10的单、二油酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚乙二醇-20月桂酸甘油酯、聚乙二醇-30甘油基月桂酸酯、聚乙二醇-40甘油基月桂酸酯、聚乙二醇-20甘油基油酸酯和聚乙二醇-30油酸甘油酯。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0091] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是脱水山梨糖醇脂肪酯和聚乙二醇脱水山梨糖醇中的一种。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。在该具体实施方式的另一方面，组织 包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0092] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是包含苯酚基团的化合物。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、辛苯昔醇-9和壬苯醇醚-9。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0093] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂选自蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基_β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-批喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、葡糖胺、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸和葡糖胺。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0094] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂、其中添加剂是离子型表面活性剂。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎗、十二烷基三甲基溴化铵、十_■烧基硫酸纳、_■烧基甲基节基氣化按、氣化滕喜隆、度米芬、横基玻拍酸纳的_■烧基酷、磺基琥珀酸二乙基己酯钠、胆酸钠和牛磺胆酸钠。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0095] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂、其中添加剂是维生素或维生素衍生物。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸及其盐、吡哆醛-5-磷酸、烟酰胺抗坏血酸、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、亚硫酸氢钠甲萘醌、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6、维生素U、麦角甾醇、l-α-羟胆骨化醇、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、Y-胡 萝卜素、维生素A、呋喃硫胺、羟甲基核黄素、奥托硫胺、丙硫硫胺、核黄素、苯乙烯硫胺、二羟基维生素Κ1、甲萘氢醌二乙酸酯、甲萘氢醌二丁酯、甲萘氢醌二硫酸盐、甲萘氢醌、维生素Κ1、氧化维生素Κ1、维生素Κ2和维生素K-S(II)。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0096] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及包含覆盖于医疗设备外表面的层的医疗设备，所述层包含治疗剂和添加剂、其中添加剂是氨基酸、氨基酸盐或氨基酸衍生物。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0097] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的医疗设备，该设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是肽、寡肽或蛋白质。在该具体实施方式的一方面，添加剂选自白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原和脂肪酶。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0098] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的医疗设备，该设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包括表面活性剂和化合物的组合物或混合物，其中化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在该具体实施方式的一方面，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳香族表面活性剂、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。在该具体实施方式的另一方面，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物具有20至750的分子量。在该具体实施方式的另一方面，化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、以及它们的取代的分子。在该具体实施方式的另一方面，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自乙酸和酸酐、邻苯二甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸和酸酐、戊二酸和酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸天门冬氨酸、烟碱酸、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨醇、山梨醇、磷酸糖、批 喃葡萄糖磷酸、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、环糊精、(2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸、乙酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇）的盐、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）的低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和其组合。在该具体实施方式的另一方面，组织包括冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道之一的组织。在该具体实施方式的另一方面，设备包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管、切割球囊导管、积分球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块切除导管、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架、贴片、线和阀中的一种。
[0099] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及用于对哺乳动物给药的的药物制剂，包含紫杉醇或雷帕霉素或其衍生物以及表面活性剂和化合物的组合，其中化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个具体实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳香族表面活性剂、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物分子量为20至750。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯和酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、以及它们的取代的分子。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、核糖酸内酯、葡甲胺/乳酸、葡甲胺/龙胆酸、葡甲胺/乙酸、山梨醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇）的盐、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）的低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)、和五(丙二醇)、聚（丙二醇）的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和其组合。
[0100] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及用于对哺乳动物给药的的药物制剂，包含紫杉醇或雷帕霉素或其衍生物以及具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物，其中具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物分子 量为20至750。在一个具体实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、磷酸糖、硫酸糖、儿茶素、儿茶素没食子酸酯。在该具体实施方式的一方面，氨基醇选自氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、葡糖胺、赖氨酸及其衍生物；并且有机酸选自葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、龙胆酸、乳糖酸、香草酸、乳酸酸、乙酸及其衍生物。
[0101] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及对哺乳动物给药的药物制剂，包含：紫杉醇或雷帕霉素或其衍生物；和氨基醇和有机酸的组合，其中氨基醇选自氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、葡糖胺、赖氨酸及其衍生物；并且有机酸选自葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、龙胆酸、乳糖酸、香草酸、乳酸酸、乙酸及其衍生物。
[0102] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的医疗设备，该设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂选自羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯和乳糖酸。
[0103] 在另一个具体实施方式中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的医疗设备，该设备包含覆盖于医疗设备外表面的层，所述的层包含治疗剂和添加剂，其中治疗剂是紫杉醇及其类似物或雷帕霉素及其类似物，并且添加剂选自山梨醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、聚乙二醇的低聚物、聚丙二醇的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物低聚物、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、吐温20、吐温40、吐温60及其衍生物，其中药物与添加剂的重量比为O. 5至3，其中治疗剂和添加剂被同时释放。
[0104] 本发明的许多具体实施方式对治疗血管疾病和减少狭窄和晚期管腔丢失特别有用，或者是为制造该目的的设备是有用的。
[0107] 图I是根据本发明球囊导管的一个示例性具体实施方式的立体图。
[0108] 图2A-2C是图I球囊导管的前端部分不同具体实施 方式的剖视图，沿A-A线显示了示例性的涂层。
[0109] 示例性具体实施方式的详述
[0110] 本发明的具体实施方式涉及具有快速释药涂层的医疗设备，包括特别是球囊导管和支架，以及制备该涂层设备的方法。根据本发明具体实施方式的治疗剂不需要延迟或长期释放，相反，优选治疗剂和添加剂在非常短的时间内释放提供治疗剂与组织的接触。本发明具体实施方式的一个目的是在设备短暂置于靶部位的过程中帮助靶组织对药物快速、有效地摄取。
[0111] 如图I所示，在一个具体实施方式中，医疗设备是球囊导管。球囊导管可以是用于所需用途的任何合适导管，包括所属领域的技术人员已知的常规球囊导管。例如，球囊导管10可包括位于导管10远端处的膨胀充气球囊12、位于导管10近端的手柄组件16和在近端和远端之间延伸的细长柔性元件14。手柄组件16可连接和/或接收一个或多个合适的医疗设备，例如扩充介质源(例如空气、生理盐水或造影剂)。柔性元件14可以是合适生物相容性材料制成的管，其内有一个或多个腔。至少有一个腔被配置用来接收扩充介质并将该介质通入球囊12用于其膨胀。球囊导管可以是迅速交换的或传输导管，并且可用任何合适的生物相容性材料制成。
[0112] 在一个具体实施方式中，本发明提供了一种用于递送治疗剂至组织的医疗设备。该设备包括应用于医疗设备例如球囊导管或支架外表面的层。所述的层包括治疗剂和添加齐U。例如，如图2A描绘的具体实施方式所示的，球囊12用包括治疗剂和添加剂的层20涂覆。在一些具体实施方式中，所述的层基本上由治疗剂和添加剂组成，即所述的层仅包括治疗剂和添加剂，而不含任何其它重要的成分。在一些具体实施方式中，该设备可任选地包括粘附层。例如，如图2B描绘的具体实施方式所示的，球囊12用粘附层22涂覆。粘附层用包括治疗剂和添加剂的层24涂覆。粘附层是位于药物涂层下方的隔离层，其促进了药物涂层对医疗设备外表面的粘附性，并保护了涂层的完整性。例如，如果药物和添加剂对医疗设备的粘附性不同，粘附层可防止组分的不同损失，从而保持递送到靶部位用于治疗介入过程中的药物与添加剂的比例。此外，粘附层可用来在设备表面与靶部位的组织接触时帮助涂层组分从设备表面快速释放。在其它的具体实施方式中，设备可包括顶层。顶层可减少药物层在与靶组织接触前的损失，例如在球囊12递送到治疗介入部位的过程中，或者在涂层20被压至与靶组织直接接触前球囊12膨胀的第一时刻。
[0113] 在一个具体实施方式中，应用于医疗设备表面的至少一种治疗剂的浓度密度是约I至20 μ g/mm2,或优选约2至6 μ g/mm2。治疗剂与添加剂的重量比为约O. 5至100，例如约O. I至5，O. 5至3，进一步地例如约O. 8至I. 2。如果治疗剂与添加剂的比例(重量)过低，药物会过早释放，如果该比例过高，当在靶部位使用时药物不能洗脱的足够快或被组织吸收。
[0114] 在另一个具体实施方式中，所述的层包含治疗剂和添加剂，其中治疗剂是紫杉醇及其类似物或雷帕霉素及其类似物，并且添加剂选自山梨醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、吐温20、吐温40、吐温60及其衍生物，其中治疗剂与添加剂的重量比为O. 5至3。如果药物与添加剂的比例低于O. 5，药物会过早释放，如果比例大于3，当在靶部位使用时药物不能洗脱的足够快或被组织吸收。在其它的具体实施方式中，所述的层可包括治疗剂和一种以上的添加剂。例如，一种添加剂可用来改善球囊的粘附性，另一种添加剂或多种添加剂优于促进药物释放或组织对药物的摄取。
[0115]目前的药物支架涂层具有药物和聚合物载体。药物被分散在聚合物基质中，有时候是颗粒。在持久聚合物的情形中，药物随时间的推移释放。持久的聚合物与支架永远留在人体内。在生物可降解聚合物的情形中，例如PLLA，药物在1-3个月内释放，并且聚合物在约I年或更长的时间里降解。药物作为纯药物释放。纯的药物颗粒增加了组织毒性的风险。但是，本发明具体实施方式的添加剂当与聚合物载体组合并用于支架涂层时，将减小该风险。在本发明的具体实施方式中，聚合物支架涂层中的药物和添加剂是不同的，但是在同一时间一起释放到组织。这将减小药物对组织毒性的风险。0116] 在其它的具体实施方式中，所述的层可包括至少一种治疗剂、至少一种添加剂和至少一种聚合物载体，用于涂覆医疗设备例如支架或球囊。用来与支架涂层中聚合物载体组合的添加剂可以是本文所讨论的根据本发明具体实施方式的至少一种添加剂。在所述层中的添加剂改善了药物和聚合物载体的相容性。其减小或消除了药物晶体颗粒在涂层聚合物基质中的大小。涂层中均匀的药物分布通过更均匀地将药物递送到靶组织而改善了临床预后。
[0117] 在另一个具体实施方式中，该设备包含用于医疗设备例如特别是球囊导管外表面的两层。第一层包含治疗剂。第一层可任选地包含一种添加剂或多种添加剂。第二层包含一种添加剂或多种添加剂。第二层可任选地包括至少一种治疗剂。当第一和第二层都含有治疗剂时，第二层中治疗剂的含量低于第一层中治疗剂的含量。在一个具体实施方式中，第二层覆盖第一层。在这种布置中，第二层可防止医疗设备被置于体内通道过程中的药物损失，例如球囊导管贯穿曲折的解剖学到达脉管系统内的组织部位。
[0118] 在另一个具体实施方式中，该设备包含用于医疗设备例如特别是球囊导管外表面的两层。第一层包含治疗剂。第一层可任选地包含一种添加剂或多种添加剂。第二层包含一种添加剂或多种添加剂。第二层可任选地包括至少一种治疗剂。当第一和第二层都含有治疗剂时，第一层中治疗剂的含量低于第二层中治疗剂的含量。在一个具体实施方式中，第二层覆盖第一层。这种布置对于例如在治疗剂对球囊表面粘附太紧的情形中是有用的，使其在靶部位膨胀时从球囊快速洗脱。在这种布置中，当设备在治疗介入的靶部位膨胀时，第一层用来帮助第二层中的大部分药物从设备表面快速释放。
[0119] 在其它的具体实施方式中，药物-添加剂层使用了两种或更多联用的治疗剂。
[0120] 在进一步的具体实施方式中，具有两层涂层的设备可任选地包括粘附层。粘附层不含有治疗剂。例如，如图2C描述的具体实施方式所示的，球囊12用粘附层22涂覆。包含治疗剂和任选一种添加剂或多种添加剂的第一层26覆盖粘附层22。包含添加剂和任选治疗剂的第二层28覆盖第一层26。粘附层改善了第一层与医疗设备外表面的粘附性，并且保护了第一层的完整性。例如，如果第一层中的药物和一种添加剂或多种添加剂对医疗设备的粘附强度不同，那么粘附层可防止组分的不同损失，并维持第一和第二层在递送到靶部位用于治疗介入过程中的药物-添加剂和添加剂-添加剂比例。此外，粘附层可用来帮助涂层从医疗设备上快速洗脱，并在靶部位与组织接触。在一个具体实施方式中，第一层、第二层和粘附层各自含有添加剂。
[0121] 任选地，用二甲亚砜（DMSO)或其它溶剂进行后处理可能是有利的，因为DMSO可进一步增强药物对组织的渗透和吸收。DMSO从脂质的头基和靶细胞膜脂质双层的蛋白质结构域取代水，从而间接使脂质结构松动，加速了药物的吸收和渗透。
[0122] 在进一步的具体实施方式中，本发明涉及用于治疗手术或介入治疗（PTCA、PTA、支架置入术、病变组织例如癌症的切除以及缓解或治疗狭窄）后患病体腔或腔的药物组合物，其中药物组合物包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲和力，并且其中治疗剂没有被封闭在胶束中或包封在聚合物颗粒内。
[0123] 在另一个具体实施方式中，是一种预防手术或介入治疗(例如PTCA、PTA、支架置入、狭窄或减瘤斑块切除、旋切术或激光治疗）后并发症或复发疾病(例如癌症或再狭窄）的方法，药物组合物通过涂层医疗设备(例如药物涂层球囊）或通过喷雾、通过注射或通过沉 积被局部递送到或接近介入部位。例如，药物组合物可通过喷雾、注射、球囊或其它沉积方法递送到因癌症组织手术切除造成的腔，以减少复发风险。作为另一个例子，一种用于递送药物组合物的方法包括将医疗设备(例如引入导管或药物输注导管）插入到血管中，在血管介入(例如PTCA、PTA或支架置入）后注入药物组合物来预防再狭窄。其中药物组合物包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲和力，并且其中治疗剂没有被封闭在胶束中或包封在聚合物颗粒内。
[0124] 本发明的许多具体实施方式对于治疗血管疾病以及用于减小狭窄和晚期管腔丢失特别有用，或者在制造用于上述目的的设备或治疗上述疾病的方法中有用。
[0125] 添加剂
[0126] 本发明具体实施方式中的添加剂具有两个部分。一部分是亲水性的，而另一部分是药物亲和部分。药物亲和部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲和力。添加剂的药物亲和部分可结合亲脂性药物，例如雷帕霉素或紫杉醇。亲水性部分加快了扩散并增加了药物向组织的渗透。它通过防止疏水性药物分子彼此聚集或聚集到设备上，增加药物在胞间隙的溶解度，和/或加快药物透过极性头基进入靶组织细胞膜的脂质双层，有助于药物在医疗设备置于靶部位时从医疗设备上快速转移。本发明具体实施方式中的添加剂具有两部分，它们一起用来帮助放置过程中药物从设备表面快速释放和靶组织的摄取(通过加快药物与组织的接触，药物具有高亲和力），同时防止设备放置于靶部位前药物从设备表面过早释放。
[0127] 在本发明的具体实施方式中，当医疗设备与组织接触后，治疗剂被快速释放并很容易被吸收。例如，本发明设备的某些具体实施方式包括药物涂层球囊导管，其通过球囊血管成形术过程中高药物浓度短暂、直接的压力接触，将亲脂性抗增殖药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)递送至血管组织。亲脂性药物优选滞留在递送部位的靶组织，其在此抑制增生和再狭窄，但允许内皮化。在这些具体实施方式中，本发明的涂层制剂不仅在放置过程中帮助药物从球囊表面快速释放并将药物递送到靶组织，而且还防止在到达靶部位前通过曲折的动脉解剖时药物从设备扩散开，以及防止药物涂层被压至与血管壁表面直接接触前在球囊充气的初始阶段从设备上爆离。
[0128] 根据某些具体实施方式的添加剂具有药物亲和部分和亲水性部分。药物亲和部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲和力。药物亲和部分可包括脂族和芳香有机烃类化合物，例如苯、甲苯和烷烃等。这些部分是水不溶性的。它们可结合两种疏水性药物，据此它们分享结构相似性和细胞膜的脂质。它们没有共价键合的碘。药物亲和部分可包括能与药物和其自身形成氢键的官能团。亲水性部分可包括羟基、胺基、酰胺基、羰基、羧酸和酸酐、乙醚、乙基乙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、氨基酸、氨基醇、葡萄糖、蔗糖、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机盐以及它们的取代的分子等。例如，一种或多种羟基、羰基、酸、酰胺或胺基团可能是有利的，因为它们能轻易取代氢键结合于极性头基和细胞膜表面蛋白上的水分子，并且可用来移除疏水性药物与细胞膜脂质之间的这种屏障。这些部分可溶于水和极性溶剂。这些添加剂不是油、脂质或聚合物。治疗剂没有被封闭在胶束中或包封在聚合物颗粒内。本发明具体实施方式的添加剂具有既能结合药物和又有助于其在放置和进入靶组织过程中从医疗设备上快速转移的成分。
[0129] 本发明具体实施方式中的添加剂是表面活性剂和具有一个或多个羟基、氨基、羰 基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物。表面活性剂包括离子型、非离子型、脂族和芳香族表面活性剂。具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇、羟基羧酸和酸酐、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酉旨、盐、维生素、以及它们的取代的分子。
[0130] 如本领域已知的，术语“亲水性”和“疏水性”是相对术语。为了充当本发明示例性具体实施方式中的添加剂，化合物包括极性或带电亲水性部分和非极性疏水性(亲脂性）部分。
[0131] 在药物化学中常用来表征药物化合物亲水性和疏水性的溶剂参数是分配系数P，即未电离化合物在两种不互溶溶剂混合物的两相中的浓度比例，通常是辛醇和水，使得P=([溶质]辛醇/ [溶质]水）。具有较高log Ps的化合物疏水性更强，而具有较低logPs的化合物亲水性更强。利平斯基规则表明，具有log P〈5的药物化合物通常更容易渗透膜。对于本发明的某些具体实施方式，优选添加剂的log P小于被配制药物的log P (例如，紫杉醇的log P是7. 4)。药物和添加剂之间较大的log P差异有助于药物的相分离。例如，如果添加剂的log P远低于药物的log P，那么添加剂可加快药物在水性环境中自设备表面的释放，否则药物可能紧密粘附，从而加快药物在短暂置于介入部位过程中的递送。在本发明的某些具体实施方式中，添加剂的log P是负数。在其它的具体实施方式中，添加剂的log P小于药物的log P0尽管化合物的辛醇-水分配系数P或log P对于测量相对亲水性和疏水性有用，但是它仅是确定可用于本发明具体实施方式中合适添加剂的粗略指导。
[0132] 本发明具体实施方式的涂层包含治疗剂和至少一种添加剂，其是基于每种治疗剂的独特性质结合该物质在涂层中尽量减少其降解，从而提供一种安全有效的药物涂层医疗设备。本发明具体实施方式中的添加剂不会与治疗活性剂的官能基发生化学反应。每种治疗活性剂具有其独特的化学结构和性质，并且与不同的添加剂药物载体发生不同的反应，药物和添加剂之间的反应会使治疗剂无效或产生潜在毒性的降解产物。添加剂的选择应使得其不含有会与治疗活性剂的官能基发生反应的官能基。否则，药物和添加剂之间的这种反应会使治疗剂无效或产生潜在的毒性降解产物。为了尽量减少治疗剂的降解以及使药物涂层医疗设备安全有效，对治疗剂和所选添加剂进行匹配很重要。紫杉醇与许多官能基都会发生反应，例如酸、水、氧和胺。雷帕霉素及其衍生物容易被水解或氧化。涂层医疗设备的大表面积使得涂层中活性剂稳定性的优化更为重要。药物涂层医疗设备在消毒过程中被暴露于高热、湿和氧化条件，并且它们在使用前往往会贮存加长时间。本发明具体实施方式中的添加剂应仔细挑选，以尽量减少治疗剂在暴露于苛刻条件和长期贮存过程中的降解。某些药物，例如雷帕霉素及其衍生物对氧和湿敏感，容易被氧化和水解。本发明人发现，抗氧剂是保护药物例如雷帕霉素不被氧化和水解的添加剂。本发明的具体实施方式提供了用于医疗设备的涂层，其包含添加剂和活性剂，其中添加剂不会导致活性剂的降解，或者通过抗氧剂添加剂来保护添加剂不会降解。
[0133] 本发明的具体实施方式还涉及用于生产(包括涂覆组合物、制备和加工的方法）涂层医疗设备的方法，其将敏感治疗剂例如雷帕霉素及其衍生物因氧和/或水解的降解减少到最小。涂层医疗设备的加工、包装和贮存对于药物稳定性尤为重要，并且在本发明的具体实施方式中，减少包装中的氧和湿进一步将治疗剂在长期贮存中随时间的氧化和水解减少到最小。为了将治疗剂的降解减少到最小，某些具体实施方式提供了用于加工和包装涂层 医疗设备的方法。
[0134] 可用于本发明具体实施方式的合适添加剂包括但不限于有机和无机的药物赋形齐U，天然产品及其衍生物(例如糖、维生素、氨基酸、肽、蛋白质和脂肪酸)，低分子量低聚物，表面活性剂（阴离子型、阳离子型、非离子型和离子型)，及其混合物。下面详细列出的可用于本发明的添加剂仅用于示例性目的提供，且不欲表示全部。许多其它的添加剂可用于本发明的目的。
[0135] 表面活件剂
[0136] 表面活性剂可以是适用于药物组合物的任何表面活性剂。这种表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型。表面活性剂的混合物也在本发明的范围内，作为表面活性剂和其它添加剂的组合。表面活性剂通常具有一个或多个脂族链，例如可直接插入细胞膜脂质双层形成脂质结构一部分的脂肪酸，而表面活性剂的其它成分使脂质结构松动并增强药物的渗透和吸收。造影剂碘普罗胺不具有这些性质。
[0137] 通常被用来表征表面活性剂相对亲水性和疏水性的溶剂参数是亲水-亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂疏水性更强，并且在油中的溶解度更大，而具有较高HLB值的表面活性剂亲水性更强，并且在水溶液中的溶解度更高。使用HLB至作为粗略的指导，亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB范围普遍不适用的阴离子、阳离子或两性化合物。同样，疏水性表面活性剂是HLB值小于约10的化合物。在本发明的某些具体实施方式中，较高的HLB值是优选的，因为增加的亲水性有助于疏水性药物从设备表面的释放。在一个具体实施方式中，表面活性剂添加剂的HLB高于10。在另一个具体实施方式中，添加剂的HLB高于14。或者，当被用来防止设备放置于靶部位前药物损失时，具有较低HLB的表面活性剂是优选的，例如在覆盖药物层的顶层中含有极亲水性的添加剂。某些具体实施方式中表面活性剂添加剂的HLB值范围为O. 0-40。
[0138] 应被理解的是，表面活性剂的HLB值仅仅是粗略的指导，通常用来实现工业配制，例如药物和化妆品乳液。对于许多重要的表面活性剂，包括几种聚乙氧基化表面活性剂，已经报道其HLB值可相差高达约8HLB单位，这取决于被选来测定HLB值的经验方法（Schott, J. Pharm. Sciences, 79 (I)，87-88 (1990))。将这些固有困难牢记于心，并使用HLB值作为指导，如本文所述的，可确定适用于本发明具体实施方式的具有合适亲水性或疏水性的表面活性剂。
[0139] 聚乙二醇-脂肪酸和聚乙二醇-脂肪酸单酯和二酯
[0140] 尽管聚乙二醇（PEG)本身不能用作表面活性剂，但是各种聚乙二醇-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。在聚乙二醇-脂肪酸单酯中，月桂酸、油酸、和硬脂酸、肉豆蘧脑酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸、芥子酸、蓖麻油酸和二十二碳六烯酸的酯在本发明的具体实施方式中是最有用的。优选的亲水性表面活性剂包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。PEG-1512-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15)是用于注射溶液的非离子型表面活性剂。Solutol HS 15是 本发明某些具体实施方式中优选的添加剂，因为它在室温下是白色糊状，而在约30°C变成 液体，该温度高于室温但低于体温。HLB值的范围为4-20。
[0141] 添加剂(例如Solutol HS 15)在室温下呈糊状、固体或结晶状态，但在体温变成液体。某些在室温为液体的添加剂会使得制造均一的涂层医疗设备很困难。在室温下，某些液体添加剂会阻碍溶剂蒸发，或者在对设备涂覆加工的过程中不能保留在医疗设备的表面，例如球囊导管的球囊部分。在本发明的某些具体实施方式中，糊状和固体添加剂是优选的，因为它们能以均一的涂层局部保留在医疗设备上，并能在室温干燥。在一些具体实施方式中，当医疗设备上的固体涂层在置于人体过程中暴露于较高的生理温度约37°C时，会变成液体。在这些具体实施方式中，液体涂层非常容易从医疗设备的表面释放，并且容易递送到病变组织。在本发明的某些具体实施方式中，在生理条件下具有温度诱导状态变化的添加剂非常重要，尤其是在某些药物涂层球囊导管中。在某些具体实施方式中，固体添加剂和液体添加剂被联合用于本发明的药物涂层中。这种联合改善了医疗设备涂层的完整性。在本发明的某些具体实施方式中，至少一种固体添加剂被用于药物涂层。
[0142] 聚乙二醇脂肪酸二酯也适用于本发明具体实施方式中组合物的表面活性剂。最优选的亲水性表面活性剂包括PEG-20 二月桂酸酯、PEG-20 二油酸酯、PEG-20 二硬脂酸酯、PEG-32 二月桂酸酯和PEG-32 二油酸酯。HLB值范围为5-15。
[0143] 通常，表面活性剂的混合物也可用于本发明的具体实施方式，包括两种或多种市售表面活性剂的混合物以及表面活性剂与其它一种添加剂或多种添加剂的混合物。几种聚乙二醇-脂肪酸酯作为单酯或二酯的混合物商业销售。
[0144] 聚乙二醇脂肪酸甘油酯
[0145] 优选的亲水性表面活性剂有PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯和PEG-30油酸甘油酯。
[0146] 醇-油酯交换产品
[0147] 大量具有不同程度疏水性或亲水性的表面活性剂可通过醇或多元醇与各种天然和/或氢化油反应制得。最常用的是，使用的油为蓖麻油或氢化蓖麻油，或者食用植物油，例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油或杏仁油。优选的醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。在这些醇-油酯交换表面活性剂中，优选的亲水性表面活性剂为PEG-35蓖麻油、聚乙二醇-甘油蓖麻醇酸酯（Incrocas-35和CremophorEL&ELP)、PEG-40 氢化蓖麻油油（Cremophor RH40)、PEG-15 氢化蓖麻油（Solutol HS 15)、PEG-25 三油酸酯（TAGAT. RTM. TO)、PEG-60 玉米甘油酯（Crovol M70)、PEG-60 杏仁油(Crovol A70)、PEG-40 棕榈仁油（Crovol PK70)、PEG-50 蓖麻油（Emalex C-50)、PEG-50氢化蓖麻油（Emalex HC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯（Labrasol)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯（Soft igen767)。该类中优选的疏水性表面活性剂包括PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油（Labrafi I. RTM M 2125CS)、PEG-6杏仁油(LabrafiI. RTM、M1966CS)、PEG-6 杏仁油状物（Labrafil. RTM M 1944CS)、PEG-6 橄榄油(LabrafiI. RTM、M1980CS)、PEG-6 花生油（Labraf i I. RTM、M1969CS)、PEG-6 氢化棕榈仁油(LabrafiI. RTM M 2130BS)、PEG_6 棕榈仁油（Labrafil. RTM M 2130CS)、PEG_6 三油酸甘油酯（Labrafil. RTM. b M2735CS)、PEG_8 玉米油（Labrafil. RTM WL2609BS)、PEG_20 玉米甘油酯（Crovol M40)和 PEG-20 杏仁甘油酯（Crovo I A40)。
[0148] 聚甘油脂肪酸 [0149] 聚甘油脂肪酯也是适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。在聚甘油脂肪酯中，优选的疏水性表面活性剂包括聚甘油油酸酯（PlurolOleique)、聚甘油_2 二油酸酯(nikkol DGD0)、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯和聚甘油亚油酸。优选的亲水性表面活性剂包括聚甘油-10月桂酸酯(nikkol Decaglyn I-L)、聚甘油-10 油酸酯（nikkol Decaglyn I-O)、和聚甘油-10 的单、二油酸酯（Capix)I. RTM. PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯和聚甘油-6亚油酸酯。聚蓖麻油酸聚甘油酯（Polymul s)也是优选的表面活性剂。
[0150] 丙二醇脂肪酯
[0151] 丙二醇和脂肪酸的酯是适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。在此类表面活性剂中，优选的疏水性表面活性剂包括丙二醇单月桂酸酯（Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻醇酸酯（Propymuls)、丙二醇单油酸酯（myverol P_06)、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯(Captex. RTM. 200)和丙二醇二硬脂酸（Captex. RTM. 800)。
[0152] 甾醇和绍醇衍牛物
[0153] 留醇和留醇衍生物是适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。优选的衍生物包括聚乙二醇衍生物。此类中优选的表面活性剂是PEG-24胆固醇醚（Solulan C-24)。
[0154] 聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯
[0155] 各种聚乙二醇-脱水山梨糖醇脂肪酯都可用，并且适合用作本发明具体实施方式的表面活性剂。在聚乙二醇-脱水山梨糖醇脂肪酯中，优选的表面活性剂包括PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯（吐温20)、PEG-4脱水山梨糖醇单月桂酸酯（吐温21)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯（吐温40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)、PEG-4脱水山梨糖醇单硬脂酸酯（吐温61)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯（吐温80)、PEG-4脱水山梨糖醇单油酸酯（吐温81)、PEG-20脱水山梨糖醇三油酸酯（吐温85)。月桂醇酯是优选的，因为它们与油酸酯相比具有短的脂质链，增加了药物的吸收。
[0156] 聚乙二醇烷基醚[0157] 聚乙二醇和烷基醇的醚适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。优选的醚包括羊毛脂醇聚醚(羊毛脂醇聚醚-5、羊毛脂醇聚醚-10、羊毛脂醇聚醚-15、羊毛脂醇聚醚-20、羊毛脂醇聚醚-25和羊毛脂醇聚醚-40 )、月桂醇聚醚(月桂醇聚醚-5、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-15、月桂醇聚醚-20、月桂醇聚醚-25和月桂醇聚醚-40)、油醇聚醚(油醇聚醚-2、油醇聚醚_5、油醇聚醚-10、油醇聚醚-12、油醇聚醚-16、油醇聚醚-20和油醇聚醚-25)、硬脂醇聚醚(硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚_7、硬脂醇聚醚-8、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-16、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-25和硬脂醇聚醚-80)、鲸蜡醇聚醚(鲸蜡醇聚醚-5、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-15、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-25、鲸蜡醇聚醚-30和鲸蜡醇聚醚-40)、PEG-3 油基醚（volpo 3)和 PEG-4 月桂基醚（Bri j 30)。
[0158] 糖及其衍生物
[0159] 糖衍生物适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。该类优选的表面活性剂包括蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺，正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽 糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基_β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷。_0] 聚乙二醇烷基酷
[0161] 几种聚乙二醇-烷基酚表面活性剂是可用的，例如PEG-10-100壬基酚和PEG-15-100辛基酚醚、泰洛沙泊、辛苯昔醇、壬苯醇醚，并且适用于本发明的具体实施方式。
[0162] 聚氧乙烯-聚氧丙烯（POE-POP)嵌段共聚物
[0163] POE-POP嵌段共聚物是独特的一类聚合物表面活性剂。该表面活性剂的独特结构，即具有明确比例和位置的亲水性POE和疏水性POP部分，提供了多种适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。这些表面活性剂以各种商品名提供，包括Synperonic PE系列（ICI);Pluronic. RTM.系列（BASF)、Emka Iyx > Lutrol (BASF)、Supronic、Mono I an > Pluracare 和Plurodac0这些聚合物的通称是“泊洛沙姆”（CAS 9003_11_6)。这些聚合物具有式：
[0164] HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH，其中“a”和“b ”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。
[0165] 该类优选的亲水性表面活性剂包括泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。该类优选的疏水性表面活性剂包括泊洛沙姆124、182、183、212、331和335。
[0166] 聚酯-聚乙二醇嵌段共聚物
[0167] 聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物是一类独特的聚合物表面活性剂。该表面活性剂的独特结构即具有明确比例和位置的亲水性聚乙二醇（PEG)和疏水性聚酯部分，提供了各种适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。该嵌段聚合物中的聚酯包括聚（L-丙交酯）（PLLA)、聚（DL-丙交酯）（PDLLA)、聚（D-丙交酯）（TOLA)、聚己内酯（PCL)、聚酯酰胺(PEA)、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯（PHB)、聚羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯（PHBV)、聚羟基丁酸酯-共-羟基己酸酯（ΡΗΒΗχ)、聚氨基酸、聚乙交酯或聚乙醇酸（PGA)、聚乙交酯及其共聚物(聚（乳酸-共-乙醇酸）与乳酸、聚（乙交酯-共-己内酯）与ε-己内酯以及聚（乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯）与三亚甲基碳酸酯)，及其共聚酯。实例有PLA-b-PEG、PLLA-b-PEG、PLA-co-PGA-b-PEG、PCL-co-PLLA-b-PEG、PCL-co-PLLA-b-PEG、PEG-b-PLLA-b-PEG、PLLA-b_PEG_b-PLLA、PEG-b-PCL-b-PEG 和其它的二、三和多嵌段共聚物。亲水性嵌段可以是其它的亲水性或水溶性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸。
[0168] 聚乙二醇接枝共聚物
[0169] 接枝共聚物的一个例子是Soluplus (BASF, German)„ Soluplus是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。该共聚物是具有两亲性化学结构的增溶剂，其能增溶水性介质中的难溶性药物，例如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物。该共聚物的分子量范围为 90，000-140000g/mol。
[0170] 具有两亲性化学结构的聚合物、共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物在本发明中用作添加剂。具有两亲性化学结构的聚合物有嵌段或接枝共聚物。在共聚物的不同重复单元具有多个片段(至少两个片段)。在一些具体实施方式中，共聚物中一个片段的亲水性要强于另一片段。同样，共聚物中一个片段的疏水性要强于另一片段。例如，Soluplus(BASF, German)中聚乙二醇片段的亲水性要强于聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯片段。聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚酯片段的疏水性要强于聚乙二醇片段。PEG-PLLA中PEG的亲水性要强于PLLA。PEG-b-PCL-b-PEG中PCL的疏水性要强于PEG。亲水性片段不限于聚·乙二醇。其它的水溶性聚合物，例如可溶性聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇可形成两亲性结构聚合物中的亲水性片段。在本发明中共聚物可与其它添加剂联合应用。
[0171] 脱水山梨糖醇脂肪酯
[0172] 脂肪酸的脱水山梨糖醇酯适用于本发明具体实施方式的表面活性剂。在这些酯中，优选的疏水性表面活性剂包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯（arlacel 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘40)、和脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。
[0173] 脱水山梨糖醇单棕榈酸酯是维生素C的两亲性衍生物(具有维生素C活性)，可在增溶系统中起到两种重要的功能。第一，其具有能调节微环境的有效极性基团。这些极性基团是相同的基团，其使维生素C (抗坏血酸）自身成为可用的水溶性最强的有机固体化合物之一：抗坏血酸在水中可溶约30wt/wt% (非常接近例如氯化钠的溶解度)。以及第二，当pH增加时能将部分抗坏血酸棕榈酸酯转化为水溶性更好的盐，例如抗坏血酸棕榈酸钠。
[0174] 离子型表面活件剂
[0175] 离子型表面活性剂包括阳离子型、阴离子型和两性表面活性剂，适用于本发明具体实施方式的亲水性表面活性剂。
[0176] 阴离子型表面活性剂是在亲水性部分带有负电荷的那些。在本发明具体实施方式中用作添加剂的主要类别的阴离子表面活性剂是含有羧酸根、硫酸根和磺酸根离子的那些。优选用于本发明具体实施方式的阳离子有钠、钙、镁和锌。直链典型的是饱和或不饱和的C8-C18脂族基团。具有羧酸根离子的阴离子表面活性剂包括硬脂酸铝、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、油酸钠、油酸锌、和油酸钾、硬脂酰富马酸钠、月桂酰肌氨酸钠和肉豆蘧酰肌氨酸钠。具有硫酸根基团的阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，单-、二-和三乙醇胺月桂基硫酸钠，月桂基醚硫酸钠，鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠盐，鲸蜡硫酸钠，十四烷基硫酸钠，硫酸化蓖麻油，胆留醇硫酸钠，十四烷基硫酸钠，肉豆蘧醇硫酸酯钠盐)，辛醇硫酸酯钠盐，其它中链支化或非支化的烷基硫酸盐和月桂基硫酸铵。具有磺酸根基团的阴离子表面活性剂包括多库酯钠，磺基琥珀酸二乙基己酯钠，月桂醇磺基乙酸酯纳盐，烧基苯横酸纳，十~■烧基苯横酸纳，~■异丁基横基玻拍酸纳，~■戍基横基玻拍酸纳，~■(2-乙基己基）磺基琥珀酸酯和双（I-甲基戊基）磺酸钠。
[0177] 本发明具体实施方式中最常用的阳离子表面活性剂是具有通式为凡、R2, R3、R4N+F的季铵化合物，其中X_通常为氯化物或溴化物离子，且R表示含C8-18原子的烷基。这些类型的表面活性剂由于其杀菌性能在药学上很重要。在本发明药物和医疗设备制剂中使用的主要阳离子表面活性剂是季铵盐。表面活性剂包括西曲溴铵，十六烷基三甲基溴化铵，苯扎氯铵，苄索氯铵，氯化十六烷基吡啶鎗，氯化十六烷基三甲基铵，氯化硬脂，劳拉氯铵，四氯十二烷基铵，氯化肉豆蘧基甲基吡啶和甲基吡啶氯化物。这些表面活性剂可与制剂或涂层中的一些治疗剂反应。如果表面活性剂不会与治疗剂反应，那么它们是优选的。
[0178] 两性离子或两亲性表面活性剂包括十二烷基甜菜碱，椰油酰胺丙基甜菜碱，椰油酰胺两性基甘氨酸盐等。
[0179] 优选的离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，月桂基醚硫酸钠，鲸 蜡硬脂硫酸钠，鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠盐，十四烷基硫酸钠，硫酸化蓖麻油，胆留醇硫酸酯钠，十四烷基硫酸钠，肉豆蘧醇硫酸酯钠盐，辛醇硫酸酯钠盐，其它中链支化或非支化的烷基硫酸盐，多库酯钠，磺基琥珀酸二乙基己酯钠，月桂醇磺基乙酸酯钠盐，烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，苯扎氯铵，苄索氯铵，氯化十六烷基吡啶鎗，十二烷基三甲基溴化铵，十二烷基硫酸钠，二烷基甲基苄基氯化铵，氯化滕喜隆，度米芬，磺基琥珀酸钠的二烷基酯，磺基琥珀酸二乙基己酯钠，胆酸钠和牛磺胆酸钠。这些季铵盐是优选的添加剂。它们在有机溶剂(例如乙醇、丙酮和甲苯）和水中均能溶解。这在医疗设备涂层中尤其有用，因为它能简化制备和涂层加工，并且具有良好的粘附性能。水不溶性药物通常溶解于有机溶剂。这些表面活性剂的HLB值通常范围为20-40，例如十二烷基硫酸钠（SDS)的HLB值为38-40。
[0180] 本文描述的一些表面活性剂在加热时非常稳定。它们能在环氧乙烷灭菌过程中幸存。它们在灭菌过程中不与药物例如紫杉醇或雷帕霉素反应。羧基、酯、酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与药物反应，而胺和酸基团往往会在灭菌过程中与紫杉醇或雷帕霉素反应。此外，表面活性剂添加剂改善了涂层的完整性和质量，使得颗粒在处理过程中不会脱落。当本文描述的表面活性剂与紫杉醇配制时，实验上它能保护药物在设备递送过程中不会过早释放，同时还有助于在靶部位非常短暂的O. 2至2分钟的放置时间内快速释放和洗脱紫杉醇。实验上靶部位组织对药物的吸收出乎意料的高。
[0181]具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物
[0182] 具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物包括氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸，酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，和它们的取代的分子。在某些具体实施方式中，分子量低于5，000-10，000的具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的亲水性化合物是优选的。在其它的具体实施方式中，分子量低于1000-5,000的具有一个或多个轻基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的添加剂是优选的，或者更优选地低于750-1，000，或者最优选地低于750。在这些具体实施方式中，添加剂的分子量优选低于被递送药物的分子量。此外，添加剂的分子量优选高于80，因为分子量低于80的分子非常容易蒸发且不能保留在医疗设备的涂层中。如果添加剂是挥发性的或者在室温下为液态，为了在涂层加工的溶剂蒸发过程中不会损失添加剂，其分子量在80以上很重要。但是，在某些具体实施方式中，添加剂是非挥发性的，例如醇、酯、酰胺、酸、胺及其衍生物的固体添加剂，添加剂的分子量可以低于80，低于60，以及低于20，因为该添加剂不容易从涂层蒸发。固体添加剂可以是晶体、半晶体和无定形。小分子可迅速扩散。它们能轻易从递送球囊中释放自身，加快药物的释放，并且它们能在药物结合到体腔组织时从药物扩散离去。在某些具体实施方式中，四个以上的羟基是优选的，例如在高分子量添加剂的情形中。大分子扩散缓慢。如果添加剂或化合物的分子量高，例如如果分子量大于800，大于1000，大于1200，大于1500或大于2000，大分子从医疗设备表面的洗脱会很慢，使得药物不能在2分钟内释放。如果这些大分子含有四个以上的羟基，它们的亲水性能增加，这是相对大的分子迅速释放药物所必须的。增加的亲水性帮助从球囊洗脱涂层，加快了药物的释放，并且增强或帮助药物移动通过水屏障和脂质双层的极性头基，并渗透到组织。羟基是优选的亲水性基团，因为它太可能与水不溶性药物例如紫杉醇或雷帕霉素反应。在一些具体实施方式中，具有四个以上羟基的化合物熔点为120°C或更低。在一些具体实施方式中，具有四个以上羟基的化合物具有三个相邻的羟基，其在立体构型中均在分子的一侧。例如，山梨醇和木糖醇具有三个相邻的羟基，其立体构型为均在分子的一侧，而半乳糖醇不是。这种差异影响了异构体的物理性质，例如熔点。三个相邻羟基的立体构型会增强药物的结合。这将使得水不溶性药物和亲水性添加剂的相容性改善， 并且促进了组织对药物的摄取和吸收。
[0183] 具有酰胺基团的化合物在本发明某些具体实施方式的涂层制剂中很重要。尿素是一种具有酰胺基团的化合物。其它的包括缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠、维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺、N，N-双（2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸，和其它有机酸酰胺及其衍生物。一些具有酰胺基的化合物还具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸或酯基团。
[0184] 具有酰胺基团的化合物之一是可溶性的低分子量聚维酮。该聚维酮包括Kollidon12PF、Kollidon 17PF、Kollidon 17、Kollidon 25 和 Kollidon 30。Kollidon 产品由各种分子量和粒径的可溶级和不可溶级聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，和聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成。该系列产品被命名为Pov idone、Crospovidone和Copovidone。低分子量且可溶性的Povidone和Copovidone是本发明中尤其重要的添加剂。例如，Kollidon 12PF,Kollidon 17PF和Kollidon 17非常重要。固体聚维酮可维持医疗设备上涂层的完整性。低分子量的聚维酮可被吸收或渗透到病变组织中。聚维酮优选的分子量范围是低于54000，低于11000，低于7000，低于4000。它们可增溶水不溶性治疗剂。由于固体、低分子量和组织吸收/渗透这些性质，Povidone和Copovidone尤其适用于本发明。Povidone在本发明中可与其它添加剂联合应用。在一个具体实施方式中，Povidone和非离子表面活性剂(例如PEG-15 12-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15)、吐温20、吐温80、Cremophor RH40、Cremophor EL&ELP)可与紫杉醇或雷帕霉素或其类似物配制成涂层用于医疗设备，例如球囊导管。
[0185] 具有酯基团的化合物对于某些具体实施方式中的涂层制剂特别重要。有机酸和醇的产物是具有酯基团的化合物。具有酯基团的化合物往往被用作聚合物材料的增塑剂。各种各样的酯化合物包括癸二酸酯、己二酸酯、戊二酸酯和邻苯二甲酸酯。这些化合物的例子有邻苯二甲酸双（2-乙基己基）酯、邻苯二甲酸二-正己酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸双(2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、马来酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三辛酯、柠檬酸三己酯、丁酰基柠檬酸三己酯和柠檬酸三甲酯。
[0186] 本文所述的一些具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯基团的化合物在加热时非常稳定。它们在环氧乙烷灭菌过程中能幸存，并且不会在灭菌过程中与水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。另一方面，L-抗坏血酸及其盐和二乙醇胺在这类灭菌过程中不一定幸存，并且它们会与紫杉醇反应。因此，对于L-抗坏血酸和二乙醇胺优选不同的灭菌方法。羟基、酯和酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与治疗剂例如紫杉醇或雷帕霉素反应。有时候，从实验上讲，胺和酸基团会与紫杉醇反应，例如苯甲酸、龙胆酸、二乙醇胺和抗坏血酸在环氧乙烷灭菌、加热和老化过程中不稳定，并且会与紫杉醇反应。当本文所述的化合物与紫杉醇配制时，为了防止在放置到靶部位前的设备递送过程中药物过早损失，顶 部涂层是有利的，因为亲水性的小分子有时候太容易释放药物。在置于靶部位时，化合物在此将药物迅速从球囊洗脱下来。令人惊讶的是，当涂层包含这些添加剂时，即使部分药物在设备递送到靶部位过程中会损失，但是在实验中仅放置O. 2-2分钟后组织对药物的吸收出乎意料的高，例如，含有添加剂羟基内酯，如核糖酸内酯和葡糖酸内酯。
[0187] 抗氧剂
[0188] 抗氧剂是能延缓或防止其它分子氧化的分子。氧化反应可产生自由基，其启动链反应并会引起敏感治疗剂例如雷帕霉素及其衍生物的降解。抗氧剂通过除去自由基从而中止这些链反应，同时它们通过氧化自身来进一步地抑制活性剂的氧化。在某些具体实施方式中，抗氧剂被用作添加剂来阻止或延缓医疗设备涂层中治疗剂的氧化。抗氧剂是一类自由基清除剂。在本发明的某些具体实施方式中，抗氧剂单独使用或与其它添加剂联合使用，可防止活性剂在灭菌或使用前的贮存过程中降解。
[0189] 可用于本发明方法的抗氧剂的一些代表性例子包括但不限于低聚或聚合原花色素，多酚，多磷酸盐，聚甲亚胺，高硫酸盐琼脂低聚物，通过部分脱乙酰壳多糖水解得到的壳低聚糖，具有位阻酚类的多官能低聚硫醚，受阻胺，例如但不限于对-苯二胺、三甲基二氢喹诺酮和烷基化二苯基胺，具有一个或多个大官能团如叔丁基的取代酚化合物(受阻酚)，芳基胺，亚磷酸酯，羟胺以及苯并呋喃酮。此外，芳族胺例如对苯二胺、二苯胺和N，N’ 二取代的对-苯二胺可用作自由基清除剂。其它的例子包括但不限于丁基化羟基苯甲醚(“BHT”)，丁基化羟基苯甲醚(“BHA”)，L-抗坏血酸盐(维生素C)，维生素E，草本迷迭香，鼠尾草提取物，谷胱甘肽，白藜芦醇，乙氧基喹，迷迭香酚，异迷迭香酚，迷迭香二酚，丙基没食子酸，没食子酸，咖啡酸，对香豆酸，对羟基苯甲酸，虾青素，阿魏酸，脱氢姜酮，绿原酸，鞣花酸，对羟基苯甲酸丙酯，芥子酸，黄豆苷，黄豆黄苷，染料木苷，黄豆苷元，黄豆黄素，染料木黄酮，异黄酮和四丁基羟苯醌。一些亚磷酸酯的例子包括二（十八烷基）季戊四醇二亚磷酸酯、三（2，4- 二-叔丁基苯基）亚磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯和双（2，4- 二-叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯。一些例子不限于受阻酚，包括十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羟基肉桂酸酯、四-亚甲基-3-( 3’，5’ - 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氢醌、紫罗兰醇、连苯三酚、视黄醇和十八烷基-3- (3，5- 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯。抗氧剂可包括谷胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、胡萝卜素、视黄酸、隐黄质、2，6- 二-叔丁基苯酚、丙基没食子酸酯、儿茶素、儿茶素没食子酸酯和槲皮素。优选的抗氧剂是丁基化羟基甲苯（BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。
[0190] 脂溶性维生素及其盐
[0191] 维生素A、D、E和K的许多其它各种形式和维生素原形式被认为是脂溶性维生素，除此外，许多其它的维生素和维生素源或类似物也是脂溶性的，并且具有极性基团和相对高的辛醇-水分配系数。显然，该化合物的通用类别具有安全使用的历史和高的效益风险比，使得它们可用于本发明具体实施方式中的添加剂。
[0192] 下列脂溶性维生素衍生物和/或来源的例子也可用作添加剂：α -生育酚、β -生育酹、Y-生育酹、δ -生育酹、生育酹乙酸酯、麦角留醇、I-a-hydroxycholecal-ciferol、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、Y-胡萝卜素、维生素Α、呋喃硫胺、轻甲基核黄素、奥托硫胺、丙舒硫胺、核黄素、苯乙烯硫胺、二氢维生素Κ1、甲萘氢醌二醋酸酯、甲萘氢醌硫酸氢盐、甲萘氢醌、维生素Κ1、氧化维生素Κ1、维生素Κ2和维生素K--S (II)。叶 酸也是该类型，尽管它在生理PH下式水溶性的，但是它能以游离酸的形式配制。可用于本发明具体实施方式的其它脂溶性维生素衍生物很容易通过已知的化学反应用亲水性分子获得。
[0193] 水溶性维生素及其两亲性衍生物
[0194] 维生素B、C、U、泛酸、叶酸和一些与甲萘醌相关的维生素/维生素原的各种形式中有许多被认为是水溶性维生素。这些也可与疏水性基团或多价离子共轭或络合，形成具有相对高辛醇-水分配系数和极性基团的两亲性形式。同样，这类化合物可具有低毒性和高效益风险比，使得它们可用作本发明具体实施方式中的添加剂。这些物质的盐也可用作本发明的添加剂。水溶性维生素和衍生物的例子包括但不限于乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸酯、烟酰胺抗坏血酸、核黄素、核黄素磷酸硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸盐、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、K6维生素、K6维生素和维生素U。此外，如上所述的，在宽的pH范围包括生理pH下叶酸作为盐是水溶性的。
[0195] 存在有氨基或其它碱性基团的化合物很容易通过与含疏水性基团的酸例如脂肪酸(特别是月桂酸、油酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、溶解度低的氨基酸、苯甲酸、水杨酸或酸性脂溶性维生素(例如核黄素）发生简单的酸-碱反应来改性。通过将这类酸与维生素上的其它基团例如羟基反应形成键例如酯键等，可得到其它化合物。含酸性基团的水溶性维生素衍生物可由含疏水性基团的反应物例如硬脂胺或核黄素反应生成，例如得到可用于本发明具体实施方式的化合物。棕榈酸酯链与维生素C的连接得到抗坏血酸棕榈酸酯。
[0196] 氨基酸及其盐
[0197] 氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物是其它可用于本发明具体实施方式的添加剂。
[0198] 某些氨基酸的两性离子形式和/或单价或多价离子的盐形式具有极性基团、相对高的辛醇-水分配系数，可用于本发明的具体实施方式。在本发明公开内容的上下文中使用的“溶解度低的氨基酸”是指在非缓冲水中的溶解度低于约4% (40mg/ml)的氨基酸。这些物质包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸。
[0199] 也可使用氨基酸二聚体、糖缀合物及其衍生物。通过本领域熟知的简单反应，可将亲水性分子连接到疏水性氨基酸上，或将疏水性分子连接到亲水性氨基酸上，得到可用于本发明具体实施方式的额外添加剂。
[0200] 儿茶酚胺类物质，例如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA也可用作添加剂。
[0201] 寡肽、多肽和蛋白质
[0202] 寡肽和肽可用作添加剂，因为疏水性和亲水性氨基酸很容易连接，并且可测试氨基酸的各种序列以最大限度地促进药物对组织的渗透。
[0203] 蛋白质也可用作本发明具体实施方式的添加剂。例如，血清白蛋白是特别优选的添加剂，因为它是水溶性的并且含有显著的疏水性部分来结合药物：在对人类静脉输注后 紫杉醇有89%-98%与蛋白结合，而雷帕霉素有92%与蛋白结合，主要（97%)是与白蛋白结合。此外，在加入BSA后，紫杉醇在PBS中的溶解度增加了 20倍。白蛋白以高浓度天然存在于血清中，因此对于人体内部血管应用是非常安全的。
[0204] 其它有用的蛋白质包括但不限于其它白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶等。
[0205] 有机酸及其酯、酰胺和酸酐
[0206] 例子有乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸天门冬氨酸、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、紫胶桐酸、紫胶酸和2-吡咯烷酮。紫胶桐酸和紫胶酸可形成被称为虫胶的树脂。紫杉醇、紫胶桐酸和紫胶酸组合后可用作球囊导管的释药涂层。
[0207] 这些酯和酸酐可溶于有机溶剂，例如乙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯。水不溶性药物可溶于含这些酯、酰胺和酸酐的有机溶剂，然后很容易涂覆到医疗设备上，并在高pH条件下水解。水解的酸酐或酯是酸或醇，它们是水溶性的并且能将药物从设备上有效携入到血管壁。
[0208]其它具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯基团的化合物
[0209] 根据具体实施方式的添加剂包括位于环状和线性脂族和芳香族基团上的氨基醇、醇、胺、酸、酰胺和羟基酸。例子有L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨醇、山梨醇、磷酸糖、吡喃葡萄糖磷酸、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、（2-羟丙基)_环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、及其衍生物和组合。
[0210] 添加剂的组合物也可用于本发明。
[0211] 一个具体实施方式包含两种添加剂的组合物或混合物，例如，包含表面活性剂的第一种添加剂和包含具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯基团的化合物的第二种添加剂。
[0212] 表面活性剂和小的水溶性分子的组合物或混合物(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯基团）有许多优点。在某些情形中，包含两种添加剂和水不溶性药物混合物的制剂要优于单独包括任一添加剂的混合物。疏水性药物对极溶于水的小分子的结合要差于它们对表面活性剂的结合。它们往往从小的水溶性分子中相分离，会导致未达到最优化的涂层均匀性和完整性。水不溶性药物的Log P要高于表面活性剂和小的水溶性分子。但是，表面活性剂的Log P通常要高于具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯基团的化合物的Log Po表面活性剂具有相对高的Log P(通常大于0)，而水溶性分子具有低的Log P (通常小于O)。一些表面活性剂当在本发明的具体实施方式中用作添加剂时， 其对水不溶性药物和医疗设备表面的粘附非常强，使得在靶部位时药物不能从医疗设备表面快速释放。另一方面，一些水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯基团）对医疗设备的粘附非常弱，使得在将涂层球囊导管递送到靶向介入部位的过程中，到达靶部位前就将药物释放到例如血清。令人惊讶的是本发明人发现，在某些情形下，通过调整制剂中亲水性小分子和表面活性剂的浓度比，涂层在递送过程中的稳定性以及当膨胀并压至治疗介入靶部位的腔壁组织时的快速药物释放要优于单独包含任一添加剂的制剂。此外，由于表面活性剂的存在，改善了水不溶性药物和高度水溶性分子之间的互溶性和相容性。表面活性剂还通过其对药物和小分子的良好粘附性，改善了涂层的均匀性和完整性。表面活性剂的长链疏水性部分紧紧结合药物，同时表面活性剂的亲水性部分结合水溶性小分子。
[0213] 混合物或组合物中的表面活性剂包括本文所述的用于本发明具体实施方式的所有表面活性剂。混合物中的表面活性剂可选自聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯、吐温20、吐温40、吐温60、对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇月桂酰醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷及其衍生物。[0214] 在混合物或组合物中的具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的化合物包括本文所述的用于本发明具体实施方式的所有具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的化合物。在本发明的一个具体实施方式中，混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的化合物至少有一个羟基。在某些具体实施方式中，优选具有四个以上的羟基，例如在高分子量添加剂的情形中。在一些具体实施方式中，具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的化合物的熔点为120°C或更低。大分子扩散缓慢。如果添加剂或化合物的分子量高，例如如果分子量为800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上；大分子从医疗设备表面的洗脱非常慢，以致不能在2分钟以内释放药物。如果这些大分子包含四个以上的羟基，它们的亲水性能增加，这对于相对大的分子快速释放药物是必须的。增加的亲水性有助于将涂层从球囊上洗脱下来、加快药物的释放，以及增强或帮助药物移动通过水屏障和脂质双层的极性头基从而渗透组织。羟基是优选的亲水性部分，因为它不太可能与水不溶性药物例如紫杉醇或雷帕霉素反应。
[0215] 混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯部分的化合物选自L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、三乙醇胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸 内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、醋酸赖氨酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨醇、山梨醇、磷酸糖、吡喃葡萄糖磷酸、硫酸糖、芥子酸、香草木糖醇、酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇）低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、和衍生物及其组合。
[0216] 表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合物赋予了两种添加剂优点。水不溶性药物往往与高度水溶性的化合物具有差的相容性，而表面活性剂促进了相容性。表面活性剂还改善了涂层的质量、均匀性和完整性，并且在处理过程中颗粒不会从球囊上脱落下来。表面活性剂减少了递送到靶部位过程中的药物损失。水溶性化合物增强了药物从球囊的释放以及药物在组织中的吸收。从实验上讲，组合物令人惊讶地能有效阻止药物在递送过程中的释放，并在放置非常短暂的O. 2-2分钟后在组织达到高的药物水平。此外，在动物研究中其有效减少了动脉狭窄和晚期管腔丢失。
[0217] 一些表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合物在加热时非常稳定。它们能在环氧乙烷灭菌过程中幸存，并且不会在灭菌过程中与水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。羟基、酯、酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与治疗剂例如紫杉醇或雷帕霉素反应。有时，胺和酸基团会与紫杉醇反应，并且在环氧乙烷灭菌、加热和老化时不稳定。当本文所述的混合物或组合物与紫杉醇配制时，为了保护药物层和防止设备中的药物过早损失，顶部的涂层是有利的。
[0218] 液体添加剂
[0219] 在药物涂层医疗设备中经常使用固体添加剂。已将一种碘造影剂碘普罗胺和紫杉醇用于涂覆球囊导管。这些类型的涂层不含有液体化学品。该涂层是紫杉醇固体和碘普罗胺固体在球囊导管表面的聚集物。该涂层对医疗设备缺乏粘附，并且涂层颗粒在处理和介入治疗过程中会脱落。水不溶性药物往往是固体化学品，例如紫杉醇、雷帕霉素及其类似物。在本发明的具体实施方式中，液体添加剂可用于医疗设备涂层以改善涂层的完整性。优选含有能改善固体药物和/或其它固体添加剂相容性的液体添加剂。优选含有能形成固体涂层溶液而不是两种或多种固体颗粒聚合物的液体添加剂。当其它的添加剂和药物是固体时，优选含有至少一种液体添加剂。
[0220] 本发明具体实施方式中使用的液体添加剂不是溶剂。例如乙醇、甲醇、二甲亚砜和丙酮的溶剂在涂层被干燥后将被蒸发。换言之，在涂层干燥后溶剂将不会保留在涂层中。相反，本发明具体实施方式中的液体添加剂在涂层被干燥后将保留在涂层中。液体添加剂在室温和一个大气压下是液体或半液体。液体添加剂在室温下可形成凝胶。液体添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分以及通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种。液体添加剂不是油。·[0221] 非离子型表面活性剂往往是液体添加剂。液体添加剂的例子包上述提及的聚乙二醇脂肪酸和酯、聚乙二醇油的酯交换产物、聚甘油脂肪酸和酯、丙二醇脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯和聚乙二醇烷基醚。液体添加剂的一些例子有吐温80、吐温81、吐温20、吐温 40、吐温 60、Solutol HS 15> Cremophor RH40 和 Cremophor EL&ELP。
[0222] 一种以上的添加剂
[0223] 在一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层或涂层包含一种以上的添加齐U，例如两种、三种或四种添加剂。在一种具体实施方式中，涂层包含至少一种添加剂，所述的至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂的亲水性大于第二添加齐U。在另一个具体实施方式中，涂层包含至少一种添加剂，所述的至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂具有与第二添加剂不同的结构。在另一个具体实施方式中，涂层包含至少一种添加剂，所述的至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂的HLB值高于第二添加剂。在另一个具体实施方式中，涂层包含至少一种添加剂，所述的至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂的LogP值低于第二添加剂。例如，山梨醇（Log P-4. 67)的亲水性大于吐温20 (Log P约3. O)。聚乙二醇脂肪酯的亲水性大于脂肪酸。丁基化羟基苯甲醚（BHA) (Log P I. 31)的亲水性大于丁基化羟基苯甲醚（BHT) (Log P 5.32)。
[0224] 在另一个具体实施方式中，覆盖医疗设备外表面的层或涂层包含一种以上的表面活性剂，例如两种、三种或四种表面活性剂。在一个具体实施方式中，涂层包含至少一种表面活性剂，所述的至少一种表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，并且第一表面活性剂的亲水性大于第二表面活性剂。在另一个具体实施方式中，涂层包含至少一种表面活性剂，所述的至少一种表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，并且第一表面活性剂的HLB值高于第二表面活性剂。例如，吐温80 (HLB 15)的亲水性大于吐温20 (HLB 16.7)。吐温 80 (HLB 15)的亲水性大于吐温 81 (HLB 10)。Pluronic F68 (HLB29)的亲水性大于Solutol HS 15 (HLB 15.2)。十二烷基硫酸钠（HBL 40)的亲水性大于多库酯钠（HLB 10)。吐温 80 (HBL 15)的亲水性大于 CreamophorEL (HBL 13)。[0225] 优选的添加剂包括对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、辛苯昔醇、壬苯醇醚、四丁酚醛、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸(氨基酸）；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸及其盐、吡哆醛-5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、亚硫酸氢钠甲萘醌、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U(维生素);白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、 十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、醋酸赖氨酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、（2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二（丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)、和五（丙二醇)、聚（丙二醇）低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、及其衍生物和组合(具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺或酯部分的化合物)。这些添加剂中的一些同时可以溶于水和溶于有机溶剂。它们具有良好的粘附性能并粘附到聚酰胺医疗设备的表面，例如球囊导管。因此，它们可用于本发明具体实施方式的粘附层、顶层和/或药物层。芳香族和脂族基团增加了涂层溶液中水不溶性药物的溶解度，并且醇和酸的极性基团加快了药物对组织的渗透。
[0226] 根据本发明具体实施方式的其它优选添加剂包括氨基醇和有机酸的组合物或混合物或酰胺反应产物。例子有赖氨酸/谷氨酸、醋酸赖氨酸、乳糖酸/葡甲胺、乳糖酸/氨丁三醇、乳糖酸/ 二乙醇胺、乳酸/葡甲胺、乳酸/氨丁三醇、乳酸/ 二乙醇胺、龙胆酸/葡甲胺、龙胆酸/氨丁三醇、龙胆酸/ 二乙醇胺、香草酸/葡甲胺、香草酸/氨丁三醇、香草酸/ 二乙醇胺、苯甲酸/葡甲胺、苯甲酸/氨丁三醇、苯甲酸/ 二乙醇胺、乙酸/葡甲胺、乙酸/氨丁三醇和乙酸/二乙醇胺。
[0227] 根据本发明具体实施方式的其它优选添加剂包括羟基酮、羟基内酯、羟基酸、羟基酯和羟基酰胺。例子有葡糖酸内酯、D-葡庚糖酸-1，4-内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、三羟丁酸内酯、核糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖酸、龙胆酸、乳糖酸、乳酸、对乙酰氨基酚、香草酸、芥子酸、羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其衍生物。
[0228] 可用于本发明具体实施方式的其它优选添加剂包括核黄素、核黄素磷酸酯钠、维生素D3、叶酸(维生 素B9)、维生素12、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、L-抗坏血酸、硫胺素、烟酰胺、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸。
[0229] 从结构上看，这些添加剂享有结构相似性，并且与水不溶性药物(例如紫杉醇和类帕霉素）相容。它们往往在芳香族或脂族结构中含有双键(例如C=C、C=N, C=0)。这些添加剂还含有胺、醇、酯、酰胺、酸酐、羧酸和/或羟基。它们可与药物通过范德华相互作用形成氢键。它们还可用于涂层的顶层。含有一个或多个羟基、羰基、或胺基的化合物例如特别可用作添加剂，因为它们有助于药物从设备表面的释放，并且很容易置换细胞膜极性头基和表面蛋白旁边的水，从而可去除该屏障用于疏水性药物的渗透性。它们加快了疏水性药物从球囊上离开移入细胞膜和组织的脂质层，因为其具有非常高的亲和力。它们还可以运载或加快药物从球囊上离开移入更强的水性环境中，例如胞间隙，如因球囊血管成形术或支架扩张受损的血管组织。诸如聚甘油脂肪酯，脂肪酸的抗坏血酸酯，脂肪酸的糖酯、醇、醚的添加剂具有脂肪链，其能整合到靶组织膜的脂质结构，将药物运载到脂质层。一些氨基酸、维生素和有机酸的结构中具有芳香族C=N基团和氨基、羟基和羧基成分。它们具有能结合疏水性药物例如紫杉醇或雷帕霉素或与疏水性药物络合的结构部分，并且它们还具有通过清除疏水性药物与细胞膜脂质结构之间的屏障而有助于组织渗透的结构部分。
[0230] 例如,异壬苯基聚缩水甘油（Olin-IOG和Surfactant_10G)、聚乙二醇甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯（arlacel 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯（司盘40)、脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯和聚甘油-10硬脂酸酯在其亲水性部分均具有四个以上的羟基。这些羟基对血管壁有非常好的亲和性，能取代水分子上的氢键。同时，它们具有脂肪酸、醇、醚和酯的长链，能与疏水性药物络合并整合到细胞膜的脂质结构中形成脂质结构的一部分。靶细胞脂质膜的这种变形或松动可进一步加快疏水性药物向组织的渗透。
[0231] 至于另一个例子，L-抗坏血酸、硫胺素、马来酸、烟酰胺和2-吡咯烷酮-5-羧酸都具有非常高的水和乙醇溶解度，以及低分子量和小尺寸。它们还具有包括芳香族C=N、氨基、羟基和羧基的结构组分。这些结构与紫杉醇和雷帕霉素之间有非常好的相容性，并能增加这些水不溶性药物在水中的溶解度和促进组织对它们的吸收。但是，它们往往对医疗设备表面的吸附差。因此，它们优选与其它添加剂组合用于药物层和顶层，在此它们可用来促进药物的吸收。维生素D2和D3特别有用，因为它们自身具有抗再狭窄作用和减少血栓形成，特别是当与紫杉醇联合应用时。
[0232] 在本发明的一个具体实施方式中，添加剂在水性溶剂中是可溶的，并且可溶于有机溶剂。缺乏足够亲水性部分并且在水性溶剂中不溶的示例性极疏水性化合物有例如染料苏丹红，其在这些具体实施方式中不是用作添加剂。苏丹红还具有基因毒性。
[0233] 在一个具体实施方式中，应用于医疗设备表面的至少一种治疗剂的浓度密度为约I至20μ g/mm2，或者更优选地为约2至6μ g/mm2。在一个具体实施方式中，应用于医疗设备表面的至少一种添加剂的浓度密度为约I至20 μ g/mm2。本发明具体实施方式中涂层内添加剂和药物的重量比为约20至O. 05，优选约10至O. 5，或者更优选地约5至O. 8。
[0234] 涂层中治疗剂和添加剂的相对量可视适用情况而不同。例如，添加剂的最佳量可取决于所选择的特定治疗剂和添加剂、表面改性剂的临界胶束浓度如果其形成胶束、表面活性剂的亲水-疏水-平衡值（HLB)或添加剂的辛醇-水分配系数（P)、添加剂的熔点、添加剂和/或治疗剂的水溶解度、表面改性剂水溶液的表面张力等。
[0235] 添加剂在本发明具体实施方式的示例性涂层组合物中存在的量使得用水溶液稀释后，载体形成澄清的水分散体或乳液或溶液，水性或有机溶液中含有疏水性治疗剂。当表面活性剂的相对量过大时，所得分散体明显是“浑浊的”。
[0236] 水分散体的透光率可使用标准定量技术进行浊度评估来测定。一种测定浊度的常 规方法是使用例如紫外可见分光光度计，测量在给定波长下被溶液传送的光的量。使用该方法，透光率对应高透射率，因为较浑浊的溶液将分散更多的入射光，导致较低的透射率测量结果。
[0237] 测定透光率和通过水性边界层的载流子扩散系数的另一种方法，是定量测定构成分散体的颗粒大小。这些测量可用市售的粒度分析仪进行。
[0238] 其它的考虑将进一步明确不同添加剂具体比例的选择。这些考虑包括添加剂和提供理想剂量的疏水性治疗剂的生物可接受程度。
[0239] 治疗剂
[0240] 可用于本发明具体实施方式的药物或生物活性物质可以是任意的治疗剂或物质。药物可具有不同的物理状态，例如分子分布、结晶形式或簇合形式。特别适用于本发明具体实施方式的药物实例有亲脂性的基本上不溶于水的药物，例如紫杉醇、雷帕霉素、柔红霉素、阿霉素、拉帕醌、维生素D2和D3及其类似物和衍生物。这些药物特别适用于球囊导管上的涂层，用以治疗脉管系统组织。
[0241] 可用于本发明具体实施方式的其它药物包括但不限于糖皮质激素(例如地塞米松、倍他米松)、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、生长因子、反义药物、抗癌药物、抗增殖剂、寡核苷酸、以及更一般的是抗血小板剂、抗凝血剂、抗有丝分裂剂、抗氧剂、抗代谢剂、抗趋化剂和抗炎剂。
[0242] 还可用于本发明具体实施方式的是例如抑制炎症和/或平滑肌细胞或成纤维细胞增殖的多核苷酸、反义、RNAi或siRNA。
[0243] 抗血小板药物可包括例如阿司匹林和双嘧达莫的药物。阿司匹林被划分为镇痛、解热、抗炎和抗血小板药物。双嘧达莫是与阿司匹林相似的药物，在于它具有抗血小板特征。双嘧达莫也被划分为冠状动脉血管扩张剂。可用于本发明具体实施方式的抗凝血剂可包括例如肝素、鱼精蛋白、水蛭素和蜱抗凝蛋白的药物。抗氧化剂可以包括普罗布考。抗增殖剂可以包括例如氨氯地平和多沙唑嗪的药物。可用于本发明具体实施方式的抗有丝分裂剂和抗代谢剂包括例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素和密吐霉素的药物。用于本发明具体实施方式的抗菌剂包括青霉素、头孢西丁、苯唑青霉素、妥布霉素和庆大霉素。用于本发明具体实施方式的合适抗氧剂包括普罗布考。此外，基因或核酸或其部分可在本发明的具体实施方式中用作治疗剂。此外，胶原蛋白合成抑制剂例如曲尼司特可在本发明的具体实施方式中用作治疗剂。
[0244] 用于光动力疗法或放射疗法的感光剂包括各种卟啉化合物，例如卟吩姆钠(porfimer),例如也可用作本发明具体实施方式中的药物。
[0245]用于本发明具体实施方式的药物还包括依维莫司，促生长素抑制素，他克莫司，罗红霉素，都奈霉素，子囊霉素，巴弗洛霉素，红霉素，麦迪霉素，交沙霉素，刀ϋ素，克拉霉素，醋竹桃霉素，多叶霉素，西立伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，瑞舒伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，匹伐他汀，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨，依托泊苷，替尼泊苷，尼莫司汀，卡莫司汀，洛莫司汀，环磷酰胺，4-羟基环磷酰胺，氮芥，马法兰，异环磷酰胺，曲洛磷胺，苯丁酸氮芥，苯达莫司汀，达卡巴嗪，白消安，甲基苄肼，苏消安，替莫唑胺，噻替派，柔红霉素，多柔比星，阿柔比星，表柔比星，米托蒽醌，伊达比星，博来霉素，丝裂霉素，更生霉素，氨甲喋呤，氟达拉滨，氟达拉滨_5’ -磷酸二氢盐，克拉屈滨，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，多西紫杉醇，卡钼，顺钼，奥沙利钼，安吖啶，伊立替康，拓扑替康，羟基脲，米替福新，喷司他丁，阿地白介素，维甲酸，天门冬酰胺酶，培门冬酶，阿那曲唑， 依西美坦，来曲唑，福美坦，氨鲁米特，阿霉素，阿奇霉素，螺旋霉素，千金藤素，平滑肌细胞增殖抑制剂-2w,埃坡霉素A和B,米托蒽醌,硫唑嘌呤，白瑞夸尔（mycophenolatmofetil),c-myc-反义，b-myc-反义，桦木酸，喜树碱，拉帕醇，β-拉帕醌，鬼白毒素，白桦脂醇，鬼臼酸2-乙基酰肼，莫拉司亭（rhuGM-CSF)，干扰素a_2b，来格司亭（r_HuG_CSF)，非格司亭，聚乙二醇，氮烯咪胺，巴利昔单抗，赛尼哌，选择素(细胞因子拮抗剂)，CETP抑制剂，cadher ines,细胞分裂素抑制剂，C0X-2抑制剂，NFkB,血管肽素,环丙沙星,喜树碱,突光胚素（fluroblastin)，抑制平滑肌细胞增殖的单克隆抗体，碱性成纤维细胞生长因子拮抗齐U，普罗布考，前列腺素，I, 11- 二甲氧基铁屎米酮（I, Il-dimethoxycanthin-6-one), I-轻基-11-甲氧基铁屎米酮（l-hydroxy-ll-methoxycanthin-6-one),东莨菪，秋水仙素，NO供体例如季戍四醇四硝酸酯和syndnoe imines, S-nitrosoderivatives,他莫昔芬,星形孢菌素，雌二醇，α-雌二醇，雌三醇，雌酮，乙炔雌二醇，磷雌酚，甲羟孕酮，环戊丙酸雌二醇，雌二醇苯甲酸酯，曲尼司特，可用于治疗癌症的kamebakaurin和其他萜类化合物，维拉帕米，酪氨酸激酶抑制剂（tyrphostines),环孢霉素A，6_a -轻基-紫杉醇，楽;果赤霉素，泰索帝和二氧化三碳（MCS)的其它大环低聚物及其衍生物，莫非保松，阿西美辛，双氯芬酸，氯那唑酸，氨苯砜，邻-氨基甲酰基苯氧基乙酸，利多卡因，酮洛芬，甲灭酸，吡罗昔康，美洛昔康，磷酸氯喹，青霉胺，羟氯喹，金诺芬，金硫丁二钠，奥沙西罗，塞来昔布，β -谷甾醇，腺苷蛋氨酸，麦替卡因，聚多卡醇，辣椒素，左薄荷脑，苯佐卡因，七叶皂甙钠，玫瑰树碱，D-24851 (Calbiochem),秋水仙碱,细胞松弛素Α-Ε, indanocine,噻氨酯咕唑，SlOO蛋白，杆菌肽，玻连蛋白受体拮抗剂，氮卓斯汀，金属蛋白酶-I和-2组织抑制剂的胍环化酶刺激齐U，游离核酸，掺入到病毒传播体中的核酸，DNA和RNA片段，血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1，纤溶酶原激活物抑制剂_2，反义寡核苷酸，VEGF抑制剂，IGF-1，来自抗生素组的活性剂例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克罗、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素，青霉素例如双氯青霉素、苯唑西林，磺胺类，甲硝唑，抗血栓剂例如阿加曲班、阿司匹林、阿昔单抗、合成的抗凝血酶、比伐卢定、香豆素、依诺肝素、脱硫和N-再乙酰化的肝素、组织纤溶酶原激活剂、GpIIb/IIIa膜受体、Xa因子抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r_水蛭素、PPACK、鲤鱼鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶，血管扩张剂例如双嘧达莫、唑嘧胺、硝普钠，PDGF拮抗剂例如三唑并嘧啶和seramin，ACE抑制剂例如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦，巯基蛋白酶抑制剂，前列环素，伐哌前列素、干扰素α、β和Y，组胺拮抗剂，血清素阻断剂，细胞凋亡抑制剂，细胞凋亡调节剂例如p65NF-kB或Bcl-xL反义寡核苷酸，常山酮，硝苯啶，曲尼司特，吗多明，茶叶多酚，表儿茶素没食子酸酯，儿茶素，乳香酸及其衍生物，来氟米特，阿那白滞素，依那西普，柳氮磺胺吡啶，依托泊苷，双氯青霉素，四环素，去炎松，密吐霉素，普鲁卡因胺，视黄酸，奎尼丁，丙吡胺，氟卡尼，普罗帕酮，索他洛尔，胺碘酮，天然和合成得到的类固醇例如落地生根毒素A,桦褐孔菌醇，maquiroside A, ghalakinoside,mansonine, strebloside,氢化可的松,倍他米松,地塞米松,非留体类物质（NSAIDS)例如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松，以及其它的抗病毒剂例如阿昔洛韦、更昔洛韦和齐多夫定，抗真菌剂例如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比奈芬，抗原生物剂例如氯喹、甲氟喹、奎宁，此外的天然職类化合物例如hippocaesculin,玉蕊醇C-C21-当归酸酯，14-去氢翦股颖素，翦股颖克灵，翦股颖素，17-羟基翦股颖素，鱼真草内酯，4，7-氧环防风草酸，baccharinoids BI、B2、B3 和 B7,贝母，bruceanol 八、13和。,苦木素甙C，鸦胆子甙N和P，异脱氧地坦草，白花地胆草内酯A和B，姜花素A、B、C和D，熊果酸，山香酸A (hyptatic acid A),泽屋職,异德国鳶尾醒,变叶美登木醇,effusantin A,香茶菜甲素A和B,长拷利素B,黄花香茶菜素C, kamebaunin, leukamenin A和B, 13，18-去 氢-6 α -异戊烯酰基氧代卡帕里素，美丽红豆杉素A和B，regenilol，雷公藤甲素，另外的加拿大麻甙，毒毛旋花甙元，马兜铃酸，新喋呤，羟基新喋呤，白头翁素，原白头翁素，黄连素，cheliburin chloride, cictoxin, sinococuline, bombrestatin A 和 B,根含柘树异黄酮A,姜黄素，二氢光花椒碱，氯化两面针碱，12-beta-hydroxypregnadien-3, 20-dione,银杏酚，白果酚，银杏酸，堆心菊内酯，大尾摇碱，大尾摇碱-N-氧化物，毛果天芥菜碱，桦褐孔菌醇，糖苷Ia,鬼臼毒素，爵床脂素A和B, larreatin, malloterin,梧桐色满醇,异丁基梧桐色满醇，maquiroside A,地前素A,美登素，lycoridicin,石蒜西定，pancratistatin,鹅掌楸碱，双小白菊内酯碱，氧化黄心树宁碱，马兜铃内酰胺-AU，双小白菊内酯碱，杠柳毒苷A, ghalakinoside,熊果酸,脱氧普梭草素，psychorubin,蓖麻毒素A,血根碱,酸曼舞小麦，甲基珍珠梅式，sphatheIiachromen, stizophyllin, mansonine, strebloside, akagerine,二氢乌桑巴拉碱，轻基乌撒巴林，strychnopentamine, strychnophylline,乌撒巴林,乌桑巴拉碱，黄连，鹅掌楸碱，氧化黄心树宁碱，西瑞香素，落叶松树脂醇，甲氧基落叶松树脂醇，丁香，7_轻基香豆素，afromoson,乙酰维斯米亚酮B, desacetylvismione A,以及普梭草酮A和B。
[0246] 本发明的具体实施方式也可使用药物组合物。有些组合物具有叠加效果，因为它们具有不同的机理，例如紫杉醇和雷帕霉素、紫杉醇和活性维生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕霉素和活性维生素D、雷帕霉素和拉帕醌。由于其叠加效果，药物的剂量也可以减少。这些组合物可减少因使用高剂量的药物引起的并发症。
[0247] 粘附层
[0248] 粘附层是覆盖药物涂层的任选层，其改善了药物涂层对医疗设备外表面的粘附性并保护了涂层的完整性。如果药物和添加剂对医疗设备的吸附性不同，那么粘附层可防止药物层组分的不同损失(递送过程中）或洗脱(在靶部位)，以维持药物层中一致的药物-添加剂或药物-药物比例，并将治疗剂递送到介入的靶部位。此外，粘附层可用来帮助涂层组分的释放，否则涂层在与靶部位组织短暂接触的过程中会对用于洗脱的设备粘附太紧。例如，在特定药物紧密结合医疗设备的情形中，将亲水性更强的组分包封到粘附层内以减少药物对医疗设备的亲和力。
[0249] 如上所述的，粘附层包含聚合物或添加剂或两者的混合物。用来形成粘附层的聚合物是生物相容的且能避免刺激身体组织的那些。用来形成粘附层的聚合物的一些例子是生物稳定的聚合物，例如氨基甲酸乙酯、聚硅氧烷和聚酯。用来形成粘附层的其它聚合物包括可在医疗设备上溶解并聚合的聚合物。
[0250] 用于本发明具体实施方式中粘附层的一些例子包括聚烯烃、聚异丁烯、乙烯α-烯烃的共聚物、丙烯酸类聚合物和共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基甲基醚、聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂、尼龙12及其嵌段共聚物、聚己内酯、聚甲醛、聚醚、环氧树脂、氨基甲酸乙酯、嫘萦-三乙酸酯、纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、玻璃纸、硝酸纤维素、纤维素丙酸酯、纤维素醚、羧甲基纤维素、甲壳素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚环 氧乙烷共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇及其混合物和嵌段共聚物。
[0251] 由于医疗设备要进行机械操作，即膨胀和收缩，可用于粘附层的聚合物的例子包括弹性体聚合物，例如聚硅氧烷(例如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)、氨基甲酸乙酯、热塑性弹性体、乙烯乙酸乙烯共聚物、聚烯烃弹性体和EPDM橡胶。由于这些聚合物的弹性性质，当使用这些聚合物时，在设备承受力或应力时涂层能更好地粘附于医疗设备表面。
[0252] 粘附层还可包含一种或多种前面所述的添加剂或其它成分，以维持涂层的完整性和对设备的粘附性，以及帮助药物和添加剂组分在递送过程中的粘附性和置于治疗介入部位过程中的快速洗脱。
[0253] MM.
[0254] 为了进一步保护药物层的完整性，可施用任选的顶层来防止药物通过曲折解剖学进入靶部位的递送过程中的损失，或者在涂层直接与靶组织接触前设备初步膨胀过程中的损失。顶层可在体腔内缓慢释放，同时保护药物层。顶层如果包含疏水性更强的高分子量添加剂，其将溶蚀的更缓慢。表面活性剂是具有长脂肪链的疏水性更强结构的实例，例如吐温20和聚甘油油酸酯。高分子量的添加剂包括聚环氧乙烷、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水性药物自身可充当顶层组分。例如，紫杉醇或雷帕霉素是疏水性的。它们可用于顶层中。另一方面，顶层不能溶蚀得太慢，否则它实际上延缓了药物在置入靶部位过程中的释放。用于顶部涂层的其它添加剂包括与药物或涂层强烈作用的添加剂，例如对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂酰醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺，正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、烟酰胺抗坏血酸、核黄素硫胺素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、醋酸赖氨酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯 甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、（2-羟丙基）-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二（乙二醇)、三（乙烯二醇)、四（乙二醇)、五（乙二醇)、聚（乙二醇）低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四（丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、及其衍生物和组合。
[0255]
[0256] 用于制备涂层的溶剂可包括例如下列一种或多种的任意组合：(a)水，（b)烷烃，如己烷、辛烷、环己烷和庚烷，（c)芳族溶剂，如苯、甲苯和二甲苯，（d)醇，如乙醇、丙醇、和异丙醇、二乙基酰胺、乙二醇单乙醚、Trascutol和苄基醇，（e)醚，如二噁烷、二甲醚和四氢呋喃，（f)酯/乙酸酯，如乙酸乙酯和乙酸异丁酯，（g)酮类，如丙酮、乙腈、二乙基酮和甲基乙基酮，和（h)水和有机溶剂的混合物，例如水/乙醇、水/丙酮、水/甲醇、水/四氢呋喃。顶部涂层中优选的溶剂是丙酮。
[0257] 有机溶剂，例如短链醇、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等在本发明具体实施方式中特别有用并且是优选的，因为这些有机溶剂一般会破坏胶体聚集体，并使涂层溶液中的所有组分共溶。
[0258] 治疗剂和一种添加剂或多种添加剂可分散于、溶解于或以其它形式与溶剂混合。药物和添加剂在溶剂中的重量百分比可为O. 1-80%重量的范围，优选2-20%重量。
[0259] 本发明的另一个具体实施方式涉及一种制备医疗设备的方法，特别是例如球囊导管或支架。首先，制备包含至少一种溶剂、至少一种治疗剂和至少一种添加剂的涂层溶液或混悬液。在至少一个具体实施方式中，涂层溶液或混悬液仅包括这三种组分。治疗剂在涂层溶液中的含量为基于溶液总重量的O. 5-50%重量。添加剂在涂层溶液中的含量可为基于溶液总重量的1-45%重量、1-40%重量或1-15%重量。所用溶剂的量取决于涂覆过程和粘度。其会影响药物-添加剂涂层的均匀性，但会被蒸发掉。[0260] 在其它的具体实施方式中，涂层溶液内可使用两种或多种溶剂、两种或多种治疗剂和/或两种或多种添加剂。
[0261] 在其它的具体实施方式中，涂层溶液例如支架涂层内可使用治疗剂、添加剂和聚合物材料。在涂层中，治疗剂没有被包封在聚合物颗粒内。
[0262] 在将涂层溶液施用于医疗设备时可使用各种技术，例如铸造、纺纱、喷雾、浸溃(浸润)、喷墨印刷、静电技术以及这些过程的组合。应用技术的选择主要取决于溶液的粘度和表面张力。在本发明的具体实施方式中，浸溃和喷雾是优选的，因为它更容易控制涂层厚度的均匀性和施用到医疗设备的治疗剂的浓度。无论是否通过喷雾或通过浸溃或通过其它方法或各种方法的组合施用涂层，为了控制均匀性和施加到医疗设备的治疗物质和添加剂的数量，通常以多个施用步骤将每层沉积到医疗设备上。
[0263] 每个应用层具有约O. I微米至15微米的厚度。施用到医疗设备上的层的总数为约2至50的范围。涂层的总厚度为约2至200微米。 [0264] 如上讨论的，喷雾和浸溃是特别适用于本发明具体实施方式的涂覆技术。在喷雾技术中，制备本发明具体实施方式中的涂层溶液或混悬液，然后将其转移到应用设备中对球囊导管施用涂层溶液。
[0265] 可使用的应用设备是连接到气刷上的涂料罐，例如Badger Modell50,其通过调节器供应加压空气源(氮气，0-160psi)。当使用该应用设备时，一旦刷软管连接到调节器压缩空气源的下游，就施加空气。将压力调节至约15_25psi，并通过按压触发器检查喷嘴状况。
[0266] 在喷雾前，将松弛的球囊的两端用两个弹性保持件即弹簧夹固定在固定装置上，并调整夹子之间的距离使球囊保持放气、折叠，或者充气或部分充气、展开状态。然后，对转子通电并将旋转速度调节至理想的涂布速度，大约为40rpm。
[0267] 将球囊在大致水平的面上旋转，调节喷雾喷嘴使喷嘴至球囊的距离为约1-4英寸。首先，从球囊远端到近端方向沿着球囊用刷子大致水平地对涂层溶液喷雾，然后从近端到远端以约三个球囊旋转进行一个喷雾周期的速度用刷粉饰。用涂层溶液对球囊反复喷雾，然后干燥，直到有效量的药物沉积到球囊上。
[0268] 在本发明的一个具体实施方式中，球囊是充气的或部分充气的，涂层溶液被施用于充气球囊上，例如通过喷雾，然后在干燥前将球囊放气和折叠。干燥可在真空下进行。
[0269] 应被理解的是，这种对应用设备、固定装置和喷雾技术的描述仅仅是示例性的。任何其它合适的喷雾或其它技术可用于对医疗设备涂覆，特别是涂覆球囊导管或支架递送系统或支架的球囊。
[0270] 在医疗设备用涂层溶液喷雾后，将涂层球囊进行干燥，其中涂层溶液内的溶剂被蒸发掉。这使得球囊上产生了含有治疗剂的涂层基质。干燥技术的一个例子是将涂层球囊置于约20°C或更高的烘箱中近24小时。可使用任何其它的干燥涂层溶液的合适方法。时间和温度可随特定添加剂和治疗剂而变化。
[0271] 仟诜的后处理
[0272] 在本发明的某些具体实施方式中将含药物-添加剂的层沉积于设备上后，可通过浸溃或喷雾或其它方法将二甲亚砜（DMSO)或其它溶剂施用于涂层的已加工面。DMSO容易溶解药物和易于渗透膜，并且可提高组织吸收。
[0273] 可以设想，本发明具体实施方式的医疗设备可用于治疗任何身体通道的堵塞和闭塞，包括尤其是脉管系统，包括冠状动脉、外周和脑脉管系统，胃肠道，包括食道、胃、小肠和结肠，肺呼吸道，包括气管、支气管、细支气管、窦、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道。它们特别适用于用例如球囊导管或支架治疗脉管系统组织。
[0274] 本发明的另一个具体实施方式涉及一种治疗血管的方法。该方法包括将包含涂层的医疗设备插入到血管中。涂层包含治疗剂和添加剂。在该具体实施方式中，医疗设备可被配置为具有至少一种可膨胀部分。这种设备一些例子包括球囊导管、灌注球囊导管、输液导管例如远端穿孔药物输液导管、穿孔球囊、间隔的双球囊、多孔球囊、和渗液球囊、切割球囊导管、积分球囊导管、自膨胀和球囊膨胀支架、引入管、导丝、栓塞保护装置和各种成像设备。
[0275] 如上所述，对本发明特别有用的一个医疗设备的例子是涂层球囊导管。球囊导管通常有长的、窄的、留有缩影的中空管、瘪球囊。在本发明的具体实施方式中，球囊被药物溶液涂覆。然后，操纵球囊通过心血管系统进入堵塞、闭塞的部位或需要治疗剂的其它组织。一旦进入合适的位置，球囊被充气并与血管和/或堵塞或闭塞的壁接触。本发明具体实施方式的一个目的是快速递送药物并促进靶组织的吸收。在设备被置于靶部位后尽可能短暂·的时间内将药物有效递送到组织是有利的。将药物涂层压至与病变血管组织接触后的例如约O. I至30分钟、或者优选约O. I至10分钟、或者更优选约O. 2至2分钟、或者最优选约O. I至I分钟的球囊充气时间内，治疗剂被释放到该组织例如血管壁中。
[0276] 考虑到本发明具体实施方式可将治疗有效量的药物递送到例如动脉壁，在某些情形下可免除支架的需求，避免了骨折和血栓形成相关的并发症。
[0277] 如果仍然需要放置支架，本发明具体实施方式一个特别优选的应用是将支架例如裸金属支架（BMS)卷住例如本文具体实施方式描述的药物涂层球囊。当对球囊充气将支架置于病变脉管系统部位时，有效量的药物被递送到动脉壁，防止或减少再狭窄的严重程度或其它并发症。可替代的是，支架和球囊可被一起涂覆，或者可涂覆支架然后卷住球囊。
[0278] 进一步地，球囊导管可单独用来治疗血管组织/疾病，或者与其它方法联用治疗脉管系统，例如光动力疗法或旋切术。旋切术是从动脉去除斑块的治疗方法。具体来说，旋切术从外周和冠状动脉去除了斑块。用于外周或冠状动脉旋切术的医疗设备可以是激光导管或旋磨或导管端部上的直接旋切术装置。导管被插入到体内并前进通过动脉进入狭窄区域。在旋切术清除部分斑块后，可进行使用本发明具体实施方式中涂层球囊的球囊血管成形术。此外，随后可进行支架，或者如上述所述的同时扩张涂层球囊。光动力疗法是使用光或辐射能量杀灭患者体内靶细胞的治疗方法。通过本发明的具体实施方式，可将光激活的光敏药物递送到组织的特定区域。有针对性的光或辐射源选择性地激活药物，产生细胞毒性反应并接到治疗的抗增殖作用。
[0279] 在根据本发明的含药涂层和层的一些具体实施方式中，涂层或层不包括聚合物、油或脂质。并且，此外，治疗剂没有被包封在聚合物颗粒、胶束或脂质体中。如上所述的，这类制剂具有明显的缺点，并且会抑制预期的高效率、试剂的快速释放和阻滞渗透性，特别是在脉管系统病变组织的环境下。
[0280] 尽管本文具体说明和描述了各种具体实施方式，但是应意识到的是，通过上述教导其覆盖了本发明的改进和变型，并且落入了所附权利要求的权限内，而不会脱离本发明的精髓和预期范围。[0281] 除操作实施例外，或者除非另有说明，说明书和权利要求书中表示层中组分的数量、反应条件等的所有数字应理解为在任何情况下都用术语“约”调整。因此，除非另有相反的说明，本说明书和所附权利要求书中使用的数字参数是近似值，其可根据本发明公开内容欲获得的所需性质而变化。
[0282] 麗备
[0283] 本发明具体实施方式的医疗设备和涂层可根据各种方法制得。例如，涂层溶液可通过分散、溶解或以其它方式混合所有成分制备，例如治疗剂、添加剂和溶剂同时一起。此夕卜，涂层溶液可基于溶解度或任何其它参数依次加入各组分制备。例如，涂层溶液可通过先向溶剂中加入治疗剂，然后加入添加剂制备。可替代的是，可先向溶剂中加入添加剂，然后再加入治疗剂。如果溶剂不能充分溶解药物，优选先向溶剂中加入添加剂，然后是药物，因为添加剂将增加药物在溶剂中的溶解度。实施例
[0284] 下列的实施例包括了在本发明范围内的医疗设备和涂层的具体实施方式。尽管下列实施例被认为是本发明的示例，但是这些实施例不应理解为是对本发明的限制。
[0285] 实施例A
[0286] 涂层溶液的制备(如有必要，添加不超过10%体积的足以溶解所有溶质的少量水）：
[0287] 制剂I. I-将30_90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量）丁基化羟基甲苯(BHT)，15-90mg吐温80，30-90mg多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)和l_3ml乙醇混合。
[0288] 制剂I. 2-将30_90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量）丁基化羟基苯甲醚(BHA), 15-90mg吐温80, 30-90mg多库酯钠(磺基琥拍酸二乙基己酯钠)和l_3ml乙醇混合。
[0289] 制剂I. 3-将30-90mg雷帕霉素，不加入BHT或BHA，15_90mg吐温80，30-90mg多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠）和l_3ml乙醇混合。
[0290] 制剂I. 4-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，15_90mgSolutol HS 15，5-30mg十二烷基硫酸钠和l_3ml乙醇混合。
[0291] 制剂I. 5-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，15_90mgOleth 20,15_90mg多库酯钠（磺基琥拍酸二乙基己酯钠）和l_3ml乙醇混合。
[0292] 制剂I. 6-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，15_90mg聚乙二醇-b-聚(丙交酯）（PEG-b-PLA)，30-120mg多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠）和l-3ml乙醇混合。
[0293] 制剂I. 7-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，15_90mg吐温 81，30-90mg Oleth 20 和 l_3ml 乙醇混合。
[0294] 制剂I. 8-将30-90mg雷帕霉素，1_2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHA，45_225mg聚乙二醇-b-聚（丙交酯）（PEG-b-PLA)和l-3ml乙醇混合。
[0295] 制剂I. 9-将30-90mg雷帕霉素，1_2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHA，30_180mg多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠）和l-3ml乙醇混合。
[0296] 制剂I. 10-将30-90mg雷帕霉素，1_2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHA，15_45mgOleth 10,15_45mg Oleth 20 和 l_3ml 乙醇混合。
[0297] 制剂I. 11-将30-90mg雷帕霉素，1-2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，15_90mgSolutol HS 15,15_90mg多库酯钠(磺基琥拍酸二乙基己酯钠）和l_3ml乙醇混合。
[0298] 制剂I. 12-将30-90mg雷帕霉素，1-2%(基于雷帕霉素的重量)BTA或BHT，15_90mgSolutol HS 15，15-90mg 聚乙二醇-b-聚（丙交酯)(PEG-b-PLA)和 l_3ml 乙醇混合。
[0299] 制剂I. 13-将30-90mg雷帕霉素，1-2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHA，3_135mgSolutol HS 15 和 l_3ml 乙醇混合。
[0300] 制剂I. 14-将30-90mg雷帕霉素，1-2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_135mgSolutol HS 15, 3-90mg 吐温 81 和 l_3ml 乙醇混合。
[0301] 制剂I. 15-将30-90mg雷帕霉素，1-2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3-135mgSolutol HS 15, 3_90mg 可溶性聚乙烯卩比咯烧酮（Pov idone 或 Kollidon 12PF)和 l_3ml 乙醇混合。 [0302] 制剂I. 16-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯卩比咯烧酮（Povidone或Kollidon 12PF)和l_3ml乙醇混合。
[0303] 制剂I. 17-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mgCremophor EL (PEG-35蓖麻油或聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯）和l_3ml乙醇混合。
[0304] 制剂I. 18-将30-90mg雷帕霉素，1-2%(基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_135mgCremophor EL (PEG-35蓖麻油或聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯），3_90mg吐温81和l_3ml乙醇混合。
[0305] 制剂I. 19-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mgSoluplus (聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物）和l_3ml乙醇混合。
[0306] 制剂I. 20-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mgSolutol HS 15，3-90mg山梨醇和l_3ml乙醇混合。
[0307] 制剂I. 21-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯吡咯烷酮（Povidone或Kollidon 12PF)，3_90mg吐温20 (聚山梨醇酯20)和l-3ml乙醇混合。
[0308] 制剂I. 22-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mg吐温20 (聚山梨醇酯20)，3-90mg吐温81 (聚山梨醇酯81)和l_3ml乙醇混合。
[0309] 制剂I. 23-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯吡咯烷酮（Povidone或Kollidon 12PF)，3_90mg吐温20 (聚山梨醇酯20)，3-90mg吐温81 (聚山梨醇酯81)和l_3ml乙醇混合
[0310] 制剂I. 24-将30-90mg雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯卩比咯烧酮（Povidone 或 Kollidon 12PF), 3-90mg Solutol HS 15,3_90mg 吐温81 (聚山梨醇酯81)和l-3ml乙醇混合。
[0311] 制剂1.25-将30-9011^雷帕霉素，1-2% (基于雷帕霉素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯卩比咯烧酮（Povidone 或 Kollidon 12PF), 3-90mg Cremophor EL (PEG-35 蓖麻油或聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯)，3-90mg卵磷脂和l_3ml乙醇混合。
[0312] 实施例B
[0313] 将5根PTCA球囊导管(直径为3mm且长度为20mm)用美国专利申请公开号2010-0055294-A1描述的方法涂覆，其整体在此通过参考被并入。在1_3个大气压下对PTCA球囊导管充气。将充气后的球囊载入、喷雾实施例A的制剂（I. 1-1. 3)或浸溃到实施例A的制剂（1. 1-1. 3)中。然后，将球囊干燥，再次载药、喷雾或浸溃，直到获得具有足够量药物的球囊（3微克/毫米)。将涂层球囊折叠，然后重新包装并灭菌，用于分析试验。对于含BHT的制剂1. 1，回收的雷帕霉素含量为79% ;对于含BHA的制剂I. 2，回收了 100% ;对于不含BHT或BHA的制剂1. 3，回收了 14%-50%。抗氧剂（BHT或BHA)阻止了雷帕霉素不被氧化或降解。
[0314] 实施例C
[0315] 将6根PTCA球囊导管(直径为3. 5和3. Omm且长度为20mm)在1-3个大气压下充气。充气后的球囊载入实施例A中的制剂I1. 1-1. 25。在球囊上获得了足够量的药物（3-4微克/平方毫米)。将充气球囊折叠，然后干燥。然后，将涂层折叠球囊重新包装、灭菌，并任选地真空干燥，用于动物试验。
[0316] 走蘧：将涂层PTCA球囊导管插入到25-45磅重的猪的冠状动脉脉管中的靶部位(LAD、LCX和RCA)。将球囊充气至约12个大气压。过拉伸比(球囊直径与管直径的比例)为约1.15-1.40。在30-60秒的充气过程中，药物被递送到靶组织。然后，将球囊导管放气并从动物体内回收。在该操作O. 25-24小时后获取靶血管。通过组织提取和HPLC，分析靶组织中的药物含量和保留在球囊中的残留药物。
[0317] 在部分这些动物研究中，支架在放置前被卷在药物涂层球囊导管上。在长期动物试验中，在所有介入前后和操作（上述）后28-35天进行血管造影。测定管腔直径并计算晚期管腔丢失。晚期管腔丢失是指经过一段追踪现察时间(通常是介入后数周至数月，例如在该实施例中是血管成形术和放置支架后数周至数月）测定的最小腔直径和介入后立即测定的最小腔直径之间的差值。再狭窄可通过直径狭窄定量，其是操作后追踪现察和立即测得平均腔直径之间的差值再除以操作后立即测得的平均腔直径。制剂I. 1-1. 25的动物试验结果报道如下。所有数据是五个或六个实验数据点的均值。
[0318] 用未涂覆的球囊处理18mm的支架。然后，将涂层球囊导管插入到25-45磅重的猪的冠状动脉脉管系统靶部位（LAD、LCX和RCA)。3. 5mm涂层球囊导管上制剂I. I的药物含量为约3-4μ g/mm2。在进行上述操作后，球囊上残留的药物为21 μ g，或者是球囊总载药量的4%。在操作后15-30分钟获取的组织内药物含量为40. 2 μ g，或者是最初载入球囊的总药量的7. 6%。该操作中的拉伸比为I. 2-1. 4。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 76mm (标准偏差为O. 22)。
[0319] 用未涂覆的球囊处理18mm的支架。然后，将涂层球囊导管插入到25-45磅重的猪的冠状动脉脉管系统靶部位（LAD、LCX和RCA)。3. 5mm涂层球囊导管上制剂I. 4的药物含量为3. 0-4. O μ g/mm2。在进行上述操作后，球囊上残留的药物为5. O μ g，或者是球囊总载药量的1%。在操作后15-30分钟获取的组织内药物含量为6. 3 μ g，或者是总载药量的1-3. 0%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 76mm (标准偏差为O. 28)。
[0320] 3. 5mm球囊导管上未涂覆球囊(操纵杆)的药物含量为O. O μ g/mm2。用未涂覆的球囊处理18mm支架。在进行上述操作后,球囊上的残留药物为O. O μ g,或者有0%总载药量。在操作后15-30分钟获取的组织内药物含量为O. O μ g，或者是总载药量的O. 0%。28-35天后的晚期管腔丢失为1. 14mm (标准偏差为O. 28)。
[0321] 3. 5mm球囊导管上制剂I. 5的药物含量为2. 88 μ g/mm2。在进行上述操作后，球囊上的残留药物为6. 29 μ g，或者是总载药量的I. 0%。在操作后15-30分钟获取的组织内药物含量为16 μ g，或者是总载药量的8. 9%。在操作后28天获取的组织内药物含量为7. 7ng/mg组织。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 9mm (标准偏差为O. 18)。
[0322] 3. 5mm球囊导管上制剂I. 6的药物含量为3. 31 μ g/mm2。在进行上述操作后，球囊上的残留药物为37. Oyg,或者是总载药量的6. 0%。在操作后15-30分钟获取的组织内药物含量为51. 8 μ g，或者是总载药量的9. 0%。在操作后28天获取的组织内药物含量为6. 15ng/mg组织。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 90mm (标准偏差为O. 07)。
[0323] 3. 5mm球囊导管上制剂I. 7的药物含量为3. 03 μ g/mm2。在进行上述操作后，球囊上的残留药物为4. 41 μ g，或者是总载药量的O. 8%。在操作后15-30分钟获取的组织内药物含量为11. 3 μ g，或者是总载药量的I. 9%。
[0324] 3. 5mm球囊导管上制剂I. 8的药物含量为3-4 μ g/mm2。在进行上述操作后,球囊上的残留药物为95. Oyg,或者是总载药量的13. 0%。在操作后28天获取的组织内药物含量为O. 7ng/mg组织。28-35天后的晚期管腔丢失为I. Ilmm (标准偏差为O. 24)。
[0325] 3. 5mm球囊导管上制剂I. 9的药物含量为3-4 μ g/mm2。在进行上述操作后,球囊 上的残留药物为57. O μ g，或者是总载药量的6. 4%。在操作后28天获取的组织内药物含量为 35. 2ng/mg 组织。
[0326] 3. 5mm球囊导管上制剂I. 10的药物含量为3_4 μ g/mm2。在进行上述操作后，球囊上的残留药物为13. O μ g，或者是总载药量的2. 5%。在操作后28天获取的组织内药物含量为10. 75ng/mg组织。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 73mm (标准偏差为O. 09)。
[0327] 实施例I
[0328] 涂层溶液的制备
[0329]制剂 I-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙丽（或乙醇)，25-lOOmg抗坏血酸棕榈酸酯，25-100mg L-抗坏血酸和O. 5ml乙醇混合。
[0330]制剂 2-将 50-150mg(0. 05-0. 16mmole)雷帕霉素，2_6ml 丙酮（或乙醇)，50_200mg聚甘油-10油酸酯和O. 5ml乙醇混合。
[0331]制剂 3-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙丽（或乙醇)，50_200mg辛苯昔醇-9和O. 5ml乙醇混合。
[0332]制剂 4-将 50-150mg(0. 05-0. 16mmole)雷帕霉素，2_6ml 丙酮（或乙醇)，50_200mg对异壬基苯氧聚缩水甘油和O. 5ml乙醇混合。
[0333]制剂 5-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙丽（或乙醇)，50_200mg泰洛沙泊和O. 5ml乙醇混合。
[0334] 制剂6-将含50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕霉素的2_6ml丙酮（或乙醇），和含50-150mg L-抗坏血酸的Iml水或乙醇，或两者混合。
[0335]制剂 7_ 将 50-150mg(0. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙丽（或乙醇),含 50_150mg烟酰胺的Iml水或乙醇混合。
[0336] 制剂8-将50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕霉素，2_6ml丙酮（或乙醇），和含50_200mg烟酸的Iml水或乙醇混合。
[0337]制剂 9-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 乙醇（或丙丽)，含 150mg盐酸硫胺的Iml水和O. 5ml混合。
[0338]制剂 10-将 50_150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕霉素，2_6ml 丙丽或乙醇和含 150mg2-吡咯烷酮-5-羧酸的Iml水或乙醇混合。[0339]制剂 11-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮（或乙醇），75mg 对异壬基苯氧聚缩水甘油，含75mg烟酰胺的Iml水或乙醇，和O. 5ml乙醇混合。
[0340]制剂 12-将 50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕霉素，2_6ml 丙酮（或乙醇)，75mg 辛苯聚醇-9,含75mg盐酸硫胺的Iml水或乙醇,和O. 5ml乙醇混合。
[0341]制剂 13-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮（或乙醇），75mg 对异壬基苯氧聚缩水甘油，含75mg 2-吡咯烷酮-5-羧酸的Iml水或乙醇和O. 5ml乙醇混合。
[0342]制剂 14-将 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮（或乙醇),75mg 对异壬基苯氧聚缩水甘油，含75mg烟酸的Iml水或乙醇和O. 5ml乙醇混合。
[0343]制剂 15 将 50-150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮（或乙醇)，75mg 对异壬基苯氧聚缩水甘油，含75mg L-抗坏血酸的Iml水或乙醇和O. 5ml乙醇混合。 [0344] 制剂16将50-150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇溶于5-lOml 二氯甲烷中。向溶液中加入30ml人血清白蛋白溶液（5%w/v)。然后，将溶液低速匀化5分钟形成乳液。然后将乳液以40kHz用50-90%的功率在O至5°C下超声I至5分钟。
[0345]制剂 17-将 50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕霉素溶于 5-lOml 二氯甲烷和10-30mg对异壬基苯氧聚缩水甘油中。向溶液中加入30ml人血清白蛋白溶液（5%w/v)。然后，将溶液低速匀化5分钟形成乳液。然后将乳液以40kHz用50-90%的功率在O至5°C下超声I至5分钟。
[0346]制剂 18-将 50-100mg(0. 06-0. 1 2mmmo I e)紫杉醇，1-1. 6ml 丙丽，1-1. 6ml 乙醇，O. 4-1. Oml水,和50-200mg葡萄糖酸内酯混合。
[0347]制剂 19-将 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，35-70mg吐温20，和35_70mg N-辛酰基N-甲葡糖胺混合。
[0348]制剂 20-将 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 4-1. Oml 丙酮，O. 4-1. Oml乙醇，O. 2-0. 4ml水，35-70mg吐温20，和35_70mg山梨醇混合。
[0349]制剂 21-将 40-80mg (O. 048-0. 096_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，40-80mg葡甲胺，和32-64mg龙胆酸(与葡甲胺等摩尔比）混合。
[0350]制剂 22-将 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 4-0. 8ml 丙酮，O. 4-0. 8ml乙醇，O. 25-0. 50ml水，35_70mg乳糖酸，和10_20mg 二乙醇胺（与乳糖酸等摩尔比）混合。
[0351]制剂 23-将 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，和70-140mg N-辛酰基N-甲葡糖胺混合。
[0352]制剂 24-将 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 4-0. 8ml 丙酮，O. 4-0. 8ml乙醇,0. 2-0. 4mI水，35-70mg葡甲胺和18_36mg乳酸(与葡甲胺等摩尔比）混合。
[0353]制剂 25-将 50-100mg (O. 06-0. 12mmole)紫杉醇，O. 8-1. 6ml 丙酮，O. 8-1. 6ml 乙醇,0. 4-1. Oml水，50-100mg龙胆酸和30_60mg 二乙醇胺（与龙胆酸等摩尔比）混合。
[0354] 制剂26-对比溶液-将50mg(0. 06mmole)紫杉醇，Iml乙醇，O. 2ml丙酮和O. 042mlUltravist 370 混合。
[0355] 制剂27-对比溶液-将40mg (O. 048mmole)紫杉醇，O. 5ml乙醇和O. 5ml丙酮混入
口 ο
口 ο
[0356]制剂 28-将 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，35_70mg Triton X-100，和35_70mg N-庚酰基N-甲葡糖胺混合。[0357] 实施例2
[0358] 将5根PTCA球囊导管(直径为3mm且长度为20mm)在真空下折叠成三翼。在真空中用实施例I的制剂（1-17)对折叠球囊喷雾或浸溃。然后，将折叠球囊干燥，再次喷雾或浸溃，干燥，并再次喷雾或浸溃，直到获得有足够量药物的球囊（3微克/平方毫米)。然后，将涂层折叠球囊重新包装并灭菌，用于动物试验。
[0359] 实施例3
[0360] 将5根PTCA球囊导管(直径为3mm且长度为20mm)在真空下折叠成三翼。在真空中用实施例I的制剂（1-5)对折叠球囊喷雾或浸溃。然后，将折叠球囊干燥，再次喷雾或浸溃，干燥，并再次喷雾或浸溃，直到获得有足够量药物的球囊（3微克/平方毫米)。然后，将涂层折叠球囊重新包装并灭菌，用于动物试验。
[0361] 实施例4 [0362] 将5根用裸金属冠状动脉支架卷住的PTCA球囊导管(直径为3mm且长度为20mm)用实施例I的制剂（1-5)喷雾或浸溃。然后，将支架递送系统干燥，再次用制剂（6-10)喷雾或浸溃，干燥，并再次喷雾或浸溃，直到获得有足够量药物的支架和球囊（3微克/平方毫米)。然后，对涂层折叠支架递送系统灭菌，用于动物试验。
[0363] 实施例5
[0364] 将药物涂层球囊导管和未涂覆的球囊导管(作为对照)插入到猪的冠状动脉中。将球囊过度扩张（I: I. 2)，然后将充气的球囊固定在血管60秒以释放药物和添加剂，然后放气并从猪回收。在3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后对动物进行血管造影。在60分钟、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后测定被处死动物动脉组织内的药量。
[0365] 实施例6
[0366] 将5根动脉血管支架(直径为3mm且长度为18mm)用实施例I的制剂（1-17)喷雾或浸溃涂覆。然后，将支架干燥，再次喷雾或浸溃，并再次干燥，直到获得有足够量药物的支架（3微克/平方毫米)。然后，将覆膜支架卷在PTCA球囊导管(直径为3mm且长度为20mm)上。然后，对有球囊导管的覆膜支架灭菌，用于动物试验。
[0367] 实施例7
[0368] 将药物覆膜支架和未涂覆的支架(作为对照）插入到猪的冠状动脉中，然后将球囊过度扩张（1:1.2)。将支架植入并释放药物和添加剂，然后对球囊放气并从猪回收。在5分钟、30分钟、60分钟、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月对动物进行血管造影。在60分钟、I天、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月测定被处死动物动脉组织内的药量。
[0369] 实施例8
[0370] 将5根PTCA球囊导管用实施例I的制剂（1_17)喷雾或浸溃，干燥，喷雾或浸溃，并再次干燥，直到获得有足够量药物的球囊（3微克/平方毫米)。将裸金属冠状动脉支架(直径为3mm且长度为20mm)卷在每个涂层球囊上。然后，将被裸金属冠状动脉支架卷住的涂层球囊包装并灭菌，用于动物试验。
[0371] 实施例9
[0372] 将5根PTCA球囊导管用实施例I的制剂（1_5)喷雾或浸溃，干燥，并用制剂（6_10)再次喷雾或浸溃。然后，将球囊干燥并再次喷雾或浸溃，直到获得有足够量药物的球囊（3微克/平方毫米)。将裸金属冠状动脉支架(直径为3mm且长度为20mm)卷在每个涂层球囊上。然后，将被裸金属冠状动脉支架卷住的涂层球囊包装并灭菌，用于动物试验
[0373] 实施例10
[0374] 将实施例8和9中的药物涂层球囊-可膨胀裸金属支架和空白球囊-可膨胀裸金属支架(作为对照）插入到猪的冠状动脉中，并将球囊过度扩张（1:1.2)。将支架植入，并将球囊固定充气60秒来释放药物和添加剂，然后对球囊放气并从猪回收。然后，在5分钟、30分钟、60分钟、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后对动物进行血管造影。在60分钟、I天、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月测定被处死动物动脉组织内的药量
[0375] 实施例11
[0376] 将150mg (O. 18mmole)紫杉醇、5ml丙酮（或乙酸乙酯或甲基乙基酮）、150mg乙酸酐或马来酸酐或二甘醇酸酸酐和O. 5ml乙醇混合物，然后搅拌直到获得溶液。将5根PTCA·球囊导管用溶液喷雾或浸溃，干燥，并再次喷雾或浸溃，直到获得有足够量药物的球囊（3微克/平方毫米)。然后，将涂层球囊在高PH (范围为pH 8-11. 5)条件下处理来水解酸酐。这可通过红外光谱法确认。这样，涂层的亲水性得以提高。然后，将涂层球囊灭菌用于动物试验。
[0377] 实施例12
[0378] 将药物涂层球囊导管和未涂覆球囊导管(作为对照）经支气管镜插入到猪的肺部气道。将球囊膨胀，并将充气球囊膨胀固定在腔中60秒来释放药物和添加剂。对球囊放气并从猪回收。然后，在3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后对动物进行支气管镜检查，并取组织样品用于病理学和摄取药物的定量。
[0379] 实施例13
[0380] 将未涂覆支架递送导管插入到猪的血管腔中。扩张球囊，放置支架并回收放气的球囊。在支架植入部位注射实施例I (IO-IOOml)的药物制剂1-15 (约5_15mg药物/猪)。接着，药物在受损组织被吸收。然后，检查动物并取组织样品用于病理学。
[0381] 实施例14
[0382] 将病变组织(乳癌或前列腺或动脉粥样硬化或狭窄）通过手术从人体切除。然后，将实施例I的药物制剂1-15 (IO-IOOml)注射到由于手术介入产生的手术腔内或手术腔上(约5-20mg药物)。局部药物递送包括用长针、引入管、介入鞘、药物输液管和其它药物递送管进行注射。然后，药物在靶部位被组织吸收。
[0383] 实施例15
[0384] 将6根PTCA球囊导管(直径为3. 5和3. Omm且长度为20mm)在1-3个大气压下充气。充气球囊载入实施例I的制剂18-28。获得具有足够量药物的球囊（3微克/平方毫米)。折叠充气球囊，然后干燥。然后，将涂层折叠球囊重新包装并灭菌，用于动物试验
[0385] 将涂层PTCA球囊导管插入到25-45磅重的猪的冠状动脉脉管系统靶部位（LAD、LCX和RCA)。将球囊充气至约12个大气压。过拉伸比(球囊直径与管直径的比例）为约I. 15-1. 20。在30-60秒的充气过程中，药物被递送到靶组织。然后，将球囊导管放气并从动物体内回收。在该操作O. 25-24小时后获取靶血管。通过组织提取和HPLC，分析靶组织中的药物含量和保留在球囊中的残留药物。
[0386] 在部分这些动物研究中，支架在放置前被卷在药物涂层球囊导管上。在长期动物试验中，在所有介入前后和操作后28-35天进行血管造影。测定管腔直径并计算晚期管腔丢失。晚期管腔丢失是指经过一段追踪现察时间(通常是介入后数周至数月，例如在该实施例中是血管成形术和放置支架后数周至数月）测定的最小腔直径和介入后立即测定的最小腔直径之间的差值。再狭窄可通过直径狭窄定量，其是操作后追踪现察和立即测得的平均腔直径之间的差值再除以操作后立即测得的平均腔直径。制剂18-28的动物试验结果报道如下。所有数据是五个或六个实验数据点的均值。
[0387] 3. 5mm球囊导管上制剂18的药物含量为3. 26 μ g/mm2。在所述操作后,球囊上残留的药物为15. 92 μ g，或者是球囊上总载药量的2. 3%。在所述操作15-30分钟后获取的组织内药物含量为64. 79 μ g，或者是最初球囊总载药量的9. 2%。当18_支架通过涂层球囊被放置时，球囊上残留的药物为31. 96 μ g，或者是载药量的4. 5%，并且在所述操作15-30分钟后获取的组织内药物含量为96. 49μ g，或者是载药量的13. 7%。该操作中的拉伸比为I. 3。28-35天后的晚期管腔丢失为O. IOmm (标准偏差为O. 2)。直径狭窄为3. 3%。
[0388] 3. 5mm球囊导管上制剂19的药物含量为3. 08 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为80. 58 μ g，或者为总载药量的11. 4%。在所述操作15-30分钟后获取的组织内 药物含量为42. 23 μ g，或者是载药量的6. 0%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 30mm (标准偏差为0.23)。直径狭窄为5.4%。
[0389] 3. 5mm球囊导管上制剂20的药物含量为3. 61 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为174. 24 μ g，或者为总载药量的24. 7%。在所述操作15-30分钟后获取的组织内药物含量为83. 83 μ g，或者是载药量的11.9%。当以预先卷曲的18mm支架放置时，球囊上残留的药物为114. 53 μ g，或者是总载药量的16. 1%，并且在操作15-30分钟后获取的组织内药物含量为147. 95 μ g，或者是总载药量的18. 1%。该操作中的拉伸比为I. 3。28-35天后的晚期管腔丢失为O. IOmm (标准偏差为O. I)。直径狭窄为3. 4%。
[0390] 3. 5mm球囊导管上制剂21的药物含量为4. 71 μ g/mm2。在所述操作后,球囊上残留的药物为44. 39 μ g，或者为总载药量的6. 3%。在所述操作15-30分钟后获取的组织内药物含量为77. 87 μ g，或者是载药量的11. 0%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 23mm (标准偏差为0.44)。直径狭窄为7.3%。
[0391] 3. 5mm球囊导管上制剂22的药物含量为3. 85 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为24. 59 μ g，或者为总载药量的3. 5%。在所述操作15-30分钟后获取的组织内药物含量为37. 97 μ g，或者是载药量的5. 4%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 33mm (标准偏差为O. 14)。直径狭窄为6. 7%。
[0392] 3. 5mm球囊导管上制剂23的药物含量为3. 75 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为O. 82 μ g，或者为总载药量的O. 1%。在所述操作60分钟后获取的组织内药物含量为45. 23 μ g，或者是载药量的5. 5%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 49mm (标准偏差为O. 26)。直径狭窄为11. 3%。
[0393] 3. 5mm球囊导管上制剂24的药物含量为3. 35 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为62. 07 μ g，或者为总载药量的7. 5%。在所述操作60分钟后获取的组织内药物含量为40. 55 μ g，或者是载药量的4. 9%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 47mm (标准偏差为0.33)。直径狭窄为9.9%。
[0394] 3. 5mm球囊导管上制剂25的药物含量为3. 41 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为50. Oyg,或者为总载药量的6. 0%。在所述操作60分钟后获取的组织内药物含量为26. 72 μ g，或者是载药量的3. 2%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 36mm (标准偏差为0.41)。直径狭窄为9.3%。
[0395] 3. 5mm球囊导管上制剂28的药物含量为3. 10 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为总载药量的I. 9%。在所述操作2小时后获取的组织内药物含量为34. 17μ g，或者是载药量的5. 0%。在所述操作24小时后获取的组织内药物含量为28. 92 μ g，或者是载药量的4. 2%。
[0396] 3. 5mm球囊导管上对照制剂(未涂覆球囊)的药物含量为O. O μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为总载药量的0%。在所述操作15分钟后获取的组织内药物含量为Oug0在所述操作24小时后获取的组织内药物含量为O μ g。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 67mm (标准偏差为O. 27)。直径狭窄为20. 8%。在第二个重复实验中，拉伸比为I. 3。晚期管腔丢失为I. I (标准偏差为O. I)。直径狭窄为37. 5%。 [0397] 3. 5mm球囊导管上对比制剂26的药物含量为3. 21 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为13. 52 μ g，或者是总载药量的I. 9%。组织内的药物含量为28. 32 μ g，或者是总载药量的4. 0%。当球囊用预先卷曲的18mm支架放置时，球囊上残留的药物为26. 45 μ g,或者是总载药量的3. 7%。组织内的药物含量为113. 79 μ g，或者是载药量的16. 1%。28-35天后的晚期管腔丢失为O. 27mm (标准偏差为O. 15)。直径狭窄为7. 1%。
[0398] 3. 5mm球囊导管上制剂27 (无添加剂）的药物含量为4. 22 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为321. 97 μ g，或者是总载药量的45. 6%。组织内的药物含量为12. 83 μ g，或者是总载药量的I. 8%。
[0399] 令人惊讶的是，在放置用根据本发明本发明具体实施方式的制剂18-25和28涂覆的球囊后，被猪冠状动脉组织吸收的药物浓度高于用对比制剂26涂覆的球囊所递送的，并且高于制剂27单独用药物涂覆的那些。28-35天后跟着的晚期管腔丢失少于对照(未涂覆球囊)。
[0400] 实施例16
[0401] 将6根PTCA球囊导管(直径为3. 5和3. Omm且长度为20mm)在1-3个大气压下充气。对充气球囊载入实施例I的制剂18-25和28。在球囊表面获得了足够量（3 μ g/mm2)的药物。将充气球囊干燥。然后，对药物涂层球囊装载顶层。溶于丙酮或乙醇的顶部涂层制剂选自龙胆酸、甲基对羟基苯甲酸酯、乙酸、吐温20、香草醛和阿司匹林。将涂层折叠球囊干燥，然后重新包装并灭菌，用于动物试验。
[0402] 设计了漂浮实验来测试在充气前插入球囊导管和转运到靶部位的过程中损失了多少药物。对照球囊导管用制剂18涂覆。还制备了顶部涂层为对羟基苯甲酸丙酯的顶部涂层导管。对于顶部涂层导管，球囊导管用制剂18涂覆，然后干燥，在制剂18涂层上涂覆含25-50mg对羟基苯甲酸丙酯(约50%重量紫杉醇）的丙酮。将每个对照和顶部涂层球囊导管插入到猪的动脉中。在猪动脉脉管系统中漂浮的时间为I分钟。药物、添加剂和顶部涂层被释放。然后，回收导管。球囊导管上残留的药物用HPLC分析。对照球囊导管上残留的药物为总载药量的53%。顶部涂层球囊导管的残余药物含量为88%。在模拟设备运送到治疗介入部位的条件下，顶部涂层减少了药物在脉管系统中的损失。进行与实施例15相同的动物试验，先用制剂18涂覆球囊，并用对羟基苯甲酸丙酯作为顶部涂层覆盖第一涂层。3. 5mm球囊导管上的药物含量为3. 39 μ g/mm2。在所述操作后，球囊上残留的药物为64. 5 μ g，或者是总载药量的8. 6%。组织内的药物含量为28. 42 μ g，或者是总载药量的4%。
[0403] 实施例17
[0404] 对6个PTCA球囊组件(直径为3. 5和3. Omm且长度为20mm)载入实施例I提供的制剂18。在球囊表面获得足够量的药物（3 μ g/mm2)。干燥球囊。
[0405] 然后，制备用于顶部涂层的制剂。顶部涂层的制剂为含紫杉醇和一种选自吐温20、吐温80、聚丙二醇-425 (PPG-425)和聚丙二醇-1000 (PPG-1000)的添加剂的丙酮。对照导管的球囊表面仅载入制剂18。在其它球囊表面涂覆的制剂18涂层上，涂覆了含25-50mg顶部涂层制剂(约50%重量紫杉醇）的丙酮。干燥涂层球囊，用于体外药物释放试验。
[0406] 设计了释放实验来测试药物在球囊充气过程中损失了多少。将每个涂层球囊在12个大气压的1%BSA溶液中于37°C下充气2分钟。药物、添加剂和顶部涂层被释放。球囊导管上残留的药物用HPLC分析。对照球囊导管上残留的药物含量为总载药量的34%。包括含吐温20、吐温80、聚丙二醇-425 (PPG-425)或聚丙二醇-1000 (PPG-1000)的顶部涂层的球囊导管，其残留药物含量分别为47%、56%、71%和81%。因此，顶部涂层减少了药物在球囊组件充气过程的体外试验中的损失。
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