[0001] 本
发明涉及根据独立
权利要求前序部分的用于治疗宿醉(veisalgia)的组合物、用于治疗宿醉的治疗
试剂盒和用于治疗宿醉的
镇痛药。
[0002] 宿醉是酒精中毒的医学名称。它经常伴随着各种症状，如头痛、恶心、头晕、
失眠、脱
水和疲劳。这些症状的原因非常复杂，并且身体中发生的所有过程的细节并非都已经被阐明。然而，一些导致宿醉症状的基本过程可以被确定。例如，在重度饮酒过程中的脱水和脱矿质会导致症状。这一因素因以下事实而进一步加重：那些受影响的人经常无法通过饮用非
酒精饮料来抵消
流体的缺乏。这些症状的其它原因包括由于酒精代谢、
氧化应激或NAD+降解为NADH引起的胃酸过多、低血糖、乙
醛和乙酸盐积聚，这减缓了体内酒精的分解。然而，实际上最终会出现哪些症状以及症状的严重程度取决于许多不同的因素，包括饮酒量或饮酒者的身高、体重和性别。
[0003] 旨在至少部分地缓解症状的治疗组合物是已知的。例如，US 3 829 569描述了一种含有六种基本成分的组合物：
镇痛药、抗抑郁药、温和胃药、轻度麻醉剂、代谢增强剂和抗酸剂。药物以两颗胶囊的形式同时
给药，两颗胶囊都含有镇痛药。由于各个组分的高剂量，分成两颗胶囊。US 3 829 569中所述的剂量旨在显著减轻宿醉的症状。该药物形式已显示具有重大的健康
风险。导致宿醉的缺乏症状不能用这种方法来抵消。
[0004] WO 87/01285中还描述了用于治疗上述症状的另一种组合物，其中在每种情况下也共同给药镇痛药。
[0005] 因此，本发明的一个目的是克服
现有技术的缺点。特别地，本发明的一个目的是提供一种用于治疗宿醉的组合物，所述组合物在很大程度上防止或显著减少宿醉症状的发生。所述组合物应该是使用安全的。本发明的另一个目的是提供一种用于治疗宿醉的治疗试剂盒，其尽可能地防止症状的发生，但也允许症状缓解。本发明的另一个目的是提供一种用于治疗宿醉的镇痛药，其用于与另外的组合物同时或延迟给药。
[0006] 该问题通过
独立权利要求中定义的组合物、治疗试剂盒和镇痛药来解决。
[0007] 本发明涉及一种用于治疗宿醉的组合物。
[0008] 所述组合物包含至少一种糖或
糖化合物。所述糖或糖化合物优选选自果糖、
蔗糖和
葡萄糖。优选的葡萄糖是D-葡萄糖，也称为右旋糖。也可以想到来自各种糖的化合物，例如果糖葡萄糖。所述糖化合物
预防低血糖。低血糖可导致一系列负面的过程，这些过程促进宿醉症状如疲劳、虚弱和头痛的发展。通过摄入糖来尽可能抵消这些症状。
[0009] 所述组合物包括矿物盐。优选的矿物盐特别是
钾盐、钠盐、镁盐和
钙盐。特别优选地使用
氯化钾、
柠檬酸钠、
碳酸镁和/或碳酸钙。这具有以下优点：由于饮酒而被冲离身体的重要矿物质被带回到体内。这些矿物质对神经系统和肌肉系统特别重要，因此也抵消许多宿醉症状的发生。然而，矿物质的不同的盐也可以在组合物中组合，例如碳酸镁、氢氧化镁和氧化镁。这增强了例如矿物质的酸结合性质和
生物利用度。
[0010] 所述组合物包含至少一种用于细胞保护的化合物。这种化合物尤其可以是抗
氧化剂。已经显示，选择来自以下群组的至少一种抗氧化剂是有益的：
抗坏血酸、生育酚、谷胱甘肽前体、谷胱甘肽和/或磷脂酰丝
氨酸。供选择地，也可以使用不同抗氧化剂的组合。例如，N-酰基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸和/或谷氨酸可被视为谷胱甘肽前体。抗氧化剂的特征在于它们作为自由基清除剂、还原剂的特性以及它们的pH调节特性。抗坏血酸(维生素C)、生育酚(维生素E)和N-酰基-L-半胱氨酸(NAC)的组合被证明是特别优选的。特别地，这最大限度地减少了氧化应激并改善幸福感。例如，通过添加磷脂酰丝氨酸促进神经细胞保护。
[0011] 所述组合物还包含至少一种用于支持细胞功能的化合物。所述化合物优选选自烟酰胺(维生素B3)、烟酸、核黄素(维生素B2)、泛酸(维生素B5)、吡哆素(维生素B6)、硫胺素(维生素B1)、维生素B12。这些化合物中的两种或多种的组合是特别优选的。这些化合物支持细胞中酒精的降解。硫胺素和维生素B12有助于神经细胞保护。
[0012] 此外，所述组合物包含至少一种促进解毒的化合物。所述化合物特别选自甜菜
碱、水飞蓟(Silybum marianum)(乳蓟)、干姜(Zingiberis rhizoma)(姜根)、
活性炭、L-半胱氨酸。然而，也可以使用促进解毒的化合物的组合。这些化合物的特征在于以下事实：它们可以特别抵抗肝脏中毒或促进肝脏中毒素的降解。
[0013] 所述组合物包含至少一种神经递质。所述神经递质优选选自L-酪氨酸、L-
色氨酸、L-苯丙氨酸、L-D-苯丙氨酸(外消旋体)、L-谷氨酰胺、二氢
杨梅素、胆碱
酒石酸氢盐、柠檬酸盐。术语“神经递质”还包括神经递质的前体，即可以在人体内转
化成相应神经递质的物质。例如，L-色氨酸可以转化成5-羟色胺，L-酪氨酸可以转化成多巴胺。这些化合物具有增强情绪的作用。
[0014] 所述组合物包含至少一种痕量元素，特别是硒和/或锌；和叶酸。使用所有三种痕量元素已经证明是特别有利的。其它痕量元素，例如生物素、锰和/或钼，可以任选地添加到组合物中。痕量元素对于维持人体内的多种过程是必需的。
[0015] 可能期望向组合物中添加刺激性生物碱，特别是咖啡因。这尤其防止疲劳症状。
[0016] 所述组合物不含任何镇痛药。
[0017] 这种用于治疗宿醉的组合物具有以下优点：它将通过饮酒而损失的营养素重新引入人体，或者将由于饮酒而需要增加的量的营养素重新引入人体，从而减少中毒症状。营养素通常被理解为用于维持人体内与健康相关的生物过程的化合物，特别是本文提到的化合物。所述组合物还具有以下优点：可以在饮酒之前或饮酒期间预防性地服用，因为它不含任何镇痛药，因此对酒精没有
副作用。
[0018] 所述组合物可含有至少一种选自以下群组的另外的添加剂：香料、
着色剂、分解促进剂、
酸化剂。分解促进剂是一种改善片剂后续分解的物质。优选地使用
碳酸氢钠和/或碳酸钠。然而，也可以想到玉米和
马铃薯
淀粉或聚乙烯吡咯烷
酮。柠檬酸是优选的酸化剂。也可以使用多于一种的添加剂。
[0019] 这样的添加剂一方面可以简化片剂的处理，另一方面可以改善外观和味觉。
[0020] 所述组合物优选作为片剂、胶囊、混悬剂、可溶性粉末、成品饮料或储库制剂(depot formulation)提供。已经证明，使用泡腾片或可溶性粉末形式的该组合物是特别有利的。将泡腾片或粉末优选溶解在300-400mL水中用于摄取。
[0021] 这种组合物特别容易和快速服用。溶解于水中还具有补偿液体不足的优点。
[0022] 本发明还涉及用于治疗宿醉的组合物。所述组合物包含：
[0023] -至少一种糖或糖化合物，特别选自以下群组：果糖、蔗糖和葡萄糖；
[0024] -矿物盐；特别是
钾盐、钠盐、镁盐和钙盐；特别优选氯化钾、柠檬酸钠、碳酸镁和/或碳酸钙；
[0025] -至少一种用于细胞保护的化合物，特别是选自以下群组的抗氧化剂：抗坏血酸、生育酚、谷胱甘肽前体，特别是N-酰基-L-半胱氨酸和/或L-半胱氨酸；谷胱甘肽和/或磷脂酰丝氨酸；
[0026] -至少一种用于支持细胞功能的化合物，特别选自以下群组：烟酰胺、烟酸、核黄素、泛酸、吡哆素、硫胺素、维生素B12；
[0027] -至少一种用于促进解毒的化合物，特别是甜菜碱、水飞蓟、干姜、活性炭、L-半胱氨酸；
[0028] -至少一种神经递质，特别选自以下群组：L-酪氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-D-苯丙氨酸(外消旋体)、L-谷氨酰胺、二氢杨梅素、胆碱酒石酸氢盐、柠檬酸盐；
[0029] -至少一种痕量元素，特别是硒和/或锌；
[0030] -叶酸，
[0031] -和任选地：其它痕量元素，特别是生物素、锰和/或钼；
[0032] -任选的：刺激性生物碱，尤其是咖啡因；
[0033] 并且在饮酒后给药至少两次。
[0034] 通过至少两次给药，确保所缺乏的营养素再次以足够的量供应给身体。通过服用该产品至少两次，保持了促进健康的营养素浓度。与宿醉相关的症状得到缓解。
[0035] 已经表明，如果所述组合物在饮酒后立即给药至少一次，并在12小时内再给药两次，则是特别优选的。给药之间应该有至少两个小时的间隔。因此，从第一次摄入到第三次摄入的时间段应该至少为6小时，最多为12小时。
[0036] 这种剂量的优点是，即使由于药代动
力学特性和生物
半衰期，存在营养素浓度过早降低，也能保持治疗效果。
[0037] 所述组合物可以在饮酒之前或期间添加至少一次。供选择地，也可以在饮酒前给药该组合物至少一次，并且在饮酒期间给药至少一次。
[0038] 因此，所述组合物可以预防性地或同时地服用。饮酒前服用确保身体的营养素储备得到补充。饮酒期间的摄入确保营养素浓度不会下降到对健康有害的水平。由宿醉引起的症状不太明显。没有镇痛药意味着没有因镇痛药与酒精相互作用而产生的副作用。
[0039] 所述组合物可在饮用酒后至少4小时与镇痛药一起给药。4小时后，血液中的酒精浓度显著降低，因此服用镇痛药的问题较少。
[0040] 同时摄入组合物和镇痛药具有增加治疗效果的优点。
[0041] 所述组合物可以包含：
[0042] -5至30g，优选地12至20g，以及特别优选地16至18g糖或糖化合物；
[0043] -100至1500mg，优选地400至1300mg，以及特别优选地800至1100mg矿物盐；
[0044] -10至900mg，优选地50至300mg，以及特别优选地90至200mg用于细胞保护的化合物；
[0045] -0.5至7g，优选地3至7g，以及特别优选地3至5g神经递质；
[0046] -1至30mg，优选地15至30mg，以及特别优选地25至30mg支持细胞功能的化合物；
[0047] -200至2500mg，优选地200至1200mg，以及特别优选地500至800mg促进解毒的化合物；
[0048] -1至7mg，优选地5至6mg痕量元素和叶酸；和
[0049] -任选地：2至10mg生物素；1至6mg锰；50至300mg钼；和/或20至100mg咖啡因。
[0050] 最宽数量范围的各个化合物的组合是本发明的优选实施方案。
[0051] 该信息是指所述组合物的一次性摄入。每次治疗总共可使用最多50g糖或糖化合物、6g矿物盐、6g用于细胞保护的化合物、14g神经递质、500mg支持细胞功能的化合物、6g促进解毒的化合物、1mg叶酸和50mg痕量元素。饮酒前、饮酒期间和饮酒后给药的各个化合物的各个剂量和/或组合物可以相同或不同。基于单剂量或总剂量，各个化合物优选以这样的方式给药，即它们在推荐的日剂量范围内。例如，镁的总剂量不应超过400mg。过量给药水结合物质会有泻药的效果。单剂量维生素C的剂量优选在推荐的日剂量范围内。
[0052] 此外，本发明涉及一种用于治疗宿醉的治疗试剂盒。所述治疗试剂盒包含至少两种单独给药的组分。第一组分是以下成分的组合物：
[0053] -至少一种糖或糖化合物，特别选自以下群组：果糖、蔗糖和葡萄糖；
[0054] -矿物盐；特别是钾盐、钠盐、镁盐和钙盐；以及特别优选氯化钾、柠檬酸钠、碳酸镁和/或碳酸钙；
[0055] -至少一种用于细胞保护的化合物，特别是选自以下群组的抗氧化剂：抗坏血酸、生育酚；谷胱甘肽前体，特别是N-酰基-L-半胱氨酸和/或L-半胱氨酸；谷胱甘肽和/或磷脂酰丝氨酸；
[0056] -至少一种用于支持细胞功能的化合物，特别选自以下群组：烟酰胺、烟酸、核黄素、泛酸、吡哆素、硫胺素、维生素B12；
[0057] -至少一种用于促进解毒的化合物，特别是甜菜碱、水飞蓟、干姜、活性炭、L-半胱氨酸；
[0058] -至少一种神经递质，特别选自以下群组：L-酪氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-D-苯丙氨酸(外消旋体)、L-谷氨酰胺、二氢杨梅素、胆碱酒石酸氢盐、柠檬酸盐；
[0059] -至少一种痕量元素，特别是硒和/或锌；
[0060] -叶酸，和
[0061] -任选地其它痕量元素，特别是生物素、锰和/或钼；和
[0062] -任选地：刺激性生物碱，尤其是咖啡因，
[0063] 并且不含任何镇痛药。
[0064] 第二组分是镇痛药，并且可以供选择地包含抗酸剂和/或刺激性生物碱，优选地咖啡因。
[0065] 所述第一组分的组合物可具有上述化合物的量。所述试剂盒可包括几个单个剂量的所述第一组分和所述第二组分，化合物的组合物和/或各个化合物的剂量不同。
[0066] 所述第二组分可以以一次给药的剂量包含100至1000mg镇痛药。任选地，所述第二组分还可含有100至1000mg抗酸剂和/或20至100mg刺激性生物碱。所述试剂盒中也可以有不同剂量的镇痛药。
[0067] 所述试剂盒的特征在于以下事实：用于治疗宿醉的组合物和镇痛药是可以同时且以足够的量获得的。但是也可以单独摄入这些组分。如果不需要，也可以省略组分。使用所述治疗试剂盒，治疗可以最佳地适应于宿醉以及症状的严重程度。还令人惊讶地发现，如果所述第一组分与镇痛药几乎同时服用，镇痛药的副作用可以最小化。因此，所述第一组分对所述第二组分具有额外的正作用。
[0068] 镇痛药优选选自以下群组：乙酰水杨酸、布洛芬、对乙酰氨基酚、非诺洛芬、甲芬那酸、
萘普生、可待因或托芬那酸。
[0069] 已证明使用经过充分研究和标准化的镇痛药是有益的。含有咖啡因的镇痛药是已知的，并且容易获得。它们的相互作用和副作用已被充分记录，因此可以考虑作为常规措施的一部分用于本发明。根据本发明合适的商业产品是例如， plus或Extra。
[0070] 所述抗酸剂可选自氢氧化
铝、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁或
硅酸铝镁水合物。不同抗酸剂的组合也是可以的。
[0071] 抗酸剂的使用降低胃酸过多的风险。当服用布洛芬时，这可能特别重要。已知布洛芬对胃有刺激作用。同时，所述抗酸剂还可以增加矿物质如钙或镁的生物利用度。
[0072] 所述治疗试剂盒的第一和第二组分可以在饮酒后至少4小时一起或顺序给药。例如，所述第一组分可以在饮酒后4小时给药，一小时后给药所述第二组分。可以想到最多2小时的延迟摄入。
[0073] 同时给药的优点是改善了治疗效果。顺序给药的优点是，可以根据待治疗的症状进行给药。
[0074] 在饮酒后至少6小时可以进一步联合或延迟给药组分。这也导致改善的治疗效果。
[0075] 供选择地，所述第一组分可以在饮酒之前和饮酒期间给药至少一次。也可以仅在饮酒之前或仅在饮酒期间额外给药所述组合物。
[0076] 在饮酒前服用所述第一组分具有可以补充体内的营养素储备的优点。在饮酒期间的给药减少了这些营养素在这段时间内的损失。根据饮酒量的不同，这可以预防宿醉的发生或减轻症状的严重程度。
[0077] 本发明还涉及通过与上述组合物同时或顺序给药来治疗宿醉的镇痛药。
[0078] 所述镇痛药优选是乙酰水杨酸、布洛芬、对乙酰氨基酚、非诺洛芬、甲芬那酸、萘普生、可待因或托芬那酸。
[0079] 可以通过与所述组合物联合给药来改善所述镇痛药的治疗效果。顺序给药使得治疗能够适应
疾病的
进程。
[0081] 实施例1显示了在饮酒后给药的第一组分和第二组分的优选剂量。
[0082]
[0083]
[0084] *供选择地，可以存在0g右旋糖。
[0085] **供选择地，也可以是16mg或17mg。
[0086] 实施例1中的第一组分可以单独服用、与第二组分一起服用、或者与第二组分交错服用。供选择地，所述第一组分也可以在饮酒之前和/或饮酒期间单独给药。
[0087] 实施例2
[0088] 实施例2显示了第一组分和第二组分的另一优选剂量。第一组分可以在饮酒之前或饮酒之后立即服用，优选在没有第二组分的情况下服用。第二次摄入可在饮酒后约4小时或起床后(饮酒后约8小时)进行，优选与第二组分一起服用。第三剂量可以在第二剂量后3小时或起床后(约8小时后)服用。优选地，第三次摄入也与第二组分同时进行。组分1和2可以作为治疗试剂盒获得。
[0089]
[0090]
[0091] 实施例3
[0092] 实施例3显示了三种不同剂量的各个组合物，当饮酒时，这些组合物将被顺序给药。第一剂量优选在没有第二组分的情况下在饮酒之前或之后立即服用。第二剂量可在饮酒后约4小时或起床后(饮酒后约8小时)服用，优选地与第二组分的第一种组合物一起服用。第三剂量可以在第二次摄入后3小时或起床后(大约8小时后)服用，优选地与第二组分的第二种组合物一起服用。各个剂量可以作为治疗试剂盒获得，所述治疗试剂盒包括三种不同剂量的组合物和不同剂量的镇痛药。各个剂量的组合物优选如下：
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098] 实施例4
[0099] 实施例4显示了在饮酒的情况下顺序给药的不同剂量和组合物。第一组合物和剂量优选地在不含第二组分的情况下在饮酒之前或之后服用。第二组合物和剂量可以在饮酒后约4小时或起床后(饮酒后约8小时)服用，优选地与第二组分的第一种组合物一起服用。第三组合物和剂量可以在第二次摄入后3小时或起床后(约8小时后)任选地服用，优选地与第二组分的第二种组合物同时服用。各个组合物和剂量可以作为治疗试剂盒获得，所述治疗试剂盒包含三种不同剂量的组合物和不同组成的镇痛药。各个剂量的组合物优选如下：
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105] 下面基于
附图更详细地解释本发明，所述附图仅仅是剂量实施例。它显示：
[0106] 图1：根据本发明的组合物的剂量和体内存在的物质浓度变化的示意图。
[0107] 图1示意性地显示了取决于本发明组合物的剂量，存在于体内的物质的浓度曲线。曲线3表示饮酒期间矿物质的变化，其特征在于时间间隔A-B；睡眠期间矿物质的变化，其特征在于时间间隔B-C；宿醉症状发生期间矿物质的变化，其特征在于时间间隔C-D；以及宿醉之后矿物质的变化D。曲线4相应地表示血糖的变化，曲线5表示血液中毒素的相对浓度。有毒物质尤其是酒精代谢的降解产物，如乙醛和乙酸盐。在饮酒之前A服用组合物1a的剂型。
血液中矿物质的浓度3达到最大值。在饮酒期间A-B，矿物质的浓度3降低。也是由于酒精饮料的摄入，血糖水平4上升。毒素的浓度5继续上升。任选地，在饮酒期间A-B，可以再次服用组合物1b。在饮酒之后B，再次服用组合物1c一次。结果，矿物质的浓度3在睡眠阶段的初始阶段B-C再次升高，但是由于生物过程中的消耗而后来再次下降，特别是与毒素的降解5有关。血糖的浓度4在短暂升高后也再次下降。由于酒精代谢，在睡眠阶段过程中B-C，血液中毒素的浓度5升高到最大值。然后毒素的浓度5稳定降低。毒素的降解5和营养素的损失3之间的关系通过曲线的几乎平行的斜率来说明。醒来后即刻C，将组合物1d与镇痛药2a一起服用，以
加速宿醉的治疗，抵消症状的发展，并实现最快的可能的缓解。通过服用组合物1d，血糖4再次升高，矿物质的浓度3也升高。醒来后2小时C，再次与镇痛药2b一起服用组合物1e。
这也助于毒素的降解5。在宿醉痊愈后D，矿物质的浓度3和血糖的浓度4达到几乎恒定的值。
毒素5几乎完全降解。
