新的抑制剂
阅读：34发布：2024-01-31
专利汇可以提供新的抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为谷 氨 酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5) 抑制剂 的式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、 溶剂 化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5- 氧 代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放 水 的情况下分子内环化为焦谷氨酸。，下面是新的抑制剂专利的具体信息内容。
1.式I的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体：
其中：
1
R表示烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基；
2 3
R和R 独立地表示氢、卤素或CN；
4 5
R和R 独立地表示氢或卤素；
2 3 4 5
其中R、R、R和R 中的至少一个为卤素或CN；并且
其中上述烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基被一个或多个卤素取代。
2.式I的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体：
其中：
R1表示烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基；
R2和R3独立地表示氢、氟或CN；
R4和R5独立地表示氢或氟；
其中R2、R3、R4和R5中至少一个为氟或CN；并且
其中上述烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基被一个或多个氟取代。
1
3.权利要求1或2的式I的化合物，其中R 表示-O-C2-6烷基，其被一个或多个卤素取代，所述卤素优选氟。
1
4.前述权利要求中任一项的式I的化合物，其中R 表示-O-C3-4烷基，其被一个或多个卤素取代，所述卤素优选氟。
1
5.前述权利要求中任一项的式I的化合物，其中R 选自二氟丙氧基，如2,2-二氟丙氧基或3,3-二氟丙氧基；和二氟丁氧基，如3,3-二氟丁氧基。
1
6.权利要求1的式I的化合物，其中R 表示吡咯烷基，其被一个或多个卤素取代，所述卤素优选氟。
1
7.权利要求1或6的式I的化合物，其中R 为二氟吡咯烷基，如3,3-二氟吡咯烷-1-基。
1
8.权利要求1的式I的化合物，其中R 表示环己基，其被一个或多个卤素取代，所述卤素优选氟。
1
9.权利要求1或8的式I的化合物，其中R 为二氟环己基，如4,4-二氟环己基。
1
10.权利要求1的式I的化合物，其中R 表示-C2-6烷基，其被一个或多个卤素取代，所述卤素优选氟。
1
11.权利要求1或10的式I的化合物，其中R 表示-C3-4烷基，其被一个或多个卤素取代，所述卤素优选氟。
1
12.权利要求1、10或11中任一项的式I的化合物，其中R 为二氟丁基，如3,3-二氟丁基。
2 5 3 4
13.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 和R 为卤素，如氟；并且R 和R为氢。
2 3 4 5
14.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 为卤素，如氟；并且R 、R和R 为氢。
3 4 2 5
15.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 和R 为卤素，如氟；并且R 和R为氢。
3 2 4 5
16.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 为卤素，如氟；并且R 、R和R 为氢。
2 3 4 5
17.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 和R 为卤素，如氟；并且R 和R为氢。
2 3 4 5
18.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 为CN；并且R 、R和R 为氢。
3 2 4 5
19.权利要求1-12中任一项的式I的化合物，其中R 为CN；并且R 、R和R 为氢。
20.前述权利要求中任一项的式I的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体，其中所述式I的化合物是选自下列的化合物：
1(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
2(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2-氟苯基)噁唑
烷-2-酮
3(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁氧基)-2-氟苯基)噁唑
烷-2-酮
5(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-氟苯基)噁唑
烷-2-酮
6(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
7(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2-氟苯基)噁唑
烷-2-酮
8(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
10(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁氧基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
11(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
12(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
13(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
14(S)-5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-2-(2,2-二氟丙氧基)苄腈
15(S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)苄腈
17(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
18(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
19(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
20(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
21(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
23(S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄腈
24(S)-5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄腈
25(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
26(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
28(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
29(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
30(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁基)-2-氟苯基)噁唑
烷-2-酮。
21.前述权利要求中任一项的式I的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体，其中所述式I的化合物为(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮。
22.前述权利要求中任一项的式I的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体，其中所述式I的化合物为(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
23.前述权利要求中任一项的式I的化合物，其用作药物。
24.药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项的化合物和任选存在的一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。
25.权利要求24的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的化合物：神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
26.权利要求24或25的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的化合物：PEP-抑制剂、LiCl、DP IV或DP IV样酶抑制剂的抑制剂、乙酰胆碱脂酶(ACE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂，或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑珠单抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG
284)、SH636、达芙文(CD 271、阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质金属蛋白酶-抑制剂、干扰素-τ(滋养层素)和SAIK-MS的药剂。
27.权利要求1-22中任一项的化合物或者权利要求24-26中任一项的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：肯尼迪病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病症、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病。
28.权利要求1-22中任一项的化合物或者权利要求24-26中任一项的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性以及亨廷顿病。
29.权利要求1-22中任一项的化合物或者权利要求24-26中任一项的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄。
30.治疗或预防选自以下的疾病的方法：肯尼迪病、溃疡病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病症、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病，所述方法包括向个体给药有效量的权利要求1-22中任一项所述的化合物或者权利要求24-26中任一项所述的药物组合物。
31.治疗或预防选自以下的疾病的方法：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性以及亨廷顿病，所述方法包括向个体给药有效量的权利要求1-22中任一项所述的化合物或者权利要求24-26中任一项所述的药物组合物。
32.治疗或预防选自以下的疾病的方法：类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄，所述方法包括向个体给药有效量的权利要求1-22中任一项所述的化合物或者权利要求24-26中任一项所述的药物组合物。
33.用于制备权利要求1-22中任一项的式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)通过使式(II)的化合物与乙酸甲脒在合适的溶剂如乙腈的存在下反应，从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
其中
2 3 4 5 6 7 8
R、R、R和R 如上文对式(I)的化合物所定义；R 为烷基，并且R 和R 为卤素，例如氟；或者
(b)通过使式(III)的化合物与乙酸甲脒在合适的溶剂如乙腈的存在下反应，从式(III)的化合物制备式(I)的化合物：
其中
R2、R3、R4和R5如上文对式(I)的化合物所定义；并且R9为环烷基或杂环基，且R10和R11为卤素，例如氟；或者
(c)通过使式(IV)的化合物与在合适的溶剂如二氯甲烷的存在下使用的典型的试剂如二乙基氨基硫三氟化物反应，从式(IV)的化合物制备式(I)的化合物：
其中R12为环烷基；或者
(d)通过使式(V)的化合物与乙酸甲脒在合适的溶剂如乙腈的存在下反应，从式(V)的化合物制备式(I)的化合物：
其中R1、R2和R4如上文对式(I)的化合物所定义，R13为烷基，并且R14和R15为卤素，例如氟。
新的抑制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的新的卤代噁唑烷酮衍生物，其具有改进的药代动力学性质。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。
背景技术
[0002] 谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)催化N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，释放氨。QC最初由Messer于1963年从热带植物番木瓜(Carica papaya)的胶乳中分离(Messer,M.1963 Nature 4874,1299)。24年后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(Busby,W.H.J.et al.1987 J Biol Chem 262,8532-8536；Fischer,W.H.and Spiess,J.1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84,3628-3632)。对于哺乳动物QC，Gln通过QC转化为pGlu可以由TRH和GnRH的前体证实(Busby,W.H.J.et al.1987 J Biol Chem 262,8532-8536；Fischer,W.H.and Spiess,J.1987 Proc Natl Acad Sci U S A84,3628-3632)。此外，QC的最初定位实验显示与其推定的催化产物共定位于牛垂体中，进一步增进所提出的在肽激素合成中的功能(Bockers,T.M.et al.1995 J Neuroendocrinol
7,445-453)。相比之下，植物QC的生理功能较不清楚。在来自番木瓜(C.papaya)的酶的情况下，提出在植物防御致病微生物中的作用(El Moussaoui,A.et al.2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570)。最近，通过序列比较鉴定了来自其他植物的推定的QC(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)。然而，这些酶的生理功能尚不明确。
7,445-453)。相比之下，植物QC的生理功能较不清楚。在来自番木瓜(C.papaya)的酶的情况下，提出在植物防御致病微生物中的作用(El Moussaoui,A.et al.2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570)。最近，通过序列比较鉴定了来自其他植物的推定的QC(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)。然而，这些酶的生理功能尚不明确。
[0003] 已知的来自植物和动物的QC表现出对底物的N端位置中的L-谷氨酰胺的严格特异性，并且发现它们的动力学行为遵循Michaelis-Menten方程(Pohl,T.et al.1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88,10059-10063；Consalvo,A.P.et al.1988 Anal Biochem175,131-138；Gololobov,M.Y.et al.1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，来自番木瓜的QC的一级结构与来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构的比较未显示任何序列同源性(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)。而植物QC看来属于新的酶家族(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)，发现哺乳动物QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman,R.C.et al.2001 Biochemistry
40,11246-11250)，从而得出结论来自植物和动物的QC具有不同的进化起源。
40,11246-11250)，从而得出结论来自植物和动物的QC具有不同的进化起源。
[0004] 最近，据证实重组人QC以及来自脑提取物的QC-活性均催化N端谷氨酰胺酰以及谷氨酸环化。最出人意料的是发现约pH 6.0有利于环化酶催化的Glu1-转化，而Gln1-转化为pGlu-衍生物发生在约8.0的最佳pH。因为抑制重组人QC和来自猪垂体提取物的QC-活性可以抑制pGlu-A-相关肽的形成，所以酶QC是用于治疗阿尔茨海默病的药物开发的靶标。
[0005] 最近，据证实重组人QC以及来自脑提取物的QC-活性均催化N端谷氨酰胺酰以及谷氨酸环化。最出人意料的是发现约pH 6.0有利于环化酶催化的Glu1-转化，而Gln1-转化为pGlu-衍生物发生在约8.0的最佳pH。因为抑制重组人QC和来自猪垂体提取物的QC-活性可以抑制pGlu-A-相关肽的形成，所以酶QC是用于治疗阿尔茨海默病的药物开发的靶标。
[0006] QC的抑制剂描述于WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548、WO2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO 2008/055950、WO2008/065141、WO
2008/110523、WO 2008/128981、WO 2008/128982、WO 2008/128983、WO 2008/128984、WO
2008/128985、WO 2008/128986、WO 2008/128987、WO 2010/026212、WO 2011/029920、WO
2011/107530、WO 2011/110613、WO 2011/131748和WO 2012/123563，其中WO 2011/029920尤其公开了作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的噁唑烷酮衍生物。
2008/110523、WO 2008/128981、WO 2008/128982、WO 2008/128983、WO 2008/128984、WO
2008/128985、WO 2008/128986、WO 2008/128987、WO 2010/026212、WO 2011/029920、WO
2011/107530、WO 2011/110613、WO 2011/131748和WO 2012/123563，其中WO 2011/029920尤其公开了作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的噁唑烷酮衍生物。
[0008] 定义
[0009] 术语“ki”或“KI”和“KD”为结合常数，其描述抑制剂结合至酶以及随后从酶释放。另一量度为“IC50”值，其反映在给定的底物浓度下导致50％酶活性的抑制剂浓度。
[0010] 术语“DP IV-抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制DP IV或DP IV样酶的催化活性的酶抑制剂。
[0011] “DP IV-活性”定义为二肽基肽酶IV(DP IV)和DP IV样酶的催化活性。这些酶是在哺乳动物身体的各种组织(包括肾、肝和肠)中发现的脯氨酸后(较少程度地，丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割丝氨酸蛋白酶，其中当脯氨酸或丙氨酸形成与生物活性肽序列中的N端氨基酸相邻的残基时，它们高度特异性地从生物活性肽的N端去除二肽。
[0012] 术语“PEP-抑制剂”或“脯氨酰内肽酶抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制脯氨酰内肽酶(PEP、脯氨酰寡肽酶、POP)的催化活性的酶抑制剂。
[0014] 如本文所用，术语“QC”包括谷氨酰胺酰环化酶(QC)和QC样酶。QC和QC样酶具有相同或相似的酶促活性，进一步定义为QC活性。在这方面，QC样酶在它们的分子结构上可以完全不同于QC。QC样酶的实例为来自人(GenBank NM_017659)、小鼠(GenBank BC058181)、食蟹猴(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255)、猕猴(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、犬(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、褐家鼠(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591)、小家鼠(Mus musculus)(GenBank BC058181)和牛(Bos taurus)(GenBank BT026254)的谷氨酰胺酰肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)。
[0015] 如本文所用，术语“QC活性”定义为在释放氨的情况下，N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，或者N端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷氨酰胺分子内环化为环焦高谷氨酰胺衍生物。因此，参见路线1和2。
[0016] 路线1：谷氨酰胺通过QC环化
[0017]
[0018] 路线2：L-高谷氨酰胺通过QC环化
[0019]
[0020] 如本文所用，术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)的活性，进一步定义为EC活性。
[0021] 如本文所用，术语“EC活性”定义为N端谷氨酸残基通过QC分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)。因此，参见路线3。
[0022] 路线3：不带电的谷氨酰肽通过QC(EC)N端环化
[0023]
[0024] 术语“QC抑制剂”、“谷氨酰胺酰环化酶抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制谷氨酰胺酰环化酶(QC)的催化活性或其谷氨酰环化酶(EC)活性的酶抑制剂。
[0025] QC抑制的效力
[0026] 鉴于与QC抑制的关系，在优选的实施方案中，本发明的主题方法和医学用途利用QC抑制的IC50为10μM或更小，更优选1μM或更小，甚至更优选0.1μM或更小或者0.01μM或更小，或者最优选0.001μM或更小的物质。实际上，期望Ki值在较低微摩尔，优选纳摩尔，并且甚至更优选皮摩尔范围内的抑制剂。因此，尽管本文为了方便将活性物质描述为“QC抑制剂”，但是应当理解这样的命名不是为了将本发明的主题限于特定的作用机制。
[0027] QC抑制剂的分子量
[0028] 一般来说，本发明的主题方法或医学用途的QC抑制剂为小分子，例如，具有500g/摩尔或更小、400g/摩尔或更小、优选350g/摩尔或更小、并且甚至更优选300g/摩尔或更小、甚至250g/摩尔或更小的分子量。
[0029] 如本文所用，术语“个体”指为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
[0032] 在整个说明书和权利要求书中，除非特别限定，表述“烷基”表示C1-12烷基，适合地表示C1-8烷基，例如C1-6烷基，例如C1-4烷基。烷基可以是直链或支链的。合适的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基)、己基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)以及辛基(例如正辛基)。例如在表述“烷氧基”、“卤代烷基”和“硫代烷基”中，表述“烷”应按照“烷基”的定义解释。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基)、己氧基(例如正己氧基)、庚氧基(例如正庚氧基)以及辛氧基(例如正辛氧基)。示例性硫代烷基包括甲硫基。示例性卤代烷基包括氟烷基，例如CF3、氟乙基、氟丙基、氟丁基、二氟乙基、二氟丙基和二氟丁基。
[0033] 除非特别限定，表述“亚烷基”表示式-(CH2)n-的链，其中n为整数，例如2-5。
[0034] 除非特别限定，表述“环烷基”表示C3-10环烷基(即3-10个环碳原子)，更适合地表示C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最合适的环碳原子数目为3-6个，例如5。
[0035] 除非特别限定，表述“杂环基”指C3-10杂环基(即3-10个环碳原子)、更合适地C3-8杂环基，如C3-6杂环基。最合适的环碳原子数目为3-6，例如5。除非特别限定，杂环中的一个或多个(例如1个、2个或3个)碳原子被选自N、S和O的杂原子代替。杂环基的具体实例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烷基(例如环戊基或更特别地是环己基)。包含一个杂原子的示例性杂环基包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶；而包含两个杂原子的示例性杂环基包括吗啉和哌嗪。杂环基的其他具体实例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S和O的杂原子代替的环烯基(例如环己烯基)。这样的基团的实例为二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃-2-基-)。
[0036] 术语“卤素”或“卤代”包括氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)。
[0037] 当苯并咪唑基显示为以下式表示的苯并咪唑-5-基时：
[0038]
[0039] 本领域技术人员应当理解，以下式所表示的苯并咪唑-6-基：
[0040]
[0041] 是等价的结构。如本文所用，术语“苯并咪唑-5-基”涵盖苯并咪唑基的这两种形式。
[0042] 立体异构体
[0043] 所要求保护的化合物的所有可能的立体异构体均包括在本发明中。
[0044] 当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为非对映体存在。应当理解所有此类异构体及其混合物均涵盖在本发明的范围内。
[0045] 立体异构体的制备和分离
[0046] 当用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过诸如制备色谱法的常规技术进行分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可以通过对映体特异性合成或者通过拆分来制备。例如，可以将所述化合物通过标准技术拆分为它们的组分对映体，例如，通过与诸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒石酸的旋光酸形成盐来形成非对映异构体对，然后分级结晶并重新产生游离碱。所述化合物还可以通过形成非对映的酯或酰胺来拆分，然后色谱分离并去除手性助剂。或者，可以利用手性HPLC柱拆分所述化合物。
[0047] 药学可接受的盐
[0049] 适合用于药物的式(I)的化合物的盐和溶剂化物及其生理功能衍生物是其中反荷离子或相关溶剂是药学可接受的那些。然而，具有非药学可接受的反荷离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如，在其他化合物及它们的药学可接受的盐和溶剂化物的制备中用作中间体。
[0050] 本发明的合适的盐包括与有机和无机酸或碱形成的盐。药学可接受的酸加成盐包括与以下酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如1-羟基-2-萘甲酸或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯酸、丙酸、羟乙酸、羟乙磺酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸和三氟乙酸。药学可接受的碱盐包括：铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与诸如二环己基胺和N-甲基-D-萄糖胺的有机碱的盐。
[0051] 本发明的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式均意图包括在本发明的范围内。
[0052] 多晶型物晶形
[0053] 而且，所述化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，并且因此意图包括在本发明中。此外，一些所述化合物可以与水(即水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也意图包括在本发明的范围内。所述化合物，包括它们的盐，还可以它们的水合物形式获得，或者包含用于它们的结晶的其他溶剂。
[0054] 前药
[0055] 本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。一般来说，这类前药是在体内易于转化为期望的治疗活性化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语“给药”应当包括用一种或多种所要求保护的化合物的前药形式治疗各种所述病症，但是所述前药形式在给药个体之后在体内转化为上述化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
[0056] 保护基团
[0057] 在制备本发明的化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的保护基团的方式实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973； 和 T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991所述的保护基团，全文援引加入本文。保护基团可以在方便的后续阶段利用本领域已知的方法去除。
[0058] 通过官能团的化学修饰将保护基团或保护性基团引入分子，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。保护基团例如醇保护基团、胺保护基团、羰基保护基团、羧酸保护基团以及磷酸保护基团。
[0059] 醇保护基团的实例为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn,Bnl)β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(mimethoxytrityl)[双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基,DMT]、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基苯基)二苯甲基,MMT)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、新戊酰(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基醚(TOM)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS))；甲基醚和乙氧基乙基醚(EE)。
[0060] 合适的胺保护基团选自苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)以及其他磺酰胺(Nosyl&Nps)。
[0061] 合适的羰基保护基团选自缩醛和缩酮、缩羰酯和二噻烷。
[0062] 合适的羧酸保护基团选自甲酯、苄基酯、叔丁酯、甲硅烷基酯、原酸酯以及噁唑啉。
[0063] 磷酸保护基团的实例为2-氰乙基和甲基(Me)。
[0064] 如本文所用，术语“组合物”意图包括包含治疗有效量的所要求保护的化合物的产品，以及直接或间接得自所要求保护的化合物的组合的任何产品。
[0065] 用于盖仑制剂的载体和添加剂
[0066] 因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂可以有利地包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
[0067] 可以加入混合物的载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限于合适的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、包衣、崩解剂、染料以及着色剂。
[0068] 作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺-酚或者用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸(poly羟基butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
发明内容
[0071] 谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂是本领域中已知的。WO 2011/029920特别公开了包含噁唑烷酮部分的谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂。然而，对于医药用途，即预防和治疗疾病，亟需更进一步的化合物，其具有改进的药代动力学性质以降低剂量给药水平并由此在向个体给药后降低不期望的副作用和防止不良事件。特别地，对于治疗或预防中枢神经系统(CNS)的疾病，例如神经变性疾病，如轻度认知障碍、阿尔茨海默病、唐氏综合征中的神经变性或者家族性阿尔茨海默病，亟需新的化合物，其在诸如脑和CSF的CNS中表现出增加的水平和增加的半衰期。
[0072] 因此，本发明所要解决的问题是提供新的化合物，其具有改进的药代动力学性质，特别是对于治疗CNS相关疾病。
[0073] 本发明通过提供式(I)的化合物解决了该问题。
[0074] 本发明提供式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体：
[0075]
[0076] 其中：
[0077] R1表示烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基；
[0078] R2和R3独立地表示氢、卤素或CN；
[0079] R4和R5独立地表示氢或卤素；
[0080] 其中R2、R3、R4和R5中的至少一个为卤素或CN；并且
[0081] 其中上述烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基被一个或多个卤素取代。
具体实施方式
[0082] 本发明人出人意料地发现，包含噁唑烷酮残基的化合物的氟化获得谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂，与本领域中已有的谷氨酰胺酰环化酶抑制剂相比，其具有多个优势。由于氟化，与现有技术的噁唑烷酮化合物相比，抑制剂的常数，例如化合物的Ki值明显改进，优选降低数倍，更优选降低约10-约100倍。
[0083] 更出人意料的是，由于氟化，本发明的化合物在脑和CSF中表现出明显延长的半衰期以及改进的脑水平(通过改进的AUC值体现)，由改进的(logBB值)体现的化合物在脑组织与血浆之间改进的血脑屏障穿透稳态分布比率。
[0084] 当以下两者都被氟化时，获得本发明的特别有利的化合物：(i)苯环，即R2、R3、R45 1
和R中至少一个为氟；以及(ii)R 位处的取代基。
和R中至少一个为氟；以及(ii)R 位处的取代基。
[0085] 在本发明的一具体实施方案中，提供式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体：
[0086]
[0087] 其中：1
[0088] R表示烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基；2 3
[0089] R和R 独立地表示氢、氟或CN；4 5
[0090] R和R 独立地表示氢或氟；2 3 4 5
[0091] 其中R、R、R和R 中至少一个为氟或CN；并且
[0092] 其中上述烷基、-O-烷基、杂环基或环烷基被一个或多个氟取代。
[0093] 当烷基、环烷基和杂环基被取代时，它们通常被1或2个取代基(如2个取代基)取代。通常，所述取代基都是卤素。更常见地，该卤素取代基为氟。
[0094] 当苯基被取代时，其通常被1、2或3个(例如1或2个)卤素取代基取代。更常见地，所述卤素取代基为氟。1
[0095] 当R表示烷基时，实例包括C1-C12直链或支链的烷基。合适的烷基为C1-8烷基，更合适的为C2-6烷基，最合适的为C3-4烷基。上述烷基被一个或多个卤素取代基取代，通常被1或2个卤素取代基取代。最合适地，所述卤素取代基为氟。
1
1
[0096] 当R表示-O-烷基时，实例包括-O-C1-8直链或支链-O-烷基。合适的-O-烷基为-O-C1-12烷基，更合适的为-O-C2-6烷基，最合适的为-O-C3-4烷基。上述O-烷基被一个或多个卤素取代基取代，通常被1或2个卤素取代。最合适地，所述卤素取代基为氟。1
[0097] 当R表示杂环基时，实例包括单环(如5和6元)和双环(如9和10元，特别是9元)杂环，特别是包含氮原子(例如1或2个氮原子)的环。合适地，所述杂环基为5和
6元杂环，最合适的为5元杂环。杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、二氧戊环、噻唑烷和异噁唑烷。上述杂环基被一个或多个卤素取代基取代，通常被1或
2个卤素取代基取代。最合适地，所述卤素取代基为氟。
1
6元杂环，最合适的为5元杂环。杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、二氧戊环、噻唑烷和异噁唑烷。上述杂环基被一个或多个卤素取代基取代，通常被1或
2个卤素取代基取代。最合适地，所述卤素取代基为氟。
1
[0098] 当R表示环烷基时，实例包括C3-10环烷基(即3-10个环碳原子)，更合适的为C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最合适的环碳原子数为3-6，例如5或6。上述环烷基被一个或多个卤素取代基取代，通常被1或2个卤素取代基取代。最合适地，所述卤素取代基为氟。1 1
[0099] 当R为-O-烷基时，R 优选地表示-O-C2-6烷基，其被一个或多个例如氟的卤素取代。1
[0100] 更合适地，R表示-O-C3-4烷基，其被一个或多个例如氟的卤素取代。
[0101] 优选地，R1表示二氟丙氧基或二氟丁氧基。
[0102] 最优选地，R1表示2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基或3,3-二氟丁氧基。
[0103] 当R1为杂环基时，R1优选地表示吡咯烷基，其被一个或多个例如氟的卤素取代。
[0104] 更优选地，R1为二氟吡咯烷基。
[0105] 最优选地，R1为3,3-二氟吡咯烷-1-基。
[0106] 当R1为环烷基时，R1优选地表示环己基，其被一个或多个例如氟的卤素取代。
[0107] 更优选地，R1为二氟环己基。
[0108] 最优选地，R1为4,4-二氟环己基。
[0109] 当R1为烷基时，R1优选地表示C2-4烷基，其被一个或多个例如氟的卤素取代。
[0110] 优选地，R1表示C3-4烷基，其被一个或多个例如氟的卤素取代。
[0111] 更优选地，R1为二氟丁基。
[0112] 最优选地，R1为3,3-二氟丁基。
[0113] 本发明特别优选其中R1为-O-烷基的式(I)的化合物。
[0114] 本发明进一步优选这样的化合物，其中式(I)的化合物中的苯环被至少一个卤素2 3 4 5
或CN取代，即R、R、R和R 中的至少一个为卤素或CN。
或CN取代，即R、R、R和R 中的至少一个为卤素或CN。
[0115] 在一实施方案中，R2和R5为卤素，例如氟，并且R3和R4为氢。
[0116] 在另一实施方案中，R2为卤素，例如氟，并且R3、R4和R5为氢。
[0117] 在另一实施方案中，R3和R4为卤素，例如氟，并且R2和R5为氢。
[0118] 在另一实施方案中，R3为卤素，例如氟，并且R2、R4和R5为氢。
[0119] 在另一实施方案中，R2和R3为卤素，例如氟，并且R4和R5为氢。
[0120] 在另一实施方案中，R2为CN，并且R3、R4和R5为氢。
[0121] 在另一实施方案中，R3为CN，并且R2、R4和R5为氢。
[0122] 本发明优选其中R2、R3、R4和R5中的至少一个为卤素的式(I)的化合物。更优选2 3 4 5
地，R、R、R和R 中的至少一个为氟。
地，R、R、R和R 中的至少一个为氟。
[0123] 更优选地，R3为氟，并且R2、R4和R5为氢；或者R2和R3为氟，并且R4和R5为氢。
[0124] 最优选地，R1为2,2-二氟丙氧基，R3为氟，并且R2、R4和R5为氢；或者R1为3,3-二2 3 4 5
氟丙氧基，R和R 为氟，并且R 和R 为氢。
氟丙氧基，R和R 为氟，并且R 和R 为氢。
[0125] 方法
[0126] 本发明的另一方面提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
[0127] (a)从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
[0128]
[0129] 其中
[0130] R2、R3、R4和R5如上文对式(I)的化合物所定义；R6为烷基，并且R7和R8为卤素，例如氟。
[0131] 该过程通常包括使式(II)的化合物与乙酸甲脒在合适的溶剂如乙腈的存在下反应。过程(a)的非限制性实例在本文中描述于方法K。
[0132] (b)从式(III)的化合物制备式(I)的化合物：
[0133]
[0134] 其中
[0135] R2、R3、R4和R5如上文对式(I)的化合物所定义；并且R9为环烷基或杂环基，且R1011
和R 为卤素，例如氟。
和R 为卤素，例如氟。
[0136] 过程(b)通常包括使式(III)的化合物与乙酸甲脒在合适的溶剂如乙腈的存在下反应。过程(b)的非限制性实例在本文中描述于方法R和U。
[0137] (c)从式(IV)的化合物制备式(I)的化合物：
[0138]
[0139] 其中R12为环烷基。过程(c)通常包括式(IV)的化合物与可以在合适的溶剂如二氯甲烷的存在下使用的合适的试剂例如二乙基氨基硫三氟化物反应。过程(c)的非限制性实例在本文中描述于方法V。
[0140] (d)从式(V)的化合物制备式(I)的化合物：
[0141]
[0142] 其中R1、R2和R4如上文对式(I)的化合物所定义，R13为烷基，并且R14和R15为卤素，例如氟。
[0143] 该过程通常包括使式(V)的化合物与乙酸甲脒在合适的溶剂如乙腈的存在下反应。过程(d)的非限制性实例在本文中描述于方法AA。
[0144] 式(I)的化合物和中间体化合物还可以利用与本领域技术人员已知或本文所述的技术类似的技术来制备。
[0146] 治疗用途
[0147] 哺乳动物中QC(EC)的生理学底物为例如淀粉样蛋白β-肽(3-40)、(3-42)、(11-40和(11-42)，ABri，ADan，胃泌素，神经降压素，FPP，CCL 2，CCL 7，CCL 8，CCL 16，CCL3 5
18，CXXXC趋化分子，食欲肽A，[Gln]-胰高血糖素(3-29)，[Gln]-物质P(5-11)以及肽QYNAD。进一步的细节参见表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物组合物可以用于治疗可以通过调节QC活性来治疗的疾病状况。
18，CXXXC趋化分子，食欲肽A，[Gln]-胰高血糖素(3-29)，[Gln]-物质P(5-11)以及肽QYNAD。进一步的细节参见表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物组合物可以用于治疗可以通过调节QC活性来治疗的疾病状况。
[0148] 表1：具有易于环化为最终的pGlu的N端谷氨酰胺残基的生理活性肽的氨基酸序列
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155] 谷氨酸存在于淀粉样蛋白β-肽的位置3、11和22。其中位置22中谷氨酸(E)突变为谷氨酰胺(Q)(对应于淀粉样蛋白前体蛋白APP 693,Swissprot P05067)已描述为所谓的荷兰型脑动脉淀粉样蛋白突变。已报告在位置3、11和/或22中具有焦谷氨酸残基的β-淀粉样蛋白肽比淀粉样蛋白β-肽1-40(42/43)细胞毒性更强并更疏水(Saido T.C.2000 Medical Hypotheses 54(3):427-429)。
[0156] 多种N端变体，例如Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)和Aβ(11-42)可以通过β-分泌酶β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(BACE)在不同位点产生(Huse J.T.et al.2002 J.Biol.Chem.277(18):16278-16284)，和/或通过氨肽酶或二肽基氨肽酶加工从全长肽Aβ(1-40)和Aβ(1-42)产生。在所有情况下，其后N端存在的谷氨酸残基环化是通过QC催化的。
[0157] 跨上皮转导细胞，特别是胃泌素(G)细胞，在食物进入胃时协调胃酸分泌。最新研究显示从胃泌素前体产生多种活性产物，并且在胃泌素生物合成中有多个控制点。生物合成的前体和中间体(前胃泌素和Gly-胃泌素)是推定的生长因子；它们的产物酰胺化的胃泌素调节上皮细胞增殖、产酸壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样(ECL)细胞的分化、以及与ECL细胞中的组胺合成和储存相关的基因的表达，以及强烈刺激酸分泌。胃泌素还刺激表皮生长因子(EGF)家族成员的产生，其继而抑制壁细胞功能但刺激表面上皮细胞的生长。血浆胃泌素浓度在具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的个体中升高，已知所述个体罹患十二指肠溃疡病和胃癌的风险增高(Dockray,G.J.1999 J Physiol 15 315-324)。
[0158] 已知从胃窦G细胞释放的肽激素胃泌素通过CCK-2受体刺激泌酸粘膜中从ECL细胞合成和释放组胺。可移动的组胺通过结合至位于壁细胞上的H(2)受体来诱导酸分泌。最新研究表明完全酰胺化形式和较少加工形式的胃泌素(前胃泌素和甘氨酸延长的胃泌素)均为胃肠道的生长因子。已确定酰胺化的胃泌素的主要营养作用是用于胃的泌酸粘膜，其中它引起胃干细胞和ECL细胞的增殖增加，导致壁细胞和ECL细胞量增加。另一方面，较少加工的胃泌素(例如甘氨酸延长的胃泌素)的主要营养靶标看来是结肠粘膜(Koh,T.J.and Chen,D.2000 Regul Pept 9337-44)。
[0159] 神经降压素(NT)是与精神分裂症的病理生理学相关的神经肽，它特异性地调节之前已证实在此病症中失调的神经递质系统。其中已测量脑脊液(CSF)NT浓度的临床研究揭示了通过有效的抗精神病药治疗得以恢复的CSF NT浓度降低的精神分裂症患者亚群。还有相当多的证据支持NT系统参与抗精神病药的作用机制。中枢给药的NT与全身给药的抗精神病药的行为和生物化学效应相似，并且抗精神病药增加NT神经传递。这一系列发现导致以下假设：NT起到内源性抗精神病药的作用。此外，典型的和非典型的抗精神病药差异地改变黑质纹状体和中脑边缘的多巴胺末端区域中的NT神经传递，并且这些影响分别预示副作用的倾向性和效力(Binder,E.B.et al.2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
[0160] 促甲状腺素释放激素(TRH)相关的三肽受精促进肽(FPP)存在于精浆中。体外和体内获得的最新证据显示FPP在调节精子能育性中起重要作用。具体地，FPP最初刺激不受精的(未获能的)精子“启动”并更快地变得能育，但是随后停滞获能，从而精子不进行自发性顶体脱离并因此不丧失受精潜力。模拟这些反应，并且的确由已知调节腺苷酸环化酶(AC)/cAMP信号转导途径的腺苷放大。已表明FPP和腺苷均刺激未获能的细胞中的cAMP生成但在获能的细胞中抑制其生成，同时FPP受体以某种方式与腺苷受体和G蛋白相互作用以实现对AC的调节。这些事件影响各种蛋白的酪氨酸磷酸化状态，其中某些在最初的“启动”中很重要，其他的可能参与顶体反应本身。降钙素和血管紧张素II也存在于精浆中，在体外对未获能的精子具有相似的效应，并且可以放大对FPP的反应。这些分子在体内具有相似效应，通过刺激然后保持受精潜力来影响能育性。男性不育症归因于FPP、腺苷、降钙素和血管紧张素II的可用性降低或者它们的受体缺陷(Fraser,L.R.and Adeoya-Osiguwa,S.A.2001 Vitam Horm 63,1-28)。
[0161] CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18和CXXXC趋化分子在病理生理状况中起重要作用，例如骨髓祖细胞增殖的抑制、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、体液和细胞介导的免疫应答、内皮处的白细胞粘附和迁移过程、炎性肠病、再狭窄、肺纤维化、肺动脉高压、肝纤维化、肝硬化、肾硬化、心室重塑、心力衰竭、器官移植后的动脉病和静脉移植失败。
[0162] 许多研究已特别强调MCP-1对动脉粥样硬化(Gu,L.,et al.,(1998)Mol.Cell2,275-281；Gosling,J.,et al.,(1999)J Clin.Invest 103,773-778)；类风湿性关节炎 (Gong,J.H.,et al.,(1997)J Exp.Med 186,131-137；Ogata,H.,et al.,(1997)J Pathol.182,106-114)；胰腺炎(Bhatia,M.,et al.,(2005)Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288,G1259-G1265)；阿尔茨海默病(Yamamoto,M.,et al.,(2005)Am.J Pathol.166,1475-1485)；肺纤维化(Inoshima,I.,et al.,(2004)Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286,L1038-L1044)；肾纤维化(Wada,T.,et al.,(2004)J Am.Soc.Nephrol.15,940-948)，以及移植排斥(Saiura,A.,et al.,(2004)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24,1886-1890)的发展的重要作用。此外，MCP-1还可以在妊娠中毒中起作用(Katabuchi,H.,et al.,(2003)Med Electron Microsc.36,253-262)，在肿瘤发展中作为旁分泌因子(Ohta,M.,et al.,(2003)Int.J Oncol.22,773-778；Li,S.,et al.,(2005)J Exp.Med 202,617-624)，在神经性疼痛(White,F.A.,et al.,(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)和AIDS(Park,I.W.,Wang,J.F.,and Groopman,J.E.(2001)Blood 97,352-358；
Coll,B.,et al.,(2006)Cytokine 34,51-55)中起作用。
Coll,B.,et al.,(2006)Cytokine 34,51-55)中起作用。
[0163] MCP-1水平在AD患者和表现出轻度认知障碍(MCI)的患者的CSF中升高(Galimberti,D.,et al.,(2006)Arch.Neurol.63,538-543)。此外，MCP-1在患有MCI和早期AD的患者的血清中表现出升高的水平(Clerici,F.,et al.,(2006)Neurobiol.Aging
27,1763-1768)。
27,1763-1768)。
[0164] 针对乙型肝炎、人免疫缺陷病毒和黑素瘤的几种基于细胞毒性T淋巴细胞肽的疫苗最近进入临床试验研究。一种单独或与其他肿瘤抗原组合的引人关注的黑素瘤候选疫苗为十肽ELA。这种肽是具有N端谷氨酸的Melan-A/MART-1抗原免疫显性肽类似物。已报道谷氨酸的氨基和γ-羧基以及谷氨酰胺的氨基和γ-羧酰胺基团容易地缩合形成焦谷氨酸衍生物。为了克服这个稳定性问题，已开发几种具有焦谷氨酸代替N端谷氨酰胺或谷氨酸且不损失药理学性质的具有药学意义的肽。不幸的是，与ELA相比，焦谷氨酸衍生物(PyrELA)及N端乙酰基-加帽的衍生物(AcELA)均不能引起细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。尽管在PyrELA和AcELA中引入明显很小的修饰，但是这两种衍生物很可能具有比ELA更低的对特异性I类主要组织相容性复合物的亲和力。因此，为了保留ELA的全部活性，必须避免形成PyrELA(Beck A.et al.2001,J Pept Res 57(6):528-38.)。
[0165] 食欲肽A是在调节食物摄取和睡眠-觉醒中可能通过协调这些互补的稳态功能的复杂的行为和生理反应来起重要作用的神经肽。其还在能量代谢、自主神经功能、激素平衡的稳态调节以及体液的调节中起作用。
[0166] 最近，确认在患有多发性硬化或格-巴二氏综合征的患者的脑脊液(CSF)中与健康个体相比五肽QYNAD的水平升高(Brinkmeier H.et al.2000,Nature Medicine6,808-811)。关于五肽Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)的作用机制在文献中存在很大争议，特别是其与钠通道相互作用并阻断钠通道，导致轴突功能障碍升级的效力，这与中枢神经系统的炎性自身免疫性疾病有关。但是最近，可以证实不是QYNAD，而其环化的焦谷氨酸形式pEYNAD才是阻断钠通道而导致轴突功能障碍升级的活性形式。钠通道在有髓鞘的轴突中高密度表达，并且在哺乳动物的脑和脊髓内沿着轴突传导动作电位中起必要的作用。因此，推断它们涉及炎性自身免疫性疾病，特别是多发性硬化、格-巴二氏综合征和慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy)的病理生理学的几个方面。
[0167] 此外，QYNAD是谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)的底物，所述谷氨酰胺酰环化酶也存在于哺乳动物的脑中，特别是人脑中。谷氨酰胺酰环化酶有效地催化从其前体QYNAD形成pEYNAD。
[0168] 因此，本发明提供式(I)的化合物在制备用于预防或缓解或治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿病、肯尼迪病、溃疡病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病症、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎、再狭窄、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病。
[0169] 此外，通过向哺乳动物给药本发明的化合物可以刺激骨髓祖细胞的增殖。
[0170] 此外，给药本发明的QC抑制剂可以导致抑制雄性生育力。
[0171] 在一优选实施方案中，本发明提供QC(EC)活性抑制剂联合其他药剂的用途，特别是用于治疗神经元疾病、动脉粥样硬化和多发性硬化。
[0172] 本发明还提供治疗上述疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
[0173] 最优选地，所述方法及相应的用途是用于治疗选自以下组中的疾病：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、帕金森病和亨廷顿舞蹈症，其包括向哺乳动物给药治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
[0174] 甚至更优选地，本发明提供用于治疗类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄的治疗方法及相应的用途。
[0175] 药物组合
[0176] 在一优选实施方案中，本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含至少一种QC抑制剂和任选存在的至少一种选自下列的其他药剂：促智剂、神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
[0177] 最优选地，所述QC抑制剂为本发明的式(I)的化合物。
[0178] 更具体地，上述其他药剂选自β-淀粉样蛋白抗体、疫苗、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、PEP-抑制剂、LiCl、乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、氨肽酶抑制剂，优选二肽基肽酶抑制剂，最优选DP IV抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、MCP-1拮抗剂，或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑珠单抗)、IR 208、NBI5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG 284)、SH636、达芙文(CD 271、阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质金属蛋白酶-抑制剂(例如BB 76163)、干扰素-τ(滋养层素(trophoblastin))和SAIK-MS的药剂。
[0179] 此外，所述其他药剂可以是例如抗焦虑药或抗抑郁药，其选自：
[0180] (a)苯二氮 类，例如阿普唑仑、氯氮 (chlordiazepoxide)、氯巴占、氯硝西泮、氯氮 (clorazepate)、地西泮、氟地西泮、氯氟 酯(loflazepate)、劳拉西泮、甲喹酮、奥沙西泮、普拉西泮、氯 酸钾制剂，
[0181] (b)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀，
[0182] (c)三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪,[0183] (d)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，
[0184] (e)氮哌酮类(Azapirone)，例如丁螺环酮、坦度螺酮，
[0185] (f)5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛、度洛西汀，[0186] (g)米氮平，
[0187] (h)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，例如瑞波西汀，
[0188] (i)安非他酮，
[0189] (j)奈法唑酮，
[0190] (k)β-阻断剂，
[0191] (l)NPY-受体配体：NPY激动剂或拮抗剂。
[0192] 在另一实施方案中，所述其他药剂可以是例如抗多发性硬化药，其选自：
[0193] a)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如SC-12267、特立氟胺、MNA-715、HMR-1279(与HMR-1715、MNA-279同义)，
[0194] b)自身免疫抑制剂，例如拉喹莫德，
[0195] c)紫杉醇，
[0196] d)抗体，例如AGT-1、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单克隆抗体、Nogo受体调节剂、ABT-874、阿仑珠单抗(CAMPATH)、抗OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、那他珠单抗(与AN-100226、Antegren、VLA-4 Mab同义)、达克珠单抗(与Zenepax,Ro-34-7375,SMART抗Tac同义)、J-695、普立昔单抗(与Centara、CEN-000029、cM-T412同义)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体，
[0197] e)肽核酸(PNA)制剂，例如reticulose，
[0198] f)干扰素α，例如Alfaferone、人α干扰素(与Omniferon、Alpha Leukoferon同义)，
[0200] h)干扰素τ，
[0201] i)肽，例如AT-008,、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、环肽如ZD-7349，
[0202] j)治疗性酶，例如可溶性CD8(sCD8)，
[0203] k)多发性硬化特异性自身抗原编码质粒和细胞因子编码质粒，例如BHT-3009；
[0204] l)TNF-α抑制剂，例如BLX-1002、沙利度胺、SH-636，
[0205] m)TNF拮抗剂，例如索利司他、来那西普(与RO-45-2081、Tenefuse同义)、奥那西普(sTNFR1)、CC-1069，
[0206] n)TNFα，例如依那西普(与Enbrel、TNR-001同义)
[0207] o)CD28拮抗剂，例如阿巴西普，
[0208] p)Lck酪氨酸激酶抑制剂，
[0209] q)组织蛋白酶K抑制剂，
[0210] r)靶向神经元的膜转运蛋白牛磺酸和来源于植物的钙蛋白酶抑制剂亮肽素的类似物，例如Neurodur，
[0211] s)趋化因子受体-1(CCR1)拮抗剂，例如BX-471，
[0212] t)CCR2拮抗剂，
[0213] u)AMPA受体拮抗剂，例如ER-167288-01和ER-099487、E-2007、他仑帕奈，[0214] v)钾通道阻断剂，例如氨吡啶，
[0215] w)VLA-4/VCAM相互作用的甲苯磺酰基-脯氨酸-苯丙氨酸小分子拮抗剂，例如TBC-3342，
[0216] x)细胞粘附分子抑制剂，例如TBC-772，
[0217] y)反义寡核苷酸，例如EN-101，
[0218] z)结合至肥大细胞受体的游离免疫球蛋白轻链(IgLC)的拮抗剂，例如F-991，[0219] aa)凋亡诱导抗原，例如Apogen MS，
[0220] bb)α-2肾上腺素受体激动剂，例如替扎尼定(与Zanaflex、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud、Mionidine同义)，
[0221] cc)L-酪氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸和L-丙氨酸的共聚物，例如醋酸格拉默(与Copaxone、COP-1、共聚物-1同义)，
[0222] dd)拓扑异构酶II调节剂，例如盐酸米托蒽醌，
[0223] ee)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(与Leustatin、Mylinax、RWJ-26251同义)，
[0224] ff)白介素-10，例如伊洛白介素(与Tenovil、Sch-52000、CSIF同义)，[0225] gg)白介素-12拮抗剂，例如利索茶碱(lisofylline)(与CT-1501R、LSF、利索茶碱(lysofylline)同义)，
[0226] hh)乙铵，例如SRI-62-834(与CRC-8605、NSC-614383)，
[0227] ii)免疫调节剂，例如SAIK-MS、PNU-156804、α-胎蛋白肽(AFP)、IPDS，[0228] jj)类视黄醇受体激动剂，例如阿达帕林(与达芙文、CD-271同义)，
[0229] kk)TGF-β，例如GDF-1(生长和分化因子1)，
[0230] ii)TGF-β-2，例如BetaKine，
[0231] mm)MMP抑制剂，例如glycomed，
[0232] nn)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，例如RPR-122818，
[0233] oo)嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，例如9-(3-吡啶基甲基)-9-脱氮鸟嘌呤、培得星(与BCX-34、TO-200同义)，
[0234] mm)α-4/β-1整联蛋白拮抗剂，例如ISIS-104278，
[0235] qq)反义α4整联蛋白(CD49d)，例如ISIS-17044、ISIS-27104，
[0236] rr)细胞因子诱导剂，例如核苷、ICN-17261，
[0237] ss)细胞因子抑制剂，
[0238] tt)热休克蛋白疫苗，例如HSPPC-96，
[0239] uu)神经调节蛋白生长因子，例如GGF-2(与神经调节蛋白、胶质细胞生长因子2同义)，
[0240] vv)组织蛋白酶S–抑制剂，
[0241] ww)溴匹立明类似物，例如PNU-56169、PNU-63693，
[0242] xx)单核细胞趋化蛋白-1抑制剂，例如苯并咪唑，如MCP-1抑制剂、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
[0243] 此外，本发明提供例如用于肠胃外、肠或口服给药的药物组合物，其包含至少一种QC抑制剂和任选存在的上述其他药剂中的至少一种。
[0244] 这些组合提供特别有益的效果。因此显示这类组合对治疗上述疾病有效并且可用于治疗上述疾病。相应地，本发明提供用于治疗这些疾病状况的方法。
[0245] 所述方法包括共给药至少一种QC抑制剂和所述其他药剂中的至少一种，或者顺序给药。
[0246] 共给药包括给药包含至少一种QC抑制剂和所述其他药剂中的至少一种的制剂，或者基本上同时给药各种药剂的不同制剂。
[0247] β-淀粉样蛋白抗体以及包含β-淀粉样蛋白抗体的组合物描述于例如WO/2009/065054、WO/2009/056490、WO/2009/053696、WO/2009/033743、WO/2007/113172、WO/2007/022416、WO 2006/137354、WO 2006/118959、WO 2006/103116、WO 2006/095041、WO 2006/081171、WO 2006/066233、WO 2006/066171、WO 2006/066089、WO 2006/066049、WO 2006/055178、WO 2006/046644、WO 2006/039470、WO 2006/036291、WO 2006/026408、WO 2006/016644、WO 2006/014638、WO 2006/014478、WO 2006/008661、WO 2005/123775、WO 2005/120571、WO 2005/105998、WO 2005/081872、WO 2005/080435、WO 2005/028511、WO 2005/025616、WO 2005/025516、WO 2005/023858、WO 2005/018424、WO 2005/011599、WO 2005/000193、WO 2004/108895、WO 2004/098631、WO 2004/080419、WO 2004/071408、WO 2004/069182、WO 2004/067561、WO 2004/044204、WO 2004/032868、WO 2004/031400、WO 2004/029630、WO 2004/029629、WO 2004/024770、WO 2004/024090、WO 2003/104437、WO 2003/089460、WO 2003/086310、WO 2003/077858、WO 2003/074081、WO 2003/070760、WO 2003/063760、WO 2003/055514、WO 2003/051374、WO 2003/048204、WO 2003/045128、WO 2003/040183、WO 2003/039467、WO 2003/016466、WO 2003/015691、WO 2003/014162、WO 2003/012141、WO 2002/088307、WO 2002/088306、WO 2002/074240、WO 2002/046237、WO 2002/046222、WO 2002/041842、WO 2001/062801、WO 2001/012598、WO 2000/077178、WO 2000/072880、WO 2000/063250、WO 1999/060024、WO 1999/027944、WO 1998/044955、WO 1996/025435、WO 1994/017197、WO 1990/014840、WO 1990/012871、WO 1990/012870、WO
1989/006242。
1989/006242。
[0248] 所述β-淀粉样蛋白抗体可以选自例如多克隆、单克隆、嵌合(chimenic)或人源化抗体。此外，所述抗体可以用于开发主动和被动免疫疗法，即疫苗和单克隆抗体。
[0249] 合适的β-淀粉样蛋白抗体的实例为ACU-5A5、huC091(Acumen/Merck)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience Corp(Pfizer Inc))；Ablynx/Boehringer Ingelheim 的 纳 米 抗 体 (nanobody)治 疗 剂；Intellect Neurosciences/IBL的β-淀粉样蛋白特异性人源化单克隆抗体；m266、m266.2(Eli Lilly&Co.)；AAB-02(Elan)；巴 匹珠 单抗(Elan)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB)；ABP-102(Abiogen Pharma SpA)；BA-27、BC-05(Takeda)；R-1450(Roche)；
ESBA-212(ESBATech AG)；AZD-3102(AstraZeneca)和Mindset BioPharmaceuticals Inc的β-淀粉样蛋白抗体。
ESBA-212(ESBATech AG)；AZD-3102(AstraZeneca)和Mindset BioPharmaceuticals Inc的β-淀粉样蛋白抗体。
[0250] 特别优选识别Aβ肽的N端的抗体。识别Aβ-N端的适合的抗体例如Acl-24(AC Immune SA)。
[0251] 抗β-淀粉样蛋白肽的单克隆抗体公开于WO 2007/068412、WO/2008/156621和WO/2010/012004。 各 自 的 嵌 合 和 人 源 化 抗 体 公 开 于WO 2008/011348 和WO/2008/060364。用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的疫苗组合物公开于WO/2002/096937、WO/2005/014041、WO 2007/068411、WO/2007/097251、WO/2009/029272、WO/2009/054537、WO/2009/090650WO/2009/095857、WO/2010/016912、WO/2010/011947、WO/2010/011999、WO/2010/044464。
[0252] 用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的合适的疫苗例如Affitopes AD-01和AD-02(GlaxoSmithKline)、ACC-01 和 ACC-02(Elan/Wyeth)、CAD-106(Novartis/Cytos Biotechnology)。
[0253] 合适的半胱氨酸蛋白酶抑制剂为组织蛋白酶B抑制剂。组织蛋白酶B抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2008/077109、WO/2007/038772、WO 2006/060473、WO 2006/042103、WO 2006/039807、WO 2006/021413、WO 2006/021409、WO 2005/097103、WO 2005/007199、WO2004/084830、WO 2004/078908、WO 2004/026851、WO 2002/094881、WO2002/027418、WO 2002/021509、WO 1998/046559、WO 1996/021655。
[0254] 合适的PIMT增强剂的实例为分别描述于WO 98/15647和WO 03/057204的10-氨基脂肪族基-二苯并[b,f]噁庚英(10-氨基aliphatyl-dibenz[b,f]oxepine)。根据本发明的其他有用的实例为描述于WO 2004/039773的PIMT活性调节剂。
[0255] β分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2010/094242、WO/2010/058333、WO/2010/021680、WO/2009/108550、WO/2009/042694、WO/2008/054698、WO/2007/051333、WO/2007/021793、WO/2007/019080、WO/2007/019078、WO/2007/011810、WO03/059346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO02/098849以及WO02/096897。
[0256] 为了本发明的目的，合适的β分泌酶抑制剂的实例为WY-25105(Wyeth)；Posiphen、(+)- 芬 赛 林 (TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly&Co.)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(Kyoto
University)；OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；
GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)以及CT-21166(CoMentis Inc.)。
University)；OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；
GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)以及CT-21166(CoMentis Inc.)。
[0257] γ分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2010/090954、WO/2009/011851、WO/2009/008980、WO/2008/147800、WO/2007/084595、WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP 1334085、EP 1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US
6,448,229、WO01/77144以及WO01/66564。
6,448,229、WO01/77144以及WO01/66564。
[0258] 为了本发明的目的，合适的γ分泌酶抑制剂的实例为 GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyeth)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck&Co.Inc.)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly&Co.)；
BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；
EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)；NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)以及司马西特(Semagacestat)(Eli Lilly)。
BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；
EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)；NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)以及司马西特(Semagacestat)(Eli Lilly)。
[0259] DP IV抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如US6,011,155、US6,107,317、US6,110,949、US6,124,305、US6,172,081、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；
WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；
WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；
WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770以及WO2006/068978。
WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；
WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；
WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770以及WO2006/068978。
[0260] 为了本发明的目的，合适的DP IV抑制剂例如西格列汀、脱-氟-西格列 汀 (Merck&Co.Inc.)；维 格 列 汀、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories)；地 格 列 汀、TA-6666(GlaxoSmithKline plc.)；
SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；他波司他(Point Therapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；
TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225、TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；沙 格 列 汀 (Bristol-Myers Squibb Co.)；
PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX Biosciences Inc.)；
sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug AG)；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim Corp.)；
SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)；以及NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)。
SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；他波司他(Point Therapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；
TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225、TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；沙 格 列 汀 (Bristol-Myers Squibb Co.)；
PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX Biosciences Inc.)；
sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug AG)；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim Corp.)；
SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)；以及NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)。
[0261] 其他优选的DP IV抑制剂为
[0262] (i)二肽样化合物，公开于WO 99/61431，例如N-缬氨酰脯氨酰、O-苯甲酰胲、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏式-异亮氨酰吡咯烷以及它们的盐，特别是富马酸盐，以及L-别-异亮氨酰吡咯烷及其盐；
[0263] (ii)肽结构，公开于WO 03/002593，例如三肽；
[0264] (iii)肽基酮，公开于WO 03/033524；
[0265] (vi)取代的氨基酮，公开于WO 03/040174；
[0266] (v)局部活性的DP IV抑制剂，公开于WO 01/14318；
[0267] (vi)DP IV抑制剂的前药，公开于WO 99/67278和WO 99/67279；以及
[0268] (v)基于谷氨酰胺酰的DP IV抑制剂，公开于WO 03/072556和WO 2004/099134。
[0269] 为了本发明的目的，合适的β 淀粉样蛋白合成抑制剂例如Bisnorcymserine(Axonyx Inc.)；(R)- 氟 比 洛 芬(MCP-7869；弗 禄 里 赞 )(Myriad Genetics)；硝基氟比洛芬(NicOx)；BGC-20-0406(Sankyo Co.Ltd.)和BGC-20-0466(BTG plc.)、RQ-00000009(RaQualia Pharma Inc)。
[0270] 为了本发明的目的，合适的淀粉样蛋白沉积抑制剂例如SP-233(Samaritan Pharmaceuticals)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)；AAB-001(巴匹珠单抗 )、AAB-002、ACC-001(Elan Corp plc.)；Colostrinin(ReGen Therapeutics plc.)；曲米沙特(Neurochem)；AdPEDI-(淀粉样蛋白-β1-6)11)(Vaxin Inc.)；MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation)；SP-08(Georgetown University)；ACU-5A5(Acumen/Merck)；甲 状 腺 素运 载 蛋 白(State University of New York)；PTI-777、DP-74、DP 68、Exebryl(ProteoTech Inc.)；m266(Eli Lilly&Co.)；EGb-761(Dr.Willmar Schwabe GmbH)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences Inc.)；AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.)；TAK-070(Takeda Pharmaceutical Co.Ltd.)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096 和 CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)、SEN-1176 和 SEN-1329(Senexis Ltd.)、AGT-160(ArmaGen Technologies)、Davunetide(Allon Therapeutics)、ELND-005(Elan Corp/Transition Therapeutics)以及尼伐地平(Archer Pharmaceuticals)。
[0271] 为了本发明的目的，合适的PDE-4抑制剂例如多索茶碱(Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.)；idudilast 滴 眼 剂、泰 鲁 司 特、异 丁 司 特 (Kyorin Pharmaceutical Co.Ltd.)；茶碱(Elan Corp.)；西洛司特(GlaxoSmithKline plc.)；Atopik(Barrier Therapeutics Inc.)；妥 非 司 特、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d抑 制 剂BHN(Pfizer Inc.)；阿 罗 茶 碱、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.)；罗氟司特、羟基普马芬群(Altana AG)、替托司特(Otska Pharmaceutical Co.Ltd.)；泰鲁司特、异丁司特(Kyorin Pharmaceutical)、CC-10004(Celgene Corp.)；
HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.)；奥 米 司 特、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；
AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion AG)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.)；
ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4AZA Bioscience NV.)；AVE-8112(Sanofi-Aventis)；
CR-3465(Rottapharm SpA.)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co.Ltd.)；OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；RBx-14016 和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。优选的PDE-4抑制剂为咯利普兰。
HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.)；奥 米 司 特、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；
AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion AG)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.)；
ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4AZA Bioscience NV.)；AVE-8112(Sanofi-Aventis)；
CR-3465(Rottapharm SpA.)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co.Ltd.)；OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；RBx-14016 和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。优选的PDE-4抑制剂为咯利普兰。
[0272] MAO抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890以及WO92/21333。
[0273] 为了本发明的目的，合适的MAO抑制剂例如利奈唑胺(Pharmacia Corp.)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；布地品(Altana AG)；
GPX-325(BioResearch Ireland)；异卡波肼；苯乙肼；反苯环丙胺；茚他多(Chiesi Farmaceutici SpA.)；吗氯贝胺(Roche Holding AG)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；
CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)； 去氧 骆 驼 蓬 碱(desoxypeganine)(HF Arzneimittelforschung GmbH&Co.KG)；二 苯 美伦(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙 磺 普隆(BASF AG)；雷沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；拉多替吉(Hebrew University of Jerusalem)；沙非 酰胺 (Pfizer)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)、EVT-302(Evotec)。
GPX-325(BioResearch Ireland)；异卡波肼；苯乙肼；反苯环丙胺；茚他多(Chiesi Farmaceutici SpA.)；吗氯贝胺(Roche Holding AG)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；
CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)； 去氧 骆 驼 蓬 碱(desoxypeganine)(HF Arzneimittelforschung GmbH&Co.KG)；二 苯 美伦(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙 磺 普隆(BASF AG)；雷沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；拉多替吉(Hebrew University of Jerusalem)；沙非 酰胺 (Pfizer)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)、EVT-302(Evotec)。
[0274] 为了本发明的目的，合适的组胺H3拮抗剂例如ABT-239、ABT-834(Abbott Laboratories)；3874-H1(Aventis Pharma)；UCL-2173(Berlin Free University)、UCL-1470(BioProjet,Societe Civile de Recherche)；DWP-302(DaewoongPharmaceutical Co Ltd)；GSK-189254A、GSK-207040A(GlaxoSmithKline Inc.)；
西 拉 利 生、GT-2203(Gliatech Inc.)；环 丙 沙 芬 (INSERM)、1S,2S-2-(2- 氨 基乙 基 )-1-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 环 丙 烷 (Hokkaido University)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(Johnson&Johnson)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S)； 以 及Sch-79687(Schering-Plough)。
西 拉 利 生、GT-2203(Gliatech Inc.)；环 丙 沙 芬 (INSERM)、1S,2S-2-(2- 氨 基乙 基 )-1-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 环 丙 烷 (Hokkaido University)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(Johnson&Johnson)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S)； 以 及Sch-79687(Schering-Plough)。
[0275] PEP抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5,847,155；JP 09040693、JP 10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP 0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US 5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP 0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US
5,091,406、US 4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US 5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5,506,256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5,118,811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US
5,073,549、US 4,999,349、EP 0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP
62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US
4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP 04235162、US
5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US 5,221,752、EP 0468339、JP
04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720以及PCT/EP2006/061428。
5,091,406、US 4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US 5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5,506,256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5,118,811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US
5,073,549、US 4,999,349、EP 0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP
62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US
4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP 04235162、US
5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US 5,221,752、EP 0468339、JP
04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720以及PCT/EP2006/061428。
[0276] 为了本发明的目的，合适的脯氨酰内肽酶抑制剂例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro- 苯 并 噻 唑 (Probiodrug)、Z-321(Zeria Pharmaceutical Co Ltd.)；ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd)；JTP-4819(Japan Tobacco Inc.) 和
S-17092(Servier)。
S-17092(Servier)。
[0277] 根据本发明可以与QC抑制剂联合使用的其他合适的化合物为NPY，NPY模拟物或者NPY激动剂或拮抗剂，或者NPY受体的配体。
[0278] 根据本发明优选NPY受体的拮抗剂。
[0279] 合适的NPY受体的配体或拮抗剂是如WO 00/68197所公开的3a,4,5,9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺衍生的化合物。
[0280] 可以提及的NPY受体拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO
97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494和WO
98/07420；WO 00/30674、美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；6,114,336、日本专利申请JP 09157253；国际专利申请WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161和WO
99/15498；美国专利第5,328,899号；德国专利申请DE 393 97 97；欧洲专利申请EP 355
794和EP 355 793；以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988的NPY受体拮抗剂。
优选的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。更优选的化合物包括基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸和基于非肽的NPY拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO
98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420和WO 99/15498；美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；以及日本专利申请JP 09157253的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。优选的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。
97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494和WO
98/07420；WO 00/30674、美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；6,114,336、日本专利申请JP 09157253；国际专利申请WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161和WO
99/15498；美国专利第5,328,899号；德国专利申请DE 393 97 97；欧洲专利申请EP 355
794和EP 355 793；以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988的NPY受体拮抗剂。
优选的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。更优选的化合物包括基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸和基于非肽的NPY拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO
98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420和WO 99/15498；美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；以及日本专利申请JP 09157253的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。优选的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。
[0281] 特别优选的化合物包括基于氨基酸的NPY拮抗剂。可以提及的基于氨基酸的化合物包括公开于国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 97/19914或者优选WO 99/15498的化合物。优选的基于氨基酸的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些NPY拮抗剂，例如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(国际专利申请WO 99/15498的实施例4)。
[0282] M1受体激动剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2004/087158、WO91/10664。
[0283] 为了本发明的目的，合适的M1受体拮抗剂例如CDD-0102(CognitivePharmaceuticals)；西 维 美 林 (Evoxac)(Snow Brand Milk Products Co.Ltd.)；
NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly&Co.)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；
WAY-132983(Wyeth)、CI-1017/(PD-151832)(Pfizer Inc.)和MCD-386(Mitridion Inc.)。
NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly&Co.)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；
WAY-132983(Wyeth)、CI-1017/(PD-151832)(Pfizer Inc.)和MCD-386(Mitridion Inc.)。
[0284] 乙酰胆碱酯酶抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034以及WO92/19238。
[0285] 为了本发明的目的，合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Eisai Co.Ltd.)；利凡斯的明(Novartis AG)；(-)-芬赛林(TorreyPines Therapeutics)；拉多替吉(Hebrew University of Jerusalem)；石杉碱甲(Mayo Foundation)；加兰他敏(Johnson&Johnson)；
Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；
BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)； 毒 扁 豆 碱 (Forest Laboratories Inc.)；
NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)、INM-176(WhanIn)、石杉碱甲(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical)、米莫派唑(Debiopharm)和Dimebon(Medivation/Pfizer)。
Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；
BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)； 毒 扁 豆 碱 (Forest Laboratories Inc.)；
NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)、INM-176(WhanIn)、石杉碱甲(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical)、米莫派唑(Debiopharm)和Dimebon(Medivation/Pfizer)。
[0286] NMDA受体拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016以及WO93/25534。
[0287] 为了本发明的目的，合适的NMDA受体拮抗剂例如美金刚(Merz&Co.GmbH)；托吡酯(Johnson&Johnson)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；奈 拉 美 生 (MRZ-2/579)(Merz and Forest)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.)；地塞比诺(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos)；EpiCept NP-1(Dalhousie University)； 茚 他 多 (V-3381；CNP-3381)(Vernalis)；培 净 福 太 (EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(Wyeth)；RGH-896(Gedeon Richter Ltd.)；曲索罗地(CP-101606)、贝生罗地(PD-196860、CI-1041)(Pfizer Inc.)；
CGX-1007(Cognetix Inc.)；德 芦 西 明 (NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；
EVT-101(Roche Holding AG)；阿 坎 酸 (Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬尿喹啉酸 (7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.)；YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane(N-2-(金刚烷基)-六亚甲基-亚胺盐酸盐)(RAMS)；拉尼西明(Lancicemine)(AR-R-15896)(AstraZeneca)；
EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)、奈拉美生(Merz)。
CGX-1007(Cognetix Inc.)；德 芦 西 明 (NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；
EVT-101(Roche Holding AG)；阿 坎 酸 (Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬尿喹啉酸 (7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.)；YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane(N-2-(金刚烷基)-六亚甲基-亚胺盐酸盐)(RAMS)；拉尼西明(Lancicemine)(AR-R-15896)(AstraZeneca)；
EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)、奈拉美生(Merz)。
[0288] 此外，本发明涉及可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄或关节炎的联合治疗，给药QC抑制剂联合另一治疗剂，以提供相对于各单独的单一疗法组分有益的或协同的治疗效果，所述治疗剂选自血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂；利尿剂；钙通道阻断剂(CCB)；β-阻断剂；血小板聚集抑制剂；胆固醇吸收调节剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂；高密度脂蛋白(HDL)增加化合物；肾素抑制剂；IL-6抑制剂；抗炎皮质甾类；抗增殖剂；一氧化氮供体；细胞外基质合成抑制剂；生长因子或细胞因子信号转导抑制剂；MCP-1拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂。
[0289] 血管紧张素II受体阻断剂理解为结合至血管紧张素II受体的AT1-受体亚型但不导致该受体活化的那些活性物质。由于AT1受体的阻断，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂。
[0290] 可以用于本发明的组合的合适的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特征的AT1受体拮抗剂，优选具有非肽类结构的那些阻断剂。例如，可以提到的化合物选自缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP 503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP522314)、命名为E-41 77的下式的化合物
[0291]
[0292] 命名为SC-52458的下式的化合物
[0293]
[0294] 以及命名为ZD-8731的下式的化合物
[0295]
[0296] 或者，在每种情况中，其药学可接受的盐。
[0297] 优选的AT1-受体拮抗剂是已获批准并上市的那些药剂，最优选缬沙坦，或者其药学可接受的盐。
[0298] 用ACE抑制剂阻断血管紧张素酶促降解为血管紧张素II是用于调节血压的成功变体，并且因此还使得可以获得用于治疗高血压的治疗方法。
[0299] 用于本发明的组合的合适的ACE抑制剂例如化合物，其选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
[0300] 优选的ACE抑制剂是已上市的那些药剂，最优选贝那普利和依那普利。
[0301] 利尿剂例如选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(甲基clothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon)的噻嗪衍生物。最优选的利尿剂为氢氯噻嗪。利尿剂还包括保钾利尿剂，例如阿米洛利或氨苯蝶啶(triameterine)，或者其药学可接受的盐。
[0302] CCB类基本上包括二氢吡啶(DHP)和非DHP，如地尔硫 型和维拉帕米型CCB。
[0303] 可用于所述组合的CCB优选DHP代表物，所述DHP代表物选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平(nivaldipine)，并且还优选非DHP代表物，所述非DHP代表物选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫 芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及在每种情况下，其药学可接受的盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律不齐药。
[0304] 优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫 伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者，例如，取决于具体的CCB，其药学可接受的盐。作为DHP特别优选的是氨氯地平或其药学可接受的盐，特别是苯磺酸盐。特别优选的非DHP代表物是维拉帕米或其药学可接受的盐，特别是盐酸盐。
[0305] 适合用于本发明的β-阻断剂包括β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)，其与肾上腺素竞争β-肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用。优选地，与α-肾上腺素能受体相比，所述β-阻断剂对β-肾上腺素能受体具有选择性，因此没有显著的α-阻断效应。合适的β-阻断剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔的化合物。其中所述β-阻断剂为酸或碱，或者能够形成药学可接受的盐或前药，这些形式考虑包括在本文内，并且应当理解所述化合物可以游离形式或者以药学可接受的盐或前药(如生理上可水解和可接受的酯)的形式给药。例如，美托洛尔适合地作为其酒石酸盐给药，普萘洛尔适合地作为盐酸盐给药等。
[0306] 血小板聚集抑制剂包括 (氯吡格雷硫酸氢盐)、 (西洛他唑)和阿司匹林。
[0307] 胆固醇吸收调节剂包括 ( 依泽麦布) 和KT6-971(KotobukiPharmaceutical Co.Japan)。
[0308] HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或他汀类)应当理解为可以用来降低血液中包括胆固醇在内的脂质水平的那些活性物质。
[0309] HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及化合物，其选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
[0310] 优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已上市的那些药剂，最优选的是阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀，或者其药学可接受的盐。
[0311] HDL增加化合物包括但不限于，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。CETP抑制剂的实例包括于2002年7月30日授权的美国专利第6,426,365号的实施例26所公开的JTT7O5，以及其药学可接受的盐。
[0312] 白介素6介导的炎症的抑制可以间接地通过调节内源性胆固醇合成和类异戊二烯减少来实现，或者通过直接抑制信号转导途径，利用白介素-6抑制剂/抗体、白介素-6受体抑制剂/抗体、白介素-6反义寡核苷酸(ASON)、gp130蛋白抑制剂/抗体、酪氨酸激酶抑制剂/抗体、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂/抗体、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂/抗体、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂/抗体、核因子κB(NF-κB)抑制剂/抗体、IκB激酶(IKK)抑制剂/抗体、激活蛋白-1(AP-1)抑制剂/抗体、STAT转录因子抑制剂/抗体、改变的IL-6、IL-6或IL-6受体的部分肽、或SOCS(细胞因子信号转导抑制因子)蛋白、PPARγ和/或PPARβ/δ激活剂/配体或其功能性片段。
[0313] 合适的抗炎皮质甾类为地塞米松。
[0314] 合适的抗增殖剂为克拉立滨、雷帕霉素、长春新碱和泰素(taxol)。
[0315] 合适的细胞外基质合成抑制剂为卤夫酮。
[0316] 合适的生长因子或细胞因子信号转导抑制剂例如ras抑制剂R115777。
[0317] 合适的酪氨酸激酶抑制剂为酪氨酸磷酸化抑制剂。
[0318] 合适的肾素抑制剂描述于例如WO 2006/116435。优选的肾素抑制剂为阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式。
[0319] MCP-1拮抗剂可以例如选自抗MCP-1抗体，优选单克隆抗体或人源化单克隆抗体，MCP-1表达抑制剂，CCR2拮抗剂，TNF-α抑制剂，VCAM-1基因表达抑制剂以及抗C5a单克隆抗体。
[0320] MCP-1拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265。
[0321] 合 适 的 MCP-1拮 抗 剂 例 如C-243(Telik Inc.)；NOX-E36(Noxxon Pharma AG)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.)；ABN-912、NIBR-177(Novartis AG)；CC-11006(Celgene Corp.)；SSR-150106(Sanofi-Aventis)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics Inc.)；
PRS-211095、PRS-211092(Pharmos Corp.)；抗C5a单克隆抗体，例如neutrazumab(G2 Therapies Ltd.)；AZD-6942(AstraZeneca plc.)；2-巯基咪唑(Johnson&Johnson)；TEI-E
00526、TEI-6122(Deltagen)；RS-504393(Roche Holding AG)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline)；抗MCP-1单克隆抗体(Johnson&Johnson)。
PRS-211095、PRS-211092(Pharmos Corp.)；抗C5a单克隆抗体，例如neutrazumab(G2 Therapies Ltd.)；AZD-6942(AstraZeneca plc.)；2-巯基咪唑(Johnson&Johnson)；TEI-E
00526、TEI-6122(Deltagen)；RS-504393(Roche Holding AG)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline)；抗MCP-1单克隆抗体(Johnson&Johnson)。
[0322] QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合一般可以用于治疗炎性疾病，包括神经变性疾病。
[0323] QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合优选用于治疗阿尔茨海默病。
[0324] 最优选地，所述QC抑制剂与选自下组中的一种或多种化合物组合：
[0325] PF-4360365、m266、巴匹珠单抗、R-1450、Posiphen、(+)-芬赛林、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-氟比洛芬、AZD-103、AAB-001(巴匹珠单抗)、曲米沙特、EGb-761、TAK-070、多索茶碱、茶碱、西洛司特、妥非司特、罗氟司特、替托司特、泰鲁司特、异丁司特、HT-0712、MEM-1414、奥米司特、利奈唑胺、布地品、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、茚他多、吗氯贝胺、雷沙吉兰、拉多替吉、沙非酰胺、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、环丙沙芬、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226、(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基苯基)乙基]精氨酸酰胺、西维美林、沙可美林、(PD-151832)、多奈哌齐、利凡斯的明、(-)-芬赛林、拉多替吉、加兰他敏、他克林、美曲膦酯、美金刚、托吡酯、AVP-923、EN-3231、奈拉美生、缬沙坦、贝那普利、依那普利、氢氯噻嗪、氨氯地平、地尔硫 伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米、氨氯地平、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、 (氯吡格雷硫酸氢盐)、 (西洛他唑)、阿司匹林、 (依泽麦布)和KT6-971、他汀类、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀、地塞米松、克拉屈滨、雷帕霉素、长春新碱、泰素、阿利吉仑、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202和倍泰龙。
[0326] 特别地，考虑以下组合：
[0327] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合阿托伐他汀，以用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，[0328] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选雷帕霉素，以用于预防和/或治疗再狭窄，
28-30中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选雷帕霉素，以用于预防和/或治疗再狭窄，
[0329] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选紫杉醇，以用于预防和/或治疗再狭窄，[0330] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合AChE抑制剂，优选多奈哌齐，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，
28-30中任一个的QC抑制剂，联合AChE抑制剂，优选多奈哌齐，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，
[0331] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Aronex，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
[0332] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选倍泰龙，以用于预防和/或治疗多发性硬化，[0333] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Rebif，以用于预防和/或治疗多发性硬化，[0334] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合Copaxone，以用于预防和/或治疗多发性硬化，[0335] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗再狭窄，
28-30中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Rebif，以用于预防和/或治疗多发性硬化，[0334] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合Copaxone，以用于预防和/或治疗多发性硬化，[0335] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗再狭窄，
[0336] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，[0337] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，[0338] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗再狭窄，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
28-30中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，[0338] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗再狭窄，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
[0339] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
[0340] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
[0341] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
[0342] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
[0343] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
[0344] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
[0345] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
[0346] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，[0347] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、
28-30中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
28-30中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
[0348] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
[0349] -QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-3、5-15、17-21、23-26、28-30中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124。
[0350] 这样的联合治疗对于AD、FAD、FDD和唐氏综合征中的神经变性以及动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄和胰腺炎特别有用。
[0351] 这类联合治疗可能导致比单独使用任一药剂更好的疗效(较少增殖以及较少炎症，增殖刺激)。
[0352] 关于QC抑制剂与其他化合物的具体组合，在这方面特别参考WO 2004/098625，其援引加入本文。
[0353] 药物组合物
[0354] 为了制备本发明的药物组合物，可以将任选地与上述其他药剂中的至少一种组合的至少一种式(I)的化合物用作活性成分。根据常规药学复合技术将活性成分与药学载体紧密地混合，所述载体可以采用多种形式，这取决于期望给药的制剂形式，例如，口服或肠胃外，如肌肉内。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常规药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉类、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中显而易见地采用固体药学载体。如果期望，片剂可以通过标准技术进行糖包衣或肠包衣。对于肠胃外给药制剂，载体通常包含无菌水，但可以包括其他成分，例如，为了如增溶或防腐的目的。
[0355] 还可以制备可注射的混悬剂，其中可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙量等)会包含如上文所述递送有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙量等)会包含约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)，并且可以约0.1-300mg/kg/天(优选1-50mg/kg/天)的各种活性成分或其组合的剂量给药。但是，所述剂量可以根据患者的要求、治疗的疾病状况的严重程度和采用的化合物而变化。可以采用每日给药或者后周期性给药(post-periodic dosing)。
[0356] 优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于通过吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以表现为适合于每周一次或每月一次给药的形式；例如，所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适应提供用于肌肉内注射的贮库制剂。为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药学载体混合以形成包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物，所述药学载体例如常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药学稀释剂例如水。当提到这些预配制组合物是均匀的时，表示活性成分均匀地分散于整个组合物中，从而组合物可以容易地细分为同等有效的剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制组合物细分为含有0.1-约500mg的本发明的各种活性成分或其组合的上述类型的单位剂型。
[0357] 可以将本发明的组合物的片剂或丸剂包衣或者复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的封套形式。这两个组分可以由肠溶层分隔，所述肠溶层用来阻止在胃中崩解并允许所述内组分完整地通过进入十二指肠或延迟释放。各种物质可以用于这类肠溶层或包衣，这类物质包括许多聚合酸，和诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的物质。
[0358] 可以将本发明的组合物掺入其中以用于口服或通过注射给药的液体形式包括：水溶液剂、适合地矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、以及用诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油矫味的乳剂，以及酏剂和相似的药学媒介物。用于水性混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
[0359] 所述药物组合物可以包含约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的各种化合物，并且可以构成适合所选给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适合口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括即释制剂、定时释放制剂和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
[0360] 有利地，本发明的化合物可以单次每日剂量给药，或者每日总剂量可以分成每日两次、三次或四次的剂量给药。此外，本发明的化合物可以通过体表使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员公知的透皮贴剂给药。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中剂量给药当然是连续的而不是间歇的。
[0361] 例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以与口服无毒性的药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当期望或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天然糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
[0362] 所述液体剂形成于合适的矫味的悬浮剂或分散剂中，如合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于肠胃外给药，期望无菌的混悬剂和溶液剂。当期望静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
[0363] 本发明的化合物或组合还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
[0364] 本发明的化合物或组合还可以通过使用与所述化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体递送。本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚、或者被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
[0365] 无论何时需要治疗所述病症，可以任何上述组合物的形式并且根据本领域建立的给药方案给药本发明的化合物或组合。
[0366] 所述产品的每日剂量可以在0.01-1.000mg每哺乳动物每日的大范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的各种活性成分或其组合，用于对待治疗的患者根据症状调整剂量。有效量的所述药物通常以约0.1mg/kg-约300mg/kg体重每日的剂量水平提供。优选地，所述范围为约1-约50mg/kg体重每日。所述化合物或组合可以按照每日1-4次的方案给药。
[0367] 给药的最佳剂量可以容易地由本领域技术人员确定，并且会随着所用的特定化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，会导致需要调整剂量。
[0368] 在另一方面，本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和任选存在的上述其他药剂中的至少一种以及药学可接受的载体。
[0369] 所述组合物优选为适合相关每日剂量的量的单位剂型。
[0370] 本发明的化合物的合适的剂量(特别地包括单位剂量)包括已知剂量，包括例如British and US Pharmacopoeias、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London,The Pharmaceutical Press)(例如参见其中的第31版，341页及其中引用的页)的参考文本或上文提及的出版物中所述或提及的这些化合物的单位剂量。
[0371] 实施例
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378] 本发明还涉及本发明的化合物的外消旋物和R-立体异构体：
[0379]
[0380] 通用合成描述：
[0381] 方法A：实施例1–3
[0382]
[0383] 步骤1:
[0384] 将对应的氟取代的4-羟基苄腈(1当量)、对应的4-氯-2-丁醇(3当量)和碳酸钾(2当量)在乙腈中的混合物回流20h。将反应物冷却至室温，然后过滤。将滤液在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体MA-S1。
[0385] 步骤2:
[0386] 将2-碘酰苯甲酸(9当量)加入MA-S1(粗品,1当量)在二氯甲烷和二甲亚砜中的溶液，并在室温下搅拌18h。将反应物过滤，并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体MA-S2，将其通过柱色谱纯化。
[0387] 步骤3:
[0388] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(4当量)加入MA-S3(1当量)在二氯甲烷中的溶液。使反应物升温至室温，然后将其搅拌35h。将反应在冰水中终止，并分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得粗中间体MA-S3。
[0389] 方法B：实施例5–9
[0390]
[0391] 步骤1:
[0392] 将对应的4-羟基苄腈(1当量)、氯丙酮(1.5当量)和碳酸钾(2当量)在乙腈中的混合物回流12h。将反应物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得粗中间体MB-S1。
[0393] 步骤2:
[0394] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(2当量)加入MB-S1(1当量)在二氯甲烷中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体MB-S2。
[0395] 方法C：实施例1–3,5–9
[0396]
[0397] 步骤1:
[0398] 在15min内，将二异丁基氢化铝(DIBAL)(1.5M；2当量)缓慢加入对应的中间体MA-S3或MB-S2(1当量)在无水的冷四氢呋喃(-30℃)中的溶液。使反应物升温到室温并再搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体MC-S1，将其通过硅胶上的柱色谱纯化。
[0399] 步骤2:
[0400] 在-50℃下，将己烷(2.5M；2当量)中的正丁基锂(n-BuLi)加入甲基三苯基溴化鏻(2当量)在四氢呋喃中的搅拌的溶液，并在0-5℃下再搅拌30min。将反应混合物冷却并在-50℃下，将对应的中间体MC-S1(1当量)在四氢呋喃中的溶液滴加至反应中。使反应混合物升温至室温并再搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体MC-S2。通过硅胶上的柱色谱进行纯化。
[0401] 方法D：实施例10–13
[0402]
[0403] 步骤1:
[0404] 将对应的4-溴苯酚(1当量)、对应的氯烷基醇(2当量)和碳酸钾(3当量)在乙腈中的混合物回流24h。将反应物冷却至室温并过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体MD-S1，其用于下一步骤而无需纯化。
[0405] 步骤2:
[0406] 将2-碘酰苯甲酸(3当量)加入MD-S1(1当量)在二氯甲烷和二甲亚砜中的溶液，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化提供纯的化合物MD-S2。
[0407] 步骤3:
[0408] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(4当量)加入MD-S2(1当量)在二氯甲烷中的溶液。使反应升温至室温，并将混合物搅拌48h。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得化合物MD-S3。
[0409] 步骤4:
[0410] 将MD-S3(1当量)和三丁基乙烯基锡(1.3当量)在甲苯中的溶液用氩气通气5min。加入四(三苯基膦)钯(0.2当量)并将混合物再继续通气5min。将反应混合物在密封管中于110℃下加热8h。将混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以最终提供纯的中间体MD-S4。
[0411] 方法E：实施例14
[0412]
[0413] 在实施例14中给出描述。
[0414] 方法F：实施例15
[0415]
[0416] 在实施例15中给出描述。
[0417] 方法G：实施例4和16
[0418]
[0419] 步骤1:
[0420] 在0℃下，将亚硫酰氯(2当量)滴加入(S)-4-羟基苯基甘氨酸(1当量)在甲醇中的悬浮液。将混合物缓慢加热至回流并保持15h。将溶剂真空蒸发并将残留物与石油醚共蒸馏两次。真空干燥以获得MG-S1。
[0421] 步骤2:
[0422] 在0℃下，将碳酸钾水溶液(水中的2当量)和boc酸酐(1.2当量)依次加入MG-S1(1当量)在1,4-二噁烷中的悬浮液。使反应混合物升温至室温，并搅拌2h。将反应在水中终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。将化合物悬浮于石油醚中，搅拌30min，过滤并真空干燥以获得MG-S2。
[0423] 步骤3:
[0424] 在室温下，将三苯基膦(1.5当量)和对应的苄基-烷基-醇(1.1当量)依次加入MG-S2(1当量)在无水四氢呋喃的搅拌的溶液。滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用水终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MG-S3。
[0425] 步骤4:
[0426] 在Parr容器中，将MG-S3(1当量)在甲醇中的溶液用Pd/C氢化。将反应物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得MG-S4。
[0427] 步骤5:
[0428] 将碘酰苯甲酸(4当量)加入MG-S4(1当量)在二氯甲烷和二甲亚砜的混合物中的溶液，并将溶液在室温下搅拌20h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分用水、盐水依次洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MG-S5。
[0429] 步骤6:
[0430] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(2当量)加入MG-S5(1当量)在二氯甲烷中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应用冰水终止并分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MG-S6。
[0431] 步骤7:
[0432] 在室温下，将硼氢化钠(4当量)以两个等份(15min内)加入MG-S6(1当量)在四氢呋喃和甲醇的混合物中的溶液。由于放热反应，温度升高至～50℃。添加完成后，将反应混合物搅拌1h。加入乙酸乙酯，并将反应用饱和氯化铵溶液终止。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MG-S7，其继续使用而无需任何纯化。
[0433] 方法H：实施例17
[0434]
[0435] 描述在实施例17中给出。
[0436] 方法J：实施例1–3,5–15
[0437]
[0438] 步骤1:
[0439] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(3当量)加入N-叔丁氧基羰基-酰胺(Boc-NH2)(3当量)在1-丙醇和0.4N氢氧化钠水溶液中的搅拌的溶液，并搅拌15min。添加氢化奎宁1,4-2,3-二氮杂萘二醚((DHQ)2PHAL,0.05当量)在1-丙醇中的溶液，然后添加对应的中间体MC-S2、MD-S4、ME-S5或MF-S3(1当量)在1-丙醇中的溶液。最后添加锇酸钾二水合物(0.04当量)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体MJ-S1。通过硅胶上的柱色谱进行纯化。
[0440] 方法K：实施例1–17
[0441]
[0442] 步骤1:
[0443] 1类:在0℃下，将叔丁醇钾(3当量)加入对应的中间体MG-S7、MH-S9或MJ-S1(1当量)在四氢呋喃中的溶液。使反应升温至室温并搅拌2h。将反应用乙酸酸化(pH～6)并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得中间体MK-S1。
[0444] 2类:在0℃下，将亚硫酰氯(8当量)滴加至对应的中间体MG-S7、MH-S9或MJ-S1(1当量)在四氢呋喃中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将溶剂真空蒸发并将剩余的物质在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MK-S1。
[0445] 步骤2:将对应的中间体MK-S1(1当量)、1,2-二氨基-4-溴苯(1当量)和氟化铯(2当量)在1,4-二噁烷中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(0.5当量)并将反应混合物再通气10min。最后，加入1,2-二氨基环己烷(0.05当量)并将反应混合物再次通气另外的10min。将反应物于110-115℃下在密封管中搅拌20h。将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二噁英洗涤并减压浓缩以获得粗中间体MK-S2。将化合物通过柱色谱纯化。
[0446] 步骤3:
[0447] 将乙酸甲脒(3当量)加入对应的中间体MK-S2(1当量)在乙腈中的溶液并回流2h。将反应混合物减压浓缩并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得粗化合物实施例1-17。将产物通过用乙醚洗涤、过滤并干燥来纯化或者通过制备型HPLC或等同的方法来纯化。
[0448] 方法L：实施例18–20
[0449]
[0450] 步骤1:
[0451] 将碘化钾(2当量)、N,N-二异丙基乙胺(2当量)、1,4-二溴-2-丁醇(2当量)依次加入对应的4-溴苯胺(1当量)在甲苯中的搅拌的溶液。将反应物在90℃下搅拌18h。将反应物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得中间体ML-S1。
[0452] 步骤2:
[0453] 将ML-S1(1当量)和氰化亚铜(1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液于150℃下搅拌20h。将反应物真空蒸发，然后在氯化铵溶液中搅拌，过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得ML-S2。
[0454] 步骤3:
[0455] 在-78℃下，将草酰氯(2当量)加入二甲亚砜(4当量)在二氯甲烷中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌1h。在-78℃下，滴加ML-S2(1当量)在二氯甲烷中的溶液，并将溶液在相同温度下搅拌1h。加入三乙胺(5当量)并使混合物升温至室温，保持40min。将反应混合物用冰水终止，并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得粗中间体ML-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[0456] 步骤4:
[0457] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(2当量)加入ML-S3(1当量)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、碳酸氢盐、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体ML-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[0458] 步骤5:
[0459] 在-70℃下，将甲苯中的二异丁基氢化铝(1.5M,2当量)加入ML-S4(1当量)在四氢呋喃中的溶液，并使混合物缓慢升温至0℃。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得ML-S5。
[0460] 方法M：实施例21–22
[0461]
[0462] 步骤1:
[0463] 将(R)-3-羟基吡咯烷(1.5当量)加入对应的4-氟苄腈(1当量)和碳酸钾(1当量)在二甲基甲酰胺中的搅拌的溶液，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应物过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空蒸发。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得MN-S1。
[0464] 步骤2:
[0465] 1类:
[0466] 将戴斯-马丁(Dess-martin)高碘烷(2当量)加入MM-S1(1当量)的溶液，并将混合物搅拌15h。将反应物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并浓缩以获得MM-S2，其进一步使用无需任何纯化。
[0467] 2类:
[0468] 在-78℃下，将草酰氯(2当量)加入无水二甲亚砜(4当量)在二氯甲烷中的搅拌的溶液，并在相同温度下搅拌1h。在-78℃下，滴加MM-S1(1当量)在二氯甲烷中的溶液，并将溶液在相同温度下搅拌2h。添加三乙胺(5当量)，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应用水终止，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得MM-S2。
[0469] 步骤3:
[0470] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(2.1当量)加入MM-S2(1当量)在二氯甲烷中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应用冰水终止并将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MM-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[0471] 步骤4:
[0472] 在-10℃下，将甲苯中的二异丁基氢化铝(DIBAL)(1M；2当量)缓慢加入MM-S3(1当量)在四氢呋喃中的搅拌的溶液。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应用氯化铵溶液终止，过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得中间体MM-S4。
[0473] 方法N：实施例18–22
[0474]
[0475] 步骤1:
[0476] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.2M；2当量)加入甲基三苯基溴化鏻(2当量)在四氢呋喃中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加对应的中间体ML-S5或MM-S4(1当量)在四氢呋喃中的溶液。使温度升温至室温，并将混合物搅拌2h。将反应用乙酸终止并将pH值调节为～5。将溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MN-S1。
[0477] 方法O：实施例23
[0478]
[0479] 方法描述在实施例23中给出。
[0480] 方法P：实施例24
[0481]
[0482] 方法描述在实施例24中给出。
[0483] 方法Q：实施例23–24
[0484]
[0485] 步骤1:
[0486] 在-78℃下，将草酰氯(2当量)加入二甲亚砜(4当量)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物搅拌30min。在10min内，缓慢添加对应的中间体MO-S1或MP-S1(2.45g,9.21mmol)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。添加三乙胺(5当量)，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应用冰水终止，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MQ-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[0487] 步骤2:
[0488] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(2当量)加入MQ-S1(1当量)在二氯甲烷中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯以获得MQ-S2。
[0489] 步骤3:
[0490] 将MQ-S2(1.1g,3.85mmol)和三丁基乙烯基锡(1.3当量)在甲苯中的溶液用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(0.02当量)并将混合物继续通气额外的5min。将反应混合物在密封管中于110℃下加热8h。将反应物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MQ-S3。
[0491] 方法R：实施例18–24
[0492]
[0493] 步骤1:
[0494] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(3当量)加入氨基甲酸叔丁酯(3当量)在1-丙醇和0.4N氢氧化钠水溶液中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加氢化奎宁1,4-2,3-二氮杂萘二醚((DHQ)2PHAL,0.05当量)在1-丙醇中的溶液，然后添加对应的中间体MN-S1或MQ-S1(1当量)在1-丙醇中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(0.04当量)，并将反应混合物在室温下再搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MR-S1。
[0495] 步骤2:
[0496] 在0℃下，将叔丁醇钾(2当量)加入MR-S1(1当量)在四氢呋喃中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得MR-S2，其进一步使用无需任何纯化。
[0497] 步骤3:
[0498] 在密封管中，将MR-S2(1当量)、4-溴-1,2-二氨基苯(1.1当量)和氟化铯(2当量)在1,4-二噁烷中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(0.15当量)和1,2-二氨基环己烷(0.15当量)并将混合物继续通气额外的10min。将密封管在110-115℃下加热18h。将混合物用硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得MR-S3。
[0499] 步骤4:
[0500] 将乙酸甲脒(2当量)加入MR-S3(1当量)在乙腈中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用乙醚研磨并干燥以获得实施例18–24化合物。
[0501] 方法S：实施例25
[0502]
[0503] 方法描述在实施例25中给出。
[0504] 方法T：实施例26
[0505]
[0506] 方法描述在实施例26中给出。
[0507] 方法U：实施例25–26
[0508]
[0509] 步骤1:
[0510] 将2-碘酰苯甲酸(3当量)加入MS-S6或MT-S8(1当量)在二氯甲烷:二甲亚砜(3:1)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌8h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MU-S1。
[0511] 步骤2:
[0512] 在-30℃下，将正丁基锂(2.2M；2当量)加入甲基三苯基溴化鏻(2当量)在四氢呋喃中的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加MU-S1(1当量)在四氢呋喃中的溶液。使温度升温至室温并将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MU-S2。
[0513] 步骤3:
[0514] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(3.1当量)加入氨基甲酸叔丁酯(3当量)在1-丙醇和0.4N氢氧化钠水溶液中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加氢化奎宁1,4-2,3-二氮杂萘二醚((DHQ)2PHAL,0.05当量)在1-丙醇中的溶液，然后添加MU-S2(1当量)在1-丙醇中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(0.4当量)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MU-S3。
[0515] 步骤4:
[0516] 在0℃下，将叔丁醇钾(3当量)分两部分于15min内加入MU-S3(1当量)在四氢呋喃中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得MU-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[0517] 步骤5:
[0518] 将MU-S4(1当量)、4-溴-1,2-二氨基苯(1当量)和氟化铯(2当量)在1,4-二噁烷中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(0.38当量)和1,2-二氨基环己烷(0.38当量)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应在密封管中于105-110℃下加热16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得MU-S5。
[0519] 步骤6:
[0520] 将乙酸甲脒(3当量)加入MU-S5(1当量)在乙腈中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将获得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得实施例25-26化合物。
[0521] 方法V：实施例27
[0522]
[0523] 方法描述在实施例27中给出。
[0524] 方法W：实施例28
[0525]
[0526] 方法描述在实施例28中给出。
[0527] 方法X：实施例29
[0528]
[0529] 方法描述在实施例29中给出。
[0530] 方法Y：实施例28-29
[0531]
[0532] 步骤1:
[0533] 将乙酸钠(2当量)和盐酸羟胺(2当量)依次加入对应的中间体MW-S5或MX-S3(1当量)在无水乙醇中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MY-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[0534] 步骤2:
[0535] 将MY-S1(1当量)在无水乙醇中的溶液在Parr装置中用10％Pd-C氢化。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得MY-S2，其进一步使用无需任何纯化。
[0536] 步骤3:
[0537] 在0℃下，将足量(明显过量)的三氟乙酸加入MY-S2(1当量)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将溶剂真空蒸发，将剩余的反应物溶于盐酸(6N)并用石油醚中的40％乙酸乙酯洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MY-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[0538] 步骤4:
[0539] 三乙胺(3当量)和二碳酸二叔丁酯(1.1当量)依次加入MY-S3(1当量)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。添加水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MY-S4。
[0540] 步骤5:
[0541] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(3当量)加入MY-S4(1当量)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌52h。将反应用冰水终止，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并浓缩以获得粗中间体。通过硅胶上的柱色谱纯化以获得MY-S5。
[0542] 步骤6:
[0543] 在室温下，将硼氢化钠(2当量)缓慢加入MY-S5(1当量)在甲醇中的溶液。将反应物搅拌1h。添加乙酸乙酯并将反应用饱和氯化铵溶液终止。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得MY-S6，其进一步使用无需任何纯化。
[0544] 方法Z：实施例30
[0545]
[0546] 方法描述在实施例30中给出。
[0547] 方法AA：实施例28–30
[0548]
[0549] 步骤1:
[0550] 在0℃下，将叔丁醇钾(2.5当量)缓慢加入对应的中间体MY-S6或MZ-S14(1当量)在四氢呋喃中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得MAA-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[0551] 步骤2:
[0552] 将MAA-S1(1当量)、4-溴-1,2-二氨基苯(1当量)和氟化铯(2当量)在1-4二噁烷中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(0.2当量)和1,2-二氨基环己烷(0.3当量)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应在密封管中于105-110℃下加热20h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得MAA-S2。
[0553] 步骤3:
[0554] 将乙酸甲脒(3当量)加入MAA-S2(1当量)在乙腈中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其用乙醚研磨并干燥以获得实施例28-30化合物。
[0555] 实施例
[0556] 实施例1:
[0557] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0558] 步骤1(MA-S1):
[0559] 将2,3-二氟4-羟基苄腈(9.0g,58mmol)、4-氯-2-丁醇(18.87g,174mmol)和碳酸钾(16.04g,116mmol)在乙腈(200mL)中的混合物回流20h。将反应物冷却至室温，过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得黄色液体状的18g(粗)。
[0560] 步骤2(MA-S2):
[0561] 将2-碘酰苯甲酸(89.12g,318mmol)加入MA-S1(7.6g粗品,36.3mmol)在二氯甲烷(50mL)、二甲亚砜(50mL)中的溶液，并在室温下搅拌18h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。在合并的滤液和洗涤溶液再依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗MA-S2，利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，将其通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得12g(91％)浅黄色固体状的299b。
[0562] 步骤(MA-S3):
[0563] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(19.7mL,142mmol)加入MA-S2(8g,35mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌35h。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1x50mL)萃取。将合并的有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得9.6g的粗MA-S3。
[0564] 步骤4(MC-S1):
[0565] 在-30℃下，将DIBAL(1.5M；52.3mL,78mmol)在15min内缓慢加入MA-S3(9.6g,39mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗MC-S1，利用石油醚中的8-10％乙酸乙酯作为洗脱剂，将其通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得5.96g(98％)黄色液体状的MC-S1。
[0566] 步骤5(MC-S2):
[0567] 在-50℃下，将己烷中的正丁基锂(2.5M；19.06mL,46mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(17.02g,46mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的溶液，并在0-5℃下再搅拌30min。在-50℃下，将MC-S1(5.96g,23mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加至反应混合物。
在-50℃下，将MC-S1(5.96g,23mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加至反应混合物。使反应温度升温至室温并再搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗MC-S2。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.8g(99％)浅黄色液体状的MC-S2。
在-50℃下，将MC-S1(5.96g,23mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加至反应混合物。使反应温度升温至室温并再搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗MC-S2。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.8g(99％)浅黄色液体状的MC-S2。
[0568] 步骤6(MJ-S1):
[0569] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(2.07mL,18.21mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(2.12g,18.14mmol)在1-丙醇(24mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(0.738g，46mL水中)中的搅拌的溶液，并搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(236mg,0.3mmol)在1-丙醇(24mL)中的溶液，然后添加MC-S2(1.5g,6mmol)在1-丙醇(24mL)中的溶液。最后添加锇酸钾二水合物(89mg,0.24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗产物。进行另一类似的批次，并且都利用石油醚中的18-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.6g(56％)黄色固体状的MJ-S1。
[0570] 步骤7(MK-S1):
[0571] 在0℃下，将叔丁醇钾(1.7g,15.6mmol)加入MJ-S1(2.0g,5.2mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌2h。将反应物用乙酸酸化(pH～6)并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.15g油状的MK-S1。
[0572] 步骤8(MK-S2):
[0573] 将MK-S1(1.15g,3.7mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(588mg,3.7mmol)和氟化铯(1.1g,7.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气10min。向其中添加碘化亚铜(355mg,1.8mmol)并将反应混合物继续通气额外的10min。最后，将1,2-二氨基环己烷(21mg,0.18mmol)加入反应，并继续通气10min。然后将反应物在密封管中于110-115℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二噁英洗涤并减压浓缩以获得粗中间体MK-S2。利用氯仿中的1.5％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化该化合物以获得890mg(57％)棕色粘稠固体。
[0574] 步骤9(实施例1):
[0575] 将乙酸甲脒(680mg,6.3mmol)加入MK-S2(890mg,2.1mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并回流2h。将反应混合物减压浓缩并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。将粗产物通过用乙醚洗涤纯化，过滤并干燥以获得240mg(27％)浅棕色固体状的PQPL-299。
[0576] 熔 点 范 围：222-223 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(d,1H)；7.61-7.43(m,2H)；7.29-7.17(m,2H)；7.00(t,1H)；5.92-5.88(m,1H)；4.84(t,1H)；
4.31(q,1H)；4.16(t,2H)；2.41-2.30(m,2H)；1.64(t,3H)；MS ＝ 424.1(M+1)；HPLC ～
98.03％:手性HPLC～99.92％。
4.31(q,1H)；4.16(t,2H)；2.41-2.30(m,2H)；1.64(t,3H)；MS ＝ 424.1(M+1)；HPLC ～
98.03％:手性HPLC～99.92％。
[0577] 实施例2:
[0578] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0579] 步骤1(MA-S1):
[0580] 将2-氟-4-羟基苄腈(10.0g,72.8mmol)、3-氯丙醇(8.4g,87.6mmol)和碳酸钾(20g,146mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流24h。将反应物冷却至室温，过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得12g粗中间体形式的MS-S1，其进一步使用无需纯化。
[0581] 步骤2(MA-S2):
[0582] 将戴斯-马丁高碘烷(13g,30.76mmol)加入MA-S1(6g,30.76mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液，并在室温下搅拌3h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤物依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过用石油醚研磨来纯化以获得6g固体状的MS-S2。
[0583] 步骤3(MA-S3):
[0584] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (17mL,124.34mmol) 加 入MS-S2(12g,62.16mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。使反应物升温至室温，并搅拌3h。将反应在冰水中终止，并将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得6.2g粗中间体形式的MS-S3，其进一步用于下一步骤无需纯化。
[0585] 步骤4(MC-S1):
[0586] 在-30℃下，将DIBAL(1.5M，THF中；37.2mL,55.81mmol)于15min内缓慢加入MS-S3(6g,27.90mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌4h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，将其通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得5g浅棕色液体状的MC-S1。
[0587] 步骤5(MC-S2):
[0588] 在-30℃下，将正丁基锂(2.4M；15.3mL,36.70mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(13.1g,36.70mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌的溶液，然后将溶液在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，将MC-S1(4g,18.34mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液滴加至反应混合物。使反应物的温度升温至室温并搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.4g浅黄色液体状的MC-S2。
[0589] 步骤6(MJ-S1):
[0590] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(5.38mL,47.3mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(5.52g,47.20mmol)在1-丙醇(32mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(1.98g，120mL水中)中的搅拌的溶液，并搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(612mg,0.78mmol)在1-丙醇(32mL)中的溶液，然后添加MC-S2(3.4g,15.60mmol)在1-丙醇(32mL)中的溶液。最后添加锇酸钾二水合物(230mg,0.62mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌额外的15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.7g棕色固体状的MJ-S1。
[0591] 步骤7(MK-S1):
[0592] 在0℃下，将亚硫酰氯(2.7mL,36.67mmol)滴加至MJ-S1(1.6g,4.58mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应物升温至室温，并搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并将残留物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.15g灰白色固体状的MK-S1。
[0593] 步骤8(MK-S2):
[0594] 将MK-S1(1.1g,4.0mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(1.12g,6.0mmol)和氟化铯(1.2g,8mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物用氩气通气10min。向该混合物加入碘化亚铜(380mg,2mmol)，并将溶液进一步通气额外的10min。最后，添加1,2-二氨基环己烷(230mg,2mmol)，并将反应混合物继续通气额外的10min。将反应物在110-115℃下于密封管中搅拌18h。将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用二噁英洗涤并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，将粗化合物通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得900mg棕色固体状的MK-S2。
[0595] 步骤9(实施例2):
[0596] 将乙酸甲脒(740mg,7.1mmol)加入MK-S2(900mg,2.36mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并回流2h。将反应混合物减压浓缩，并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。通过用乙醚洗涤来纯化，过滤和干燥以获得500mg浅棕色固体状的实施例2化合物。
[0597] 熔 点 范 围：199-204 ℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ12.2(s,1H)；8.17(s,1H)；7.57(d,1H)；7.49(d,1H)；7.34(t,1H)；7.22(d,1H)；6.84(dd,1H)；6.74(dd,1H)；
6.17(bt,1H) ；5.85(q,1H)；4.83(t,1H) ；4.24(q,1H)；4.07-4.03(m,2H) ；
2.27-2.23(m,2H)；MS＝392.0(M+1)；HPLC～98.63％；手性HPLC～99.86％。
6.17(bt,1H) ；5.85(q,1H)；4.83(t,1H) ；4.24(q,1H)；4.07-4.03(m,2H) ；
2.27-2.23(m,2H)；MS＝392.0(M+1)；HPLC～98.63％；手性HPLC～99.86％。
[0598] 实施例3:
[0599] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁氧基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0600] 步骤1(MA-S1):
[0601] 将2-氟-4-羟基苄腈(10.0g,72.99mmol)、4-氯-2-丁醇(16mL,145.98mmol)和碳酸钾(30g,218.97mmol)在乙腈(200mL)中的混合物回流24h。将反应物冷却至室温并过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得18g粗中间体形式的MA-S1，其呈现为棕色液体。
[0602] 步骤2(MA-S2):
[0603] 将2-碘酰苯甲酸(80g,287.07mmol)加入MA-S1(15g,71.77mmol)在二氯甲烷(100mL)和二甲亚砜(100mL)中的溶液，并在室温下搅拌22h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤物依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过用石油醚研磨来纯化以获得13g灰白色固体状的MA-S2。
[0604] 步骤3(MA-S3):
[0605] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (21mL,154.58mmol) 加 入MA-S2(8g,38.64mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液。使反应升温至室温并搅拌48h。将反应在冰水中终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1x200mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得7g粗中间体形式的MA-S3，其进一步用于下一步骤。
[0606] 步骤4(MC-S1):
[0607] 在 -30 ℃ 下， 将 DIBAL(1.5M；61mL,61mmol) 于 15min 内 缓 慢 加 入MA-S3(7.0g,30.56mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液。使反应物升温至室温，再搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；
用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，利用石油醚中的5-7％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得6.0g浅棕色液体状的MC-S1。
用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，利用石油醚中的5-7％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得6.0g浅棕色液体状的MC-S1。
[0608] 步骤5(MC-S2):
[0609] 在30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.5M；25mL,62.11mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(27g,77.58mmol)在四氢呋喃(80mL)中的搅拌的溶液，然后将溶液在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，将MC-S1(6.0g,25.862mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液滴加至反应混合物。
使温度升温至室温并将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.5g浅黄色液体状的MC-S2。
使温度升温至室温并将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.5g浅黄色液体状的MC-S2。
[0610] 步骤6(MJ-S1):
[0611] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(2.2mL,19.56mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(2.28g,19.56mmol)在1-丙醇(26mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(1.16g，73mL水中)中的搅拌的溶液，并搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(254mg,0.32mmol)在1-丙醇(26mL)中的溶液，然后添加MC-S2(1.5g,6.5mmol)在1-丙醇(26mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(95mg,0.26mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的18-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得600mg灰白固体状的MJ-S1。
[0612] 步骤7(MK-S1):
[0613] 在0℃下，将叔丁醇钾(920mg,8.265mmol)加入MJ-S1(1.2g,3.3mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用乙酸酸化(pH～6)并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以提供800mg灰白固体装的MK-S1。
[0614] 步骤8(MK-S2):
[0615] 将MK-S1(800mg,2.76mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(517mg,2.76mmol)和氟化铯(840mg,5.53mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(103mg,0.544mmol)并将反应混合物再通气额外的10min。最后，添加1,2-二氨基环己烷(350mg,0.3mmol)，并将反应混合物继续通气10min。然后将反应物在110-115℃下于密封管中搅拌18h。将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二噁英洗涤并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，将化合物通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得400mg棕色固体状的MK-S2。
[0616] 步骤9(实施例3):
[0617] 将乙酸甲脒(315mg,3.0mmol)加入MK-S2(400mg,1.0mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并回流2h。将反应混合物减压浓缩并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。将粗产物通过用乙醚洗涤纯化，过滤并干燥以获得200mg浅棕色固体状的实施例3化合物。
[0618] 熔 点 范 围：199-200 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,1H)；7.58-7.42(m,2H)；7.35-7.15(m,2H)；6.86-6.81(m,1H)；6.75-6.71(m,1H)；5.85(t,1H)；
4.83(t,1H)；4.24(q,1H)；4.08(t,2H)；2.39-2.26(m,2H)；1.63(t,3H)；MS＝406.1(M+1)；
HPLC～95.71％:手性HPLC～99.01％。
4.83(t,1H)；4.24(q,1H)；4.08(t,2H)；2.39-2.26(m,2H)；1.63(t,3H)；MS＝406.1(M+1)；
HPLC～95.71％:手性HPLC～99.01％。
[0619] 实施例4:
[0620] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)苯基)噁唑烷-2-酮[0621] 步骤1(MG-S1):
[0622] 在0℃下，将亚硫酰氯(17.5mL,0.239mol)滴加至(S)-4-羟基苯基甘氨酸(20g,0.120mol)在甲醇(100mL)中的悬浮液。将混合物缓慢加热至回流并保持15h。将溶剂真空蒸发并将残留物与石油醚共蒸馏两次。真空干燥获得25.2g(96.55％)白色固体状的MG-S1。
[0623] 步骤2(MG-S2):
[0624] 在0℃下，将 碳酸钾水 溶液(31.8g,0.230mol，100mL水中)和boc酸 酐(31.65mL,0.138mol)依次加入MG-S1(25.0g,0.115mol)在1,4-二噁烷(200mL)中的悬浮液。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应在水中终止并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。将化合物悬浮于石油醚中，搅拌30min，过滤并真空干燥以获得28.9g(89.43％)白色固体状的MG-S2。
[0625] 步骤3(MG-S3):
[0626] 在室温下，将三苯基膦(2.09g,8.01mmol)和3-苄氧基-1-丙醇(1.01,6.40mmol)依次加入MG-S3(1.5g,5.34mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的搅拌的溶液。滴加偶氮二羧酸二乙酯(50mL,0.319mol)，并将反应物在室温下搅拌2h。将反应用水终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
1.8g(78.98％)无色粘稠液体状的MG-S3。
1.8g(78.98％)无色粘稠液体状的MG-S3。
[0627] 步骤4(MG-S4):
[0628] 在Parr装置中，于80psi下，将MG-S3(1.8g,4.21mmol)在甲醇(50mL)中的溶液用Pd/C(10％；450mg)氢化2h。将反应物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得1.3g(91.10％)灰白色固体状的MG-S4。
[0629] 步骤5(MG-S5):
[0630] 将碘酰苯甲酸(3.63g,12.98mmol)加入MG-S4(1.1g,3.24mmol)在二氯甲烷和二甲亚砜(30mL:1mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得730mg(66.91％)黄色浆状的MG-S5。
[0631] 步骤6(MG-S6):
[0632] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (0.56mL,4.27mmol) 加 入MG-S5(720mg,2.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌2h。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1x30mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得700mg(91.14％)黄色浆状的MG-S6。
[0633] 步骤7(MG-S7):
[0634] 在室温下，将硼氢化钠(295mg,7.80mmol)以两个等份(15min内)加入MG-S6(700mg,1.95mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(4mL)的混合物中的溶液。由于放热反应，温度升高至～50℃。完成添加后，将反应物搅拌15h。添加乙酸乙酯并将反应用饱和氯化铵溶液终止。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得600mg(93.02％)白色固体状的MG-S7。
[0635] 步骤8(MK-S1):
[0636] 在0℃下，将亚硫酰氯(1.06mL,14.50mmol)加入MG-S7(600mg,1.81mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌4h。将溶剂真空蒸发并用甲苯共蒸馏两次以获得粗中间体。利用氯仿中的1％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得305mg(65.59％)灰白色固体状的MK-S1。
[0637] 步骤9(MK-S2):
[0638] 将MK-S1(300mg,1.17mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(218mg,1.17mmol)、氟化铯(356mg,2.34mmol)和碘化亚铜(34mg,0.1755mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气通气15min。添加1,2-二氨基环己烷(20mg,0.1755mmol)，并将反应混合物继续通气额外的10min。将反应物在110-115℃下于密封管中搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得310mg(72.99％)棕色固体状的MK-S2。
[0639] 步骤10(实施例4):
[0640] 将乙酸甲脒(258mg,2.48mmol)加入MK-S2(300mg,0.83mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将反应混合物减压浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，将其通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得200mg(64.60％)浅棕色固体状的实施例4化合物。
[0641] 熔点范围：198-200℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H)；8.16(s,1H)；7.57(d,1H)；7.47(bs,1H)；7.33-7.24(m,3H)；6.89(d,2H)；6.33-6.03(m,1H)；
5.69-5.66(m,1H)；4.80(t,1H)；4.14-4.01(m,3H)；2.32-2.18(m,2H)；MS ＝ 374.1(M+1)；
HPLC～97.75％；手性HPLC～97.87％；
5.69-5.66(m,1H)；4.80(t,1H)；4.14-4.01(m,3H)；2.32-2.18(m,2H)；MS ＝ 374.1(M+1)；
HPLC～97.75％；手性HPLC～97.87％；
[0642] 实施例5:
[0643] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0644] 步骤1(MB-S1):
[0645] 将3-氟-4-羟基苄腈(4.0g,29.17mmol)、氯丙酮(3.5mL,43.76mmol)和碳酸钾(8.06g,58.3mmol)在乙腈(50mL)中的混合物回流2h。将反应冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得5.0g(89.3％)棕色固体状的粗中间体MB-S1。
[0646] 步骤2(MB-S2):
[0647] 在 0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(7.1mL,51.8mmol) 加 入MB-S1(5.0g,25.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得5.1g(91.7％)棕色液体状的粗中间体MB-S2。
[0648] 步骤3(MC-S1):
[0649] 在-30℃下，将甲苯中的DIBAL(1.5M；23.25mL,34.88mmol)在15min内缓慢加入MB-S2(5.0g,23.25mmol)在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液。使反应物升温至室温并将溶液搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，利用石油醚中的9-10％乙酸乙酯作为洗脱剂，将其通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.8g(75.09％)浅黄色液体状的MC-S1。
[0650] 步骤4(MC-S2):
[0651] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.5M；112.8mL,32.11mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(11.46g,32.11mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌的溶液，并将溶液在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，将MC-S1(3.5g,16.05mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液滴加至反应混合物。使温度升温至室温，并将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.5g(72.25％)浅黄色液体状的MC-S2。
[0652] 步骤5(MJ-S1):
[0653] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(3.96mL,34.83mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(4.06g,34.72mmol)在1-丙醇(57.8mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(1.41g，88mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(450mg,0.578mmol)在1-丙醇(57.8mL)中的溶液，然后添加MC-S2(2.5g,11.57mmol)在1-丙醇(57.8mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(170mg,0.462mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20-22％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得900mg白色固体状的MJ-S1。
[0654] 步骤6(MK-S1):
[0655] 在0℃下，向叔丁醇钾(866mg,7.73mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液添加MJ-S1(900mg,2.57mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得670mg黄色固体状的MK-S1。
[0656] 步骤7(MK-S2):
[0657] 将MK-S1(650mg,2.36mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(236mg,2.36mmol)和氟化铯(718mg,4.72mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。添加碘化亚铜(67.36mg,0.354mmol)和1,2-二氨基环己烷(40.4mg,0.354mmol)，并继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热20h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得450mg棕色固体状的MK-S2。
[0658] 步骤8(实施例5):
[0659] 将乙酸甲脒(328mg,3.15mmol)加入MK-S2(400mg,1.05mmol)在乙腈(15mL)中的溶液并将溶液回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯时间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其通过用乙醚洗涤纯化，过滤并干燥以获得220mg(53.65％)浅棕色固体状的实施例5化合物。
[0660] 熔点 范 围：224-227 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H)；7.59(s,1H)；7.50(bs,1H)；7.16(t,3H)；5.70(t,1H)；4.80(t,1H)；4.29(t,2H)；4.15(t,1H)；
1.67(t,3H)；MS＝392.1(M+1)；HPLC～97.00％:手性HPLC～97.20％。
1.67(t,3H)；MS＝392.1(M+1)；HPLC～97.00％:手性HPLC～97.20％。
[0661] 实施例6:
[0662] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0663] 步骤1(MB-S1):
[0664] 将2,3-二氟-4-羟基苄腈(4.5g,29.01mmol)、氯丙酮(3.5mL,43.52mmol)和碳酸钾(8.02g,58.02mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流2h。将反应冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得5.6g(91.8％)棕色固体状的粗中间体MB-S1。
[0665] 步骤2(MB-S2):
[0666] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (7.3mL,53.08mmol) 加 入MB-S1(5.6g,26.54mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得5.6g(90.77％)棕色液体状的粗中间体MB-S2。
[0667] 步骤3(MC-S1):
[0668] 在-30 ℃ 下，将 THF中 的 DIBAL(1M；48mL,48mmol)于 15min内 缓 慢 加 入MB-S2(5.6g,24.03mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，并且再搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的10-12％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶上(60-120目)的柱色谱纯化以获得4.6g(81.13％)浅黄色液体状的MC-S1。
[0669] 步骤4(MC-S2):
[0670] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.1M；18.56mL,38.98mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(13.92g,38.98mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的溶液，并将溶液在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加MC-S1(4.6g,19.49mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。使温度升温至室温，并将混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.5g(54.82％)浅黄色液体状的MC-S2。
[0671] 步骤5(MJ-S1):
[0672] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(3.65mL,32.14mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(3.75g,32.05mmol)在1-丙醇(42.5mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(1.302g，81mL水中)中的搅拌的溶液，并搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(416mg,0.534mmol)在1-丙醇(42.5mL)中的溶液，然后添加MC-S2(2.5g,10.68mmol)在1-丙醇(42.5mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(157mg,0.427mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的22-25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得600mg白色固体状的MJ-S1。
[0673] 步骤6(MK-S1):
[0674] 在0℃下，将叔丁醇钾(550mg,4.90mmol)加入MJ-S1(600mg,1.63mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得370mg黄色固体状的MK-S1。
[0675] 步骤7(MK-S2):
[0676] 将MK-S1(370mg,1.26mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(236mg,1.26mmol)和氟化铯(383mg,2.52mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(36mg,0.19mmol)和1,2-二氨基环己烷(22mg,0.19mmol)，并继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热18h。将所得的反应物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得310mg棕色半固体状的MK-S2。
[0677] 步骤8(实施例6):
[0678] 将乙酸甲脒(260mg,2.48mmol)加入MK-S2(300mg,0.83mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用二氯甲烷中的2.5-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得120mg(38.71％)浅棕色固体状的实施例6化合物。
[0679] 熔 点 范 围：235-237 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(d,1H)；7.61-7.43(m,2H)；7.30-7.17(m,2H)；7.03(t,1H)；5.94-5.89(m,1H)；4.88(t,1H)；
4.37-4.30(m,3H)；1.67(t,3H)；MS＝410.1(M+1)；HPLC～96.30％:手性HPLC～98.75％。
4.37-4.30(m,3H)；1.67(t,3H)；MS＝410.1(M+1)；HPLC～96.30％:手性HPLC～98.75％。
[0680] 实施例7:
[0681] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0682] 步骤1(MB-S1):
[0683] 将2-氟-4-羟基苄腈(1g,7.29mmol)、氯丙酮(0.88mL,10.94mmol)和碳酸钾(2.0g,14.58mmol)在乙腈(10mL)中的混合物回流12h。将反应冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.25g(85.8％)棕色固体状的粗中间体MB-S1，其进一步用于下一步骤。
[0684] 步骤2(MB-S2):
[0685] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(1.36mL,10.36mmol) 加 入MB-S1(1.0g,5.18mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.0g(86.2％)棕色液体状的粗中间体MB-S2。
[0686] 步骤3(MC-S1):
[0687] 在-30℃下，将THF中的DIBAL在5min内缓慢加入MB-S2(1.0g,4.65mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯(3x25mL)洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得520mg(51.4％)无色液体状的MC-S1。
[0688] 步骤4(MC-S2):
[0689] 在-50℃下，将己烷中的正丁基锂(2.5M；7.3mL,18.34mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(6.5g,18.34mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液，并将溶液在0-5℃下再搅拌30min。在-30℃下，将MC-S1(2.0g,9.17mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加至反应混合物。使反应物的温度升温至室温，并再搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的1％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(60.6％)无色液体状的MC-S2。
[0690] 步骤5(MJ-S1):
[0691] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(2.5mL,22.27mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(2.59g,22.20mmol)在1-丙醇(29mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(900mg，55mL水中)中的搅拌的溶液，并搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(288mg,0.37mmol)在1-丙醇(29mL)中的溶液，然后添加MC-S2(1.6g,7.4mmol)在1-丙醇(29mL)中的溶液。最后添加锇酸钾二水合物(108mg,0.296mmol)并将反应混合物在室温下再搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的22-25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过
60-120目硅胶上的柱色谱纯化以获得1.0g(40％)白色固体状的MJ-S1。
60-120目硅胶上的柱色谱纯化以获得1.0g(40％)白色固体状的MJ-S1。
[0692] 步骤6(MK-S1):
[0693] 在0℃下，将叔丁醇钾(640mg,5.73mmol)加入MJ-S1(1.0g,2.86mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得600mg(76.9％)无色液体状的MKS1。
[0694] 步骤7(MK-S2):
[0695] 将MK-S1(600mg,2.18mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(407mg,2.18mmol)和氟化铯(662mg,4.36mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(62mg,0.327mmol)和1,2-二氨基环己烷(37mg,0.327mmol)并继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得350mg(42.1％)棕色固体状的MK-S2。
[0696] 步骤8(实施例7):
[0697] 将乙酸甲脒(300mg,2.89mmol)加入MK-S2(350mg,0.964mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其用乙醚研磨以并干燥以获得190mg(53％)灰白色固体状的实施例7化合物。
[0698] 熔点 范 围：205-209 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H)；7.57(d,1H)；7.48(d,1H)；7.36(t,1H)；7.20(q,1H)；6.90(dd,1H)；6.80(dd,1H)；5.83(q,1H)；
4.84(t,1H)；4.27-4.20(m,3H)；1.66(t,3H)；MS＝392.1(M+1)；HPLC～98.40％:手 性HPLC～98.43％。
4.84(t,1H)；4.27-4.20(m,3H)；1.66(t,3H)；MS＝392.1(M+1)；HPLC～98.40％:手 性HPLC～98.43％。
[0699] 实施例8:
[0700] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0701] 步骤1(MB-S1):
[0702] 将3,5-二氟-4-羟基苄腈(4.3g,27.77mmol)、氯丙酮(3.3mL,41.66mmol)和碳酸钾(7.6g,55.55mmol)在乙腈(40mL)中的混合物回流2h。将反应物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得3.8g(65.5％)棕色液体状的MB-S1，其进一步用于下一步骤。
[0703] 步骤2(MB-S2):
[0704] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (5.0mL,37.91mmol) 加 入MB-S1(4.0g,18.95mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得5.0g棕色液体状的粗中间体MB-S2，其进一步用于下一步骤。
[0705] 步骤3(MC-S1):
[0706] 在-30℃下，将甲苯中的DIBAL(1.5M；29mL,42.91mmol)于15min内缓慢加入MB-S2(5.0g,21.45mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液。使混合物升温至室温并将溶液搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的4-8％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.0g(60％)油状的MC-S1。
[0707] 步骤4(MC-S2):
[0708] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.5M；10.2mL,25.42mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(9.0g,25.42mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，将MC-S1(3.0g,12.78mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液滴加至混合物。使温度升温至室温并将溶液搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。
利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
2.0g(64.4％)油状的MC-S2。
利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
2.0g(64.4％)油状的MC-S2。
[0709] 步骤5(MJ-S1):
[0710] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(2.92mL,35.72mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(3.98g,25.64mmol)在1-丙醇(34mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(65mL)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(332mg,0.43mmol)在1-丙醇(34mL)中的溶液，然后添加MC-S2(2.0g,8.54mmol)在1-丙醇(34mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(125mg,0.4272mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的22-25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得1.3g(40％)白色固体状的MJ-S1。
[0711] 步骤6(MK-S1):
[0712] 在0℃下，将叔丁醇钾(764mg,6.824mmol)加入MJ-S1(1.3g,3.412mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得800mg(76％)黄色粘稠固体状的MK-S1。
[0713] 步骤7(MK-S2):
[0714] 将MK-S1(760mg,2.59mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(485mg,2.59mmol)和氟化铯(789mg,5.19mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(98.7mg,0.51mmol)和1,2-二氨基环己烷(50mg,0.51mmol)，并继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得500mg(53％)浅黄棕色固体状的MK-S2。
[0715] 步骤8(实施例8):
[0716] 将乙酸甲脒(391mg,3.75mmol)加入MK-S2(500mg,1.25mmol)在乙腈(50mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其用乙醚研磨并干燥以获得300mg(58.5％)黄色固体状的实施例8化合物。
[0717] 熔点范围：205-207℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(bs,1H)；8.18(s,1H)；7.63(s,1H)；7.51(d,1H)；7.28(m,3H)；5.75(t,1H)；4.81(t,1H)；4.31(t,2H)；
4.15(q,1H)；1.66(t,3H)；MS＝410.1(M+1)；HPLC～98.42％；手性HPLC～95.03％。
4.15(q,1H)；1.66(t,3H)；MS＝410.1(M+1)；HPLC～98.42％；手性HPLC～95.03％。
[0718] 实施例10:
[0719] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁氧基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0720] 步骤1(MD-S1):
[0721] 将4-溴-2-氟酚(8.0g,41.8mmol)、4-氯-2-丁醇(9.0g,83.7mmol)和碳酸钾(17.3g,125.6mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流24h。将反应物冷却至室温并过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得8.0g粗中间体形式的MD-S1，其进一步用于下一步骤无需纯化。
[0722] 步骤2(MD-S2):
[0723] 将2-碘酰苯甲酸(25.5g,91.25mmol)加入MD-S1(8.0g,30.4mmol)在二氯甲烷(100mL)和二甲亚砜(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的7-8％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得5.0g(63％，两步)浅棕色液体状的MD-S2。
[0724] 步骤3(MD-S3):
[0725] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (10.7mL,76.6mmol) 加 入MD-S2(5.0g,19.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌48h。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.0g(74％)棕色液体状的MD-S3。
[0726] 步骤4(MD-S4):
[0727] 将MD-S3(4.0g,14.1mmol)和三丁基乙烯基锡(5.18mL,17.6mmol)在甲苯(60mL)中的溶液用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(326mg,0.28mmol)，并将混合物继续通气额外的5min。将反应物在110℃下于密封管中加热8h。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.0g(92％)无色液体状的MD-S4。
[0728] 步骤5(MJ-S1):
[0729] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(4.46mL,39.2mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(4.5g,39.1mmol)在1-丙醇(52mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(1.6g，100mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(500mg,0.6mmol)在1-丙醇(52mL)中的溶液，然后添加MD-S4(3.0g,13.0mmol)在1-丙醇(52mL)中的溶液。最后添加锇酸钾二水合物(240mg,0.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的18-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(25％)棕色固体状的中间体MJ-S1。
[0730] 步骤6(MK-S1):
[0731] 在0℃下，将叔丁醇钾(550mg,4.9mmol)分批加入MJ-S1(1.2g,3.3mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液。使反应升温至室温并将混合物搅拌2h。将反应用乙酸酸化(pH～6)并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以提供700mg(73％)灰白色固体状的MK-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[0732] 步骤7(MK-S2):
[0733] 将MK-S1(700g,2.4mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(380mg,2.4mmol)和氟化铯(718g,4.8mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(69mg,0.36mmol)，并将反应混合物继续通气额外的10min。最后，添加1,2-二氨基环己烷(41mg,0.36mmol)，并将反应再通气10min。将反应物在110-115℃下于密封管中搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用二噁英洗涤并减压浓缩以获得粗化合物。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得500mg(51％)棕色固体状的MK-S2。
[0734] 步骤8(实施例10):
[0735] 将乙酸甲脒(394mg,3.7mmol)加入MK-S2(500mg,1.2mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶液减压浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。通过用乙醚洗涤来纯化，过滤并干燥以获得350mg(68％)浅棕色固体状的实施例10化合物。
[0736] 熔 点 范 围：206.7-213.7 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.2(d,1H)；8.17(d,1H)；7.58(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.34(t,2H)；7.29-7.11(m,3H)；5.69(t,1H)；
4.80(t,1H)；4.17-4.11(m,3H)；2.40-2.29(m,2H)；1.64(t,3H)；MS＝406.0(M+1)；HPLC～
97.19％:手性HPLC～99.62％。
4.80(t,1H)；4.17-4.11(m,3H)；2.40-2.29(m,2H)；1.64(t,3H)；MS＝406.0(M+1)；HPLC～
97.19％:手性HPLC～99.62％。
[0737] 实施例11:
[0738] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0739] 步骤1(MD-S1):
[0740] 将4-溴-2,3-二氟酚(2g,9.57mmol)、3-氯-1-丙醇(1.0mL,11.48mmol)和碳酸钾(2.64g,19.14mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在80℃下搅拌40h。将反应物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得2.5g灰白色固体状的MD-S1(98.42％)。
[0741] 步骤2(MD-S2):
[0742] 在0℃下，将戴斯-马丁高碘烷(4.47g,10.30mmol)加入MD-S1(2.5g,9.36mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物悬浮于乙醚中，并且将反应混合物搅拌15min然后过滤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得2.4g(96.42％)无色浆状的MD-S2。
[0743] 步骤3(MD-S3):
[0744] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (2.36mL,9.02mmol) 加 入MD-S2(2.4g,9.02mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.5g(57.96％)无色浆状的MD-S3。
[0745] 步骤4(MD-S4):
[0746] 将MD-S3(1.5g,5.23mmol)和三丁基乙烯基锡(1.92mL,6.53mmol)在甲苯(50mL)中的溶液用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(121mg,0.1mmol)并继续通气额外的5min。将反应物在110℃下于密封管中加热8h。将反应物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。
将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(98.36％)无色液体状的MD-S4。
将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(98.36％)无色液体状的MD-S4。
[0747] 步骤5(MJ-S1):
[0748] 在10℃–15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.76mL,15.44mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.8g,15.38mmol)在1-丙醇(20.5mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(626mg，39mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(200mg,0.26mmol)在1-丙醇(20.5mL)中的溶液，然后添加MD-S4(1.2g,5.13mmol)在1-丙醇(20.5mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(75mg,0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的25-30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得710mg(37.76％)白色固体状的MJ-S1。
[0749] 步骤6(MK-S1):
[0750] 在0℃下，将亚硫酰氯(1.1mL,15.26mmol)加入MJ-S1(700mg,1.91mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应升温至室温并将溶液搅拌3h。将溶剂真空蒸发，并将所得的反应物在冰冷的饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得480mg(85.87％)灰白色固体状的MK-S1。
[0751] 步骤7(MK-S2):
[0752] 将MK-S1(480mg,1.64mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(370mg,1.96mmol)和氟化铯(500mg,3.28mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。添加碘化亚铜(47mg,0.24mmol)和1,2-二氨基环己烷(27mg,0.24mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中搅拌20h。将所得的反应物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用1-2％甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得480mg(73.40％)棕色固体状的MK-S2。
[0753] 步骤8(实施例11):
[0754] 将乙酸甲脒(375mg,3.61mmol)加入MK-S2(480mg,1.20mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。通过用8:2(乙醚:乙酸乙酯)研磨来纯化以获得350mg浅棕色固体状的实施例11化合物。
[0755] 熔点范围：222-225.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H)；8.18(s,1H)；7.60(s,1H)；7.49(bs,1H)；7.29-7.19(m,2H)；6.99(t,1H)；6.26(bt,1H)；5.88(t,1H)；
4.87(t,1H)；4.33(q,1H)；4.16(t,2H)；2.29-2.16(m,2H)；MS ＝ 410.0(M+1)；HPLC ～
99.78％:手性HPLC～99.82％。
4.87(t,1H)；4.33(q,1H)；4.16(t,2H)；2.29-2.16(m,2H)；MS ＝ 410.0(M+1)；HPLC ～
99.78％:手性HPLC～99.82％。
[0756] 实施例12:
[0757] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0758] 步骤1(MD-S1):
[0759] 将4-溴-2-氟酚(5.0g,26.17mmol)、3-氯-1-丙醇(2.8g,31.41mmol)和碳酸钾(7.23g,52.34mmol)在乙腈(50mL)中的混合物于85℃下加热12h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得6.0g无色液体状的粗中间体MD-S1，其进一步使用无需纯化。
[0760] 步骤2(MD-S2):
[0761] 在0℃下，将戴斯-马丁高碘烷(11.50g,26.50mmol)加入MD-S1(6.0g,24.09mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并将溶剂减压蒸发以获得4.5无色油状的粗中间体。
[0762] 步骤3(MD-S3):
[0763] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (6.1570g,36.43mmol)加 入MD-S2(4.5g,18.21mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.3g无色油状的MD-S3。
[0764] 步骤4(MD-S4):
[0765] 将MD-S3(2.8g 10.48mmol)和三丁基乙烯基锡(3.84mL,13.10mmol)在甲苯(30mL)中的溶液用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(242mg,0.1mmol)，并将混合物继续通气额外的5min。将反应物在110℃下于密封管中加热8h。将反应物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(98.36％)无色液体状的MD-S4。
[0766] 步骤5(MJ-S1):
[0767] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(2.14mL,18.81mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(2.193g,18.75mmol)在1-丙醇(25mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(48ml)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(235mg,0.312mmol)在1-丙醇(25mL)中的溶液，然后添加MD-S4(1.35g,6.25mmol)在1-丙醇(25mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(92mg,0.25mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的17％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.1g灰白色固体状的MJ-S1。
[0768] 步骤6(MK-S1):
[0769] 在0℃下，将亚硫酰氯(0.84mL,11.44mmol)滴加至MJ-S1(1.0g,2.873mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将溶剂蒸发并将剩余的反应物用水稀释。添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)并将混合物用氯仿(2x100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得900mg灰白色固体状的MK-S1，其进一步使用无需纯化。
[0770] 步骤7(MK-S2):
[0771] 将MK-S1(900mg,3.2727mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(1.22g,6.5454mmol)和氟化铯(995mg,6.5454mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气通气20min。添加碘化亚铜(93mg,0.490mmol)和1,2-二氨基环己烷(55mg,0.490mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应物在110℃下于密封管中搅拌18h。将所得的混合物通过硅藻土垫过滤，用二噁烷并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，将化合物通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得600mg棕色固体状的MK-S2。
[0772] 步骤8(实施例12):
[0773] 将乙酸甲脒(515mg,4.958mmol)加入MK-S2(600mg,1.652mmol)在乙腈(20mL)中的溶液并将混合物回流3h。将反应混合物减压浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。将粗化合物依次用乙醚中的2％甲醇洗涤，并过滤以获得300mg灰白色固体状的实施例12化合物。
[0774] 熔 点 范 围：198.5-201.7 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.2(d,1H)；8.16(s,1H)；7.58-7.09(m,5H)；6.17(bt,1H)；5.68(t,1H)；4.80(t,1H)；4.14(q,3H)；
2.50-2.21(m,2H)；MS＝392.0(M+1)；HPLC～99.52％:手性HPLC～98.71％。
2.50-2.21(m,2H)；MS＝392.0(M+1)；HPLC～99.52％:手性HPLC～98.71％。
[0775] 实施例13:
[0776] S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0777] 步骤(MD-S1):
[0778] 将4-溴-1,6-二氟酚(8g,38.10mmol)、3-氯-1-丙醇(4.82mL,57.14mmol)和碳酸钾(10.53g,76.2mmol)在二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物于80℃下加热6h。将反应物过滤并用乙醚洗涤。将水加入滤液并用乙醚萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得8g棕色液体状的粗中间体MD-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[0779] 步骤2(MD-S2):
[0780] 在0℃下，将戴斯-马丁高碘烷(12.95g,29.85mmol)加入MD-S1(8g,29.85mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15min。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物悬浮于乙醚中，搅拌15min并过滤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得5g(62.97％)浅黄色液体状的MD-S2。
[0781] 步骤3(MD-S3):
[0782] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(4.92mL,37.60mmol) 加 入MD-S2(5g,18.80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的3％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.3g(61.17％)浅黄色液体状的MD-S3。
[0783] 步骤4(MD-S4):
[0784] 将MD-S3(1.5g,5.23mmol)和三丁基乙烯基锡(1.92mL,6.53mmol)在甲苯(60mL)中的溶液用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(121mg,0.1mmol)并将混合物继续通气额外的5min。将反应物在110℃下于密封管中加热8h。将反应物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(98.36％)无色液体状的MD-S4。
[0785] 步骤5(MJ-S1):
[0786] 在10℃–15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.9mL,16.70mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.95g,16.67mmoll)在1-丙醇(22mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(677mg，42mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(216mg,0.28mmol)在1-丙醇(22mL)中的溶液，然后添加MD-S4(1.3g,5.55mmol)在1-丙醇(22mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(82mg,0.22mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的18-22％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得700mg(34.38％)白色固体状的MJ-S1。
[0787] 步骤6(MK-S1):
[0788] 在0℃下，将亚硫酰氯(1.03mL,14.17mmol)加入MJ-S1(650mg,1.77mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。使反应升温至室温并搅拌2h。将溶剂真空蒸发并将所得反应物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得400mg(77.22％)浅黄色固体状的MK-S1。
[0789] 步骤7(MK-S2):
[0790] 将MK-S1(400mg,1.36mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(306mg,1.64mmol)和氟化铯(413mg,2.72mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。添加碘化亚铜(39mg,0.20mmol)和1,2-二氨基环己烷(23mg,0.20mmol)并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热20h。将混合物用硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1-1.5％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得400mg(73.80％)棕色粘稠液体状的MK-S2。
[0791] 步骤8(实施例13):
[0792] 将乙酸甲脒(312mg,3.00mmol)加入MK-S2(400mg,1.00mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。通过用8:2(乙醚:乙酸乙酯)研磨来纯化以获得310mg浅棕色固体状的实施例13化合物。
[0793] 熔点范围：207-209.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H)；7.63(d,1H)；7.50(d,1H)；7.29-7.24(m,3H)；6.37-5.99(m,1H)；5.76(t,1H)；4.81(t,1H)；
4.18-4.13(m,3H)；2.29-2.16(m,2H)；MS＝410.0(M+1)；HPLC～99.11％:手性HPLC～
99.96％。
4.18-4.13(m,3H)；2.29-2.16(m,2H)；MS＝410.0(M+1)；HPLC～99.11％:手性HPLC～
99.96％。
[0794] 实施例14:
[0795] (S)-5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-2-(2,2-二氟丙氧基)苄腈
[0796] 步骤1(ME-S1):
[0797] 在0℃下，将三乙胺(18.5mL,135mmol)加入羟基丙酮(5.0g,67.49mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液。在15min内，滴加苯甲酰氯(7.84mL,67.49mmol)并加入DMAP(200mg)。使反应物升温至室温并搅拌1h。将反应用水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的8％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得8g无色液体状的ME-S1。
[0798] 步骤2(ME-S2):
[0799] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (5.9mL,44.94mmol) 加 入ME-S1(4.0g,22.47mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，并将溶液在室温下搅拌18h。将反应用冰水终止并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得4.0g棕色液体状的ME-S2。
[0800] 步骤3(ME-S3):
[0801] 将ME-S2(4g,20.0mmol)在乙醚(80mL)中的溶液于60℃下加热4h。将反应物冷却至室温并用乙醚萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并在适度减压下和室温下浓缩以获得4g包含ME-S3的醚。
[0802] 步骤4(ME-S4):
[0803] 在0℃下，将粗ME-S3(3.8g,39.58mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入氢化钠(60％；1.3g,32.5mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应物再次冷却至0℃，并添加5-溴-2-氟苄腈(2.36g,11.8mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌30min，用饱和氯化铵溶液终止并用乙醚萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的8％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.5g(69.4％)黄色粘稠液体状的ME-S4。
[0804] 步骤5(ME-S5):
[0805] 将ME-S4(1g,3.62mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(490mg,3.62mmol)、三苯基膦(57mg,0.22mmol)和碳酸铯(3.56g,10.86mmol)在四氢呋喃(40mL)和水(4mL)中的混合物用氩气通气5min。添加氯化钯(13mg,0.07mmol)并将混合物继续通气额外的5min。将反应在密封管中加热18h。将反应物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。添加水，将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的4-5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得600mg(74.35％)浅黄色液体状的ME-S5。
[0806] 步骤6(MJ-S1):
[0807] 在10–15℃下，将次氯酸叔丁酯(0.92mL,8.09mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(945mg,8.07mmoll)在1-丙醇(11mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(330mg，16.5mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(105mg,0.13mmol)在1-丙醇(11mL)中的溶液，然后添加ME-S5(600mg,2.69mmol)在1-丙醇(11mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(40mg,0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的32％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得480mg(50.16％)白色固体状的MJ-S1。
[0808] 步骤7(MK-S1):
[0809] 在0℃下，将叔丁醇钾(450mg,4.04mmol)加入MJ-S1(480mg,1.35mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用10％乙酸中和并将反应物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得350mg灰白色固体状的MK-S1。
[0810] 步骤8(MK-S2):
[0811] 将MK-S1(340mg,1.20mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(2mg,1.20mmol)和氟化铯(3mg,2.40mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气15min。添加碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和1,2-二氨基环己烷(21mg,0.18mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热18h。将反应物用硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得300mg(64.3％)棕色固体状的MK-S2。
[0812] 步骤9(实施例14):
[0813] 将乙酸甲脒(300mg,0.75mmol)加入MK-S2(300mg,0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用二氯甲烷中的4.5％甲醇作为洗脱剂，通过制备TLC纯化以获得110mg实施例14化合物，通过LCMS测量的纯度为～91.87％。利用制备型HPLC考虑以下条件进一步纯化：
[0814] 柱:Sun fire C-18(250*30mm*10μ)；流动相:A:乙腈；B:10mM乙酸铵(50:50)；流速:38ml/min；稀释剂:ACN+MeOH+流动相；方法:梯度；柱温℃:环境
[0815] 将部分真空蒸发并将所得的残留物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得80mg(28％)白色固体状的实施例14化合物。
[0816] 熔点范围：155.6-158℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,1H)；7.89(s,1H)；7.76-7.70(m,1H)；7.59(d,1H)；7.54-7.42(m,1H)；7.23-7.15(m,2H)；4.82(t,1H)；
4.41(t,2H)；4.17(t,1H)；1.70(t,3H)；MS＝399.0(M+1)；HPLC～99.72％；手性HPLC～
97.92％。
4.41(t,2H)；4.17(t,1H)；1.70(t,3H)；MS＝399.0(M+1)；HPLC～99.72％；手性HPLC～
97.92％。
[0817] 实施例15:
[0818] (S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)苄腈
[0819] 步骤1(MF-S1):
[0820] 将2-溴-5-羟基苄腈(12g,60.61mmol)、氯丙酮(5.85mL,72.73mmol)和碳酸钾(16.75g,121mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流2h。将反应物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的15-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得6.75g(43.86％)灰白色固体状的MF-S1。
[0821] 步骤2(MF-S2):
[0822] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (6.9mL,52.75mmol) 加 入MF-S1(6.7g,26.38mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的6％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4g(54.94％)白色固体状的MF-S2。
[0823] 步骤3(MF-S3):
[0824] 将MF-S2(1.5g,5.43mmol)和三丁基乙烯基锡(2mL,6.79mmol)在甲苯(50mL)中的溶液用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(125mg,0.11mmol)并将混合物继续搅拌额外的5min。将反应物在110℃下于密封管中加热8h。将反应物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的3％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(99.17％)无色液体状的MF-S3。
[0825] 步骤4(MJ-S1):
[0826] 在10-15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.84mL,16.19mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.89g,16.14mmol)在1-丙醇(21.5mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(656mg，41mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(210mg,0.27mmol)在1-丙醇(21.5mL)中的溶液，然后添加MF-S3(1.2g,5.38mmol)在1-丙醇(21.5mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(80mg,0.21mmol)，并将反应混合物搅拌在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得900mg(47.12％)白色固体状的MJ-S1。
[0827] 步骤5(MK-S1):
[0828] 在0℃下，将亚硫酰氯(1.3mL,17.98mmol)加入MJ-S1(800mg,2.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌5h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得450mg(70.98％)灰白色固体状的MK-S1。
[0829] 步骤6(MK-S2):
[0830] 将MK-S1(500mg,1.77mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(400mg,2.13mmol)和氟化铯(540mg,3.54mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。添加碘化亚铜(50mg,0.26mmol)和1,2-二氨基环己烷(30mg,0.26mmol)并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热20h。The反应混合物用硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得500mg(72.89％)浅棕色固体状的MK-S2。
[0831] 步骤7(实施例15):
[0832] 将乙酸甲脒(536mg,5.15mmol)加入MK-S2(500mg,1.29mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流1.5h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得促产物。通过用8:2(乙醚:二氯甲烷)研磨来纯化以获得300mg(58.48％)棕色固体状的实施例15化合物。
[0833] 熔 点 范 围：137.9-140.0 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H)；7.64-7.58(m,2H)；7.49(d,2H)；7.33-7.20(m,32)；5.95(t,1H)；4.92(t,1H)；4.31(t,3H)；
1.67(t,3H)；MS＝399.0(M+1)；HPLC～98.91％；手性HPLC～98.62％。
1.67(t,3H)；MS＝399.0(M+1)；HPLC～98.91％；手性HPLC～98.62％。
[0834] 实施例16:
[0835] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟丁氧基)苯基)噁唑烷-2-酮[0836] 步骤1(MG-S1):
[0837] 在0℃下，将亚硫酰氯(17.5mL,0.239mol)滴加入(S)-4-羟基苯基甘氨酸(20g,0.120mol)在甲醇(100mL)中的悬浮液。将混合物缓慢加热至回流并保持15h。将溶剂真空蒸发并将残留物用石油醚共蒸馏两次。真空干燥获得25.2g(96.55％)白色固体状的MG-S1。
[0838] 步骤2(MG-S2):
[0839] 在0℃下，将 碳酸钾水 溶液(31.8g,0.230mol，100mL水中)和boc酸 酐(31.65mL,0.138mol)依次加入MG-S1(25.0g,0.115mol)在1,4-二噁烷(200mL)中的悬浮液。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应在水中终止并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。将化合物悬浮于石油醚中，搅拌30min，过滤并真空干燥以获得28.9g(89.43％)白色固体状的MG-S2。
[0840] 步骤3(MG-S3):
[0841] 在 室温 下，将 三 苯 基膦 (1.39g,5.33mmol)和4-苄 基-氧 基 -1-丁 醇(0.70g,3.91mmol)依次加入MG-S2(1.0g,3.55mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的搅拌的溶液。滴加滴加偶氮二羧酸二乙酯(950mg,5.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用水终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的6％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.1g(70.06％)无色粘稠液体状的MG-S3。
[0842] 步骤4(MG-S4):
[0843] 将MG-S3(1.1g,2.481mmol)在甲醇(50mL)中的溶液用Pd/C(10％；150mg)在80psi下于Parr装置中氢化2h。将反应物用硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得800mg(91.32％)灰白色固体状的MG-S4。
[0844] 步骤5(MG-S5):
[0845] 将碘酰苯甲酸(2.535g,9.053mmol)加入MG-S4(800mg,2.264mmol)在二氯甲烷(20mL)和二甲亚砜(3mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得780mg(98.11％)黄色浆状的MG-S5。
[0846] 步骤6(MG-S6):
[0847] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (0.58mL,4.44mmol) 加 入MG-S5(780mg,2.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1x30mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得600mg(72.90％)黄色浆状的MG-S6。
[0848] 步骤7(MG-S7):
[0849] 在室温下，将硼氢化钠(243mg,6.42mmol)以两个等份(15min内)加入MG-S6(600mg,1.60mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(4mL)的混合物中的溶液。由于放热反应，温度升高～50℃。添加完成后，将反应混合物搅拌1h。添加乙酸乙酯，并将反应用饱和氯化铵溶液终止。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得400mg(72.20％)灰白色固体状的MG-S7，其进一步使用无需任何纯化。
[0850] 步骤8(MK-S1):
[0851] 在0℃下，将叔丁醇钾(390mg,3.478mmol)加入MG-S7(400mg,1.159mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应物酸化(pH～6)。添加乙酸乙酯，将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并将挥发物真空蒸发，用甲苯共蒸馏两次以获得粗中间体。利用氯仿中的1％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得250mg(79.61％)灰白色固体状的MK-S1。
[0852] 步骤9(MK-S2):
[0853] 将MK-S1(250mg,0.92mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(175mg,0.92mmol)、氟化铯(152mg,1.845mmol)和碘化亚铜(30mg,0.138mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气通气15min。添加1,2-二氨基环己烷(20mg,0.17mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中搅拌18h。将反应物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得200mg(57.47％)棕色固体状的MK-S2。
[0854] 步骤10(实施例16):
[0855] 将乙酸甲脒(206mg,1.98mmol)加入MK-S2(200mg,0.66mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将反应混合物减压浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，利用以下条件将其通过制备型HPLC纯化：
[0856] 柱:X Bridge C18(30x250mm)5μ；流动相:0.01M乙酸铵(Aq):CH3CN；流速:35ml/min；所用的稀释剂:ACN+MeOH+THF
[0857] 将对应的部分真空浓缩并在水和氯仿之间分配。将分离的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得55mg固体状的实施例16化合物。
[0858] 熔点范围：187-191℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.42(s,1H)；8.16(s,1H)；7.56(s,1H)；7.46(bs,1H)；7.31(d,2H)；7.23(bs,1H)；6.87(d,2H)；6.27-5.97(m,2H)；
5.67(t,1H)；4.80(t,1H)；4.13(q,1H)；3.92(t,2H)；1.95-1.72(m,4H)；MS＝386.0(M+1)；
HPLC～96.46％；手性HPLC～92.72％。
5.67(t,1H)；4.80(t,1H)；4.13(q,1H)；3.92(t,2H)；1.95-1.72(m,4H)；MS＝386.0(M+1)；
HPLC～96.46％；手性HPLC～92.72％。
[0859] 实施例17:
[0860] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0861] 步骤1(MH-S1):
[0862] 将苄基溴(10.11mL,84.61mmol)加入3,5-二氟酚(10g,76.92mmol)和碳酸钾(21.22g,153.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌的溶液。将反应混合物加热至85℃并搅拌12h。将反应混合物过滤并用乙醚洗涤。将滤液用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩以获得12.6g(74.55％)黄色液体状的MH-S1。
[0863] 步骤2(MH-S2):
[0864] 在 -78 ℃ 下， 将 正 丁 基 锂 (2.4M；18.9mL,45.45mmol) 加 入MH-S1(10.0g,45.46mmol)在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。在-78℃下，将混合物于15min内加入草酸二乙酯(9.17ml,90.90mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌15分钟。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取.将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的4％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得7.3g(50.34％)黄色液体状的MH-S2。
[0865] 步骤3(MH-S3):
[0866] 将乙酸钠(3.74g,45.62mmol)和盐酸羟胺(3.16g,45.62mmol)依次加 入MH-S2(7.3g,22.81mmol)在无水乙醇(70mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得7.6g(99.47％)黄色液体状的粗中间体MH-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[0867] 步骤4(MH-S4):
[0868] 将MH-S3(7.6g,22.68mmol)在无水乙醇(150mL)中的溶液利用10％Pd-C在Parr装置(80psi)中氢化12h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得5.2g(94.03％)浅棕色浆状的粗中间体MH-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[0869] 步骤5(MH-S5):
[0870] 将乙醇(70mL)中的MH-S4(5.2g,2.12mmol)于Parr反应器(operator)中在Raney-镍上氢化。将反应混合物在80psi下搅拌48h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩以获得4.8g(97.95％)粗中间体形式的MH-S5，其进一步使用无需任何纯化。
[0871] 步骤6(MH-S6):
[0872] 将三乙胺(5.8mL,41.54mmol)和重碳酸二叔丁酯(4.7mL,20.77mmol)依次加入MH-S5(4.8g,20.77mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应用水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.8g(40.75％)粘稠固体状的MH-S6。
[0873] 步骤7(MH-S7):
[0874] 将 MH-S6(2.8g,8.45mmol)、 氯 丙 酮 (0.84mL,10.15mmol) 和 碳 酸 钾(2.3g,16.91mmol)在乙腈(30mL)中的混合物回流5h。将反应物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得2.4g(70.79％)粘稠固体状的MH-S7。
[0875] 步骤8(MH-S8):
[0876] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (1.6mL,11.97mmol) 加 入MH-S7(2.4g,5.98mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.7g(69.67％)粘稠固体状的MH-S8。
[0877] 步骤9(MH-S9):
[0878] 在0℃下，将四氢呋喃(15mL)中的MH-S8(1.5g,3.66mmol)加入氢化锂铝(420mg,10.98mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液。使反应混合物升温至室温，用饱和硫酸钠溶液终止，过滤并用乙酸乙酯溶液洗涤。将水层和有机层分离，并将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得800mg(59.70％)粘稠固体状的MH-S9。
[0879] 步骤10(MK-S1):
[0880] 在0℃下，将亚硫酰氯(0.8mL,10.21mmol)滴加入MH-S9(750mg,2.04mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌5h。将溶剂减压蒸发。将所得的反应物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。用石油醚洗涤然后将剩余的反应物干燥并纯化以获得450mg(75.25％)的MK-S1。
[0881] 步骤11(MK-S2):
[0882] 将MK-S1(450mg,1.53mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(430mg,2.30mmol)和氟化铯(465mg,3.06mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(44mg,0.23mmol)和1,2-二氨基环己烷(26mg,0.23mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在105-110℃于密封管中加热16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1.5-2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得450mg(73.52％)棕色固体状的MK-S2。
[0883] 步骤12(实施例17):
[0884] 将乙酸甲脒(352mg,3.38mmol)加入MK-S2(450mg,1.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用二氯甲烷中的2-2.5％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得360mg实施例17化合物，将其用正戊烷研磨然后干燥以获得310mg浅黄色固体状的纯实施例17化合物。
[0885] 熔 点 范 围：122.2-126.8 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H)；7.54(s,2H)；7.18(s,1H)；6.80(d,2H)；6.00(q,1H)；4.84(t,1H)；4.38(t,1H)；
4.25(t,2H)；1.65(t,3H)；MS＝410.1(M+1)；HPLC～99.19％；手性HPLC～99.21％。
4.25(t,2H)；1.65(t,3H)；MS＝410.1(M+1)；HPLC～99.19％；手性HPLC～99.21％。
[0886] 实施例18:
[0887] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0888] 步骤1(ML-S1):
[0889] 将碘化钾(5.24g,31.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.08g,31.57mmol)和1,4-二溴-2-丁醇(7.32g,31.57mmol)依次加入4-溴-3-氟苯胺(3g,15.78mmol)在甲苯(25mL)中的搅拌的溶液。将反应混合物在90℃下搅拌18h。将反应物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱纯化以获得2g(48.8％)棕色固体状的ML-S1。
[0890] 步骤2(ML-S2):
[0891] 将ML-S1(2g,7.69mmol)和氰化亚铜(1.03g,11.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在150℃下加热20h。将反应物真空蒸发，然后在氯化铵溶液中搅拌，过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。利用石油醚中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱纯化以获得950mg(60.1％)黄色固体状的ML-S2。
[0892] 步骤3(ML-S3):
[0893] 在-78℃下，将草酰氯(1.18g,9.29mmol)加入二甲亚砜(1.44g,18.43mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌1h。在-78℃下，滴加ML-S2(950mg,4.61mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并将反应混合物在相同温度下搅拌
1h。添加三乙胺(2.32g,22.97mmol)，并使混合物在随后的40min内升温至室温。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得900mg(95.74％)黄色固体状的ML-S3。
1h。添加三乙胺(2.32g,22.97mmol)，并使混合物在随后的40min内升温至室温。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得900mg(95.74％)黄色固体状的ML-S3。
[0894] 步骤4(ML-S4):
[0895] 在 0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(1.42g,8.82mmol) 加 入ML-S3(900mg,4.41mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、碳酸氢盐、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得900mg棕色液体状的粗中间体ML-S4。
[0896] 步骤5(ML-S5):
[0897] 在-70℃下，将甲苯中的二异丁基氢化铝(1.5M,5.3mL,7.96mmol)加入ML-S4(900mg,3.98mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并使混合物缓慢升温至0℃。然后，将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并将溶剂真空蒸发。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得580mg(63.6％)浅黄色固体状的ML-S5。
[0898] 步骤6(MN-S1):
[0899] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.2M；2.3mL,5.06mmol)加入甲基-三苯基溴化鏻(1.8g,5.06mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加ML-S5(580mg,2.53mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使温度升温至室温，并将反应混合物搅拌2h。将反应用乙酸终止并将pH值调至pH～5。将溶液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的1％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得330mg(57.5％)浅黄色液体状的MN-S1。
[0900] 步骤7(MR-S1):
[0901] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(0.49mL,4.37mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(510mg,4.35mmol)在1-丙醇(5.8mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(11.08mL)中的搅拌的溶液，并将混合物再搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(56.62mg,0.07mmol)在1-丙醇(5.8mL)中的溶液，然后添加MN-S1(330mg,1.45mmol)在1-丙醇(5.8mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(21.4mg,0.058mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得280mg(53.53％)白色固体状的MR-S1。
[0902] 步骤8(MR-S2):
[0903] 在0℃下，将叔丁醇钾(186.6mg,1.67mmol)加入MR-S1(280mg,0.83mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用10％乙酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得180mg(81％)浅黄色固体状的中间体MR-S2。
[0904] 步骤9(MR-S3):
[0905] 将MR-S1(180mg,0.63mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(117.7mg,0.67mmol)和氟化铯(191mg,1.26mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气在密封管中通气10min。添加碘化亚铜(18mg,0.09mmol)和1,2-二氨基环己烷(10.8mg,0.09mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将密封管在110-115℃下加热18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得150mg(60.97％)棕色固体状的MR-S3。
[0906] 步骤10(实施例18):
[0907] 将乙酸甲脒(107mg,0.765mmol)加入MR-S3(150mg,0.38mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用乙醚研磨并干燥以获得80mg(52.3％)固体状的实施例18化合物。
[0908] 熔 点 范 围：273-278 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,1H)；7.54-7.28(m,2H)；7.27-7.14(m,2H)；6.39-6.31(m,2H)；5.79(t,1H)；4.81(t,1H)；
4.21(q,1H)；3.16(t,2H)；3.39(t,2H)；2.51-2.27(与DMSO合并,2H)；MS＝403.1(M+1)；
HPLC～98.19％；手性HPLC～99.44％。
4.21(q,1H)；3.16(t,2H)；3.39(t,2H)；2.51-2.27(与DMSO合并,2H)；MS＝403.1(M+1)；
HPLC～98.19％；手性HPLC～99.44％。
[0909] 实施例19:
[0910] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0911] 步骤1(ML-S1):
[0912] 将二异丙基乙胺(1.6mL,9.6mmol)和碘化钾(1.5g,9.6mmol)加入4-溴-2,3-二氟苯胺(1.0g,4.80mmol)在甲苯(15mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10min。添加1,4-二溴-2-丁醇(1.1mL,9.6mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌24h。将反应物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得500mg(38.46％)浅棕色固体状的ML-S1。
[0913] 步骤2(ML-S2):
[0914] 将氰化亚铜(962mg,10.75mmol)加入ML-S1(2.5g,8.96mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，并将混合物在155℃-160℃下搅拌12h。将反应物冷却至室温，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得的反应物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.0g(50％)浅棕色固体状的ML-S2。
[0915] 步骤3(ML-S3):
[0916] 在-78 ℃ 下，将 草 酰 氯 (0.92mL,10.66mmol) 加 入 无 水 二 甲 亚 砜(1.52mL,21.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。在-78℃下，添加ML-S2(1.2g,5.33mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。添加三乙胺(3.5mL,26.65mmol)，并将混合物在室温下再搅拌30min。
将反应用水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝中的柱色谱纯化以获得750mg(63％)固体状的ML-S3。
将反应用水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝中的柱色谱纯化以获得750mg(63％)固体状的ML-S3。
[0917] 步骤4(ML-S4):
[0918] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (0.82mL,6.27mmol) 加 入ML-S3(700mg,3.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水和饱和碳酸氢钠洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得700mg(92％)棕色液体状的ML-S4。
[0919] 步骤5(ML-S5):
[0920] 在-30℃下，将甲苯中的DIBAL(1.5M；3.8mL,5.71mmol)在5min内缓慢加入ML-S4(700mg,2.85mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯(3x25mL)洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得370mg(52.4％)无色液体状的ML-S5。
[0921] 步骤6(MN-S1):
[0922] 在-50℃下，将己烷中的正丁基锂(2.2M；1.35mL,2.99mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(1.07g,2.99mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加ML-S5(370mg,1.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使温度升温至室温并将混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。
将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
250mg(68.11％)无色液体状的MN-S1。
将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
250mg(68.11％)无色液体状的MN-S1。
[0923] 步骤7(MR-S1):
[0924] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(0.34mL,3.07mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(358mg,3.06mmol)在1-丙醇(4mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(124mg，7.7mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(39mg,0.051mmol)在1-丙醇(4mL)中的溶液，然后添加MN-S1(250mg,1.02mmol)在1-丙醇(4mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(15mg,0.04mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的22-25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得250mg(64.9％)白色固体状的MR-S1。
[0925] 步骤8(MR-S2):
[0926] 在0℃下，将叔丁醇钾(148mg,1.32mmol)加入MR-S1(250mg,0.66mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得175mg(87％)黄色固体状的MR-S2。
[0927] 步骤9(MR-S3):
[0928] 将MR-S2(175mg,0.575mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(107mg,0.575mmol)和氟化铯(174mg,1.15mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(16mg,0.086mmol)和1,2-二氨基环己烷(10mg,0.086mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应于密封管中在110-115℃下加热24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的1.5％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得190mg(80.5％)棕色固体状的MR-S3。
[0929] 步骤10(实施例19):
[0930] 将乙酸甲脒(145mg,1.39mmol)加入MR-S3(190mg,0.464mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其用乙醚研磨并干燥以获得130mg(67％)浅棕色固体状的实施例19化合物。
[0931] 熔 点 范 围：236-244 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,1H)；7.58-7.43(m,2H)；7.29-7.16(m,1H)；7.10-7.03(m,1H)；6.52(t,1H)；5.85(q,1H)；
4.83(t,1H)；4.27(q,1H)；3.73(t,2H)；3.50(t,2H)；2.51-2.36(与DMSO合并,2H)；MS＝
421.1(M+1)；HPLC～98.86％；手性HPLC～99.94％。
4.83(t,1H)；4.27(q,1H)；3.73(t,2H)；3.50(t,2H)；2.51-2.36(与DMSO合并,2H)；MS＝
421.1(M+1)；HPLC～98.86％；手性HPLC～99.94％。
[0932] 实施例20:
[0933] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0934] 步骤1(ML-S1):
[0935] 将碘化钾(4.7g,28.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.7g,28.8mmol)和1,4-二溴-2-丁醇(6.6g,28.8mmol)依次加入4-溴-2,6-二氟苯胺(3g,14.4mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在90℃下搅拌18h。将反应物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得粗化合物中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱纯化以获得2g(49.9％)棕色固体状的ML-S1。
[0936] 步骤2(ML-S2):
[0937] 将ML-S1(2g,7.19mmol)和氰化亚铜(1.28g,14.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在150℃下加热20h。将反应物真空蒸发并将残留物在氯化铵溶液中搅拌，过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱纯化以获得950mg(57％)黄色固体状的ML-S2。
[0938] 步骤3(ML-S3):
[0939] 在-78℃下，将草酰氯(2.7mL,31.2mmol)加入二甲亚砜(4.4mL,62.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。缓慢添加ML-S2(3.5mg,15.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。
添加三乙胺(10.8mL,78.0mmol)，并使反应缓慢升温至室温，然后将其搅拌1h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得2.0g(57.8％)黄色固体状的ML-S3。
添加三乙胺(10.8mL,78.0mmol)，并使反应缓慢升温至室温，然后将其搅拌1h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得2.0g(57.8％)黄色固体状的ML-S3。
[0940] 步骤4(ML-S4):
[0941] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(3.8g,22.5mmol)加入ML-S3(2.0g,9.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、碳酸氢盐、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.8g(81.8％)棕色固体状的ML-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[0942] 步骤5(ML-S5):
[0943] 在 -20 ℃ 下，将 二 异 丁 基 氢 化 铝 (1.5M,7.3mL,11.0mmol) 加 入ML-S4(1.8g,7.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并使混合物缓慢升温至0℃。将反应用饱和氯化铵溶液终止，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的12％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.0g(55.0％)浅黄色固体状的ML-S5。
[0944] 步骤6(MN-S1):
[0945] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.2M；3.6mL,8.0mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(2.8g,8.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加ML-S5(1.0g,4.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应物缓慢升温至室温并在该温度下搅拌2h。将反应用乙酸终止并将pH值调节至pH～5。将反应物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的1％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得800mg(82％)灰白色固体状的MN-S1。
[0946] 步骤7(MR-S1):
[0947] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.11mL,9.8mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.14g,9.78mmol)在1-丙醇(13mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(25mL)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(127mg,0.05mmol)在1-丙醇(13mL)中的溶液，然后添加MN-S1(800mg,3.26mmol)在1-丙醇(13mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(48mg,0.04mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的18％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得700mg(57％)灰白色固体状的MR-S1。
[0948] 步骤8(MR-S2):
[0949] 在0℃下，将叔丁醇钾(620mg,5.5mmol)加入MR-S1(700mg,1.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用10％乙酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的24-26％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得90mg(16％)灰白色固体状的MR-S2。
[0950] 步骤9(MR-S3):
[0951] 将MR-S2(90mg,0.29mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(50mg,0.29mmol)和氟化铯(87mg,0.59mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用氩气在密封管中通气10min。添加碘化亚铜(7.44mg,0.04mmol)和1,2-二氨基环己烷(4.6mg,0.04mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将密封管在110-115℃下加热18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得100mg(82％)棕色固体状的MR-S3。
[0952] 步骤10(实施例20):
[0953] 将乙酸甲脒(76mg,0.72mmol)加入MR-S3(100mg,0.24mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用以下条件，通过制备型HPLC进行纯化：
[0954] 柱:Packed C-18(250*25mm*10μ)；流动相:A:乙腈；B:10mM乙酸铵(50:50)；流速:25ml/min；所用的稀释剂:ACN+MeOH+流动相；方法:梯度；柱温℃:环境
[0955] 将所得部分真空蒸发并将所得的反应物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得50mg棕色固体状的实施例20化合物。
[0956] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H)；7.50(d,2H)；7.19(d,1H)；6.24(d,2H)；5.96-5.91(m,1H)；4.83(t,1H)；4.31(q,1H)；3.62(t,2H)；3.39(t,2H)；2.50-2.40( 与DMSO合并,2H)；MS＝421.0(M+1)；HPLC～99.08％；手性HPLC～84.18％。
[0957] 实施例21:
[0958] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[0959] 步骤1(MM-S1):
[0960] 将碳酸钾(22g,79.13mmol)加入3-羟基吡咯烷酮盐酸盐(9.6g,79.12mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液，并将混合物搅拌15min。添加3,4-二氟苄腈(10g,71.94mmol)，并将混合物在90℃下搅拌9h。将反应冷却至室温，然后用冰水终止。将所得的反应物过滤并用水、石油醚洗涤，并真空干燥以获得10g(67.5％)灰白色固体状的MM-S1。
[0961] 步骤2(MM-S2):
[0962] 将戴斯-马丁高碘烷(41.2g,97.08mmol)加入MM-S1(10g,48.5mmol)的溶液，并将混合物搅拌15h。将反应物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并浓缩以获得3.2g(32％)灰白色固体状的MM-S2。
[0963] 步骤3(MM-S3):
[0964] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(3.85mL,29.41mmol) 加 入MM-S2(3.0g,14.70mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、碳酸氢盐、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得2.8g(84.3％)棕色固体状的MM-S3。
[0965] 步骤4(MM-S4):
[0966] 在-70℃下，将甲苯中的DIBAL(16.5ml,24.77mmol)加入MM-S3(2.8g,12.38mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液，并使混合物缓慢升温至0℃。将反应用饱和氯化铵终止并用乙酸乙酯萃取。将盐过滤并将剩余的反应物用乙酸乙酯洗涤。将有机层从滤液分离，并用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得1.5g(53％)浅黄色固体状的MM-S4。
[0967] 步骤5(MN-S1):
[0968] 在-30℃下，将己烷中的正丁基锂(2.5M；5.24mL,13.10mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(4.67g,13.10mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加MM-S4(1.5g,6.55mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使温度升温至室温并将混合物搅拌1h。将反应用乙酸终止，并将pH值调节至pH～5。将混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的1％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.2g(81％)浅黄色固体状的MN-S1。
[0969] 步骤6(MR-S1):
[0970] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(0.98mL,8.59mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1g,2.86mmol)在1-丙醇(11.5mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(349mg，22mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加DHQ2PHAL(111mg,0.143mmol)在1-丙醇(11.5mL)中的溶液，然后添加MN-S1(650mg,2.86mmol)在1-丙醇(11.5mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(42mg,0.114mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得400mg(38.8％)白色固体状的MR-S1。
[0971] 步骤7(MR-S2):
[0972] 在0℃下，将叔丁醇钾(497mg,4.44mmol)加入MR-S1(800mg,2.22mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得490mg(76.5％)浅黄色固体状的MR-S2。
[0973] 步骤8(MR-S3):
[0974] 将MR-S2(490mg,1.70mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(318mg,1.70mmol)和氟化铯(517mg,3.40mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在密封管中用氩气通气10min。添加碘化亚铜(48mg,0.255mmol)和1,2-二氨基环己烷(29mg,0.255mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将密封管在110-115℃下加热18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2-3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得220mg(31.2％)棕色固体状的MR-S3。
[0975] 步骤9(实施例21):
[0976] 将乙酸甲脒(110mg,100.12mmol)加入MR-S3(200mg,50.6mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其用乙醚研磨并干燥以获得125mg浅棕色固体状的实施例
21化合物。
21化合物。
[0977] 熔点 范 围：265-269 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H)；7.58(d,1H)；7.48(d,1H)；7.25-7.18(m,2H)；7.09(d,1H)；6.72(t,1H)；5.65(q,1H)；4.78(t,1H)；
4.13(q,1H)；3.66(t,2H)；3.45(t,2H)；2.50-2.35(m,2H)；MS ＝ 403.1(M+1)；HPLC ～
96.84％；手性HPLC～99.40％。
4.13(q,1H)；3.66(t,2H)；3.45(t,2H)；2.50-2.35(m,2H)；MS ＝ 403.1(M+1)；HPLC ～
96.84％；手性HPLC～99.40％。
[0978] 实施例22:
[0979] 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
[0980] 步骤1(MM-S1):
[0981] 将(R)-3-羟基吡咯烷(1.6g,18.30mmol)加入4-氟苄腈(1.5g,12.19mmol)和碳酸钾(1.68g,12.19mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应物过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空蒸发。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得1.9g固体状的MM-S1。
[0982] 步骤2(MM-S2):
[0983] 在-78 ℃ 下，将 草 酰 氯 (1.18mL,13.90mmol) 加 入 无 水 二 甲 亚 砜(1.87mL,27.80mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。在-78℃下，滴加MM-S1(1.1g,6.95mmol)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在相同温度下再搅拌2h。添加三乙胺(4.83mL,34.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应用水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得930mg固体状的MM-S2。
[0984] 步骤3(MM-S3):
[0985] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(1.95mL,13.44mmol) 加 入MM-S2(930mg,6.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应用冰水终止并将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得900mg固体状的MM-S3。
[0986] 步骤4(MM-S4):
[0987] 在-10℃下，将甲苯中的二异丁基氢化铝(1M；12.5mL,12.50mmol)缓慢加入MN-S4(1.3g,6.25mmol)在四氢呋喃中的搅拌的溶液。将反应物在室温下搅拌6h。将反应用氯化铵溶液终止，过滤并将滤液在乙酸乙酯中萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得900mg黄色液体状的MN-S4。
[0988] 步骤5(MN-S1):
[0989] 在0℃下，将己烷中的正丁基锂(2M；1.4mL,2.8mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(1g,2.82mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液，并将溶液搅拌1h。在-10℃下，滴加MN-S4(300mg,1.42mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并将溶液搅拌3h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得150mg黄色液体状的MN-S1。
[0990] 步骤6(MR-S1):
[0991] 在0℃下，将次氯酸叔丁酯(1.24mL,11.56mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.33g,11.41mmol)在1-丙醇(25mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(326mg，24mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(140mg,0.0189mmol)在1-丙醇(25mL)中的溶液，然后添加MN-S1(6mg,3.79mmol)在1-丙醇(25mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(5.5mg,0.0151mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的40％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得500mg白色固体状的MR-S1。
[0992] 步骤7(MR-S2):
[0993] 在0℃下，将叔丁醇钾(327mg,2.92mmol)加入MR-S1(500mg,1.46mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌8h。将反应混合物减压浓缩并将所得的反应物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得200mg黄色固体状的MR-S2。
[0994] 步骤8(MR-S3):
[0995] 将MR-S2(200mg,0.543mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(108mg,0.597mmol)、氟化铯(165mg,1.08mmol)和碘化亚铜(51mg,0.271mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气通气30min。添加1,2-二氨基环己烷(9.2mg,0.08mmol)并将混合物继续通气额外的10min。将反应在110-115℃下于密封管中搅拌36小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的1％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得80mg棕色固体状的MR-S3。
[0996] 步骤9(实施例22):
[0997] 将MR-S3(80mg,0.213mmol)在甲酸(5mL)中于80-90℃下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢盐溶液、盐水洗涤；将合并的有机层减压浓缩以获得粗产物。利用氯仿中的4％甲醇作为洗脱剂，通过制备TLC纯化以获得30mg黄色固体状的实施例22化合物。
[0998] 熔点范围：245-250℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(d,1H)；8.13(d,1H)；7.52-7.13(m,5H)；6.51(t,2H)；5.57(t,1H)；4.76(t,1H)；4.09(t,1H)；3.61-3.33( 与DMSO水分混合,4H)；2.48-2.40(与DMSO合并,2H)；MS＝383.0(M-1)；HPLC～92.07％。
[0999] 实施例23:
[1000] (S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄腈
[1001] 步骤1(MO-S1):
[1002] 将碘化钾(5.22g,31.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.4mL,31.47mmol)和1,4-二溴-2-丁醇(3.7mL,31.47mmol)依次加入5-氨基-2-溴苄腈(3.1g,15.74mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌的溶液。将反应混合物在90℃下搅拌20h。将反应物过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的24-25％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.45g(58.47％)棕色固体状的MO-S1。
[1003] 步骤2(MQ-S1):
[1004] 在-78℃下，将草酰氯(1.61mL,18.42mmol)加入二甲亚砜(2.62mL,36.84mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将溶液搅拌30min。在10min内缓慢加入MO-S1(2.45g,9.21mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。添加三乙胺(6.42mL,46.05mmol)并将混合物在室温下搅拌30min。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得
2.4g(98.76％)棕色固体状的MQ-S1。
2.4g(98.76％)棕色固体状的MQ-S1。
[1005] 步骤3(MQ-S2):
[1006] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (2.2mL,16.67mmol) 加 入MQ-S1(2.4g,8.33mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的3％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)中的柱色谱纯化以获得1.8g(75.63％)灰白色固体状的MQ-S2。
[1007] 步骤4(MQ-S3):
[1008] 将MQ-S2(1.1g,3.85mmol)和三正丁基-乙烯基锡(1.4mL,4.81mmol)在甲苯(60mL)中的溶液用氩气通气5min。添加四-(三苯基-膦)-钯(89mg,0.08mmol)并将混合物继续通气额外的5min。将反应物在110℃下于密封管中加热8h。将反应物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤部分真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)中的柱色谱纯化以获得900mg(100％)无色浆状的MQ-S3。
[1009] 步骤5(MR-S1):
[1010] 在10-15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.32mL,11.59mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.35g,11.54mmol)在1-丙醇(15.4mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(470mg，29.4mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(150mg,0.19mmol)在1-丙醇(15.4mL)中的溶液，然后添加MQ-S3(900mg,3.85mmol)在1-丙醇(15.4mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(57mg,0.15mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的25-26％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得510mg(36.1％)白色固体状的MR-S1。
[1011] 步骤6(MR-S2):
[1012] 在0℃下，将亚硫酰氯(0.8mL,10.90mmol)加入MR-S1(500mg,1.36mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌4h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体，将其用石油醚研磨并干燥以获得390mg(97.99％)浅黄色固体状的MR-S2。
[1013] 步骤7(MR-S3):
[1014] 将MR-S2(390mg,1.33mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(300mg,1.60mmol)和氟化铯(404mg,2.66mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气15min。添加碘化亚铜(38mg,0.20mmol)和1,2-二氨基环己烷(23mg,0.20mmol)并将混合物继续通气额外的10min。将反应混合物在110-115℃下于密封管中加热18h。将反应物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1-2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得360mg(67.84％)浅棕色固体状的MR-S3。
[1015] 步骤8(实施例23):
[1016] 将乙酸甲脒(365mg,3.51mmol)加入MR-S3(350mg,0.88mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。通过用乙醚:二氯甲烷:乙酸乙酯(8:1:1)研磨来纯化以提供200mg(55.40％)棕色固体状的实施例23化合物。
[1017] 熔 点 范 围：156.2-159.8 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(s,1H)；7.65(s,1H)；7.55(d,1H)；7.35(d,1H)；7.26( 与 CDCl3混 合 ,1H)；6.65(d,2H)；
5.81(t,1H)；4.91(t,1H)；4.26(q,1H)；3.60(t,2H)；3.48(t,2H)；2.53-2.43(m,2H)；MS ＝
410.0(M+1)；HPLC～97.77％；手性HPLC～98.59％。
5.81(t,1H)；4.91(t,1H)；4.26(q,1H)；3.60(t,2H)；3.48(t,2H)；2.53-2.43(m,2H)；MS ＝
410.0(M+1)；HPLC～97.77％；手性HPLC～98.59％。
[1018] 实施例24:
[1019] (S)-5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代噁唑烷-4-基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄腈
[1020] 步骤1(MP-S1):
[1021] 将碳酸钾(2.07g,15mmol)加入3-羟基吡咯烷盐酸盐(0.617g,5mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，然后加入2-氟-5-溴-苄腈(1g,5mmol)，并将混合物在密封管中于90℃下搅拌20h。将反应物冷却至室温，并将溶剂真空蒸发。将剩余的反应物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.3g粘稠红色液体状的MP-S1。
[1022] 步骤2(MQ-S1):
[1023] 在-78℃下，将无水二甲亚砜(1.39mL,20mmol)滴加入草酰氯(0.84mL,10mol)在二氯甲烷(30m L)中的搅拌的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌20min。添加MP-S1(1.31g,4.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。添加三乙胺(3.25mL,25mmol)并将混合物在-78℃下搅拌15min，然后升温至室温并进一步搅拌45min。将反应用冰水终止并将有机层分离。见水层用二氯甲烷萃取并将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.34g橙色固体状的MQ-S2。
[1024] 步骤3(MQ-S2):
[1025] 在0℃下，将二乙基氨基硫三氟化物(1.24mL,4.6mmol)加入MQ-S1(8g,35mmol)在二氯甲烷(23mL)中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌90min。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的0-5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得960mg白色固体状的MQ-S2。
[1026] 步骤4(MQ-S3):
[1027] 将MQ-S2(0.84g,2.9mmol)、三丁基乙烯基锡(1.1mL,3.62mmol)在甲苯中的混合物用氩气通气5min。添加四(三苯基膦)钯(0.067g,0.02mmol)，并将混合物继续通气5min。然后将混合物回流8h。将混合物在硅藻土床上过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的0-2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得700mg无色液体状的MQ-S3。
[1028] 步骤5(MR-S1):
[1029] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.023mL,8.99mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.049g,8.97mmol)在1-丙醇(12mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(0.364g，22.8mL水中)中的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(116mg,0.14mmol)在1-丙醇(12mL)中的溶液，并将混合物搅拌5min。添加MQ-S3(0.7g,2.99mmol)在1-丙醇(12mL)中的溶液，并将混合物搅拌5min。最后，添加锇酸钾二水合物(44mg,0.11mmol)，并将反应混合物在15℃下搅拌5min，升温至室温并且进一步搅拌5min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。保持另一类似的批次，并利用石油醚中的0-28％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化两个批次以获得380mg黄色液体状的MR-S1。
[1030] 步骤6(MR-S2):
[1031] 在0℃下，将MR-S1(0.4g,1.08mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入叔丁醇钾(0.4g,1.08mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应用乙酸酸化，并将pH值调节至pH～6。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得346mg棕色粘稠固体状的MR-S2。
[1032] 步骤7(MR-S3):
[1033] 将MR-S2(0.406g,1.38mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(261mg,1.38mmol)和氟化铯(0.409g,2.7mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物用氩气通气10min。添加碘化亚铜(131mg,0.69mmol)并将反应混合物继续通气额外的10min。最后，添加1,2-二氨基环己烷(0.02ml,0.17mmol)并将混合物再通气10min。将反应物在110-115℃下于密封管中搅拌14min。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷中的10％甲醇洗涤，并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的0-1.6％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得269mg棕色粘稠固体状的MR-S3。
[1034] 步骤8(实施例24):
[1035] 将乙酸甲脒(350mg,3mmol)加入MR-S3(269mg,0.67mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，并将混合物回流30min。将反应混合物减压浓缩并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用以下条件，通过制备型HPLC进行纯化：
[1036] 柱:Packed C-18(250*25mm*10μ)；流动相:A:乙腈；B:10mM乙酸铵(50:50)；流速:25mL/min；所用的稀释剂:ACN+MeOH+流动相；方法:梯度。
[1037] 将对应的部分真空蒸发并将所得的反应物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得69mg棕色固体状的实施例24化合物。
[1038] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H)；7.64-7.47(m,4H)；7.24(d,1H)；6.79(d,1H)；5.68(t,1H)；4.78(t,1H)；4.14(t,1H)；3.90(t,2H)；3.70(t,2H)；
2.50-2.43(与DMSO合并,2H)；MS＝410.0(M+1)；HPLC～98.07％；手性HPLC～94.81％。
2.50-2.43(与DMSO合并,2H)；MS＝410.0(M+1)；HPLC～98.07％；手性HPLC～94.81％。
[1039] 实施例25:
[1040] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[1041] 步骤1(MS-S1):
[1042] 在氩气气氛下，将3-氟-1-溴苯(1mL,11.6mmol)加入镁(1.2g,48.0mmol)和少量(药匙尖)碘在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物。颜色从浅蓝变为无色后，添加剩余的3-氟-1-溴苯(3.3mL,38.4mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2h。添加1,4-环己烷单乙二醇缩酮(7.2g,50mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用饱和氯化铵终止，用乙酸乙酯萃取并将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.0g(50％)白色固体状的MS-S1。
[1043] 步骤2(MS-S2):
[1044] 将MS-S1(4.0g,15.8mmol)和三氟乙酸(40mL)的混合物在80℃下搅拌1h。将混合物真空蒸发，然后用饱和碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得4g黄色液体状的中间体MS-S2，其进一步使用无需任何纯化。
[1045] 步骤3(MS-S3):
[1046] 将MS-S2(4g,21.0mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液于Parr装置(70psi)中在10％Pd-C上氢化5h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的7％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.7g(66％)无色液体状的MS-S3。
[1047] 步骤4(MS-S4):
[1048] 在-30℃下，将草酰氯(7.1g,56.2mmol)和氯化铵(7.5g.56.2mmol)依次加入MS-S3(2.7g,14.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。在-30℃下添加甲醇(20mL)，使反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌12h。将反应用冰水终止，用饱和碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.0g(50％)灰白色固体状的MS-S4。
[1049] 步骤5(MS-S5):
[1050] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (3.35mL,24.1mmol) 加 入MS-S4(2.0g,8.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得2g,(91％)无色油状的MS-S5，其进一步使用无需任何纯化。
[1051] 步骤6(MS-S6):
[1052] 在0℃下，将MS-S5(2g,7.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入氢化铝锂(279mg,7.3mmol)在己烷中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用饱和硫酸钠溶液终止并过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得2g无色液体状的MS-S6，其进一步使用无需任何纯化。
[1053] 步骤7(MU-S1):
[1054] 将2-碘酰苯甲酸(6.8g,24.5mmol)加入MS-S6(2g,8.1mmol)在二氯甲烷(30mL)和二甲亚砜(10mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌8h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.0g(50％)浅黄色液体状的MU-S1。
[1055] 步骤8(MU-S2):
[1056] 在-30℃下，将正丁基锂(2.2M；3.7mL,8.2mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(2.95g,8.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加MU-S1(1.0g,4.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使温度升温至室温并将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的
1％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得800mg(80％)浅黄色液体状的MU-S2。
1％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得800mg(80％)浅黄色液体状的MU-S2。
[1057] 步骤9(MU-S3):
[1058] 在15℃下，将次氯酸叔丁酯(1.14mL,10.0mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(1.17g,9.8mmol)在1-丙醇(13.2mL)和0.4N氢氧化钠水溶液(406mg，25.4mL水中)的搅拌的溶液，并将混合物搅拌15min。添加(DHQ)2PHAL(128mg,0.16mmol)在1-丙醇(13.2mL)中的溶液，然后添加MU-S2(800mg,3.2mmol)在1-丙醇(13.2mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(49mg,0.12mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的18-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得500mg(40％)白色固体状的MU-S3。
[1059] 步骤10(MU-S4):
[1060] 在0 ℃ 下，将 叔 丁 醇 钾 (450mg,4.0mmol)以 2部 分 在 15min内 加 入MU-S3(500mg,1.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得300mg(75％)棕色固体状的MU-S4。
[1061] 步骤11(MU-S5):
[1062] 将MU-S4(300mg,1.0mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(157mg,1.0mmol)和氟化铯(297mg,2.0mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(28mg,0.38mmol)和1,2-二氨基环己烷(17mg,0.38mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应于105-110℃下在密封管中加热16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1.5-2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得200mg(49％)棕色固体状的MU-S5。
[1063] 步骤12(实施例25):
[1064] 将乙酸甲脒(150mg,1.48mmol)加入MU-S5(200mg,0.49mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用二氯甲烷中的2-2.5％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得100mg(49％)灰白色固体状的实施例25化合物。
[1065] 熔 点 范 围：251.9-253.7 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H)；8.17(s,1H)；7.62(d,1H)；7.48(d,1H)；7.37-7.25(m,2H)；7.11-7.03(m,2H)；5.91(q,1H)；
4.84(t,1H)；4.24(q,1H)；2.61(t,1H)；2.04-1.77(m,6H)；1.63-1.54(m,2H)；MS ＝
416.08(M+1)；HPLC～96.71％。
4.84(t,1H)；4.24(q,1H)；2.61(t,1H)；2.04-1.77(m,6H)；1.63-1.54(m,2H)；MS ＝
416.08(M+1)；HPLC～96.71％。
[1066] 实施例26:
[1067] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[1068] 步骤1(MT-S1):
[1069] 在0℃下，将醚中的硼甲基硫化物(5.0M；38.3mL,191.8mmol)加入4-溴-3-氟苯甲酸(21.0g,95.9mmol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应用饱和碳酸氢钠溶液终止，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤；
用无水硫酸钠干燥并过滤。将溶剂真空蒸发以获得18g(91.6％)无色液体状的MT-S1，其进一步使用无需任何纯化。
用无水硫酸钠干燥并过滤。将溶剂真空蒸发以获得18g(91.6％)无色液体状的MT-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[1070] 步骤2(MT-S2):
[1071] 在 -10 ℃ 下，将 叔 丁 基 甲 基 氯 硅 烷 (16.5g,105.3mmol) 和 咪 唑(11.95g,175.6mmol)加入MT-S1(18g,87.8mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的2-5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得20g(71.4％)无色液体状的MT-S2。
[1072] 步骤3(MT-S3):
[1073] 在-78 ℃ 下，将 己 烷 中 的 正 丁 基 锂 (2.2M；56.6mL,125.4mmol) 加 入MT-S2(20g,62.7mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液，并将混合物搅拌30min。在-78℃下，添加1,4-环己烷单乙二醇缩酮(9.8g,62.7mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液，并使温度升温至0℃。将反应用饱和氯化铵溶液终止，用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂真空蒸发以获得18g黄色油性液体状的粗中间体MT-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[1074] 步骤4(MT-S4):
[1075] 将MT-S3(15.0g,37.87mmol)、6N HCl(100mL)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。将反应冷却至室温，并将溶剂真空蒸发。将剩余的反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的27％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得4g黄色油性液体状的MT-S4。
[1076] 步骤5(MT-S5):
[1077] 在0℃下，向MT-S4(4.0g,18.18mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液添加吡啶(7.32mL,90.9mmol)，并将混合物搅拌10min。添加乙酰氯(1.93mL,27.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应冷却至0℃，然后用2N盐酸终止。将有机层分离，用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得2g(42％)黄色油性液体状状的MT-S5。
[1078] 步骤6(MT-S6):
[1079] 将MT-S5(2g,7.63mmol)在无水乙醇(40mL)中的溶液于Parr装置(40psi)中在10％Pd-C上氢化3h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得1.7g灰白色固体状的MT-S6(84.5％)。
[1080] 步骤7(MT-S7):
[1081] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (2.65mL,19.3mmol) 加 入MT-S6(1.7g,6.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的4％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得1.5g(81％)棕色油性液体状的MT-S7。
[1082] 步骤8(MT-S8):
[1083] 在 室 温 下，将 氢 氧 化 锂 一 氢 化 物 (758.5mg,15.73mmol) 加 入MT-S7(1.5g,5.24mmol)在四氢呋喃:水(1mL:1.20mL)中的溶液，并将混合物搅拌5h。将有机溶剂真空蒸发。将所得的有机层冷却至0℃，用1N盐酸酸化，并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.2g(93％)黄色液体状的MT-S8，其进一步使用无需任何纯化。
[1084] 步骤9(MU-S1):
[1085] 将2-碘酰苯甲酸(4.13mg,14.75mmol)加入MT-S8(1.2g,4.9mmol)在二氯甲烷(30mL)和二甲亚砜(4mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌5h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得900mg(75.6％)黄色固体状的MU-S1。
[1086] 步骤10(MU-S2):
[1087] 在-60℃下，将正丁基锂(2.2M；3.4mL,7.44mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(2.65g,7.44mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30min。在-30℃下，滴加MU-S1(900mg,3.72mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使温度升温至室温，并将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取.将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得680mg(75.7％)浅黄色液体状的MU-S2。
[1088] 步骤11(MU-S3):
[1089] 在10-15℃下，将次氯酸叔丁酯(97mL,8.52mmol)加入氨基甲酸叔丁酯(994.5mg,8.5mmol) 在1- 丙 醇 (11.2mL)和 0.4N氢 氧 化 钠 水 溶 液 (345.7mg，
21.3mL水 中,8.64mmol)中 的 搅 拌 的 溶 液，并 将 混 合 物 搅 拌 15min。 添 加(DHQ)2PHAL(110.03mg,0.14mmol) 在 1- 丙 醇 (11.2mL) 中 的 溶 液，然 后 添 加MU-S2(680mg,2.8mmol)在1-丙醇(11.2mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(41.7mg,0.11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的16-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得500mg(47.6％)灰白色固体状的MU-S3。
21.3mL水 中,8.64mmol)中 的 搅 拌 的 溶 液，并 将 混 合 物 搅 拌 15min。 添 加(DHQ)2PHAL(110.03mg,0.14mmol) 在 1- 丙 醇 (11.2mL) 中 的 溶 液，然 后 添 加MU-S2(680mg,2.8mmol)在1-丙醇(11.2mL)中的溶液。最后，添加锇酸钾二水合物(41.7mg,0.11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应用饱和亚硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的16-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(100-200目)上的柱色谱纯化以获得500mg(47.6％)灰白色固体状的MU-S3。
[1090] 步骤12(MU-S4):
[1091] 在0℃下，将叔丁醇钾(450mg,4.02mmol)以两个批次于15min内缓慢加入MU-S3(500mg,1.34mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并将溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得300mg(75％)黄色固体状的MU-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[1092] 步骤13(MU-S5):
[1093] 将MU-S4(300mg,1.0mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(187mg,1.0mmol)和氟化铯(305mg,2.0mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(28.6mg,0.15mmol)和1,2-二氨基环己烷(17mg,0.15mmol)并将混合物继续通气额外的10min。将反应在105-110℃下于密封管中加热24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将滤液减压浓缩你获得粗中间体。利用氯仿中的1.3-2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得200mg(49％)棕色液体状的MU-S5。
[1094] 步骤14(实施例26):
[1095] 将乙酸甲脒(154.07mg,1.48mol)加入MU-S5(200mg,0.49mmol)在乙腈(20mL)中的溶液并将混合物回流2h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。通过用醚洗涤纯化并真空蒸发溶剂以获得130mg(63％)灰白色固体状的实施例26化合物。
[1096] 熔点范围：270-273.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H)；7.61(d,1H)；7.56-7.43(m,1H)；7.36-7.21(m,3H)；5.75(q,1H)；4.80(t,1H)；4.15(q,1H)；2.89(t,1H)；
2.04-1.60(m,8H)；MS＝416.2(M+1)；HPLC～99.16％:手性HPLC～99.60％。
2.04-1.60(m,8H)；MS＝416.2(M+1)；HPLC～99.16％:手性HPLC～99.60％。
[1097] 实施例27:
[1098] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)噁唑烷-2-酮[1099] 步骤1(MV-S1):
[1100] 在室温下，将硼氢化钠(0.54g,14.36mmol)加入4-苯基环己酮(5.0g,28.73mmol)在乙醇(50mL)中的溶液，并将溶液搅拌30min。将有机溶剂蒸发，添加氯化铵溶液并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发以获得5.0g白色固体状的MV-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[1101] 步骤2(MV-S2):
[1102] 将四丁基硫酸氢铵(1.42g,4.21mmol)和硫酸二甲酯(14.15g,112.35mmol)加入MV-S1(5.0g,28.08mmol)在氢氧化钠水溶液(50％):甲苯(1:1；100mL)中的溶液，并将混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物用水稀释，用盐酸(10％)酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的2-4％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得4.0g无色油状的MV-S3。
[1103] 步骤3(MV-S3):
[1104] 在-20℃下，将氯草酸乙酯(7.16mL,63.15mmol)和氯化铵(8.42g,63.15mmol)加入MV-S2(2.0g,13.33mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。将混合物搅拌1h，升温至室温并且再搅拌2h。在0℃下，将反应用饱和碳酸氢钠溶液终止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤。将有机层锋利，用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压蒸发以获得3.0g棕色液体状的MV-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[1105] 步骤4(MV-S4):
[1106] 将 盐 酸 羟 胺 (1.44g,20.68mmol) 和 乙 酸 钠 (1.69g,20.68mmol) 加 入MV-S3(2.5g,10mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液蒸发以获得粗中间体。将反应物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发以获得3.1g无色液体状的MV-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[1107] 步骤5(MV-S5):
[1108] 在室温下，将无水乙醇中的MV-S4(3.1g,10.16mmol)于Parr装置中在10％Pd-C(0.62g,20％)上氢化12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将溶剂蒸发以获得3.0g无色液体状的MV-S5，其进一步使用无需任何纯化。
[1109] 步骤6(MV-S6):
[1110] 将 Boc 酸 酐 (2.23g,10.3mmol) 加 入 MV-S5(3.0g,10.30mmol) 和 三 乙 胺(1.6mL,12.37mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发以获得2.9g棕色油状的MV-S6，其进一步使用无需任何纯化。
[1111] 步骤7(MV-S7):
[1112] 在室温下，将硼氢化钠(0.82g,21.48mmol)加入MV-S6(2.1g,5.37mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并将混合物在50℃下搅拌3h。将溶剂减压蒸发并添加饱和氯化铵溶液(25mL)。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤；将溶剂蒸发以获得1.5g粘稠物质形式的MV-S7，其进一步使用无需任何纯化。
[1113] 步骤8(MV-S8):
[1114] 在0℃下，将亚硫酰氯(2.5mL,34.38mmol)加入MV-S7(1.5g,4.29mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，并且再搅拌12h。将溶剂蒸发并添加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。将混合物用氯仿(3x25mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.0g灰白色固体状的MV-S8，其进一步使用无需任何纯化。
[1115] 步骤9(MV-S9):
[1116] 将MV-S8(1g,3.63mmol)、1,2- 二 氨 基 4-溴 苯(0.74g,3.99mmol)、氟 化 铯(1.1g,7.26mmol)和碘化亚铜(0.1g,0.54mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气15min。添加1,2-二氨基环己烷(61mg,0.22mmol)并将反应混合物继续通气额外的15min。将反应混合物在120℃下于密封管中搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并将溶剂减压蒸发。利用氯仿中的3％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得1g浅棕色固体状的MV-S9。
[1117] 步骤10(MV-S10):
[1118] 将MV-S9(1.1g,2.62mmol)在甲酸(10mL)中的溶液在90℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩并将所得的反应物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用氯仿萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压蒸发以获得粗中间体。将反应物用正戊烷研磨并干燥以获得1g MV-S10。
[1119] 步骤11(MV-S11):
[1120] 将用碘化钾饱和的18-冠-6-醚(4.46g,16.87mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液加入MV-S10(1.1g,2.81mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物冷却至-30℃，添加三溴化硼(0.8mL,8.43mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用碳酸氢钠溶液终止，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并蒸发以获得粗中间体。利用氯仿中的3-4％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝纯化以获得450mg MV-S11。
[1121] 步骤12(MV-S12):
[1122] 将MV-S11(0.4g,1.06mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入2-碘酰苯甲酸(0.89g,3.18mmol)在二甲亚砜(7mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物过滤，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发以获得300mg灰白色固体状的MV-S12。利用氯仿中的4％甲醇作为洗脱剂，通过制备TLC纯化以获得50mg灰白色固体状的MV-S12。
[1123] 步骤13(实施例27):
[1124] 在0 ℃ 下，将二 乙 基 氨 基 硫 三 氟化 物(0.25g,0.31mL,1.6mmol) 加 入MV-S12(0.15g,0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并将混合物回流48h。将反应混合物用冰终止，用博阿赫碳酸氢盐溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并蒸发以获得140mg棕色固体状的粗化合物。利用以下条件，通过制备型HPLC纯化：
[1125] 柱:Zodiacsil 220x50mm 10μ,流动相:甲醇中的0.01％碳酸铵T/ ％B:0/50,3/50,20/90；流速:20mL/min,UV:210nm,所用的稀释剂:甲醇,乙腈。
[1126] 将对应的部分减压浓缩并在水和氯仿之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得20mg浅棕色固体状的实施例27化合物。
[1127] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.21-7.1( 与CDCl3混合,4H),5.45-5.41(q,1H),4.81(t,1H),4.25-4.22(q,1H),2.53(d,1H),2.17-2.02(m,2H),1.86-1.25(m,7H):MS＝398.1(M+1)；HPLC～98.36％。
[1128] 实施例28:
[1129] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁基)-2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
[1130] 步骤1(MW-S1):
[1131] 在0℃下，将硼氢化钠(5.3g,140.84mmol)以三等份缓慢加入(25min内)2,3-二氟苯甲醛(20g,140.84mmol)在甲醇(200mL)中的溶液。由于放热反应，温度升高至～50℃。将反应混合物搅拌1h并将溶剂减压蒸发。添加乙酸乙酯，然后添加饱和氯化铵溶液。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得20g无色液体状的MW-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[1132] 步骤2(MW-S2):
[1133] 在 -10 ℃ 下，将 三 溴 化 磷 (6.7ml,69.44mmol) 在 15min 内 滴 加 入MW-S1(20g,138.88mmol)在乙醚(250mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和碳酸氢钠溶液终止。将有机层分离并将水层用乙醚萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得20g浅棕色液体状的MW-S2，其进一步使用无需任何纯化。
[1134] 步骤3(MW-S3):
[1135] 将 MW-S3(20g,96.618mmol)、2,4-pentadione(9.6mL,96.618mmol) 和 碳 酸 钾(13.32g,96.618mmol)在甲醇(150mL)中的混合物回流20h。将溶剂过滤并真空蒸发，并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的8-9％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得14g浅黄色液体状的MW-S3。
[1136] 步骤4(MW-S4):
[1137] 将MW-S3(14g,76.086mmol)、乙二 醇(11.8mL,190.21mmol) 和对 甲 苯 磺 酸(2.1g,11.413mmol)在甲苯(200mL)中的溶液在Dean-Stark条件下回流3h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的6-8％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
14.0g(86.75％)浅黄色液体状的MW-S4。
14.0g(86.75％)浅黄色液体状的MW-S4。
[1138] 步骤5(MW-S5):
[1139] 在-78 ℃ 下，将 己 烷 中 的 正 丁 基 锂 (2.5M；20.9mL,52.16mmol) 加 入MW-S4(10.0g,43.47mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。在-78℃下，将反应物在15min内缓慢加入草酸二乙酯(9.53g,65.21mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，由此温度升温至-60℃。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取.将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得14g黄色浆状的MW-S5，其进一步使用无需任何纯化。
[1140] 步骤6(MY-S1):
[1141] 将乙酸钠(7.97g,84.84mmol)和盐酸羟胺(5.85g,84.85mmol)依次加 入MW-S5(14g,42.42mmol)在无水乙醇(120mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得14g黄色浆状的MY-S1。
[1142] 步骤7(MY-S2):
[1143] 将MY-S1(14g,40.57mmol)在无水乙醇(200mL)中的溶液于Parr装置(80psi)中在10％Pd-C上氢化20h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得14.0g浅棕色浆状的MY-S2。
[1144] 步骤8(MY-S3):
[1145] 在0℃下，将三氟乙酸(150mL)加入MY-S2(12.0g,36.25mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将溶剂蒸发，将剩余的反应物溶于盐酸(6N)并用石油醚中的40％乙酸乙酯洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得6.01g黄色液体状的MY-S3。
[1146] 步骤9(MY-S4):
[1147] 将三乙胺(8.9mL,63.15mmol)和重碳酸二叔丁酯(5mL,23.15mmol)依次加入MY-S3(6.0g,21.052mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。添加水并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.5g黄色粘稠液体状的MY-S4。
[1148] 步骤10(MY-S5):
[1149] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (1.6mL,11.75mmol) 加 入MY-S4(1.50g,3.896mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌52h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得800mg无色油状的MY-S5。
[1150] 步骤11(MY-S6):
[1151] 在室温下，将硼氢化钠(150mg,3.93mmol)以三等份缓慢加入(15min内)MY-S5(800mg,1.965mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。由于放热反应，温度升温至～50℃。将反应搅拌1h。添加乙酸乙酯并将反应用饱和氯化铵溶液终止，将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得
700mg白色固体状的MY-S6。
700mg白色固体状的MY-S6。
[1152] 步骤12(MAA-S1):
[1153] 在0 ℃ 下，将 叔 丁 醇 钾(540mg,4.807mmol) 以 4份 于 15min内 加 入MY-S6(700mg,1.92mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用10％乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得400mg白色固体状的MAA-S1。
[1154] 步骤13(MAA-S2):
[1155] 将MAA-S1(400mg,1.38mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(257mg,1.38mmol)和氟化铯(417mg,2.75mmol)在1-4二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(52mg,0.27mmol)和1,2-二氨基环己烷(45mg,0.38mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应在105-110℃下于密封管中加热20h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1.5-2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得250mg棕色固体状的MAA-S2。
[1156] 步骤14(实施例28):
[1157] 将乙酸甲脒(196mg,1.88mmol)加入MAA-S2(250mg,0.63mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物，将其用乙醚研磨并干燥以获得150mg灰白色固体状的实施例
28化合物。
28化合物。
[1158] 熔 点 范 围：191.8-196.3 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H)；8.19(s,1H)；7.62(d,1H)；7.57-7.44(m,1H)；7.33-7.09(m,3H)；5.91(q,1H)；4.86(t,1H)；
4.30(q,1H)；2.71(t,2H)；2.18-2.05(m,2H)；1.59(t,3H)；MS ＝ 408.1(M+1)；HPLC ～
97.51％。
4.30(q,1H)；2.71(t,2H)；2.18-2.05(m,2H)；1.59(t,3H)；MS ＝ 408.1(M+1)；HPLC ～
97.51％。
[1159] 实施例29:
[1160] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[1161] 步骤1(MX-S1):
[1162] 将4-溴-2-氟苄基溴化物(20g,74.65mmol)、2,4-戊二酮(7.68mL,74.65mmol)和碳酸钾(10.32g,74.65mmol)在甲醇(200mL)中的混合物回流16h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的8-9％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得12g(65.50％)浅黄色液体状的MX-S1。
[1163] 步骤2(MX-S2):
[1164] 将MX-S1(10.75g,43.88mmol)、乙二醇(6.1mL,109.69mmol)和对甲苯磺 酸(1.25g,6.55mmol)在甲苯(100mL)中的溶液在Dean-Stark条件下回流3h。将溶剂真空蒸发并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的6-8％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得
11.0g(86.75％)浅黄色液体状的MX-S2。
11.0g(86.75％)浅黄色液体状的MX-S2。
[1165] 步骤3(MX-S3):
[1166] 在-78 ℃ 下，将 己 烷 中 的 正 丁 基 锂 (2.2M；9.44mL,20.76mmol) 加 入MX-S2(6.0g,20.76mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1h。在-78℃下，将混合物于15min内加入草酸二乙酯(5.53g,37.37mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液。将反应物搅拌1h，但是温度升温至-60℃。将反应用饱和氯化铵溶液终止，并用乙酸乙酯萃取.将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得6.5g黄色浆状的MX-S3，其进一步使用无需任何纯化。
[1167] 步骤4(MY-S1):
[1168] 将乙酸钠(3.44g,41.93mmol)和盐酸羟胺(2.91g,41.93mmol)依次加 入MX-S3(6.5g,20.97mmol)在无水乙醇(65mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得6.5g黄色浆状的MY-S1。
[1169] 步骤5(MY-S2):
[1170] 将MY-S1(6.5g,20.0mmol)在无水乙醇(150mL)中的溶液于Parr装置(80psi)中在10％Pd-C上氢化20h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤部分减压浓缩以获得6.0g浅棕色浆状的MY-S2。
[1171] 步骤6(MY-S3):
[1172] 在0℃下，将三氟乙酸(50mL)加入MY-S2(5.0g,16.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30min。将溶剂真空蒸发，并将剩余的反应物溶于盐酸(6N)并用石油醚中的50％乙酸乙酯洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得2.01g(42.93％)黄色液体状的MY-S3。
[1173] 步骤7(MY-S4):
[1174] 将三乙胺(2.09mL,14.95mmol)和重碳酸二叔丁酯(2.06mL,8.99mmol)依次加入MY-S3(2.0g,7.49mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。添加水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.0g(72.73％)黄色粘稠液体状的MY-S4。
[1175] 步骤8(MY-S5):
[1176] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物(2.14mL,16.35mmol) 加 入MY-S4(2.0g,5.45mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用冰水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.4g(66.04％)无色油状的MY-S5。
[1177] 步骤9(MY-S6):
[1178] 在室温下，将硼氢化钠(680mg,18.00mmol)以3等份缓慢加入(15min内)MY-S5(1.4g,3.60mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。由于放热反应，温度升温至～50℃。将反应混合物搅拌1h。添加乙酸乙酯并将反应用饱和氯化铵溶液终止，将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得1.1g(88％)白色固体状的MY-S6。
[1179] 步骤10(MAA-S1):
[1180] 在0℃ 下，将叔 丁醇钾 (1.06g,9.51mmol)以4份缓 慢加入(15min内 )MY-S6(1.1g,3.17mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用10％乙酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得700mg(80.92％)白色固体状的MAA-S1。
[1181] 步骤11(MAA-S2):
[1182] 将MAA-S1(700mg,2.56mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(480mg,2.56mmol)和氟化铯(780mg,5.12mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物用氩气通气30min。添加碘化亚铜(75mg,0.38mmol)和1,2-二氨基环己烷(45mg,0.38mmol)，并将混合物继续通气额外的10min。将反应在105-110℃下于密封管中加热16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并将滤液减压浓缩以获得粗中间体。利用二氯甲烷中的1.5-2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得600mg(61.85％)棕色固体状的MAA-S2。
[1183] 步骤12(实施例29):
[1184] 将乙酸甲脒(495mg,1.58mmol)加入MAA-S2(600mg,1.58mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并将混合物回流1h。将溶剂真空蒸发并将所得的反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗产物。利用二氯甲烷中的2-2.5％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得370mg产物，将其用乙醚研磨并干燥以获得350mg(56.91％)灰白色固体状的实施例29化合物。
[1185] 熔 点 范 围：163.9-170.2 ℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H)；8.17(s,1H)；7.61(d,1H)；7.48(s,1H)；7.32-7.16(m,4H)；5.74(q,1H)；4.82(t,1H)；
4.14(q,1H)；2.67(t,2H)；2.11-2.05(m,2H)；1.59(t,3H)；MS ＝ 390.1.1(M+1)；HPLC ～
98.50％。
4.14(q,1H)；2.67(t,2H)；2.11-2.05(m,2H)；1.59(t,3H)；MS ＝ 390.1.1(M+1)；HPLC ～
98.50％。
[1186] 实施例30:
[1187] (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丁基)-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮
[1188] 步骤1(MZ-S1):
[1189] 将3-氟肉桂酸(20g,121.9mmol)用乙醇中的10％Pd-C(2g)在氢气压(70psi)下氢化2h。将反应物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩以获得19.5g(97％)灰白色固体状的MZ-S1，其进一步使用无需任何纯化。
[1190] 步骤2(MZ-S2):
[1191] 将N,N-羰基二咪唑(22.83g,14.09mmol)和三乙胺(16mL,11.7mmol)加入MZ-S1(19.5g,11.7mmol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液，并将混合物回流1h。将反应冷却至室温并添加N,O-二甲基盐酸羟胺(13.8g,14.09mmol)和三乙胺(16mL,11.7mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得27g MZ-S2，其进一步使用无需任何纯化。
[1192] 步骤3(MZ-S3):
[1193] 在0℃下，将甲基-溴化镁(64.5mL,142.10mmmol)加入MZ-S2(27g,129.18mmol)在乙醚(160mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4h。将反应用氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得10.2gMZ-S3。
[1194] 步骤4(MZ-S4):
[1195] 将硼氢化钠(8g,48.19mmol)加入MZ-S3(8g,48.19mmol)在甲醇(80mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将溶剂减压蒸发并将剩余的反应物在水和乙酸乙酯之间分离。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥以获得8g固体状的MZ-S4，其进一步使用无需任何纯化。
[1196] 步骤5(MZ-S5):
[1197] 在0℃下，将吡啶(7.4g,94.04mmol)加入MZ-S4(7.9g,47.02mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，并将混合物搅拌10min。添加乙酰氯(4.4g,56.42mmol)并将混合物在室温下再搅拌1h。添加水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得8.3g(84.6％)固体状的MZ-S5，其进一步使用无需任何纯化。
[1198] 步骤6(MZ-S6):
[1199] 在-20℃下，将乙基草酰氯(17.3mL,152.3mmol)加入MZ-S5(8g,38.09mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液。在相同温度下分批添加氯化铝(20.32g,152.3mmol)，并将混合物在-20℃下搅拌1h。使反应缓慢升温至室温并进一步搅拌5h。将反应用饱和碳酸氢盐溶液终止并用二氯甲烷萃取。将混合物过滤并将分离的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得3.7g(32％)固体状的MZ-S6。
[1200] 步骤7(MZ-S7):
[1201] 将 MZ-S6(3.5g,11.62mmol)、乙 酸 钠 (1.90g,23.25mmol) 和 盐 酸 羟 胺(1.61g,23.25mmol)在乙醇(25mL)中的混合物回流2h。将反应物过滤并将滤液直接用于下一步骤无需分离。
[1202] 步骤8(MZ-S8):
[1203] 将无水乙醇(50mL)中的MZ-S7(3.5g,11.11mmol)在Paar装置(80psi)中用10％Pd-C(150mg)氢化15h。将混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩以获得3g MZ-S8，其进一步使用无需任何纯化。
[1204] 步骤9(MZ-S9):
[1205] 在室温下，将三乙胺(2.7mL,20.06mmol)和重碳酸二叔丁酯(2.6mL,12.04mmol)依次加入MZ-S9(3g,10.03mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液，并将混合物搅拌1h。将反应用水终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得2.8g油性液体状的MZ-S9。
[1206] 步骤10(MZ-S10):
[1207] 向MZ-S9(2.8g,6.81mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(20mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂(1.1g,27.25mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩。添加水(5mL)并将混合物用乙酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得2.2g MZ-S10，其进一步使用无需任何纯化。
[1208] 步骤11(MZ-S11):
[1209] 将 甲 基 碘 (1.83g,12.90mmol) 加 入MZ-S10(2.2g,6.45mmol) 和 碳 酸 钾(1.07g,7.74mmol)在丙酮(20mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3h。将溶剂减压蒸发并添加乙酸乙酯。将有机层过滤，用水、盐水依次洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得2g固体状的MZ-S11，其进一步使用无需任何纯化。
[1210] 步骤12(MZ-S12):
[1211] 将碘酰苯甲酸(6.3g,22.53mmol)加入MZ-S11(2g,5.63mmol)在二氯甲烷(20mL)和二甲亚砜(5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌60h。将反应物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤部分依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗中间体。利用石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱纯化以获得1.8g油性液体状的MZ-S12。
[1212] 步骤13(MZ-S13):
[1213] 在0 ℃ 下，将 二 乙 基 氨 基 硫 三 氟 化 物 (1.9mL,14.52mmol) 加 入MZ-S12(1.7g,4.84mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。使反应升温至室温并搅拌72h。将反应用冰水终止并将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并真空蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶(60-120目)上的柱色谱纯化以获得800mg棕色液体状的MZ-S13。
[1214] 步骤14(MZ-S14):
[1215] 将硼氢化钠(122mg,3.21mmol)加入MZ-S13(800mg,2.14mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。将混合物搅拌1h。将溶剂减压蒸发并添加乙酸乙酯。将有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥以获得720mg白色固体状的MZ-S14，其进一步使用无需任何纯化。
[1216] 步骤16(MAA-S1):
[1217] 在0℃下，将MZ-S14(720mg,2.08mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液加入叔丁醇钾(467mg,4.17mmol)在四氢呋喃(2mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，添加二氯甲烷并将混合物用乙酸酸化以将pH值调节至pH～6。将混合物用二氯甲烷洗涤，并将合并的有机层用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥和蒸发以获得粗中间体。利用石油醚中的1％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得420mg固体状的MAA-S1。
[1218] 步骤17(MAA-S2):
[1219] 将MAA-S1(420mg,1.61mol)、4-溴-1,2-二氨基苯(302mg,1.61mmol)、氟化铯(491mg,3.23mmol)和碘化亚铜(46mg,0.24mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在密封管中用氩气通气15min。添加1,2-二氨基环己烷(52.5mg,0.44mmol)并将混合物继续通气额外的10min。将反应在110-115℃下加热20h。将反应混合物过滤，用二噁烷洗涤并减压浓缩以获得粗中间体。利用氯仿中的2％甲醇作为洗脱剂，通过中性氧化铝上的柱色谱纯化以获得300mg棕色固体状的MAA-S2。
[1220] 步骤18(实施例30):
[1221] 将MAA-S2(300mg,0.817mmol)、乙酸甲脒(170mg,1.634mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在80-90℃下搅拌2h。将反应混合物蒸发，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥并减压蒸发以获得粗产物。添加乙醚(10mL)和甲醇(2mL)，并将混合物搅拌10min。将混合物过滤并将剩余的固体干燥以获得135mg棕色固体状的实施例30化合物。
[1222] 熔点范围：151.2-155.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H)；8.17(s,1H)；7.60(d,1H)；7.48(bs,1H)；7.34(t,1H)；7.25(bs,1H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；5.91(q,1H)；4.85(t,1H)；4.25(q,1H)；2.68-2.64(m,2H)；2.17-2.05(m,2H)；1.58(t,3H)；
MS＝390.2(M+1)；HPLC～99.41％。
MS＝390.2(M+1)；HPLC～99.41％。
[1223] 活性筛选
[1224] 荧光测定
[1225] 所有测量在30℃下使用用于微孔板的BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer)进行。利用H-Gln-βNA通过荧光评价QC活性。样品由0.2mM荧光底物，含有20mM EDTA的0.2M Tris/HCl，pH 8.0中的0.25U焦谷氨酰氨肽酶(Unizyme,
Denmark)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为
320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下β-萘基胺的标准曲线确定QC活性。1单位定义为在所述条件下每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA的QC的量。
Denmark)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为
320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下β-萘基胺的标准曲线确定QC活性。1单位定义为在所述条件下每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA的QC的量。
[1226] 在第二个荧光测定中，QC是利用H-Gln-AMC作为底物测定的活性。反应在30℃下利用用于微孔板的NOVOStar读数器(BMG labtechnologies)进行。样品由不同浓度的荧光底物，含有5mM EDTA的0.05M Tris/HCl，pH 8.0中的0.1U焦谷氨酰氨肽酶(Qiagen)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为380/460nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下7-氨基-4-甲基香豆素的标准曲线确定QC活性。利用GraFit软件评价动力学数据。
[1227] QC的分光光度测定
[1228] 此新测定用来测定大多数QC底物的动力学参数。利用连续法分光光度分析QC活性，所述连续法源自利用谷氨酸脱氢酶作为辅助酶改变以前的不连续测定(Bateman,R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30,23-28)。样品由各QC底物、0.3mM NADH、14mMα-酮戊二酸和30U/ml谷氨酸脱氢酶组成，终体积为250μl。通过加入QC来开始反应，并且监测在340nm下的吸光度的降低，持续8-15min。
[1229] 评价初始速度，并且从测定条件下氨的标准曲线确定酶促活性。在30℃下测定所有样品，利用用于微孔板的SPECTRAFluor Plus或Sunrise(均来自TECAN)读数器。利用GraFit软件评价动力学数据。
[1230] 抑制剂测定
[1231] 对于抑制剂测试，除了加入推定的抑制化合物之外，样品组合物与上文所述相同。对于QC-抑制的快速测定，样品包含4mM的各抑制剂和浓度为1KM的底物。对于抑制的详细研究和Ki值的测定，首先研究了抑制剂对辅助酶的影响。在每种情况下，对所检测的任一种酶均没有影响，因此使得能够可信地测定QC抑制。通过利用GraFit软件将进度曲线组与竞争抑制的通用方程拟合来评价抑制常数。抑制剂测定在两个不同的pH水平下进行，pH 6.0和pH 8.0。利用常规方法调节测定溶液中的各pH值。
[1232] 药代动力学参数
[1233] 方法
[1234] 向3只小鼠(CD-1株系)口服给药30mg/kg的溶于0.8％Methocel的每种化合物。对于血浆和脑收集，在给药测试化合物后10min、0.5hr、1hr、2hr、4hr和8hr时间点取样。
[1235] 血液收集
[1236] 将小鼠用异氟烷麻醉。通过心脏穿刺收集约200μL的每种血液样品，末端流入K2EDTA管中。将血液样品置于冰上并以2000g离心5min，以在15min内获得血浆样品。
[1238] 脑收集
[1239] CSF收集后，在脑收集之前，通过心脏穿刺，以7x小鼠总血液体积(约15ml)的冰冷的PBS(pH 7.4)进行灌注。在动物头皮上进行中线切口。将脑取出，并用冷的盐水淋洗。将脑放入有螺盖的管中并称重。将脑样品用3体积(v/w)的PBS(pH 7.4)匀浆2min，然后用LC-MS/MS分析。如下通过4的稀释系数来校正脑浓度：
[1240] 脑浓度＝脑匀浆浓度x 4，假定1g湿脑组织等于1ml。
[1241] 将血浆、脑和CSF保存在约-80℃下直至分析。
[1242] 样品制备
[1243] 对于血浆样品：向20μl样品的等分试样添加ACN中的200μIS(Diclofenac,200ng/mL)，将混合物涡旋2min并以12000rpm离心5min。1μl上清用于LC-MS/MS分析的进样。
[1244] 对于稀释的血浆样品：向4μl样品的等分试样添加16μl空白血浆，混合均匀，添加ACN中的200μl IS(Diclofenac,200ng/ml)。
[1245] 对于脑样品：将脑组织用3体积(v/w)的PBS匀浆2min。向20μl样品的等分试样添加ACN中的200μl IS(Diclofenac,200ng/ml)，将混合物涡旋2min并以12000rpm离心5min。1μl上清用于LC-MS/MS分析的进样。
[1246] 对于CSF 样品：向 CSF 样品添加相应的 20 倍体积的 ACN 中的IS(Diclofenac,200ng/ml)，将混合物涡旋2min。3μl上清用于LC-MS/MS分析的进样。
[1247] 利用常规方法计算Tmax、T1/2、AUC和logBB值。
[1248] 结果
[1249]
[1250]
[1251] 分析方法
[1252] HPLC
[1253] 方法[A]：分析HPLC系统由Merck-Hitachi装置(型号 )组成，使用RP 18(5μm)、分析柱(长度：125mm，直径：4mm)以及报告波长为λ＝214nm的
二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以1mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，二者均含有0.1％(v/v)三氟乙酸，使用以下梯度：0min-5min→5％(A),5min-17min→5-15％(A),15min-27min→15-95％(A)27min-30min→95％(A),方法[B]:0min-15min→5-60％(A),15min-20min→60-95％(A),20min-23min→95％(A),方法[C]:0min-20min→5-60％(A),20min-25min→60–95％(A).25min-30min→95％(A)。
二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以1mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，二者均含有0.1％(v/v)三氟乙酸，使用以下梯度：0min-5min→5％(A),5min-17min→5-15％(A),15min-27min→15-95％(A)27min-30min→95％(A),方法[B]:0min-15min→5-60％(A),15min-20min→60-95％(A),20min-23min→95％(A),方法[C]:0min-20min→5-60％(A),20min-25min→60–95％(A).25min-30min→95％(A)。
[1254] 方法[B]：分析HPLC系统由组成，使用Waters SunFire RP 18(2,5μm)、分析柱(长度：50mm，直径：2.1mm)以及报告波长为λ＝254nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以0.6mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，并且洗脱液(C)为乙腈中的2％甲酸，使用以下梯度：
[1255]时间min ％溶剂B ％溶剂C
0 90 5
2.5 10 5
4 10 5
4.5 90 5
6 90 5
0 90 5
2.5 10 5
4 10 5
4.5 90 5
6 90 5
[1256] 通过在214nm下的峰面积的百分比测定所有报道的化合物的纯度。
[1257] 质谱分析、NMR-光谱分析：
[1258] 利用正离子模式用SCIEX API 365分光计(Perkin Elmer)获得ESI-质谱。
[1259] 在BRUKER AC 500上记录1H NMR-谱(500MHz)。除非另有说明，溶剂为DMSO-D6。化学位移表示从四甲基硅烷起低磁场方向的百万分比(ppm)。分裂模式指定如下：s(单峰)、d(双峰)、dd(二组双峰)、t(三峰)、m(多峰)以及br(宽信号)。
[1260] MALDI-TOF质谱法
[1261] 利用具有线性飞行时间分析器的Hewlett-Packard G2025 LD-TOF系统进行基质辅助激光解吸/离子化质谱法。该仪器配有337nm氮激光、电压加速源(5kV)和1.0m飞行管。检测器在正离子模式下操作，并且使用连接至个人电脑的LeCroy 9350M数字存储示波器来记录和过滤信号。将样品(5μl)与等体积的基质溶液混合。对于基质溶液,使用通过将30mg的2′,6′-二羟基苯乙酮(Aldrich)和44mg的柠檬酸氢二铵(Fluka)溶于1ml乙腈/0.1％TFA在水中的溶液(1/1,v/v)制备的DHAP/DAHC。将小体积(≈1μl)的基质-分析物-混合物转移至探针尖并在真空室(Hewlett-Packard G2024A样品制备配件)中立即蒸发以确保快速且均匀的样品结晶。
[1262] 对于Glu1-环化的长期测试，将Aβ-衍生的肽在100μl 0.1M乙酸钠缓冲液，pH 5.2或0.1M Bis-Tris缓冲液，pH 6.5中于30℃下温育。以0.5mM[Aβ(3-11)a]或0.15mM[Aβ(3-21)a]的浓度使用肽，并且整个24小时中加入0.2U QC。在Aβ(3-21)a的情况下，测定包含1％DMSO。在不同时间，从测定管取出样品，按照生产商的建议使用ZipTips(Millipore)提取肽，与基质溶液混合(1:1v/v)，随后记录质谱。阴性对照不含QC或者包含热灭活的酶。对于抑制剂研究，除了加入的抑制化合物(5mM或2mM本发明的测试化合物)之外，样品组成与上述相同。
[1263] 本发明的化合物和组合可以具有的优点是，例如，它们更具效力，更具选择性，具有更少的副作用，具有更好的配制和稳定性性质，具有更好的药代动力学性质、更好的生物利用度，能够穿过血脑屏障并在哺乳动物的脑中更有效，与其他药物更相容或更有效地组合，或者比现有技术的其他化合物更易于合成。
[1264] 在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”及其变体如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应当理解为意指包括所述的整数、步骤、整数的集合或步骤的集合但不排除任何其他整数、步骤、整数的集合或步骤的集合。
[1265] 本发明的整个说明书中提及的所有专利和专利申请均整体援引加入本文。
[1266] 本发明包括上述优选和更优选的集合和集合的实施方案的所有组合。
[1267] 缩写
[1268] ACN 乙腈
[1269] CDI N,N-羰基二咪唑
[1270] (DHQ)2PHAL 氢化奎宁1,4-2,3-二氮杂萘二醚
[1271] DAD 二极管阵列检测器
[1272] DAST 二乙基氨基硫三氟化物
[1273] DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
[1274] DCM 二氯甲烷
[1275] DEA 二乙胺
[1276] DHAP/DAHC 磷酸二羟基丙酮/二氢-5-氮杂胞苷
[1277] DIBAL 二异丁基氢化铝
[1278] DIPEA N,N-二异丙基乙胺
[1279] DMS 硫酸二甲酯
[1280] DMSO 二甲亚砜
[1281] EDTA 乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸
[1282] EtOH 乙醇
[1283] HPLC 高效液相色谱
[1284] IBX 2-碘酰苯甲酸
[1285] KOtBu 叔丁醇钾
[1286] LD-TOF 激光解吸飞行时间质谱
[1287] MeI 甲基碘
[1288] MS 质谱
[1289] NaOAc 乙酸钠
[1290] n-BuLi 正丁基锂
[1291] NMR 核磁共振
[1292] PTSA 对甲苯磺酸
[1293] PPh3 三苯基膦
[1294] (PPh3)4Pd 四(三苯基膦)钯
[1295] PPh3CH3Br 甲基三苯基溴化鏻
[1296] TBDMSCl 叔丁基甲基氯硅烷
[1297] t-BuoCl 次氯酸叔丁酯
[1298] TEA 三乙胺
[1299] TBAHS 四丁基硫酸氢铵
[1300] TFA 三氟乙酸
[1301] THF 四氢呋喃
[1302] TLC 薄层色谱
[1303] TPP 三苯基膦
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