一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法
阅读：28发布：2024-01-27
专利汇可以提供一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，所述合成方法如下：①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个 醛 基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；②：P2通过与P3的偶联反应生成E，惊奇地发现，收率达到70％；③：E通过与 盐酸 羟胺反应，生成F，收率约80％；④F 水 解 得到G，收率约90％；本发明的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法合成C的总收率达到约43％，相对 现有技术 ，收率得到极大提高，且该条新路线的起始原料P1和P3便宜易得，适合大量合成，避免了路线1中由Q3合成E时的累量和纯化较难的弊端。，下面是一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法专利的具体信息内容。
1.一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：
①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；
具体过程如下：反应瓶中投入P1、HMTA、TFA，加热至120℃反应20小时，将反应液倒入
40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得P2纯品，纯度99.56％，收率85％；
②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；
具体过程如下：称取P2、P3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到E纯品，纯度：99.0％，收率70％；
③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入E，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥，得到淡黄色粉末状固体F，纯度：99.1％，收率：80％；
④：B水解得到C，收率约90％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇，搅拌，再加入F，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得到白色固体G，纯度：
99.3％，收率：90％。
2.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，其特征在于：所述①中HMTA：P1＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，溶剂可选：醋酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸，反应温度可选：100-130℃，优选120℃(反应16小时)。
3.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，其特征在于：所述②中P3：P2＝(1-3)eq：1eq，优选1.2：1，Pd(dppf)Cl2：CuCl：KHCO3：异丁酸＝1:10:
20:4(质量比)，反应温度可选：100-130℃，优选110℃(反应16小时)。
4.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，其特征在于：所述④中滴加1N氢氧化钠水溶液时，需0.5-1小时滴加完毕。
一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于非布司他相关制备领域，特别涉及一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法。
背景技术
[0002] 非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基) 苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，现有技术中非布司他的某个特定杂质的合成方法如下：①先通过Q1和Q2的成环反应，生成噻唑环Q3，收率约90％；②Q3通过与HMTA反应在苯环上引入两个醛基，生成Q4，收率约3％；③Q4与溴代异丁烷反应生成E，收率仅10％；④E通过与盐酸羟胺反应，生成F，收率约
80％；⑤F水解得到G，收率约90％；如下所示：
80％；⑤F水解得到G，收率约90％；如下所示：
[0003]
[0004] 但是，现有技术中Q3生成Q4的反应转化率极低，收率约3％，同时， Q4生成E的反应转化率也很低，收率仅约10％，故导致合成非布司他中特定杂质G极为困难，总收率仅约0.2％，为此，本发明提出一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法。
发明内容
[0005] 为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，本发明的非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法合成C的总收率达到约43％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新路线的起始原料P1和P3便宜易得，适合大量合成。避免了路线1中由Q3合成E时的累量和纯化较难的弊端。
[0006] 为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，所述合成方法如下：
[0007] ①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；
[0008] 具体过程如下：反应瓶中投入P1、HMTA、TFA，加热至120℃反应20小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得P2纯品，纯度99.56％，收率85％；
[0009] ②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；
[0010] 具体过程如下：称取P2、P3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到E 纯品，纯度：99.0％，收率70％；
[0011] ③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；
[0012] 具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入E，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC 监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥，得到淡黄色粉末状固体F，纯度：99.1％，收率：80％；
[0013] ④：B水解得到C，收率约90％；
[0014] 具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇，搅拌，再加入F，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得到白色固体G，纯度：99.3％，收率：90％。
[0015] 作为本发明的一种优选实施方式，所述①中HMTA：P1＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，溶剂可选：醋酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸，反应温度可选： 100-130℃，优选120℃(反应16小时)。
[0016] 作为本发明的一种优选实施方式，所述②中P3：P2＝(1-3)eq：1eq，优选1.2：1，Pd(dppf)Cl2：CuCl：KHCO3：异丁酸＝1:10:20:4(质量比)，反应温度可选：100-130℃，优选110℃(反应16小时)。
[0017] 作为本发明的一种优选实施方式，所述④中滴加1N氢氧化钠水溶液时，需0.5-1小时滴加完毕。
[0018] 本发明的有益效果为：
[0019] 本发明的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法合成C的总收率达到约43％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新路线的起始原料 P1和P3便宜易得，适合大量合成。避免了路线1中由Q3合成E时的累量和纯化较难的弊端。
附图说明
附图说明
[0020] 图1为一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法的合成路线图；
具体实施方式
[0021] 为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
[0022] 请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法；
[0023] 实施例1
[0024] ①：反应瓶中投入P1(100g，436.7mmol，1.0eq)、HMTA(122g，873.3mmol， 2.0eq)、TFA(1000ml)，加热至120℃反应16小时，TLC监控原料P1反应完全后，将反应液温度降至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(1200ml) 中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(500ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1) 得P2纯品(112g)，纯度99.83％，收率90％；
[0025] ②：称取P2(110g，386mmol，1.0eq)、P3(79.3g，463.2mmol，1.2eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.5g)、溴化亚铜(5.0g)、碳酸氢钾(10.0g)、异丁酸(2.0g)、甲苯(500ml)加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，TLC 监控原料P2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(500ml)淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到E 纯品(101.4g)，纯度：98.8％，收率70％；
[0026] ③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(900g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(46.2g，665mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(69.2g，665mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入E(100g，
266mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应 3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(78.7g)，纯度：99.1％，收率： 80％；
266mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应 3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(78.7g)，纯度：99.1％，收率： 80％；
[0027] ④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(441g)，搅拌，再加入F(70g， 189.5mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液 (205.4g，218mmol，1.15eq)，
0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(256.5g，235mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(100g 乙醇和12g水的混合液)，干燥得到白色固体C(58.2g)，纯度：99.2％，收率：90％。
0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(256.5g，235mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(100g 乙醇和12g水的混合液)，干燥得到白色固体C(58.2g)，纯度：99.2％，收率：90％。
[0028] 实施例2
[0029] ①：反应瓶中投入P1(10.0g，43.67mmol，1.0eq)、HMTA(15.25g， 109.2mmol，2.5eq)、TFA(100.0ml)，加热至120℃反应14小时，TLC监控原料P1反应完全后，将反应液温度降至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(120.0ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(50.0ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得P2纯品(11.1g)，纯度99.80％，收率89％；
[0030] ②：称取P2(11.0g，38.6mmol，1.0eq)、P3(9.9g，57.9mmol，1.5eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.05g)、溴化亚铜(0.5g)、碳酸氢钾(1.0g)、异丁酸(0.2g)、甲苯(50.0ml)加到三口瓶中，升温至110℃反应17小时， TLC监控原料P2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(50.0ml) 淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 得到E纯品(10.3g)，纯度：98.8％，收率71％；
[0031] ③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(90.0g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(4.62g，66.5mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(6.92g，66.5mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入E(10.0g，26.6mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(60.0g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(60.0g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)， 60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(7.7g)，纯度：99.1％，收率：78％；
[0032] ④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(44.1g)，搅拌，再加入F(7.0g， 18.95mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液 (20.54g，21.8mmol，
1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(25.65g，23.5mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次 (10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.7g)，纯度： 99.2％，收率：88％。
1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(25.65g，23.5mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次 (10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.7g)，纯度： 99.2％，收率：88％。
[0033] 实施例3
[0034] ①：反应瓶中投入P1(100g，436.7mmol，1.0eq)、HMTA(122g，873.3mmol， 2.0eq)、TFA(1000ml)，加热至130℃反应14小时，TLC监控原料P1反应完全后，将反应液温度降至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(1200ml) 中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(500ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1) 得P2纯品(111.4g)，纯度99.83％，收率89.5％；
[0035] ②：称取P2(110g，386mmol，1.0eq)、P3(79.3g，463.2mmol，1.2eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.5g)、溴化亚铜(5.0g)、碳酸氢钾(10.0g)、异丁酸(2.0g)、甲苯(500ml)加到三口瓶中，升温至120℃反应16小时，TLC 监控原料P2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(500ml)淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到E 纯品(100g)，纯度：98.8％，收率69％；
[0036] ③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(900g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(46.2g，665mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(69.2g，665mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入E(100g，
266mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应 3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(75.7g)，纯度：99.1％，收率： 77％；
266mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应 3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(75.7g)，纯度：99.1％，收率： 77％；
[0037] ④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(441g)，搅拌，再加入F(70g， 189.5mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液 (205.4g，218mmol，1.15eq)，
0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(256.5g，235mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(100g 乙醇和12g水的混合液)，干燥得到白色固体C(59.5g)，纯度：99.2％，收率：92％。
0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(256.5g，235mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(100g 乙醇和12g水的混合液)，干燥得到白色固体C(59.5g)，纯度：99.2％，收率：92％。
[0038] 实施例4
[0039] ①：反应瓶中投入P1(12.0g，52.4mmol，1.0eq)、HMTA(18.3g，131mmol， 2.5eq)、TFA(100.0ml)，加热至110℃反应17小时，TLC监控原料P1反应完全后，将反应液温度降至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液 (120.0ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(50.0ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得P2纯品(12.8g)，纯度99.83％，收率86％；
[0040] ②：称取P2(12.0g，42.1mmol，1.0eq)、P3(10.8g，63.2mmol，1.5eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.05g)、溴化亚铜(0.5g)、碳酸氢钾(1.0g)、异丁酸(0.2g)、甲苯(50.0ml)加到三口瓶中，升温至100℃反应18小时， TLC监控原料P2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(50.0ml) 淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 得到E纯品(10.6g)，纯度：99.0％，收率67％；
[0041] ③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(90.0g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(4.62g，66.5mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(6.92g，66.5mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入E(10.0g，26.6mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(60.0g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(60.0g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)， 60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(7.9g)，纯度：99.0％，收率：80％；
[0042] ④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(44.1g)，搅拌，再加入F(7.0g， 18.95mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液 (20.54g，21.8mmol，
1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(25.65g，23.5mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次 (10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.7g)，纯度： 99.4％，收率：88％。
1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(25.65g，23.5mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次 (10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.7g)，纯度： 99.4％，收率：88％。
[0043] 实施例5
[0044] ①：反应瓶中投入P1(12.0g，52.4mmol，1.0eq)、HMTA(18.3g，131mmol， 2.5eq)、AcOH(100.0ml)，加热至120℃反应17小时，TLC监控原料P1反应完全后，将反应液温度降至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液 (120.0ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(50.0ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得P2纯品(12.2g)，纯度99.5％，收率82％；
[0045] ②：称取P2(12.0g，42.1mmol，1.0eq)、P3(10.8g，63.2mmol，1.5eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.05g)、溴化亚铜(0.5g)、碳酸氢钾(1.0g)、异丁酸(0.2g)、甲苯(50.0ml)加到三口瓶中，升温至120℃反应18小时，TLC监控原料P2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(50.0ml) 淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 得到E纯品(10.4g)，纯度：99.3％，收率66％；
[0046] ③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(90.0g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(4.62g，66.5mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(6.92g，66.5mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入E(10.0g，26.6mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(60.0g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(60.0g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)， 60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(8.1g)，纯度：99.2％，收率：82％；
[0047] ④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(44.1g)，搅拌，再加入F(7.0g， 18.95mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液 (20.54g，21.8mmol，
1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(25.65g，23.5mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次 (10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.9g)，纯度： 99.6％，收率：91％。
1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时， TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至
25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(25.65g，23.5mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次 (10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.9g)，纯度： 99.6％，收率：91％。
[0048] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
[0049] 此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
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