一种(R)-3-羟基丁酸及其低聚物的制备方法
阅读：323发布：2020-05-11
专利汇可以提供一种(R)-3-羟基丁酸及其低聚物的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于 生物 技术领域，尤其涉及一种(R)-3-羟基丁酸及其低聚物制备方法和应用，包括：式I所示的低聚物其中n＝3-10，优选n＝3-8；R可以是H，甲基、乙基等直链烷基，正丙基、异丙基等支链烷基，苄基、苯乙基等芳烷基或Na，K，Ca，Mg等 金属离子 ；更优选乙基。本发明中的(R)-3-羟基丁酸低聚物具有提高生物体 酮 体 水 平的作用，不仅能够延长作用时间起到缓释的效果，而且可以降低酸中毒和金属离子超负荷的 风 险。具有安全性高、 副作用 小、作用时间长的特点。，下面是一种(R)-3-羟基丁酸及其低聚物的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种(R)-3-羟基丁酸低聚物，其通式如式I所示：
其中n＝3-10，优选n＝3-8；
R选自H，甲基、乙基等直链烷基，正丙基、异丙基等支链烷基，苄基、苯乙基等芳烷基或Na，K，Ca，Mg等金属离子；优选H、甲基、乙基、Na、K、Ca、Mg；更优选乙基。
2.权利要求1所述低聚物的制备方法，其特征在于，
当R是甲基，乙基，正丙基，异丙基等烷基基团时，通过以下步骤a)和b)来制备：
a)醇解：聚(R)-3-羟基丁酸醇解制备(R)-3-羟基丁酸酯单体；
b)聚合：(R)-3-羟基丁酸酯单体聚合制备含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物；
当R是H时可以通过以下步骤c)和d)来制备：
c)水解：将步骤a)得到的(R)-3-羟基丁酸酯单体水解后得到(R)-3-羟基丁酸；
d)聚合：将步骤c)得到的(R)-3-羟基丁酸进行聚合得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物；
当R是Li，Na，K，Ca，Mg等金属离子时进一步包括步骤e)：
e)中和：将步骤d)得到的(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物用碱中和后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的盐的组合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，醇解反应中，醇与聚(R)-3-羟基丁酸的摩尔比大于1:1，优选为2:1-10:1，更优选为3:1-6:1；醇解反应在催化剂的催化下进行，该催化剂可以是路易斯酸或者有机碱，优选无机酸，更优选硫酸或对甲苯磺酸；醇解反应的加热温度优选为70-100℃，更优选为80-90℃；醇解反应的加热时间为1-48小时，优选10-40小时，更优选20-30小时。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤b)所述的聚合在加热条件下进行，优选为80-
120℃，更优选为100-110℃；步骤b)所述的聚合在惰性气体保护下进行，优选在氮气保护下进行；步骤b)所述的聚合优选在真空状态下进行,优选为0.001-0.05Mpa，更优选在0.005-
0.03Mpa下进行。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤c)中(R)-3-羟基丁酸酯单体可以在酸性或碱性条件下水解，优选在碱性条件下水解；水解温度为0-100℃，优选0-50℃，更优选30-45℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤d)所述的聚合可以在催化剂的存在下进行，催化剂可以是有机酸，也可以在无催化剂的存在下进行；步骤d)所述的聚合在加热条件下进行，优选为100-150℃，更优选为110-130℃范围内；步骤d)所述的聚合在惰性气体保护下进行，优选在氮气保护下进行；步骤d)所述的聚合优选在0.001-0.05Mpa下进行，更优选在
0.005-0.03Mpa下进行。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤e)中所用的碱可以是氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾，碳酸氢钾，碳酸钾，氢氧化钙，氧化钙，氢氧化镁，氧化镁等无机碱。
8.权利要求1所述低聚物在食品、药品及营养补充剂领域的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中，R优选乙基和H。
一种(R)-3-羟基丁酸及其低聚物的制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 在肝脏中，脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、(R)-3-羟基丁酸及丙酮，三者统称为酮体。在饥饿期间酮体是包括脑在内的许多组织的能量来源，因此具有重要的生理意义。最新的研究表明酮体的存在对很多疾病具有很好的预防和治疗效果。包括认知性能的增强、运动能力的提高、心血管病症的改善、糖尿病、神经变性疾病和癫痫的改善等。
[0003] 专利文献1公开了可以直接施用酮体以便使受试者的酮体水平提高。专利文献2公开了一种通过微生物发酵生产(R)-3-羟基丁酸及其盐的方法。专利文献 3公开了一种合成(R)-3-羟基丁酸及其盐的方法。专利文献4公开了一种通过乙酰辅酶A和乙酰乙酸从碳源生物技术生产3-羟基丁酸。
[0004] 3-羟基丁酸直接施用从胃肠道快速吸收后可能会导致酸中毒。以未调节的量施用这些化合物的盐类可能会存在金属离子超负荷的潜在危险。而且3-羟基丁酸在人体内的吸收代谢过快，在人体内很难长期保持较高的浓度，起效时间过短。
[0005] 专利文献5公开了3-羟基丁酸的特定酯可以作为酮体的前体，专利文献6 公开了(R)-3-羟基丁酸-(R)-3-羟基丁酯的制备方法。相比直接施用(R)-3-羟基丁酸，施用(R)-3-羟基丁酸的特定酯可以一定程度上解决酸中毒和金属离子超负荷的问题。但是并不能改善作用时间短的问题。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1：WO2004/108740
[0009] 专利文献2：CN107083406A
[0010] 专利文献3：CN107162893A
[0011] 专利文献4：CN107709542A
[0012] 专利文献5：WO2010021766
[0013] 专利文献6：WO2010/120300
发明内容
[0014] 发明要解决的技术问题
[0015] 本发明的目的是提供一种(R)-3-羟基丁酸的低聚物及其制备方法和应用。 (R)-3-羟基丁酸的低聚物在人体内可以被分解变成(R)-3-羟基丁酸从而作为酮体的前体，相对于(R)-3-羟基丁酸，(R)-3-羟基丁酸的低聚物不仅酸性降低很多，可以避免直接摄入大剂量的(R)-3-羟基丁酸及其盐而导致的酸中毒及金属离子超负荷等问题；而且由于其在人体内能被酶缓慢水解成(R)-3-羟基丁酸，可以起到缓释的作用，可以克服直接施用(R)-3-羟基丁酸及其盐吸收太快，作用时间短的问题。
[0016] 用于解决技术问题的方法
[0017] 针对上述问题，本发明提出了一种(R)-3-羟基丁酸低聚物及制备方法。
[0018] 根据本发明的一个实施方案，提供一种(R)-3-羟基丁酸低聚物，其通式如式 I所示：
[0019]
[0020] 其中n＝3-10，优选n＝3-8；
[0021] R选自H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，Na，K，Ca，Mg等；优选H，乙基，Na，K；更优选乙基。
[0022] 根据本发明的第二方面，提供一种低聚物的制备方法，其中，
[0023] 当R是甲基，乙基，正丙基，异丙基等基团时，通过以下步骤a)和b)来制备：
[0024] a)醇解：聚(R)-3-羟基丁酸醇解制备(R)-3-羟基丁酸酯单体；
[0025] b)聚合：(R)-3-羟基丁酸酯单体聚合制备含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物；
[0026] 当R是H时可以通过以下步骤c)和d)来制备：
[0027] c)水解：将步骤a)得到的(R)-3-羟基丁酸酯单体水解后得到(R)-3-羟基丁酸；
[0028] d)聚合：将步骤c)得到的(R)-3-羟基丁酸进行聚合得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物；
[0029] 当R是Li，Na，K，Ca，Mg等金属离子时进一步包括步骤e)：
[0030] e)中和：将步骤d)得到的(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物用碱中和后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的盐的组合物。
[0031] 一种实施方式为，醇解反应中，醇与聚(R)-3-羟基丁酸的摩尔比大于1:1，优选为2:1-10:1，更优选为3:1-6:1；醇解反应在催化剂的催化下进行，该催化剂可以是路易斯酸或者有机碱，优选无机酸，更优选硫酸或对甲苯磺酸；醇解反应的加热温度优选为70-100℃，更优选为80-90℃；醇解反应的加热时间为1-48 小时，优选10-40小时，更优选20-30小时。
[0032] 一种实施方式为，步骤b)所述的聚合在加热条件下进行，优选为80-120℃，更优选为100-110℃；步骤b)所述的聚合在惰性气体保护下进行，优选在氮气保护下进行；步骤b)所述的聚合优选在真空状态下进行,优选为0.001-0.05Mpa，更优选在0.005-0.03Mpa下进行。
[0033] 一种实施方式为，步骤c)中(R)-3-羟基丁酸酯单体可以在酸性或碱性条件下水解，优选在碱性条件下水解；水解温度为0-100℃，优选0-50℃，更优选 30-45℃。
[0034] 一种实施方式为，步骤d)所述的聚合可以在催化剂的存在下进行，催化剂可以是有机酸，也可以在无催化剂的存在下进行；步骤d)所述的聚合在加热条件下进行，优选为100-150℃，更优选为110-130℃范围内；步骤d)所述的聚合在惰性气体保护下进行，优选在氮气保护下进行；步骤d)所述的聚合优选在 0.001-0.05Mpa下进行，更优选在0.005-
0.03Mpa下进行。
0.03Mpa下进行。
[0036] 根据本发明的第三方面，提供上述聚物在食品、药品及营养补充剂领域的应用。
[0037] 一种实施方式为，在上述应用中，R优选乙基。
[0038] 本发明的有益效果
[0039] 本发明中的(R)-3-羟基丁酸低聚物具有提高生物体酮体水平的作用，进而可以通过酮体水平的提高达到认知性能的增强、运动能力的提高、心血管病症的改善、糖尿病、神经变性疾病和癫痫的改善等有益效果。本发明通过动物实验验证了(R)-3-羟基丁酸低聚物在提高酮体水平方面的作用。不仅能够延长作用时间起到缓释的效果，而且可以降低酸中毒和金属离子超负荷的风险。具有安全性高、副作用小、作用时间长的特点。
[0040] 从以下示例性实施方案的描述中，本发明的进一步特征将变得显而易见。
具体实施方式
[0041] 以下对本公开的一个实施方式具体地说明，但本公开并非限定于此。
[0042] 本发明所述(R)-3-羟基丁酸低聚物的化学结构通式如式I所示
[0043]
[0044] 其中n＝3-10，优选n＝3-8；
[0045] R可以是H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，Na，K，Ca，Mg等；优选H，乙基，Na，K；更优选乙基；
[0046] 本发明制备方法，包括以下步骤：
[0047] 当R是甲基，乙基，正丙基，异丙基等基团时，可以通过以下步骤来制备：
[0048] a)醇解：聚(R)-3-羟基丁酸醇解制备(R)-3-羟基丁酸酯单体
[0049] 化学反应方程式如式II所示
[0050]
[0051] 聚(R)-3-羟基丁酸可以在步骤a)中使用任意醇制备(R)-3-羟基丁酸酯，例如甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、丙三醇等，如果作为食品、药品或营养补充剂，则优选乙醇。
[0052] 适合的，醇与聚(R)-3-羟基丁酸的摩尔比为大于1:1，优选为2:1-10:1，更优选为 3:1-6:1。
[0053] 步骤a)中的醇解适合于在催化剂的催化下进行，该催化剂可以是路易斯酸或者有机碱，优选无机酸，更优选硫酸或对甲苯磺酸。
[0054] 步骤a)中的醇解适合于在高温条件下进行，优选为70-100℃，更优选为 80-90℃。
[0055] 步骤a)中的加热时间为1-48小时，优选10-40小时，更优选20-30小时。
[0056] 步骤a)加热反应结束后可以通过一个或多个步骤处理，包括过滤，萃取，分液，中和、蒸馏等步骤
[0057] b)聚合：(R)-3-羟基丁酸酯单体聚合制备含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物化学反应方程式如式III所示
[0058]
[0059] 步骤b)所述的聚合在加热条件下进行，优选为80-120℃，更优选为100-110℃。
[0060] 步骤b)所述的聚合在惰性气体保护下进行，优选在氮气保护下进行。
[0061] 步骤b)所述的聚合优选在真空状态下进行,优选为0.001-0.05Mpa，更优选在 0.005-0.03Mpa下进行。
[0062] 当R是H时可以通过以下步骤来制备：
[0063] c)水解：如式IV所示将步骤a)得到的(R)-3-羟基丁酸酯单体水解后得到(R)-3- 羟基丁酸；
[0064]
[0065] (R)-3-羟基丁酸酯单体可以在酸性或碱性条件下水解，优选在碱性条件下水解；步骤c)中的水解温度为0-100℃，优选0-50℃，更优选30-45℃。
[0067] d)聚合：如式V所示将步骤c)得到的(R)-3-羟基丁酸进行聚合得到含有(R)-3- 羟基丁酸低聚物的组合物。
[0068]
[0069] 步骤d)所述的聚合可以在催化剂的存在下进行，催化剂可以是有机酸，也可以在无催化剂的存在下进行。
[0070] 步骤d)所述的聚合在加热条件下进行，优选为100-150℃，更优选为110-130℃范围内。
[0071] 步骤d)所述的聚合在惰性气体保护下进行，优选在氮气保护下进行。
[0072] 步骤d)所述的聚合优选在0.001-0.05Mpa下进行，更优选在0.005-0.03Mpa下进行。
[0073] 当R是Li，Na，K，Ca，Mg等金属离子时可以通过以下步骤来制备：
[0074] e)中和：如式VI所示将步骤d)得到的(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物用碱中和后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的盐的组合物。
[0075]
[0076] 步骤e)中所用的碱可以是氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾，碳酸氢钾，碳酸钾，氢氧化钙，氧化钙，氢氧化镁，氧化镁等无机碱。
[0077] 实施例1聚(R)-3-羟基丁酸醇解
[0078] 向5L的三口烧瓶中加入1.5L 1，2-二氯乙烷，1L无水乙醇，打开搅拌，转速150r/min，搅拌1分钟后加入500g聚(R)-3-羟基丁酸，搅拌3-5分钟混合均匀，然后缓慢向该混合物中滴加100mL浓硫酸，然后缓慢升温至78℃，保温反应24小时后停止加热，待温度降至40℃以下，缓慢向反应体系中加入1L蒸馏水，搅拌30分钟后停止搅拌，静置30分钟，分层，上层水相用500mL二氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，用500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用500mL蒸馏水洗涤两次后加入20g无水硫酸镁干燥2小时后过滤，100mL二氯甲烷洗涤。然后将得到的有机相加入到5L三口烧瓶中，先常压蒸馏脱除溶剂，温度50-100℃，然后降温至40℃以下，减压蒸馏，压力0.0001Mpa，收集温度 40-60℃范围内的馏分。
[0079] 实施例2聚(R)-3-羟基丁酸醇解
[0080] 向5L的三口烧瓶中加入1.5L三氯甲烷，1.5L甲醇，打开搅拌，转速150 r/min，搅拌1分钟后加入500g聚(R)-3-羟基丁酸，搅拌3-5分钟混合均匀，然后缓慢向该混合物中滴加
150mL浓硫酸，然后缓慢升温至90℃，保温反应24 小时后停止加热，待温度降至40℃以下，缓慢向反应体系中加入1L蒸馏水，搅拌30分钟后停止搅拌，静置30分钟，分层，上层水相用
500mL二氯甲烷萃取 3次，合并所有有机相，用500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用
500mL 蒸馏水洗涤两次后加入20g无水硫酸镁干燥2小时后过滤，100mL二氯甲烷洗涤。然后将得到的有机相加入到5L三口烧瓶中，先常压蒸馏脱除溶剂，温度 50-100℃，然后降温至
40℃以下，减压蒸馏，压力0.0001Mpa，收集温度40-60℃范围内的馏分。
150mL浓硫酸，然后缓慢升温至90℃，保温反应24 小时后停止加热，待温度降至40℃以下，缓慢向反应体系中加入1L蒸馏水，搅拌30分钟后停止搅拌，静置30分钟，分层，上层水相用
500mL二氯甲烷萃取 3次，合并所有有机相，用500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用
500mL 蒸馏水洗涤两次后加入20g无水硫酸镁干燥2小时后过滤，100mL二氯甲烷洗涤。然后将得到的有机相加入到5L三口烧瓶中，先常压蒸馏脱除溶剂，温度 50-100℃，然后降温至
40℃以下，减压蒸馏，压力0.0001Mpa，收集温度40-60℃范围内的馏分。
[0081] 实施例3聚(R)-3-羟基丁酸醇解
[0082] 向5L的三口烧瓶中加入2L 95％乙醇，打开搅拌，转速150r/min，搅拌1 分钟后加入500g聚(R)-3-羟基丁酸，搅拌3-5分钟混合均匀，然后缓慢向该混合物中滴加100mL浓硫酸，然后缓慢升温至120℃，保温反应24小时后停止加热，待温度降至40℃以下，缓慢向反应体系中加入1L蒸馏水，搅拌30分钟后停止搅拌，静置30分钟，分层，上层水相用500mL二氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，用500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用500mL蒸馏水洗涤两次后加入20g无水硫酸镁干燥2小时后过滤，100mL二氯甲烷洗涤。然后将得到的有机相加入到5L三口烧瓶中，先常压蒸馏脱除溶剂，温度50-100℃，然后降温至40℃以下，减压蒸馏，压力0.0001Mpa，收集温度40-60℃范围内的馏分。
[0083] 实施例4聚(R)-3-羟基丁酸醇解
[0084] 向5L的三口烧瓶中加入1.5L 1，2-二氯乙烷，1L正丙醇，打开搅拌，转速 150r/min，搅拌1分钟后加入500g聚(R)-3-羟基丁酸，搅拌3-5分钟混合均匀，然后缓慢向该混合物中滴加100mL浓硫酸，然后缓慢升温至80℃，保温反应 24小时后停止加热，待温度降至40℃以下，缓慢向反应体系中加入1L蒸馏水，搅拌30分钟后停止搅拌，静置30分钟，分层，上层水相用500mL三氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，用500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用 500mL蒸馏水洗涤两次后加入20g无水硫酸镁干燥2小时后过滤，100mL三氯甲烷洗涤。将得到的有机相加入到5L三口烧瓶中，先常压蒸馏脱除溶剂，温度 50-100℃，然后降温至40℃以下，减压蒸馏，压力0.001Mpa，收集温度40-60℃范围内的馏分。
[0085] 实施例5聚(R)-3-羟基丁酸醇解
[0086] 向5L的三口烧瓶中加入1.5L 1，2-二氯乙烷，1L无水乙醇，打开搅拌，转速150r/min，搅拌1分钟后加入500g聚(R)-3-羟基丁酸酯，搅拌3-5分钟混合均匀，然后缓慢向该混合物中加入100g对甲苯磺酸，然后缓慢升温至78℃，保温反应24小时后停止加热，待温度降至40℃以下，缓慢向反应体系中加入1L 蒸馏水，搅拌30分钟后停止搅拌，静置30分钟，分层，上层水相用500mL二氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，用500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用500mL蒸馏水洗涤两次后加入20g无水硫酸镁干燥2小时后过滤，100mL 二氯甲烷洗涤。然后将得到的有机相加入到5L三口烧瓶中，先常压蒸馏脱除溶剂，温度50-100℃，然后降温至40℃以下，减压蒸馏，压力0.001Mpa，收集温度40-60℃范围内的馏分。
[0087] 实施例6(R)-3-羟基丁酸低聚物的制备
[0088] 将实施例1得到的馏分加入到1L三口烧瓶中，氮气保护下加热到140℃，压力0.05Mpa，保温6小时，然后停止加热，降温至室温后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物。
[0089] 实施例7(R)-3-羟基丁酸低聚物的制备
[0090] 将实施例1得到的馏分加入到1L三口烧瓶中，氮气保护下加热到110℃，压力0.04Mpa，保温10小时，然后停止加热，降温至室温后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物。
[0091] 实施例8(R)-3-羟基丁酸低聚物的制备
[0092] 将实施例3得到的馏分加入到1L三口烧瓶中，氮气保护下加热到120℃，压力0.04Mpa，保温4小时，然后停止加热，降温至室温后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物。
[0093] 实施例9(R)-3-羟基丁酸低聚物的制备
[0094] 将实施例3得到的馏分加入到1L三口烧瓶中，氮气保护下加热到100℃，压力0.03Mpa,保温12小时，然后停止加热，降温至室温后得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物。
[0095] 实施例10(R)-3-羟基丁酸的制备
[0096] 将实施例1得到的馏分加入到5L三口烧瓶中，然后加入2000mL去离子水，然后缓慢加入256克氢氧化钠，控制温度不超过45℃，加毕后保持温度30-45℃搅拌4小时，然后降温至5℃以下，缓慢加入浓盐酸，直到pH 3.0，然后加入乙酸乙酯2000mL萃取三次，合并有机相，减压蒸馏去除溶剂后得到(R)-3-羟基丁酸。
[0097] 实施例11(R)-3-羟基丁酸低聚物的制备
[0098] 将实施例10得到的(R)-3-羟基丁酸加入到500mL三口烧瓶中，然后减压至 0.01Mpa，加热至120℃，保持6小时后降至室温，得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物。
[0099] 实施例12(R)-3-羟基丁酸低聚物的制备
[0100] 将实施例10得到的(R)-3-羟基丁酸加入到500mL三口烧瓶中，然后减压至 0.03Mpa，加热至140℃，保持4小时后降至室温，得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物。
[0101] 实施例13(R)-3-羟基丁酸低聚物的钠盐的制备
[0102] 将实施例11得到的含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物加入到1000mL三口烧瓶中，然后加入500mL去离子水，搅拌溶解后加入氢氧化钠调节PH 7.0，得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的钠盐。
[0103] 实施例14(R)-3-羟基丁酸低聚物的钾盐的制备
[0104] 将实施例11得到的含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物加入到1000mL三口烧瓶中，然后加入500mL去离子水，搅拌溶解后加入氢氧化钾调节PH 7.0，得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的钠盐。
[0105] 实施例15(R)-3-羟基丁酸低聚物的钙盐的制备
[0106] 将实施例11得到的含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物加入到1000mL三口烧瓶中，然后加入500mL去离子水，搅拌溶解后加入氢氧化钙调节PH 7.0，得到含有(R)-3-羟基丁酸低聚物的钠盐。
[0107] 实施例16(R)-3-羟基丁酸低聚物的生物功效评价
[0108] 分别将实施例10所得的(R)-3-羟基丁酸单体与实施例6得到的(R)-3羟基丁酸低聚物的组合物进行大鼠灌胃实验，施用量为100mg/kg，200mg/kg， 300mg/kg，400mg/kg，500mg/kg。结果见表1。当(R)-3-羟基丁酸单体灌胃量达到300mg/kg以后，大鼠开始出现恶心呕吐，食欲下降等酸中毒的症状，而(R) -3羟基丁酸低聚物的组合物的灌胃量直到
500mg/kg依然未出现明显不适症状。抽血检测酮体浓度，结果直接施用(R)-3-羟基丁酸单体的大鼠血液中酮体浓度在1小时达到最大值，3个小时后就基本代谢完毕，恢复到正常水平，结果见表2。而施用(R)-3羟基丁酸低聚物的组合物的大鼠血液中酮体浓度上升缓慢，2小时才达到最高水平，之后下降的速度也相对缓慢，直到6小时后才恢复到正常水平，结果见表3。说明(R)-3羟基丁酸低聚物的组合物不仅能够避免酸中毒的症状，而且可以起到缓释的效果。
500mg/kg依然未出现明显不适症状。抽血检测酮体浓度，结果直接施用(R)-3-羟基丁酸单体的大鼠血液中酮体浓度在1小时达到最大值，3个小时后就基本代谢完毕，恢复到正常水平，结果见表2。而施用(R)-3羟基丁酸低聚物的组合物的大鼠血液中酮体浓度上升缓慢，2小时才达到最高水平，之后下降的速度也相对缓慢，直到6小时后才恢复到正常水平，结果见表3。说明(R)-3羟基丁酸低聚物的组合物不仅能够避免酸中毒的症状，而且可以起到缓释的效果。
[0109] 表1：大鼠灌胃后的表现
[0110]
[0111] 表2：大鼠灌胃(R)-3-羟基丁酸单体后血酮水平变化情况
[0112]
[0113] 表3：大鼠灌胃(R)-3-羟基丁酸低聚物的组合物后血酮水平变化情况
[0114]
[0115]
[0116] 此实施例仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
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