[0001]本发明总体上涉及用于治疗肌肉骨骼痛或神经病理性疼痛 的制剂和方法。更具体地，本发明涉及具有适合于应用到皮肤表面的 粘度并且在皮肤上形成透皮药物输送固化层的粘性制剂。

[0002]痛可以由多种源由引起。例如，神经病理性疼痛可以由疾 病如病毒感染和糖尿病引起。例如，带状疱疹后神经痛(post herpetic neuralgia)是由疱疹病毒感染引起，并且典型地在受感染者被感染的皮 肤中引起中度到剧烈的痛。局部产品，如含有合适药物的霜剂或贴剂， 可以被用于控制神经病理性疼痛；然而，贴剂以及传统的半固体制剂 如霜剂和软膏都具有明显的缺点。半固体制剂通常包含溶剂(一种或 多种)，如水和乙醇，其是挥发性的并且因此在应用后不久蒸发。这样 的溶剂的蒸发可能引起皮肤药物输送的显著减少或甚至终止，这在许 多情况下可能是不期望的。此外，半固体制剂通常被“擦进”(rubbed into)皮肤，其并不必然表示药物制剂事实上被输送到皮肤中。反而， 此短语通常表示非常薄的药物制剂层被应用到皮肤表面上。这种薄的、 应用到皮肤的、传统半固体制剂层可能不含有实现较长时间段持续输 送的足量活性药物——这在治疗神经痛中可能是期望的。此外，由于 与物体如衣服接触，传统的半固体制剂经常被无意地除去，其可能损 害持续的药物输送和/或不期望地弄脏衣服。

[0003]肌肉骨骼系统也是痛的普通来源。然而，如对于神经病理 性疼痛，这些药物的现有局部剂型对于这种应用通常是不够的。例如， 半固体NSAID和局部麻醉制剂，如霜剂和凝胶，通常包含溶剂(一种 或多种)，如水和乙醇，其是挥发性的并且因此在应用后不久蒸发。这 样的溶剂的蒸发可能引起局部药物吸收的显著减少或甚至终止。

[0004]含有合适药物的贴剂可以被用于治疗神经病理性疼痛或肌 肉骨骼痛。然而，患者常常必须切割贴剂以适合要治疗的皮肤区域的 形状和大小，这是不方便的。贴剂的另一个缺点是对于每一个应用位 置，它们通常既不能充分伸展也不具柔性。如果贴剂被应用到在身体 运动过程中显著伸展的皮肤区域上，如关节和肌肉，则贴剂和皮肤之 间可能发生分离，因此破坏了药物的输送。此外，皮肤表面上的贴剂 可能阻碍身体运动过程中皮肤的伸展并且引起不适和/或使痛加重。由 于这些额外的原因，对于在身体运动过程中要扩展和伸展的皮肤区域， 贴剂不是理想的剂型。

[0005]关于贮液贴剂(liquid reservoir patch)，即使在药物与贴剂 的薄袋携带的具体液体或半固体溶剂体系相容时，该溶剂体系仍然必 须与包覆在可渗透或半渗透膜上的粘合层相容，否则药物可能受到粘 性层的不利影响或者药物/溶剂体系可能降低粘性层的粘着性。除了这 些剂型考虑外，制造贮囊式贴剂(reservoir patch)通常比制造基质贴 剂(matrix patch)更昂贵。

[0006]皮肤(包括透皮)贴剂的另一个缺点是它们通常是不可伸 展或没有柔性的，因为背衬膜(在基质贴剂中)和薄的流体袋(在贮 囊式贴剂中)一般由聚乙烯或聚酯制成，两者都是相对非伸展性的材 料。如果贴剂被应用到在身体运动过程中显著伸展的皮肤区域如关节 上，贴剂和皮肤之间可能发生分离，因此破坏了药物的输送。此外， 存在于皮肤表面上的贴剂可能阻碍身体运动过程中皮肤的伸展并且引 起不适。因为这些额外的原因，对于在身体运动过程中要扩展和伸展 的肌肉和关节之上的皮肤区域，贴剂不是理想的剂型。

[0007]考虑到现有输送系统的缺点，期望地，提供这样的系统和/ 或方法，其i)在长的时间段内能提供痛缓解药物如NSAIDs、局部麻 醉剂或某些类固醇类的更持续输送；ii)在应用时间的持续期间，不容 易由于与衣服、其它物体或人接触而被无意地除去；iii)能被应用到易 于伸展和扩展的皮肤区域而不引起不适或与皮肤接触差；和/或iv)在 应用和使用后能够方便地除去。发明概述

[0008]已经认识到，通过以粘性固化制剂的形式提供来自某些种 类的药物如NSAID、局部麻醉剂或类固醇制剂等的局部输送，治疗神 经病理性疼痛和/或肌肉骨骼痛是有利的，所述粘性固化制剂具有适合 于作为层应用到皮肤表面的粘度并在皮肤上形成药物-输送固化粘性 层。在一个实施方式中，用于治疗肌肉骨骼痛或神经病理性疼痛的制 剂可以包括适合治疗肌肉骨骼痛或神经病理性疼痛的药物、溶剂载体 以及固化剂。溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶 剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非 挥发性溶剂体系能够在持续的时间段内以治疗有效的速率促进药物的 透皮输送。在挥发性溶剂体系蒸发之前，制剂可以具有适合于应用和 粘附到皮肤表面的粘度，并且进一步，应用到皮肤表面的制剂能够在 挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后形成固化层。在挥发性溶剂体系至 少基本上蒸发后，药物能够继续以治疗有效的速率被输送以治疗肌肉 骨骼痛或炎症。

[0009]在另外一个实施方式中，皮肤输送用于治疗肌肉骨骼痛或 神经病理性疼痛的药物的方法可以包括将制剂应用到皮肤表面。制剂 可以是如前面的实施方式中描述的制剂。另外的步骤包括通过至少部 分蒸发挥发性溶剂体系，使制剂固化以在皮肤表面上形成固化层；和 将药物以治疗有效的速率从固化层经皮肤输送到皮肤表面，以在持续 的时间段内治疗关节痛或肌肉痛或者关节或肌肉的炎症。

[0010]在另外一个实施方式中，用于治疗痛的固化层可以包括治 疗肌肉骨骼痛或神经病理性疼痛有效的药物、非挥发性溶剂体系、以 及固化剂。非挥发性溶剂体系可以包括至少一种非挥发性溶剂，其中 非挥发性溶剂体系能够促进药物以治疗有效速率在持续的时间段内输 送。此外，固化剂优选地能够在至少一个方向伸展5％而没有破裂、断 裂和/或从层被应用的皮肤表面上脱落。

[0011]从下列详细的描述和附图，本发明的其它特征和优点将是 显而易见的，附图通过举例图解了本发明的特征。附图简述

[0012]图1是根据本发明的实施方式，从制剂穿过人尸体皮肤透 皮输送的双氯酚酸的累积量随时间的图示，其中在28小时中显示了稳 态输送；和

[0013]图2是根据本发明的实施方式，从具有相似组成的制剂穿 过人尸体皮肤透皮输送的罗哌卡因(ropivacaine)的累积量随时间的图 示，其中在30小时中显示了稳态输送。优选的实施方式(一种或多种)详述

[0014]在本发明具体的实施方式被公开和描述之前，应理解，本 发明不限于此处公开的具体方法和材料，因为这样的方法和材料可以 在某种程度上有所改变。也应理解，此处使用的术语只是用于描述具 体实施方式的目的，并非意图限制，因为本发明的范围将只由所附的 权利要求和其等价物限定。

[0015]在描述本发明和要求本发明的权利时，将使用下列术语。

[0016]除非上下文另外清楚地表示，单数形式“一个(a)”、“一 个(an)”和“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提到“一种药 物(a drug)”包括指代一种或多种这样的组分。

[0017]“皮肤”被定义为包括人的皮肤(完整的、患病的、溃疡性的、 或破碎的)、手指甲表面和脚趾甲表面，以及通常至少部分地暴露于空 气的粘膜表面如嘴唇、生殖器和肛门的粘膜、以及鼻和口腔的粘膜。

[0018]术语“肌肉骨骼痛或炎症”包括关节、腱、韧带、肌肉、骨、 滑液和/或是肌肉骨骼系统的部分的软组织的痛和/或炎症。

[0019]术语“神经病理性疼痛”包括与神经系统有关的痛，所述神 经系统包括脑、脊髓或周围神经系统。神经病理性疼痛可以是慢性的 或是急性的并且可以因创伤、疾病、或其它因素而发生。

[0020]术语“药物(一种或多种)”指能够与本发明的制剂一起使 用并且在治疗神经病理性疼痛或肌肉骨骼痛中有效的活性剂。可以被 用于治疗肌肉骨骼痛的药物的例子包括NSAIDs、局部麻醉剂、类固醇 药物和/或5-HT2A受体拮抗剂。5-HT2A受体拮抗剂的例子包括但不限 于酮色林(ketanserin)。NSAIDS的例子包括但不限于酮洛芬 (ketoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚 美辛(indomethacin)以及COX抑制剂。局部麻醉剂的例子包括但不限于 利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine) 以及丁卡因(tetracaine)。用于本发明的类固醇类药物的例子包括但不 限于地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼 松(prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙 (methylprednisolone)、卤贝他索丙酸酯(halobetasol propionate)、倍 他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松 (betamethasone)、其前体药物，或其组合。适合治疗神经病理性疼痛 的药物的例子没有限制地包括，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因 以及丁卡因在内的局部麻醉剂；包括地塞米松在内的类固醇类；包括 可乐定(clonidine)在内的α-2激动剂；包括阿米替林(amitriptyline) 在内的三环抗抑郁药物，抗惊厥药，包括右美沙芬(dextromethorphan)、 美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、氯胺酮(ketamine)、 美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)以及凯托米 酮(ketobemidone)在内的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂；包 括阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、 万乃洛韦(valacyclovir)类固醇在内的抗病毒药物；包括酮色林在内 的5-HT2A受体拮抗剂；或其组合。

[0021]当概括地提到“药物”时，应理解，存在各种形式的指定药 物，并且那些各种形式被明确地包括在内。据此，各种药物形式包括 多晶形物、盐类、水合物、溶剂合物以及共晶。对于一些药物，药物 的一种物理形式可能具有更好的物理化学性质，使其更容易到达、进 入或通过皮肤，并且这种特定的形式被定义为“皮肤输送有效的物理形 式”。例如，来自通量有利(flux enabling)的非挥发性溶剂的双氯芬酸 钠的稳态通量比来自同样的通量有利的非挥发性溶剂的双氯芬酸的稳 态通量高得多。因此，评价来自非挥发性溶剂的药物的物理形式的通 量以选择期望的物理形式/非挥发性溶剂组合是期望的。

[0022]术语“NSAID”或“非类固醇抗炎药物”包括所有的非类固醇 抗炎剂、一般的COX抑制剂、COX-2选择性抑制剂以及COX-3选择 性抑制剂。

[0023]短语“皮肤药物输送”或“药物(一种或多种)的皮肤输送” 将包括透皮和局部药物输送，并且包括药物(一种或多种)输送到皮 肤、通过皮肤或进入到皮肤中。药物的“透皮输送”可以靶向正好在皮 肤下面的皮肤组织、皮肤下面的局部组织或器官、体循环和/或中枢神 经系统。

[0024]术语“通量”如在上下文中的“皮肤通量”或“透皮通量”，分别 指每一单位时间每一单位面积透入到皮肤中或透过皮肤的药物的量。 典型的通量单位是微克每平方厘米每小时。测量通量的一个方法是将 制剂置于人类志愿者的已知皮肤区域上并且测量在确定的时间限制内 多少药物能够透入或透过皮肤。各种方法(体内方法)也可以被用于 该测量。实施例1中描述的方法或其它类似的方法(体外方法)也可 以被用于测量通量。虽然体外方法使用从尸体获得的人表皮膜，或使 用刚刚从无毛小鼠分离的皮肤组织，而不是使用人类志愿者测量通过 皮肤的药物通量，但本领域技术人员一般接受：来自正确设计并且在 体外进行的测试的结果能够被用于估计或预测体内测试的结果，而具 有合理可靠性。因此，此处提出的“通量”值可以表示通过体内或体外 方法测量的值。

[0025]对于非挥发性溶剂体系(或包括该非挥发性溶剂体系的固 化层)，术语“通量有利的(flux-enabling)”指被具体选择或配制以能够 提供特定药物(一种或多种)的治疗有效通量的非挥发性溶剂体系(包 括一种或多种非挥发性溶剂)。对于局部输送或区域输送的药物，通量 有利的非挥发性溶剂体系被定义为这样的非挥发性溶剂体系——其在 非挥发性溶剂体系被药物饱和时，单独地，没有任何其它成分的辅助， 能够将治疗足够水平的药物输送透过对象的皮肤、输送到对象的皮肤 上或输送到对象的皮肤中。对于全身靶向药物，通量有利的非挥发性 溶剂体系是这样的非挥发性溶剂体系——在非挥发性溶剂体系被药物 饱和并且与对象的皮肤充分接触、不超过500cm2的接触面积时，其能 够在24小时以上提供治疗上足够的每日剂量。优选地，非挥发性溶剂 体系的接触面积不超过100cm2。使用这种饱和的药-在-溶剂中状态的 测试可被用于测量非挥发性溶剂体系的最大通量产生能力。为确定通 量，药物溶剂混合物需要在皮肤上保持临床上足够量的时间。实际上， 使液体溶剂在人类志愿者的皮肤上保持较长一段时间可能是困难的。 因此，可选的确定溶剂体系是否是通量-有利的方法是使用实施例1中 描述的装置和方法测量无毛小鼠的皮肤或人尸体皮肤的体外药物透过 情况。本领域技术人员一般使用这种方法和类似的方法评价制剂的渗 透性和可行性。可选地，用使具有饱和药物的非挥发性溶剂体系保持 在皮肤上的方法，可以在活着的人类对象的皮肤上检测非挥发性溶剂 体系是否是通量-有利的，但这种方法对于产品可能是不实用的。例如， 具有饱和药物的非挥发性溶剂体系可以被浸到吸收性织物材料中，然 后将该织物材料应用到皮肤上并且用保护膜覆盖。这样的体系作为药 物产品是不实用的，但是适合用于检测非挥发性溶剂体系是否具有提 供足够的药物通量的固有能力，或者检测非挥发性溶剂体系是否是通 量-有利的。

[0026]也应指出，一旦制剂形成固化层，虽然一些非挥发性溶剂 保持在固化层中，但是对于药物，该固化层也可以是通量-有利的，即 使在挥发性的溶剂(包括水)已经基本上蒸发之后。

[0027]对于利多卡因碱，如果非挥发性溶剂体系在与实施例1中 所描述相同或相似的装置中能够产生至少大约20mcg/cm2/小时的通 量，其将会是“通量-有利的”。对于丁卡因和罗哌卡因碱，如果非挥发 性溶剂体系在与实施例1中所描述相同或相似的装置中能够产生至少 大约5mcg/cm2/小时的通量，其将会是“通量-有利的”。对于酮洛芬和 双氯芬酸，如果非挥发性溶剂体系在与实施例1中所描述相同或相似 的装置中能够产生至少大约5mcg/cm2/小时的通量，其将会是“通量- 有利的”。

[0028]例如，表1中显示了选择合适的非挥发性溶剂的重要性。 来自饱和的甘油、单独的异硬脂酸(ISA)和ISA+三乙醇胺(trolamine)， 以及ISA+三乙醇胺揭片(trolamine peel)的罗哌卡因(治疗神经病理 性疼痛有效的局部麻醉剂)的通量显示在表1中。通量值在表1中描 述的体外实验中产生。估计的治疗上有益的罗哌卡因的通量是 5-10mcg/cm2/小时。表1


*体外通量值表示三次测定值的平均数和标准偏差。

[0029]来自ISA和ISA+三乙醇胺的罗哌卡因的体外通量结果是合 适的非挥发性溶剂的例子，而甘油是不合适的非挥发性溶剂的例子。 当被并入到揭片制剂(peel formulation)中时，合适的非挥发性溶剂决 定制剂的通量产生能力。应当指出，“适合于所选择的药物的非挥发性 溶剂体系”可以是单一的化学物质或两种或多种化学物质的混合物。如 上面可见到的，ISA+三乙醇胺的非挥发性溶剂体系可以产生比纯ISA 的非挥发性溶剂体系更大的通量，尽管两者都可能适合某些应用。

[0030]短语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效速率”或类似短 语，当其涉及药物时，指在治疗药物输送所针对的病症中达到任何可 测量到的治疗效果水平的药物的足够的量或输送速率。应该理解，“可 测量到的治疗效果水平”可能符合或不符合任何批准产品商品化的政 府机构的疗效标准。应理解，各种生物学因素可以影响物质实施其预 期任务的能力。因此，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率(一 个或多个)”在一些情况下在某种程度上可依赖于这样的生物学因素。 然而，对于每一种药物，对大多数对象充足的剂量或通量的范围，在 本领域技术人员中通常有一个共识。而且，虽然治疗效果可以由医生 或其他合格的医务人员使用本领域已知的评价方法获得，但应认识到， 个体变化及其对治疗的反应可能使治疗效果的获得是主观决定。治疗 有效量或输送速率的确定完全在制药科学和医学领域的普通技术之 内。

[0031]“治疗有效的通量”被定义为所选择的药物的透过通量，其将 足够量的药物输送进入到皮肤中或穿过皮肤，以在一些患者人群能够 从药物通量中获得一定程度的益处方面是临床上有益的。它不一定表 示该患者人群中大多数能够获得一定程度的益处或者益处足够大以致 被相关的政府机构或医学界认为是“有效的”。更具体地，对于靶向皮 肤或在皮肤表面附近的局部组织或器官(如关节、某些肌肉、或至少 部分地在皮肤表面5厘米内的组织/器官)的药物，“治疗有效的通量” 指能够将足够量的药物在临床上合理的时间量内输送到目标组织中的 药物通量。对于靶向体循环的药物，“治疗有效通量”指这样的药物通 量——其通过临床上合理的皮肤接触面积，能够将足够量的选择的药 物输送，以在临床上合理的时间内产生临床上有益的血浆或血液药物 浓度。临床上合理的皮肤接触面积被定义为大多数对象愿意接受的皮 肤应用面积的大小。典型地，400平方厘米或以下的皮肤接触面积被认 为是合理的。因此，为了在10小时内，通过400平方厘米皮肤接触面 积，将4000mcg的药物输送到体循环，通量必须为至少4000mcg/400 平方厘米/10小时，其等于1mcg/平方厘米/小时。根据此定义，不同的 药物具有不同的“治疗有效通量”。此外，治疗有效通量可以在不同的 对象中不同和/或在甚至同一个对象的不同时间不同。然而，对于每一 种药物，对于在大多数时间、对大多数对象足够的剂量或通量的范围， 在本领域技术人员中通常有一个共识。

[0032]术语“增塑”，涉及非挥发性溶剂(或非挥发性溶剂体系) 和固化剂的“增塑”被定义为非挥发性溶剂(或非挥发性溶剂体系)担 当固化剂的增塑剂。“增塑剂”是在挥发性溶剂体系至少基本上蒸发后 能够提供固化制剂层的挠性和/或弹性的剂。通过使固化制剂更柔韧和/ 或更具弹性，增塑剂也具有降低固化制剂的脆性的能力。例如，丙二 醇是增塑非挥发性溶剂，用于以酮洛芬为药物和以聚乙烯醇为选择的 固化剂的固化制剂。然而，在以Gantrez S-97或Avalure UR 405为固 化剂的的酮洛芬固化制剂中的丙二醇不具有相同的增塑效果。丙二醇 和Gantrez S-97或Avalure UR 405的组合相容性较差，并且导致不太期 望的局部应用制剂。因此，给定的非挥发性溶剂是否是“增塑的”取决 于选择何种固化剂(一种或多种)。

[0033]应当指出，“通量有利的非挥发性溶剂”、“通量有利的、增 塑的非挥发性溶剂”、或“高度通量有利的非挥发性溶剂”可以是单一的 化学物质或两种或多种化学物质的混合物。例如，表C中丙酸氯倍他 索(clobetasol propionate)的稳态通量值是9∶1的丙二醇∶异硬脂酸混 合物，其产生比单独的丙二醇或ISA高得多的丙酸氯倍他索通量(见 表B)。因此，9∶1的丙二醇∶异硬脂酸混合物是“高度通量有利的非挥 发性溶剂”，而单独的丙二醇或异硬脂酸不是。

[0034]当本文提及固化层时，术语“粘附”或“粘性”指固化层和皮 肤之间的足够的粘附，以使该层在大多数对象预期使用过程中不脱离 皮肤。因此，当用于描述固化层时，“粘性”或类似的术语表示固化层 对于最初应用起初的制剂层(在挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前) 的身体表面是粘性的。在一个实施方式中，它不表示固化层的反面是 粘性的。此外，应当指出，固化层是否能够粘附到皮肤表面一段期望 的较长时间部分地取决于身体表面的条件。例如，出汗过多或油性皮 肤、或皮肤表面上的油性物质可以使固化层对于皮肤的粘性较差。因 此，本发明的粘性固化层不可能在任何身体表面条件下，在持续的时 间段内，对于每一个对象，都能够与身体表面保持完美的接触并且输 送药物。标准是在正常的身体表面和外部环境条件下，在规定的时间 内，对于大多数对象，其与身体表面的大部分如全部面积的70％保持 良好的接触。

[0035]如此处使用的，术语“柔韧的”、“弹性的”、“弹性”或类似 的术语指固化层的足够的弹性，以便其在至少一个方向伸展达大约 5％，并且经常达大约10％甚至更多的情况下不断裂。例如，对皮肤表 现出可接受的弹性和粘性的固化层可以被粘附到人皮肤上柔韧的皮肤 位置，例如肘、手指、腕、颈、下背部、嘴唇、膝部等，并且在皮肤 伸展时在皮肤上基本上保持完整。应当指出，在一些实施方式中，本 发明的固化层不一定必须具有任何弹性。

[0036]当被用于描述固化层时，术语“可剥落的”表示可以从皮肤 表面一大片或几大片地揭起固化层，与许多小片或碎屑相反。

[0037]术语“持续的”涉及至少30分钟持续时间的皮肤药物输送的 治疗有效速率，并且在一些实施方式中，至少大约2小时、4小时、8 小时、12小时、24小时或更长的时间。

[0038]当涉及挥发性溶剂的蒸发时，术语“基本上”的使用表示包 括在最初的制剂中的挥发性溶剂的大多数已经蒸发。同样，当固化层 被表达为“基本上没有”挥发性溶剂包括水时，该固化层在作为整体的 固化层中具有10wt％以下，并且优选地5wt％以下的挥发性溶剂。

[0039]“挥发性溶剂体系”可以是单一的溶剂或是挥发性溶剂的混 合物，包括水及比水更易挥发的溶剂。可以被用于本发明的挥发性溶 剂的非限制性的例子包括醋酸异戊酯、变性酒精、甲醇、乙醇、异丙 醇、水、丙醇、C4-C6烃、丁烷、异丁烯、戊烷、己烷、丙酮、氯丁 醇、乙酸乙酯、氟-氯-烃(fluro-chloro-hydrocarbon)、松节油、甲基·乙 基酮、甲醚、氢氟烃(hydrofluorocarbon)、乙醚、1，1，1，2-四氟乙烷、 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷，或其组合。

[0040]“非挥发性溶剂体系”可以是单一的溶剂或是比水挥发性更 小的溶剂的混合物。其也可以包含室温下为固体或液体的物质，如pH 剂或离子配对剂(ion-pairing agent)。在挥发性溶剂体系蒸发后，大多 数的非挥发性溶剂体系应该留在固化层中足够的时间量，以将给定药 物以足够的通量在一段时间内皮肤输送到、输送进或输送穿过对象的 皮肤，以产生治疗效果。在一些实施方式中，为了获得期望的活性药 物的渗透性和/或与固化剂或制剂的其它成分的相容性，两种或多种非 挥发性溶剂的混合物可以被用于形成非挥发性溶剂体系。在一种实施 方式中，形成溶剂体系的两种或多种非挥发性溶剂的结合为药物提供 了比单独的每一种非挥发性溶剂为药物提供的通量高的透皮通量。非 挥发性溶剂体系也可以作为固化层的增塑剂，以使固化层有弹性并且 柔韧。

[0041]术语“溶剂载体”描述包括挥发性溶剂体系和非挥发性溶剂 体系的组分。选择挥发性溶剂体系，以使其从粘性可剥落的制剂中快 速蒸发以形成固化层，而制备或选择非挥发性溶剂体系，以使其在挥 发性溶剂体系蒸发后作为固化层的一部分基本保留，以提供持续的药 物输送。典型地，药物可以部分或全部地溶解在溶剂载体或作为一个 整体的制剂中。同样地，一旦挥发性溶剂体系蒸发，药物也可以在非 挥发性溶剂体系中部分地或全部地溶解。药物在挥发性溶解体系蒸发 后只部分溶解在非挥发性溶剂体系中的制剂具有保持较长的持续输送 时间的潜力，因为在药物输送过程中，当溶解的药物从固化层中耗尽 时，未溶解的药物可以溶解在非挥发性溶剂体系中。

[0042]“粘性固化制剂”或“固化制剂”指这样的组合物，该组合物具 有适合在其挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前应用到皮肤表面的粘 度，并且其可以在至少部分挥发性溶剂(一种或几种)蒸发后变成固 化层。固化层一旦形成，可以是非常耐久的。在一个实施方式中，一 旦在皮肤表面固化，制剂可形成揭片(peel)。揭片可以是软的、粘性 的固体，其可以通过将相对于应用的制剂尺寸的大片从皮肤剥落而除 去，并且，经常可以作为单片从皮肤剥落。应用粘度一般比水样的液 体更粘，但小于软的固体的粘度。优选的粘度的例子包括具有与浆糊、 凝胶、药膏以及类似物如流动但不易泄露的粘性液体的稠度相似的材 料。因而，当组合物被表述为具有“适合应用”到皮肤表面的粘度时， 这表示该组合物具有足够高的粘度，以使组合物在被应用到皮肤上之 后基本上不从皮肤上流掉，但也有足够低的粘度以使其能够容易地在 皮肤上展开。符合这个定义的粘度范围可以是大约100cP到大约 3,000,000cp(厘泊)，并且更优选地从大约1,000cp到大约1,000,000cp。

[0043]在本发明的一些实施方式中，可以期望将额外的试剂或物 质加入到制剂中，以提供增强的或增加的粘性特点。额外的粘性剂或 物质可以是额外的非挥发性溶剂或额外的固化剂。可以被用作额外的 粘性增强剂的非限制性例子包括甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物 (gantrez聚合物)、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分 子量聚异丁烯橡胶、acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺(acrylsan alkyl/octylacrylamido)的共聚物(Dermacryl 79)以及各种脂肪族树脂 和芳香族树脂。

[0044]当用于本发明的粘性制剂时，术语“可洗的”、“洗涤”或“通 过洗涤除去”指使用正常或中等量的洗涤力，通过应用洗涤溶剂除去粘 性制剂的能力。通过洗涤除去制剂所需要的力应该不引起明显的皮肤 刺激或擦破。一般地，伴随合适的洗涤溶剂的应用的温和洗涤力足以 除去此处公开的粘性制剂。可以用于通过洗涤而去除本发明制剂的溶 剂是众多的，但是优选地选自一般可接受的溶剂，包括此处所列的挥 发性溶剂。优选的洗涤溶剂不显著地刺激人皮肤并且对于一般的对象 通常是可用的。洗涤溶剂的例子包括但不限于水、乙醇、甲醇、异丙 醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、或其组合。在本发明的方面，洗涤溶剂 可以选自水、乙醇、异丙醇、或其组合。表面活性剂也可以被用在一 些实施方式中。

[0045]当其涉及“干燥时间”时，可接受的时间长度指，用标准测 试方法，制剂在标准皮肤和环境条件下被应用到皮肤上之后形成不紊 乱的固化表面所花费的时间。应指出，在本申请中词语“干燥时间”不 表示挥发性溶剂(一种或多种)完全蒸发所花费的时间。相反，它表 示形成不紊乱的固化表面所花费的时间，如上所述。

[0046]“标准皮肤”被定义为干的、健康的人皮肤，具有大约30℃ 到大约36℃的表面温度。标准环境条件被定义为20℃到25℃的温度范 围以及20％到80％的相对湿度范围。术语“标准皮肤”决不是限制本发 明的制剂可以在其上使用的皮肤类型或皮肤条件。本发明的制剂可以 被用于处理所有类型的“皮肤”，包括未受伤的(标准皮肤)、病变的皮 肤或损坏的皮肤。虽然使用本发明的制剂可以处理具有不同特性的皮 肤条件，但是术语“标准皮肤”的应用只是用作一种标准，以检测本发 明的各种实施方式的组合物。实际上，在标准皮肤上表现良好(例如 固化、提供治疗有效的通量、等等)的制剂也在病变的或损坏的皮肤 上表现良好。

[0047]“标准测试方法”或“标准测试条件”如下：在标准环境条件 下，将大约0.1mm粘性固化制剂层应用到标准皮肤上，并且测量干燥 时间。干燥时间被定义为通过粘附到用大约5和大约10g/平方厘米的 压力压5秒到制剂表面上的一片100％棉布上，制剂形成不紊乱的表面 以使该制剂不失去质量所花费的时间。

[0048]“固化层”描述了在至少部分的挥发性溶剂体系蒸发之后粘 性固化制剂的固化层或干燥层。固化层仍然粘附到皮肤上，并且优选 地能够在标准皮肤和环境条件下与对象的皮肤在应用的基本上整个时 期内保持良好的接触。固化层也优选地显示足够的拉伸强度以使其能 够在应用结束时以一片或几大片(与具有弱的拉伸强度、从皮肤上除 去时破碎成许多小片或碎片的层相反)从皮肤上剥落。

[0049]如此处使用的，为方便起见，许多药物、化合物和/或溶剂 可以呈现于共同的名单中。然而，这些名单应该被解释为如同此名单 的每一个成员被单独地确定为单独的和唯一的成员。因此，这种名单 的单独成员不应该仅仅基于它们存在于共同的组中而没有相反表示， 就被解释为相同名单的任何其它成员的等价物。

[0050]此处可以以范围形式，表述或表示浓度、数量以及其它的 数字数据。应理解，仅仅出于方便和简洁而使用这样的范围形式，并 且因此应当被灵活地解释为不仅包括作为范围界限明确列举的数值， 而且包括包含在该范围内的所有单个数值或亚范围，如同每一个数值 和亚范围被明确地列举一样。作为说明，“大约0.01mm至2.0mm”的 数字范围应该被解释为不仅包括大约0.01mm至大约2.0mm的明确列 举的值，而且也包括在所表示范围内的单个值和亚范围。因此，包括 在该数字范围内的是单个值如0.5、0.7和1.5，和亚范围如从0.5到1.7、 0.7到1.5以及从1.0到1.5等。这种相同的原则应用于只列举一个数值 的范围。而且，无论范围的宽度或描述的特征如何，这种解释应该应 用。

[0051]记住这些定义，在一个实施方式中，用于治疗肌肉骨骼痛 或炎症的制剂可以包括适合治疗肌肉骨骼痛或炎症的药物、溶剂载体 以及固化剂。溶剂载体可以包括：包括至少一种挥发性溶剂的挥发性 溶剂体系，和包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中 非挥发性溶剂体系能够促进药物在持续的时间内以治疗有效速率透皮 输送。在挥发性体系蒸发之前，制剂可以具有作为层适合于应用并且 粘附到皮肤表面的粘度，而且进一步，应用到皮肤表面的制剂能够在 至少部分的挥发性溶剂体系蒸发之后形成固化层。在挥发性溶剂体系 至少基本上被蒸发后，可以继续以治疗有效速率输送药物以治疗肌肉 骨骼痛或炎症。

[0052]在另一个实施方式中，皮肤输送用于治疗关节痛或肌肉痛 或关节或肌肉的炎症的药物的方法可以包括：将粘性固化制剂应用到 遭受痛或炎症的组织附近的皮肤表面(例如，患关节炎的膝盖的皮肤 表面或患下背部痛的下背部皮肤)。粘性固化制剂可以包括适合治疗肌 肉骨骼痛或炎症的药物、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括： 包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包括至少一种非挥 发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系能够促进药物 在持续的一段时间内以治疗有效速率皮肤输送。在挥发性溶剂体系蒸 发之前，制剂可以具有适合于应用并且粘附到皮肤表面的粘度。另外 的步骤包括固化制剂以通过至少部分地蒸发挥发性溶剂体系在皮肤表 面上形成固化层；以及在持续的一段时间内将药物以治疗有效速率从 固化层皮肤输送到皮肤表面，治疗关节或肌肉的痛或炎症。

[0053]在另一实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的固化层可以 包括治疗肌肉骨骼痛或炎症有效的药物、非挥发性溶剂体系、以及固 化剂。非挥发性溶剂体系可以包括至少一种非挥发性溶剂，其中非挥 发性溶剂体系能够促进药物在持续的一段时间内以治疗有效速率输 送。此外，固化剂可以在至少一个方向伸展5％而不破裂、破碎和/或从 层被应用的皮肤表面分离。

[0054]在另一个实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以 包括罗哌卡因、溶剂载体、以及固化剂。溶剂载体可以包括：包括至 少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和包括选自三醋精(甘油三乙 酸酯，triacetin)、山梨糖醇酯20(斯潘20，Span 20)、异硬脂酸、或 其组合的至少一种溶剂的非挥发性溶剂体系。罗哌卡因可以是碱或盐 形式。在挥发性溶剂体系蒸发之前，制剂具有适合于应用到皮肤表面 的粘度，并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性体系之 后形成固化的、粘合的、柔韧的而且连续的层。进一步，罗哌卡因能 够在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后，继续以至少5mcg/cm2/ 小时的透皮通量被输送。在另一个实施方式中，在挥发性溶剂体系至 少基本上全部从固化层蒸发之后，透皮通量可以是至少10mcg/cm2/小 时。

[0055]在另一个实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以 包括利多卡因、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括：包含至少 一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和包含至少一种选自丙二醇和双 丙甘醇的溶剂的非挥发性溶剂体系。利多卡因可以是碱或盐形式。制 剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度， 并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形 成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性溶剂体系至少基本 上全部从固化层蒸发之后，利多卡因可以继续以至少20mcg/cm2/小时 的透皮通量被输送。

[0056]在另一实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包 括酮洛芬、溶剂载体、以及固化剂。固化剂可以包括：包含至少一种 挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包含至少一种选自丙二醇和丙三 醇、异硬脂酸以及三醋精的溶剂的非挥发性溶剂体系。酮洛芬可以是 碱或盐形式。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮 肤表面的粘度，并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性 溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性溶 剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后，酮洛芬可以继续以至少 10mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。

[0057]仍然在另一实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可 以包括丁卡因、溶剂载体以及固化剂。固化剂可以包括：包含至少一 种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包含至少一种选自丙二醇和异 硬脂酸的溶剂的非挥发性溶剂体系。丁卡因可以是碱或盐形式。制剂 可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度，并 且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成 固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性的溶剂体系至少基本 上全部从固化层蒸发之后，丁卡因可以继续以至少5mcg/cm2/小时的透 皮通量被输送。

[0058]仍在另一实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以 包括利多卡因和丁卡因、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括： 包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包含至少一种选自 丙二醇和双丙甘醇以及异硬脂酸的溶剂的非挥发性溶剂体系。丁卡因 和利多卡因可以是碱或盐形式。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系 蒸发之前应用到皮肤表面的粘度，并且能够被应用到皮肤表面以在至 少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续 的层。在挥发性溶剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后，丁卡因 和利多卡因可以继续分别以至少5mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。

[0059]在另一个实施方式中，治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以 包括药物，其包含来自利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、酮洛芬、双氯 芬酸或其组合的至少一种；溶剂载体；以及固化剂。溶剂载体可以包 括：包含沸点为20℃以下的挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和包含至 少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。制剂可以具有适合在挥发 性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度，并且能够被应用到皮肤 表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔 韧的和连续的层。在挥发性的溶剂体系至少基本上全部蒸发之后，药 物可以继续以治疗有效速率被输送。

[0060]在另一个实施方式中，治疗神经病理性疼痛的制剂可以包 括适合治疗神经病理性疼痛的药物、溶剂载体、以及固化剂。溶剂载 体可以包括：包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包含 至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。非挥发性溶剂体系促进 药物在持续的一段时间内以治疗有效速率皮肤输送。在挥发性溶剂体 系蒸发之前，制剂可以具有作为层适合于应用并且粘附到皮肤表面的 粘度。应用到皮肤表面的制剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之 后形成固化层。进一步，可以在挥发性溶剂体系至少基本上蒸发之后 继续以治疗有效速率输送药物。

[0061]在另一个实施方式中，治疗神经病理性疼痛的方法可以包 括将一层粘性制剂应用到对象的皮肤表面的步骤。制剂可以包括适合 治疗神经病理性疼痛的药物、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包 括：包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包含至少一种 非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。非挥发性溶剂体系促进药物在持 续的一段时间内以治疗有效速率皮肤输送。在挥发性溶剂体系蒸发之 前，制剂可以具有适合于应用并且粘附到皮肤表面的粘度。另外的步 骤包括固化该制剂，以通过至少部分蒸发挥发性溶剂体系在皮肤表面 上形成固化层；以及在持续的一段时间内将药物以治疗有效速率从固 化层皮肤输送到对象以减少神经病理性疼痛。

[0062]在另一实施方式中，治疗神经病理性疼痛的固化层可以包 括适合治疗神经病理性疼痛的药物、适合该药物的非挥发性溶剂体系、 以及固化剂。固化剂可以具有足够的弹性、柔韧性、和粘附到皮肤的 粘性，以使其不与皮肤分离，即使皮肤表面在对象正常的日常活动过 程中伸展或弯曲。例如，固化层可以在一个方向伸展5％而不破裂、破 碎和/或从层应用的皮肤表面上分离。

[0063]在另一个实施方式中，治疗神经病理性疼痛的制剂可以包 括罗哌卡因、溶剂载体、以及固化剂。溶剂载体可以包括：包含至少 一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及可以包含至少一种选自胺碱、 三醋精、山梨糖醇酯20、异硬脂酸或其混合物的溶剂的非挥发性溶剂 体系。固化剂可以包括甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物。在 挥发性溶剂体系蒸发之前，制剂可以具有作为一层适合应用到皮肤表 面的粘度。进一步，应用到皮肤表面的制剂层可以在至少部分蒸发挥 发性溶剂体系后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。也可以在 挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续以治疗有效速率输送罗哌 卡因。

[0064]在另一实施方式中，治疗与病毒感染有关的神经病理性疼 痛的制剂可以包括药物、溶剂载体以及固化剂。药物可以包括至少一 种选自阿昔洛韦(acyclovir)、万乃洛韦(valacyclovir)以及喷昔洛韦 (pencyclovir)的成员。溶剂载体可以包括；包含至少一种挥发性溶剂的 挥发性溶剂体系，以及包含至少一种选自油酸、异硬脂酸以及橄榄油 的溶剂的非挥发性溶剂体系。固化剂可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸 甲酯-甲基丙烯酸三甲基氨乙酯氯化物(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚 物、以及乙基纤维素。在挥发性溶剂体系蒸发之前，制剂可以具有作 为一层适合应用到皮肤表面的粘度。进一步，应用到皮肤表面的的制 剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔 韧的和连续的层。也可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继 续以治疗有效速率输送药物。

[0065]在另一个实施方式中，治疗神经病理性疼痛的制剂可以包 括选自利多卡因、丁卡因及其组合物的局部麻醉剂；溶剂载体；以及 固化剂。溶剂载体可以包括：包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂 体系，以及包含至少一种选自丙二醇和双丙甘醇的溶剂的非挥发性溶 剂体系。局部麻醉剂可以是碱或盐形式，并且制剂在挥发性溶剂体系 蒸发之前可以具有适合应用到皮肤表面的粘度。应用到皮肤表面的制 剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔 韧的和连续的层，并且可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后 继续以治疗有效速率输送局部麻醉剂。

[0066]在另一实施方式中，治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括 选自阿米替林(amitriptyline)、氯胺酮(ketamine)及其组合的药物；溶 剂载体；以及固化剂。溶剂载体可以包括：包含至少一种挥发性溶剂 的挥发性溶剂体系，以及包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂 体系。制剂在挥发性溶剂体系蒸发之前可以具有适合应用到皮肤表面 的粘度。应用到皮肤表面的的制剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体 系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。进一步，可以在挥 发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续按治疗有效速率输送药物。

[0067]在另一实施方式中，治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括 选自利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、阿米替林、氯胺酮及其组合的药 物；溶剂载体；以及固化剂。溶剂载体可以包括：包含沸点为20℃以 下的挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，以及包含至少一种非挥发性溶剂 的非挥发性溶剂体系。制剂在挥发性溶剂体系蒸发之前可以具有适合 应用到皮肤表面的粘度，并且当应用到皮肤表面时，可以在至少部分 蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。 可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续按治疗有效速率输 送药物。

[0068]因此，本发明涉及新型的制剂、方法以及固化层，其最初 形式一般为半固体(包括霜剂、凝胶、糊剂、软膏以及其它粘性液体)， 可以容易地作为层应用到皮肤上，并且可以迅速地(在标准皮肤和环 境条件下，15秒到4分钟)到中等快速地(在标准皮肤和环境条件下， 4分钟到15分钟)转变为固化层，如用于输送减轻肌肉骨骼痛的药物 的粘着和柔软的固体层。如此形成的固化层能够在持续的一段时间内， 如几小时到几十小时，按治疗有效的速率将药物输送到皮肤中或通过 皮肤，以使大多数的药物输送发生在固化层形成之后。此外，固化层 一般粘附到皮肤上，但是具有固化的、最小化粘附的外表面，该外表 面在应用之后相对不久形成，并且该外表面基本上不转移到或不以其 它方式弄脏对象正穿戴或固化层可能无意接触的衣服或其它物件。也 可以这样制备固化层，以使其高度柔韧并且可延伸，而因此能与皮肤 表面保持良好的接触，即使皮肤在身体运动过程中是伸展的，如在皮 肤通常伸展的膝盖、手指、肘、腕、手指、髋、颈、背、关节或其它 区域处。

[0069]在选择或配制各种可以使用的成分，例如药物、挥发性溶 剂体系和非挥发性溶剂体系的溶剂载体、固化剂(一种或多种)等时， 可以考虑某些变量。例如，挥发性溶剂体系可以从本领域已知的药学 上或化妆品上可接受的溶剂中选择。在本发明的一个实施方式中，挥 发性溶剂体系可以包括乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、 丙烷、异丁烯、1，1二氟乙烷、1，1，1，2四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙 烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮或其组合。在本发明的另一 实施方式中，挥发性溶剂体系可以包括乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、 丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松脂、环五硅氧烷 (cytopentasiloxane)、环甲基硅酮(cyclomethicone)、甲基·乙基酮、或 其组合。挥发性溶剂体系可以包括上面的实施方式中列出的任何挥发 性溶剂的混合物或组合。

[0070]应该选择这些挥发性的溶剂，以便与制剂的其余组分相容。 在制剂中使用合适的挥发性溶剂(一种或多种)的重量百分比是期望 的。太多的挥发性溶剂体系延长了干燥时间。太少的挥发性溶剂体系 可以使其难以在皮肤上展开制剂。对于大多数制剂，挥发性溶剂(一 种或多种)的重量百分比可以是大约10wt％到大约85wt％，并且更优 选地，为大约20wt％到大约50wt％。

[0071]也可以选择或配制非挥发性溶剂体系，以与固化剂、药物、 挥发性溶剂以及任何其它可能存在的成分相容。例如，可以选择固化 剂，以使其可分散或溶解在非挥发性溶剂体系中。作为一个整体，大 多数非挥发性溶剂体系和溶剂载体将在实验后被适当地配制。例如， 某些药物在分子量为400的聚乙二醇(PEG)(PEG 400，非挥发性溶 剂)中具有良好的溶解性，但是在甘油(非挥发性溶剂)和水(挥发 性溶剂)中溶解度低。然而，PEG 400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA)， 并且因此单独与PVA——固化剂不很相容。为了溶解足够量的活性药 物并且同时将PVA用作固化剂，可以按合适的比例配制包含PEG 400 和甘油(与PVA相容)的非挥发性溶剂体系，实现相容性折衷 (coompatibility compromise)。作为相容性的进一步例子，当山梨糖醇 酯20被配制到含PVA的制剂时，观测到非挥发性溶剂/固化剂不相容 性。由于这种组合，山梨糖醇酯20可以分离出制剂并且形成固化层表 面上的油层。因而，在开发可行的制剂和相容的组合物中期望选择合 适的固化剂/非挥发性溶剂。

[0072]可以单独或联合使用以形成非挥发性溶剂体系的非挥发性 溶剂(一种或多种)可以选自各种药学上可接受的液体。在本发明的 一个实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括甘油、丙二醇、异硬脂 酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、三醋精、 失水山梨糖醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、失水山梨糖醇单油 酸酯(sorbitan monooleate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯(sorbitan monopalmitate)、丁醇、或其组合。在另一实施方式中，非挥发性溶剂 体系可以包括苯甲酸，丁醇，癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)，甘油 二酯，双丙甘醇，丁子香酚(eugenol)，脂肪酸如椰子油、鱼油、棕榈 油、葡萄籽油，十四酸异丙酯，矿物油，油醇，维生素E，甘油三酯， 失水山梨糖醇脂肪酸表面活性剂，柠檬酸三乙酯，或其组合。在进一 步的实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括1，2，6-己三醇，烷基三醇 (alkyltriol)，烷基二醇(alkyldiol)，乙酰单酸甘油酯，生育酚，烷基 二氧戊环，对丙烯基茴香醚，茴香油(anise oil)，杏油，二甲基异山梨 醇，烷基葡糖苷，苯甲醇，蜂蜡，苯甲酸苄酯，丁二醇，辛酸/癸酸甘 油三酯，焦糖，山扁豆油，蓖麻油，肉桂醛(cinnamaldehyde)，肉桂 油，丁香油，椰子油，可可脂，可可甘油酯(cocoglycerides)，香菜油 (coriander oil)，玉米油，芫荽油，玉米糖浆，棉籽油，甲酚，环甲基硅 酮(cyclomethicone)，甘油二乙酸酯(二醋精，diacetin)，二乙酰单酸 甘油酯，二乙醇胺，二甘醇一乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)， 甘油二酯，乙二醇，桉树油，脂肪，脂肪醇，香料，液体糖，姜提取 物，甘油，高果糖玉米糖浆，氢化蓖麻油，IP棕榈酸酯，柠檬油，白 柠檬油，苧烯，奶，一醋精，单酸甘油酯，肉豆蔻油，辛基十二烷醇， 橄榄醇(olive alcohol)，橙油，棕榈油，花生油，PEG植物油，薄荷油， 矿脂，苯酚，松针油，聚丙二醇，芝麻油，留兰香油，大豆油，植物 油，植物起酥油(vegetable shortening)，乙酸乙烯酯，蜡，2-(2-十八 烷氧基)乙氧基乙醇，苯甲酸苄酯，丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)，小烛树蜡(candelilla wax)，巴西棕榈蜡(carnauba wax)，鲸蜡硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20)，十六烷醇，聚甘油 (polyglyceryl)，二聚羟基硬脂酸酯(dipolyhydroxy stearate)，PEG-7 氢化蓖麻油，邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate)，癸二酸二乙酯， 二甲基硅氧烷(dimethicone)，邻苯二甲酸二甲酯，PEG脂肪酸酯如 PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-十二酸酯，PEG脂肪酸二酯如PEG- 二油酸酯、PEG-二硬脂酸酯、PEG-蓖麻油、山嵛酸甘油酯，PGE甘油 脂肪酸酯如PEG十二酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯， 己烯甘油(hexylene glycerol)，羊毛酯，月桂酸二乙醇酰胺(lauric diethanolamide)，乳酸月桂酯，硫酸月桂酯，亚甲磷酸(medronic acid)， 甲基丙烯酸，多固醇提取物(multisterol extract)，十四醇，中性油，PEG- 辛基苯基醚，PEG-烷基醚如PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚，PEG- 失水山梨糖醇脂肪酸酯如PEG-失水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水 山梨糖醇单硬脂酸酯，丙二醇脂肪酸酯如丙二醇硬脂酸酯，丙二醇， 辛酸酯/癸酸酯，吡咯烷酮羧酸钠，山梨醇，角鲨烯，stear-o-wet，甘油 三酯，烷基芳基聚醚醇，失水山梨糖醇-醚的聚氧乙烯衍生物，饱和的 聚乙二醇化C8-C10甘油酯，N-甲基吡咯烷酮，蜂蜜，聚氧乙基化的甘 油酯，二甲亚枫，氮酮(azone)以及相关化合物，二甲基甲酰胺，N- 甲基甲酰胺，脂肪酸酯，脂肪醇醚，烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)， N-甲基吡咯烷酮相关化合物，油酸乙酯，聚甘油化的脂肪酸，单油酸 甘油酯，单十四酸甘油酯，脂肪酸的甘油酯，丝氨基酸(silk amino acid)， PPG-3苄基醚肉豆蔻酸酯(benzyl ether myristate)，二-PPG2肉豆蔻醇 聚醚(myreth)10-己二酸酯，honeyquat，焦谷氨酸钠，海甘蓝油 (abyssinica oil)，二甲基硅氧烷(dimethicone)，澳大利亚坚果油 (macadamia nut oil)，绣线菊籽油(limnanthes alba seed oil)，鲸蜡硬 脂醇(cetearyl alcohol)，PEG-50牛油树脂，牛油树脂，芦荟汁(aloe vera iuice)，苯基三甲基硅氧烷，水解的小麦蛋白，或其组合。仍然在进一 步的实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括在上述讨论的实施方式 中的任一个中列举的非挥发性溶剂的组合或混合物。

[0073]除了这些和其它的考虑，非挥发性溶剂体系也可以在粘性 制剂中作为增塑剂，以便当固化层形成时，该层是柔韧的、可伸展的、 和/或另外是皮肤舒适的。通过使增塑剂更柔韧和/或更具弹性，增塑剂 也具有降低固化制剂脆性的能力。例如，丙二醇是增塑的非挥发性溶 剂，用于以聚乙烯醇为所选择的固化剂和以酮洛芬为药物的固化层。 然而，在具有Gantrez S-97或Avalure UR405作为固化剂的固化制剂中 的丙二醇不提供同样的增塑效果。因此，给定的非挥发性溶剂是否是 “增塑的”取决于所选择的固化剂(一种或多种)。

[0074]使用某些刺激皮肤的挥发性和/或非挥发性溶剂(一种或多 种)以获得期望的药物溶解性和/或渗透性可能是期望的。加入能够防 止或减少皮肤刺激并且与制剂相容的化合物也是期望的。例如，在挥 发性溶剂能够刺激皮肤的制剂中，使用能够减少皮肤刺激的非挥发性 溶剂将是有益的。已知能防止或减少皮肤刺激的溶剂的例子包括，但 不限于，甘油、蜂蜜以及丙二醇。

[0075]本发明的制剂也可以包括两种或多种非挥发性溶剂，对于 药物，单独的这些挥发性溶剂是不适当的非挥发性溶剂，但是当配制 在一起时，它们变为适当的非挥发性溶剂。这些开始为不适当的非挥 发性溶剂当配制在一起时转变为适当的非挥发性溶剂的一个可能的原 因可能是由于药物的离子状态优化为具有较高通量的物理形式或非挥 发性溶剂以一些其它的协同方式起作用。混合非挥发性溶剂的另一个 益处是其可以优化制剂或制剂层下皮肤组织的pH以将刺激减到最少。 产生适当的非挥发性溶剂体系的非挥发性溶剂的合适组合的例子包 括，但不限于，异硬脂酸/三乙醇胺、异硬脂酸/二异丙胺、油酸/三乙醇 胺、以及丙二醇/异硬脂酸。

[0076]进行固化剂的选择也可以考虑存在于粘性制剂中的其它成 分。合适的固化剂是与制剂相容的，以使制剂在挥发性溶剂(一种或 多种)的任何蒸发之前处于液体或半固体状态(如，霜、糊、凝胶、 软膏)，并且在至少一些挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后变为软的、 粘合的、粘性的固化层。可以选择或配制固化剂以与药物和溶剂载体 (包括挥发性溶剂(一种或多种)和非挥发性溶剂体系)相容，以及 当固化层形成时将期望的物理性质提供给它。取决于药物、溶剂载体、 和/或其它可能存在的成分，固化剂可以从各种剂中选择。在一个实施 方式中，固化剂可以包括分子量(MW)范围为20,000-70,000的聚乙 烯醇(Amresco)、分子量范围为80,000-160,000的聚乙烯甲基醚/马来 酸酐共聚物的酯(ISP Gantrez ES-425和Gantrez ES-225)、分子量范围 为120,000-180,000的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物 (Degussa Plastoid B)、分子量范围为100,000-200,000的甲基丙烯酸二 甲基氨乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Degussa Eudragit E100)、具有5000以上分子量或与Eudragit RLPO(Degussa)相同的 分子量的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙 酯共聚物、具有5000以上分子量的玉米醇溶蛋白(醇溶谷蛋白)如分 子量为大约35,000的玉米醇溶蛋白(Freeman industries)、具有与Instant Pure-Cote B793(Grain Processing Corporation)相同的分子量的预胶凝化 淀粉、分子量为5,000以上或与Aqualon EC N7、N10、N 14、N22、 N50或N100(Hercules)相同的乙基纤维素、具有20,000-250,000分子 量的鱼胶(Norland Products)、具有5,000以上分子量的其它动物来源的 明胶、分子量为5,000以上或分子量与National Starch and Chemical的 Dermacryl 79相同的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。

[0077]在另一实施方式中，固化剂可以包括乙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基 纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝化的玉米淀粉、 聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚乙酸乙烯酯邻 苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)或其组合。在另一实施方式中， 固化剂可以包括氨甲基丙烯酸酯(ammonia methacrylate)、角叉菜聚 糖、水性醋酸纤维素邻苯二甲酸酯如来自Eastman的CAPNF、羧基聚 亚甲基、醋酸纤维素(微晶的)、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、 乙烯醋酸乙烯酯、硅氧烷、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪 蛋白酸钙、酪蛋白酸铵、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钾、丙烯酸甲酯、微 晶蜡、聚醋酸乙烯酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原 胶(xantham gum)、甲硅烷氧基硅酸三甲酯(trimethyl siloxysilicate)、 马来酸/马来酸酐共聚物、波拉克林(Polacrilin)、泊洛沙姆(poloxamer)、 聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚乳酸/聚-L-乳酸、萜烯树脂(turpene resin)、刺槐豆胶(locust bean gum)、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体 (polyurethane dispersion)、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙 烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(methyacrylic acid-ethyl acrylate copolymers) 如BASF的Kollicoat聚合物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合 物如聚(甲基丙烯酸)或其组合。在另一实施方式中，固化剂可以包 括在上面讨论的实施方式的任一种列出的固化剂的组合。其它的聚合 物也可以适合作为固化剂，这取决于溶剂载体成分、药物以及给定制 剂的具体功能要求。其它的聚合物也可以适合作为固化剂，这取决于 溶剂载体成分、药物以及给定制剂的具体功能要求。

[0078]在本发明的一些实施方式中，将额外的剂或物质加入到制 剂中以增强或增加粘性特征是期望的。额外的剂或物质可以是额外的 非挥发性溶剂或额外的固化剂。可以用作额外的增粘剂的物质的非限 制性例子包括甲基·乙烯基醚和马来酸酐(Gantrez聚合物)的共聚物、 聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、 Acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺基(Dermacryl 79)的共聚物、以及各种 脂肪族树脂和芳香族树脂。

[0079]非挥发性溶剂体系和固化剂优选地相容。相容性可以被定 义为i)固化剂基本上不负面地影响非挥发性溶剂体系的功能；ii)固 化剂能够保持固化层中的非挥发性溶剂体系，以使非挥发性溶剂基本 上不泄露出该层，并且iii)选择的非挥发性溶剂体系和固化剂形成的 固化层具有可接受的柔韧性、刚性、拉伸强度、弹性以及粘性。非挥 发性溶剂体系与固化剂的重量比可以是大约0.1∶1到大约10∶1，或大约 0.5∶1到大约2∶1。

[0080]应用在皮肤上的制剂层的厚度也应该适合于给定的制剂和 期望的药物输送考虑。如果层太薄，药物的量可能不足以在期望的时 间长度内维持持续的输送。如果层太厚，可能需要花费太长时间形成 不紊乱的固化层外表面。如果药物非常有效并且固化层具有非常高的 拉伸强度，与0.01mm一样薄的层可以是足够的。如果药物具有相当 低的疗效并且固化层具有低的拉伸强度，可能需要2-3mm厚的层。因 此，对于大多数药物和制剂，合适的厚度可以是大约0.01mm至大约3 mm，但更典型地，为大约0.05mm至大约1mm。

[0081]在一些实施方式中，固化层、或任选地固化的可剥落层的 柔韧性和伸展性可能是期望的。在身体运动过程中关节和某些肌肉群 上面的皮肤区域经常明显地伸展。这样的运动阻碍了不可伸展的贴剂 保持良好的皮肤接触。洗剂、软膏、霜剂、凝胶、糊剂或类似物也可 能由于上面所述的原因不适合使用。因此，在治疗关节和/或肌肉的肌 肉骨骼痛的NSAIDs和其它药物的透皮输送中，本发明的固化制剂可 以提供独特的优点和好处。

[0082]固体-形成制剂的另一特征涉及干燥时间。如果制剂干得太 快，使用者可能没有足够的时间在制剂固化之前在皮肤表面上将制剂 伸展成一薄层，导致皮肤接触不好。如果制剂干得太慢，对象可能不 得不在恢复可能移除未固化制剂的正常活动(如穿上衣服)之前等待 长时间。因此，比大约15秒长但是比大约15分钟短，并且优选地大 约0.5分钟到大约4分钟的干燥时间是期望的。

[0083]本发明的制剂的另一特征涉及这样的固化制剂，其包括用 于关节或肌肉的肌肉骨骼痛或炎症的药物、包含至少一种非挥发性溶 剂的非挥发性溶剂体系、固化剂以及包含沸点为20℃以下的挥发性溶 剂的挥发性溶剂体系(这样的溶剂指气态挥发性溶剂)。制剂可以被 储存在加压容器中并且在气态挥发性溶剂的辅助下被喷射在皮肤表 面。一些在制药或化妆品产业中一般用作气态挥发性溶剂的氢氟烃可 以在这种设计中起作用。更具体地，气态挥发性溶剂可以包括，但不 限于二甲醚、丁烷、1，1-二氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七 氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷或其混合物。也可以通过手动泵将制剂挤 出容器并且应用在皮肤上。预期包括气态挥发性溶剂的制剂“干燥” 得更快。将制剂喷到遭受关节或肌肉的肌肉骨骼痛或炎症的皮肤上可 以避免皮肤与涂布器接触——这种接触可能引起敏感皮肤的不适，并 且提供将制剂应用到用涂布器不方便到达的身体表面的更容易方法。

[0084]本发明的制剂可以进一步包括pH调节剂，用于将制剂的 pH调节到最适合药物输送的点或范围。这个特征对于可离子化的药物 可能是重要的。

[0085]材料与皮肤的粘性以及弹性是这样的——固化层不容易地 从皮肤上脱离。例如，在一个实施方式中，固化层可以在至少一个方 向伸展达大约5％或甚至达10％或以上，而不破裂、破碎或从应用固化 层的皮肤上脱离。

[0086]可以通过下列非限制性应用实施方式，总结这些和其它优 点。可以以容易作为半固体剂型应用的初始形式，制备本发明的固化 制剂层。另外，该剂型可以被相对厚地应用，并且，可以含有比传统 的霜剂、凝胶、洗剂、软膏、糊剂等的典型层多得多的活性药物，并 且进一步，不易被无意除去。在挥发性溶剂(一种或多种)蒸发和固 化层形成之后，固化层中的药物可以在持续的时间内以期望的输送速 率输送。更进一步，当固化层仍然具有粘性并且可以是可剥落的时， 可以容易去除固化层，通常不需要溶剂或表面活性剂的辅助。在一些 实施方式中，材料与皮肤的粘性以及弹性是这样的——当皮肤在高度 可伸展的皮肤区域如在关节和肌肉上面时，固化层将不会从皮肤上脱 离。例如，在一个实施方式中，固化层可以在一个方向伸展5％或甚至 10％或以上，而不破裂、破碎和/或从固化层应用的皮肤表面脱离。受 益于本发明的体系、制剂和方法的应用的具体例子如下。在一个实施 方式中，可以配制包括酮洛芬、双氯芬酸(diclofanec)、或另外的NSAID、 或利多卡因、罗哌卡因、或另外的局部麻醉剂的固化层，用于治疗急 性关节损伤，如踝、膝盖、腕、背、髋以及手指的关节。在另一实施 方式中，具有相同活性药物的固化层可以被用于治疗慢性病症，如关 节炎(包括骨关节炎和类风湿关节炎)引起的手指和/或脚趾关节痛。

[0087]另一实施方式还涉及制剂，其包括选自NSAID类的药物， 如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛，其被局部应用以治疗背 痛、肌肉紧张或肌筋膜痛或其结合的症状。NSAID逐渐地从制剂中释 放以在持续的一段时间内缓解痛。制剂可以在大约5分钟后变成粘合 的软固体并且在应用期间仍然粘附到身体表面。可在干燥后的任何时 间容易地去除它而不在皮肤表面上留下剩余的制剂。

[0088]在另一实施方式中，用于输送治疗涉及关节和肌肉的疾病 的原因和症状的药物的固化制剂也可以受益于本发明的体系、制剂和 方法。这种可以适用的疾病包括，但不限于，骨关节炎(OA)、类风 湿关节炎(RA)、各种其它原因的关节和骨骼痛、肌筋膜痛、肌肉痛 以及运动损伤。可以被用于这样的应用的药物或药物种类包括，但不 限于，非类固醇抗炎药物(NSAID)如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸 和吲哚美辛；COX抑制剂如非选择性COX抑制剂、COX-2选择性 NSAID和药剂、COX-3选择性NSAID和药剂；局部麻醉剂如利多卡 因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；5HT-2A受体拮抗剂如酮色林；以 及类固醇如地塞米松、氢化可的松、强的松、脱氢皮质甾醇、甲基强 的松龙、卤贝他索丙酸酯(halobetasol propionate)、倍他米松二丙酸酯 (betamethasone dipropionate)、倍他米松、其前体药物或其组合。

[0089]预期本发明的固化制剂及方法对于治疗小关节如脚趾、腕、 踝、肘、尤其是手指关节的炎症和/或痛，以及不一定与炎症有关的慢 性肌肉骨骼痛特别有用。因为从皮肤表面到关节的路径对于较小的关 节更短，治疗有效量的药物在被血液循环带走之前更可能到达较小的 关节。此外，因为在正常活动过程中手指经常被许多物体使用、弯曲 和接触，所以难以在手指上保持传统的剂型或制剂，如贴剂或霜剂。 而且，一些物质治疗装置，如ThermaCareTM加热垫，对于手指关节太 大。因此，治疗手指关节的痛或炎症有许多需要未满足。通过将药物 制剂应用到覆盖受到影响的关节或肌肉的皮肤上，药物可以渗透皮肤 而直接进入目标组织(在被血液循环带走之前)并且确立治疗的局部 组织浓度而不明显引起与不良副作用有关的高的系统性药物浓度。在 这种情况下，由于皮肤表面和小关节之间的路径短，将药物输送到较 小关节——包括腕、肘、踝、趾、尤其是手指的关节——的组织比输 送到较大关节如膝和髋的组织中会更容易。因此，本发明的一个方法 使用包含NSAID(一种或多种)、局部麻醉剂(一种或多种)、和/或类 固醇(一种或多种)的固化制剂，治疗小关节、尤其是手指关节的炎 症或痛。这正说明，身体的较大关节或区域如背、颈、肩或髋的治疗 也是有效的。另一实施方式具有包含来自α-2拮抗剂的种类的药物的固 化制剂，其被局部应用治疗神经病理性疼痛。α-2激动剂逐渐地从制剂 中释放以在持续的一段时间内缓解痛。制剂可以变成粘合的软固体并 且在其应用期间仍然粘附到身体表面。它在干燥后容易除去而不在皮 肤表面上留下剩余的制剂。

[0090]另一个实施方式涉及含有被局部应用治疗神经病理性疼痛 的辣椒素的制剂。辣椒素逐渐地从制剂中释放以在持续的一段时间内 治疗这种痛。制剂可以变成粘合的软固体并且在其应用期间仍然粘附 到身体表面。它在干燥后容易除去而不在皮肤表面上留下剩余的制剂。

[0091]另外的实施方式涉及含有至少一种α-2激动剂药物、至少 一种三环抗抑郁剂、和/或至少一种被局部应用以治疗神经病理性疼痛 的局部麻醉药的固化制剂。药物逐渐地从制剂中释放以在持续的一段 时间内缓解痛。制剂可以变成粘合的软固体并且在其应用期间仍然粘 附到身体表面。它在干燥后容易除去而不在皮肤表面上留下剩余的制 剂。

[0092]在另一实施方式中，治疗神经病理性疼痛的药物的输送也 可以受益于本发明的方法、体系和制剂。含局部麻醉剂的贴剂被用于 治疗神经病理性疼痛，如由带状疱疹后神经痛引起的痛。由于如上讨 论的贴剂的局限性，按照本发明制备的固化层提供一些独特的优点以 及提供使用这种贴剂的可能的不昂贵的可选方式。输送用于这种应用 的可能的药物包括，但不限于，局部麻醉剂如利多卡因、丙胺卡因 (prilocaine)、丁卡因、布比卡因(bupivicaine)、依替卡因(etidocaine)； 和其它的药物，包括氯胺酮、阿米替林(amitriptyline)、辣椒素、三环 抗抑郁剂，α-2激动剂如可乐定(clonidine)、或其组合。

[0093]在一个实施方式中，药物可以是抗病毒剂并且固化层能产 生至少2mcg/cm2/小时的抗病毒剂通量。在另一实施方式中，药物可以 是局部麻醉剂并且固化层能产生至少5mcg/cm2/小时的局部麻醉剂通 量。在另一实施方式中，药物可以是α-2激动剂并且固化层能产生至少 1mcg/cm2/小时的α-2激动剂通量。在另一实施方式中，药物是辣椒素 并且固化层能产生至少5mcg/cm2/小时的辣椒素通量。仍在进一步的实 施方式中，药物是氯胺酮并且固化层能产生至少1mcg/cm2/小时的氯胺 酮通量。

[0094]包括两种或多种的活性药物的本发明的固化制剂可以提供 另外的优点。例如，按照本发明的治疗神经病理性疼痛的制剂可以包 括利多卡因和丁卡因。利多卡因和丁卡因或者可以以盐的形式或者可 以碱的形式存在。优选地，非-发性溶剂体系包括丙二醇和双丙甘醇的 至少一种，以及异硬脂酸。类似的制剂可以包括其它的药物组合，如 阿米替林和氯胺酮、阿米替林和局部麻醉剂，等。

[0095]进一步指出，本发明的固化层的独特特征是它们将基本量 的被优化用于输送药物的非挥发性溶剂体系保持在身体表面。这个特 征能提供独特的优于现有产品的优点。例如，在一些半固体制剂中， 在应用到皮肤表面时，挥发性溶剂迅速蒸发而制剂层固化成硬漆样的 层。药物分子被固定在硬漆层中并且基本上不能用于输送到皮肤表面。 结果，据认为，药物的输送不能持续较长一段时间。与这种类型的制 剂相反，使用本发明的制剂形成的固化层保持药物分子在与皮肤表面 接触的非挥发性溶剂体系中十分活动，因而确保持续的输送。实施例

[0096]下列实施例说明目前最了解的本发明的实施方式。然而， 应理解，下列各实施例只是本发明的原理应用的示范或说明。可以由 本领域技术人员设计出各种改进和可选择的组合物、方法以及体系而 不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求拟覆盖这样的改进和安 排。因此，虽然本发明已经具体地在上面进行描述，但是下列实施例 与目前被认为是本发明的最实际和最优选的实施方式结合提供进一 步的细节。实施例1

[0097]如指出的，无毛小鼠的皮肤(HMS)或人表皮膜(HEM) 被用作模型膜，用于此处描述的体外通量研究。无毛小鼠的皮肤(HMS) 被用作模型膜，用于此处描述的体外通量研究。刚刚分离的取自无毛 小鼠腹部的表皮被小心地放置在Franz扩散池的供应小室和接受小室 之间。用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)充满接受小室。通过将测试制 剂放置在皮肤样品的角质层(SC)上启动实验。将Franz池放置在保 持37℃的加热台上并且HMS的温度被保持在35℃。在预设的时间间 隔，吸出800μL的等份试样并用新鲜的PBS溶液代替。从累积渗透量 对时间的曲线的稳态斜率确定皮肤通量(μg/cm2/h)。皮肤的放置以及 使用的取样技术与上述用于HMS研究的一样。实施例2

[0098]评价了各种非挥发性溶剂体系中的罗哌卡因(碱)制剂。 存在过量的罗哌卡因。来自测试制剂的罗哌卡因通过HMS的渗透被显 示在下面的表2中。表2
  非挥发性溶剂体系   皮肤通量*(mcg/cm2/h)   甘油   1.2±0.7   吐温20   2.4±0.1   矿物油   8.9±0.6   ISA(异硬脂酸)   11±2   Span 20   26±8
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。从累 积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定值。线性区 域是在4-8小时之间观测到的。如果实验条件允许，稳态输 送将可能持续大大超过8小时。

[0099]通过将200mcL放置在无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应小 室)上，获得上述非挥发性溶剂中的罗哌卡因碱的稳态通量。如实施 例1所述进行体外研究。根据表2，非挥发性溶剂甘油和吐温20具有 低的稳态通量值而不被认为是“通量有利的”。然而，矿物油和异硬脂 酸是通量有利的溶剂，并且对于评价固化剂和挥发性溶剂以设计可接 受的揭片制剂是良好的侯选溶剂。令人惊奇地，Span 20具有高得多的 稳态通量值并且作为高度通量有利的溶剂也将是合格的。实施例3
[00100]评价了各种非挥发性溶剂体系中的双氯芬酸钠制剂。过量 的双氯芬酸钠存在。来自测试制剂的双氯芬酸钠通过HMS的渗透被显 示在下面的表3中。
表3
  非挥发性溶剂体系   皮肤通量*(mcg/cm2/h)   甘油   1.7±0.3   十四酸异丙酯   13±3   油酸乙酯   14±4   丙二醇   30±30   Span 20   98±20
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。从累 积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定值。线性区 域是在4-8小时之间观测到的。如果实验条件允许，稳定输 送将可能持续大大超过8小时。
[00101]通过将200mcL放置在无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应小 室)上，获得来自上述非挥发性溶剂的双氯芬酸钠的稳态通量。如实 施例1所述进行体外研究。根据表3，非挥发性溶剂甘油具有与l mcg/cm2/h的估计治疗稳态通量值相当的稳态通量值而可以被认为是 通量有利的溶剂。然而，十四酸异丙酯、油酸乙酯、丙二醇以及Span 20 的稳态通量值是报告的甘油的通量值的至少10倍而被认为是通量有利 的。
实施例4
[00102]评价了各种非挥发性溶剂体系中的双氯芬酸制剂。存在过 量的双氯芬酸。来自测试制剂的双氯芬酸通过HMS的渗透被显示在下 面的表4中。
表4
  非挥发性溶剂体系   皮肤通量*(mcg/cm2/h)   甘油   0   十四酸异丙酯   8±3   油酸乙酯   7±3   丙二醇   5±2   Span 20   3±1
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。从累 积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定值。线性区 域是在4-8小时之间观测到的。如果实验条件允许，稳定输 送将可能持续大大超过8小时。
[00103]通过将200mcL放置在无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应小 室)上，获得来自上述非挥发性溶剂的双氯芬酸的稳态通量。如实施 例1所述进行体外研究。根据表4，非挥发性溶剂甘油没有报告的稳态 通量值而不被认为是通量有利的非挥发性溶剂——可用的非挥发性溶 剂侯选溶剂。然而，十四酸异丙酯、油酸乙酯、丙二醇以及Span 20 的稳态通量值只是报告的目前可用的销售产品的通量值的10倍，并且 因此，可被认为是通量有利的溶剂。应指出，来自每一种上述非挥发 性溶剂的双氯芬酸的稳态通量值比用双氯芬酸钠获得的稳态通量值低 得多。因此，如果需要增加治疗的有效通量值，利用通量有利的非挥 发性溶剂和双氯芬酸的钠形式比使用双氯芬酸的酸形式将可能产生更 高的稳态通量值。
实施例5-7
[00104]如下制备原型揭片制剂。如下，按照表5，根据本发明的 实施方式制备几种揭片制剂：
表5


[00105]按下列方式，制备实施例5-7的揭片制剂：
将固化剂溶于挥发性溶剂(如，将聚乙烯醇溶于水、Eudragit聚合 物溶于乙醇)。
将非挥发性溶剂与固化剂/挥发性溶剂混合物混合。
将获得的溶液剧烈混匀几分钟。
然后加入药物并且再次将揭片制剂混合几分钟。
[00106]在上面提到的所有实施例中，通量有利的非挥发性溶剂/ 固化剂/挥发性溶剂组合是相容的，如通过表现出合适的干燥时间并且 提供可伸展揭片和药物稳态通量的均一、单相体系所证明。
实施例8
[00107]在实施例1所述的体外模型中，在无毛小鼠皮肤(HMS) 或人表皮膜(HEM)中检测了实施例的制剂。表6显示使用上面列出 的实验方法获得的数据。
表6
 制剂   J*(μg/cm2/h)  实施例5   35±20***  实施例6   32±2***  实施例7   5±2****
*皮肤通量测量值代表三次测量的平均值和标准偏差。
***报告的通过HMS的通量测量值从累积量对时间的曲线 的线性区域确定。线性区域是在4-8小时之间观测到的。如 果实验条件允许，稳态输送将可能持续大大超过8小时。
****报告的通过HEM的通量测量值从累积量对时间图的线 性区域确定。线性区域是在6-28小时之间观测到的。如果继 续实验，预期稳态将继续。
[00108]在表6中的所有情况下，制剂中通量有利的非挥发性溶剂 导致所研究的制剂的每一种的治疗有效通量。
[00109]图1和2分别提供通过人尸体皮肤透皮输送的双氯芬酸和 罗哌卡因的累积量的图示。检测的制剂与在实施例6和7中描述的那 些制剂一样。在这些具体的实施方式中，分别显示28小时以上和30 小时以上的稳态输送。
实施例9
[00110]具有下列组成的安慰制剂：10.4％的聚乙烯醇、10.4％的聚 乙二醇400、10.4％的聚乙烯吡咯烷酮K-90、10.4％的甘油、27.1％的水 和31.3％的乙醇被应用在肘关节和手指关节处的人皮肤表面上，产生薄 的、透明的、柔韧并且可伸展的膜。在挥发性溶剂(乙醇和水)蒸发 几分钟后，形成可脱落的固化层。可伸展的揭片与皮肤具有良好的粘 合，并且在关节弯曲时不会与关节上的皮肤分离，而且能够容易地从 皮肤上剥落。预期加入活性药物到这种安慰剂中不会显著地改变最初 的制剂或固化层的物理性质，因为作为制剂总重量百分比的活性药物 的浓度一般较小。
实施例10-12
[00111]三种制剂被应用在刚刚分离的无毛小鼠皮肤的角质面上。 如实施例1所概括的，确定每一种制剂的体外通量。制剂组合物被显 示在下面表7中。
表7


*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差。报告的通量测 量值从累积量对时间曲线的线性区域确定。线性区域是在 4-9小时之间观测到的。如果继续实验，预期稳态将继续。
[00112]由于所有三种制剂具有完全相同的固化剂、挥发性溶剂以 及通量有利的非挥发性溶剂组成。唯一的区别是使用的通量有利的非 挥发性溶剂，因此合理地作出这样的结论——实施例10中盐酸罗哌卡 因是通量有利的。
实施例13-14
[00113]按照本发明的实施方式，制备用于皮肤输送罗哌卡因的揭 片形成制剂，其包括赋形混合物中的指定量的罗哌卡因，以形成粘性 的制剂。揭片制剂包含下列组分：
表8罗哌卡因可剥落制剂

*组分被表示为重量百分比。
[00114]如实施例1所述，将这些制剂应用到HMS皮肤，并且测 量罗哌卡因的通量。用实施例13和14中的制剂进行的体外通量研究 的结果的总结被列在表9中。
表9来自各种粘性可剥落制剂的罗哌卡因 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例13   36±5   实施例14   32±2
*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差(SD)。
[00115]关于实施例13和14中描述的制剂，乙醇被用作挥发性溶 剂，而ISA、甘油、和PG混合物被用作非挥发性溶剂体系。通过实验， 确定了ISA和丙二醇一起使用以提供合适的药物通量，而与Eudragit RL-100固化剂相容。进一步，在本实施方式中，ISA、PG和甘油作为 乙醇(挥发性溶剂)蒸发后可剥落制剂中的增塑剂起作用。来自实施 例13和14制剂的罗哌卡因的稳态通量表明非挥发性溶剂在决定整个 制剂的通量产生能力中的重要性。
实施例15
[00116]在本实施例中，显示了溶解性对渗透性、非挥发性溶剂体 系和固化剂之间的相容性的影响。用实验方法确定罗哌卡因碱在异硬 脂酸(ISA)中的溶解性为略大于1∶4，表示1克罗哌卡因碱能够全部 溶解在4克异硬脂酸中。在一个实验中，制备两种溶液：溶液A包括 1份罗哌卡因碱和4份异硬脂酸。溶液B包括1份罗哌卡因碱、4份异 硬脂酸以及1份三乙醇胺(所有的份是以重量计)。溶液A中的所有罗 哌卡因都溶解，但在溶液B中只有1份罗哌卡因溶解。用通常的Franz 池系统(Franz Cell system)测量由溶液产生的通过无毛小鼠皮肤的透 皮通量。结果如下：
表10-体外通过无毛小鼠皮肤的通量，μg/hr/cm2
  池1   池2   池3   平均值  溶液A   13.1   9.9   9.1   10.7  溶液B   43.2   35.0   50.0   42.7
[00117]可见，由溶液B产生的通量大约是溶液A产生的通量的4 倍。这些结果表明，离子配对剂三乙醇胺的加入显著增加了透皮通量。 然而，由于制剂中的聚乙烯醇(PVA)作为抑制三乙醇胺的作用的强 pH缓冲液起作用，所以将这种系统并入到基于聚乙烯醇(PVA)的揭 片制剂中的尝试失败。为了尝试控制PVA的pH缓冲能力，加入更多 的三乙醇胺，引起所期望的PVA的固化特性丧失(也就是说，含ISA 和太多三乙醇胺的非挥发性溶剂体系与PVA不相容)。当PVA被另一 种固化剂Eudragit RL 100(Rohm&Haas)替换时，三乙醇胺的作用不 被抑制并且获得能产生大约30μg/hr/cm2通量的制剂。三乙醇胺、ISA 和Eudragit RL 100的加入的副产物是沉淀物由于三种成分的离子相互 作用而形成。后一实施例产生了在通量和磨损性能方面更好的制剂， 但是沉淀仍然表明需要改进。为消除非挥发性溶剂和固化剂三乙醇胺 之间的离子相互作用，将ISA混合物加入到异丙醇中的Plastoid B聚合 物中。然而，在这种情况下，发现三乙醇胺与Plastoid B聚合物不相容 并且该碱转变为三异丙醇胺。这种组合消除了使用Eudragit RL 100聚 合物时形成的沉淀并且产生能够形成大约30μg/hr/cm2的通量值的清 澈制剂。这表明非挥发性溶剂体系和固化剂之间相容性的重要性。
实施例16
[00118]从下列组分制备用于皮肤输送罗哌卡因的固化制剂：
表11-罗哌卡因固化制剂组分
  组分*   实施例16   盐酸罗哌卡因   0.096   Eudragit RL 100   1.0   乙醇   0.7
  异硬脂酸   0.34   甘油   0.3   丙二醇   0.1   三乙醇胺   0.15
*组分被表示为重量份。
[00119]按照下面的步骤，合并上面列出的组分。在玻璃瓶中合并 Eudragit RL-100和乙醇并加热至大约60℃，直到Eudragit RL-100完全 溶解。当Eudragit溶液冷却到室温时，加入适量的盐酸罗哌卡因并且 完全混合1分钟。向此溶液中加入异硬脂酸(ISA)并且剧烈搅拌混合 物2-3分钟。1小时后，再次剧烈混合该溶液2-3分钟。按顺序向该溶 液加入甘油、丙二醇和三乙醇胺。在加入每种组分之后，将溶液搅拌1 分钟。
实施例17
[00120]如实施例1所述，将按照实施例16制备的制剂应用到 HMS，并且测量罗哌卡因的通量。该结果汇总于表12，如下：
表12-来自各种粘性可剥落制剂的罗哌卡因 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例16   43±4
*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差(SD)。
[00121]按照实施例16制备的罗哌卡因揭片制剂具有可接受的应 用性质，如容易从样品管中除去揭片、容易在意图的皮肤应用点上伸 展等，并且在被应用到正常的人皮肤表面后2-3分钟内形成固化膜，为 具有大约0.1mm厚度的薄层。固化层在2小时内变得更容易剥落，并 且在没有任何无意的去除的情况下揭片与皮肤表面保持粘附至少12小 时。在意图的使用结束时，揭片容易以一个连续的片除去。
实施例18
[00122]按照本发明的实施方式，制备用于皮肤输送利多卡因(碱) 的固化制剂，其包括赋形剂混合物中饱和量的利多卡因，以形成粘性 的制剂。根据表13所示的组分制备揭片制剂。
表13-利多卡因固化制剂组分

*组分被表示为重量百分比。
**来自Rohm&Haas
表14来自各种粘性固化制剂的利多卡因 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例18   47±3
[00123]本实施例18中利多卡因制剂的粘性制剂具有与上面提到 的实施例相似的物理性质。通过无毛小鼠皮肤的透皮通量是可接受的 并且稳态输送维持8小时以上。
实施例19-22
[00124]按照本发明的实施方式，制备用于皮肤输送罗哌卡因的固 化制剂，其包括赋形剂混合物以形成粘性固化制剂。根据表15所示的 组分制备揭片制剂。
表15-盐酸罗哌卡因固化制剂组分

*组分被表示为重量份。
**来自Degussa。
[00125]按照下面的步骤合并上面列出的组分。在一个玻璃瓶中将 盐酸罗哌卡因、水和三异丙醇胺合并，并且混合直到药物溶解。然后， 向该制剂中加入异硬脂酸、甘油三乙酸酯、Span 20和异丙醇并且充分 混合。最后加入聚合物Plastoid B并且加热至大约60℃，直到Plastoid B 完全溶解。当聚合物溶液冷却至室温时，将制剂剧烈搅拌2-3分钟。
[00126]根据实施例1，将表15中的制剂应用到HMS，并且测量 罗哌卡因的通量。结果被总结在表16中：
表16-来自各种粘性固化制剂的盐酸罗哌卡因 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例19   56±2   实施例20   39±6   实施例21   31±6   实施例22   37±9
[00127]实施例19-22的通量显示制剂中甘油三乙酸酯、异硬脂酸、 Span 20结合的重要性。在实施例20-22中，分别制备不加Span 20、甘 油三乙酸酯以及异硬脂酸的制剂。罗哌卡因的体外通量受到影响。非 挥发性溶剂的协同组合在获得罗哌卡因的最大体外通量方面是重要 的。
实施例23
[00128]这种固化制剂具有所显示重量份的下列组分：
表17
  聚乙烯   醇(PVA)   水   乙基纤维素   ECN-7(Aqualon)   Dermacryl 79   (National Starch)   乙醇  异硬脂  酸(ISA)   甘油   罗哌   卡因   1   1.5   0.25   0.35   0.85  0.8   0.35   0.3
[00129]在这种制剂中，聚乙烯醇(美国药典(USP)等级，分子量 31,000-50,000，来自Amresco)是固化剂，乙基纤维素和Dermacryl 79 是辅助固化剂。异硬脂酸和甘油形成非挥发性溶剂体系，而乙醇和水 形成挥发性溶剂体系。罗哌卡因是药物。
[00130]制备制剂的步骤：
1.将罗哌卡因与ISA混合。
2.将乙基纤维素和Dermacryl 79溶解在乙醇中。
3.在大约60-70℃的温度，将PVA溶解在水中。
4.将所有的上述混合物合并在一个容器中而且加入甘油，并且充 分混合整个混合物。
[00131]获得的制剂是粘性的流体。当大约0.1mm厚的一层被应 用到皮肤上时，在不足2分钟内形成非粘性的表面。
实施例24-27
[00132]制备用于透皮输送酮洛芬(其适合通过皮肤输送，用于治 疗关节和肌肉的炎症或痛))的可伸展的粘性制剂——其包括赋形剂混 合物中饱和量的酮洛芬(比能够溶解在赋形剂混合物中的酮洛芬多) ——以形成粘性制剂，其中的一些按照本发明的实施方式制备。应用 如表18中所示的组分，制备赋形剂混合物，该混合物是粘性且透明的 流体。
表18-酮洛芬固化制剂组分

*组分被表示为重量％。
[00133]如表19中所示，研究了实施例24-27的每一种组合物的 酮洛芬通量，如下：
表19-来自各种粘性固化制剂的酮洛芬 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例24   8±3   实施例25   21±6   实施例26   3±1   实施例27   1±0.4
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。根 据累积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定 值。线性区域在4-8小时之间被观测到。如果实验条件允 许，测量的稳态通量将延长超过8小时。
[00134]关于实施例24中描述的制剂，乙醇和水形成挥发性溶剂 体系，而1∶1的甘油和PEG400的混合物形成非挥发性溶剂体系。通 过实验，确定PEG 400是比甘油稍微好一些的酮洛芬溶剂，而甘油比 PEG 400与PVA相容得多。因此，一起使用甘油和PEG 400的非挥发 性溶剂体系，以在与PVA适度相容的同时为药物提供非挥发性溶剂体 系。关于实施例24中的制剂的额外的细节，PVA和PVP作为固化剂 起作用。进一步，在本实施方式中，甘油和PEG 400成为挥发性溶剂 蒸发之后形成的粘性制剂中的增塑剂。在甘油和PEG 400不存在的情 况下，单独由PVA和PVP形成的膜将是刚性的和不可伸展的。
[00135]关于实施例25的制剂，虽然形成的粘性可剥落制剂具有 与实施例24相似的物理性质，但是其通过无毛小鼠皮肤的透皮通量比 较高。这表示实施例24中的固化剂、1∶1的PVA∶PVP-K-90以及实施 例25中的纯PVA对渗透有影响。
[00136]实施例26中的制剂比实施例24或25的制剂输送的酮洛 芬少。实施例27的制剂比实施例24和25中的制剂输送的酮洛芬少得 多。通量减少的一个可能的原因被认为是由非挥发性溶剂体系中的高 浓度PEG 400造成的渗透驱动力减小，这导致酮洛芬的溶解性太高。
[00137]实施例25、26和27中的制剂之间唯一显著的区别分别是 关于非挥发性溶剂体系，或更具体地，关于PEG 400∶甘油的重量比。 这些结果反映非挥发性溶剂体系对皮肤通量的影响。
实施例28
[00138]制备用于透皮输送酮洛芬(其适合通过皮肤输送，用于治 疗关节和肌肉的炎症或痛)的可伸展粘性制剂，其包括赋形剂混合物 中的酮洛芬，以形成粘性制剂，其中的一些按照本发明的实施方式制 备。由表20中所示的组分制备揭片制剂。
表20-酮洛芬固化制剂组分


*组分被表示为重量百分比。
表21-来自粘性固化制剂的酮洛芬 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例29   25±6   实施例30   27±2
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。根据 累积量对时间作图的线性区域确定报告的通量测定值。观测 到线性区域在4-8小时之间。如果实验条件允许，测得的稳 态输送通量将延长超过8小时。
实施例29-31
[00139]制备用于透皮输送酮洛芬(其适合通过关节和肌肉上的皮 肤输送)的可伸展粘性制剂，其包括赋形剂混合物中饱和量的酮洛芬 (比能够溶解在赋形剂混合物中的酮洛芬更多)，以形成粘性制剂，其 中的一些按照本发明的实施方式制备。应用如表22中所示的组分，制 备赋形剂混合物，该混合物是粘性透明的流体。
表22


按下列方式制备实施例29-31的揭片制剂：
将固化剂溶解在挥发性溶剂中(如将Eudragit聚合物溶解在乙醇 中)。
将通量适当的非挥发性溶剂(甘油、PEG)与固化剂/挥发性溶剂 混合物混合在一起。
将所获得的溶液剧烈混合几分钟。
然后加入药物并且再次将该制剂混合几分钟。
实施例32
[00140]如实施例1所述，将按照实施例29-31制备的制剂应用到 HMS，并且测量酮洛芬的通量。结果汇总列于表23，如下：
表23-通过无毛小鼠皮肤的酮洛芬的稳态通量
  制剂   平均通量(mcg/cm2/h*)   实施例29   15±7   实施例30   10±3   实施例31   4±1
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。根据 累积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定值。线性 区域是在4-8小时之间观测到的。如果实验条件允许，测量 的稳态通量将延长8小时以上。
[00141]根据实施例29-30制备的酮洛芬粘性固化制剂具有可接受 的固化膜特性(如在2-3分钟内形成固化层)。对于实施例31，在应用 30分钟后，酮洛芬制剂不形成固化层。这表明为了获得期望的揭片制 剂的通量和磨损性能，在开发制剂过程中评价并考虑固化剂、非挥发 性溶剂以及挥发性溶剂之间的细微平衡。
实施例33
[00142]制备用于经皮输送酮洛芬的粘性固化制剂，该固化制剂能 形成弹性固化层并且适合通过关节和肌肉上的皮肤输送，其包括赋形 剂混合物中的饱和量酮洛芬(比能溶解在赋形剂混合物中的酮洛芬更 多)，以形成粘性制剂，其中的一些按照本发明的实施方式制备。使用 表24中所示的组分，制备赋形剂混合物，该混合物是粘性透明的流体。
表24

*组分按重量百分比表示。
以下列方式制备制剂A和B：
PVA(固化剂)被溶解在水中。
将通量适量的非挥发性溶剂(甘油、PG)与固化剂/挥发性溶剂混 合物一起混合。
然后向混合物中加入乙醇和Gantrez ES 425。
将获得的溶液剧烈混合几分钟。
[00144]对于所示百分比的这种分子量PVA，制剂C中水溶液中 PVA的制备是不可行的。制剂C表明，正确的PVA聚合物分子量对于 获得期望的制剂特性是重要的。
[00145]制剂A和B被放置在人志愿者的皮肤上。几小时期间后 ——对于挥发性溶剂蒸发足够长，由志愿者除去揭片并评价其剥落性 质。在所有情况下，志愿者报告，不能以一片或两片除去制剂实施例A， 但是以许多小片除去。可以一片或两片除去制剂实施例B。制剂A粘 结性的缺乏归因于低分子量PVA样品(Celvol)。由于聚合物链减小 的大小导致各个PVA聚合物链之间的交联程度以及物理相互作用的降 低，所以低分子量PVA不具有与较高分子量PVA材料(Amresco)相 同的内聚强度。减小的PVA链的相互作用导致较弱的固化层，其被除 去时不能抵挡所受到的机械力。
实施例34-35
[00146]评价用于透皮输送酮洛芬(其适合通过关节和肌肉上的皮 肤输送)的可伸展粘性制剂，其包括形成粘性制剂的安慰剂赋形剂混 合物，其中的一些按照本发明的实施方式制备。使用如表25所示的组 分制备赋形剂混合物，该混合物是粘性透明的流体。
表25

*组分按重量百分比表示。
[00147]按下列方式制备实施例1和2中的揭片制剂： 将PVA(固化剂)溶解在水中。
将通量适当的非挥发性溶剂(甘油、PG)与固化剂/挥发性溶剂混 合物一起混合。
向混合物中加入乙醇和Gantrez S97。
将获得的溶液剧烈混合几分钟。
[00148]上述制剂被应用到研究志愿者的前臂上，并且通过将一片 棉布放置到应用点并随后在棉布上加上5克砝码，评定干燥时间。5 秒钟后除去棉布和砝码。这个过程在应用之后大约3-4分钟开始，并且 之后的间隔为10-60秒，直到除去棉布而不会将揭片从皮肤上揭起或将 残留物留下。进行该观测的时间被定义为揭片制剂的干燥时间。研究 结果汇总列于下表26。
表26
  实施例   干燥时间(分钟)   34   7.0   35   6.5
[00149]制剂中水的含量对于制剂干燥的时间影响不显著。然而， 注意到，在研究过程中，制剂难以从样品管中取出。在实施例1和2 的制剂制备之后大约4个星期之后，取回样品管并且评价制剂分散的 难易。注意到，不可能从管中取出制剂。Gantrez S-97和PVA之间通 过静电相互作用、疏水相互作用、氢键或范德华相互作用的共聚体络 合(interpolymer complexation)，被假定为所观测到的变稠(thickening) 的原因(一种或几种)。而且，这种相互作用的程度可能取决于两种聚合 物的化学计量比。据认为，虽然制剂的较短期的粘度是可接受的，但 是对于获得可接受的长期物理稳定性，制剂的水含量太低。这表明了 在一些实施方式的制剂中具有足够量的挥发行溶剂体系的重要性。
实施例36-39
[00150]评价了用于经皮输送酮洛芬(其适合通过关节和肌肉的皮 肤输送)的可伸展粘性制剂，其包括将形成粘性制剂的赋形剂混合物， 其中的一些按照本发明的实施方式制备。使用表27所示的组分制备赋 形剂混合物，该混合物是粘性透明的流体。
表27

*组分以重量百分比表示。
[00151]以下列方式制备实施例1-4中的揭片制剂：
将PVA(固化剂)溶解在水中。
将通量适当的非挥发性溶剂(甘油、PG)与固化剂/挥发性溶剂混合 物一起混合。
然后将乙醇和Gantrez ES 425加入到混合物中。
剧烈混合获得的溶液几分钟。
混合后，加入酮洛芬并再次剧烈混合最终的混合物几分钟。
[00152]将上面所述的制剂放置在层压包装管中并且储存在25 C/60％RH和40C/75％RH的条件下，直到抽出用于检测。对每一种 制剂进行物理检测。表28总结了每一种制剂产生的数据。
表28


*使用RVDV1+粘度计在0.5rpm测量的粘度。
[00153]实施例36和37在四种制剂中具有最低水含量，并且在储 存4周内达到高粘度值。实施例36和37之间的唯一区别是制剂中乙 醇的量。假设，由于PVA和乙醇之间的不相容性，减少乙醇的水平可 以降低制剂的物理变稠。粘度数据显示，较高乙醇的制剂(实施例36) 具有较低的初始粘度，但是实施例36和37的粘度在4周的储存之后 达到的粘度值对于可用的制剂来说太高。对于制剂变稠的另外一个假 设是当溶解在水中时，PVA在高浓度时是不相容的。制备另外的具有 较高水含量的制剂，以确定最佳水量是否会抑制制剂随着时间的变稠。 在16周后实施例38的粘度没有达到实施例36和37的最初粘度值的 粘度值。
[00154]将上述制剂的安慰剂形式应用在研究志愿者上，并且通过 将一片棉布放置到应用点并随后将5克砝码应用在棉布上，评价干燥 时间。5秒钟后除去棉布和砝码。该过程在应用之后大约3-4分钟开始， 并且之后间隔为10-60秒，直到除去棉布而不将揭片揭起或将残留物留 下。研究结果汇总于下表29。
表29
  实施例  干燥时间(分钟)*   36   4分49秒   37   5分41秒   38   4分27秒   39   5分1秒
*来自12个研究对象的平均干燥时间值。
[00155]作为第二挥发性溶剂的乙醇的存在似乎显著降低干燥的 时间。在没有显示的数据中，只含水作为挥发性溶剂并且水与PVA的 比为2∶1的局部麻醉制剂具有大于15分钟的干燥时间。优化含水制剂 中其它挥发性溶剂的比例和存在显著减少干燥时间。假设，其它挥发 性溶剂，在这种情况下为乙醇，将与水形成氢键并且当蒸发离开皮肤 时水将与乙醇一起离开，因而形成固化层。此实施例表明在某些实施 方式的挥发性溶剂体系中使用合适的混合物以及合适量的挥发性溶剂 的重要性。
实施例40-42
[00156]按照本发明的实施方式，制备用于经皮输送盐酸罗哌卡因 的固化制剂，其包括赋形剂混合物。从如表30所示的组分制备制剂。
表30-盐酸罗哌卡因固化制剂组分

*组分被表示为重量百分比。
**来自Degussa。
[00157]根据下列的步骤合并上面列出的组分。在玻璃瓶中合并盐酸罗 哌卡因、水和胺碱(三乙胺或二异丙醇胺)并且混合，直到药物溶解。 然后向制剂中加入异硬脂酸、三醋精、Span20和十六烷醇(实施例41 和42)或异丙醇(实施例40)并且充分混合。最后加入聚合物Plastoid B并且加热至大约60℃，直到Plastoid B完全溶解。一旦聚合物溶剂冷 却至室温，将制剂剧烈搅拌2-3分钟。
[00158]根据实施例1，将表30中的制剂应用到HMS，并且测量罗哌卡 因的通量。结果汇总于表31中：
表31-来自各种粘性固化制剂的盐酸罗哌卡因 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均通量mcg/cm2/h*   40   96±14   41   61±2   42   70±7
实施例43
[00159]评价了各种非挥发性溶剂体系中的酮洛芬的溶剂制剂。过 量的酮洛芬存在。
[00160]来自测试制剂的酮洛芬通过HMS的渗透被显示在下面的 表32中。
表32
  非挥发性溶剂体系   皮肤通量*(mcg/cm2/h)   甘油   2±1   聚乙二醇400   5±2   Span20   15±3   丙二醇   90±50   油酸   180±20
*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。根据 累积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定值。线性 区域是在4-8小时之间观测到。如果实验条件允许，稳态输 送将可能持续大大超过8小时。
[00161]将200mcl放置在无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应小室) 上，获得来自上述非挥发性溶剂的酮洛芬的稳态通量。如实施例1进 行体外研究。根据表32，非挥发性溶剂甘油和聚乙二醇400具有低的 稳态通量值并且不被认为是“通量有利的”。Span20可以被认为是通量 有利的，而乙二醇或油酸提供最高的通量并且被认为是通量有利的非 挥发性溶剂体系。通量有利的溶剂的评估基于估计的酮洛芬的 16mcg/cm2/h的治疗有效通量。来自治疗有效通量以下的非挥发性溶剂 的药物稳态通量值不被认为是通量有利的，而来自治疗有效通量值以 上的非挥发性溶剂的药物的稳态通量值被认为是通量有利的。
实施例44-47
[00162]按照本发明的实施方式，制备用于经皮输送阿米替林以及 阿米替林和氯胺酮的组合的固化制剂，其包括赋形剂混合物，以形成 粘性固化制剂。根据如表33中所示的组分制备制剂。
表33阿米替林和阿米替林/氯胺酮固化制剂组分

*组分被表示为重量百分比。
**来自DeGussa。
[00163]根据下面的步骤合并上面列出的组分。在玻璃瓶中合并药 物(一种或多种)、水和三异丙醇胺并且混合，直到药物溶解。然后 向制剂中加入异硬脂酸、三醋精、Span20和异丙醇并且充分混合。最 后加入聚合物Plastoid B并且加热至大约60℃，直到Plastoid B完全溶 解。一旦聚合物溶剂冷却至室温，将制剂剧烈搅拌2-3分钟。
[00164]根据实施例1，将表11中的制剂应用到HMS，并且测量 阿米替林和/或氯胺酮的通量。结果汇总于表34中：
表34来自各种粘性固化制剂的阿米替林和阿米替林/氯胺酮 在35℃通过无毛小鼠皮肤的稳态通量
  制剂   平均阿米替林通量   mcg/cm2/h*   平均氯胺酮通量   mcg/cm2/h*   实施例44   3±1   15±4   实施例45   7.6±0.2   38±6   实施例46   3±1   实施例47   8.2±0.7
[00165]本实施例中的阿米替林以及阿米替林/氯胺酮制剂的粘性 制剂具有与上面所述实施例中的制剂相似的物理性质。
实施例48
[00166]与实施例18组合物的制剂相似的制剂(没有利多卡因) 被应用在人肘关节和手指关节的皮肤表面上，产生薄的、透明的、柔 韧以及可伸展的膜。在挥发性溶剂(乙醇和水)蒸发几分钟后，形成 固化层。可伸展的膜与皮肤具有良好的接触，并且在关节弯曲时不从 关节上的皮肤上分离，但能够容易地从皮肤上剥落。
实施例49
[00167]对于许多非挥发性溶剂的经皮输送丁卡因的通量有利能 力进行了检测。下表中的每一种溶液含有饱和量的丁卡因碱。通过与 实施例1中相似的装置，测量由饱和溶液产生的丁卡因的透皮通量。 结果如下：
表35
  非挥发性溶剂   通量(μg/cm2/h)   甘油   3.8±2.9   异硬脂酸   60.5±15.3   丙二醇   83.9±11   三醋精   5.7±0.7
[00168]选择非挥发性溶剂体系以获得治疗有效的皮肤药物通量 的重要性被清楚地显示在这里。
[00169]虽然本发明已经关于某些优选的实施方式进行了描述，但 本领域技术人员将理解可以进行各种改进、改变、删除和取代而不背 离本发明的精神。因此，本发明拟只受所附权利要求的范围限制。