一种银杏叶提取物及其制备方法
专利汇可以提供一种银杏叶提取物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 银 杏叶提取物及其制备方法。该提取物的液相可控成分含量达80％以上，其中 黄 酮 醇 苷含量大于74％，内酯含量大于6％；其制备方法是将市售普通银杏叶提取物经过脱酚酸、AB－8 树脂 及聚酰胺树脂、 氧 化 铝 分离纯化分别制得含黄酮90％及含内酯50％以上的两种组分，按6∶1的比例混合而成；精制后的提取物不仅可以制成固体口服制剂，减少服用量，更能按国家药品注册管理办法的最新要求制成注射液，用于心脑 血管 疾病 的 治疗 ，快速起效。，下面是一种银杏叶提取物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.种银杏叶提取物，其特征在于该提取物的液相可控成分大于含量达80％，其 中黄酮醇苷含量大于74％(W/W)，内酯含量大于6％(W/W)。
2.一种银杏叶提取物制备方法，其制备过程如下：
A、取市售银杏叶提取物，用石油醚回流提取，提取残渣干燥，用乙酸乙酯 回流提取，收集提取液和残渣A分别处理；
B、取上述乙酸乙酯回流液，减压回收乙酸乙酯，残渣加适量丙酮溶解，加 等量热水混合均匀，静置，冷藏，析出内酯，过滤，内酯用甲醇溶解通过处理 好的氧化铝柱，甲醇洗脱，回收甲醇至干，得精制内酯；
C、残渣A，用碳酸钠溶液溶解，慢慢通过AB-8树脂柱，先用蒸馏水洗涤， 再用碳酸钠溶液洗涤，最后用碳酸钠溶液洗脱，收集洗脱液，用盐酸调节PH值 至酸性，慢慢通过聚酰胺柱，先用蒸馏水洗涤，再用稀乙醇洗涤，最后用乙醇 水溶液洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至干，得精制黄酮；
D、取上述精制黄酮与精制内酯混合均匀。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于脱内酯物过AB-8树脂柱的溶 剂及洗脱剂是0.1～0.5％(W/W)的碳酸钠溶液。
4.根据权利要求2项所述的制备方法，其特征在于洗脱液过聚酰胺柱前应用盐 酸溶液调节PH值为1.0～3.0，乙醇溶液的浓度为80％(W/W)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于精制黄酮 的含量大于90％(W/W)，精制内酯的含量大于50％(W/W)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于精制黄酮与精制内酯的混合重 量比例为6∶1。
技术领域
本发明涉及一种银杏叶提取物，具体的说是以市售银杏叶提取物为原料精 制而成，本发明还涉及该提取物的制备方法。
背景技术
本发明的目的是克服以往传统口服制剂的缺点，提供一种新的银杏叶提取 物，有效成分含量达80％(W/W)以上。
发明内容
本发明一种银杏叶提取物，该提取物的液相可控成分大于含量达80％，其 中黄酮醇苷含量大于74％(W/W)，内酯含量大于6％(W/W)。
本发明一种银杏叶提取物，其制备过程如下：
A、取市售银杏叶提取物，用石油醚回流提取，提取残渣干燥，用乙酸乙酯 回流提取，收集提取液和残渣A分别处理；
B、取上述乙酸乙酯回流液，减压回收乙酸乙酯，残渣加适量丙酮溶解，加 等量热水混合均匀，静置，冷藏，析出内酯，过滤，内酯用甲醇溶解通过处理 好的氧化铝柱，甲醇洗脱，回收甲醇至干，得精制内酯；
C、残渣A，用碳酸钠溶液溶解，慢慢通过AB-8树脂柱，先用蒸馏水洗涤， 再用碳酸钠溶液洗涤，最后用碳酸钠溶液洗脱，收集洗脱液，用盐酸调节PH 值至酸性，慢慢通过聚酰胺柱，先用蒸馏水洗涤，再用稀乙醇洗涤，最后用乙 醇水溶液洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至干，得精制黄酮；
D、取上述精制黄酮与精制内酯混合均匀。
脱内酯物过AB-8树脂柱的溶剂及洗脱剂是0.1～0.5％(W/W)的碳酸钠溶 液，洗脱液过聚酰胺柱前应用盐酸溶液调节PH值为1.0～3.0，乙醇溶液的浓 度为80％(W/W)，精制黄酮的含量大于90％(W/W)，精制内酯的含量大于50 ％(W/W)。精制黄酮与精制内酯的混合重量比例为6∶1。
精制后的提取物不仅可以制成固体口服制剂如片剂、胶囊等，减少服用量， 提高疗效，更能按国家药品注册管理办法的最新要求(液相可控成分80％(W/W) 以上)制成注射液(包括冻干粉针)。用于心脑血管疾病的治疗，快速起效，用 于心脑血管疾病的治疗，快速起效。
具体实施方式
实施例一：本发明银杏叶提取物及其片剂的制备
称取市售银杏叶提取物，其中黄酮醇苷含量24％(W/W)，内酯含量6％ (W/W)1kg，用6倍量石油醚回流提取2次，弃去石油醚溶液，残渣低温真空干 燥，用6倍量乙酸乙酯回流提取2次，收集提取液和残渣分别处理。
取上述乙酸乙酯回流液，减压回收乙酸乙酯，残渣加2倍量丙酮溶解，加 等量热水混合均匀，静置，冷藏，析出内酯，过滤，内酯用甲醇溶解通过处理 好的氧化铝柱，甲醇洗脱，回收甲醇至干，得精制内酯93g，经高效液相色谱 法测定，内酯含量为51％(W/W)。
取(1)项下脱内酯物，用20倍量0.3％(W/W)碳酸钠溶液溶解，慢慢通过AB -8树脂柱，先用蒸馏水洗涤，再用0.1％(W/W)碳酸钠溶液洗涤，最后用0.3 ％(W/W)碳酸钠溶液洗脱，收集洗脱液，用盐酸调节PH值至2.0，慢慢通过聚 酰胺柱，先用蒸馏水洗涤，再用15％(W/W)乙醇洗涤，最后用80％(W/W)乙醇 洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至干，得精制黄酮122g，经高效液相色谱法测定， 黄酮苷含量为93％(W/W)。
取上述精制黄酮与精制内酯，按6∶1的比例混合均匀，即得含量86％(黄 酮79％(W/W)、内酯7％(W/W))的银杏叶提取物143g。
取银杏叶精制提取物，加辅料制成每片含40mg提取物的片子。
实施例二：银杏叶注射液的制备
处方
银杏叶精制提取物 8.8g
氯化钠 90g
吐温80 适量
注射用水 加至10000ml
取处方量银杏叶精制提取物，加处方量80％(W/W)的注射用水搅拌，加吐 温80适量使溶解，加入氯化钠，搅拌溶解，加0.05％(W/W)活性炭保温20分 钟，过滤，调ph值5～7，加水至足量，用0.2um微孔滤膜过滤，分装成100ml/ 瓶，105℃灭菌30分钟，即得。
实施例三：银杏叶冻干粉针的制备
处方：
银杏叶精制提取物 8.8g
羟丙基倍他环糊精 10g
注射用水 加至200ml
取处方量羟丙基倍他环糊精搅拌溶解于80％的注射用水中，加银杏叶精 制提取物，搅拌溶解，加0.05％(W/W)活性炭保温20分钟，过滤，调ph值5～ 7，加水至足量，用0.2um微孔滤膜过滤，分装成2ml/瓶，冷冻干燥，即得。
动物实验例1：本发明银杏叶提取物的动物急性毒性试验：
银杏叶提取物经静脉一次给药未测出小鼠的LD50，因此改做其最大给药量 (MTD)试验。结果表明：20只小鼠给药后均无明显的毒性反应，两周内亦无死 亡。因此，银杏叶提取物经静脉一次给药的小鼠最大给药量为700mg/kg，按临 床成人每日用量88mg/60kg计算，则该药相当于临床成人用量的477.3倍。银 杏叶提取物腹腔注射给药的最大给药量试验结果表明：20只小鼠按725mg/kg 剂量腹腔注射给药后均无明显的毒性反应，一周内亦无死亡。该剂量为临床 成人一日注射剂量的494.3倍。实验表明：银杏叶提取物对实验动物无明显毒 性，提示该药临床应用是安全的。
动物实验例2：本发明银杏叶提取物的长期毒性试验：
银杏叶提取物注射给药大鼠长期毒性试验结果表明：该受试样品以 22mg/kg、44mg/kg、88mg/kg三个剂量组连续给大鼠腹腔注射二个月及恢复期， 各受试动物一般状况良好，外观、行为、排泄物等方面均未见异常变化。受试 动物体重增长、摄食量及尿常规基本正常。血常规检查结果表明，银杏叶提取 物注射给药二个月及恢复期与对照组比较，各项指标未见明显改变。血液生化 指标检查结果表明，银杏叶提取物注射给药二个月雄性中剂量组及雌性中小剂 量的T-CHO升高，与对照组比较差异显著(P＜0.05)；另除个别剂量组个别指标 在正常范围内的有波动外，其余各项指标均在未见异常。脏器系数检查结果表 明，银杏叶提取物注射给药二个月雄性大剂量组的肝脏系数增大，与对照组比 较差异显著(P＜0.05)。其余给药二个月及恢复期各组与对照组相比较，脏器系 数均无统计学差异(P＞0.05)。尸检及病理组织学检查结果表明，银杏叶提取物 注射给药二个月及恢复期三个剂量组及对照组经肉眼观察，各主要脏器均未见 异常。组织学检查表明，银杏叶提取物注射给药三个剂量组大鼠心、肝、脾、 肺、肾等脏器均未见明显病理改变。
银杏叶提取物注射给药Beagle犬长期毒性试验结果显示：该受试样品以 18.33mg/kg、36.67mg/kg和73.33mg/kg三个剂量组连续给Beagle犬静脉注射 2个月及恢复期，结果表明银杏叶提取物注射给药三个剂量组Beagle犬精神状 态良好，行动正常。未见明显异常。各组动物大、小便、摄食量、体重变化基 本正常，未见食欲减退、流涎和呕吐等现象，与对照组相比，无明显差异(P ＞0.05)；心电图及血常规各项指标均正常；三次凝血时间及血液学检查结果表 明，除银杏叶提取物注射给药二个月的雄性大剂量组APTT及雌性大剂量组PT 延长、红细胞压积减少外，与对照组比较差异显著(P＜0.05)。三个剂量组其余 各指标给药前、后对照组比较无明显差异(p＞0.05)，且均在生理范围之内。血 液生化检查结果表明：银杏叶提取物注射给药63天AST、BUN等指标在正常生 理范围内有波动，其余指标与生理盐水组比较无明显差异，各组各项指标均未 见明显变化。尸检及病理组织学检查结果表明，银杏叶提取物注射给药组及对 照组经肉眼观察，各主要脏器均未见异常。银杏叶提取物注射给药三个剂量组 犬心、肝、脾、肺、肾等脏器均未见明显组织学病理改变。
以上结果表明，本发明银杏叶提取物临床应用是安全的。
动物实验3：本发明银杏叶提取物与功能主治有关的主要药效学试验(摘 要)
1.受试药物
试验药：银杏叶注射溶液(银杏叶提取物原料配制)，由扬子江药业集团 有限公司提供，批号：020126，实验时用0.9％(w/w)氯化钠配成所需浓度。
对照药：尼膜同输液，0.2mg(尼莫地平)/ml。德国拜耳公司生产，拜耳 医药保健有限公司分装·中国北京，批号：CANAL2。
对照药：金纳多注射液，17.5mg/瓶，含总黄酮4.2mg。德国威玛舒培博士 药厂，批号：BX20010117。
对照药：复方丹参注射液，2g/ml。华西医科大学制药厂，批号：990301。
2.受试动物
ICR小鼠，雌雄各半，体重18～22g；SD大鼠，雄性，体重250～350g； 由南京中医药大学实验动物中心提供。实验动物合格证书：SYXK(苏)2002-0053。
杂种犬，体重7～11kg，雌雄兼用，由南京中医药大学实验动物中心收购 于市郊，试验前在该中心驯养，经检疫及驱虫后用于实验。
3.试验内容及结果
1).对电凝法所致大脑中动脉阻断大鼠的保护作用：银杏叶提取物注射给药 对大脑中动脉阻断所致的神经行为学评分具有改善作用；可明显降低脑梗塞率、 脑含水量；降低MDA含量、提高SOD活性，而对NOS活性未见明显改变；病理 组织学检查提示，银杏叶提取物注射给药对中动脉阻断所致损伤具有明显保护 作用。
2).对插线法所致大脑中动脉缺血再灌注大鼠的保护作用：银杏叶提取物注 射给药可提高缺血再灌注损伤大鼠的存活率；改善动物的神经行为学评分，明 显降低动物的脑梗塞率、脑指数、脑含水量；组织病理学检查提示，对缺血再 灌注所致的组织病理学损伤具有明显保护作用。
3).对急性实验性不完全脑缺血小鼠的保护作用：银杏叶提取物注射给药可 延长急性脑缺血的小鼠存活时间。
4).对大鼠动静脉旁路血栓的影响：银杏叶提取物注射给药明显降低大鼠动 静脉旁路血栓的湿重、干重。
5).对血瘀证大鼠血液流变学的影响：银杏叶提取物注射给药可以增加红细 胞变形能力、降低血液粘度(低切、中切)，降低血瘀症大鼠的血小板聚集率， 延长APTT，与模型组比较差异显著(P＜0.05)。
6).对麻醉犬血流动力学及对麻醉犬脑循环的影响：银杏叶提取物注射给药 可降低总外周血管及脑血管阻力，减慢心率，增强心肌收缩力，延长心肌射血 时间，在不增加总耗氧指数的前提下，使心搏出量、冠脉流量及脑血流量增加， 从而保障心脏、脑等重要脏器充分供血供氧。
4.结论
银杏叶提取物注射给药能改善大鼠脑梗塞后的神经行为障碍、缩小梗塞面 积；降低缺血大脑的肿胀程度；增加心脏搏出量、冠脉流量及脑血流量；抑制 血栓形成及抑制血小板聚集；改善血瘀证大鼠的血液流变学。这些作用对临床 改善脑部缺血缺氧和增加冠脉血流量、增加心脏搏出量是十分有利的。
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