技术领域:
[0001] 本
发明涉及一种高效制备阿立哌唑中间体的方法,具体涉及一种阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁
氧基)-3,4-二氢喹诺
酮)的高效制备方法.所述高效制备阿立哌唑中间体的方法包括使用杂
多酸或杂多酸盐与相转移催化剂组成复合催化剂和使用酮(醇)-
水共沸体系.背景技术:
[0002]
精神分裂症是由中枢神经系统中多巴胺能神经系统的过度神经传递活性导致的最普通类型的神经病.已经开发出一些具有阻断中枢神经系统中多巴胺能受体的神经传递的活性药物.例如,在所开发的药物中存在吩噻嗪类型的化合物如氯丙嗪(chlorpromazine);丁酰基苯类型的化合物如氟哌啶醇(haloperidol);和苯基酰胺类型的化合物如硫苯酰胺(sulpiride).这些药物用于在精神分裂症的急性期间改善所谓的
阳性症状(positive symptoms)例如幻觉、妄想、兴奋等等.
[0003] 然而,用于
治疗精神分裂症的很多药物并不能有效改善所谓的
阴性症状,这些阴性症状在精神分裂症的慢性期间被观察到,例如冷漠(apathy)、情绪抑郁、精神迟钝等等.目前使用的药物已产生不希望的
副作用,例如静坐不能、肌张
力阻碍(dystonia)、帕金森综合症
运动障碍(Parkinsonism dyskinesia)和迟发性运动障碍(late dyskinesia),都是由阻断纹状体中多巴胺能受体的神经传递导致的.
[0004] 阿立哌唑(式1)是精神药物,其化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)一喹诺酮，是新一代抗精神分裂症药物，由日本大壕制药株式会社开发，2002年11月美国FDA批准上市并用于临床，国产阿立哌唑也于2004年批准在我国上市。2007年美国FDA批准了其作为重度
抑郁症的
辅助治疗药物.它显示出对多巴胺D2和D3、5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体的高
亲和性,对多巴胺D4、5-羟色胺5-HT2C和5-HT7、a1-肾上腺素和组胺H1受体的中等亲和性,以及对5-羟色胺再摄取
位置的中等亲和性.而且,阿立哌唑对胆
碱能毒蕈碱型受体没有明显的亲和性.阿立哌唑的作用机理,和其它在精神分裂症中具有功效的药物一样,依然是未知的.但是,已经提出,阿立哌唑的功能是通过在D2和5-HT1A受体的部分激动剂活性和在5-HT2A受体的拮抗剂活性的组合介导的.尤其是当药物能够减少不希望的副作用时,仍然是高度希望得到能够有效改善精神分裂症所述阴性症状和有效改善精神分裂症所述阳性症状的药物.
[0005] US5006528公开了一种使用水作
溶剂制备阿立哌唑中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹 诺酮(BBQ)的方法;US2007238876A1公开了用水做溶剂,使用分段升温法制备7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法;US2010113784A1公开了使用丙酮作溶剂制备7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法;使用溶剂二甲基甲酰胺的阿立哌唑中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的合成公开于J.Med.Chem.1998,41,658-667中.DMF的回收也是非常困难的.
[0006]
[0007] 国内近年来关于阿立哌唑的合成方法研究很多,暴茜等人所发表的[阿立哌唑的合成方法研究进展,合成化学,2008年第16卷第2期,123-126]对阿立哌唑的合成方法进行了总结,从文章中可知合成阿立哌唑的方法很多,但是阿立哌唑的总收率较低.一般在60%-70%,而且在合成过程中易发生副反应,特别是第一步反应中易生成二取代物,难以与主产物分离,影响后续反应. 并且绝大部分合成工艺只是停留在实验研究和小试水平,不具备生产工业化的意义.为此国内一些著名企业和科研院所为解决工业化生产问题付出了很多的努力.并且取得了不错的成就.譬如:成都康弘于2008年
申请的中国
专利CN101538252A,提出了以4-甲基-3-硝基
苯酚为原料,经酰化、溴化、取代、
水解脱羧、酯化、取代、缩合等反应制得中间体,再还原关环得阿立哌唑.此方法中确实避免了一些苛刻的反应条件和对环境不友好的
试剂.但因为步骤多,造成总收率低生产成本高的
缺陷,并且其中有些中间体也存在不太稳定的特点.2009年他们又申请的中国专利CN101781246A提出了一种合成阿立哌唑的改进方法,它确实比前面的那些方法的
工业实用性更强些.它主要通过以下两步完成:
[0008] 1.以7-HQ和1,4-二溴
丁烷为原料,通过7-HQ和不低于6倍物质的量的1,4-二溴丁烷,以
碳酸
钾做催化剂和缚酸剂,在95%
乙醇中发生醚化反应.反应毕,通过加入非极性溶剂,而简单方便地回收过量的1,4-二溴丁烷,套入下批投料,大大降低了生产成本.
[0009] 2.以所得中间体BBQ和DCP为原料,碘化钠做催化剂,碳酸钾做缚酸剂,在丁酮-
水体系中进行缩合反应.报道其收率达到97%(对BBQ).
[0010] 经过我们验证,没有达到报道的效果.其他单位和个人也对阿立哌唑进行了一定的研究,但总体效果并不比他们强.甚至有些使用了较毒的试剂和辅料,会对环境不友好,有些需要特殊的设备及高温等.
[0011] 为了能使阿立哌唑的制备工艺更适应于工业化规模生产,提高阿立哌唑的
质量和收率, 简化处理步骤,降低生产成本,尽量避免使用毒性较大的物料和高沸点的溶剂.在阿立哌唑的制备中, 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备非常关键,对其质量和收率起着决定性的作用.本
申请人在翻阅了前人大量的相关资料,并结合自己丰富的实践经验的
基础上,针对阿立哌唑中间体的合成方法进行了改进,改进后的发方法不仅避免了高沸点,高毒性的物料的使用,提高了过量原辅料和溶剂的循环利用率,适应绿色环保节能减排的生产目标,而且首先将新型催化剂杂多酸或杂多酸盐与相转移催化剂组合使用运用于制备阿立哌唑的关键中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)中,通过简单的后处理,就可制备得到高纯度的中间体,HPLC含量大于97%,收率达到了90%以上.大大降低了生产成本.
发明内容:
[0012] 本发明提供了一种操作简单、安全环保、质优价廉、适于工业化生产的高效制备阿立哌唑中间体的方法.
[0013] 本发明的技术解决方案:
[0014] 一种式(Ⅱ)化合物和7-羟基-3,4-二氢喹诺酮在杂多酸或杂多酸盐-相转移催化剂组成的复合催化剂和碱性化合物存在的条件下以低级酮(醇)-水作溶剂进行醚化反应制备阿立哌唑的关键中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法.[0015] 所述复合催化剂中的杂多酸或杂多酸盐优选磷钨酸或磷钨酸盐或磷钼酸或磷钼酸盐;其中相转移催化剂优选,四丁基溴化铵, 三辛基甲基
氯化铵,十六烷基三丁基溴化铵;碱性化合物优选无机碱碳酸钾,碳酸钠;低级酮(醇)优选乙醇、丙酮、2-丁酮或异丙醇,最优选2-丁酮. 式(Ⅲ)化合物是由7-羟基-3,4-二氢喹诺酮与不低于6摩尔当量式(Ⅱ)化合物,在复合催化剂和碱性化合物存在的条件下,以低级酮-水做溶剂进行醚化反应制备得到.反应完全后,蒸除低级酮,加入适量的水和非极性溶剂,搅拌析晶,析出式(Ⅲ)完成后,过滤,洗涤,滤干.滤液静置分层,水洗至中性,回收非极性溶剂后,余下物即为过量的式(Ⅱ)化合物.
[0016] 醚化反应中式(Ⅱ)化合物用量优选为7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的6-8倍摩尔当量;非极性溶剂优选烷
烃、环烷烃或其混合物;复合催化剂优选磷钨酸铵-四丁基溴化铵,磷钼酸铵-四丁基溴化铵;碱性化合物优选无机碱碳酸钾;低级酮优选2-丁酮; 式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物中的X1、X2优选为共同为溴.
[0017]
[0018] 其中X1或X2单独或共同为氟、氯、溴、碘.
[0019] 本发明与
现有技术相比存在以下创新点:
[0020] 1)醚化反应中通过使用低沸点、低毒且能与水形成共沸的2-丁酮,同时加大1,4-二卤代丁烷的量和加入复合催化剂,使得反应在较低
温度下能有效进行,有效地降低了二取代物的生成.在后处理过程中引入非极性溶剂,不但简化了后处理步骤,而且能简单方便地回收1,4-二取代丁烷反应物,循环利用,大大降低了生产成本,并且降低了能耗.
[0021] 2)本反应中加入复合催化剂中的磷钨酸铵,经过滤后可重复使用.[0022] 3)整个反应操作安全、简单,收率高,产品纯度高.具体实施方式:
[0023]
实施例1:使用磷钨酸铵-四丁基溴化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0024] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丁酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g磷钨酸铵-四丁基溴化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得50.44g 阿立哌唑中间体醚化物.收率92%,纯度(HPLC):97.76%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.
[0025] 实施例2:使用磷钼酸铵-四丁基溴化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0026] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml2-丁酮-水、300g1,4-二溴丁烷、0.2g 磷钼酸铵-四丁基溴化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应
4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得49.89g 阿立哌唑中间体醚化物.收率91%,纯度(HPLC):97.25%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.
[0027] 实施例3:使用磷钨酸铵-三辛基甲基氯化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0028] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丙酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g 磷钨酸铵-三辛基甲基氯化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁丙酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得49.5g 阿立哌唑中间体醚化物.收率90.2%,纯度(HPLC):98.05%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.[0029] 实施例4: 使用磷钼酸铵-三辛基甲基氯化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0030] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丙酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g 磷钼酸铵-三辛基甲基氯化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁丙酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得49.34g 阿立哌唑中间体醚化物.收率90.0%,纯度(HPLC):98.15%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.[0031] 实施例5: 使用磷钨酸铵-十六烷基三丁基溴化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0032] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丙酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g 磷钨酸铵-十六烷基三丁基溴化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁丙酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得46.6g 阿立哌唑中间体醚化物.收率85%,纯度(HPLC):97.05%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.[0033] 实施例6: 使用磷钼酸铵-十六烷基三丁基溴化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0034] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丙酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g 磷钼酸铵-十六烷基三丁基溴化磷,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁丙酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得47.8g 阿立哌唑中间体醚化物.收率87.2%,纯度(HPLC):98.35%.滤液静置分层,充分水洗 后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.[0035] 实施例7:使用磷钨酸铵-四丁基溴化铵做催化剂,正己烷做结晶助剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0036] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丁酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g磷钨酸铵-四丁基溴化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁酮后,加入300ml水和900ml正己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得49.89g 阿立哌唑中间体醚化物.收率91%,纯度(HPLC):97.36%.滤液静置分层,充分水洗后回收正己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的正己烷,也可套入下批的后处理中.
[0037] 实施例8:使用磷钨酸铵四丁基溴化铵做相转移催化剂,石油醚做结晶助剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0038] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丁酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g磷钨酸铵-四丁基溴化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁酮后,加入300ml水和900ml石油醚,搅拌析晶,抽滤,重结晶得47.7g 阿立哌唑中间体醚化物.收率87%,纯度(HPLC):97.56%.滤液静置分层,充分水洗后回收石油醚,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的石油醚,也可套入下批的后处理中.
[0039] 实施例9:使用磷钨酸铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0040] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丁酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g磷钨酸铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液蒸除2-丁酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得48.25g 阿立哌唑中间体醚化物.收率88%,纯度(HPLC):97.86%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.
[0041] 实施例10:使用磷钼酸铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0042] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丁酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、0.2g磷钼酸铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反应4-6小时.降温,过滤,滤液 蒸除2-丁酮后,加入300ml水和900ml环己烷,搅拌析晶,抽滤,重结晶得48.2g 阿立哌唑中间体醚化物.收率88%,纯度(HPLC):97.46%.滤液静置分层,充分水洗后回收环己烷,剩余液即为1,4-二溴丁烷,回收率为95%,可以直接投入下批反应.同时回收的环己烷,也可套入下批的后处理中.
[0043] 实施例11:使用四丁基溴化铵做催化剂制备阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)
[0044] 在1L洁净反应瓶中,加入30g 7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、360ml 2-丁酮-水、300g 1,4-二溴丁烷、6g磷钨酸铵-四丁基溴化铵,9g碳酸钾,加毕,升温至回流.回流反
