专利汇可以提供白介素-6R的人源化单克隆抗体、其编码基因及应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种抗白介素-6受体(IL-6 receptor,IL-6R)的 抗体 、包括其的药物组合物或 试剂 盒 ,及其用途。,下面是白介素-6R的人源化单克隆抗体、其编码基因及应用专利的具体信息内容。
1.抗体或其抗原结合片段,特别地,所述抗体或其抗原结合片段结合IL-6R,优选人IL-
6R,其中所述抗体包含:
HCDR1,其包含SEQ ID NO:6所示的序列,与所述序列具有至少90%,优选至少91%,
92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成,
HCDR2,其包含SEQ ID NO:7所示的序列,与所述序列具有至少90%,优选至少91%,
92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成,和
HCDR3,其包含SEQ ID NO:8所示的序列,与所述序列具有至少90%,优选至少91%,
92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成,
并且所述抗体还包含:
LCDR1,其包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸,或与所述序列具有至少90%,优选至少
91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成,
LCDR2,其包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列,与所述序列具有至少90%,优选至少
91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成,和
LCDR3,其包含SEQ ID NO:11所示的序列,与所述序列具有至少90%,优选至少91%,
92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成。
2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包括:(1)(i)重链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:4所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,和
(ii)轻链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:5所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(2)(i)重链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:26所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,和
(ii)轻链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:27所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(3)(i)重链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:26所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,和
(ii)轻链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:41所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;或
(4)(i)重链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:26所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,和
(ii)轻链可变区,其包含下述序列或由下述序列组成:
SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列,或
与SEQ ID NO:49所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列。
3.权利要求1-2任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述重链可变区和轻链可变区分别由以下核苷酸序列所编码:
(1)(i)SEQ ID NO:22所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:22所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:22所示的核苷酸序列相比具有一个或多个(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或
10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列,和
(ii)SEQ ID NO:23所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:23所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:23所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列;
(2)(i)SEQ ID NO:38所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:38所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列,和
(ii)SEQ ID NO:39所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:39所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:39所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列;
(3)(i)SEQ ID NO:38所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:38所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列,和
(ii)SEQ ID NO:47所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:47所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:47所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列;或
(4)(i)SEQ ID NO:38所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:38所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的核苷酸序列,和
(ii)SEQ ID NO:55所示的核苷酸序列,或
与SEQ ID NO:55所示的序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,
86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或
与SEQ ID NO:55所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换,插入或缺失)的序列。
4.权利要求1-2任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体还包含重链可变区的框架区FR-H1,FR-H2,FR-H3和FR-H4,和轻链可变区的框架区FR-L1,FR-L2,FR-L3和FR-L4,其中
(1)FR-H1包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:12所示的序列具有至少
90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其列组成;
FR-H2包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H3包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H4包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:15所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;和
FR-L1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;FR-L2包含SEQ ID NO:
17的氨基酸序列或与SEQ ID NO:17所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;FR-L3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或与SEQ ID NO:18所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,
99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;FR-L4包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19所示的序列具有至少
90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
(2)FR-H1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列或与SEQ ID NO:28所示的序列具有至少
90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H2包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列或与SEQ ID NO:29所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H3包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列或与SEQ ID NO:30所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H4包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;和
FR-L1包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-L2包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-L3包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-L4包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
(3)FR-H1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列或与SEQ ID NO:28所示的序列具有至少
90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H2包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列或与SEQ ID NO:29所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H3包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列或与SEQ ID NO:30所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;
FR-H4包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,或由其组成;和
FR-L1包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:42所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-L2包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:43所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-L3包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:44所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-L4包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:45所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;或
(4)FR-H1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:28所示的序列具有至少
90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-H2包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:29所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-H3包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:30所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-H4包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成,和
FR-L1包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:50所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-L2包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:51所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-L3包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:52所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成;
FR-L4包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:53所示的序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列或由其组成。
5.权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含选自以下重链和轻链组合的氨基酸序列,或由其组成:
(1)SEQ ID NO:2的氨基酸序列和SEQ ID NO:3的氨基酸序列;
(2)SEID NO:24的氨基酸序列和SEQ ID NO:25的氨基酸序列;
(3)SEQ ID NO:24的氨基酸序列和SEQ ID NO:40的氨基酸序列;或
(4)SEQ ID NO:24的氨基酸序列和SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
6.权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述重链和轻链分别由以下核苷酸序列所编码:
(1)SEQ ID NO:20的核苷酸序列和SEQ ID NO:21的核苷酸序列;
(2)SEID NO:36的核苷酸序列和SEQ ID NO:37的核苷酸序列;
(3)SEQ ID NO:36的核苷酸序列和SEQ ID NO:46的核苷酸序列;或
(4) SEQ ID NO:36的核苷酸序列和SEQ ID NO:54的核苷酸序列。
7.权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体是人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体(例如双特异性抗体)。
8.权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体的恒定区是人源化的,优选来自人IgG,更优选IgG1或IgG4。
9.权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体的重链恒定区采用Ig
gamma-1或Ig gamma-4链C区,优选采用Ig gamma-1链C区;轻链恒定区采用Ig kappa链C区,更优选GenBank登记号为ACCESSION:P01834的Ig kappa链C区。
10.权利要求1-8任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗原结合片段选自Fab,Fab′,F(ab′)2,Fd,Fv,dAb,Fab/c,互补决定区(CDR)片段,单链抗体(例如,scFv),双价抗体或结构域抗体。
11.分离的多肽,其选自以下各项组成的组:
(1)分离的多肽,其包含SEQ ID NO:6,7和8所示的序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含SEQ ID NO:9,10和11所示的序列;
(2)分离的多肽,其包含SEQ ID NO:9,10和11所示的序列,其中所述多肽作为抗人IL-
6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含SEQ ID NO:6,7和8所示的序列;
(3)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:4所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还分别对应包含选自SEQ ID NO:5所示的序列或与所述序列具有至少
80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,
93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(4)分离的多肽,其包含SEQ ID NO:5所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,
96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、
2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:4所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,
97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、
5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(5)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:26所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:27所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(6)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:27所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:26所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(7)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:26所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:41所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(8)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:41所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:26所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(9)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:26所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:49所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;或(10)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:49所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:26所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(11)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:2所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:3所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(12)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:3所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:2所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,94%,
95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(13)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:24所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:25所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(14)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:25所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:24所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(15)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:24所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:40所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(16)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:40所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:24所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;
(17)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:24所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO:48所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列;或
(18)分离的多肽,其包含选自SEQ ID NO:48所示的序列或与所述序列具有至少80%,优选至少81%,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列,其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分,特异性结合人IL-6R,所述抗体还包含选自SEQ ID NO:24所示的序列或与所述序列具有至少90%,优选至少90%,91%,92%,93%,
94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%序列同一性的序列,或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换,插入或缺失)的氨基酸序列。
12.分离的多核苷酸,其编码权利要求11中所述的分离的多肽。
13.载体,其包含权利要求12所述的分离的多核苷酸。
14.宿主细胞,其包含权利要求12所述的分离的多核苷酸或权利要求13所述的载体。
15.制备权利要求1-10任一项所述抗体或其抗原结合片段的方法,包括培养权利要求
14所述的宿主细胞。
16.抗体偶联物,其包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段以及与其偶联的偶联部分,优选地,所述偶联部分选自纯化标签(如His标签)、细胞毒性剂,可检测的标记,放射性同位素、化学发光物质、显色物质、酶或聚乙二醇。
17.多特异性抗体,优选双特异性抗体,其包括权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,以及针对其他抗原和/或其他抗原表位的抗体或抗原结合片段。
18.融合蛋白,其包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
19.药物组合物,包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白,任选地,还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
20.权利要求19所述的药物组合物,所述药物组合物为适合于通过注射施用的剂型,例如适于静脉内注射的剂型。
21.试剂盒,其包括权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白,优选地,所述试剂盒还包括第二抗体,其特异性识别权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白;任选地,所述第二抗体还包括可检测的标记,例如放射性同位素、化学发光物质、显色物质、酶。
22.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白在制备试剂盒中的用途,所述试剂盒用于检测人IL-6R在样品中的存在或其水平。
23.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白在制备如下药物中的用途:
阻断人IL-6与人IL-6R结合的药物,
阻断人IL-6R活性或下调其水平的药物,
抑制gp130信号转导,降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平的药物,或者
阻断人IL-6与IL-6R结合所介导的细胞学生物学反应的药物。
24.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断疲劳,恶病质,炎性疾病,自身免疫疾病,骨骼系统疾病,发热,癌症,心脏病,肥胖症,糖尿病,哮喘,阿尔茨海默病疾病,多中心性Castleman病,多发性硬化症和类风湿性关节炎的药物中的应用。
25.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白,其用于预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断与IL-6R有关的疾病,如肥胖症,免疫相关疾病,心血管疾病,传染病,恶性病,神经疾病,创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症,
其中优选地,
所述IL-6R有关的免疫相关疾病包括但不限于至少一种的
(1)呼吸道疾病
阻塞性气道疾病;哮喘;支气管炎;急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎;膜性鼻炎;季节性鼻炎;结节病、农民肺和相关疾病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎、纤维化肺和特发性间质性肺炎;新生儿慢性肺病;
(2)骨和关节
类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎、全身发作的青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、血清阴性脊椎关节炎(包括银屑病关节炎、强直性脊椎炎和莱特病)、贝切特病、舍格伦综合征、全身性硬化症、骨关节炎、痛风、骨质溶解;
(3)皮肤
银屑病、变应性接触性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎,其他湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、风疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、斑秃、变应性结膜炎和春季结膜炎(vernal vemal conjunctivitis);
(4)胃肠道
胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征、产生远离内脏的影响,如偏头痛、鼻炎和湿疹的食品相关性变态反应;
(5)移植物排斥
移植物、移植物抗宿主病、任何器官或组织的同种异体移植物排斥(肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺、骨髓、皮肤、软骨、骨、小肠、胎儿胸腺、甲状旁腺、角膜)、任何器官或组织的异种移植物排斥
(6)其他组织和全身性疾病
恶病质、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、系统性血管炎/韦格内氏肉芽肿症、肉样瘤病、睾丸炎/输精管切除术逆转过程、变应性/特应性疾病、过敏性接触性皮炎、全身炎症反应综合征、败血病综合征、革兰氏阳性败血症、革兰氏阴性败血症、培养物阴性败血症、真菌败血症、中性白细胞减少症发热、尿败血症、脑膜炎球菌血症,创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎症性病理、外科埋植剂的无菌松弛、肉样瘤病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、超敏反应、花粉热、子宫内膜异位、全身过敏、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少(症)、抗受体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺(氏)病、B型胰岛素抵抗性糖尿病、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、混合性结缔组织病、原发性阿狄森(氏)病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、白斑病、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏症、胞内生物体引起的肉芽肿、药物过敏、代谢病/自发病、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性视网膜病、桥本甲状腺炎、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、纤维囊泡症、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤用药病症、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、尿毒症、中毒、先兆子痫、okt3疗法、抗cd3疗法、脱发、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(如包括但不限于乏力、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸盐中毒;
所述心血管疾病包括但不限于至少一种的心脏stun综合征(cardiacstun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性发作、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、糖尿病型黄斑水肿、糖尿病粥样硬化病(diabetic
aterosclerotic disease)、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克,心血管系统梅毒、心力衰竭、肺(原)性心脏病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、紊乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室颤动、希氏束心律失常(His bundle arrythmias)、房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病症、闭塞性动脉病症、周围动脉粥样硬化疾病(peripheral atherlosclerotic disease)、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病症、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、血栓静脉炎、曲张静脉、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注损伤;
所述IL-6R有关的传染病包括但不限于至少一种的:急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生或传染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、败血性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157:h7、溶血性尿毒症综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、盆腔炎症性疾病、睾丸炎/附睾炎、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎、肠道病毒71型手足口病;
所述IL-6R有关的恶性病包括但不限于至少一种的:白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、瘤外综合征/恶性高钙血(特发性)综合征、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病,癌有关的骨吸收、癌有关的骨痛等;癌症转移的抑制;癌症恶病质的改进;
所述IL-6有关的神经疾病包括但不限于至少一种的:神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘性病,例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎;锥体束外和小脑病症,例如皮质脊髓系统损害;基底神经节病症;运动机能亢进的运动障碍,例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病;药物诱发的运动障碍,例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些病症;运动机能减退的运动障碍,例如帕金森病;进行性前核麻痹(Progressive supranucleo Palsy);小脑结构损害;脊髓小脑变性,例如脊髓性共济失调,弗里德赖希(氏)共济失调,小脑皮质变性,多系统变性病(Mencel,Dejerine-Thomas,Shi-Drager和Machado-Joseph);全身性病症(雷弗素姆(氏)病,abetalipoprotemia,共济失调,毛细血管扩张和线粒体多系统病症);脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders),例如多发性硬化,急性横贯性脊髓炎;以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性,例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩);阿尔茨海默氏病;中年人中的唐氏综合征;弥漫性Lewy体疾病;Lewy体型老年性痴呆;韦尼克-科尔萨科夫综合征;慢性醇中毒;克罗伊茨费尔特-雅各布病;亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病;拳击员痴呆;神经外伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡);疼痛;炎性痛;孤独症;抑郁症和重度抑郁症;中风;认知障碍;癫痫;
所述IL-6R有关的创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症包括但不限于,至少一种的:与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的插入、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤;或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤;或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤;或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
26.一种在体内或体外方法,包括施加包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白的细胞的步骤,或给予有需求的受试者以有效量的权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白的步骤,所述方法选自如下各项:
阻断人IL-6与人IL-6R结合,
阻断人IL-6R活性或下调其水平,
抑制gp130信号转导,降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平,或者
阻断人IL-6与IL-6R结合所介导的细胞学生物学反应。
27.预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断与IL-6R有关的疾病,如肥胖症,免疫相关疾病,心血管疾病,传染病,恶性病,神经疾病,创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症的方法,包括给需要的受试者施用权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段,权利要求16所述的抗原偶联物,权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白,
其中优选地,
所述IL-6R有关的免疫相关疾病包括但不限于至少一种的
(1)呼吸道疾病
阻塞性气道疾病;哮喘;支气管炎;急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎;膜性鼻炎;季节性鼻炎;结节病、农民肺和相关疾病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎、纤维化肺和特发性间质性肺炎;新生儿慢性肺病;
(2)骨和关节
类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎、全身发作的青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、血清阴性脊椎关节炎(包括银屑病关节炎、强直性脊椎炎和莱特病)、贝切特病、舍格伦综合征、全身性硬化症、骨关节炎、痛风、骨质溶解;
(3)皮肤
银屑病、变应性接触性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎,其他湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、风疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、斑秃、变应性结膜炎和春季结膜炎(vernal vemal conjunctivitis);
(4)胃肠道
胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征、产生远离内脏的影响,如偏头痛、鼻炎和湿疹的食品相关性变态反应;
(5)移植物排斥
移植物、移植物抗宿主病、任何器官或组织的同种异体移植物排斥(肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺、骨髓、皮肤、软骨、骨、小肠、胎儿胸腺、甲状旁腺、角膜)、任何器官或组织的异种移植物排斥
(6)其他组织和全身性疾病
恶病质、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、系统性血管炎/韦格内氏肉芽肿症、肉样瘤病、睾丸炎/输精管切除术逆转过程、变应性/特应性疾病、过敏性接触性皮炎、全身炎症反应综合征、败血病综合征、革兰氏阳性败血症、革兰氏阴性败血症、培养物阴性败血症、真菌败血症、中性白细胞减少症发热、尿败血症、脑膜炎球菌血症,创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎症性病理、外科埋植剂的无菌松弛、肉样瘤病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、超敏反应、花粉热、子宫内膜异位、全身过敏、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少(症)、抗受体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺(氏)病、B型胰岛素抵抗性糖尿病、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、混合性结缔组织病、原发性阿狄森(氏)病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、白斑病、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏症、胞内生物体引起的肉芽肿、药物过敏、代谢病/自发病、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性视网膜病、桥本甲状腺炎、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、纤维囊泡症、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤用药病症、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、尿毒症、中毒、先兆子痫、okt3疗法、抗cd3疗法、脱发、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(如包括但不限于乏力、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸盐中毒;
所述心血管疾病包括但不限于至少一种的心脏stun综合征(cardiacstun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性发作、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、糖尿病型黄斑水肿、糖尿病粥样硬化病(diabetic
aterosclerotic disease)、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克,心血管系统梅毒、心力衰竭、肺(原)性心脏病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、紊乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室颤动、希氏束心律失常(His bundle arrythmias)、房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病症、闭塞性动脉病症、周围动脉粥样硬化疾病(peripheral atherlosclerotic disease)、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病症、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、血栓静脉炎、曲张静脉、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注损伤;
所述IL-6R有关的传染病包括但不限于至少一种的:急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生或传染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、败血性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157:h7、溶血性尿毒症综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、盆腔炎症性疾病、睾丸炎/附睾炎、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎、肠道病毒71型手足口病;
所述IL-6R有关的恶性病包括但不限于至少一种的:白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、瘤外综合征/恶性高钙血(特发性)综合征、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病,癌有关的骨吸收、癌有关的骨痛等;癌症转移的抑制;癌症恶病质的改进;
所述IL-6R有关的神经疾病包括但不限于至少一种的:神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘性病,例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎;锥体束外和小脑病症,例如皮质脊髓系统损害;基底神经节病症;运动机能亢进的运动障碍,例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病;药物诱发的运动障碍,例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些病症;运动机能减退的运动障碍,例如帕金森病;进行性前核麻痹(Progressive supranucleo Palsy);小脑结构损害;脊髓小脑变性,例如脊髓性共济失调,弗里德赖希(氏)共济失调,小脑皮质变性,多系统变性病(Mencel,Dejerine-Thomas,Shi-Drager和Machado-Joseph);全身性病症(雷弗素姆(氏)病,abetalipoprotemia,共济失调,毛细血管扩张和线粒体多系统病症);脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders),例如多发性硬化,急性横贯性脊髓炎;以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性,例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩);阿尔茨海默氏病;中年人中的唐氏综合征;弥漫性Lewy体疾病;Lewy体型老年性痴呆;韦尼克-科尔萨科夫综合征;慢性醇中毒;克罗伊茨费尔特-雅各布病;亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病;拳击员痴呆;神经外伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡);疼痛;炎性痛;孤独症;抑郁症和重度抑郁症;中风;认知障碍;癫痫;
所述IL-6有关的创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症包括但不限于,至少一种的:
与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的插入、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤;或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤;或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤;或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
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