一种肝炎药物中间体的制备方法
专利汇可以提供一种肝炎药物中间体的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 肝炎 药物中间体的制备方法，其特征在于，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化 氨 基保护、傅克酰基化反应、硝化反应、溴化反应，最后偶连得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基] 丁烷 -1,4-二 酮 。本发明原料易得，反应条件要求低，副反应少，产率高，1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮可以作为制备哌仑他韦的药物中间体。，下面是一种肝炎药物中间体的制备方法专利的具体信息内容。
1. 一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-
2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 将间氟苯胺溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺；
(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮；
(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮；
(4) 将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-
2-氟-5-硝基苄基）乙酮；
(5) 将2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮缩合， 得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮。
2.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。
3.根据权利要求2所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、
1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃；
所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=
1︰1 3︰2 6；反应时间为12 72小时。
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4.根据权利要求3所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为二硫化碳或硝式苯；所述路易斯酸催化剂为三氯化铝；所述酰化试剂为乙酰氯；
反应温度为0～50℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1.5 2.5︰2.5 4；反应时间为40 60小时。
~ ~ ~
5.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮与硝基化试剂进行反应，所述硝基化试剂选自浓硫酸与浓硝酸、硝酸钾或硝酸钠的混合物，浓硝酸，发烟硝酸；反应温度为-20 10℃；反应时间为0.5 5小时；
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4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2 8。
~
6.根据权利要求5所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：反应时间为1 3小~
时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2 6。
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7.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的卤代反应中，溶剂为苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷，四氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
8.根据权利要求1或7所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的卤代反应中，卤化试剂为氯气、溴素、碘、或者溴化氢溴化吡啶。
9.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤（5）中的2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮的缩合反应在氯化锌和二乙胺存在下进行；缩合溶剂为芳烃和醇的混合物；缩合反应温度为0～100℃，反应时间为24～72小时。
10.根据权利要求9所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应在室温下进行，反应时间为40～50小时。
一种肝炎药物中间体的制备方法
技术领域
背景技术
该方法的不足之处在于起始原料采购困难，而且价格不菲。同时，经过多步骤反应之后，需要将分子中的氯转化成为取代氨基，该取代反应时需要使用的4,5-双（二苯基膦基）-
9,9-二甲基氧杂蒽，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)催化剂，该催化剂价格昂贵，回收利用困难，因此导致生产成本居高不下。
发明内容
(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮（结构式IV）；
(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮（结构式IV）进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-
5-硝基苯乙酮（结构式V）；
(4) 将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮（结构式V）经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮（结构式VI）；
式中，X为氯、溴或碘；
(5) 将2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮（结构式VI）与4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮（结构式VI）缩合，得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮（结构式I）。
反应时间为40 60小时。
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2、本发明的反应过程包括乙酰化氨基保护、傅克酰基化、硝化、溴化缩合等反应，这些反应条件要求低，副反应少，产率高。
具体实施方式
在500ml四口瓶中加入乙酸220ml和间氟苯胺55.5g（0.5M），搅拌成均一体，慢慢加入乙酸酐53.6g(0.525M)（有明显升温）。加完后加热升温，升温至105℃。保温反应2hrs。
4-乙酰胺基苯乙酮，直至加完。加完后在-15℃条件下保温搅拌反应2hrs。反应结束，反应液倒入200g冰水中稀泽，并用150ml，100ml二氯乙烷萃取二次。合并有机相用水100ml洗涤一次。再加入含水量碳酸氢钠水液100ml，搅拌30min，分层，有机相再用水100ml洗涤一次。得有机相，减压脱除溶剂二氯乙烷，脱尽溶剂，加入45g乙酸乙酯，加热溶解，冷却。冷至室温，慢慢滴加50g正已烷搅拌结晶。冷至20℃，搅拌1hr，抽滤，洗涤，干燥得17.7g固体硝化产物
4-乙酰胺基-2-氟- 5-硝基苯乙酮。含量97.0%以上，收率73.6%
1HNMR(CDCl3):δ:10.65(s，1H,NH)；8.865（d，1H，J=9hz）;8.755（d，1H，J=15Hz）;2.66(d，3H，CH3CONH);2.35（s,3H,CH3CO）;
实施例5，2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮的制备
在500ml四口瓶中，加入14.4g（60mM）4-乙酰胺基-2-氟-5-硝基苯乙酮和360mL纯苯，加热至30℃，搅拌溶解。溶解后慢慢滴加3.2g溴素和20ml纯苯溶液。滴加结束后在30℃左右搅拌反应，直至溴素颜色消失。反应结束，减压脱除纯苯，脱尽纯苯。加入100ml甲苯，溶成均一体，直接用于下步反应。分析：溴化物含量30%左右。
8.0g(11nM)二乙胺和29.6g(40nM)叔丁醇，室温（25℃）搅拌2hrs。加入实施例4反应产物的甲苯溶液，室温（25℃）反应2hrs，然后加热至30℃，保温搅拌反应40 48hrs。反应结束，加入~
15%的硫酸水溶液400ml，搅拌2 3hrs。抽滤，依次用水，甲苯和甲醇洗涤得淡黄色固体，固体~
中再加入200ml乙酸乙酯，加热回流2hrs，冷却，冷至室温。抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得类白色固体7.7g，含量98.0%以上，溴化偶联二步收率80.4%。
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