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用GLP-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法

阅读：301发布：2022-05-19

专利汇可以提供用GLP-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开提供了治疗糖尿病、治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病和治疗神经变性疾病的方法，该方法每月给予一次含有非水载体和GLP-1受体激动剂的药用制剂，在一个月疗程内，提供治疗有效血浆浓度水平的GLP-1受体激动剂。，下面是用GLP-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1. 制备的预先混合的注射用制剂，其基本上由下述的混悬剂组成∶
(i) 包含一或多种的C6-C12 脂肪酸甘油三酯的可药用非水性载体；和
(ii) 含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太的存在数量为3 mg至12 mg。
2. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg。
3. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至11.5 mg。
4. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至11 mg。
5. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至10.5 mg。
6. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至10 mg。
7. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至9.5 mg。
8. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至9 mg。
9. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至8.5 mg。
10. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至8 mg。
11. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至7.5 mg。
12. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。
13. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至7 mg。
14. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至6.5 mg。
15. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至6 mg。
16. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至5.5 mg。
17. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4 mg至5 mg。
18. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至12 mg。
19. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至11.5 mg。
20. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至11 mg。
21. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至10.5 mg。
22. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至10 mg。
23. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至9.5 mg。
24. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。
25. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至8.5 mg。
26. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至8 mg。
27. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至7.5 mg。
28. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。
29. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。
30. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至6.5 mg。
31. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。
32. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。
33. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
34. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5 mg。
35. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为6 mg。
36. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为8 mg。
37. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为9 mg。
38. 权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为11 mg。
39. 在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂。
40. 权利要求39的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
41. 权利要求39的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
42. 权利要求39的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
43. 权利要求39的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
44. 在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂。
45. 权利要求44的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
46. 权利要求44的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
47. 在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
48. 在需要的患者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
49. 在需要的患者中治疗I型糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
50. 在需要的患者中治疗妊娠期糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
51. 在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予患者权利要求1-38的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
52. 制备的预先混合的注射用制剂，其包含下述的混悬剂：(i)可药用非水性载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12 mg。
53. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至12 mg。
54. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至11.5 mg。
55. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至11 mg。
56. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至10.5 mg。
57. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至10 mg。
58. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至9.5 mg。
59. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至9 mg。
60. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至8.5 mg。
61. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至8 mg。
62. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至7.5 mg。
63. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。
64. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至7 mg。
65. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至6.5 mg。
66. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至6 mg。
67. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至5.5 mg。
68. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至5 mg。
69. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至12 mg。
70. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至11.5 mg。
71. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至11 mg。
72. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至10.5 mg。
73. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至10 mg。
74. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至9.5 mg。
75. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至9 mg。
76. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至8.5 mg。
77. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至8 mg。
78. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7.5 mg。
79. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。
80. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg。
81. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6.5 mg。
82. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg。
83. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为7.5 mg至12 mg。
84. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg、6 mg至
10 mg、7 mg至9 mg，或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
85. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg。
86. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为6 mg。
87. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg。
88. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为9 mg。
89. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为11 mg。
90. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽－4。
91. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽－4类似物。
92. 权利要求91的制剂，其中毒蜥外泌肽－4类似物与毒蜥外泌肽－4具有至少75%的序列同一性；与毒蜥外泌肽－4具有至少80%的序列同一性；与毒蜥外泌肽－4具有至少
85%的序列同一性；与毒蜥外泌肽－4具有至少90%的序列同一性；或与毒蜥外泌肽－4具有至少95%的序列同一性。
14
93. 权利要求91的制剂，其中毒蜥外泌肽－4类似物是：Leu -毒蜥外泌肽－4(SEQ
14 25 14 19 25
ID NO: 3)、Leu ,Phe -毒蜥外泌肽－4(SEQ ID NO: 4)、Leu ,Ala ,Phe -毒蜥外泌肽－
14
4(SEQ ID NO: 5)、毒蜥外泌肽－4(1-30)(SEQ ID NO: 6)、Leu -毒蜥外泌肽－4(1-30)
14 25 14 19 25
(SEQ ID NO: 7)、Leu ,Phe -毒蜥外泌肽－4(1-30)(SEQ ID NO: 8)、Leu ,Ala ,Phe -毒
14
蜥外泌肽－4(1-30)(SEQ ID NO: 9)、毒蜥外泌肽－4(1-28)(SEQ ID NO: 10)、Leu -毒蜥
14 25
外泌肽－4(1-28)(SEQ ID NO: 11)、Leu ,Phe -毒蜥外泌肽－4(1-28)(SEQ ID NO: 12)、
14 19 25 14 17,20 19 21
Leu ,Ala ,Phe -毒蜥外泌肽－4(1-28)(SEQ ID NO: 13)、Leu ,Lys ,Ala ,Glu ,Phe
25 28 14 17,20 19 21 28
,Gln -毒蜥外泌肽－4(SEQ ID NO: 14)、Leu ,Lys ,Ala ,Glu ,Gln -毒蜥外泌肽－
14 28 14 28
4(SEQ ID NO: 15)、辛基Gly ,Gln -毒蜥外泌肽－4(SEQ ID NO: 16)、Leu ,Gln ,辛基
34 4 14 28 33 34 35, 36 37
Gly -毒蜥外泌肽－4(SEQ ID NO: 17)、Phe,Leu ,Gln ,Lys ,Glu , Ile ,Ser -毒
4 14 17,20 19 21 28
蜥外泌肽－4(1-37)(SEQ ID NO: 18)、Phe,Leu ,Lys ,Ala ,Glu ,Gln -毒蜥外泌
11 13 14 16 21 25
肽－4(SEQ ID NO: 19)、Val ,Ile ,Leu ,Ala ,Lys ,Phe -毒蜥外泌肽－4(SEQ ID
40
NO: 20)、毒蜥外泌肽－4-Lys (SEQ ID NO: 21)、利西拉来(lixisenatide)、CJC-1134、e 20 e
[N-(17-羧基十七酸)Lys ]毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ ID NO: 46)、[N-(17-羧基十七烷
32 1 e
酰)Lys ]毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ ID NO: 47)、[脱氨基-His,N-(17-羧基十七烷酰)
20 12, 27 14 e 32
Lys ]毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ ID NO: 48)、[Arg ,NLe ,N-(17-羧基十七烷酰)Lys ]e 20
毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ ID NO: 49)、[N-(19-羧基十九烷酰氨基)Lys ]-毒蜥外泌肽－e 20
4-NH2(SEQ ID NO: 50)、[N-(15-羧基十五烷酰氨基)Lys ]-毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ e 20
ID NO: 51)、[N-(13-羧基十三烷酰氨基)Lys ]毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ ID NO: 52)、e 20
[N-(11-羧基十一烷酰氨基)Lys ]毒蜥外泌肽－4-NH2(SEQ ID NO: 53)、毒蜥外泌肽－
40 40
4-Lys (e-MPA)-NH2(SEQ ID NO: 54)、毒蜥外泌肽－4-Lys (e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2(SE
40
Q ID NO: 55)、毒蜥外泌肽－4-Lys (e-AEEA-MPA)-NH2(SEQ ID NO: 56)、毒蜥外泌肽－
40 40
4-Lys (e-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO: 57)、毒蜥外泌肽－4-Lys (e-AEEA-AEEA-MPA)-白蛋
40
白(SEQ ID NO: 58)或毒蜥外泌肽－4-Lys (e-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO: 59)。
94. 权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂是GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:22)类似物。
95. 权利要求94的制剂，其中GLP-1(7-37)类似物是GLP-1(7-36)-NH2(SEQ
ID NO: 23)、利拉鲁肽(liraglutide)、semiglutide、阿必鲁泰(albiglutide)、他
7 2
司鲁泰(taspoglutide)、dulaglutide、LY2189265、LY2428757、脱氨基 -His,Arg
6 34 ε
,Lys (N -(γ-Glu(N-α- 十六酰 )))-GLP-l(7-37)(公开为 SEQ ID NO ∶ 60 的
7 26 34 ε
核心肽 )、脱氨基-His,Arg ,Lys (N - 辛酰 )-GLP-l(7-37)(SEQ ID NO: 61)、
26, 34 38 ε 26,
Arg ,Lys (N -(ω- 羧基十五烷酰 ))-GLP-l(7-38)(SEQ ID NO: 62)、Arg
34 36 ε
,Lys (N -(γ-Glu(N-α-十六酰)))-GLP-l(7-36)(公开为SEQ ID NO∶63的核心肽)、
8, 35 26,34 31
Aib ,Arg ,Phe -GLP-1(7-36))(SEQ ID NO:24)、HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37(SEQ ID NO: 25)；其中Xaa8是A、V或G；Xaa22是G、K或E；Xaa23是Q或K；Xaa30是A或E；Xaa33是V或K；Xaa34是K、N或R；Xaa36是R或G；Xaa37
34 30
是G、H、P或不存在；Arg -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 26)、Glu -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:
22 8, 36 22
27)、Lys -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 28)、Gly ,Glu -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 29)、
8 22 36 8, 36 22 33 34
Val,Glu ,Gly -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 30)、Gly ,Glu ,Lys ,Asn -GLP-1(7-37)
8 22 33 34 36 8,
(SEQ ID NO: 31)、Val,Glu ,Lys ,Asn ,Gly -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 32)、Gly
36 22 37 8 22 36 37
,Glu ,Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 33)、Val,Glu ,Gly Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID
8, 36 22 33 34 37 8 22 33
NO: 34)、Gly ,Glu ,Lys ,Asn ,Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 35)、Val,Glu ,Lys
34 36 37 8, 36 22
,Asn ,Gly ,Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 36)、Gly ,Glu -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO:
8 22 36 8 22 34 36
37)、Val,Glu ,Gly -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 38)、Val,Glu ,Asn ,Gly -GLP-1(7-36)
8,36 22 34
(SEQ ID NO: 39)或Gly ,Glu ,Asn -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 40)；其中任何肽类似物任选被酰胺化。
96. 权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包含一或多种的C6C12脂肪酸甘油三酯；其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物；且其中活性药物组分是依泽那太。
97. 权利要求52的制剂，其中微球含有分散在其中的1%至10%(w/w)依泽那太和0.1%至5%(w/w)的糖。
98. 权利要求52的制剂，其中微球含有分散在其中的4%至6%(w/w)依泽那太和0.1%至4%(w/w)的糖。
99. 权利要求52的制剂，其中微球含有分散在其中的4%至5%(w/w)依泽那太和1.5%至2.5%(w/w)的糖。
100. 权利要求52的制剂，其中微球进一步包含糖。
101. 权利要求100的制剂，其中糖是葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、木糖醇，或其两种或多种的组合。
102. 权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体是油。
103. 权利要求102的制剂，其中油是椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、向日葵油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯，或其两种或多种的组合。
104. 权利要求102或103的制剂，其中油是分馏油。
105. 权利要求104的制剂，其中分馏油是分馏椰子油、分馏棕榈油、分馏棕榈仁油、分馏芝麻油、分馏大豆油、分馏杏仁油、分馏菜籽油、分馏玉米油、分馏向日葵油、分馏花生油、分馏橄榄油、分馏蓖麻油、分馏大豆油、分馏红花油、分馏棉籽油，或其两种或多种的组合。
106. 权利要求52的任一项的制剂，其中可药用非水性的载体包括一或多种甘油单酯、一或多种甘油二酯、一或多种甘油三酯，或其两种或多种的组合。
107. 权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包括一或多种甘油单酯；其中甘油单酯包括C6至C12脂肪酸的酯。
108. 权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包括一或多种甘油二酯；其中甘油二酯包括C6至C12脂肪酸的酯。
109. 权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体是一或多种甘油三酯，其包括C6至C12脂肪酸的酯。
110. 权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包括：(i)甘油三酯，其包括C6脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其包括C8脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其包括C10脂肪酸的酯；
(iv)甘油三酯，其包括C12脂肪酸的酯；或(v)其两种或多种的组合。
111. 权利要求106-110的制剂，其中可药用非水性的载体包括：(i)甘油三酯，其含有三个C8脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其含有三个C10脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其含有两个C8脂肪酸和一个C10脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其含有两个C10脂肪酸和一个C8脂肪酸的酯；(v)甘油三酯，其含有两个C8脂肪酸和一个C6脂肪酸的酯；(vi)甘油三酯，其含有两个C10脂肪酸和一个C6脂肪酸的酯；(vii)甘油三酯，其含有一个C8脂肪酸、一个C10脂肪酸和一个C12脂肪酸的酯；(viii)甘油三酯，其含有一个C8脂肪酸、一个C10脂肪酸和一个C6脂肪酸的酯；或(ix)其两种或多种的组合。
112. 权利要求106-110的任一项的制剂，其中甘油三酯包括：(i)0至2 wt% C6脂肪酸、65至80 wt% C8脂肪酸、20至35 wt% C10脂肪酸和0至2 wt% C12脂肪酸；(ii)0至2 wt% C6脂肪酸、50至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸和0至2 wt% C12脂肪酸；
(iii)0至2 wt% C6脂肪酸、45至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸、0至3 wt% C12脂肪酸；和0至5 wt% 亚油酸；或(iv)0至2 wt% C6脂肪酸45至55 wt% C8脂肪酸、30至
40 wt% C10脂肪酸、0至3 wt% C12脂肪酸和10至20 琥珀酸。
113. 权利要求82-84的任一项的，其中甘油三酯进一步包括0至2 wt% C14脂肪酸。
114. 权利要求106-110的任一项的制剂，其中甘油三酯包含0至2 wt% C6脂肪酸、50至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸和0至2 wt% C12脂肪酸。
115. 权利要求52的制剂，其中生物相容的、可生物降解的聚合物是聚交酯
（polylactide）、聚交酯（polylactide）的共聚物、聚乙交酯、聚乙交酯的共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、聚乳酸、聚乳酸的共聚物、聚乙二醇酸、聚乙二醇酸的共聚物、聚(乳酸-共-乙二醇酸)共聚物、聚己酸内酯、聚己酸内酯的共聚物、聚碳酸酯、聚碳酸酯的共聚物、聚酰胺酯、聚酰胺酯的共聚物、聚酐、聚酐的共聚物、聚氨基酸、聚氨基酸的共聚物、聚原酸酯、聚原酸酯的共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯的共聚物、聚(对二噁烷酮)、聚(对二噁烷酮)的共聚物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基草酸酯的共聚物、聚氨酯、聚氨酯的共聚物，或其两种或多种的组合。
116. 权利要求115的制剂，其中生物相容的、可生物降解的聚合物是聚(丙交
酯-共-乙交酯)共聚物。
117. 权利要求116的制剂，其中丙交酯与乙交酯的比例是60:40至40:60。
118. 权利要求117的制剂，其中丙交酯与乙交酯的比例是50:50。
119. 在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂。
120. 权利要求119的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
121. 权利要求119的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
122. 权利要求119的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
123. 权利要求119的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
124. 在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予患者权利要求52-118的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂。
125. 权利要求124的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
126. 权利要求124的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
127. 在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
128. 在需要的患者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求
52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
129. 在需要的患者中治疗I型糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
130. 在需要的患者中治疗妊娠期糖尿病的方法，该方法包括：给予患者权利要求
52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
131. 在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予患者权利要求
52-118的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
132. 在需要的人中治疗糖尿病的方法，该方法包括：每月给予人一次含有可药用非水性载体的制剂，其中可药用非水性载体包含：(i)一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg；用于治疗人的糖尿病。
133. 权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至11.5 mg。
134. 权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至10 mg、6 mg至10 mg、
7 mg至9 mg，或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
135. 权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。
136. 权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至8 mg。
137. 权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。
138. 权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。
139. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
140. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
141. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
142. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
143. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
144. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
145. 权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
146. 在需要的人中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，该方法包括：每月给予人一次包含可药用非水性载体的制剂，其中可药用非水性载体包含：(i)包括一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约
5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约
1:1；和其中依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg；在人中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
147. 权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至11.5 mg。
148. 权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至10 mg、6 mg至10 mg、
7 mg至8 mg，或大约7 mg、8 mg或大约9 mg。
149. 权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。
150. 权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至8 mg。
151. 权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。
152. 权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。
153. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
154. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
155. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
156. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
157. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
158. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
159. 权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
160. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
161. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
162. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
163. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
164. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
165. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
166. 权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
167. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
168. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
169. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
170. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
171. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
172. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
173. 权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
174. 上述权利要求的任一项的方法，其中给予该制剂，达到下列体内释放特性：在第一个8小时期间短暂地升高，而后进入平台期，在大约6-7周出现一个大的波峰，其中大约
70%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在4和8周之间释放，Tmax出现在大约42-49天的大波峰中，少于0.5%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在注射之后的第一个24小时之内释放。
175. 权利要求174的方法，其中Cmax至少为60 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL或300 pg/mL。
176. 上述权利要求的任一项的方法，其中给予该制剂，达到下列体内释放特性：在第一个8小时期间短暂地升高，而后进入平台期，在大约6-7周出现一个大的波峰，其中大约
70%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在4和8周之间释放，Tmax出现在大约42-49天的大波峰中，少于0.5%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在注射之后的第一个24小时之内释放。
177. 权利要求174的制剂，其中Cmax至少为60 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL或300 pg/mL。
178. 治疗糖尿病的方法，该方法包括：每月给予需要其的人每个剂量输送3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg依泽那太或GLP-1受体激动剂的药物混悬剂，其中该药物混悬剂包含∶
(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性：在第一个8小时期间具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLP1受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征∶
(i) 每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；
(ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或
9。
179. 权利要求178的方法，其中月剂量输送6 mg-10 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
180. 权利要求178的方法，其中月剂量输送7 mg-9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
181. 权利要求178的方法，其中月剂量输送大约7 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
182. 权利要求178的方法，其中月剂量输送大约8 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
183. 权利要求178的方法，其中月剂量输送大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
184. 按照权利要求178-183的任一项的方法，其中在稳定状态下依泽那太或GLP-1受体激动剂的Cmax是150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL或
255 pg/mL-500 pg/mL。
185. 权利要求178-184的任一项的方法，其中在稳定状态下，月剂量达到下列结果∶(1) 每月Cmax至少为200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL或500 pg/mL；
(2) 每月Cave依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度至少为100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL或200 pg/mL；
(3) 每月Cmin至少为25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL或150 pg/mL。
186. 权利要求178-185的任一项的方法，其中Cmin大约为50 pg/mL，Cmax大约为250 pg/mL至大约500 pg/mL。
187. 权利要求178-186的任一项的方法，其中该方法在稳定状态下使HbA1c水平降低至小于7%、6.5%、6.0%或5.5%。
188. 权利要求178-187的任一项的方法，其中该方法使胃排空延迟至少5%、10%、15%或20%。
189. 治疗糖尿病的药用混悬剂的每月注射单位剂型，其在单剂型中输送3 mg-12 mg、
5 mg-11 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂，其中该混悬剂含有∶
(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1受体激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性：在第一个8小时期间具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLP1受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中该混悬剂的月剂量在稳定状态下达到具有下列特征的体内释放特性∶
(i) 每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；和
(ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或
9。
190. 权利要求189的每月注射单位剂型，其中月剂量输送大约7 mg的依泽那太或GLP-1受体。
191. 权利要求189的每月注射单位剂型，其中月剂量输送大约8 mg的依泽那太或GLP-1受体。
192. 权利要求189的每月注射单位剂型，其中月剂量输送大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体。
193. 治疗糖尿病的方法，该方法包括：每月给予需要其的人能够输送6 mg-10 mg依泽那太的预先混合的药用混悬剂，其中该预先混合的药用混悬剂含有∶
(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性：在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLP1受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征∶
(i) 每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；
(ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或
9。
194. 权利要求193的方法，其中月剂量输送大约7 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
195. 权利要求193的方法，其中月剂量输送大约8 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
196. 权利要求193的方法，其中月剂量输送大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
197. 权利要求193-196的任一项的方法，其中依泽那太或GLP-1受体激动剂在稳定状态的Cmax是150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL或255 pg/mL-500 pg/mL。
198. 权利要求193-197的任一项的方法，其中在稳定状态下，月剂量达到下列结果∶(1) 每月的Cmax至少为200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL或500 pg/mL；
(2) 每月的Cave依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度至少为100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL或200 pg/mL；
(3) 每月的Cmin至少为25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL或150 pg/mL。
199. 权利要求193-198的任一项的方法，其中Cmin大约为50 pg/mL，和Cmax大约为250 pg/mL至大约500 pg/mL。
200. 权利要求193-199的任一项的方法，其中该方法在稳定状态下使HbA1c水平降低至小于7%、6.5%、6.0%或5.5%。
201. 权利要求191-200的任一项的方法，其中该方法使胃排空延迟至少5%、10%、15%或20%。

说明书全文

用GLP-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法

[0001] 相关申请的交叉引用本申请要求2011年6月24日提交的美国临时专利申请号61/501,018和2012年6月
8日提交的61/657,595的优先权，其全部内容为所有目的并入本文。

[0002] 序列表本申请包含序列表，其已经通过EFS-Web以ASCII格式提交，本文以引证的方式结合其全部内容。所述ASCII副本创建于2012年6月21日，取名为2102WO.txt，有38,753个字符。

背景技术

[0003] 可注射的持续释放制剂会提供从单次注射在延长的时间段内提供治疗量的活性药物成分的机会，从而消除对每天一次或两次注射的需要。目前可得到的注射持续释放制剂(例如，利用微球和水性载体)）具有几个缺点。这些制剂不能提供在水性载体中的长期稳定性，因而需要分开包装和储存微球和水性载体，且在施用注射之前，患者必须采取几个步骤来组合微球和水性载体。

[0004] 因此，还需要这样的制剂和方法，其将给患者安全地施用持续释放药物制剂，使得活性成分在延长的时间段内在体内释放，且没有不可接受的最初爆发性释放。理想的是，释放活性成分，从而维持水平在治疗窗内，即，在这样的浓度范围内，其高于造成希望的临床效应所需的浓度，但是低于不希望的副作用超过药物益处时的浓度。还需要的是，以患者容易且方便地自己给药的方式提供该活性药物成分，且以在液体状态下长时间维持稳定性的制剂中提供该活性药物成分。本公开内容涉及这些以及其它重要的目的。

[0005] 概述本公开提供了在患者(例如，人)中治疗糖尿病(例如，I型、II型、妊娠期糖尿病)，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))，治疗胃肠疾病，或治疗神经变性疾病的方法，该方法每月一次给予患者含有可药用非水载体和GLP-1受体激动剂的药用制剂，GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12.5 mg，在患者(例如，人)中用于治疗糖尿病，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病，治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg；或5 mg至7 mg；或5 mg至6 mg。在一个优选实施方案中，GLP-1受体激动剂，优选毒蜥外泌肽－4（exendin-4），存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或优选大约7 mg、大约8 mg或大约
9 mg。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。GLP-1受体激动剂可以是本领域或本文所描述的任何已知的激动剂。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽－4（exendin-4）或毒蜥外泌肽－4（exendin-4）类似物。

[0006] 本公开提供了在患者(例如，人)中治疗糖尿病(例如，I型、II型、妊娠期糖尿病)，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))，治疗胃肠疾病，或治疗神经变性疾病的方法，该方法每月一次给予患者含有可药用非水载体和GLP-1受体激动剂的药用制剂，GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12.5 mg，在患者(例如，人)中用于治疗糖尿病，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病，治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，该制剂含有7.5 mg至12 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂，优选毒蜥外泌肽－4（exendin-4），的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有6 mg至10 mg、8 mg至12 mg、7 mg至9 mg的GLP-1受体激动剂，或优选大约7 mg、大约8 mg、或大约9 mg的GLP-1受体激动剂，优选毒蜥外泌肽－4（exendin-4），每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。GLP-1受体激动剂可以是本领域任何已知的或本文所描述的激动剂。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽－4（exendin-4）或毒蜥外泌肽－4（exendin-4）类似物。GLP-1受体激动剂可以是本领域任何已知的或本文所描述的激动剂。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太（也称艾塞那肽）（exenatide）。

[0007] 附图的简要说明对于图 1-6 中的每幅图，微球包含聚 (丙交酯 - 共- 乙交酯 )（poly(lactide-co-glycolide)）共聚物，所述共聚物具有分散在其中的依泽那太，如实施例1所述。对于图2-6中的每幅图，油载体是可作为MIGLYOL® 812(Sasol Germany GmbH, Witten, 德国)商业得到的中链甘油三酯(MCT)。

[0008] 图1提供了4种不同的微球制剂的药物动力学对比。在三种制剂中，载体是油(例如，芝麻油；MIGLYOL® 812；油酸乙酯)。在对比制剂中，载体是水性稀释剂。

[0009] 图2是从图1的包含油载体的微球制剂和包含水性载体的微球制剂在雄性Sprague Dawley大鼠中随时间的血浆依泽那太浓度外推的数据的图形仿真（graphical simulation）(即，微参数的叠加（nanoparametric superposition）)。在约5次给药后，可以达到依泽那太的血浆浓度平台。

[0010] 图3 解释了包含油载体中的微球的制剂与包含水性载体中的微球的制剂相比的体外释放。

[0011] 图4 解释了包含油载体中的微球的制剂和包含水性载体中的微球的制剂在大鼠中经10小时的体内释放特性。

[0012] 图5A和B解释了与贮藏在实施例1的干燥微球中的依泽那太的纯度相比，当贮藏在包含油载体中的实施例1的微球的制剂中时，在5℃的温度下经9个月和在25℃下经 6个月的依泽那太的纯度。在图5A中，通过强阳离子交换HPLC，测定依泽那太的纯度。在图5B中，通过反相HPLC，测定依泽那太的纯度。

[0013] 图6 解释了当制剂中微球悬浮于油载体中时，其中一种制剂贮藏在5℃，且一种制剂贮藏在25℃，制剂中依泽那太的稳定性/效能。

[0014] 图7说明了实施例10所描述的不知情的、随机化的、可控的可行性研究设计。

[0015] 图8说明了实施例10所描述研究的结果。该表所包括的是：每个研究臂中的患者数目；每个研究臂的基线A1C；20周治疗之后相对于基线的A1C变化；治疗20周之后的每个治疗臂中A1C小于7%的患者百分比；治疗20周之后相对于基线的空腹血糖(FPG)变化；治疗20周之后相对于基线的体重变化。

[0016] 图9说明了在第0、4、8、12、16和20周各自给予ExQM 5 mg在24周时间内的血浆依泽那太浓度(pg/mL)。对于ExQM 5 mg，平均稳定状态浓度是127 pg/ml。

[0017] 图10说明了在第0、4、8、12、16和20周各自给予ExQM 8 mg在24周时间内的血浆依泽那太浓度(pg/mL)。对于ExQM 8 mg，平均稳定状态浓度是247 pg/ml。

[0018] 图11说明了在第0、4、8、12、16和20周各自给予ExQM 11 mg在24周时间内的血浆依泽那太浓度(pg/mL)。对于ExQM 11 mg，平均稳定状态浓度是218 pg/ml。

[0019] 图12的曲线是表示，依泽那太混悬剂的体外依泽那太释放精确地预测10 mg单剂量的体内依泽那太释放的实际情况。

[0020] 图13是10 mg剂量的依泽那太混悬剂的体内依泽那太释放的另一个描述；以及注射之后的第一个8小时的放大图。

[0021] 图14是解释与图12曲线所示的数据相同的数据的曲线，只不过它记录了单剂量10 mg依泽那太混悬剂的累计释放百分数。

[0022] 图15表示，在24周和28周之间，相对于每月一次依泽那太混悬剂的剂量，达到HbA1c降低的个体的预测百分比。

[0023] 图16表示，在24周和28周之间，达到Cave阈值的个体的预测百分数。

[0024] 图17表示通过在目标值以上所用的给药时间间隔持续时间而层叠成的、在24和28周之间依泽那太血浆浓度高于200 pg/mL的个体百分比。

[0025] 详细说明本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12 脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)（也称：聚乙丙交酯；聚（乳酸-co-乙醇酸）聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的存在数量为3 mg至12 mg；用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至11 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至
10 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至9 mg。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。

[0026] 在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至6 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至10 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或大约7 mg、8 mg或大约9 mg。

[0027] 在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一个实施方案中，糖尿病是I型糖尿病。

[0028] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg；用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml至少保持一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml至少保持一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。

[0029] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg；用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。

[0030] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg；用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。

[0031] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太的存在数量为3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至
11 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至10 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至
6 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至
10 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至少于
7.5 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或大约7 mg、8 mg或大约9 mg。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0032] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太（也称艾塞那肽）；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太（也称艾塞那肽）的存在数量为8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8.0 mg至12 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0033] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0034] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0035] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者(例如，人)含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂，优选毒蜥外泌肽－4（exendin-4），存在数量为3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg；治疗患者(例如，人)的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至6 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为
5 mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg。
GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO
2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一个实施方案中，糖尿病是I型糖尿病。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。

[0036] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg，或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg；治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一个实施方案中，糖尿病是I型糖尿病。

[0037] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg；治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予
2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。
在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。

[0038] 本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)可可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg；治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。

[0039] 本公开提供了在需要的患者(例如，人)中治疗糖尿病、延迟胃排空和/或治疗肥胖症的方法，该方法每月给予患者一剂药用混悬剂，每个剂量可为需要其的人提供3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂，其中该药用混悬剂含有∶(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)（也称：聚乙丙交酯；聚（乳酸-co-乙醇酸）聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性：在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLP1受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征∶
(i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；
(ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或
9。

[0040] 在一个实施方案中，该方法的依泽那太或GLP-1受体激动剂在稳定状态下的Cmax是150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL或255 pg/mL-500 pg/mL。在另一个实施方案中，在稳定状态下，月剂量达到下列浓度∶(1)每月Cmax至少为200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL或500 pg/mL；
(2)依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度每月Cave至少为100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL或200 pg/mL；
(3)每月Cmin至少为25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL或150 pg/mL。

[0041] 在有些情况下，每月Cmin大约为50 pg/mL，Cmax大约为250 pg/mL至大约500 pg/mL。

[0042] 本公开还涉及治疗糖尿病、延迟胃排空和/或治疗肥胖症的方法，该方法包括：每月给予需要其的人能够提供6 mg-10 mg依泽那太（也称艾塞那肽）的预先混合的药用混悬剂，其中该预先混合的药用混悬剂含有∶(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性：在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLP1受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征∶
(i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；
(ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或
9。在一个实施方案中，该方法的每个剂量提供3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg依泽那太。

[0043] 在一个实施方案中，稳定状态下的依泽那太的Cmax是150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL或255 pg/mL-500 pg/mL。在另一个实施方案中，在稳定状态下，月剂量达到下列浓度∶(1)每月Cmax至少为200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL或500 pg/mL；
(2)依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度每月Cave至少为100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL或200 pg/mL；
(3)每月Cmin至少为25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL或150 pg/mL。

[0044] 在有些情况下，每月Cmin大约为50 pg/mL，Cmax大约为250 pg/mL至大约500 pg/mL。

[0045] 在有些情况下，本文所描述的方法在稳定状态下使HbA1c水平降低至小于7%、6.5%、6.0%或5.5%。同样，在有些情况下，本文所描述方法使胃排空延迟至少5%、10%、15%或20%。

[0046] 本公开还涉及治疗糖尿病的药用混悬剂的每月注射单位剂型，单剂量的该混悬剂提供3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂，其中该混悬剂含有∶(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有大约5%(w/w)依泽那太或
GLP-1受体激动剂分散在其中，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性：在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLP1受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中该混悬剂的月剂量在稳定状态下达到具有下列特征的体内释放特性∶
(i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；和
(ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或
9。

[0047] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者(例如，人)含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg、9 mg，或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至6 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg。在一个优选实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至10 mg，或大约9 mg。

[0048] GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0049] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0050] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至
7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0051] 本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂：(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至
6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。

[0052] 本公开内容提供了在可药用载体中的持续释放组合物，其用于持续释放活性药物成分(API)。所述制剂可以包含含有生物相容的、可生物降解的聚合物的微球，所述聚合物具有分散在其中的活性药物成分，其中所述微球悬浮于非水性载体中。与双组分制剂相比，所述制剂是单组分注射制剂，所述双组分制剂需要在一个容器中干燥储存微球，同时在单独的容器中储存液体载体，所以患者必须在注射前将二者混合在一起。所述制剂提供了药物组合物在非水性液体载体中的长期稳定性的便利，从而消除患者在注射前将可药用载体加入药物组合物中的任何需要。为了患者易于使用，所述制剂提供在单个容器中，患者只需要在从所述同一容器注射前轻轻搅动制剂即可。当提供的容器也是注射装置时，甚至消除了注射器抽制剂的步骤。本文所述的制剂提供了大幅减少活性药物成分的爆发释放的额外的重要优点。因而，使用本文所述的制剂，甚至在较高浓度下的具有毒性效应的活性药物成分也可以被安全地给予。

[0053] 术语“患者”是指哺乳动物，包括人、动物宠物、耕作动物、动物园动物等。在一个实施方案中，患者是人。

[0054] 术语“治疗”是指，将一种或多种活性药物成分施用给具有病症或障碍或具有病症或障碍倾向的患者，其目的是缓解、减轻、补救、改善、改进、减慢或停止疾病或者疾病、病症或障碍的至少一种症状或者病症或障碍倾向的进展或恶化。

[0055] 术语“心血管疾病”包括，例如，心肌梗塞，充血性心力衰竭，高血压，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，缺血性的中风，动脉粥样硬化，心肌病，等等。

[0056] 术语“胃肠疾病”包括，例如，短肠综合征。

[0057] 术语“神经变性疾病”包括，例如，帕金森氏症，阿尔兹海默氏疾病，亨廷顿氏舞蹈症，等等。

[0058] “依泽那太”具有与毒蜥外泌肽－4（exendin-4）相同的含义和氨基酸序列。

[0059] 单组分制剂以前的（可）注射制剂含有至少2种组分。第一种组分可以是干燥的微球，第二种组分可以是水性的可药用载体。第一种组分和第二种组分贮藏在分开的密封容器(例如，小瓶、注射笔腔)中。患者接受双组分制剂，且患者或药师必须在注射前物理地将两种组分混合到一起。在注射笔的情况下，在临近注射进患者之前，将两种组分混合到一起。通常在与可药用载体混合之后的短时间内，将双组分制剂施用给患者。例如，将微球组分和可药用水性载体混合到一起，然后在约30或60分钟内将制剂施用给患者。

[0060] 本文所述的制剂是单组分注射制剂。单组分注射制剂是指这样的制剂，其含有提供在同一个容器中的微球和可药用载体，且可以不需要首先组合微球和可药用载体而施用给患者。因此，所述单组分制剂被生产为预混合的注射用制剂。单组分制剂为生产、运输、储存和患者使用提供了重大便利。

[0061] 在另一个实施方案中，本文所述的单组分制剂提供在密封容器中。“密封容器”是这样的容器，在其生产结束时间之后，没有被打开、刺穿，或没有向其中引入任何物质。生产结束时间是当最初密封容纳制剂的容器时的时间。容器可以包括小瓶(单用途或多用途)、注射器、注射笔(例如，单次使用或多次使用)等。

[0062] 载体“载体”(或介质)是指可药用非水性液体物质。载体基本上是惰性的，所以它不与本文所述的微球相互作用，且是无毒的，所以它不会负面地影响患者。载体优选地是被联邦或州政府的管理机构批准或正在待批的，或是列在美国药典或其它普遍接受的用于哺乳动物（诸如人）的药典中的。术语“载体”可以包括一种或多种化合物。载体是不溶解的载体，因此载体不会溶解形成微球的聚合物。在另一个实施方案中，载体不会溶解在微球内的活性药物成分。例如，载体不会溶解依泽那太或其它水溶性的治疗肽或蛋白。

[0063] 术语“非水性的”不排除痕量残余水，该痕量残余水对持续释放组合物的稳定性不具有经证实的负面影响。因而，组合物可以具有约0.1%(w/v)的水、或甚至约0.25%的水、或小于0.1%(w/v)的水、或小于0.25%(w/v)的水，且仍然视作非水性的。载体不会溶解微球到这样的程度，即对微球的稳定性具有经证实的负面影响或爆发释放控制的经证实的丧失。在一个实施方案中，载体不会进入或渗入生物相容的、可生物降解的聚合物，且不会分散在生物相容的、可生物降解的聚合物内。载体也不会造成微球溶胀到这样的程度，即对微球的稳定性具有经证实的负面影响。例如溶胀可以发生到小于1%的程度，且仍然视作不溶胀微球的非水性载体。

[0064] 在一个实施方案中，非水性载体是药学上可接受的油。油是这样的物质，其在环境温度或稍微更热时是粘稠的液体状态，且是疏水的(与水不混溶的)且亲脂的(可与其它油实质上混溶)。示例性的药学上可接受的油载体包括植物油类和挥发性的香精油类（essential oils）。示例性的药学上可接受的油载体包括椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、葵花子油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯等。载体可以包含一种油，或者2种或更多种油的组合。

[0065] 在一个实施方案中，载体是分馏油或者2种或更多种分馏油的组合。示例性的药学上可接受的油载体包括分馏的椰子油、分馏的棕榈油、分馏的棕榈仁油、分馏的芝麻油、分馏的大豆油、分馏的杏仁油、分馏的菜籽油、分馏的玉米油、分馏的葵花子油、分馏的花生油、分馏的橄榄油、分馏的蓖麻油、分馏的大豆油、分馏的红花油、分馏的棉籽油等。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油。在一个实施方案中，载体是分馏的棕榈仁油。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油和分馏的棕榈仁油的组合。

[0066] 本文使用的分馏是从油中去除长链脂肪酸、使得到的分馏油主要包含中链甘油三酯的过程。技术人员会理解，一些长链脂肪酸可能残余在分馏油中，但是其量通常占分馏油的总脂肪酸含量的小于5 wt%或小于2 wt%。

[0067] 在一个实施方案中，载体是长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、丙二醇脂肪酸二酯或者其中2种或更多种的组合。

[0068] 在一个实施方案中，载体是中链甘油三酯。所述中链甘油三酯可以是合成的或天然的(例如，从分馏的油产生的，诸如椰子油和/或棕榈仁油)。“中链甘油三酯”是指具有3个C6至C12脂肪酸链的甘油酯，其中所述3个脂肪酸链可以是相同的或不同的。中链甘油三酯由式(I)的化合物表示:
(I)
其中每个x独立地是4、6、8或10。当x是4时，该链称作C6脂肪酸。当x是6时，该链称作C8脂肪酸。当x是8时，该链称作C10脂肪酸。当x是10时，该链称作C12脂肪酸。
在不同的实施方案中，每个x是相同的整数；2个x是相同的整数，和一个x是不同的整数；
或每个x是不同的整数。

[0069] 在不同的实施方案中，中链甘油三酯包含下述酸的酯：(i)3个C8脂肪酸；(ii)3个C10脂肪酸；(iii)2个C8脂肪酸和1个C10脂肪酸；(iv)2个C10脂肪酸和1个C8脂肪酸；(v)2个C8脂肪酸和1个C6脂肪酸；(vi)2个C10脂肪酸和1个C6脂肪酸；(vii)1个C8脂肪酸、1个C10脂肪酸和1个C6脂肪酸；或(viii)C6、C8、C10和C12脂肪酸的任意其它组合。在一个实施方案中，中链甘油三酯包含2个C8脂肪酸和1个C10脂肪酸。在一个实施方案中，中链甘油三酯包含2个C10脂肪酸和1个C8脂肪酸。

[0070] 技术人员会理解，中链甘油三酯的混合物可以源自用于制备中链甘油三酯的任意过程(例如，分馏、氢化)。例如，基本上所有从分馏的椰子油得到的中链甘油三酯可以包含C8和/或C10脂肪酸；但是，可能存在一些含有C6和/或C12脂肪酸的中链甘油三酯。

[0071] 在一个实施方案中，中链甘油三酯包含下述酸的酯：(i)0-2 wt% C6脂肪酸、65-80 wt% C8脂肪酸、20-35 wt% C10脂肪酸和0-2 wt% C12脂肪酸；(ii)0-2 wt% C6脂肪酸、50-65 wt% C8脂肪酸、30-45 wt% C10脂肪酸和0-2 wt% C12脂肪酸；(iii)0-2 wt% C6脂肪酸、45-65 wt% C8脂肪酸、30-45 wt% C10脂肪酸、0-3 wt% C12脂肪酸；和0-5 wt%亚油酸；或(iv)0-2 wt% C6脂肪酸、45-55 wt% C8脂肪酸、30-40 wt% C10脂肪酸、0-3 wt% C12脂肪酸和10-20琥珀酸。在一个实施方案中，中链甘油三酯包含0-2 wt% C6脂肪酸、50-65 wt% C8脂肪酸、30-45 wt% C10脂肪酸和0-2 wt% C12脂肪酸，且其可作为MIGLYOL® 812(Sasol Germany GmbH, Witten, 德国)商业得到。重量%是基于甘油三酯的总脂肪酸含量。在一个实施方案中，中链甘油三酯可以包含最高达2% C14脂肪酸。

[0072] 所述载体可以包含1、2、3、4或更多种不同的中链甘油三酯。在一个实施方案中，所述载体包含这样的中链甘油三酯，其含有2个C8脂肪酸和1个C10脂肪酸的酯。在一个实施方案中，所述载体包含这样的中链甘油三酯，其含有1个C8脂肪酸和2个C10脂肪酸的酯。在一个实施方案中，所述载体包含2个不同的中链甘油三酯，其中第一种中链甘油三酯含有2个C8脂肪酸和1个C10脂肪酸的酯，且第二种中链甘油三酯含有1个C8脂肪酸和2个C10脂肪酸的酯。在一个实施方案中，所述载体包含这样的中链甘油三酯，其含有0-2 wt% C6脂肪酸、50-65 wt% C8脂肪酸、30-45 wt% C10脂肪酸、0-2 wt% C12脂肪酸，基于中链甘油三酯的总脂肪酸含量。

[0073] 甘油三酯类可以通过本领域已知的方法来制备，且可作为MIGLYOL® 810、812、®818、829(Sasol Germany GmbH, Witten, 德国 ) 或 NEOBEE 1053、895、M-5(Stepan Company, Northfield, IL)商业得到。

[0074] 在另一个实施方案中，载体是链长度为C8和C10的饱和植物脂肪酸(辛酸和癸®酸)的丙二醇二酯。一种这样的可商业得到的载体的实例是MIGLYOL 840(Sasol Germany GmbH, Witten, 德国)。

[0075] 可药用非水性载体可以任选地包含其它药学上可接受的赋形剂。示例性的赋形剂包括糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、麦芽糊精)；糖醇类(例如，乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇)；防腐剂(例如，苯甲酸、山梨酸、间甲酚、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵等，通常是油溶性的，在选择的载体中具有某种溶解度)；和抗氧化剂(例如，偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、亚硫酸钠、生育酚、麝香草酚、抗坏血酸盐、没食子酸丙酯等)。在一个实施方案中，所述载体任选地包含甘露醇、麦芽糊精、山梨醇或者其中2种或更多种的组合。

[0076] 可药用载体可以含有成胶剂（gel-forming agents）；但是，所述成胶剂只可以以不会造成在制剂的体内施用部位处形成凝胶沉积（gel-depot）的量存在。在一个实施方案中，药学上可接受的载体不含有成胶剂。示例性的成胶剂包括纤维素衍生物(例如，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)；聚氧乙烯和聚氧丙烯聚合物或共聚物(泊洛沙姆)；壳聚糖酸等。技术人员会理解，通过本领域已知的方法，诸如使用组织切片和有色染料，可以测定体内凝胶形成。

[0077] 在某些实施方案中，非水性的、不促溶解的载体具有5cP至200cP或10cP至90cP的粘度。在其它实施方案中，非水性的、不促溶解的载体的粘度是20cP至80cP或30cP至70cP。因而，参考本公开内容，普通技术人员能够鉴别也可以在非水性的、不促溶解的载体中存在的其它油类、甘油三酯类或非水性化合物。

[0078] 微球术语“微球”包括微球、微粒、纳米颗粒、小丸、圆柱、棒、盘等。微球可以具有球形、非球形或不规则的形状。微球可以是适合注射的大小的微球。微球的典型大小范围是1000微米或更小。在一个具体实施方案中，微球直径是从约1至约180微米范围。在其它实施方案中，当微球是从约1至100微米、从约30至90微米或从约50至70微米范围时，得到合适的释放特性。在一个实施方案中，平均微球大小不小于或等于约50、60或70微米，且优选地小于约80、90或100微米。在尺寸更大的情况下，微球优选基本上不聚集，允许穿过25号针（gauge needle）、或27号针、或30号针、或31号针。

[0079] 通过控制大小分布，得到一致的且优良的释放特性。在一个实施方案中，平均微球大小是约50微米，更低和更高的微球范围分别是约30和90微米。使用体积的平均直径，可以描述微球的分布。体积分布平均直径代表分布的重力中心，且是“平均粒度”类型。在不同的实施方案中，微球具有约50-70微米、约50-60微米或约50、60或70微米的体积分布平均直径，在30微米的体积分布(DV)小于或是约5%、10%或15%，在90微米的DV大于或是约80%、85%、90%或95%。在一个实施方案中，微球具有约60微米的体积分布平均直径，在30微米的体积分布(DV)小于或是约10%，在90微米的DV大于或是约90%。

[0080] 通过本领域已知的且描述在例如美国专利号7,563,871、7,456,254、7,223,440、6,824,822、6,667,061、6,495,164,和6,479,065（它们的公开内容通过引用并入本文）中的方法，可以制备微球。

[0081] 在另一个实施方案中，微球具有较少孔的外层，且进一步可以具有无孔的外层。因此，在本文公开的制剂中，油不会接近内部空间或孔，或甚至大部分内部空间或孔。特别地预见到，对于本文公开的每种制剂，微球可以另外在微球的内部空间缺少油(或本文公开的载体)。因而，当配制时，在微球的内部空间中不存在油，就可以实现本制剂的优点。

[0082] 聚合物所述微球包含生物相容的、可生物降解的聚合物。如果在施用水平的聚合物和聚合物的任意降解产物对患者是无毒的，且也对患者的身体没有经证实的有害的或不利的作用（例如在注射部位的大量免疫反应），则聚合物是生物相容的。可生物降解的是指，聚合物将在体内降解或腐蚀，以形成更小的单位或化学物质。降解可以通过例如酶的、化学的和物理的过程来实现。

[0083] 示例性的生物相容的、可生物降解的聚合物包括，例如，聚交酯（polylactides）、聚乙醇酸交酯（ polyglycolides）、聚(丙交酯-共-乙交酯)（poly(lactide-co-glycolides)）、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己酸内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(对二氧环己酮)、聚亚烷基草酸酯（polyalkylene oxalates）、可生物降解的聚氨酯、其掺和物和其共聚物。
本领域普通技术人员考虑诸如希望的聚合物降解速率、物理性质（诸如机械强度）、末端基团化学性质和聚合物的溶解速率等因素，可以确定生物相容的、可生物降解的聚合物的可接受的分子量。典型地，可接受的分子量范围是约2,000道尔顿至约2,000,000道尔顿。基于聚合物的固有粘度，也可以选择生物相容的、可生物降解的聚合物。合适的固有粘度是约
0.06至1.0 dL/g；约0.2至0.6 dL/g；或约0.3至0.5 dL/g。

[0084] 在一个实施方案中，生物相容的、可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(也称作“PLGA”)，其具有70:30至30:70或60:40至40:60或约50:50的丙交酯:乙交酯比例。聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量是约10,000道尔顿至约90,000道尔顿。在另一个实施方案中，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量是约
30,000道尔顿至约70,000，或约50,000至约60,000道尔顿。

[0085] 制剂可以含有浓度为1 mg/ml至500 mg/ml、25 mg/ml至300 mg/ml或50 mg/ml至200 mg/ml的微球。

[0086] 活性药物成分“GLP-1受体激动剂”是指具有GLP-1受体活性的化合物。这种示范性的化合物包括毒蜥外泌肽（exendin）、毒蜥外泌肽（exendin）类似物、毒蜥外泌肽（exendin）激动剂、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)类似物、GLP-1(7-37)激动剂，等等。GLP-1受体激动剂化合物可以任选被酰胺化。术语“GLP-1受体激动剂”和“GLP-1受体激动剂化合物”可互换使用，并且在整个说明书中具有相同含义。

[0087] 术语“毒蜥外泌肽（exendin）”包括天然存在的毒蜥外泌肽（exendin），或天然存在的毒蜥外泌肽（exendin）的合成形式，可以在毒蜥的唾液分泌物中发现。特别使人感兴趣的毒蜥外泌肽包括毒蜥外泌肽－3（exendin-3）和毒蜥外泌肽－4（exendin-4）。本文所描述方法使用的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物和毒蜥外泌肽激动剂可以任选被酰胺化，并且还可以是分子的酸形式、可药用盐形式或任何其它生理学活性形式。

[0088] 毒蜥外泌肽-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO:1))是在毒蜥(毒蜥属(Heloderma suspectum))的唾液中发现的肽；毒蜥外泌肽-3(HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO:2))是在念珠蜥蜴(珠毒蜥(Heloderma horridum))的唾液中发现的肽。毒蜥外泌肽的一些氨基酸序列与胰高血糖素样肽(GLP)家族的一些成员的氨基酸序列相似。例如，毒蜥外泌肽－4（exendin-4）与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(7-37)(HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:22))的顺序同一性大约为53%。但，毒蜥外泌肽－4（exendin-4）是由独特的基因转录的，不是表达GLP-1的哺乳动物高血糖素原基因的毒蜥同系物。另外，毒蜥外泌肽－4（exendin-4）不是GLP-1(7-37)的类似物，这是因为，合成毒蜥外泌肽－4（exendin-4）肽的结构不是通过GLP-1结构的序列改变所产生的。Nielsen等人，Current Opinion in Investigational Drugs, 4(4):401-405(2003)。

[0089] “毒蜥外泌肽类似物”是指，当通过本领域已知的测定方法(例如，Hargrove等人，在Regulatory Peptides(141:113-119(2007))所描述的受体结合和/或竞争研究，本文以引证的方式结合其公开内容)评价时，能够引起毒蜥外泌肽参考肽的生物活性的肽，优选，具有等于或超过毒蜥外泌肽参考肽(例如，毒蜥外泌肽－4（exendin-4）)的效能，或与毒蜥外泌肽参考肽相比具有五个数量级(加或减)之内的效能。优选，在这种试验中，毒蜥外泌肽类似物的结合亲合性小于1μM，且更优选亲合性小于3 nM、小于1 nM或小于0.1 nM。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物与毒蜥外泌肽－4（exendin-4）的序列同一性至少为
75%。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物与毒蜥外泌肽－4（exendin-4）的序列同一性至少为80%。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物与毒蜥外泌肽－4（exendin-4）的序列同一性至少为85%。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物与毒蜥外泌肽－4（exendin-4）的序列同一性至少为90%。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物与毒蜥外泌肽－4（exendin-4）的序列同一性至少为95%。

[0090] 毒蜥外泌肽类似物还包括化学衍生或改变的本文所描述的肽，例如，带有非天然的氨基酸残基(例如，牛磺酸、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基和D-氨基酸残基)的肽，C端官能团改变的肽，例如，酰胺、酯和C端酮改变，和N端官能团改变的肽，例如，酰化的胺、希夫碱或环化，例如，在氨基酸焦谷氨酸中发现的变体。毒蜥外泌肽类似物还可以含有其它化学部分，例如，肽类似物。

[0091] 示范性的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID14
NO:1)、exendin-3(SEQ ID NO:2)、Leu -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:3)、
14 25 14 19 25
Leu ,Phe -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:4)、Leu ,Ala ,Phe -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:5)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(1-30)(SEQ ID NO:6)、
14 14 25
Leu -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(1-30)(SEQ ID NO:7)、Leu ,Phe -毒蜥外泌肽－4
14 19 25
（exendin-4）(1-30)(SEQ ID NO:8)、Leu ,Ala ,Phe -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(1-30)
14
(SEQ ID NO:9)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(1-28)(SEQ ID NO:10)、Leu -毒蜥外泌肽－
14 25
4（exendin-4）(1-28)(SEQ ID NO:11)、Leu ,Phe -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(1-28)
14 19 25
(SEQ ID NO:12)、Leu ,Ala ,Phe -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(1-28)(SEQ ID NO:13)、
14 17, 20 19 21 25 28
Leu ,Lys ,Ala ,Glu ,Phe ,Gln -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:14)、
14 17, 20 19 21 28
Leu ,Lys ,Ala ,Glu ,Gln -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:15)、辛基
14 28 14 28 34
Gly ,Gln -毒蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:16)、Leu ,Gln ,辛基Gly -毒蜥外
4 14 28 33 34 35, 36 37
泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:17)、Phe,Leu ,Gln ,Lys ,Glu , Ile ,Ser -毒蜥
4 14 17, 20 19 21 28
外泌肽－4（exendin-4）(1-37)(SEQ ID NO:18)、Phe,Leu ,Lys ,Ala ,Glu ,Gln -毒
11 13 14 16 21 25
蜥外泌肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:19)、Val ,Ile ,Leu ,Ala ,Lys ,Phe -毒蜥外泌
40
肽－4（exendin-4）(SEQ ID NO:20)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-Lys (SEQ ID NO:21)、利西拉来 (lixisenatide)(Sanofi-Aventis/Zealand Pharma)、CJC-1134(ConjuChem, e 20
Inc.)、[N-(17-羧基十七酸)Lys ]毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ ID NO: 46)、e 32
[N-(17-羧基十七烷酰)Lys ]毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ ID NO: 47)、[脱
1 e 20
氨基-His,N-(17-羧基十七烷酰)Lys ]毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ ID NO:
12,27 14 e 32
48)、[Arg ,NLe ,N-(17-羧基十七烷酰)Lys ]毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ e 20
ID NO: 49)、[N-(19-羧基十九烷酰氨基)Lys ]-毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ e 20
ID NO: 50)、[N-(15-羧基十五烷酰氨基)Lys ]-毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ e 20
ID NO: 51)、[N-(13-羧基十三烷酰氨基)Lys ]毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ ID e 20
NO: 52)、[N-(11-羧基十一烷酰氨基)Lys ]毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-NH2(SEQ ID NO:
40
53)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-Lys (e-MPA)-NH2(SEQ ID NO: 54)、毒蜥外泌肽－4（ex
40
endin-4）-Lys (e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2(SEQ ID NO: 55)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-Ly
40 40
s (e-AEEA-MPA)-NH2(SEQ ID NO: 56)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-Lys (e-MPA)-白蛋
40
白(SEQ ID NO: 57)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-Lys (e-AEEA-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ
40
ID NO: 58)、毒蜥外泌肽－4（exendin-4）-Lys (e-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO: 59)，等等。AEEA是指[2-(2-氨基)乙氧基)]乙氧基乙酸。EDA是指乙二胺。MPA是指马来酰亚胺基丙酸。毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物可以任选被酰胺化。

[0092] 在本文所描述方法中使用的其它毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物包括下列文献中所描述的那些：WO 98/05351；WO 99/07404；WO 99/25727；WO 99/25728；WO 99/40788；WO 00/41546；WO 00/41548；WO 00/73331；WO 01/51078；WO 03/099314；美国专利 US
6,956,026；美国专利US 6,506,724；美国专利US 6,703,359；美国专利US 6,858,576；
美国专利US 6,872,700；美国专利US 6,902,744；美国专利US 7,157,555；美国专利US
7,223,725；美国专利US 7,220,721；美国专利申请公开No. 2003/0036504；和美国专利申请公开No. 2006/0094652，本文以引证的方式结合其全部公开内容。

[0093] “GLP-1(7-37)类似物”是指肽，当通过本领域已知的测定方法测定时，例如，Hargrove等人，在Regulatory Peptides(141:113-119(2007))中所描述的受体结合试验或体内血糖试验(本文以引证的方式结合其公开内容)，其具有与GLP-1(7-37)的生物活性相似的活性。在一个实施方案中，术语“GLP-1(7-37)类似物”是指具有氨基酸序列的肽，当与GLP-1(7-37)的氨基酸序列相比时，这种氨基酸序列带有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失，或其中两种或多种的组合。在一个实施方案中，GLP-1(7-37)类似物是GLP-1(7-36)-NH2。GLP-1(7-37)类似物包括分子的酰胺化形式、酸形式、可药用盐形式和任何其它生理学活性形式。在一个实施方案中，GLP-1类似物与GLP-1(7-37)具有至少75%的序列同一性。在一个实施方案中，GLP-1类似物与GLP-1(7-37)具有至少80%的序列同一性。在一个实施方案中，GLP-1类似物与GLP-1(7-37)具有至少85%的序列同一性。在一个实施方案中，GLP-1类似物与GLP-1(7-37)具有至少90%的序列同一性。在一个实施方案中，GLP-1类似物与GLP-1(7-37)具有至少95%的序列同一性。

[0094] 示范性的GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)类似物包括：GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:22)、GLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO:23)、利拉鲁肽(liraglutide)(VICTOZA®，得自于Novo Nordisk)、阿必鲁泰(albiglutide)(SYNCRIA®，得自于GlaxoSmithKline)、他司鲁泰 (taspoglutide)(Hoffman La-Roche)、LY2189265(Eli Lilly and Company)、7 26 34 ε
LY2428757(Eli Lilly and Company)、脱氨基-His,Arg ,Lys (N -(γ-Glu(N-α-十六烷
7 26 34 ε
酰)))-GLP-l(7-37)(公开为SEQ ID NO:60的核心肽)、脱氨基-His,Arg ,Lys (N -辛
26, 34 38 ε
酰)-GLP-l(7-37)(SEQ ID NO: 61)、Arg ,Lys (N -(ω-羧基十五烷酰))-GLP-l(7-38)
26, 34 36 ε
(SEQ ID NO: 62)、Arg ,Lys (N -(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-l(7-36)(公开
8, 35 26, 34 31
为SEQ ID NO:63的核心肽)、Aib ,Arg ,Phe -GLP-1(7-36))(SEQ ID NO:24)、HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37，其中 Xaa8是 A、V 或G；Xaa22是G、K或E；Xaa23是Q或K；Xaa30是A或E；Xaa33是V或K；Xaa34 是K、N或R；
34
Xaa36是R或G；Xaa37是G、H、P或不存在(SEQ ID NO:25)；Arg -GLP-1(7-37)(SEQ ID
30 22 8,
NO:26)、Glu -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:27)、Lys -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:28)、Gly
36 22 8 22 36
,Glu -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:29)、Val,Glu ,Gly -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:30)、
8, 36 22 33 34 8 22 33 34 36
Gly ,Glu ,Lys ,Asn -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:31)、Val,Glu ,Lys ,Asn ,Gly -GL
8, 36 22 37 8 2
P-1(7-37)(SEQ ID NO:32)、Gly ,Glu ,Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:33)、Val,Glu
2 36 37 8, 36 22 33 34 37
,Gly Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:34)、Gly ,Glu ,Lys ,Asn ,Pro -GLP-1(7-37)
8 22 33 34 36 37 8,
(SEQ ID NO:35)、Val,Glu ,Lys ,Asn ,Gly ,Pro -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:36)、Gly
36 22 8 22 36 8
,Glu -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO:37)、Val,Glu ,Gly -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO:38)、Val
22 34 36 8, 36 22 34
,Glu ,Asn ,Gly -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO:39)、Gly ,Glu ,Asn -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO:40)。GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)类似物中的每一个可以任选被酰胺化。

[0095] 在一个实施方案中，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)类似物与免疫球蛋白(例如，IgG、IgE、IgG，等等)的Fc部分共价连接(直接连接，或通过连接基团连接)。例如，SEQ ID NOs:25-40的任何一个可以与包含下列序列的免疫球蛋白的Fc部分共价连接 ∶ AESKYGPPCPPCPAPXaa16 Xaa17Xaa18GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQFXaa80STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGXaa230；其中Xaa16是P或E；Xaa17是F、V或A；Xaa18是L、E或A；Xaa80是N或A；Xaa230是K或不存在(SEQ ID NO:41)。连接基团可以是任何化学部分(例如，氨基酸和/或化学基团)。在一个实施方案中，连接基团是(-GGGGS-)x(SEQ ID NO:42)，其中x是1、2、3、4、5或6；优选2、3或4；更优选3。在一个实施方案中，GLP-1(7-37)类似物与包含下列氨基酸序列的免疫球蛋白的Fc部分共价连接：HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVK GGGGGGGSGGGGSGGGGSAE SKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPE VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEA LHNHYTQ KSLSLSLG(SEQ ID NO:43)。

[0096] 在另一个实施方案中，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)类似物可以与一或两个聚乙二醇分子共价连接(直接连接或通过连接基团连接)。例如，GLP-1(7-37)类似物可以包含下列氨基酸序列∶HXaa8EGTFTSDVS SYLEXaa22QAAKEFIAWLXaa33KGGPSSGAPPPC45C46-Z，其中Xaa8是D-Ala、G、V、L、I、S或T；Xaa22是G、E、D或K；Xaa33是V或I；Z是OH或NH2(SEQ ID NO:44)，且任选地，其中(i)一个聚乙二醇部分与C45共价连接，(ii)一个聚乙二醇部分与C46共价连接，或(iii)一个聚乙二醇部分与C45相连接，且一个聚乙二醇部分与C46相连接。在一个实施方案中，GLP-1(7-37)类似物是HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFI AWLIKGGPSSGAPPPC45C46-NH2(SEQ ID NO:45)，且任选地，其中(i)一个聚乙二醇部分与C45共价连接，(ii)一个聚乙二醇部分与C46共价连接，或(iii)一个聚乙二醇部分与C45相连接，且一个聚乙二醇部分与C46相连接。

[0097] 术语“糊精激动剂”是指能够引起与天然糊精生物效应相似的效应的化合物，例如，(1)在食物摄入、胃排空、胰液分泌或体重减轻试验(PCT申请No. PCT/US2005/004631，2005年2月11日申请，本文以引证的方式结合)中与天然的人参考肽相似地具有活性，和/或(2)在参考受体试验或与糊精的竞争性结合试验中特异性结合的化合物。在一个实施方案中，激动剂在这种试验中的亲合性好于1μM，在另一个实施方案中，亲合性好于
1-5 nM。示范性的糊精激动剂包括：普兰林肽、达伐林肽(davalintide)和具有氨基酸序列KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVG SNTY-NH2(SEQ ID NO:64)的肽。

[0098] GLP-1受体激动剂化合物和糊精激动剂可以利用本领域众所周知的方法制备，例如，Eng等人，J. Biol. Chem., 265:20259-62(1990)中描述的肽纯化方法；Raufman等人，J. Biol. Chem., 267:21432-37(1992)所述的标准固相肽合成技术；Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor(1989)所述的重组DNA技术；等等。

[0099] 糖类微球还可以包含一或多种糖。糖是单糖、二糖或寡糖或其衍生物。单糖的糖醇是合适的糖衍生物。单糖包括但不局限于葡萄糖、果糖和甘露糖。本文另外定义的二糖是在水解后产生2个单糖分子的化合物。合适的二糖包括但不限于：蔗糖、乳糖和海藻糖。合适的寡糖包括但不限于：棉子糖和阿卡波糖。所述微球另外可以包含葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇（isomalt）、麦芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、木糖醇或者其中2种或更多种的组合。在一个实施方案中，糖是蔗糖、葡萄糖、甘露糖或果糖。在一个实施方案中，糖是蔗糖。

[0100] 在微球中存在的糖的量可以是组合物总重量的约0.01%(w/w)至约50%(w/w)，诸如约0.01%(w/w)至约10%(w/w)，诸如约0.1%(w/w)至约5%(w/w)。在一个实施方案中，使用约2%(w/w)的蔗糖。

[0101] 或者，可以用与活性药物成分的重量比，表示在微球中存在的糖的量。例如，活性药物成分和糖可以以约10:1至约1:10重量:重量的比例存在。在特别优选的实施方案中，活性药物成分(例如，依泽那太（也称艾塞那肽）)与糖(例如，蔗糖)的比例是约3:2(w/w)、4:2(w/w)或5:2(w/w)。也可以使用2种或更多种糖的组合。当采用组合时，糖的量与上述范围相同。

[0102] 持续释放所述组合物是持续释放组合物，也就是说，在组合物中包含的活性药物成分将在延长的时间段内释放进患者，该延长的时间段例如，2周、3周、1个月、3个月或1年的时段。当通过本领域普通技术人员的医学判断确定在患者的身体中不再存在治疗水平的活性药物成分时，认为活性药物成分的释放完全。

[0103] 本文使用的Cmax是在监测的释放期间出现的药物的最大血清浓度。本文使用的Cave是通过将释放特性曲线下的面积(AUC)除以释放持续时间得到的药物的平均血清浓度。

[0104] 在一个实施方案中，Cmax与Cave之比是约3或更小。对于抗糖尿病的或调节糖的多肽，诸如本文所述的那些，该特性是特别合乎需要的。约3或更小的比例可以在治疗窗中提供Cave，同时避免由更高的比例可以产生的不利药物副作用。另外，如本文所述，通过控制持续释放组合物的物理方面，例如，通过适当选择载体性质诸如粘度，可以达到和控制优良的希望的释放特性。因而提供了减少的爆发(即最初释放；例如，在0-1天的Cmax)。在其它实施方案中，Cmax与Cave之比是约1至约3、或1至3、或约2至约3、或2至3。此外，Cmax（如果存在）可以从爆发或最初释放阶段转移至释放的“持续阶段”。在一个实施方案中，Cmax可以发生在给药后至少7、14、21、28、35或42天，且可以发生在之间的任意整数天。在另一个实施方案中，Cmax发生在给药后约21至35天，且在另一个实施方案中，是在给药后约28至31天，且进一步在给药后约28天。在另一个实施方案中，最大药物浓度(例如血浆浓度)发生在给药后至少7、14、21、28、35或42天，且可以发生在之间的任意整数天。在另一个实施方案中，最大药物浓度发生在给药后约21至35 天。

[0105] 更长的贮存期限本制剂提供的一个优点是更长的制剂贮存期限。意外地发现，当贮藏在本文所述的非水性载体中时，持续释放组合物保持惊人的稳定性。在一个实施方案中，所述制剂具有至少
6个月的贮存期限。在其它实施方案中，所述制剂具有至少1年、或至少18个月、或至少2 年的贮存期限。“贮存期限”是指，在适当的环境条件下，制剂可以储存或维持该时间段，同时与最初制剂的活性(作为100%)相比，保留至少90%的希望的活性药物成分的活性。在另一个实施方案中，与它在即临近储存之前的活性相比，活性药物成分保留它的希望的活性的至少95%或至少98%或至少99%。当所述制剂含有微球时，贮存期限也表示微球的粒度和/或形态学的保持。通过显微镜检查（其使用是本领域普通技术人员已知的），可以测定尺寸形态学的保持。

[0106] 当如本文所述配制时，在储存期间和在注射后它的持续释放阶段中，作为活性成分的肽或蛋白不易于氧化和水解（化学或蛋白水解的）。在这些制剂中，特别是载体是中链甘油三酯的那些制剂中，不需要加入抗氧化剂或其它稳定剂。

[0107] 降低爆发释放本制剂的另一个优点是，根据本公开内容的制剂与其它制剂相比会提供显著减少的爆发释放速率。当将以前可得到的可注射的持续释放制剂注射进患者中时，经常存在与注射有关的活性成分或药剂的“爆发”。不希望受到任何具体理论的约束，人们认为该爆发是由随着时间释放的、没有保留在聚合物中的、制剂中的活性药物成分的量造成。“爆发释放”是指，在注射后最初24小时内释放的活性药物成分的量。在其它实施方案中，它是在注射后经1小时、或2小时、或4小时、或8小时、或12小时释放的活性的量。在不同的实施方案中，本发明的制剂在注射后具有小于10%、或小于5%、或小于3%、或小于2.5%、或小于2%、或小于1%、或小于0.75%、或小于0.5%、或小于0.25%、或小于0.1%的爆发释放。百分比是指在注射的制剂中活性药物成分的总量的百分比。在患者中注射制剂后，爆发释放可以发生在至高达约24小时的任意时间，此后可能存在延迟时间，其中基本上不从微球释放活性药物成分，且然后聚合物微球开始降解，并释放活性药物成分。技术人员会理解，发生爆发释放的时间段可能随患者不同而变化。

[0108] 通过测量给药后特定时间段的曲线下总面积的比例，可以评估爆发。曲线下面积(AUC)是药物科学中的公认的度量，并测量在设定的时间段内达到血流的药物或活性成分的量。如本领域众所周知的，选择的时间段随预期血液中的药物的浓度是可检出的或是在药物的治疗窗之内的时间段而变化。如下计算AUC：通过对在选择的时间段内的不同时间的血液中的药物的浓度（例如血浆浓度）绘图，然后计算得到的曲线下总面积。在一个示例性的实施方案中，测量42天时段的曲线下面积，并使用本文所述的制剂，在最初24小时内测得的释放或爆发是总AUC的5%或更小、2%或更小、1.5%或更小、1%或更小或者0.5%或更小。在另一个实施方案中，本文所述的制剂导致这样的爆发或AUC比例，与当将持续释放组合物包含在其中活性药物成分是可溶的载体中时得到的值相比，其是20%或更小、15%或更小、10%或更小、5%或更小或者2%或更小。

[0109] 在另一个实施方案中，本文所述的制剂限制最初爆发，所以不会超过活性药物成分的治疗窗的上限。治疗窗是循环中的活性药物成分的浓度范围，其高于活性药物成分具有它的希望的效应时的浓度，但是低于与活性药物成分有关的不良作用超过医师通常可接受的益处时的浓度。在一个示例性的实施方案中，活性药物成分是毒蜥外泌肽例如依泽那太或其激动剂类似物，且给予所描述的制剂在给药后最初24小时内不会导致活性药物成分循环的水平超过400 pg/ml。在另一个示例性的实施方案中，活性药物成分是毒蜥外泌肽例如依泽那太或其激动剂类似物，且给予所描述的制剂在给药后最初24小时内不会导致活性药物成分的循环水平超过350 pg/ml。

[0110] 通过对比在制剂施用之后紧随的时间段中的活性药物成分的循环浓度和在第一个之后紧随的第二个时间段中的药物循环浓度，也可以评估最初爆发。在一个实施方案中，本公开内容的制剂的使用在给药后最初24小时期间产生这样的活性药物成分循环浓度，其不超过在下一个24小时时段期间的循环浓度。在另一个实施方案中，本公开内容的制剂的使用在给药后最初24小时期间产生这样的活性药物成分平均循环浓度，其不超过在下一个24小时时段期间的平均循环浓度。

[0111] 储存方法另一个方面提供了储存本文所述的持续释放制剂的方法。储存本文所述的制剂的方法也可以称作防止微球降解的方法。“储存”是指，使制剂在它的容器中保留一段时间，不向容器中加入任何额外的组分，且不从容器取出制剂(例如，在生产设备中，在运输期间，在药房中)。储存时间通常是制剂的包装和它被患者使用之间的时间的量。在储存时间之后，制剂被施用给有此需要的患者。“施用”给患者包括自己施用。所述方法包括，将持续释放制剂储存至少1周、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少1年、至少18个月或至少2年的时段。在有些实施方案中，可以在5℃或25℃储存制剂。当所述制剂储存这样延长的时间段时，存在微球的最小的降解。

[0112] 在另一个实施方案中，本发明提供了维持活性药物成分的效力(例如，防止生物活性的损失)和/或纯度(例如防止分子中的化学变化)的方法。因而，已经经历化学变化(例如氧化)的肽或蛋白或其它API可能导致纯度丧失，但是仍然可以保留它的效力。所述方法包括，在本文所述的非水性载体中储存包含活性药物成分的微球一段时间，由此通过微球和非水性载体维持活性药物成分的效力和/或纯度。在本文所述的制剂中，活性药物成分的至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的效力和/或纯度被保留至少1周、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少1年、至少18个月或至少2年的时间段。

[0113] 给药/治疗方法在另一个方面，本发明提供了将活性药物成分施用给有此需要的患者的方法。所述方法包括，给所述患者施用本文所述的制剂或组合物。使用本文所述的任意方法，通过肠胃外给药，可以施用本文所述的任意制剂。例如，通过皮下的、肌内的、腹膜内的、腹内的、静脉内的或任意合适的给药方式，可以施用所述制剂。在一个实施方案中，皮下施用本文所述的制剂。在一个实施方案中，所述方法包括，注射制剂，无需患者进行组合持续释放组合物和第二种载体的先前步骤。

[0114] 在一个实施方案中，给药不包括混合步骤。混合步骤是在注射前将微球与载体相组合的步骤。在不同的实施方案中，混合步骤是在注射进患者之前1周内将微球与载体相组合的步骤。所述载体可以是非水性载体，诸如本文所述的那些。给予制剂是指使用者与制剂相互作用的整个过程，包括混合、组合形成制剂的任意组分和将制剂提供给患者的实际注射或其它形式。

[0115] 给药频率可以随下述因素中的任一种或组合而异：诸如施用的制剂的量，制剂的释放特性，制剂中活性药物成分的量，和要达到的活性药物成分的循环水平。在具体实施方案中，本文所述的制剂可以每天施用1次、每周1次、每2周1次、每个月1次、每2个月1次、每3个月1次、每4个月1次、每6个月1次或每年1次。在一个实施方案中，所述制剂每周施用1次。在另一个实施方案中，所述制剂每个月施用1次。

[0116] 当所述制剂包含GLP-1受体激动剂诸如GLP-1或其类似物或者毒蜥外泌肽(例如，依泽那太)或其类似物时，它们可以用于治疗多种疾病，诸如糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、葡萄糖耐量障碍、高血糖症(例如，空腹和饭后)、肥胖、超重、脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))、心血管疾病等。本文所述的制剂也可用于刺激胰岛素释放；降低血浆胰高血糖素；减少食物摄入、减少食欲、降低胃动力、延迟胃排空、降低血脂(例如，甘油三酯类、胆固醇)水平等。这些治疗方法描述在，例如，美国专利号5,424,286、美国专利号6,858,576、美国专利号6,872,700、美国专利号6,956,025和美国专利号6,956,025和WO 2007/022518中，它们的公开内容通过引用并入本文。

[0117] 本文所描述的制剂和方法尤其用于延迟胃排空、治疗得益于胃排空延迟的那些疾病和失调，例如，治疗糖尿病。在一个实施方案中，通过每月给药一次(例如，每四周一次)所实现的独特释放特性(例如，锯齿波特性)，有助于延迟胃排空和治疗糖尿病。所提供的胃排空延迟可以超过EQW或EQWS（每周一次的依泽那太混悬剂）所提供的胃排空延迟，EQW或EQWS能够达到基本上平滑的PK特性，不存在重复的波峰和波谷。胃排空延迟能够使餐后葡萄糖血浆水平显著降低。

[0118] 注射之后，本文所描述的单剂量制剂的人体内释放特性在第一个8小时具有小的短暂升高，而后进入平台期，在大约6-7周出现一个大的峰，其中大约70%依泽那太或GLP-1受体激动剂在4和8周之间释放，在大约42-49天，在大峰中出现Tmax，小于0.5%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在第一个24小时之内释放。参见图12-13。根据剂量，Cmax至少为60 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、
225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL或300 pg/mL。

[0119] 对于本文所描述的制剂的每月给药，人体内释放特性在每次每月给药之后的大约2周出现最大血浆浓度。最大血浆浓度可以在150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL或255 pg/mL-500 pg/mL的范围。在给药间隔时间之内，根据剂量，血浆浓度可以降低至大约50 pg/ml的最低水平。在稳定状态下，依泽那太的波峰与波谷比例在5-9、5-8或大约在5、6、7、8或9的范围。

[0120] 如上所述，本文所描述的方法可用于治疗许多疾病或失调。不被任何具体理论束缚，人们认为有助于治疗疾病和失调的一个方面是与每月给药相关的独特释放特性。每月给药产生锯齿波型释放特性，其中波峰与波谷比例如本文所述，例如，5-9、5-8或大约5、6、7、8或9。在一个实施方案中，与每月给药相关的独特释放特性有助于胃排空延迟和治疗得益于胃排空延迟的疾病和失调，例如，治疗糖尿病。
实施例

[0121] 下面的非限制性实施例提供了制备和使用本文所述制剂的进一步例证，且无意®限制所附权利要求书的范围。关于本文的实施例，MCT油是指可作为MIGLYOL 812(Sasol Germany GmbH, Witten, 德国)商业得到的中链甘油三酯油。

[0122] 实施例1通过本领域已知的且描述在例如美国专利号7,563,871和美国专利号7,456,254中的方法，可以制备微球。得到包含聚(丙交酯-共-乙交酯)（也称：聚乙丙交酯；聚（乳酸-co-乙醇酸）共聚物的微球，所述共聚物具有分散在其中的5%(w/w)依泽那太（也称艾塞那肽）和2%(w/w)蔗糖。所述聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物具有1:1的丙交酯:乙交酯的比例。这些微球目前由下述公司开发：Amylin Pharmaceuticals, Inc.(San Diego, CA), Alkermes, Inc.(Cambridge, MA)和Eli Lilly and Company(Indianapolis, IN)，作为治疗糖尿病的每周1次的制剂。Gedulin 等人，Diabetologia, 48:1380-1385(2004)。

[0123] 实施例2研究了实施例1的微球的稳定性，以确定当贮藏在非水性载体中时它们经延长的时间段的稳定性。将实施例1的微球在包含非水性载体(即，芝麻油；MCT油；和油酸乙酯，它是甘油单酯)的制剂中在5℃储存6个月的时段。对照是下述的水性制剂，其包含在含有羧甲基纤维素和表面活性剂的水性载体中的实施例1的微球。

[0124] 通过在显微镜下检查，通过形态学和粒度，确定微球的稳定性。也测定了依泽那太纯度、效力(通过HPLC评价)和体外释放。如表1所示，在储存6个月后，微球的物理结构(即，尺寸、形态)没有变化。

[0125] 如表2所示，基于HPLC分析，贮藏在MCT油中的微球现示出依泽那太的纯度没有变化。杂质也可以称作来自该肽的降解产物。高纯度表示相对微小的肽降解。纯度是相对于在时间零点时的制剂。贮藏在芝麻油和油酸乙酯中的微球表现出依泽那太纯度的轻微降低。杂质看起来不是油或聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物有关的(基于滞留时间)，但是看起来与依泽那太自身的稳定性有关。

[0126] 表3表明，依泽那太的效力经6个月时段没有显著降低，与使用的非水性载体无关。

[0127] 表1: 使用显微镜的粒度和形态

[0128] 表2: 包含依泽那太的制剂的纯度变化*小于0.5%的变化被视作不显著的变化。

[0129] 表3: 依泽那太的效能基于制剂中的载体的变化载体时间零点 1个月 3个月 6个月
芝麻油 97 104 98 98
MCT油 94 108 99 99
油酸乙酯 95 98 99 100

[0130] 实施例3除了将2%(w/w)卵磷脂加入油酸乙酯载体中以外，测定实施例2中的制剂的药物动力学。使用21号针，将53 mg/ml微球/ml非水性载体剂量单次注射给6只大鼠。在研究中，还与在临近注射前与水性载体相混合的实施例1的微球进行对比。

[0131] 图1提供了含有依泽那太的4种不同微球制剂的药物动力学对比。在三种制剂中，载体是油(例如，芝麻油；MCT油；油酸乙酯)。在一个对比制剂中，载体是水性稀释剂。从数据可以看出，与具有水性载体的制剂相比，具有油载体的制剂具有减少的爆发。

[0132] 图2是从图1的包含MCT油载体的制剂和包含水性载体的对比制剂的血浆依泽那太浓度随时间外推的数据的图形仿真。在约5次给药后，可以达到依泽那太的血浆浓度平台。

[0133] 实施例4制备了包含水性载体中的实施例1的微球的制剂和包含MCT载体中的实施例1的微球的制剂。通过将约0.75 ml制剂加入到10 mM HEPES释放缓冲液中，评价了爆发释放。搅动混合物，以确保微球与HEPES释放缓冲液实现充分接触。在37℃温育1小时后，离心混合物，并通过HPLC分析水相，以测定爆发释放。测试释放的剂量的浓度是150 mg/mL。

[0134] 图3 显示了与具有水性载体的制剂相比较的、具有油载体的制剂的更低的爆发释放。该图表明，使用水性载体，约0.6%的依泽那太被爆发释放。使用具有MCT油载体的制剂，小于0.1%的依泽那太被爆发释放。

[0135] 图4 显示了与包含水性(盐水)载体中的相同微球的制剂相比较的、在MCT油中的实施例1的制剂在大鼠中经10小时的体内释放特性。在皮下施用制剂之后的时间段内，依泽那太进入血浆中明显低于在水性载体中施用的相同微球。本发明的制剂表现出没有爆发释放，且与水性制剂相比，表现出明显更逐渐地进入血浆。相反，水性制剂表现出爆发释放，继之以更突显的进入血浆。

[0136] 实施例5以类似于在美国专利号5,439,688（其公开内容通过引用并入本文）的实施例中所述的方式，制备微粒。如下制备8个样品：通过简单地混合活性药物成分(即，达伐林肽(davalintide)、普兰林肽、美曲普汀、牛血清白蛋白、水杨酸钠、水杨酸、米诺环素 HCl、胰岛素)和聚合物(即，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或聚己酸内酯/PLGA共聚物)，然后将混合物置于研磨器中，以得到良好均质化的粉末。混合物包含2%至10% w/w的活性药物成分。将混合的粉末转移至挤压机，其中根据选择的聚合物调节温度。一些聚合物需要更高的温度来产生具有良好流动性质的熔化物。挤压机含有一对螺杆，它们顺时针运行，以产生有效的混合。通过1.5 mm孔口挤出原料，收集，在室温冷却，并切成长约1-2英寸的短条。然后将这些条送入12-齿转子碾磨机，继之以筛选步骤，以得到约20-100微米的微粒。
收集微粒，并在5℃储存备用。

[0137] 通过将约50 mg微粒分散在0.75 ml MCT油载体中，制备实验样品。将样品在5℃和25℃储存2天、2周或1个月，在该时间时测试代表性的样品。测定保留在微粒中的药物的分数和分配进MCT油载体中的药物的分数。简而言之，离心样品，以从MCT油载体分离微粒。独立地处理每个部分，以测定它含有的药物的量。基于在每个独立的部分中残余的百分比，报告结果。

[0138] 表4: PLGA共聚物；在5℃储存2天化合物微粒 MCT载体
达伐林肽(davalintide) 99.8% 0.2%
普兰林肽 100.0% 0.0%
美曲普汀(metreleptin) 100.0% 0.0%
牛血清白蛋白 100.0% 0.0%
水杨酸钠 99.5% 0.5%
水杨酸 98.9% 1.1%
米诺环素 99.1% 0.9%

[0139] 表5: PLGA共聚物；在5℃储存1个月化合物微粒 MCT载体
达伐林肽(davalintide) 99.4% 0.6%
普兰林肽 99.7% 0.3%
美曲普汀(metreleptin) 100.0% 0.0%
牛血清白蛋白 100.0% 0.0%
水杨酸钠 98.7% 1.3%
水杨酸 99.9% 0.1%
米诺环素 99.9% 0.1%
胰岛素 99.5% 0.5%

[0140] 表6: PLGA共聚物；在25℃储存2天化合物微粒 MCT载体
达伐林肽(davalintide) 100.0% 0.0%
普兰林肽 100.0% 0.0%
美曲普汀(metreleptin) 100.0% 0.0%
牛血清白蛋白 100.0% 0.0%
水杨酸钠 97.7% 2.3%
水杨酸 99.1% 0.9%
米诺环素 99.4% 0.6%

[0141] 表7: PLGA共聚物；在25℃储存1个月

[0142] 表8: 聚己酸内酯/PLGA共聚物；储存2周

[0143] 在表4-8中的数据解释了本文所述的持续释放制剂对多种不同的活性药物成分（包括肽和小分子）的宽广适用性。使用多种肽，牛血清白蛋白，甚至选择小分子，已经成功地生产了组合物。令人惊奇地，油溶性的水杨酸没有迁移进MCT载体油，尽管它在MCT油中的溶解度大于30 mg/ml。因而，在MCT中储存后，甚至当活性药物成分可溶于MCT中时，所述微粒保持完整。所述数据进一步证实，甚至在微粒中使用其它聚合物混合物，也可以成功地制备组合物。

[0144] 实施例6经9个月时段，以1个月间隔，通过HPLC测量下述4种制剂中的依泽那太的百分比纯度:(i)包含贮藏在5℃的油 MCT油载体中的实施例1的微球的制剂；(ii)包含贮藏在25℃的MCT油载体中的实施例1的微球的制剂；(iii)实施例1的干燥的微球，其已经在5℃在没有液体载体的容器中储存9个月，然后在临近研究之前与水性载体相混合；和(iv)实施例1的干燥的微球，其已经在25℃在没有液体载体的容器中储存9个月，然后在临近研究之前与水性载体相混合。

[0145] 图5A和B证实下述内容：(i)在6个月和9个月时，在5℃温度的含有油载体的制剂中，依泽那太具有大于93%的纯度；(ii)在6个月和9个月时，在25℃温度的含有油载体的制剂中，依泽那太具有大于86%的纯度；(iii)当微球在5 ℃干燥储存6个月时，依泽那太具有大于94%的纯度；和(iv)当微球在25 ℃温度干燥储存6个月时，制剂中的依泽那太具有大于90%的纯度。在图5A中，通过强阳离子交换HPLC，测定依泽那太的纯度。在图5B中，通过反相HPLC，测定依泽那太的纯度。

[0146] 实施例7在5 ℃储存含有实施例1的微球和MCT油载体的制剂，并在每月间隔测量依泽那太的效力，持续9个月。另外，在25 ℃储存含有实施例1的微球和MCT油载体的制剂，并在每月间隔测量依泽那太的效力，持续6个月。图6 显示的结果表明，依泽那太的效力保持至少9个月。

[0147] 实施例8分析了含有在MCT油载体中的来自实施例1的微球的制剂的物理完整性。在5℃储存
6个月时段后，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量相对于时间零点没有变化。在
25℃储存6个月时段后，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量降低了6千道尔顿，这与干燥微球(即，不在任何载体中在25℃储存6个月的微球)的分子量变化相当。在5℃或25℃储存3、6和9个月后，测量微球的平均直径，与时间零点相比，没有检测出平均直径的变化。

[0148] 实施例9还研究了与不同的API一起使用的微粒的丙交酯/乙交酯的比例。下表9提供了使用的不同的丙交酯/乙交酯比例。

[0149] 表9∶聚合物药物近似聚合物分子量(kDa) PLGA的丙交酯/乙交酯比例
PLGA 达伐林肽(davalintide) 10 50/50
PLGA 普兰林肽 10 50/50
PLGA 瘦素 10 75/25
PLGA BSA 25 50/50
PLGA 水杨酸钠 25 50/50
PLGA 水杨酸 25 50/50
PLGA 米诺环素 10 75/25
PLGA 胰岛素 25 50/50
1.1:1PCL/PLGA 普兰林肽 PCL=150PLGA=10 50/50

[0150] 实施例10依泽那太（也称艾塞那肽）(GLP-1受体激动剂)，通过刺激胰岛素分泌、延迟胃排空、抑制胰高血糖素分泌和消除葡萄糖的多种机制来改善血糖控制，同时不会增加血糖过低的危险。在II型糖尿病患者中，每天皮下注射给予依泽那太两次(BYETTA®，Amylin Pharmaceuticals, Inc.和Eli Lilly and Company)；目前美国FDA正在评审作为治疗患者II型糖尿病的每周给药一次的研究制剂(每周给药一次的依泽那太)。
European Commission在2011年6月授权这种每周一次的制剂(称为BYDUREON®，Amylin Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly and Company, Alkermes,Inc.)在欧洲上市。新的缓释制剂(依泽那太混悬剂)使用每周一次的依泽那太的缓释微球和能够低频率递送依泽那太的中链甘油三酯稀释剂(本文所述)。在本文所描述的研究中，研究了每月给药的依泽那太混悬剂。

[0151] 对该实施例目的来说，ExQW是指每周一次的依泽那太，其中该制剂包含微球的水性混悬剂，其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，大约5%(w/w)依泽那太分散在其中，还包含大约2%(w/w)蔗糖；其中聚合物中的丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的剂量为大约2.0 mg。每周一次是指每周给予患者一次该制剂。ExQW将在美国、欧洲和全世界以商品名称BYDUREON®(Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Alkermes,Inc.)上市。

[0152] 对该实施例目的来说，ExQM是指每月一次的依泽那太，其中该制剂包含微球的非水性混悬剂，其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，大约5%(w/w)依泽那太分散在其中，还包含大约2%(w/w)蔗糖；其中聚合物中的丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的剂量为大约5.0 mg、大约8.0 mg或大约11.0 mg。每月一次是指每月一次®给予患者该制剂(例如，每四周一次)。该非水性混悬剂包含在MIGLYOL812(Sasol Germany GmbH, Witten,德国，一种中链甘油三酯)中的微球。

[0153] 利用不知情的ExQM剂量(图7所示)，进行二期、随机化的、可控的可行性研究。从第1天开始，使个体接受下列之中的任何一个：(a)每周注射依泽那太ExQW(2mg)，注射
20次，在第19周进行最后一次注射；(b)每月注射依泽那太ExQM 5.0 mg，注射5次，在第
16周注射最后一次；(c)每月注射依泽那太ExQM 8.0 mg，注射5次，在第16周注射最后一次；或(d)每月注射依泽那太ExQM 11.0 mg，注射5次，在第16周注射最后一次。

[0154] 患者的主要标准包括∶ 在筛选时，患者至少18岁，患有II型糖尿病，用饮食/锻炼、二甲双胍(MET)、吡格列酮(PIO)或二甲双胍+吡格列酮(MET + PIO)治疗至少2个月；7.1%至11.0%(包括端值)的A1C；空腹血糖(FPG)低于280 mg/dL；体重稳定(在筛选之前，体重变化在至少3个月内不超过3%)。

[0155] 计划治疗(ITT)群体∶ N=121∶ 接受至少1个剂量的研究药物的所有个体。评价的群体∶ N=110∶ 按照方案完成20周研究过程并且接受足够的研究药物接触的所有个体。药物动力学(PK)评价群体N=99∶ ≥PK样本的一半>更低检测水平的所有ITT个体。

[0156] 统计分析∶ 进行该研究，对于任何ExQM治疗组，从基线至第20周，确保80%概率观察到A1C降低≥0.9%。初始端点是从基线(第1天)至第20周的A1C变化；另外4周监测安全性、PK和药效。使用10 mg单剂量依泽那太混悬剂数据的叠加技术，用于预测ExQM剂量和PK分布。进行对于可评估群体的描述统计适用于效果(A1C、FPG和体重)和治疗与时间的PK参数；可评估群体和ITT群体的结果是可比较的。进行对于ITT群体的描述统计适用于人口分布和治疗的安全端点；以ITT群体中的总发病率的形式记录有害状况。

[0157] 在图8的表中，提供了：治疗20周之后，ExQW(2mg)和ExQM(5mg、8mg、11mg)对于患者A1C变化，达到A1C低于7%的患者的百分数；患者空腹血糖(FPG)的变化；和患者体重的变化的结果。

[0158] 图9-11分别显示了ExQM 5 mg、8 mg和11 mg的药物动力学(pK)结果。与5 mg和8 mg ExQM接触的观测值密切地重复了预计值；用11 mg ExQM达到略低的浓度。与ExQW相比，每月给药产生最小累积和更大的峰谷比；所有ExQM剂量的平均波谷浓度保持在治疗范围之内，即使在低至5 mg剂量时。两个最高ExQM剂量达到与ExQW相似的最大浓度。正如先前用ExQW所证实的那样，最后注射之后8周，ExQM接近不可检测的水平。ExQW的pK数据是公众可以得到的，例如，美国专利申请公开No.2009/0239796，本文以引证的方式结合其公开内容。

[0159] 通过皮下注射方法每月给予5 mg、8 mg和11 mg剂量的依泽那太混悬剂，给予20周，对于II型糖尿病患者很安全，并且耐受性很好。相对于ExQW，用ExQM没有观察到独特的安全性问题。平均药物动力学特性显示了持续血浆依泽那太浓度，波谷浓度高于最低有效依泽那太浓度。对于ExQW和所有剂量的ExQM，观察到A1C和FPG实质性的降低。用ExQM，观测到的体重减轻范围与用ExQW观察到的相似。

[0160] 实施例11使用体外方法，对比释放特性，与水性ExQW相比，依泽那太混悬剂显示弱的初始释放。
图12-14比较了体外释放特性与体内释放特性。对于体外分析，在37℃，将已知数量的样品在Tris缓冲的培养基(pH9.4)中培养；在设定的取样天数，取出培养基的等分样品。利用排阻HPLC(用UV吸光度外标校准)，测定培养基中的依泽那太浓度。

[0161] 对该实施例目的来说，ExQW是指每周一次的依泽那太，其中该制剂包含微球的水性混悬剂，其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，大约5%(w/w)依泽那太分散在其中，还包含大约2%(w/w)蔗糖；其中聚合物中的丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的剂量为大约2.0 mg。每周一次是指每周给予患者一次该制剂。ExQW将在美国、欧洲和全世界以商品名称BYDUREON®(Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Alkermes,Inc.)上市。

[0162] 对该实施例目的来说，ExQM是指每月一次的依泽那太，其中该制剂包含微球的非水性的混悬剂，其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，大约5%(w/w)依泽那太分散在其中，还包含大约2%(w/w)蔗糖；其中聚合物中的丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1；且其中依泽那太的剂量为10.0 mg。每月一次是指每月一次给予患者该制剂(例如，每四周®
一次)。该非水性混悬剂包含在MIGLYOL 812(Sasol Germany GmbH, Witten,德国，一种中链甘油三酯)中的微球。

[0163] 1组包括19-65岁的健康个体，体重指数为23 kg/m2至35 kg/m2，没有糖尿病史。在30个健康志愿者中，确定单剂量10 mg的体外特性；随时间逐渐地增加依泽那太浓度，在
6-7周，出现波峰，大约10周之后，接近更低检测水平。

[0164] 2组包括患有T2DM的19-75岁的患者，在筛选时，用单独的饮食/锻炼治疗、或MET和/或PIO的组合治疗至少2个月。他们的A1C为7.1%至10.0%；空腹血糖(FPG)<260 mg/dL；体重指数25 kg/m2至45 kg/m2。使饮食/锻炼、二甲双胍(MET)、吡格列酮(PIO)或MET+PIO治疗的三十五个(35)II型糖尿病(T2DM)患者(31% F，52±11 y，WT 105±22 kg，A1C 8.0±0.9%，FPG 167±34 mg/dL，平均值±SD)随机选择每周一次的依泽那太混悬剂(EQWS 2 mg SC，N=23)或MCT对照物(SC，N=12)。经过8周，EQWS达到平均Css，其在先前使用ExQW所观察到的Css的结果范围内。在第12周，与MCT相比，使用EQWS的LS平均值[SE]变化(相对于基线)显著提高，A1C(-0.9[0.2]vs+0.1[0.2]%；P=0.0013)，FPG(-32[10]vs+8[12]mg/dL，P=0.0035)，并且与体重减轻(-1.4 kg)有关。

[0165] 相对于ExQW，没有观察到EQWS的独特安全性问题。与ExQW相比较，EQWS的耐受性很好，在患有T2DM的患者中，血糖控制和体重减轻得到改善，这进一步对EQWS的发展提供了支持。在下面表10中，提供了治疗产生的发生率≥10%的突发有害状况。

[0166] 表10∶治疗产生的突发有害状况，其在任何治疗臂中的发生率≥10%(EQWS或MCT-单独对照物)

[0167] 如上面表10所示，1组EQWS 10 mg(按照本公开，每月一次)具有很好的耐受性，治疗产生的突发有害状况大部分强度缓和。没有观察到严重或轻度血糖过低。观察到平均收缩压的改善；平均舒张压随着积极治疗而提高，达到与MCT单独对照物类似的程度。给予EQWS 10 mg，抗体对依泽那太的结果与给予EQW所观察到的结果一致。除了注射位点反应的发生率增加以外，在抗体阳性和抗体阴性患者中，有害状况比例类似。

[0168] 实施例12为了评估ExQM在28周治疗期间的效果，设计群体PK/PD仿真模型。对于每月一次的依泽那太混悬剂(EQMS)，基于下面两个临床试验的数据，使用群体药物动力学(PK)和药物动力学/药效(PK/PD)模型，进行所有模拟∶ 给予个体单剂量10 mg依泽那太混悬剂的实验(实施例11；1组)和每月给予个体5、8或11 mg剂量的依泽那太混悬剂的实验(实施例10)。

[0169] 将由预先的BYETTA模型形成中的与表观分布相关的群体参数（廓清率[CL/F],中心体积[VC/F], 隔室间廓清率[Q/F]和外周体积[VP/F]）保持固定，以帮助依泽那太混悬剂的模型拟合。为了说明相比于BYETTA的依泽那太混悬剂的生物利用率的潜在差别，包括了相对生物利用率术语(FE)。

[0170] 为了描述从混悬剂中的微球中依泽那太释放所观察到的非线性吸收，使用了输送－室储存机制（transit-compartment depot mechanism）和零级过程输液（zero-order infusion）的同时双吸收（simultaneous dual absorption）。实施例10的每月一次的依泽那太混悬剂数据显示了缺乏剂量均衡性。因此，将生物利用率结合进PK模型中，具有相对生物利用率(FE)与剂量浓度(DCONC)的相关性的线性函数。

[0171] 将描述群体特征(协变量)如何影响与分布相关的参数(CL/F、VC/F和VP/F)的函数固定到在BYETTA模型形成中预先确定的参数上；然而，使用EQMS数据，评估抗体滴度(TITR)对表观廓清率(CL/F)的影响。另外，包括基线体重(WTKB)和个体年龄(AGEY)，作为输送室输送率常数(KTR)的协变量。

[0172] 使用EMAX模型，群体PK/PD模型在依泽那太血浆浓度和空腹血糖(FPG)水平之间引入直接效应。将HbA1c出现率用速率常数模型化，其与FPG水平成正比。评估基线FPG和HbA1c水平，并在给予第一个依泽那太剂量之前，假定该系统处于均衡状态。

[0173] 对于群体PK和群体PK/PD模型，对于所有个体间差异术语使用指数函数，而使用相对误差（proportional error）将残留差异模型化。

[0174] 形成所有群体PK和PK/PD模型，使用NONMEM 软件Version VI、Level 2.0(带有NM-TRAN)，Version IV、Level 1.0和PREDPP，Version V、Level 1.0进行所有模拟。在基于微软窗口的Intel集群(带有Windows Server 2003 Enterprise Edition 操作系统)上进行NONMEM分析。使用的Fortran编译程序是Intel Visual FORTRAN 10.1.032。

[0175] 下面第一个表(表11)给出了群体PK模型的估计的参数，随后的表给出了模拟所使用的群体PK/PD模型的估计的参数。

[0176] 定义∶•KTR 是依泽那太在每个输送室之间的输送率常数，以1/小时记
•D1 是模型化输液给药的持续时间，以小时记
th
•Finf 是输液给予的i 剂量的部分
th
•DCONCi是i 制剂的剂量浓度，mg/mL
•FE是依泽那太混悬剂的相对生物利用率(相比于1组(DCONC=5.56 mg/mL)的BYETTA)•斜率是有关于相对生物利用率(FE)和剂量中的依泽那太浓度(DCONC)的估计斜率•NN是通往储存室（depot compartment）的最后输送室（transit compartment）的数目
•CL/F 是从中央室获得的表观廓清率，单位是L/hr
•VC/F 是中央室的表观体积，单位是L
•Q/F 是在中央和外周室之间的表观室间廓清率，单位是L/hr
•VP/F是外周室的表观体积，单位是L
•TITR是对依泽那太（也称艾塞那肽）滴度水平的抗体
•WTKB是基线体重，kg
•AGEY是个体年龄，单位是岁
•CRCL是肌酸酐廓清率，单位是mL/min
th
•ωi 是个体之间的i 参数的变化性
•CV是变化性系数
•σ 是残留变化性。

[0177] 定义∶•KD 是FPG管制的HbA1c的出现率，%/mg/dL/hr
•EMAX 是依泽那太对葡萄糖的最大效果
•EC50 是引起最大效果的一半时的依泽那太浓度，pg/mL
•BSFG 是在接触依泽那太之前的FPG的基线水平，mg/dL
•BSA1 是在接触依泽那太之前的HbA1c的基线水平，%
•CORRωi,ωj 是在参数i和参数j的变量之间的相关系数。

[0178] 基于目标血糖响应(HbA1c、禁食和餐后葡萄糖)、预测影响体重减轻的高于目标浓度所消耗时间的百分数和与历史目标接触一致的稳态平均接触，选择进行进一步评价所推荐的剂量范围。

[0179] HbA1c的目标降低进行模拟，测定预测达到实验终点、HbA1c变化至少-1.5%(相对于基线)的个体的百分比，与每周一次依泽那太所典型观察到的效果相似。使用最终PK/PD模型，模拟剂量的范围是3 mg至11 mg的每月一次依泽那太混悬剂，基于上述研究期间的评价，计算28周治疗期间HbA1c的变化。为了评价整个模拟剂量下PK/PD响应的强劲性，将HbA1c水平的变化分成五种类型∶<0.8%、0.8%至<1%、1%至<1.5%、1.5%至<2%和≥2%。计算每个剂量下每个HbA1c类型变化的个体的百分比。该分析表明，预计8 mg剂量和更高剂量使至少45%的个体达到至少1.5%的HbA1c变化。图15给出了图解。

[0180] 达到稳态平均接触与稳定HbA1c响应相关的依泽那太（也称艾塞那肽）的目标浓度在200至300 pg/mL范围内，BYETTA的Cmax是211 pg/mL，每周一次依泽那太的稳态平均接触(从肾脏功能的水平产生变化的个体的合并分析获得)是302 pg/mL。模拟实验表明，每月一次给予9 mg或更高剂量的依泽那太混悬剂使大约45%的个体达到至少250 pg/ml的Cave浓度，这反映了暴露是在依泽那太目标浓度范围的上半区。图16给出了图解。

[0181] 认为影响中心介导效果(体重减轻)的高于目标浓度所消耗时间的百分比在先前建立的、每周一次缓释依泽那太(水性稀释剂)的PK/PD模型中，对于FPG降低和体重减轻，依泽那太的估计的EC50值分别是56.8 pg/mL和184 pg/mL。这些发现表明，引起体重减轻需要更高的血浆依泽那太浓度。因此，当大部分个体在超过一半的给药间隔时间(即2周)中具有200 pg/mL或更高的平均血浆依泽那太浓度时，认为每月一次给予依泽那太混悬剂是更优选的。图17表明，预计高于9 mg的剂量使大约70%的个体在超过一半的给药间隔时间(2周)中高于200 pg/mL。7 mg和8 mg的剂量也能够在超过一半的给药间隔时间中达到目标平均血浆依泽那太浓度或更高的浓度。

[0182] 剂量范围当考虑剂量、响应和接触之间的关系时，重要的是，选择能够平衡潜在有害状况的危险并且还提供强劲有效响应的剂量。尽管实施例10中的有害状况的数量很少，以至于不能形式上评价接触-响应关系，但在最高剂量(11 mg)下，相比于2个低剂量(5和8 mg)，观察到有害状况(例如恶心和呕吐)发生率增加的轻微趋势。将上述模拟结合在一起，该模拟确定了足以引起强劲的血糖改善、体重减轻的剂量范围和与已知治疗范围一致的依泽那太接触，相信在6 mg至10 mg、7 mg至9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg剂量范围内的每月一次依泽那太混悬剂给药是优越的。

[0183] 每月一次依泽那太混悬剂，剂量在6 mg至10 mg范围内，更优选7 mg至9 mg，优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg，预计能够使HbA1c强劲地降低、强劲的降低体重（减轻），同时降低FPG，接触程度与历史依泽那太浓度类似，同时使潜在的胃肠有害状况减至最少。为了使血糖控制和体重达到最佳效果，可以研究该范围的更高端的剂量。对于提出的3期临床试验，本申请人已经选择评价每月给予一次单剂量7 mg和9 mg。

[0184] 所有出版物和专利以引证的方式并入本文。已经详细描述了前述内容，技术人员会认识到，可以做出修改，而不脱离本公开内容和所附权利要求书的精神或范围。

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