本発明は、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド(10)、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩(11)、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩水和物I、および2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩水和物IIの新規な製造方法、ならびに新規な中間体化合物、ならびに前記2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド(10):

2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、コパンリシブ、(10); 2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩(11):

2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩、(11)、 2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩水和物I、および2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩水和物IIの製造のための前記新規な中間体化合物の使用に関する。

本発明は、化合物としてのコパンリシブ・2塩酸塩水和物に関するものでもある。

2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド(10)(以下、「コパンリシブ」と称する)は、クラスIホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ類(PI3K類)を阻害する新規な作用機序を有する一般用抗癌剤である。PI3K類が生存および増殖のための表面受容体からの細胞シグナル伝達において中心的役割を果たすことから、このクラスのキナーゼ類は魅力的な標的である。コパンリシブは、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方で多くの組織型の腫瘍に対して広い活性スペクトルを示す。

コパンリシブは、2004年4月8日にWO04/029055A1として公開された国際特許出願PCT/EP2003/010377(参照によって全体が本明細書に組み込まれる)、26頁以降に記載の方法に従って合成することができる。

コパンリシブは、2008年6月12日にWO2008/070150A1として公開された国際特許出願PCT/US2007/024985(参照によって全体が本明細書に組み込まれる)で、実施例13の化合物:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドとして公開されている。

コパンリシブは、WO2008/070150、9頁以降および42頁以降に記載の方法に従って合成することができる。前記の式(I)化合物についての生物試験データが、WO2008/070150の101頁から107頁にある。

2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド2塩酸塩(11)、(以下、「コパンリシブ2塩酸塩」と称される)が、2012年10月11日にWO2012/136553として公開の国際特許出願PCT/EP2012/055600(参照によって全体が本明細書に組み込まれる)で、実施例1および2の化合物:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド2塩酸塩として公開されており、それは前記実施例1および2に記載の方法に従って合成することができる。

コパンリシブは、1以上の互変異型で存在することができる。互変異体は、場合によりプロトン移動互変異体と称され、1以上の単結合および1以上の隣接する二重結合の移動によって行われる水素原子の移動によって関連付けられる2以上の化合物である。

コパンリシブは、例えば、下記に描いたように、互変異型(Ia)、互変異型(Ib)もしくは互変異型(Ic)で存在することができるか、これらの形態のいずれかの混合物として存在することができる。そのような互変異型全てが本発明の範囲に包含されるものとする。

コパンリシブは溶媒和物として存在することができ、本発明に関しての溶媒和物は、固体での溶媒およびコパンリシブの錯体である。溶媒和物の例には、コパンリシブとエタノールまたはメタノールの錯体などがあるが、これに限定されるものではない。

コパンリシブおよびコパンリシブ・2塩酸塩は、水和物として存在することができる。水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物であり、その水はコパンリシブまたはコパンリシブ・2塩酸塩の結晶格子の構造要素である。その水の量は、化学量論比もしくは非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的水和物の場合、コパンリシブまたはコパンリシブ・2塩酸塩のヘミ−、(半−)、1−、1.5−、2−、3−、4−もしくは5−水和物が可能である。水が、コパンリシブまたはコパンリシブ・2塩酸塩の結晶格子の表面上に存在することも可能である。本発明は、コパンリシブまたはコパンリシブ・2塩酸塩の全てのそのような水和物を含み、特には本明細書の実験の部で製造および特性決定される「水和物I]と称される、または本明細書の実験の部で製造および特性決定される「水和物II]と称されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物を含むものである。

上記のように、コパンリシブは、WO2008/070150で、9頁以降に記載されており、そこで42頁以降に記載の方法、すなわち下記のものに従って合成することができる。

反応図式1:

反応図式1において、酢酸バニリンを、硫酸などの別の強酸の存在下に無希釈の発煙硝酸または硝酸などのニトロ化条件を介して中間体(III)に変換することができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、中間体(III)における酢酸エステルの加水分解が予想されると考えられる。中間体(IV)の保護による式(V)の化合物の生成は、標準的な方法によって達成することができると考えられる(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.;Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999)。式(V)の化合物の式(VI)の化合物への変換は、THFまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ヨウ素の存在下にアンモニアを用いて達成することができる。式(VI)におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金またはニッケル触媒の存在下に鉄/酢酸または水素ガスを用いて行うことができると考えられる。式(VII)の化合物の式(VIII)のイミダゾリンへの変換は最良には、加熱しながら、元素硫黄などの触媒の存在下にエチレンジアミンを用いて行う。式(VIII)の化合物の式(IX)の化合物への環化を、DCMもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基の存在下に臭化シアンを用いて行う。式(IX)における保護基の除去は、選択される基によって決まるものであり、標準的な方法によって行うことができる(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.; Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York, 1999)。式(X)におけるフェノールのアルキル化は、ハライドもしくはスルホネート基などの適切な脱離基を有する側鎖の導入を行う、DMFもしくはDMSOなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムt−ブトキシドなどの塩基を用いて行うことができる。最後に、式(I)のアミドを、酸塩化物および無水物などの活性化エステルを用いて形成することができる、あるいは極性非プロトン性溶媒中カルボン酸およびPYBOP、DCCもしくはEDCIなどの適切なカップリング剤を用いて形成することができる。

反応図式2:

反応図式2において、上記の方法に従って製造された式(IV)の化合物を、THFまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ヨウ素の存在下にアンモニアを用いて、式(XII)の構造に変換することができる。ハライドもしくはスルホネート基などの適切な脱離基を有する側鎖を導入することで、DMFまたはDMSOなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムt−ブトキシドなどの塩基を用いて、式(XII)におけるフェノールのアルキル化を行うことができる。式(XIII)におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金もしくはニッケル触媒の存在下に鉄/酢酸もしくは水素ガスを用いて行うことができると考えられる。式(XIV)の化合物の式(XV)のイミダゾリンへの変換は最も良好には、加熱しながら元素硫黄などの触媒の存在下にエチレンジアミンを用いて行う。式(XV)の化合物の式(XVI)の化合物への環化を、DCMもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基の存在下に臭化シアンを用いて行う。最後に、式(I)のアミドを、酸塩化物および無水物などの活性化エステルを用いて形成することができ、あるいは極性非プロトン性溶媒中カルボン酸およびPYBOP、DCCもしくはEDCIなどの適切なカップリング剤を用いて形成することができる。

WO04/029055A1

WO2008/070150

WO2012/136553

Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.;Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999

二つの公知の合計経路である上記の反応図式1および2には、比較的大きい規模では特に問題を引き起こす多くの欠点がある。

・酸化を受けやすい分子のバッチ式ニトロ化は、安全性の懸念のために規模拡大には問題となる。このため、本発明者らは、実施例1に例示のように、微量反応技術による連続プロセスを開発した(下記参照)。

・試薬としてアンモニアおよびヨウ素を用いるアルデヒド基のニトリルへの変換は、アンモニアおよびヨウ素が、非常に感受性の高い爆発性物質である三ヨウ化窒素を形成し得ることから危険である。

・エチレンジアミンとの環化によるイミダゾリン環形成には硫黄が必要である。固定リアクターおよび配管を用いる技術システムではクリーニング工程が難しいことから、この環化反応は規模拡大には適さない。

・相対的に大きい規模でのニトロ基の還元による相当するアミンの形成は、鉄および酸を用いては困難である。標準的な接触還元には多くの場合、例えば収率を大きく下げるイミダゾリン開環のような副反応の問題がある。

従って、これらの欠点を回避し、製造規模/工業的規模に好適である新たな合成を発案することが望ましかった。

非常に驚くべきことに、下記の構造型の化合物、特にコパンリシブを、下記の図式に従って合成可能であることが発見され、それが本発明の基礎を提供するものである(下記の図式3を参照する)。

反応図式3:

上記の反応図式3に描いた本発明の合成の具体的な段階の下記の利点を、以下に示す。

・段階A1:ニトロ化反応をフローリアクターシステムで行うことができる。それにより、発熱反応が容易に制御され、暴走反応の危険性が全くない。数日または数週間以内で、キログラム量の2−ニトロバニリンを容易に製造することができる。単離されたものは、バッチニトロ化によって製造されるものと同様の量(約10%)で望ましくない位置異性体6−ニトロバニリンを含む。

・段階A3:アルキル化に炭酸カリウムのような塩基が介在し、反応混合物に水を加えることで濾過によって生成物が高収率で容易に単離される。反応混合物の濃縮、および相分離を伴う水系後処理が必要ない。

・段階A4:エチレンジアミンおよびN−ブロモコハク酸イミド(「NBS」)による環化および酸化のワンポット反応。その新規な方法は、 a)アルデヒドのニトリルへの変換のためのアンモニア/ヨウ素の使用(安全性の懸念)、および b)イミダゾリン合成時の硫黄の使用(規模拡大の問題) を回避することから、二つの問題を解決するものである。メタノールおよびアセトニトリル中でこのプロセスを行うことで、副生成物が少なく、プロセスの実施がより容易となり(NBS溶液を投入)、規模的により安全となる。さらなる予想外の利点は、これらの後処理条件下に、良くない位置異性体が除かれることである。

・段階A5:水素および特別に調製された触媒による還元。それは、白金および鉄/活性炭からなる。予想外に、この触媒によって脱ベンジル化は認められない。イソプロパノールおよび水からの良好な収率での生成物の結晶化および単離。0.3MPa(3バール)ですでにTHF中での急速な水素化。

・段階A6:ジクロロメタンをアセトニトリルに切り換えることができると考えられる。生成物をトルエン中で撹拌することで、良好な品質の生成物が得られる。

・段階A7:パラジウム/活性炭を用いる簡単な水素化によるベンジル保護基の除去。生成物は濾過によって容易に単離される。

・段階A8:n−ブタノールまたはn−ブタノールと例えばDMFおよび水などの他の溶媒の混合物中でのアルキル化によって、後処理、およびn−ブタノール−tert−ブチルメチルエーテル(「MTBE」)からの生成物の結晶化を介した単離が容易となる。水からの再結晶によって、無機不純物が除去され、生成物が高品質で得られる。

・段階A9:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(「EDCI」)をカップリング試薬として用いる。コパンリシブは、簡単な濾過によって単離される。

・段階A11:2塩酸塩を介したコパンリシブの容易な精製(2塩酸塩が最終生成物である。)。

X線回折図形

X線回折図形

X線回折図形

X線回折図形

X線回折図形

従って、第1の態様において、本発明は、下記の反応図式3に示した下記段階を介するコパンリシブ(10)の製造方法に関する。

反応図式3:

第1の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10):

の製造方法であって、 次の段階: 段階A9、すなわち 下記式(9)の化合物:

を、式(9b)の化合物:

と、任意に例えばN,N−ジメチル−4−アミノピリジンなどの触媒の存在下に、任意に例えばN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下に、任意に例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、コパンリシブ(10):

を提供する段階を含み; 前記式(9)の化合物は:

下記の段階A8、すなわち 式(8)の化合物:

を、式(8a)の化合物:

と、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばn−ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水などの溶媒中、任意に例えば還流下のように加熱しながら反応させることで、式(9)の化合物を提供する段階によって製造され; 前記式(8)の化合物は:

下記の段階A7、すなわち 式(7)の化合物:

を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの、溶媒中に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上のパラジウム、特に水に濡れたチャコール上の5%パラジウムなどの金属触媒などの触媒の存在下に反応させることで、式(8)の化合物を提供する段階によって製造され; 前記式(7)の化合物は:

下記の段階A6、すなわち 式(6)の化合物:

を、任意に例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば臭化シアン(ブロモシアニドとも知られる)などの縮環剤と、任意に例えばアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式(7)の化合物を提供する段階によって製造され; 前記式(6)の化合物は:

下記の段階A5、すなわち 式(5)の化合物:

を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばテトラヒドロフランなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上の白金/鉄、特には水に濡れていてもよい1%Pt/0.2%Fe/Cなどの二金属触媒のような触媒の存在下に反応させて、式(6)の化合物を提供する段階によって製造され; 前記式(10)のコパンリシブは:

任意に、塩化水素、任意に塩酸と反応させることでコパンリシブ・2塩酸塩(11)とすることで、コパンリシブ・2塩酸塩(11):

を提供する方法に関するものである。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ・2塩酸塩(11):

の製造方法であって、 下記の段階A11、すなわち 式(10)のコパンリシブ:

を、塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ・2塩酸塩(11):

を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iの製造方法であって、 下記の段階A11、すなわち 式(10)のコパンリシブ:

を塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iを提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造方法であって、 下記の段階A11、すなわち 式(10)のコパンリシブ:

を、塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ・2塩酸塩水和物IIを提供する段階を有する方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10):

の製造方法であって、 下記の段階A9、すなわち 式(9)の化合物:

を、式(9b)の化合物:

と、任意に例えばN,N−ジメチル−4−アミノピリジンなどの触媒の存在下に、任意に例えばN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下に、任意に例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、コパンリシブ(10):

を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、上記式(9b)の化合物:

の製造方法であって、下記の段階A10、すなわち 式(9a)の化合物:

を、 a)例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば1,4−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下のように加熱しながら反応させ、次に、 b)例えば室温まで冷却した後、ギ酸メチルを加え、次に c)グアニジン塩酸塩を加え、次に例えば還流下のように加熱し、次に、 d)水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、 e)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、 f)例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、 g)水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に h)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、 式(9b)の化合物:

を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、上記式(9)の化合物:

の製造方法であって、 下記の段階A8、すなわち 式(8)の化合物:

を、式(8a)の化合物:

と、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばn−ブタノールなどの溶媒中、任意に例えば還流下のように加熱下に反応させることで、式(9)の化合物を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、上記式(8)の化合物:

の製造方法であって、 下記の段階A7、すなわち 式(7)の化合物:

を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上のパラジウム、特には水に濡れたチャコール上の5%パラジウムなどの金属触媒などの触媒の存在下に、任意に例えばトリフルオロ酢酸などの酸の存在下に反応させることで、式(8)の化合物を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、上記式(7)の化合物:

の製造方法であって、 下記の段階A6、すなわち 式(6)の化合物:

を、任意に例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば臭化シアン(ブロモシアニドとも知られる)などの縮環剤と、任意に例えばアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式(7)の化合物を提供する段階を含む方法に関するものである。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、上記式(6)の化合物:

の製造方法であって、 下記の段階A5、すなわち 式(5)の化合物:

を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばテトラヒドロフランなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上の白金/鉄、特には水に濡れた1%Pt/0.2%Fe/Cなどの二金属触媒などの触媒の存在下に反応させることで、式(6)の化合物を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式(6)の化合物:

の製造方法であって、下記の段階A5、すなわち 式(5)の化合物:

を、テトラヒドロフラン中の懸濁液で、水に濡れた1%Pt/0.2%Fe/Cである二金属触媒の存在下に、水素と反応させることで、式(6)の化合物を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の1実施形態において、本発明は、上記式(5)の化合物:

の製造方法であって、下記の段階A4、すなわち 式(4)の化合物:

を、エチレンジアミンと、任意にN−ブロモコハク酸イミドの存在下に、任意に例えばメタノールおよびアセトニトリルなどの溶媒混合物中で反応させることで、式(5)の化合物を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式(4)の化合物:

の製造方法であって、下記の段階A3、すなわち 式(3)の化合物:

を、任意に例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、任意に例えば還流下のような加熱下に臭化ベンジルと反応させることで、式(4)の化合物を提供する段階を含む方法に関する。

第1の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式(3)の化合物:

の製造方法であって、下記の段階A2、すなわち 式(2)の化合物:

を、例えば炭酸カリウムなどの塩基と、例えばメタノールなどの溶媒中で反応させることで、式(3)の化合物を提供する段階を含む方法に関するものである。

第1の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式(2)の化合物:

の製造方法であって、下記の段階A1、すなわち 式(1)の化合物:

を、例えばジクロロメタンなどの溶媒中の溶液で、硝酸および硫酸と反応させることで、式(2)の化合物を提供する段階を含む方法に関するものである。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、またはコパンリシブ・2塩酸塩(11)、またはコパンリシブ・2塩酸塩水和物I、またはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造方法であって、上記図式3に示した前記段階A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10およびA11のそれぞれを下記に記載のように行う方法に関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iの形態であるコパンリシブ・2塩酸塩(11)の製造方法に関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.6を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))7.0を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))15.4を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))26.4を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.6、7.0、15.4および26.4を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの形態であるコパンリシブ・2塩酸塩(11)の製造方法に関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ・2塩酸塩水和物IIに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.7を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))7.3を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIに関する。

第1の態様のさらなる実施形態において、本発明は、XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.7および7.3を有するコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIに関する。

第2の態様によれば、本発明は、コパンリシブ(10)およびコパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iおよびコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造で有用な中間体化合物に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

前記第2の態様の1実施形態において、本発明は、化合物:

に関する。

第3の態様によれば、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための前記第2の態様の中間体化合物の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)またはコパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)またはコパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)またはコパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

前記第3の態様の1実施形態において、本発明は、コパンリシブ(10)、コパンリシブ・2塩酸塩(11)、コパンリシブ・2塩酸塩水和物Iまたはコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの製造のための

の使用に関する。

本発明の文脈内で、本発明の方法の反応段階で存在していても良い「溶媒」という用語は、当業者によって理解されるように、他の材料が溶解して溶液を形成する物質を意味するものと理解され、例えば、例えば極性溶媒、例えば極性プロトン性溶媒、例えば水、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、またはギ酸もしくは酢酸など;例えば極性非プロトン性溶媒、例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなど;または例えば非極性溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチルなど;または上記で挙げた溶媒のいずれかの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

上記実施形態で提供される定義のいずれの組み合わせも、本発明の文脈の範囲内で可能であることは明らかである。

本発明の説明として提供される下記実施例を読めば、本発明についての理解が深まる。どのような形であれ、下記実施例は、本記述に記載され、添付の特許請求の範囲で定義の本発明に対する限定を構成するものではない。

実験の部 使用される略称: 実施例で使用される下記の略称は、次の意味を有する。

1H−NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル測定(化学シフト(δ)はppm単位である。) Ac:アセチル Boc:tert−ブチルオキシカルボニル bm:広い多重線 br:広い bs:広い一重線 c−:シクロ− d:二重線 dd:二重線の二重線 DCM:ジクロロメタン DME:1,2−ジメトキシエタン DIPE:ジイソプロピルエーテル DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド EDCI:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩 Eq:当量 ESI:エレクトロスプレーイオン化 HATU:N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート ヒューニッヒ塩基:N,N−ジイソプロピルエチルアミン m:多重線 m.p.:融点(単位℃) MS:質量分析 MTBE:tert−ブチルメチルエーテル MW:分子量 NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド;ナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート NMP:N−メチルピロリジノン NMR:核磁気共鳴スペクトル測定:化学シフト(δ)はppm単位である。

q:四重線 qui:五重線 Rac:ラセミ Rt:室温 r.t.:室温 RT:保持時間(単位:分) s:一重線 t:三重線 TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム TBTU:N−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート TEA:トリエチルアミン TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフラン TMS:トリメチルシリル Ts:パラトルエンスルホニル;(トシル) UPLC:超高速液体クロマトグラフィー。

実施例 実施例1:段階A1:4−アセトキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2)の製造 硝酸(65重量%)3.94kgを、0℃で濃硫酸5.87kgに加えた(硝化酸)。酢酸バニリン1.5kgをジクロロメタン2.9kgに溶かした(酢酸バニリン溶液)。両方の溶液を、5℃にて流量約8.0mL/分(硝化酸)および約4.0mL/分(酢酸バニリン溶液)でマイクロリアクター中で反応させた。反応混合物を3℃で水8kgに直接投入した。3時間後、流量を上昇させて10mL/分(硝化酸)および5.0mL/分(酢酸バニリン溶液)とした。さらに9時間後、その流動反応は完了した。層を室温で分離し、水相をジクロロメタン2リットルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム2リットル、次に水0.8リットルで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮して約3リットルとし、メタノール3.9リットルを加え、ほぼ同体積を再度蒸留によって除去した。追加のメタノール3.9リットルを加え、溶液を濃縮して体積約3.5リットルとした。この4−アセトキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2)の溶液を、次の段階で直接用いた。

実施例2:段階A2:4−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2−ニトロ−バニリン)(3)の製造 実施例1に記載の方法に従って製造した4−アセトキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2)の溶液(上記参照)に、メタノール1.25kgを加え、次に炭酸カリウム2.26kgを加えた。混合物を30℃で3時間撹拌した。ジクロロメタン7.3kgおよび塩酸水溶液(10重量%)12.8kgを<30℃で加えた(pH0.5から1)。混合物を15分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン0.5リットルで洗浄した。水層をジクロロメタン4.1kgで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して約4リットルとした。トルエン3.41kgを加え、混合物を濃縮して、最終体積約4リットルとした。混合物を冷却して0℃とした。90分後、懸濁液を濾過した。回収固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させて、0.95kg(62%)を得た。

¹H−NMR(400MHz、d₆−DMSO):δ=3.84(s、3H)、7.23(d、1H)、7.73(d、1H)、9.74(s、1H)、11.82(brs、1H)。

NMRスペクトラムは、位置異性体6−ニトロバニリンのシグナルも含む(約10%): δ=3.95(s、3H)、7.37(s、1H)、7.51(s、1H)、10.16(s、1H)、11.11(brs、1H)。

実施例3:段階A3:4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(4)の製造: 3 10gを25℃でDMF 45mLに溶かした。この溶液に炭酸カリウム14gを加え、温度を約30℃まで上昇させた。この懸濁液に、臭化ベンジル7.1mLを、30℃の温度で15分以内に投入した。反応混合物を2時間撹拌して反応を完了させた。冷却して25℃とした後、水125mLを加えた。懸濁液を濾過し、水50mLで2回および水/メタノール(10mL/10mL)で1回洗浄し、減圧下に40℃で乾燥させた。このようにして、4 14.2g(収率97%)を黄色様固体として得た。

1H−NMR(500MHz、d₆−DMSO):3.86(s、3H);5.38(s、2H);7.45(m、5H);7.62(d、2H);7.91(d、2H);9.81(s、1H)。

実施例4a:段階A4:2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−2−ニトロフェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(5):方法A 4 10gをメタノール100mLに溶かし、20から25℃でエチレンジアミン2.5gを加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、冷却して0℃とし、N−ブロモコハク酸イミド(8.1g)のアセトニトリル(60mL)中溶液を加えた。撹拌を1.5時間続け、反応混合物を昇温させて20℃とし、さらに60分間撹拌した。NaHCO₃ 8.6gおよびNa₂SO₃ 2.2gの水(100mL)中溶液によって反応停止した。10分後、水230mLを加え、生成物を濾過し、水40mLで洗浄し、減圧下に40℃で乾燥した。このようにして、5 8.9g(収率78%)を、白色固体として得た。

1H−NMR(500MHz、d₆−DMSO):3.31(s、4H);3.83(s、3H);5.29(s、2H);6.88(s、1H);7.37(t、1H);7.43(m、3H);7.50(m、3H)。

実施例4b:段階A4:2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−2−ニトロフェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(5):方法B 化合物4 28.7kgを20℃でジクロロメタン231kgに溶かし、エチレンジアミン8.2kgを加えた。60分間撹拌後、N−ブロモコハク酸イミドを、温度が25℃を超えないように制御しながら4回に分けて加えた(5.8kgを4回)。添加が完了したら、撹拌を22℃で90分間続けた。その反応混合物に、水39kg中の炭酸カリウム9kgを加え、層を分離した。有機層から、溶媒150kgを蒸留によって除去し、トルエン67kgを加えた。追加の溶媒50kgを減圧下に除去し、トルエン40kgを加えた。35から45℃で30分間撹拌後、反応液を冷却して20℃とし、生成物を濾過によって単離した。生成物をトルエン(19kg)で洗浄し、真空乾燥し、褐色生成物26.6kg(収率81%)を得た。

実施例5:段階A5:3−(ベンジルオキシ)−6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メトキシアニリン(6): 化合物5 8.6gをTHF 55mLに懸濁させ、水4mL中の1%Pt/0.2%Fe/C 1.4gを加えた。混合物を加熱して45℃とし、0.3MPa(3バール)水素圧で30分間水素化した。触媒を濾去し、THFで2回洗浄した。THFを蒸留によって除去し、イソプロパノール/水1/1 65mLを反応混合物に加えた。残った溶媒THFを蒸留によって除去し、イソプロパノール/水1/1 86mLを加えた。懸濁液を1時間撹拌し、濾過し、イソプロパノール/水1/1で2回洗浄し、真空乾燥して、白色固体7.8g(収率99%)を得た。

1H−NMR(500MHz、d₆−DMSO):3.26(t、2H);3.68(s、3H);3.82(t、2H);5.13(s、2H);6.35(d、1H);6.70(s、1H);6.93(bs、2H);7.17(d、1H);7.33(t、1H);7.40(t、2H);7.45(d、2H)。

実施例6a:段階A6:8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン(7):方法A 6 10gをアセトニトリル65mLに懸濁させ、トリエチルアミン6.1mLを加えた。5から10℃で、ブロモシアニド50%/アセトニトリル8.4mLを1時間かけて加え、撹拌を1時間続けた。2%NaOH 86mLを加え、反応混合物を加熱して45℃とし、1時間撹拌した。懸濁液を冷却して10℃とし、濾過し、水/アセトン80/20で洗浄した。取得物の品質をさらに高めるため、得られた湿生成物をトルエン50mL中20から25℃で撹拌した。生成物を濾去し、トルエンで洗浄し、真空乾燥した。このようにして、7 8.8g(収率81%)を白色固体として単離した。

1H−NMR(500MHz、d₆−DMSO):3.73(s、3H);3.87(m、4H);5.14(s、2H);6.65(bs、2H);6.78(d、1H);7.33(m、1H);7.40(m、3H);7.46(m、2H)。

実施例6b:段階A6:8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン(8):方法B 化合物6 20kgを20℃でジクロロメタン218kgに溶かし、混合物を冷却して5℃とした。この温度で、トリエチルアミン23.2kgを15分以内で投入し、次にブロモシアニド(3Mジクロロメタン中溶液)25.2kgを反応混合物に60分以内で投入した。22℃で1時間撹拌後、反応液を濃縮し、溶媒188kgを減圧下に除去した。アセトン(40kg)および水(50kg)を加え、追加の溶媒100kgを蒸留によって除去した。アセトン(40kg)および水(150kg)を加え、撹拌を36℃で30分間続けた。冷却して2℃とした後、懸濁液を30分間撹拌し、単離し、冷水80kgで洗浄、真空乾燥した。この手順により、オフホワイト生成物20.7kg(収率95%)を得た。

実施例7a:段階A7:方法A:5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オール(8)の製造: 8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン2kg、5%パラジウム/活性炭(50%含水品)203gおよびN,N−ジメチルホルムアミド31.8kgの混合物を0.3MPa(3バール)の水素下に60℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド7.5kgで洗浄した。濾液(38.2kg)を減圧下に濃縮した(蒸留物約27リットルを回収し、廃棄した。)。残った混合物を1時間以内に50℃から22℃まで冷却し、その冷却期間中、水14.4kgを30分以内で加えた。得られた懸濁液を22℃で1時間撹拌し、濾過した。回収固体を水で洗浄し、真空乾燥して、0.94kg(65%)を得た。

¹H−NMR(400MHz、d₆−DMSO):δ=3.72(s、3H)、3.85(m、4H)、6.47(d、1H)、6.59(bs、1H)、7.29(d、1H)、9.30(bs、1H)。

実施例7b:段階A7方法B:5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オール(8)の製造: トリフルオロ酢酸222.8gを、8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン600gおよびDMF 2850gの混合物に加えた。5%パラジウム/活性炭(50%含水品)18gを加えた。混合物を0.3MPa(3バール)の水素下に終夜撹拌した。触媒を濾過によって除去し、DMF 570gで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した(蒸留物432gを回収し、廃棄した。)。0.5M水酸化ナトリウム水溶液4095mLを2時間以内に加えた。得られた懸濁液を終夜撹拌した。生成物を遠心を用いて単離した。回収固体を水で洗浄した。単離物(480.2g;約25重量%の水を含有)を、次の段階(実施例8b)で直接用いることができる。

実施例8a:段階A8:方法A:7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン(9)の製造: 炭酸カリウム2.5kgを5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オール1.4kg、n−ブタノール14リットル、N,N−ジメチルホルムアミド1.4リットルおよび水1.4リットルの混合物に加えた。4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩1.57kgを加えた。得られた懸濁液を加熱して90℃とし、この温度で5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。50℃で、水8.4kgを加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。相分離後、水相をn−ブタノール12リットルで抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して体積約11リットルとした。tert−ブチルメチルエーテル10.7リットルを50℃で加えた。得られた混合物を2時間以内で0℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、1.85kg(86%)を得た。

単離された1.85kgを、同じ方法に従って製造されたさらなる取得物0.85kgと合わせた。水10.8リットルを加え、混合物を加熱して60℃とした。混合物をこの温度で10分間撹拌し、次に冷却して30分以内で45℃とし、次に1時間以内で0℃とした。懸濁液を0℃で2時間撹拌し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、乾燥させて、2.5kgを得た。

¹H−NMR(400MHz、d₆−DMSO):δ=1.88(m、4H)、2.36(m、4H)、2.44(t、2H)、3.57(m、4H)、3.70(s、3H)、3.88(m、4H)、4.04(t、2H)、6.63(s、2H)、6.69(d、1H)、7.41(d、1H)。

HPLC:固定相:Kinetex C18(150mm、3.0mm内径、粒径2.6μm):移動相A:トリフルオロ酢酸0.5mL/水1リットル;移動相B:トリフルオロ酢酸0.5mL/アセトニトリル1リットル;256nmでのUV検出;オーブン温度:40℃;注入体積:2.0μL;流量1.0mL/分;4段階での直線勾配:0%B→6%B(20分)、6%B→16%B(5分)、16%B→28%B(5分)、28%B→80%B(4分)、4分間保持で80%B;純度:>99,5%(Rt=11.0分)、関連する可能な副生成物:分解生成物1、RRT(相対保持時間)0.60(6.6分)代表的には<0.05%、5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オールRRT0.71(7.8分):代表的には<0.05%、分解生成物2 RRT1.31(14.4分):代表的には<0.05%、7−メトキシ−5−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オールRRT1.39(15.3分):代表的には<0.05%、9−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミンRRT1.43(15.7分):代表的には<0.05%、分解生成物3 RRT1.49(16.4分):代表的には<0.05%、7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミンRRT1.51(16.7分):代表的には<0.10%、8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミンRRT2.56(28.2分):代表的には<0.05%、8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミンRRT2.59(28.5分):代表的には<0.05%。

実施例8b::段階A8(方法B):7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン(9)の製造: 5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オール(約26重量%の水を含有)13.53gをn−ブタノール110gに懸濁させた。混合物を減圧下に濃縮した(蒸留物13.5gを回収し、廃棄した。)。炭酸カリウム17.9gおよび4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩11.2gを加えた。得られた混合物を加熱して90℃とし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を冷却して50℃とし、水70gを加えた。層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した(蒸留物54gを回収し、廃棄した。)。tert−ブチルメチルエーテル90gを65℃で加えた。得られた混合物を冷却して0℃とした。混合物を濾過し、回収固体をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、13.4g(86%)を得た。

単離物13.1gを水65.7gに懸濁させた。混合物を加熱して60℃とした。得られた溶液をゆっくり冷却して0℃とした。沈殿固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空乾燥して、12.0g(92%)を得た。

実施例9:段階A10:2−アミノピリミジン−5−カルボン酸(9b)の製造 3,3−ジメトキシプロパン酸メチル1kgを1,4−ジオキサン7リットルに溶かした。ナトリウムメトキシド溶液(30重量%メタノール中溶液)1.58kgを加えた。混合物を加熱還流し、蒸留物約4.9kgを除去した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、ギ酸メチル0.5kgを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次にグアニジン塩酸塩0.71kgを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。水13.5リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液(45重量%)0.72kgを加えた。反応混合物をさらに0.5時間加熱還流し、冷却して50℃とした。pH6に達するまで塩酸水溶液(25重量%)0.92kgを加えた。シード結晶を加え、追加の塩酸水溶液(25重量%)0.84kgをpH2に達するまで50℃で加えた。混合物を冷却して20℃とし、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水で2回、次にメタノールで2回洗浄して、0.61kg(65%)を得た。

上記手順に従って製造された4個のバッチを合わせた(合計2.42kg)。エタノール12リットルを加え、得られた懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濾過した。回収固体をエタノールで洗浄し、真空乾燥して、2.38kgを得た。

この取得物800gに、ジクロロメタン2.5リットルおよび水4リットルを加え、次にジシクロヘキシルアミン1375mLを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。回収固体を廃棄する。濾液の相を分離し、有機相を廃棄した。水酸化ナトリウム水溶液(45重量%)345mLを水相に加えた。水相を酢酸エチル2.5リットルで抽出した。相を分離し、有機相を廃棄した。塩酸(37重量%)約500mLを用いて、水相のpH値をpH2に調節した。混合物を濾過し、回収固体を水で洗浄し、乾燥させて、405gを得た。

その405gを同等品質の第2のバッチ(152g)と合わせた。酢酸エチル2リットルおよび水6リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液(45重量%)480mLを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。相を分離した。水相のpHを、塩酸水溶液(37重量%)約770mLによってpH2に調節した。混合物を濾過し、回収固体を水で洗浄し、乾燥させて535gを得た。

¹H−NMR(400MHz、d₆−DMSO):δ=7.46(bs、2H);8.66(s、2H)、12.72(bs、1H)。

実施例10:段階A9:コパンリシブ(10)の製造 7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン1250g、N,N−ジメチルホルムアミド20.3kg、2−アミノピリミジン−5−カルボン酸531g、N,N−ジメチルアミノピリジン425gおよびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩1000gの混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濾過した。回収固体をN,N−ジメチルホルムアミド、次にエタノールで洗浄し、50℃で乾燥させて、1.6kg(96%)を得た。単離物を直接2塩酸塩に変換した。

実施例11:段階A11:コパンリシブ・2塩酸塩(11)の製造 コパンリシブ1.6kgおよび水4.8kgの混合物に、pH3から4に達するまで、温度を20から25℃に維持しながら、塩酸水溶液(32重量%)684gを加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、pHをチェックした(pH3.5)。混合物を濾過し、フィルターケーキを水0.36kgで洗浄した。pHが1.8から2.0となるまで、塩酸水溶液109gを濾液に加えた。混合物を30分間撹拌し、pHをチェックした(pH1.9)。20から25℃で5時間以内でエタノール7.6kgをゆっくり加え、20分後に、結晶化が開始したら、1時間にわたって投入を停止した。エタノール添加が完了した後、得られた懸濁液を1時間撹拌した。懸濁液を濾過した。回収固体をエタノール−水混合物、最後にエタノールで洗浄し、真空乾燥して、コパンリシブ・2塩酸塩1.57kg(85%)を得た。

¹H−NMR(400MHz、d₆−DMSO):δ=2.32(m、2H)、3.11(m、2H)、3.29(m、2H)、3.47(m、2H)、3.84(m、2H)、3.96(m、2H)、4.01(s、3H)、4.19(t、2H)、4.37(t、2H)、4.48(t、2H)、7.40(d、1H)、7.53(bs、2H)、8.26(d、1H)、8.97(s、2H)、11.28(bs、1H)、12.75(bs、1H)、13.41(bs、1H)。

HPLC:固定相:Kinetex C18(150mm、3.0mm内径、粒径2.6μm):移動相A:トリフルオロ酢酸2.0mL/水1リットル;移動相B:トリフルオロ酢酸2.0mL/アセトニトリル1リットル;254nmでUV検出し、1分後に282nmとしてUV検出;オーブン温度:60℃;注入体積:2.0μL;流量1.7mL/分;2段階での1分間定組成後の直線勾配:0%B→18%B(9分)、18%B→80%B(2.5分)、2.5分間保持で80%B;純度:>99.8%(Rt=6.1分)、関連する可能な副生成物:2−アミノピリミジン−5−カルボン酸、RRT(相対保持時間)0.10(0.6分)代表的には<0.01%、4−ジメチルアミノピリミジンRRT0.26(1.6分):代表的には<0.01%、7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミンRRT0.40(2.4分):代表的には<0.03%、副生成物1 RRT0.93(5.7分):代表的には<0.05%、副生成物6 RRT1.04(6.4分):代表的には<0.05%、2−アミノ−N−{3−(2−アミノエチル)−8−メトキシ−7−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル}ピリミジン−5−カルボキサミドRRT1.12(6.9分):代表的には<0.10%、5−{[(2−アミノピリミジン−5−イル)カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル2−アミノピリミジン−5−カルボキシレートRRT1.41(8.6分):代表的には<0.01%。

実施例12:段階A11:コパンリシブ・2塩酸塩(11)のさらなる製造例 塩酸(37重量%)99mLを、コパンリシブ300gおよび水1450mLの混合物に24から30℃で加え、30℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター残留物を水25mLで2回洗浄した。エタノール6.0リットルを室温で18分以内にて濾液に加えた。得られた懸濁液を加熱して76℃とし、76から78℃で1時間撹拌した。混合物を冷却して22℃とし、この温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水120mLおよびエタノール480mLの混合物で洗浄した。懸濁液を濾過し、回収結晶を40℃で真空乾燥して、コパンリシブ・2塩酸塩295gを水和物IIとして得た。

水分(カール・フィッシャー):7.9% 塩化物(イオンクロマトグラフィー):11.7% XRPD:水和物II 測定条件: 走査軸:2θ−ω 開始位置[°2θ]:2,0000 終了位置[°2θ]:37,9900 K−α1[Å]:1,54060 発生器設定:35mA、45kV 回折計型:透過型回折計 入射ビームモノクロメータ:あり 回転:なし X線回折図形が図1にある。

実施例13:段階A11:コパンリシブ・2塩酸塩(11)のさらなる製造例 塩酸(25重量%)9.10gを、コパンリシブ15gの水(37.5g)中混合物に加えた。混合物を10分間撹拌し、濾過した。フィルター残留物を水7.0gで洗浄した。濾液を40℃で1時間以内でエタノール70.6gに加えた。追加の水2.0gを用いて、添加装置を洗った。得られた懸濁液を冷却して1時間以内で23℃とし、この温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収結晶をエタノール17.9gおよび水7.5gの混合物で2回洗浄し、風乾して、水和物IIとしてのコパンリシブ・2塩酸塩17.0gを得た。

HPLCによる純度:99.9%、<0.06%2−アミノ−N−{3−(2−アミノエチル)−8−メトキシ−7−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド 乾燥減量(120℃、30分):12.9重量% エタノール(ヘッドスペース−GC):<0.1% XRPD:水和物II 測定条件: コメント:構成=反射−透過スピナーステージ、 走査軸:ゴニオ 開始位置[°2θ]:2,0066 終了位置[°2θ]:37,9906 陽極材料:Cu K−α1[Å]:1,54060 K−α2[Å]:1,54443 K−β[Å]:1,39225 K−A2/K−A1比:0,50000 発生器設定:40mA、40kV 入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー 回転:あり。

X線回折図形が図2にある。

実施例14:段階A11:コパンリシブ・2塩酸塩(11)のさらなる製造例 コパンリシブ・2塩酸塩17gを水66gに溶かした。その透明溶液を、40℃で1時間以内でエタノール127.5gに加えた。添加装置を水2gで洗った。混合物を40℃で30分間撹拌し、冷却して3時間以内に0℃とした。懸濁液を濾過した。回収結晶を3:1−エタノール:水−混合物(体積比)20mLで3回洗浄し、風乾して、水和物IIとしてのコパンリシブ・2塩酸塩15.8gを得た。

HPLCによる純度:99.9%、0.06%2−アミノ−N−{3−(2−アミノエチル)−8−メトキシ−7−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド 質量減量(熱重量分析):12.3重量% 水分(カール・フィッシャー):12.0重量% エタノール(ヘッドスペース−GC):<0.1% XRPD:水和物II 測定条件: コメント:Scan 2−80 Trans(STOE−板金キュベット) 走査軸:ゴニオ 開始位置[°2θ]:2,0066 終了位置[°2θ]:37,9906 陽極材料:Cu K−α1[Å]:1,54060 K−α2[Å]:1,54443 K−β[Å]:1,39225 K−A2/K−A1比:0,50000 発生器設定:40mA、40kV 入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー 回転:あり。

X線回折図形が図3にある。

実施例15:段階A11:コパンリシブ・2塩酸塩(11)のさらなる製造例 塩酸7.3gを、最高30℃で、コパンリシブ12gおよび水33gの混合物に加えた。得られた混合物を25℃で15分間撹拌し、濾過した。フィルター残留物を水6gで洗浄した。エタノール11.5gを、23℃で1時間以内で濾液に加えた。添加完了後、混合物を23℃で1時間撹拌した。追加のエタノール59gを、3時間以内で混合物に加えた。添加完了後、混合物を23℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。回収結晶をエタノール11.9gおよび水5.0gの混合物で3回洗浄し、風乾して、水和物Iとしてのコパンリシブ・2塩酸塩14.2gを得た。

HPLCによる純度:>99.8%;<0.05%2−アミノ−N−{3−(2−アミノエチル)−8−メトキシ−7−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド 質量減量(熱重量分析):14.5重量% 水分(カール・フィッシャー):14.1% エタノール(ヘッドスペース−GC):<0.1% 塩化物(イオンクロマトグラフィー):11.9% XRPD:水和物I 測定条件: コメント:構成=反射−透過スピナーステージ、 生データ源:XRD測定(^*.XRDML) 走査軸:ゴニオ 開始位置[°2θ]:2,0066 終了位置[°2θ]:37,9906 陽極材料:Cu K−α1[Å]:1,54060 K−α2[Å]:1,54443 K−β[Å]:1,39225 K−A2/K−A1比:0,50000 発生器設定:40mA、40kV 入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー 回転:あり。

X線回折図形が図4にある。

実施例16:段階A11:コパンリシブ・2塩酸塩(11)のさらなる製造例 塩酸(25重量%)9.1kgを、最高温度28℃でコパンリシブ14.7kgおよび水41.9kgの混合物に加えた。得られた混合物を、透明溶液が形成されるまで、23℃で80分間撹拌した。溶液を第2の反応容器に移し入れ、移送ラインを水6kgで洗った。エタノール14.1kgを、23℃で70分以内でゆっくり加えた。エタノール添加完了後、混合物を23℃で1時間撹拌した。追加のエタノール72.3kgを、23℃で3.5時間以内にゆっくり加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体をエタノール−水混合物(2.4:1(重量比))31kgで2回洗浄した。生成物を、最高ジャケット温度40℃で3.5時間真空乾燥して、水和物Iとしてのコパンリシブ・2塩酸塩15.0kgを得た。

HPLCによる純度:>99.9%;<0.05%2−アミノ−N−{3−(2−アミノエチル)−8−メトキシ−7−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド 乾燥減量:14.7重量% 塩化物(滴定):10.8% 水分(カール・フィッシャー):14% XRPD:水和物I 測定条件: 走査軸:ゴニオ 開始位置[°2θ]:2,0066 終了位置[°2θ]:37,9906 陽極材料:Cu K−α1[Å]:1,54060 K−α2[Å]:1,54443 K−β[Å]:1,39225 K−A2/K−A1比:0,50000 発生器設定:40mA、40kV 入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー 回転:あり。

X線回折図形が図5にある。

XRPD(表)