一种盐酸坦洛新控释片制剂及其制备方法
阅读：0发布：2021-09-17
专利汇可以提供一种盐酸坦洛新控释片制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种坦洛新渗透 泵 型 控释 片制剂及其制备方法，其中坦洛新也可以其它药学上可以接受的盐的形式存在。该制剂是由双层片芯和带有小孔的半透膜衣以及防潮 薄膜 包衣组成，其双层片芯是由含药层和助推层构成，其中含药层含有10-99%乙烯吡咯烷 酮 聚合物 和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，助推层含有10-80% 水 不溶性聚合物，同时助推层中还含有10-80%具有渗透活性的亲水聚合物和5-50%渗透压促进剂。，下面是一种盐酸坦洛新控释片制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种坦洛新渗透泵型控释片制剂，其中坦洛新也可以其药学上可接受 的盐的形式存在，该制剂包括：
a)其双层片芯是由含药层和助推层构成，其中含药层含有坦洛新或者其 盐以及10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，助推层含有 10-80％水不溶性聚合物和10-80％具有渗透活性的亲水聚合物以及5-50％渗 透压促进剂，所述水不溶性聚合物是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或一种以上的混合物，所述具有渗透活性 的亲水聚合物是指丙烯酸聚合物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮聚合物 和乙烯吡咯烷酮共聚物中的任意一种或一种以上的混合物；
b)在片芯外包有半透性薄膜衣，只允许胃肠道中的水分通过，而不允许 坦洛新或者其盐的通过；
c)在邻近含药层的半透性薄膜衣上有一个释药小孔，该孔道将含药层与 外界连接，坦洛新或者其盐可以通过该孔道释放出去。
2.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中助推层中的渗透压 促进剂是指水溶性无机盐、甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的任意一种或一 种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中乙烯吡咯烷酮共聚 物可以是共聚维酮。
4.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中丙烯酸聚合物可以 是卡波姆。
5.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中含药层和助推层还 包含有润滑剂、助流剂和着色剂。
6.根据权利要求5所述的渗透泵型控释片制剂，其中润滑剂或助流剂是 指硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种的混合物。
7.根据权利要求2所述的渗透泵型控释片制剂，其中水溶性无机盐是指 氯化钠。
8.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中该制剂还含有增塑 剂、遮光剂、致孔剂、溶剂和填充剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中释药小孔的直径是 0.2-1.2毫米。
10.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中半透性薄膜衣是 指醋酸纤维素、乙基纤维素的任意一种或一种以上的混合物。
11.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其制备方法包括含药 层制粒、助推层制粒、压制双层片、包半透膜衣、打孔和包防潮衣膜。
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，确切的说涉及一种含有活性药物坦洛新或其药 学上可接受的盐的渗透泵型给药制剂，该制剂能够使药物以控制的速率进入胃 肠道。并涉及该控释片制剂的制备方法。
背景技术
盐酸坦洛新是由日本山之内制药株式会研制的α肾上腺素受体拮抗剂，用 于治疗良性前列腺增生症(BPH)。成年男性的前列腺肿大是很常见的，医学上 称之为良性前列腺增生症或良性前列腺肥大症。许多良性前列腺增生症引起尿 道阻塞以及膀胱功能的逐渐丧失，这会导致膀胱不能完全排空。良性前列腺增 生症临床上多表现为排尿的变化或问题，像：尿弱、尿急、尿频(尤其夜间)。 严重的患者随着时间增长能导致严重的问题。尿液滞留和膀胱的紧张会导致尿 道感染、膀胱或肾脏的损伤、膀胱结石以及排尿不便甚至不能排尿。虽然前列 腺的不断增长会持续男性的一生大部分时间，增生一般到晚年才会产生问题。 资料显示，良性前列腺增生症在40岁以前的发病率很低，60岁者超过一半，70 岁～90岁者约90％。
目前，国内上市的盐酸坦洛新制剂为缓释胶囊，服用时易受食物影响，在 空腹和进食条件下服用时生物利用度有较大的差异。盐酸坦洛新缓释胶囊的产 品说明中显示：在空腹条件下，达峰时间(Tmax)为4～5小时，而在进食条件下， Tmax为6～7小时，与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂导致生物利用度 (AUC)提高30％、最大峰浓度(Cmax)提高40％～70％。而餐后服用时，坦洛 新达到的最大血浆浓度较低，且达峰时间较迟。由于商品坦洛新胶囊的食物效 应，空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者可能会产生如下副作用：头 晕、鼻炎和/或异常射精。因此，有必要研制一种新型的坦洛新制剂，以避免或 减小食物效应，使用药安全性增加，即在空腹条件下服用，也可降低副作用。 国外新近上市的盐酸坦洛新凝胶骨架型控释片(Omnic OCAS)，临床结果显示 其克服了缓释胶囊具有明显食物效应的缺点。该制剂可以在胃肠道上端迅速吸 水使凝胶材料迅速完全的水化，从而确保药物在整个胃肠道内(包括结肠)的 均恒释放和平稳的24小时血药浓度。其缺点是药物从凝胶骨架片中的释放受胃 肠蠕动强度影响较大，人体药动学特征具有较大的变异性，个体差异较大。
渗透泵控释片是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，以零级释药动力 学为基本特征的一类制剂，是目前口服控释制剂中最为理想的一种方式。渗透 泵控释片有很多优点：(1)释药行为呈现良好的零级释放特征；(2)受介质 环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；(3) 可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；(4)减少服药次数， 极大地提高药物的安全性，有效性和病人的顺应性。
专利US2005100602和US2005100603中曾经提到了采用亲水聚合物载体做 为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片，首选的聚合物是聚氧乙烯 (PEO)。我们发现采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作为主要 片芯辅料制备的盐酸坦洛新或药用坦洛新其它酸根盐的双层渗透泵控释片较之 采用聚氧乙烯拥有令人惊奇的优点。原因如下：1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和 /或乙烯吡咯烷酮共聚物为载体制得的控释片具有较短的时滞，药物在服用后能 够迅速起效，其释放特征极少或不受食物效应的影响，而聚氧乙烯由于其较低 的吸水速度和水合速度会导致服药后相对较长的时滞。2)乙烯吡咯烷酮聚合物 和/或乙烯吡咯烷酮共聚物较之聚氧乙烯有更好的热稳定性，不同分子量的聚维 酮的玻璃转变温度(Tg)范围为130℃～176℃，聚维酮K-90(Plasdone K-90)的 玻璃转变温度为174℃，共聚维酮S-630(Plasdone S-630)的玻璃转变温度为 105℃，而聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，因此PEO不具有理 想的热稳定性，其在渗透泵片制备中以及贮存中都可能产生问题。例如在制粒 过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂 残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；高速压片过程 中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，如使用PEO就容易出 现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速 度。同样，以PEO为载体的片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧 乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响，因此贮存时需要 良好的温度控制，而以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作为主要 载体的片剂就不需要特殊的贮存条件。
渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略， 而使用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物来代替PEO能进一步增强 渗透泵制剂的优点。
目前，国内上市的盐酸坦洛新制剂为缓释胶囊，服用时易受食物影响，在 空腹和进食条件下服用时生物利用度有较大的差异。盐酸坦洛新缓释胶囊的产 品说明中显示：在空腹条件下，达峰时间(Tmax)为4～5小时，而在进食条件下， Tmax为6～7小时，与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂导致生物利用度 (AUC)提高30％、最大峰浓度(Cmax)提高40％～70％。而餐后服用时，坦洛 新达到的最大血浆浓度较低，且达峰时间较迟。由于商品坦洛新胶囊的食物效 应，空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者可能会产生如下副作用：头 晕、鼻炎和/或异常射精。因此，有必要研制一种新型的坦洛新制剂，以避免或 减小食物效应，使用药安全性增加，即在空腹条件下服用，也可降低副作用。 国外新近上市的盐酸坦洛新凝胶骨架型控释片(Omnic OCAS)，临床结果显示 其克服了缓释胶囊具有明显食物效应的缺点。该制剂可以在胃肠道上端迅速吸 水使凝胶材料迅速完全的水化，从而确保药物在整个胃肠道内(包括结肠)的 均恒释放和平稳的24小时血药浓度。其缺点是药物从凝胶骨架片中的释放受胃 肠蠕动强度影响较大，人体药动学特征具有较大的变异性，个体差异较大。
渗透泵控释片是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，以零级释药动力 学为基本特征的一类制剂，是目前口服控释制剂中最为理想的一种方式。渗透 泵控释片有很多优点：(1)释药行为呈现良好的零级释放特征；(2)受介质 环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；(3) 可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；(4)减少服药次数， 极大地提高药物的安全性，有效性和病人的顺应性。
专利US2005100602和US2005100603中曾经提到了采用亲水聚合物载体做 为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片，首选的聚合物是聚氧乙烯 (PEO)。我们发现采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作为主要 片芯辅料制备的盐酸坦洛新或药用坦洛新其它酸根盐的双层渗透泵控释片较之 采用聚氧乙烯拥有令人惊奇的优点。原因如下：1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和 /或乙烯吡咯烷酮共聚物为载体制得的控释片具有较短的时滞，药物在服用后能 够迅速起效，其释放特征极少或不受食物效应的影响，而聚氧乙烯由于其较低 的吸水速度和水合速度会导致服药后相对较长的时滞。2)乙烯吡咯烷酮聚合物 和/或乙烯吡咯烷酮共聚物较之聚氧乙烯有更好的热稳定性，不同分子量的聚维 酮的玻璃转变温度(Tg)范围为130℃～176℃，聚维酮K-90(Plasdone K-90)的 玻璃转变温度为174℃，共聚维酮S-630(Plasdone S-630)的玻璃转变温度为 105℃，而聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，因此PEO不具有理 想的热稳定性，其在渗透泵片制备中以及贮存中都可能产生问题。例如在制粒 过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂 残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；高速压片过程 中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，如使用PEO就容易出 现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速 度。同样，以PEO为载体的片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧 乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响，因此贮存时需要 良好的温度控制，而以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作为主要 载体的片剂就不需要特殊的贮存条件。
渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略， 而使用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物来代替PEO能进一步增强 渗透泵制剂的优点。
发明内容
本专利发明的目的是提供了一种含有活性药物坦洛新或其药学上可接受盐 的渗透泵型给药制剂，该制剂能够使药物以控制的速率进入胃肠道。该制剂组 成合理，用药安全，能达到更好的控释效果，具有较短的时滞，药物在服用后 能够迅速起效，有效持续时间长，减少了食物效应，也不受胃肠道蠕动的影响。
本专利发明的另一个目的是提供了一种盐酸坦洛新控释片制剂的制备方 法。
本专利为双层渗透泵制剂形式，具有代表性的是片剂的形式。“层”用来做 简单描述，也可以理解为一个包含所述辅料的隔室。其中一层是含药层，含有 药物坦洛新或其药学上可接收的盐和载体，载体为10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物 和/或乙烯吡咯烷酮共聚物。另一层为助推层，含有10-80％不同种类的具有渗透 活性的亲水聚合物和10-80％水不溶性聚合物，该聚合物成份在水中不溶解的但 具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产 生推动力。在含药层和助推层中的一层或者两层中都含有渗透压促进剂，也叫 渗透活性溶质。这类物质多为盐类，例如氯化钠、氯化钾及类似盐和化合物像 甘露醇、葡萄糖、蔗糖、其它无机盐、有机盐和碳水化合物。
该渗透泵制剂，优选片剂形式，其外部包有一层含半透性材料的薄膜。该 半透膜对胃肠道中的液体如水和其它体液是可以透过性的，而对坦洛新或其药 学上可接收的盐是不可透过性的。该半透膜材料包括但不限于醋酸纤维素、乙 基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和同类物。
该渗透泵制剂，优选片剂形式，在其半透膜上至少有一个通道连接含药层 和外部使药物能够释放出。该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小 能够影响药物的释放速率。孔的直径一般为0.2～1.2mm。
本发明提供了一种双层或双隔室渗透泵型制剂，优选片剂形式，用以释放 坦洛新或其药学上可接收的盐(主要是盐酸盐)进入胃肠道吸收进入体内。如 果盐酸坦洛新是活性药物，其含量通常为片重的0-2％。含药层中作为坦洛新的 载体的乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物约为含药层片重的 10～99％。乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物在含药层中的具体含量 最终取决于片芯的组分和所要求的药物释放特性。聚维酮的分子量范围为 1000～3000000，典型的为1300000。共聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙 烯酯以7:3，3；2，5:5，和3:7的共聚物，典型的为3:2。含药层多含有一种助流 剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和一种用来区分助推层的着色剂， 例如无机着色剂。
含药层可能还含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂、 粘合剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟 丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。含药层还可能含有渗透促进剂 中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。
助推层中含有10～80％的具有渗透压活性的亲水聚合物，例如丙烯酸类聚合 物、丙烯酸类共聚物、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮，这类聚合物能够起 到调节释放速率的作用。助推层还含有一些种类的水不溶性膨胀聚合物中的一 种或多种的混合物，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维 素钠及其同类物质。助推层还可能含有渗透促进剂中的一种或多种的混合物， 例如氯化钠，这些在含药层中也可能含有。
助推层可能也含有一种助流剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和 一种用来区分含药层的着色剂，例如无机着色剂。
含药层和助推层中的着色剂可能是一些着色剂中的任何一种或多种的混合 物，包括无机氧化物例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。
增塑剂可以是一些典型的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如磷苯二甲 酸二乙酯、磷苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇。
遮光剂可能是一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。
致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水 溶性无机盐。
含药层生产过程中使用的溶剂可能是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和 异丙醇中的一种或多种的混合物。
半透膜由醋酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和正烷基纤维素如乙 基纤维素中的一种或多种的混合物组成。
渗透泵型制剂的制备方法详见于Santus等人在J of Controlled Release，35， 1-21(1995)上发表的文章和美国专利US4,765,989，本发明参考了其部分内 容。
一种首选的渗透泵型制剂的制备方法如下：含药层制备中，首先将辅料分 别过60目筛，然后将着色剂例如黄氧化铁、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯 烷酮共聚物载体以及其它一些具有渗透压活性的聚合物和渗透促进剂与作为助 流剂的微粉硅胶混合均匀。加入到流化床中，喷入含有盐酸坦洛新的乙醇水溶 液，成粒，干燥，加入硬酯酸镁，混匀。
助推层的制备中，首先将各种辅料分别过60目筛，然后将渗透活性聚合物、 水不溶性但吸水后体积迅速膨胀的聚合物、粘合剂、渗透促进剂和着色剂以及 作为助流剂的微粉硅胶混合均匀，加入进流化床中，喷入乙醇水溶液制粒，干 燥，加入硬脂酸镁，混合均匀。
首先将其中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片。在片芯 外包以半透性薄膜衣，干燥，优选是在45℃下干燥24小时。然后在邻近含药 层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔，优选是0.9mm。 然后包以防潮薄膜衣，干燥，优选是在45℃下干燥12小时。该防潮衣膜也可 以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。
口服含有0.4mg盐酸坦洛新的普通缓释胶囊时，在吃饭后服用的最大血药 浓度为10.1±4.8ng/ml，而空腹时服用后的最大血药浓度为17.1±17.1ng/ml。通 过渗透泵制剂技术进一步对药物进行缓释后，血浆药物浓度会更稳定的维持在 药理活性水平，从而达到治疗或预防疾病的效果。本发明中的渗透泵控释片在 服用之后，会使血药浓度保持相对稳定长达24小时，血药浓度的个体差异会更 少，受胃肠道的蠕动、pH值以及食物的影响都会很少，副作用会相应降低。
附图说明
图1为6个实施例中盐酸坦洛新样品的药物释放曲线。检查用色谱体系如 下：色谱柱填料为十八硅烷基键合硅胶，流动相为乙腈—高氯酸溶液(取高氯 酸8.7ml和氢氧化钠3g，加水1900ml溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0， 加水至2000ml)(35:65)，流速为每分钟1.0ml，检测波长为225nm。
图2为实施例1样品在四种不同的模拟体内胃肠道环境的溶出介质中的盐 酸坦洛新的释放曲线，
本专利发明的另一个目的是提供了一种盐酸坦洛新控释片制剂的制备方 法。
本专利为双层渗透泵制剂形式，具有代表性的是片剂的形式。“层”用来做 简单描述，也可以理解为一个包含所述辅料的隔室。其中一层是含药层，含有 药物坦洛新或其药学上可接收的盐和载体，载体为10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物 和/或乙烯吡咯烷酮共聚物。另一层为助推层，含有10-80％不同种类的具有渗透 活性的亲水聚合物和10-80％水不溶性聚合物，该聚合物成份在水中不溶解的但 具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产 生推动力。在含药层和助推层中的一层或者两层中都含有渗透压促进剂，也叫 渗透活性溶质。这类物质多为盐类，例如氯化钠、氯化钾及类似盐和化合物像 甘露醇、葡萄糖、蔗糖、其它无机盐、有机盐和碳水化合物。
该渗透泵制剂，优选片剂形式，其外部包有一层含半透性材料的薄膜。该 半透膜对胃肠道中的液体如水和其它体液是可以透过性的，而对坦洛新或其药 学上可接收的盐是不可透过性的。该半透膜材料包括但不限于醋酸纤维素、乙 基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和同类物。
该渗透泵制剂，优选片剂形式，在其半透膜上至少有一个通道连接含药层 和外部使药物能够释放出。该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小 能够影响药物的释放速率。孔的直径一般为0.2～1.2mm。
本发明提供了一种双层或双隔室渗透泵型制剂，优选片剂形式，用以释放 坦洛新或其药学上可接收的盐(主要是盐酸盐)进入胃肠道吸收进入体内。如 果盐酸坦洛新是活性药物，其含量通常为片重的0-2％。含药层中作为坦洛新的 载体的乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物约为含药层片重的 10～99％。乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物在含药层中的具体含量 最终取决于片芯的组分和所要求的药物释放特性。聚维酮的分子量范围为 1000～3000000，典型的为1300000。共聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙 烯酯以7:3，3；2，5:5，和3:7的共聚物，典型的为3:2。含药层多含有一种助流 剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和一种用来区分助推层的着色剂， 例如无机着色剂。
含药层可能还含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂、 粘合剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟 丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。含药层还可能含有渗透促进剂 中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。
助推层中含有10～80％的具有渗透压活性的亲水聚合物，例如丙烯酸类聚合 物、丙烯酸类共聚物、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮，这类聚合物能够起 到调节释放速率的作用。助推层还含有一些种类的水不溶性膨胀聚合物中的一 种或多种的混合物，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维 素钠及其同类物质。助推层还可能含有渗透促进剂中的一种或多种的混合物， 例如氯化钠，这些在含药层中也可能含有。
助推层可能也含有一种助流剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和 一种用来区分含药层的着色剂，例如无机着色剂。
含药层和助推层中的着色剂可能是一些着色剂中的任何一种或多种的混合 物，包括无机氧化物例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。
增塑剂可以是一些典型的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如磷苯二甲 酸二乙酯、磷苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇。
遮光剂可能是一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。
致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水 溶性无机盐。
含药层生产过程中使用的溶剂可能是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和 异丙醇中的一种或多种的混合物。
半透膜由醋酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和正烷基纤维素如乙 基纤维素中的一种或多种的混合物组成。
渗透泵型制剂的制备方法详见于Santus等人在J of Controlled Release，35， 1-21(1995)上发表的文章和美国专利US4,765,989，本发明参考了其部分内 容。
一种首选的渗透泵型制剂的制备方法如下：含药层制备中，首先将辅料分 别过60目筛，然后将着色剂例如黄氧化铁、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯 烷酮共聚物载体以及其它一些具有渗透压活性的聚合物和渗透促进剂与作为助 流剂的微粉硅胶混合均匀。加入到流化床中，喷入含有盐酸坦洛新的乙醇水溶 液，成粒，干燥，加入硬酯酸镁，混匀。
助推层的制备中，首先将各种辅料分别过60目筛，然后将渗透活性聚合物、 水不溶性但吸水后体积迅速膨胀的聚合物、粘合剂、渗透促进剂和着色剂以及 作为助流剂的微粉硅胶混合均匀，加入进流化床中，喷入乙醇水溶液制粒，干 燥，加入硬脂酸镁，混合均匀。
首先将其中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片。在片芯 外包以半透性薄膜衣，干燥，优选是在45℃下干燥24小时。然后在邻近含药 层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔，优选是0.9mm。 然后包以防潮薄膜衣，干燥，优选是在45℃下干燥12小时。该防潮衣膜也可 以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。
口服含有0.4mg盐酸坦洛新的普通缓释胶囊时，在吃饭后服用的最大血药 浓度为10.1±4.8ng/ml，而空腹时服用后的最大血药浓度为17.1±17.1ng/ml。通 过渗透泵制剂技术进一步对药物进行缓释后，血浆药物浓度会更稳定的维持在 药理活性水平，从而达到治疗或预防疾病的效果。本发明中的渗透泵控释片在 服用之后，会使血药浓度保持相对稳定长达24小时，血药浓度的个体差异会更 少，受胃肠道的蠕动、pH值以及食物的影响都会很少，副作用会相应降低。
附图说明
图1为6个实施例中盐酸坦洛新样品的药物释放曲线。检查用色谱体系如 下：色谱柱填料为十八硅烷基键合硅胶，流动相为乙腈—高氯酸溶液(取高氯 酸8.7ml和氢氧化钠3g，加水1900ml溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0， 加水至2000ml)(35:65)，流速为每分钟1.0ml，检测波长为225nm。
图2为实施例1样品在四种不同的模拟体内胃肠道环境的溶出介质中的盐 酸坦洛新的释放曲线，
具体实施方式
如下例举出本发明中的一些实施例，但本发明不仅仅局限于这些实施例。
实施例1-6.
处方如下：
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
过60目筛后，将黄氧化铁、聚维酮(Plasdone K-90)和/或共聚维酮 (Plasdone S630)和/或氯化钠以及微粉硅胶混合均匀。加入到流化床中，将事 先制备好的盐酸坦洛新乙醇水溶液喷入，制粒，干燥，测定水分、药物含量、 含量均匀度和有关物质，加入硬脂酸镁，混合均匀。
2.助推层颗粒的制备：
过60目筛后，将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、氯化钠、共 聚维酮、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀，加入到流化床中，喷入95％乙醇水溶 液，制粒，干燥。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。
3.压片：
压片：采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬 度、含量和含量均匀度。
4.半透性薄膜包衣：
包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣 后的产品应在45℃下干燥24小时后，测定丙酮残留。
5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含 药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。
6.防潮薄膜包衣：
包防潮薄膜衣，在45℃下干燥12小时后，全检。包装。
药物释放度的测定方法如下：
照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测 定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)的装置，将片子放入小金属网篮 内，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1，3，5，7，12 与16小时分别取溶液10ml，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml，用0.45μm 微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液80μl，照含量均匀度项 下的色谱条件测定。另取经105℃干燥2小时的盐酸坦洛新对照品适量，精密称 定，加水—乙腈(65：35)溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液， 摇匀，量取适量，加水稀释制成每1ml中约含0.4μg的溶液，作为对照品溶液， 依法操作，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。色谱系统：用 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈—高氯酸溶液(35：65)为流动相；流 速为每分钟1.0ml；检测波长为225nm。
药物释放结果见表1：
表.1.6个实施例中样品的盐酸坦洛新平均累积药物释放百分数(％)
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 1h 0 10 13 6 9 12 3h 16 33 40 28 29 34 5h 32 53 62 50 49 50 7h 47 76 80 70 68 67 12h 81 93 95 93 90 90 16h 93 96 96 96 92 95
药物累积释放曲线见图1.
对于实施例1，采用以下的4种模拟胃肠道环境的释放介质进行释放度试验， 考察食物、pH和胃肠道蠕动等对药物释放特征的影响，结果见图2。
模拟介质的制备：
介质A(SGF，模拟胃液，不含胃蛋白酶)：:pH1.2
盐酸 7.0mL
氯化钠 2.0g
水 适量
总体积 1000mL
介质B(SIF，模拟肠液，不含胰酶)：pH6.8
KH2PO4 6.8g
NaOH 0.944g
水 适量
总体积 1000mL
介质C(FaSSIF，模拟肠液，空腹状态)：pH 6.8
KH2PO4 3.94g
NaOH 适量，调节pH至6.8
牛磺胆酸钠 5mM
卵磷脂 1.5mM
KCl 16.4g
蒸馏水 适量
总体积 1000mL
介质D(FeSSIF，模拟肠液，进食状态)：pH5
KH2PO4 8.65g
NaOH 适量，调节pH至5
牛磺胆酸钠 15mM
卵磷脂 3.7mM
KCl 15.2g
蒸馏水 适量
总体积 1000mL
介质A代表标准胃液条件；介质B代表标准肠液条件；介质C代表模拟肠 液(空腹状态)；介质D代表模拟肠液(进食状态)。
由结果可见，根据实施例1制备的制剂在选择的四种模拟体内环境的介质 中缓慢地释放药物，且释放特征受介质的影响很小，可预见其在临床使用过程 中以亦可恒速均匀地释放药物，为患者提供更加平稳和持久的疗效，个体差异 小，不良反应少。
进一步，对于实施例1，进行了Beagle犬药代动力学及生物利用度研究：
●试验方案：
Beagle犬6只随机分成三组，每组2只。进行单剂量、三周期、三交叉给 药试验。第一次试验第一组2只空腹口服参比制剂(0.4mg/2片/只)；第二组2只 空腹口服受试制剂(0.4mg/2片/只)，第三组2只进食后口服受试制剂(0.4mg/2 片/只)。一周洗脱期后进行第二次试验，第一组2只空腹口服受试制剂；第二组 2只进食后口服受试制剂，第三组2只空腹口服参比制剂。再经一周洗脱期后进 行第三次试验，第一组2只进食后口服受试制剂，第二组2只空腹口服参比制 剂，第三组2只空腹口服受试制剂，给药后4h自由取食水。每只犬在服药前、 服药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0各 采静脉血5mL，肝素抗凝，3000r·min-1离心5min，分离出血浆，于-20℃冷冻保 存供测定血浆中的药物浓度用。注意观察并记录各只犬在试验期间的不良反应。
●结果如下：
1.血浆药物浓度
平均血浆药物浓度测定结果列于表2。可以看出，参比制剂的平均血药浓度 在服药1.0h左右达到最高，在空腹和进食条件下受试制剂的平均血药浓度于 4-8h均维持较高水平，到服药24h后降至最低。
表2 Beagle犬口服参比制剂与受试制剂不同时间的平均血浆药物浓度比较 (平均值±SD，n＝6)
注：ND：低于检测限
2.相对生物利用度
由每只犬三交叉服用盐酸坦洛新参比制剂与受试制剂的血药浓度-时间曲线 下面积(AUC0-24h)计算出每只犬的相对生物利用度，见表3，结果表明空腹与进 食状况下受试制剂的相对生物利用度分别为88.02％和92.42％。
表3 受试制剂的相对生物利用度
3.药代动力学参数
6只Beagle犬三交叉服用盐酸坦洛新受试制剂和参比制剂的主要药代动力 学参数分别见表4。AUC为实测值经统计矩法计算结果，最大血药浓度(Cmax)、 达峰时间(Tmax)为实测值，以半对数作图法，由消除相的浓度点计算Ke和 t1/2。
表4 受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数(平均值±SD)
*：R＝[AUC(0→24)-AUC(0→∞)]/AUC(0→∞)×100％
受试制剂与参比制剂的AUC(0-24h)、Cmax、Tmax经多因素方差分析，结果 显示，受试制剂的Tmax长于参比制剂的Tmax，而受试制剂的Cmax低于参比 制剂的Cmax，显示受试制剂具有控释效果，而且空腹与进食条件下口服受试制 剂的生物利用度比较无显著性差异(P>0.05)，说明盐酸坦洛新控释片的生物利 用度不受食物影响。
实施例1-6.
处方如下：
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
过60目筛后，将黄氧化铁、聚维酮(Plasdone K-90)和/或共聚维酮 (Plasdone S630)和/或氯化钠以及微粉硅胶混合均匀。加入到流化床中，将事 先制备好的盐酸坦洛新乙醇水溶液喷入，制粒，干燥，测定水分、药物含量、 含量均匀度和有关物质，加入硬脂酸镁，混合均匀。
2.助推层颗粒的制备：
过60目筛后，将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、氯化钠、共 聚维酮、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀，加入到流化床中，喷入95％乙醇水溶 液，制粒，干燥。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。
3.压片：
压片：采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬 度、含量和含量均匀度。
4.半透性薄膜包衣：
包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣 后的产品应在45℃下干燥24小时后，测定丙酮残留。
5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含 药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。
6.防潮薄膜包衣：
包防潮薄膜衣，在45℃下干燥12小时后，全检。包装。
药物释放度的测定方法如下：
照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测 定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)的装置，将片子放入小金属网篮 内，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1，3，5，7，12 与16小时分别取溶液10ml，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml，用0.45μm 微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液80μl，照含量均匀度项 下的色谱条件测定。另取经105℃干燥2小时的盐酸坦洛新对照品适量，精密称 定，加水—乙腈(65：35)溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液， 摇匀，量取适量，加水稀释制成每1ml中约含0.4μg的溶液，作为对照品溶液， 依法操作，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。色谱系统：用 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈—高氯酸溶液(35：65)为流动相；流 速为每分钟1.0ml；检测波长为225nm。
药物释放结果见表1：
表.1.6个实施例中样品的盐酸坦洛新平均累积药物释放百分数(％)
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 1h 0 10 13 6 9 12 3h 16 33 40 28 29 34 5h 32 53 62 50 49 50 7h 47 76 80 70 68 67 12h 81 93 95 93 90 90 16h 93 96 96 96 92 95
药物累积释放曲线见图1.
对于实施例1，采用以下的4种模拟胃肠道环境的释放介质进行释放度试验， 考察食物、pH和胃肠道蠕动等对药物释放特征的影响，结果见图2。
模拟介质的制备：
介质A(SGF，模拟胃液，不含胃蛋白酶)：:pH1.2
盐酸 7.0mL
氯化钠 2.0g
水 适量
总体积 1000mL
介质B(SIF，模拟肠液，不含胰酶)：pH6.8
KH2PO4 6.8g
NaOH 0.944g
水 适量
总体积 1000mL
介质C(FaSSIF，模拟肠液，空腹状态)：pH 6.8
KH2PO4 3.94g
NaOH 适量，调节pH至6.8
牛磺胆酸钠 5mM
卵磷脂 1.5mM
KCl 16.4g
蒸馏水 适量
总体积 1000mL
介质D(FeSSIF，模拟肠液，进食状态)：pH5
KH2PO4 8.65g
NaOH 适量，调节pH至5
牛磺胆酸钠 15mM
卵磷脂 3.7mM
KCl 15.2g
蒸馏水 适量
总体积 1000mL
介质A代表标准胃液条件；介质B代表标准肠液条件；介质C代表模拟肠 液(空腹状态)；介质D代表模拟肠液(进食状态)。
由结果可见，根据实施例1制备的制剂在选择的四种模拟体内环境的介质 中缓慢地释放药物，且释放特征受介质的影响很小，可预见其在临床使用过程 中以亦可恒速均匀地释放药物，为患者提供更加平稳和持久的疗效，个体差异 小，不良反应少。
进一步，对于实施例1，进行了Beagle犬药代动力学及生物利用度研究：
●试验方案：
Beagle犬6只随机分成三组，每组2只。进行单剂量、三周期、三交叉给 药试验。第一次试验第一组2只空腹口服参比制剂(0.4mg/2片/只)；第二组2只 空腹口服受试制剂(0.4mg/2片/只)，第三组2只进食后口服受试制剂(0.4mg/2 片/只)。一周洗脱期后进行第二次试验，第一组2只空腹口服受试制剂；第二组 2只进食后口服受试制剂，第三组2只空腹口服参比制剂。再经一周洗脱期后进 行第三次试验，第一组2只进食后口服受试制剂，第二组2只空腹口服参比制 剂，第三组2只空腹口服受试制剂，给药后4h自由取食水。每只犬在服药前、 服药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0各 采静脉血5mL，肝素抗凝，3000r·min-1离心5min，分离出血浆，于-20℃冷冻保 存供测定血浆中的药物浓度用。注意观察并记录各只犬在试验期间的不良反应。
●结果如下：
1.血浆药物浓度
平均血浆药物浓度测定结果列于表2。可以看出，参比制剂的平均血药浓度 在服药1.0h左右达到最高，在空腹和进食条件下受试制剂的平均血药浓度于 4-8h均维持较高水平，到服药24h后降至最低。
表2 Beagle犬口服参比制剂与受试制剂不同时间的平均血浆药物浓度比较 (平均值±SD，n＝6)
注：ND：低于检测限
2.相对生物利用度
由每只犬三交叉服用盐酸坦洛新参比制剂与受试制剂的血药浓度-时间曲线 下面积(AUC0-24h)计算出每只犬的相对生物利用度，见表3，结果表明空腹与进 食状况下受试制剂的相对生物利用度分别为88.02％和92.42％。
表3 受试制剂的相对生物利用度
3.药代动力学参数
6只Beagle犬三交叉服用盐酸坦洛新受试制剂和参比制剂的主要药代动力 学参数分别见表4。AUC为实测值经统计矩法计算结果，最大血药浓度(Cmax)、 达峰时间(Tmax)为实测值，以半对数作图法，由消除相的浓度点计算Ke和 t1/2。
表4 受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数(平均值±SD)
*：R＝[AUC(0→24)-AUC(0→∞)]/AUC(0→∞)×100％
受试制剂与参比制剂的AUC(0-24h)、Cmax、Tmax经多因素方差分析，结果 显示，受试制剂的Tmax长于参比制剂的Tmax，而受试制剂的Cmax低于参比 制剂的Cmax，显示受试制剂具有控释效果，而且空腹与进食条件下口服受试制 剂的生物利用度比较无显著性差异(P>0.05)，说明盐酸坦洛新控释片的生物利 用度不受食物影响。
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