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吡啶CDK9激酶抑制剂

阅读:791发布:2024-01-17

专利汇可以提供吡啶CDK9激酶抑制剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且披露了具有化学式(Ia)的化合物,其中R2、R12、R16、J、Q、X、Y以及Z是根据在 说明书 中所定义,及其药学上可接受的盐。这些化合物可以用作 治疗 疾病 的药剂,这些疾病包括癌症。还提供了包含一种或多种具有化学式(Ia)的化合物的药物组合物。,下面是吡啶CDK9激酶抑制剂专利的具体信息内容。

1.一种具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中
12
R 是卤素或H;
J是N或CH;
1
Q是N或CR;
1
Z是N或CR;
其中X与Y之间的键可以是单键或双键;并且
3
如果存在双键,则Y是CR并且X是CH,Y是CH并且X是CH,Y是N并且X是CH,Y是
3 3
N并且X是CR,Y是CR并且X是N,Y是N并且X是N,或Y是CH并且X是N;并且
如果存在单键,则Y是CH2并且X是CH2或C(O),或Y是NH或N(C1-C3烷基)并且X是
C(O);
3 3A 3A
R选自下组,该组由以下各项组成:R 、C(O)R 和CN;
3A
R 选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、环烷基、
3A
环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基;其中该R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选
3B 3B
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 和卤素;其
3A
中该R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个卤素取代;
3B
R 选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基以及芳基,其中该
3B
R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:F、Cl、Br以及I;
1 1A 1A
R选自下组,该组由以下各项组成:H、CN、Cl、Br、I、F、R 以及OR ;
1A
R 选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
2
R选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中该
2
RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、NRSO2NRC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4 4
OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
4 4 4 4 4 4
OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
4 4 4 4 4 4 4
N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、OSO2NH2、
4 4 4 4 4
OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
4
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
4
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、
5 5 5 5 5
C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
4
以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或
6 6 6 6 6
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6
NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
6 6 6 6 6 6
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、
6 6
SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Br以及I;
5
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
6
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
6
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
6A
成:卤素和R ;
6A
R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基、杂
6A
环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代;
16 7 7 7 7
R 选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR、NHC(O)R、NHS(O)2R、NHC(O)OR、NHC(O)
7 7
NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2;
7
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
7
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
8 8 8 8 8 8
NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)
8 8 8 8 8
N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
7
以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或
9 9 9 9 9
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
9 9 9 9 9 9
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、
9 9 9 9 9 9
SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
8
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
8
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
10 8
成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地
11 11
被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O);
9
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
9
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、
13 13 13 13 13 13 13 13 13
NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)
13 13 13 13 13 13 13 13
NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)
13 13 13 13 13 13
NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、
9
OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环
14 14
烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、
14 14 14 14 14 14 14 14 14
NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、
14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、
14 14 14 14 14 14
C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
10
R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
11
R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
11
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
11
成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
13
R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
13
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
13
成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;并且
14
R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6
14
炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
14
成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及I。
12
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 是卤素。
12
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 是Cl。
16
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 选自下组,该组由以下
7 7
各项组成:NHR和NHC(O)R 。
1 1
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中J是CH;Q是CR ;Z是CR ;
1
其中X与Y之间的键是单键;Y是CH2并且X是CH2;并且R 是H。
1 1
6.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中J是CH;Q是CR ;Z是CR ;
1
其中X与Y之间的键是双键;Y是N并且X是CH;并且R是H。
2
7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 是C1-C6烷基;其中该
2 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、
4 4 4 4
SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。
2
8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 是C1-C6烷基;其中该
2 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、
4 4 4 4
SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。
4
9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个
4 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基
6 6
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)
6 6
R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
4
10.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每
4 4
个RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环
6 6
烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、
6 6
CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
4
11.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R ,在每次出现时,独立
4
地是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
4
12.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R ,在每次出现时,独立
4
地是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
4
13.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R ,在每次出现时,独立
4
地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
6 6 6 6
以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
4
14.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R ,在每次出现时,独立
4
地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
6 6 6 6
以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
15.如权利要求1所述的化合物,该化合物选自下组,该组由以下各项组成:
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[5-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡
啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己
烷-1,4-二胺;
反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}
基)环己醇;
反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己
醇;
反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二化四氢噻吩-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪
唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}
哌啶-3-甲酰胺-(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1);
5-氯-N-环戊基-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
1-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)
环己基]-3-甲基脲;
N-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)
环己基]甲烷磺酰胺;
(3R)-N-[4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(吡
啶-2-基)丙烷-1,3-二胺;
1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-3-(二甲基
氨基)丙-2-醇;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基)
乙烷-1,2-二胺;
N-[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪
唑-6-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基
丙烷-1,3-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡啶-4-基)丙-2-基]吡
啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌
啶-3-基]吡啶-2-胺;
5-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]嘧
啶-2-胺;
5-氯-N-[2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三
唑-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基)
乙烷-1,2-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]
吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)丙基]吡
啶-2-胺;
1 2 2
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2-三甲基丙
烷-1,2-二胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基丙
烷-1,3-二胺;
3
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,3-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡嗪-2-基)丙-2-基]吡
啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡
啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡
啶-2-胺;
N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丁
烷-1,4-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡
啶-2-胺;
N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基
乙烷-1,2-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡
啶-2-胺;
4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基
丁-2-醇;
N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-苯基
丙烷-1,3-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡
啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺;
2
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙烷-1,2-二胺;
5-氯-N-(2-环己基乙基)-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基乙
烷-1,2-二胺;
N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2,2-四甲基
丙烷-1,3-二胺;
2-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇
N-苄基-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺;
3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺;
4-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯
酚;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,4-二胺;
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙
烷-1,3-二胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
N-[4-(氨基甲基)苄基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基
丙-2-醇;
1-氨基-3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)
丙-2-醇;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基)
乙烷-1,2-二胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环
[2.2.2]辛-3-胺;
(3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环
[2.2.2]辛-3-胺;
2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢-1H-异
吲哚-4-胺;
2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊
二烯并[c]吡咯-4-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-(环丙基甲
基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
苄基4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯;
叔丁基{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丙
烷-1,3-二胺;
N-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丁
烷-1,4-二胺;
N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙
烷-1,2-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-4-基)乙基]吡
啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-3-基)乙基]吡
啶-2-胺;
2
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-苯基乙烷-1,2-二胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(哌啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[(2R)-氮杂环丁-2-基甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-胺;
N-[2-(氮杂环丁-2-基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-胺;
(4aS,8R,8aS)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}十氢
异喹啉-8-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡咯烷-2-基)乙基]吡
啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]
壬-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]
壬-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]
壬-1-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]
甲基}吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟吡咯烷-3-基)甲基]吡
啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]
辛-2-胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌
啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]吡
啶-2-胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯
烷-3-基]乙基}吡啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]
辛-1-胺;
(1S,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺
[3.5]壬-1-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺
[3.4]辛-8-胺5,5-二氧化物;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
(3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环
庚-3-胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环
庚-3-胺;
(1R,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺
[3.5]壬-1-胺;
N-{[3-(氨基甲基)环己基]甲基}-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)
乙酰胺;
4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)苯磺酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[4-(1-{2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-苯并三唑-6-基)-5-氯吡
啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]
吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡
啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-[5-氯-4-(1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡
啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)
甲基]苯甲酸
N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
甲基4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲
哚-1-基)甲基]苯甲酸酯;
N-{5-氯-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-[5-氯-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)
吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-{4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}
哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲
哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-{4-[1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲
酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(喹喔啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
N-[5-氯-4-(1-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)
吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(4-氨磺酰基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪
唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪
唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
(2E)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡
啶-4-基)丙-2-烯酰胺;
(1R,2S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-环戊
基环丁烷-1,2-二甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(2-氧代吡
啶-1(2H)-基)丙酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)
乙酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
1-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代吡
咯烷-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,3-二氢[1,4]二
氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡
啶-3-基)-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噻唑-7-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰
胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氧代螺[3.3]庚
烷-2-甲酰胺;
苄基(1R,5S,6r)-6-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}
氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基氮杂环丁
烷-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-甲基氧杂环丁
烷-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-4-羟基-4-(三氟
甲基)环己烷甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(2,2-二甲基丙
酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰
基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
8 2
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-乙基-5-硫
杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
8 2
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-苯基-5-硫
杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(环己基羰
基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(2-甲基丙酰
基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(苯基磺酰
基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
7-苯甲酰基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-硫
杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-乙基-1-硫
杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环
戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰
基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
(2E)-N-氨基甲酰基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}丁-2-烯二酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丙烷-1,1-二甲
酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰
胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-4-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
(2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺
[3.4]辛-2-胺;
(2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺
[3.4]辛-2-胺;
(2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺
[3.5]壬-2-胺;
(2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺
[3.5]壬-2-胺;
(3S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[3-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡
啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
4-[(6-{5-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]
四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
2-[(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨
基]乙醇;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡
啶-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡
啶-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡
啶-4-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄
基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1,3-噻
唑-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-{[1-(甲
氧基甲基)-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(吗
啉-4-基)乙基]环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-甲
基-2-(吗啉-4-基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(四氢呋
喃-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[(2,5-二
甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(环丙基
甲基)环己烷-1,4-二胺;
3-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)
环己基]氨基}丙烷-1,2-二醇;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1-甲氧
基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1,3-二
甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-苯氧
基乙基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-[3-(苄氧基)丙基]-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2,2-二
甲基-3-(苯基亚磺酰基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧
基丙基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(环
己氧基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[(5,5-二
甲基四氢呋喃-2-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧
基丙基)环己烷-1,4-二胺;
2-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)
环己基]氨基}丙-1-醇;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡
啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂
螺[3.4]辛-2-胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,3-二胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰
胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并
[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡
啶-4-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡
啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}嘧
啶-5-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡
嗪-2-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮
杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
(3aR,6aS)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡
喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡
喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰
胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌
嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰
胺;
2
N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-(二甲基氨磺酰
基)甘氨酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡
2
啶-2-基}-N-(乙基磺酰基)甘氨酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡
2
啶-2-基}-N-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
顺式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
反式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
(1R,5S,6r)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
(2R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
6-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-2-(呋喃-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺;
1-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}环戊烷甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
(2S,3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-3-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
N-{5-氯 -4-[1-( 四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)-1H- 苯 并 咪 唑 -6-基 ] 吡啶-2-基}-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺;
N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡
啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-6-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡
啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]-1H-苯并三唑-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{5-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡
啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪
唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三
唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌
啶-3-甲酰胺;
4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]
甲基}苯甲酸;
4-{[6-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸;
(3R)-N-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}
吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[1-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)
哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]
甲基}苯甲酸;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(1R,4R,6R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
(1R,4R,6S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌
啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
(3R)-N-[5-氯-4-(1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1H-苯并三唑-6-基)
吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}
吡啶-2-胺;
(3R)-N-{5-氯-4-[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
乙基{[(3R)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸酯;
甲基(顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]
吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸酯;
(顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸;
(顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-3-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]环己烷甲酰胺;
(顺式)-N'-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己烷-1,3-二甲酰胺;
(顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
啶-2-基}-3-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}环己烷甲酰胺;
(3R)-N-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
叔丁基(3aR,6aS)-5-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪
唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯;
5
(3aR,6aS)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡
2
啶-2-基}-N-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2,5(1H)-二甲酰胺;
顺式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己
烷甲酸;及其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物,该药物组合物包括赋形剂以及治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗患者的癌症的方法,所述方法包括向该患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述癌症选自下组,该组由以下各项组成:听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌以及维尔姆斯瘤。
19.如权利要求18所述的方法,该方法进一步包括向该患者给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

说明书全文

吡啶CDK9激酶抑制剂

[0001] 发明背景
[0002] 细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝酸/苏氨酸蛋白激酶,其活性取决于被细胞周期蛋白配伍体结合与活化。这些异二聚体复合物可以响应于不同刺激物而磷酸化转录和细胞周期进程的控制中涉及的多种底物。CDK8和CDK9在RNA聚合酶II进行的转录控制中具有关键作用。CDK9特异性地响应于若干细胞因子(包括肿瘤坏死因子和白介素-6),表明它在多种生理过程的调节中可能具有特定作用,这些生理过程尤其是免疫反应、炎症、细胞活化以及分化。
[0003] CDK活性失调是人类癌症的一个特点,并且多种遗传学和表观遗传学事件(如过度表达细胞周期蛋白、CDK抑制蛋白平降低或CDK的功能获得性突变)已经被描述为导致这些酶的活性增加并且在肿瘤细胞中提供选择性生长优势。CDK9抑制导致短命mRNA转录物及其相关蛋白产物快速耗尽。编码在细胞生长、增殖和肿瘤发展中涉及的蛋白(Myc、细胞周期蛋白D1和Mcl-1)的许多基因由短命mRNA和蛋白表征并且因此CDK9抑制的结果包括通过在许多细胞途径处的功能缺失而产生的抗增殖和促凋亡作用。依赖于不稳定的促存活蛋白(例如,Mcl-1)的肿瘤类型将易受CDK9抑制影响,这些肿瘤类型包括多发性骨髓瘤、CLL、乳腺癌、黑素瘤和胰腺癌以及MYC驱动的肿瘤(多种癌症类型)。CDK9抑制剂与护理标准相结合在以下肿瘤中也可以是有效的,在这些肿瘤中NF-κB具组成型活性并促成耐药性。这包括恶性血液病以及实体肿瘤(乳腺瘤、结肠直肠瘤、前列腺瘤、黑素瘤以及胰腺瘤)。因此,CDK9抑制通过抑制单一蛋白而靶向多个癌症相关途径并且由此使得CDK9成为抗癌治疗的一种有吸引的靶标。(Nature Reviews Cancer(癌症自然评论):2009,9,153-166)。
[0004] CDK9抑制剂还可以治疗性应用于心脏病学和病毒学中,因为许多病毒依赖于被感染的宿主转录其基因组。(Cyclin-dependent kinase 9:a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology,virology and cardiology(细胞周期蛋白依赖性激酶9:一种肿瘤学、病毒学和心脏病学中的关键转录调节剂和潜在的药物靶标).Trends in Pharmacol.Sci.(药理学趋势)2009,29.302-312;Pharmacological targeting of CDK9in cardiac hypertrophy(心肌肥厚中的CDK9药理学靶向).Med Res.Rev.(医药研究评论)201030:646-66;Novel HIV-1therapeutics through targeting altered host cell pathways(通过靶向改变的宿主细胞途径的新颖HIV-1治疗剂).Expert Opin Biol Ther.(治疗术专利专家意见)20099:1369-82)。
[0005] CDK9抑制剂还已经被报道为用于治疗慢性、炎性和神经性疼痛的潜在的治疗剂(WO 2008/049856;WO 2009/047359)。
[0006] 鉴于上文,在本领域中需要可以抑制CDK9活性的小分子治疗剂。本发明至少满足这一需求。
[0007] 发明概述
[0008] 在一个方面中,本发明提供了具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐,[0009]
[0010] 其中
[0011] R12是卤素或H;
[0012] J是N或CH;
[0013] Q是N或CR1;
[0014] Z是N或CR1;
[0015] 其中X与Y之间的键可以是单键或双键;并且
[0016] 如果存在双键,则Y是CR3并且X是CH,Y是CH并且X是CH,Y是N并且X是CH,3 3
Y是N并且X是CR,Y是CR并且X是N,Y是N并且X是N,或Y是CH并且X是N;并且
[0017] 如果存在单键,则Y是CH2并且X是CH2或C(O),或Y是NH或N(C1-C3烷基)并且X是C(O);
[0018] R3选自下组,该组由以下各项组成:R3A、C(O)R3A和CN;
[0019] R3A选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、环烷3A
基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基;其中该R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任
3B 3B
选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 和卤素;
3A
其中该R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个卤素取代;
[0020] R3B选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基以及芳基,其3B
中该R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:F、Cl、Br以及I;
[0021] R1选自下组,该组由以下各项组成:H、CN、Cl、Br、I、F、R1A以及OR1A;
[0022] R1A选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
[0023] R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中2
该RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取
4 4 4 4 4 4 4 4 4
代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
4 4 4 4 4 4 4
NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、
4 4 4 4 4 4 4
C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
4 4 4 4 4 4
SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0024] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、4
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、
5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)
5 5 5 5 5 5
NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、
4
F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选
6 6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6
NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
6 6 6 6 6 6
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
6 6 6 6
NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Br以及I;
[0025] R5,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[0026] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、6
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
6A
项组成:卤素和R ;
[0027] R6A,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷6A
基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代;
[0028] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、7 7
NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2;
[0029] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
8 8 8 8 8 8
NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)
8 8 8 8 8
N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
7
以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或
9 9 9 9 9
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
9 9 9 9 9 9
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、
9 9 9 9 9 9
SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0030] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、8
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
10 8
项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基
11 11
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O);
[0031] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、9
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)
13 13 13 13 13 13 13
NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)
13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、
9
C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、
14 14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)
14 14 14 14 14 14 14 14
NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)
14 14 14 14 14 14
NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0032] R10,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[0033] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、11
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
11
项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0034] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、13
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
13
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;并且
[0035] R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、14
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
14
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及I。
[0036] 在化学式(Ia)的另一个实施例中,R12是卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中,12 12 16
R 是Cl。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;并且R 选自下组,该组由以下各项
7 7 12 16
组成:NHR和NHC(O)R 。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该组由
7 7 1 1
以下各项组成:NHR和NHC(O)R ;J是CH;Q是CR ;Z是CR ;其中X与Y之间的键是单键;Y
1 12 16
是CH2并且X是CH2;并且R 是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;R 选自下
7 7 1 1
组,该组由以下各项组成:NHR和NHC(O)R ;J是CH;Q是CR ;Z是CR ;其中X与Y之间的键
1 12 16
是双键;Y是N并且X是CH;并且R是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;R
7 7 1 1
选自下组,该组由以下各项组成:NHR和NHC(O)R ;J是CH;Q是CR ;Z是CR ;其中X与Y之
1 2 2
间的键是单键;Y是CH2并且X是CH2;R 是H;并且R 是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任
4 4 4
选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、
4 4 12 16
N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;R 选自下
7 7 1 1
组,该组由以下各项组成:NHR和NHC(O)R ;J是CH;Q是CR ;Z是CR ;其中X与Y之间的
1 2 2
键是双键;Y是N并且X是CH;R是H;并且R 是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被
4 4 4 4
一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、
4 12 16
C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该
7 7 1 1
组由以下各项组成:NHR和NHC(O)R ;J是CH;Q是CR ;Z是CR ;其中X与Y之间的键是单
1 2 2
键;Y是CH2并且X是CH2;R 是H;R 是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被一个或多个
4 4 4 4 4
独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、
4
SO2NH2以及OH;并且R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、
4
芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;
4
其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取
6 6 6 6
代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及
12 16 7
F。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该组由以下各项组成:NHR
7 1 1 1
和NHC(O)R;J是CH;Q是CR ;Z是CR ;其中X与Y之间的键是双键;Y是N并且X是CH;R
2 2
是H;R是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取
4 4 4 4 4 4
代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;并且R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以
4 4
及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项
6 6 6 6
组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。在化学式(Ia)的另一
12 16 7 7
个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该组由以下各项组成:NHR 和NHC(O)R ;J是CH;Q是
1 1 1 2
CR;Z是CR ;其中X与Y之间的键是单键;Y是CH2并且X是CH2;R 是H;R 是C1-C6烷基;
2
其中该RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
4 4 4 4 4 4
成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;并且其中R ,在每次出现时,独立
4
地是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。在化学式(Ia)的另
12 16 7 7
一个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该组由以下各项组成:NHR 和NHC(O)R ;J是CH;Q
1 1 1 2
是CR;Z是CR ;其中X与Y之间的键是双键;Y是N并且X是CH;R 是H;R 是C1-C6烷基;
2
其中该RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
4 4 4 4 4 4
成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;并且其中R ,在每次出现时,独立地
4
是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。在化学式(Ia)的另一
12 16 7 7
个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该组由以下各项组成:NHR 和NHC(O)R ;J是CH;Q是
1 1 1 2
CR;Z是CR ;其中X与Y之间的键是单键;Y是CH2并且X是CH2;R 是H;R 是C1-C6烷基;
2
其中该RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
4 4 4 4 4 4
成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;并且其中R ,在每次出现时,独立地
4
选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以
6 6 6 6
下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。在化学式(Ia)的
12 16 7 7
另一个实施例中,R 是Cl;R 选自下组,该组由以下各项组成:NHR 和NHC(O)R ;J是CH;Q
1 1 1 2
是CR;Z是CR ;其中X与Y之间的键是双键;Y是N并且X是CH;R 是H;R 是C1-C6烷基;
2
其中该RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
4 4 4 4 4 4
成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;并且其中R ,在每次出现时,独立
4
地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
6 6 6 6
以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
[0037] 又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(Ia)的化合物,该组由以下各项组成
[0038] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0039] (3R)-N-[5-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0040] (3R)-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0041] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0042] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0043] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0044] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0045] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0046] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0047] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[0048] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[0049] 反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
[0050] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0051] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0052] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0053] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0054] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0055] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0056] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0057] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二化四氢噻吩-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0058] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0059] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0060] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0061] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0062] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺-(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1);
[0063] 5-氯-N-环戊基-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0064] 1-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]-3-甲基脲;
[0065] N-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]甲烷磺酰胺;
[0066] (3R)-N-[4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0067] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺;
[0068] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇;
[0069] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0070] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0071] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺;
[0072] N-[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0073] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺;
[0074] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[0075] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡啶-4-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[0076] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基]吡啶-2-胺;
[0077] 5-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]嘧啶-2-胺;
[0078] 5-氯-N-[2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0079] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0080] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺;
[0081] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0082] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)丙基]吡啶-2-胺;
[0083] N1-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺;
[0084] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基丙烷-1,3-二胺;
[0085] N3-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,3-二胺;
[0086] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0087] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶-2-胺;
[0088] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[0089] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡嗪-2-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[0090] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺;
[0091] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0092] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丁烷-1,4-二胺;
[0093] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0094] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基乙烷-1,2-二胺;
[0095] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0096] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丁-2-醇;
[0097] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-苯基丙烷-1,3-二胺;
[0098] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺;
[0099] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0100] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺;
[0101] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙烷-1,2-二胺;
[0102] 5-氯-N-(2-环己基乙基)-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0103] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基乙烷-1,2-二胺;
[0104] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺;
[0105] 2-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇
[0106] N-苄基-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0107] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[0108] 3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇;
[0109] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺;
[0110] 4-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯酚
[0111] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,4-二胺;
[0112] N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0113] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[0114] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[0115] N-[4-(氨基甲基)苄基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0116] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇;
[0117] 1-氨基-3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇;
[0118] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺;
[0119] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[0120] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[0121] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢-1H-异吲哚-4-胺;
[0122] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺;
[0123] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-(环丙基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[0124] 苄基4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯;
[0125] 叔丁基{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯;
[0126] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0127] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0128] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丙烷-1,3-二胺;
[0129] N-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0130] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丁烷-1,4-二胺;
[0131] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[0132] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0133] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0134] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-苯基乙烷-1,2-二胺;
[0135] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(哌啶-3-基)吡啶-2-胺;
[0136] N-[(2R)-氮杂环丁-2-基甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0137] N-[2-(氮杂环丁-2-基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0138] (4aS,8R,8aS)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}十氢异喹啉-8-胺;
[0139] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0140] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0141] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0142] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0143] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}吡啶-2-胺;
[0144] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0145] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0146] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0147] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0148] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0149] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0150] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0151] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0152] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0153] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0154] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0155] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0156] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0157] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺;
[0158] (1S,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0159] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛-8-胺5,5-二氧化物;
[0160] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[0161] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[0162] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[0163] (1R,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0164] N-{[3-(氨基甲基)环己基]甲基}-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0165] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)乙酰胺;
[0166] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)苯磺酰胺;
[0167] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0168] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0169] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0170] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0171] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0172] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0173] (3R)-N-[4-(1-{2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-苯并三唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0174] (3R)-N-[5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0175] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0176] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0177] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0178] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0179] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0180] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0181] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0182] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0183] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0184] N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0185] N-[5-氯-4-(1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0186] N-(5-氯-4-{1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0187] N-(5-氯-4-{1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0188] N-(5-氯-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0189] N-(5-氯-4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0190] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0191] 4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
[0192] N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0193] 甲基4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸酯;
[0194] N-{5-氯-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0195] N-[5-氯-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0196] N-{5-氯-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0197] N-{4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0198] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0199] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0200] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0201] N-{4-[1-(1,3-苯 并间 二 氧杂 环 戊烯 -4-基甲 基)-2,3- 二氢-1H- 吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0202] N-{5-氯-4-[1-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0203] N-{5-氯-4-[1-(喹喔啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0204] N-{5-氯-4-[1-(吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0205] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0206] N-[5-氯-4-(1-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0207] N-{5-氯-4-[1-(4-氨磺酰基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0208] N-(5-氯-4-{1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0209] N-(5-氯-4-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0210] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0211] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0212] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0213] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0214] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0215] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0216] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0217] (2E)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺;
[0218] (1R,2S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-环戊基环丁烷-1,2-二甲酰胺;
[0219] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺;
[0220] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
[0221] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[0222] 1-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[0223] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺;
[0224] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噻唑-7-甲酰胺;
[0225] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[0226] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[0227] 苄基(1R,5S,6r)-6-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯;
[0228] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0229] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0230] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺;
[0231] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺;
[0232] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[0233] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-乙基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[0234] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-苯基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[0235] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(环己基羰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0236] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(2-甲基丙酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0237] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(苯基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0238] 7-苯 甲 酰 基-N-{5- 氯-4-[1-(3-氟 苄 基)-1H-苯 并 咪 唑-6- 基] 吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0239] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-乙基-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0240] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[0241] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0242] (2E)-N-氨基甲酰基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁-2-烯二酰胺;
[0243] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丙烷-1,1-二甲酰胺;
[0244] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
[0245] 反式-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0246] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺;
[0247] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[0248] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0249] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0250] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0251] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0252] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0253] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0254] N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0255] N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0256] N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0257] (3R)-N-{5-氯-4-[3-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0258] 4-[(6-{5-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
[0259] 2-[(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]乙醇;
[0260] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0261] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0262] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0263] 反式-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0264] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0265] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-{[1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}环己
烷-1,4-二胺;
[0266] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(吗啉-4-基)乙基]环己烷-1,4-二胺;
[0267] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[0268] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(四氢呋喃-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0269] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
[0270] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0271] 3-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙烷-1,2-二醇;
[0272] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1-甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
[0273] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-二甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
[0274] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-苯氧基乙基)环己烷-1,4-二胺;
[0275] 反式-N-[3-(苄氧基)丙基]-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0276] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[2,2-二甲基-3-(苯基亚磺酰基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[0277] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺;
[0278] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(环己氧基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[0279] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
[0280] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺;
[0281] 2-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙-1-醇;
[0282] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0283] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0284] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0285] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,3-二胺;
[0286] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0287] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0288] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0289] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0290] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-4-甲酰胺;
[0291] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-3-甲酰胺;
[0292] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
[0293] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺;
[0294] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
[0295] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;
[0296] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺;
[0297] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡嗪-2-甲酰胺;
[0298] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-甲酰胺;
[0299] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
[0300] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0301] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
[0302] (3aR,6aS)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺;
[0303] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺;
[0304] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
[0305] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[0306] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0307] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0308] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺;
[0309] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
[0310] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
[0311] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
[0312] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
[0313] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
[0314] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
[0315] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
[0316] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
[0317] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
[0318] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
[0319] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
[0320] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
[0321] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
[0322] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(乙基磺酰基)甘氨酰胺;
[0323] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
[0324] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
[0325] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
[0326] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0327] 顺式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
[0328] 反式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
[0329] (1R,5S,6r)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
[0330] (2R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
[0331] 6-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[0332] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(呋喃-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺;
[0333] 1-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环戊烷甲酰胺;
[0334] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[0335] (2S,3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
[0336] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺;
[0337] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0338] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0339] N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[0340] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-6-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0341] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0342] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0343] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0344] (3R)-N-(5-氯-4-{5-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0345] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
[0346] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
[0347] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0348] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0349] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[0350] 4-{[6-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[0351] (3R)-N-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0352] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟 吡啶 -3-基)甲 基]-1H-吡 咯并[3,2-b] 吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0353] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[1-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0354] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0355] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[0356] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0357] (1R,4R,6R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
[0358] (1R,4R,6S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
[0359] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0360] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0361] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0362] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1H-苯并三唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0363] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}吡啶-2-胺;
[0364] (3R)-N-{5-氯-4-[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0365] 乙基{[(3R)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸酯;
[0366] 甲基(顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸酯;
[0367] (顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸;
[0368] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]环己烷甲酰胺;
[0369] (顺式)-N'-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己烷-1,3-二甲酰胺;
[0370] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}环己烷甲酰胺;
[0371] (3R)-N-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0372] 叔丁基(3aR,6aS)-5-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯;
[0373] (3aR,6aS)-N5-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]2
吡啶-2-基}-N-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2,5(1H)-二甲酰胺;
[0374] 顺式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己烷甲酸;及其药学上可接受的盐。
[0375] 在另一个方面中,本发明提供了以下药物组合物,这些药物组合物包括药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0376] 在另一个方面中,本发明提供了治疗患者的癌症的方法,这些方法包括向罹患癌症的患者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中,该癌症选自下组,该组由以下各项组成:听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤(Ewing’s tumor)、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌以及维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)。在某些实施例中,这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
[0377] 发明详述
[0378] 缩写与定义
[0379] 除非在本文另外定义,否则与本发明结合使用的科学和技术术语应该具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。术语的含义和范围应该是清楚的,然而,如果存在任何潜在的歧义,本文提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中,“或者”的使用是指“和/或”,除非另外说明。此外,术语“包括”以及其他形式的使用(例如,“包含”和“含有”)不是限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包括(comprise或comprises或comprising)”的使用,除非上下文另外要求,否则申请人认为应该基于基础和清楚的理解来使用那些词语,它们将被解释为包含的而非排他的,并且申请人意图是那些词语中的每个都将在本专利申请(包括下面的权利要求)中被如此解释。对于在本文中的任一取代基或在本发明的化合物或任何其他化学式中出现一次以上的变量,其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定化合物是可以按有用纯度从反应混合物中分离的化合物。
[0380] 应该理解,本文中的所有组合保持适当的化合价,具有多于一个原子的一价部分是通过它们的左端连接,并且二价部分从左向右绘制。
[0381] 如在本说明书和随附权利要求书中所使用的,下列术语具有所示含义,除非规定与此相反:
[0382] 术语“烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指典型地含有从1至约10个原子的直链或支链的饱和烷基;或在另一个实施例中,含有从1至约8个碳原子;在另一个实施例中,含有从1至约6个碳原子;以及在另一个实施例中,含有从1至约4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、戊-3-基、2,2-二甲基丙-2-基、庚-4-基以及2,6-二甲基庚-4-基等。
[0383] 术语“C1-C6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基并且“C1-C3烷基”是指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。
[0384] 术语“O-C1-C6烷基”是指氧原子附接至含有从1至6个碳原子的烷基取代基。
[0385] 术语“C1-C6烷基-O-C1-C6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基附接至氧原子,该氧原子附接至含有从1至6个碳原子的烷基取代基。
[0386] 术语“烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有一个或多个双键并且典型地含有从2至约10个碳原子的直链或支链的烯烃基;或在另一个实施例中,含有从2至约8个碳原子;在另一个实施例中,含有从2至约6个碳原子;以及在另一个实施例中,含有从2至约4个碳原子。此类取代基的实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及3-丁烯基等。术语“C2-C6烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。
[0387] 术语“炔基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有一个或多个三键并且典型地含有从2至约10个碳原子的直链或支链的炔烃基;或在另一个实施例中,含有从2至约8个碳原子;在另一个实施例中,含有从2至约6个碳原子;以及在另一个实施例中,含有从2至约4个碳原子。此类取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基等。术语“C2-C6炔基”意指具有2至6个碳原子的炔基。
[0388] 术语“环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有3个或以上碳环原子的饱和环烃基取代基(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)。环烷基可以是典型地含有从3至8个碳环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。可替代地,环烷基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环环烷基。
[0389] 术语“C3-C7环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从3至7个碳环原子的单环环烷烃的饱和环状基团。单环环烷基的实例包括但不限于,环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环己基(环己烷基)以及环庚基。
[0390] 术语“环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有4个或以上碳环原子的部分不饱和环烃基取代基(“环原子”是结合在一起以形成一个或多个环状取代基的环的原子)。环烯基可以是典型地含有从4至8个碳环原子的单碳环并且更典型地含有从4至6个环原子。单环环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。可替代地,环烯基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环环烯基的实例包括桥接、稠合和螺环环烯基。
[0391] 术语“C5-C7环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从5至7个碳环原子的部分不饱和单环环烷烃基团。单环环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
[0392] 术语“杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族饱和单环或多环杂环烷烃基团,其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时,该两个O原子或一个O原子和一个S原子不分别彼此结合。杂环烷基可以是典型地含有从3至8个环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环杂环烷基的实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、
1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、三噻烷基、氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧呯基(oxepinyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)以及2,3,4,5-四氢-1H-噻呯基(thiepinyl)、氮杂环辛基(azocanyl)、硫杂环辛基(thiocanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、四氢-2H-噻喃基
1,1-二氧化物以及3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基(oxocinyl)。可替代地,杂环烷基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环杂环烷基的实例包括桥联、稠合和螺环杂环烷基,其中至少一个环为杂环烷基并且其他环为杂环烷基或环烷基环。
[0393] 术语“杂环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族部分不饱和单环或多环杂环烯烃基团,其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时,该两个O原子或一个O原子和一个S原子不分别彼此结合。杂环烯基可以是典型地含有从3至8个环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环杂环烯基的实例包括1,2,3,6-四氢吡啶基和4,5-二
氢-1H-咪唑基。可替代地,杂环烯基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环杂环烯基的实例包括桥联、稠合和螺环杂环烯基,其中至少一个环为杂环烯基并且其他环为杂环烯基、杂环烷基、环烯基或环烷基环。可替代地,多环杂环烯基可以由一个或多个杂环烷基环和一个或多个环烯基环组成。多环杂环烯基的实例包括8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基。
[0394] 术语“5至7元杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1至3个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族单环基团,其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时,该两个O原子或一个O原子和一个S原子不分别彼此结合。
[0395] 术语“4元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有3个碳原子和1个选自下组的杂原子的4元单环基团,该组由以下各项组成:1个O;1个S;和1个N。4元单环杂环烷基的说明性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基和硫杂环丁基。
[0396] 术语“5元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从1至4个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的5元单环基团,该组由以下各项组成:1个O;
1个S;1个N;2个N;3个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个O和1个N;以及1个O
和2个N。5元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基以及3-吡咯啉基。
[0397] 术语“6元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从3至5个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的6元单环基团,该组由以下各项组成:1个O;
2个O;3个O;1个S;2个S;3个S;1个N;2个N;3个N;1个S、1个O和1个N;1个S和
1个N;1个S和2个N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个O和1个N;以及1个O和2
个N。6元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基以及三噻烷基。
[0398] 术语“7元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从5或6个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的7元单环基团,该组由以下各项组成:1个O;
2个O;1个S;2个S;1个N;2个N;1个S、1个O和1个N;1个S和1个N;1个S和2个
N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个O和1个N;以及1个O和2个N。7元单环杂环烷
基的说明性实例包括氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧呯基、硫杂环庚基以及2,3,4,5-四氢-1H-噻呯基。
[0399] 术语“8元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从5至7个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的8元单环基团,该组由以下各项组成:1个O;2个O;3个O;1个S;2个S;3个S;1个N;2个N;3个N;1个S、1个O和1个N;1个S和1
个N;1个S和2个N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个O和1个N;以及1个O和2个
N。8元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环辛基、硫杂环辛基、氧杂环辛基、3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基等。
[0400] 杂环烷基环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。除非另有指明,否则上述杂环烷基可在可能且引起产生稳定结构的情况下为C-附接的或N-附接的。例如,哌啶基可以是哌啶-1-基(N-附连的)或哌啶-4-基
(C-附连的)。
[0401] 术语“芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指芳族烃基团。此外,术语“芳基”包括多环芳基,如二环的,例如基。典型的芳基包括苯基和萘基。术语芳基还包括“9至12元二环芳基”,它是由苯环与以下项融合而形成的环结构:(1)环烷基或环烯基(例如,茚满基;1,2,3,4-四氢-萘基;6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等);(2)另一个苯环(例如,萘基);其中融合接合点位于苯环上的相邻碳处;或(3)杂环烷基或杂环烯基(例如,苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基)。
[0402] 术语“杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指单环的5或6元杂芳基或二环的杂芳基。
[0403] 术语“5元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从1至4个碳原子和从1至4个选自下组的杂原子的5元单环芳族环,该组由以下各项组成:1个O;1个S;1个N;2个N;3个N;4个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个O和1个N;以及1个O和2个N。5元杂芳基的说明性实例包括但不限于,呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基以及三唑基。
[0404] 术语“6元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从3至5个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的6元单环芳族环,该组由以下各项组成:1个N;2个N;以及3个N。6元杂芳基的说明性实例包括但不限于,吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-吡嗪基以及三嗪基。
[0405] 术语“二环杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指由5或6元杂芳基与以下项融合而形成的环结构:(1)独立选择的5元杂芳基;(2)独立选择的6元杂芳基(例如,萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基等);(3)环烷基或环烯基;(4)杂环烷基或杂环烯基;或(5)苯环(例如,苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基基、异吲哚基以及异喹啉基),其中融合接合点位于相邻环原子处。融合接合点可以位于5或6元杂芳基中的氮(例如,吲嗪)或碳原子处。
[0406] 术语“氢”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指氢基,并且可以被描绘为-H。
[0407] 术语“羟基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-OH。
[0408] 术语“羧基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-C(O)-OH。
[0409] 术语“氨基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-NH2。
[0410] 术语“卤素(halogen或halo)”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指氟基(其可描绘为-F)、氯基(其可描绘为-Cl)、溴基(其可描绘为-Br)或碘基(其可描绘为-I)。
[0411] 如果取代基被描述为“被取代”,则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基。因此,例如,被取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。用于说明,单氟烷基是被氟基取代的烷基,并且二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到,如果在取代基上存在一个以上的取代,则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另有说明)。
[0412] 如果取代基被描述为“任选地被取代”,则取代基可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果取代基被描述为任选地被至多具体数目的非氢基团取代,则该取代基可以(1)未被取代;或(2)被至多该具体数目的非氢基团或在取代基的至多最大数目的可取代位置被取代,两者取小者。因此,例如,如果取代基被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基,则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被至多仅仅与杂芳基具有可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明,四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明,如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代,则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代,而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。如果取代基被描述为任选地被一个或多个非氢基团取代,则该取代基可以(1)未被取代;或(2)在取代基的至多最大数目的可取代位置被取代。因此,例如,如果取代基被描述为任选地被一个或多个非氢基团取代的杂芳基,则具有3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被一个、两个或三个非氢基团取代。用于说明,四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。
[0413] 本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“基团”。
[0414] 前缀“卤代(halo)”表示与该前缀相连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如,卤代烷基意指其中至少一个氢基被卤素基团置换的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如果取代基被一个以上的卤素基团取代,则那些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
[0415] 与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。用于说明,术语“烷基环烷基”含有两个组分:烷基和环烷基。因此,C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀意指该烷基环烷基的烷基组分含有从1至6个碳原子;C1-C6-前缀不描述环烷基组分。用于进一步说明,卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有该烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可替代地或另外地出现在烷基组分上,则该取代基将改为被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。并且最后,如果卤素取代仅仅可以出现在烷基组分上,则该取代基将改为被描述为“烷氧基卤代烷基”。
[0416] 术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
[0417] 术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文中使用的,“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作和降低受试者患病险。
[0418] 术语“治疗有效量”是指足以预防被治疗的病症或障碍的症状中的一种或多种的发展或者在一定程度上使其缓解的所给予的化合物的量。
[0419] 如本文中使用的术语“组合物”意图涵盖以所说明的量包括所说明的成分的产品,以及以所说明的量直接或间接获自所说明的成分的组合的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其他组分相容并且对其接受者无害。
[0420] “受试者”在本文中被定义为包括动物如哺乳动物,包括但不限于,灵长类动物(例如,人)、绵羊、山羊、、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施例中,受试者是人。
[0421] 化合物
[0422] 几何异构体可以存在于本发明化合物中。本发明的化合物可以含有呈E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,其中术语“E”表示碳-碳或碳-氮双键的对侧上的高阶取代基并且术语“Z”表示碳-碳或碳-氮双键的同侧上的高阶取代基,如由卡恩-英格-普利洛优先法则(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)所确定的。本发明的化合物还可以作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基还可以被指定为顺式或反式构型。
[0423] 本发明的化合物可以含有呈R或S构型的不对称取代的碳原子,其中术语“R”和“S”是如IUPAC 1974基础立体化学章节E的规定(Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry),Pure Appl.Chem.(纯粹与应用化学)(1976)45,13-10所定义。具有等量R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子上是外消旋的。一种构型相较于另一种构型过量的原子被指定为以较高量呈现的构型,优选约85%-90%过量,更优选约95%-99%过量,并且仍更优选大于约99%过量。因此,本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。
[0424] 同位素富集或标记化合物
[0425] 本发明的化合物可以按同位素标记或富集形式存在,该形式含有一或多个原子质量或质量数不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射2 3
性或非放射性同位素。原子(如氢、碳、磷、硫、氟、氯及碘)的同位素包括但不限于,H、H、
13 14 15 18 32 35 18 36 125
C、C、N、O、P、S、F、Cl以及 I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物
在本发明的范围内。
[0426] 在另一个实施例中,同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可以通过本领域技术人员熟知的通用方法来制备。此类同位素标记的化合物可以通过进行在本文披露的实例中披露的程序和方案通过用
可易得的同位素标记的试剂替代非标记试剂而方便地制备。在一些情况下,化合物可以用同位素标记的试剂处理,以将正常原子交换为其同位素,例如,可以通过含氘酸(如D2SO4/D2O)的作用将氢交换为氘。除上文之外,例如在Lizondo,J(里佐多,J)等人,Drugs Fut(未来药物),21(11),1116(1996);Brickner,S J(布里克纳,S J)等人,J Med Chem(药物化学杂志),39(3),673(1996);Mallesham,B(马莱沙姆,B)等人,Org Lett(有机快报),5(7),963(2003);PCT公开WO 1997010223、WO 2005099353、WO
1995007271、WO 2006008754;美国专利号7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;
7514068;7511013;以及美国专利申请公开号20090137457;20090131485;20090131363;
20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;
20090088416;及20090082471中披露了有关程序和中间体,将这些方法通过引用而特此结合。
[0427] 可以将本发明的同位素标记的化合物用作标准品,以在结合测定中确定CDK9抑制剂的有效性。含有同位素的化合物已经在药物研究中用于通过评估非同位素标记的亲本化合物的作用机理和代谢途径而研究化合物的体内代谢命运(metabolic fate)(Blake(布莱克)等人J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)64,3,367-391(1975))。此类代谢研究在安全有效的治疗性药物的设计中是重要的,因为给予给患者的体内活性化合物或因为由亲本化合物产生的代谢物被证明是有毒的或致癌的(Foster(福斯特)等人,Advances in Drug Research(药物研究进展)第14卷,第2-36页,学术出版社(Academic press),伦敦,1985;Kato(加藤)等人,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.(标记化合物与放射性药物杂志),
36(10):927-932(1995);Kushner(库什涅尔)等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.(加拿大生理学与药理学杂志),77,79-88(1999))。
[0428] 另外,含有非放射性活性同位素的药物(如称为“重型药物(heavy drug)”的氘化药物)可用于治疗与CDK9活性有关的疾病和病症。使化合物中存在的同位素的量增加高于其天然丰度称为富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol%。已经在哺乳动物(包括啮齿动物和犬类)中实现用重同位素置换多达约15%的正常原子并维持数天至数周时间,其中观察到最少副作用(Czajka D M(扎杰卡D M)和Finkel A J(芬克尔A J),Ann.N.Y.Acad.Sci.(纽约科学院年刊)196084:770;Thomson J F(汤姆森J F),纽约科学院年刊196084:736;扎杰卡D M等人,Am.J.Physiol.(美国生理学杂志)1961201:357)。发现在人类体液中用氘剧烈置换高达15%-23%并不会导致毒性(Blagojevic N(布拉戈耶维奇N)等人在“Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy(中子俘获疗法的剂量学&治疗计划)”中,Zamenhof R(柴霍夫R),Solares G(索拉雷斯G)和Harling O(哈林O)编辑1994.先进医学出版(Advanced Medical Publishing),麦迪逊威斯康星州第125-134页;Diabetes Metab.(糖尿病代谢)23:251(1997))。
[0429] 药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质,例如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域,这些效应和改变都可以影响药物分子的药效动力学反应。虽然被稳定同位素标记的分子的一些物理特性不同于未标记分子,但化学和生物特性相同,其中有一个重要特性例外:因为重同位素的质量增加,所以涉及重同位素与另一原子的任何键将强于轻同位素与该原子之间的相同键。因此,相对于无同位素的化合物,在代谢或酶转化位点处掺入同位素将减缓所述反应,从而潜在地改变药代动力学特性或功效。
[0430] 化合物
[0431] 为具有化学式(I)和(Ia)的化合物中的R2、R12、R16、J、Q、X、Y及Z以及具有化学2 16
式(IIa)和(IIIa)的化合物中的R和R 独立地选择适合的基团。可以将本发明的描述实施例组合。此类组合被考虑且在本发明的范围内。例如,应该考虑到可以将针对具有化学
2 12 16
式(Ia)的化合物中的R、R 、R 、J、Q、X、Y及Z的任一项的实施例与针对具有化学式(Ia)
2 12 16
的化合物中的R、R 、R 、J、Q、X、Y及Z的任何其他项定义的实施例组合。
[0432] 化学式(I)的实施例
[0433] 在一个方面中,本发明涉及具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,[0434]
[0435] 其中:
[0436] R12是卤素或H;
[0437] J是N或CH;
[0438] Q是N或CH;
[0439] Z是N、CH、C-Cl或C-F;
[0440] X与Y之间的键可以是单键或双键,
[0441] 其中如果存在双键,则Y是CR3并且X是CH,Y是N并且X是CH、C1-C3卤代烷基或3 3
C1-C3烷基,Y是CR 并且X是N,或Y是N并且X是N,其中R 选自下组,该组由以下各项组成:-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基以及H,
[0442] 其中如果存在单键,则Y是CH2并且X是CH2或-C(O)-,或Y是NH或N(C1-C3烷基)并且X是–C(O)-;
[0443] 每个位置处的R2是H、C1-C3烷基、R30或L-R22;
[0444] R30是C1-C5亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-SO2-NH2、-SO2NR27R28、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3亚烷基-OH)(C1-C3亚烷基-OH)或C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)27 28
(C1-C3烷基),其中R 和R 独立地选自H和C1-C3烷基;
[0445] L不存在或是C1-C3亚烷基;
[0446] R22是苯基、5至7元杂环烷基或五至十元杂芳基,其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素、C1-C3烷基、SO2-C1-C3烷基、NHSO2-C1-C3烷基、28 28
COOR 、COOH,其中R 是C1-C4烷基;
[0447] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、5至12元杂环烷基、NH-U-R20、NH-R24以及30
NH-R ,
[0448] 其中U选自下组,该组由以下各项组成:C(O)、C(O)-C1-C3亚烷基、C(O)-C2-C3亚烯29 29
基、C1-C3亚烷基、C1-C3亚烷基-N(R )-、C1-C3亚烷基-N(R )-C1-C3亚烷基以及C1-C2亚烷
29 29
基-CH(NR )-,其中R 是H或C1-C3烷基;
[0449] 其中R20选自下组,该组由以下各项组成:C3-C7环烷基、苯基、杂芳基或4至12元杂环烷基,其各自可以独立地被一至三个选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素、氧代、OH、NH2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基-NH2、-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C5-C7环烷基、任选地独立地被一至三个卤基取代的苯基、5至7元杂芳基、C(O)O-CH2-苯基、C(O)-C1-C4烷基、SO2-C1-C3烷基、C(O)-NH-C1-C4烷基、C(O)-NH-苯基、C(O)-C5-C7环烷基、SO2-苯基、C(O)-苯基、C(O)-NH2,
[0450] 其中R24是C5-C7环烷基,其可以被NH2、OH、N(H)C(O)NH2、N(H)C(O)NH(C1-C3烷基)或N(H)SO2-(C1-C3烷基)取代;5至9元杂环烷基,其可以被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基、SO2-(C1-C3烷基)、苯基、被一至三个卤基取代的苯基及C(O)O-C1-C3烷基-苯基的基团取代;杂芳基,其可以被一至三个独立地选自C1-C3烷基和卤素的基团取代;苯基,其可以被一至三个独立地选自SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、C1-C3烷基及卤素的取代基取代,
[0451] 其中R30选自下组,该组由以下各项组成:C1-C5亚烷基-OH;C1-C5亚烷基-N(R26)28 26 28
(R ),其中该C1-C5亚烷基可以被一个或两个羟基取代,其中R 和R 独立地选自H或
C1-C3烷基;C(O)-C1-C4烷基,C(O)-C1-C4亚烷基-SO2-C1-C3烷基以及C(O)-C2-C4亚烯基-C(O)-NHC(O)NH2。
[0452] 在某些实施例中,Q是CH,J是CH,并且Z是CH或C-F。在某些实施例中,Q是CH,J是CH,并且Z是N。在某些实施例中,Q是N,J是CH,并且Z是CH或C-F。在某些实施例12
中,J、Q或Z中仅有一个是N。在某些实施例中,J是CH并且Z是CH。在某些实施例中,R
2 22 2
是氯。在某些实施例中,R是L-R 。在某些实施例中,R是苯基、吗啉基、哌啶基、1,1-二氧化四氢噻吩-2-基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基、吡咯烷基、噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基(thiadolzolyl)、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡啶基、喹啉基、1,4-苯并二噁英基、苯并三唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基,喹喔啉基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基,其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤
28 28
素、C1-C3烷基、SO2-C1-C3烷基、NHSO2-C1-C3烷基、COOR 、COOH,其中R 是C1-C4烷基。在
22
某些实施例中,L是C1-C3亚烷基并且R 是被一至三个氟基取代的苯基或吡啶基。在某些
22 16
实施例中,L是C1-2亚烷基并且R 是4-四氢吡喃基或3-氟苯基。在某些实施例中,R 是
20 20 20
NH-U-R 。在某些实施例中,U是C(O)并且R 是5至7元杂环烷基。R 是哌啶基-3-基。
16 24 24
在某些实施例中,R 是NH-R 。在某些实施例中,R 是C5-C7环烷基,其可以被以下基团之一取代:OH、NH2、N(H)C(O)NH2、N(H)C(O)NH(C1-C3烷基)或N(H)SO2-(C1-C3烷基)。在某些
24
实施例中,R 是5至9元杂环烷基,其可以被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基、SO2-(C1-C3烷基)、苯基、被一至三个卤基取代的苯基以及C(O)O-C1-C3烷基-苯基的基团取代。在某些实施例中,X与Y之间的键是双键。在某些实施例中,Y是N并且X是CH。
[0453] 在某些实施例中是具有化学式I(a)的化合物,其中R2、R12和R16可以如上文所述被取代,并且Z是CH、C-Cl或C-F:
[0454]
[0455] 在某些实施例中是具有化学式I(b)的化合物,其中R2、R12和R16可以如上文所述被取代,并且Z是CH、C-Cl或C-F:
[0456]2 3 12 16
[0457] 在某些实施例中是具有化学式I(c)的化合物,其中R、R、R 及R 可以如上文所述被取代,并且Z是CH、C-Cl或C-F:
[0458]
[0459] 在某些实施例中是具有化学式I(d)的化合物,其中R2、R12和R16可以如上文所述被取代,并且Z是CH、C-Cl或C-F:
[0460]
[0461] 在某些实施例中是具有化学式I(e)的化合物,其中R2、R12和R16可以如上文所述被取代,并且Z是CH、C-Cl或C-F:
[0462]2 12 16
[0463] 在某些实施例中是具有化学式I(f)的化合物,其中R、R 和R 可以如上文所述被取代,并且Z是CH、C-Cl或C-F:
[0464]2 12 16
[0465] 在某些实施例中是具有化学式I(g)的化合物,其中R、R 和R 可以如上文所述被取代:
[0466]
[0467] 在某些实施例中是具有化学式I(h)的化合物,其中R2、R12和R16可以如上文所述被取代:
[0468]
[0469] 在某些实施例中,一种具有化学式I的化合物选自下组,该组由以下各项组成:
[0470] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0471] (3R)-N-[5-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0472] (3R)-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0473] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0474] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0475] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0476] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0477] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0478] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0479] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[0480] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[0481] 反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
[0482] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0483] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0484] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0485] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0486] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0487] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0488] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0489] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0490] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0491] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0492] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0493] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0494] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺-(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1);
[0495] 5-氯-N-环戊基-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0496] 1-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]-3-甲基脲;
[0497] N-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]甲烷磺酰胺;
[0498] (3R)-N-[4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0499] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺;
[0500] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇;
[0501] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0502] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0503] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺;
[0504] N-[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0505] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺;
[0506] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[0507] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡啶-4-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[0508] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基]吡啶-2-胺;
[0509] 5-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]嘧啶-2-胺;
[0510] 5-氯-N-[2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0511] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0512] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺;
[0513] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0514] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)丙基]吡啶-2-胺;
[0515] N1-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺;
[0516] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基丙烷-1,3-二胺;
[0517] N3-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,3-二胺;
[0518] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0519] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶-2-胺;
[0520] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[0521] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡嗪-2-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[0522] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺;
[0523] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0524] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丁烷-1,4-二胺;
[0525] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0526] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基乙烷-1,2-二胺;
[0527] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0528] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丁-2-醇;
[0529] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-苯基丙烷-1,3-二胺;
[0530] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺;
[0531] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0532] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺;
[0533] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙烷-1,2-二胺;
[0534] 5-氯-N-(2-环己基乙基)-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0535] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基乙烷-1,2-二胺;
[0536] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺;
[0537] 2-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
[0538] N-苄基-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0539] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[0540] 3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇;
[0541] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺;
[0542] 4-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯酚;
[0543] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,4-二胺;
[0544] N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0545] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[0546] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[0547] N-[4-(氨基甲基)苄基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0548] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇;
[0549] 1-氨基-3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇;
[0550] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺;
[0551] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[0552] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[0553] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢-1H-异吲哚-4-胺;
[0554] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺;
[0555] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-(环丙基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[0556] 苄基4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯;
[0557] 叔丁基{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯;
[0558] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0559] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0560] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丙烷-1,3-二胺;
[0561] N-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0562] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丁烷-1,4-二胺;
[0563] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[0564] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0565] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0566] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-苯基乙烷-1,2-二胺;
[0567] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(哌啶-3-基)吡啶-2-胺;
[0568] N-[(2R)-氮杂环丁-2-基甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0569] N-[2-(氮杂环丁-2-基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0570] (4aS,8R,8aS)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}十氢异喹啉-8-胺;
[0571] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0572] 11-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷;
[0573] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0574] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0575] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0576] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}吡啶-2-胺;
[0577] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0578] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0579] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0580] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0581] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0582] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0583] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0584] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0585] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0586] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0587] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0588] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0589] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0590] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺;
[0591] (1S,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0592] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛-8-胺5,5-二氧化物;
[0593] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[0594] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[0595] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[0596] (1R,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0597] N-{[3-(氨基甲基)环己基]甲基}-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0598] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)乙酰胺;
[0599] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)苯磺酰胺;
[0600] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0601] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0602] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0603] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0604] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0605] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0606] (3R)-N-[4-(1-{2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-苯并三唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0607] (3R)-N-[5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0608] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0609] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0610] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0611] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0612] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0613] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0614] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0615] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0616] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0617] N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0618] N-[5-氯-4-(1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0619] N-(5-氯-4-{1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0620] N-(5-氯-4-{1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0621] N-(5-氯-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0622] N-(5-氯-4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0623] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0624] 4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸;
[0625] N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0626] 甲基4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸酯;
[0627] N-{5-氯-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0628] N-[5-氯-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0629] N-{5-氯-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0630] N-{4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0631] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0632] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0633] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0634] N-{4-[1-(1,3-苯 并间 二 氧杂 环 戊烯 -4-基甲 基)-2,3- 二氢-1H- 吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0635] N-{5-氯-4-[1-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0636] N-{5-氯-4-[1-(喹喔啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0637] N-{5-氯-4-[1-(吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0638] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0639] N-[5-氯-4-(1-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0640] N-{5-氯-4-[1-(4-氨磺酰基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0641] N-(5-氯-4-{1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0642] N-(5-氯-4-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0643] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0644] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0645] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0646] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0647] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0648] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0649] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0650] (2E)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺;
[0651] (1R,2S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-环戊基环丁烷-1,2-二甲酰胺;
[0652] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺;
[0653] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
[0654] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[0655] 1-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[0656] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺;
[0657] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噻唑-7-甲酰胺;
[0658] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[0659] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[0660] 苄基(1R,5S,6r)-6-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯;
[0661] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0662] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0663] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺;
[0664] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺;
[0665] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[0666] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-乙基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[0667] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-苯基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[0668] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(环己基羰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0669] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(2-甲基丙酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0670] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(苯基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0671] 7-苯 甲 酰 基-N-{5- 氯-4-[1-(3-氟 苄 基)-1H-苯 并 咪 唑-6- 基] 吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0672] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-乙基-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0673] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[0674] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0675] (2E)-N-氨基甲酰基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁-2-烯二酰胺;
[0676] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丙烷-1,1-二甲酰胺;
[0677] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;以及
[0678] 反式-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;及其药学上可接受的盐。
[0679] 化学式(Ia)的实施例
[0680] 在一个方面中,本发明提供了具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐,[0681]
[0682] 其中
[0683] R12是卤素或H;
[0684] J是N或CH;
[0685] Q是N或CR1;
[0686] Z是N或CR1;
[0687] 其中X与Y之间的键可以是单键或双键;并且
[0688] 如果存在双键,则Y是CR3并且X是CH,Y是CH并且X是CH,Y是N并且X是CH,Y是N并且X是CR3,Y是CR3并且X是N,Y是N并且X是N,或Y是CH并且X是N;并且
[0689] 如果存在单键,则Y是CH2并且X是CH2或C(O),或Y是NH或N(C1-C3烷基)并且X是C(O);
[0690] R3选自下组,该组由以下各项组成:R3A、C(O)R3A和CN;
[0691] R3A选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基;其中该R3AC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R3B、OR3B和卤素;其中该R3A芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个卤素取代;
[0692] R3B选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基以及芳基,其3B
中该R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:F、Cl、Br以及I;
[0693] R1选自下组,该组由以下各项组成:H、CN、Cl、Br、I、F、R1A以及OR1A;
[0694] R1A选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
[0695] R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中2
该RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取
4 4 4 4 4 4 4 4 4
代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
4 4 4 4 4 4 4
NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、
4 4 4 4 4 4 4
C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
4 4 4 4 4 4
SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0696] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、4
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、
5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)
5 5 5 5 5 5
NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、
4
F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选
6 6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6
NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
6 6 6 6 6 6
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
6 6 6 6
NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Br以及I;
[0697] R5,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[0698] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、6
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
6A
项组成:卤素和R ;
[0699] R6A,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷6A
基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代;
[0700] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、7 7
NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2;
[0701] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
8 8 8 8 8 8
NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)
8 8 8 8 8
N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
7
以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或
9 9 9 9 9
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
9 9 9 9 9 9
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、
9 9 9 9 9 9
SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0702] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、8
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
10 8
项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基
11 11
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O);
[0703] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、9
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)
13 13 13 13 13 13 13
NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)
13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、
9
C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、
14 14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)
14 14 14 14 14 14 14 14
NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)
14 14 14 14 14 14
NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0704] R10,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[0705] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、11
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
11
项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[0706] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、13
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
13
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;并且
[0707] R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、14
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
14
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及I。
[0708] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R12是卤素或H。在化学式(Ia)的另一个实施例12 12
中,R 是卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是H。在化学式(Ia)的另一个实施
12
例中,R 是Cl。
[0709] 在化学式(Ia)的一个实施例中,J是N或CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH。
[0710] 在化学式(Ia)的一个实施例中,Q是N或CR1。在化学式(Ia)的另一个实施例中,1
Q是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,Q是CR。在化学式(Ia)的另一个实施例中,Q
1 1 1A 1A 1A
是CR;R 选自下组,该组由以下各项组成:H、CN、Cl、Br、I、F、R 以及OR ;并且R 选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在化学式(Ia)的另一个实
1 1 1 1
施例中,Q是CR;并且R 是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中,Q是CR ;R 选自下组,该
1A 1A
组由以下各项组成:H、Cl、F以及OR ;并且R 是C1-C6烷基。
[0711] 在化学式(Ia)的一个实施例中,Z是N或CR1。在化学式(Ia)的另一个实施例中,1
Z是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,Z是CR。在化学式(Ia)的另一个实施例中,Z
1 1 1A 1A 1A
是CR;R 选自下组,该组由以下各项组成:H、CN、Cl、Br、I、F、R 以及OR ;并且R 选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在化学式(Ia)的另一个实
1 1 1 1
施例中,Z是CR;并且R 是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中,Z是CR ;R 选自下组,该
1A 1A
组由以下各项组成:H、Cl、F以及OR ;并且R 是C1-C6烷基。
[0712] 在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键可以是单键或双键。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是单键。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是双键。
[0713] 在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是CR3并且X是3 3
CH,Y是CH并且X是CH,Y是N并且X是CH,Y是N并且X是CR,Y是CR并且X是N,Y是
N并且X是N,或Y是CH并且X是N。在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键是双
3
键;并且Y是CR并且X是CH。在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是CH。在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是CH。在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X
3 3
是CR。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是CR并且X是
N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是N。
[0714] 在化学式(Ia)的一个实施例中,X与Y之间的键是单键;并且Y是CH2并且X是CH2或C(O),或Y是NH或N(C1-C3烷基)并且X是C(O)。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是单键;并且Y是CH2并且X是CH2。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是单键;并且Y是CH2并且X是C(O)。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是单键;并且Y是NH并且X是C(O)。在化学式(Ia)的另一个实施例中,X与Y之间的键是单键;并且Y是N(C1-C3烷基)并且X是C(O)。
[0715] 在化学式(Ia)的一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是单键;并且Y是CH2并且X是CH2。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是N;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是N;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是N;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是N;Q是CH;Z是CH;
其中X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是N;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是CH。在化学式
(Ia)的另一个实施例中,J是CH;Q是CH;Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是CH并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是N;Q是N;Z是CH;其中X与Y之
间的键是双键;并且Y是N并且X是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,J是N;Q是N;
Z是CH;其中X与Y之间的键是双键;并且Y是N并且X是N。
[0716] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷基、2
C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中该R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多
4 4 4 4 4 4
个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、SO2NRC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、NHSO2NHC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4 4
OR、NHSO2NRC(O)OR、NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4
N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)NHSO2R、OC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4
NRSO2R、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、
4 4 4 4 4 4
SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)NRCN、S(O)NR、S(O)
4
NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(Ia)的另一个实施例
2 2
中,R选自下组,该组由以下各项组成:H和C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被一个
4 4 4 4
或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)
4 2
N(R)2、SO2NH2以及OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是H。在化学式(Ia)的另一
2 2
个实施例中,R是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取
4 4 4 4 4
代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。
[0717] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以4
及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
5 5 5 5 5 5 5
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
5 4
SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、
6 6 6 6 6 6 6 6
NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)
6 6 6 6 6 6
NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、
4
OH、CN、NO2、F、Br以及I。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个
4 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基
6 6
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)
6 6 4
R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R,在每
4
次出现时,独立地是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。在化
4
学式(Ia)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:
4
芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选
6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、
6
NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
[0718] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以6
及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自
6A 6A
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素和R ;并且R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中
6A
每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代。在
6
化学式(Ia)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:
6
C1-C6烷基、杂芳基和杂环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组
6A 6A
的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素和R ;并且R ,在每次出现时,独立地是杂环烷
6A
基;其中每个R 杂环烷基任选地被C1-C6烷基取代。
[0719] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、7 7 7 7 7
NHC(O)R、NHS(O)2R、NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2。在化学式(Ia)
16 7 7
的另一个实施例中,R 选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR、NHC(O)R以及NHC(O)
7 16 7
OR。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 选自下组,该组由以下各项组成:NHR 和NHC(O)
7 16 16
R。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是NH2。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是
7 16 7
NHR。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R 是NHC(O)R 。在化学式(Ia)的另一个实施例
16 7
中,R 是NHC(O)OR 。
[0720] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以7
及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自
8 8 8 8 8 8 8
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8
NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、
8 8 8 8 8 8
C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8 8
C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、
7
C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)
9 9 9 9 9 9 9 9
N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、
9 9 9 9 9 9
C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)
9 9 9
OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(Ia)的另一
7
个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯
7
基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基和C2-C6烯基任选
8 8 8
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、NH2、NHR、
8 8 8 7
N(R)2、NHS(O)2R、NHSO2N(R)2、C(O)NHC(O)NH2、SO2NH2以及OH;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
9 9 9 9 9 9 9
以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、NH2、NHR、NHS(O)2R、NHC(O)NHR、C(O)NH2、C(O)
9 9 9
NHR、C(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHC(O)OR、C(O)OH、(O)以及OH。
[0721] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以8
及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自
10 8
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组
11 11 8
由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O)。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、
8 8
杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组
11
由以下各项组成:R 、卤素、NH2以及OH。
[0722] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以9
及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自
13 13 13 13 13 13 13
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、
13 13 13 13 13 13 13 13
NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)
13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)
13 13 13 13
NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每
9
个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选
14 14 14 14 14 14
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、
14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)
14 14 14 14 14
N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)
14 14 14 14
NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在
9
化学式(Ia)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:
9
C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个
13 13 13 13
独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、S(O)R 、SO2R 、OH以及F;
9
其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取
14
代基取代,该组由以下各项组成:R 、OH和F。
[0723] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以11
及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、
11
F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(Ia)的另一个实
11
施例中,R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和芳基;其中
11 11
每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个NH2取代;其中每个R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基。
[0724] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以13
及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
13
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
13
以及I。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以
13
下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地
13
被一个或多个独立地为芳基的取代基取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基及C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。
[0725] 在化学式(Ia)的一个实施例中,R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以14
及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
14
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及
14 14
I。在化学式(Ia)的另一个实施例中,R ,在每次出现时,是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
[0726] 在化学式(Ia)的另一个实施例中,
[0727] R12是卤素或H;
[0728] J是N或CH;
[0729] Q是N或CR1;
[0730] Z是N或CR1;
[0731] 其中X与Y之间的键可以是单键或双键;并且
[0732] 如果存在双键,则Y是CR3并且X是CH,Y是CH并且X是CH,Y是N并且X是CH,3
Y是N并且X是CR,Y是N并且X是N,或Y是CH并且X是N;并且
[0733] 如果存在单键,则Y是CH2并且X是CH2或C(O),或Y是NH并且X是C(O);
[0734] R3选自下组,该组由以下各项组成:R3A、C(O)R3A和CN;
[0735] R3A选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和芳基;其中该R3AC1-C6烷基任选地3B 3B
被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 和卤素;其中
3A
该R 芳基任选地被一个或多个卤素取代;
[0736] R3B选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和芳基,其中该R3B芳基任选地被一个或多个F取代;
[0737] R1选自下组,该组由以下各项组成:H、Cl、F以及OR1A;
[0738] R1A是C1-C6烷基;
[0739] R2选自下组,该组由以下各项组成:H和C1-C6烷基;其中该R2C1-C6烷基任选地被4 4 4 4
一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、
4
C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;
[0740] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳4 4
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
6 6 6 6
组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F;
[0741] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、杂芳基和杂6
环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
6A
以下各项组成:卤素和R ;
[0742] R6A,在每次出现时,独立地是杂环烷基;其中每个R6A杂环烷基任选地被C1-C6烷基取代;
[0743] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7以及NHC(O)OR7;
[0744] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基和C2-C6烯基任选地
8 8 8
被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、NH2、NHR、
8 8 8 7
N(R)2、NHS(O)2R、NHSO2N(R)2、C(O)NHC(O)NH2、SO2NH2以及OH;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项
9 9 9 9 9 9 9 9
组成:R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、NH2、NHR、NHS(O)2R、NHC(O)NHR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
9 9
N(R)2、SO2NH2、SO2NHC(O)OR、C(O)OH、(O)以及OH;
[0745] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳8
基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;
8
其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自
11
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、卤素、NH2以及OH;
[0746] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳9
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取
13 13 13 13 9
代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、S(O)R 、SO2R 、OH以及F;其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下
14
各项组成:R 、OH和F;
[0747] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和芳基;其11 11
中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个NH2取代;其中每个R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基;
[0748] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳13
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;其中每个
13
R 芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基;并且
[0749] R14,在每次出现时,独立地是C1-C6烷基;其中每个R14C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
[0750] 又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(Ia)的化合物,该组由以下各项组成
[0751] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0752] (3R)-N-[5-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0753] (3R)-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0754] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0755] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0756] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0757] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0758] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0759] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0760] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[0761] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[0762] 反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
[0763] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0764] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0765] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0766] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0767] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0768] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0769] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0770] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0771] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0772] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0773] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0774] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0775] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺-(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1);
[0776] 5-氯-N-环戊基-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0777] 1-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]-3-甲基脲;
[0778] N-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]甲烷磺酰胺;
[0779] (3R)-N-[4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0780] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺;
[0781] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇;
[0782] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0783] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0784] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺;
[0785] N-[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0786] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺;
[0787] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[0788] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡啶-4-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[0789] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基]吡啶-2-胺;
[0790] 5-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]嘧啶-2-胺;
[0791] 5-氯-N-[2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0792] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0793] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺;
[0794] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0795] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)丙基]吡啶-2-胺;
[0796] N1-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺;
[0797] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基丙烷-1,3-二胺;
[0798] N3-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,3-二胺;
[0799] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0800] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶-2-胺;
[0801] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[0802] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡嗪-2-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[0803] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺;
[0804] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0805] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丁烷-1,4-二胺;
[0806] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0807] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基乙烷-1,2-二胺;
[0808] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0809] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丁-2-醇;
[0810] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-苯基丙烷-1,3-二胺;
[0811] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺;
[0812] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0813] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺;
[0814] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙烷-1,2-二胺;
[0815] 5-氯-N-(2-环己基乙基)-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0816] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基乙烷-1,2-二胺;
[0817] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺;
[0818] 2-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
[0819] N-苄基-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0820] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[0821] 3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇;
[0822] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺;
[0823] 4-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯酚;
[0824] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,4-二胺;
[0825] N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0826] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[0827] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[0828] N-[4-(氨基甲基)苄基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0829] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇;
[0830] 1-氨基-3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇;
[0831] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺;
[0832] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[0833] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[0834] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢-1H-异吲哚-4-胺;
[0835] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺;
[0836] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-(环丙基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[0837] 苄基4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯;
[0838] 叔丁基{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯;
[0839] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0840] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0841] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丙烷-1,3-二胺;
[0842] N-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0843] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丁烷-1,4-二胺;
[0844] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[0845] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0846] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0847] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-苯基乙烷-1,2-二胺;
[0848] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(哌啶-3-基)吡啶-2-胺;
[0849] N-[(2R)-氮杂环丁-2-基甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0850] N-[2-(氮杂环丁-2-基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0851] (4aS,8R,8aS)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}十氢异喹啉-8-胺;
[0852] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[0853] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0854] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0855] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0856] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}吡啶-2-胺;
[0857] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0858] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0859] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0860] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0861] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0862] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0863] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0864] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0865] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0866] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0867] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0868] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[0869] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]乙基}吡啶-2-胺;
[0870] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺;
[0871] (1S,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0872] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛-8-胺5,5-二氧化物;
[0873] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[0874] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[0875] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[0876] (1R,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[0877] N-{[3-(氨基甲基)环己基]甲基}-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[0878] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)乙酰胺;
[0879] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)苯磺酰胺;
[0880] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0881] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0882] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0883] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0884] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0885] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0886] (3R)-N-[4-(1-{2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-苯并三唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0887] (3R)-N-[5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0888] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0889] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0890] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0891] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0892] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0893] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0894] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0895] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0896] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0897] N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0898] N-[5-氯-4-(1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0899] N-(5-氯-4-{1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0900] N-(5-氯-4-{1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0901] N-(5-氯-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0902] N-(5-氯-4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0903] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0904] 4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸;
[0905] N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0906] 甲基4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸酯;
[0907] N-{5-氯-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0908] N-[5-氯-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0909] N-{5-氯-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0910] N-{4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0911] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0912] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0913] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0914] N-{4-[1-(1,3-苯 并间 二 氧杂 环 戊烯 -4-基甲 基)-2,3- 二氢-1H- 吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0915] N-{5-氯-4-[1-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0916] N-{5-氯-4-[1-(喹喔啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0917] N-{5-氯-4-[1-(吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0918] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0919] N-[5-氯-4-(1-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0920] N-{5-氯-4-[1-(4-氨磺酰基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0921] N-(5-氯-4-{1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0922] N-(5-氯-4-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0923] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0924] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0925] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0926] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0927] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[0928] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0929] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0930] (2E)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺;
[0931] (1R,2S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-环戊基环丁烷-1,2-二甲酰胺;
[0932] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺;
[0933] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
[0934] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[0935] 1-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[0936] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺;
[0937] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噻唑-7-甲酰胺;
[0938] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[0939] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[0940] 苄基(1R,5S,6r)-6-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯;
[0941] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0942] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺;
[0943] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺;
[0944] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺;
[0945] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[0946] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-乙基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[0947] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-苯基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[0948] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(环己基羰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0949] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(2-甲基丙酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0950] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(苯基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0951] 7-苯 甲 酰 基-N-{5- 氯-4-[1-(3-氟 苄 基)-1H-苯 并 咪 唑-6- 基] 吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0952] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-乙基-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0953] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[0954] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[0955] (2E)-N-氨基甲酰基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁-2-烯二酰胺;
[0956] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丙烷-1,1-二甲酰胺;
[0957] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
[0958] 反式-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0959] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺;
[0960] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[0961] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0962] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0963] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0964] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[0965] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0966] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0967] N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0968] N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0969] N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[0970] (3R)-N-{5-氯-4-[3-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0971] 4-[(6-{5-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
[0972] 2-[(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]乙醇;
[0973] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0974] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0975] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0976] 反式-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0977] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0978] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-{[1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}环己
烷-1,4-二胺;
[0979] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(吗啉-4-基)乙基]环己烷-1,4-二胺;
[0980] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[0981] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(四氢呋喃-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0982] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
[0983] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[0984] 3-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙烷-1,2-二醇;
[0985] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1-甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
[0986] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-二甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
[0987] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-苯氧基乙基)环己烷-1,4-二胺;
[0988] 反式-N-[3-(苄氧基)丙基]-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[0989] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[2,2-二甲基-3-(苯基亚磺酰基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[0990] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺;
[0991] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(环己氧基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[0992] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
[0993] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺;
[0994] 2-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙-1-醇;
[0995] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0996] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[0997] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[0998] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,3-二胺;
[0999] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1000] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1001] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1002] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1003] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-4-甲酰胺;
[1004] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-3-甲酰胺;
[1005] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
[1006] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺;
[1007] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
[1008] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;
[1009] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺;
[1010] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡嗪-2-甲酰胺;
[1011] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-甲酰胺;
[1012] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
[1013] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[1014] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
[1015] (3aR,6aS)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺;
[1016] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺;
[1017] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
[1018] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[1019] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1020] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1021] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺;
[1022] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
[1023] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1024] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1025] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
[1026] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
[1027] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
[1028] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
[1029] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
[1030] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
[1031] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1032] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1033] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
[1034] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
[1035] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(乙基磺酰基)甘氨酰胺;
[1036] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
[1037] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
[1038] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
[1039] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1040] 顺式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
[1041] 反式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
[1042] (1R,5S,6r)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
[1043] (2R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
[1044] 6-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[1045] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(呋喃-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺;
[1046] 1-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环戊烷甲酰胺;
[1047] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[1048] (2S,3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
[1049] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺;
[1050] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1051] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1052] N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[1053] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-6-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1054] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1055] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1056] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1057] (3R)-N-(5-氯-4-{5-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1058] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
[1059] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
[1060] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1061] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1062] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[1063] 4-{[6-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[1064] (3R)-N-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1065] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟 吡啶 -3-基)甲 基]-1H-吡 咯并[3,2-b] 吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1066] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[1-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1067] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1068] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[1069] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1070] (1R,4R,6R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
[1071] (1R,4R,6S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
[1072] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1073] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1074] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1075] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1H-苯并三唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1076] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}吡啶-2-胺;
[1077] (3R)-N-{5-氯-4-[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1078] 乙基{[(3R)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸酯;
[1079] 甲基(顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸酯;
[1080] (顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸;
[1081] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]环己烷甲酰胺;
[1082] (顺式)-N'-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己烷-1,3-二甲酰胺;
[1083] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}环己烷甲酰胺;
[1084] (3R)-N-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1085] 叔丁基(3aR,6aS)-5-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯;
[1086] (3aR,6aS)-N5-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]2
吡啶-2-基}-N-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2,5(1H)-二甲酰胺;
[1087] 顺式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己烷甲酸;及其药学上可接受的盐。
[1088] 化学式(IIa)的实施例
[1089] 在一个方面中,本发明提供了具有化学式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐,
[1090]
[1091] 其中
[1092] R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中2
该RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取
4 4 4 4 4 4 4 4 4
代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
4 4 4 4 4 4 4
NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、
4 4 4 4 4 4 4
C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
4 4 4 4 4 4
SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1093] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、4
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、
5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)
5 5 5 5 5 5
NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、
4
F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选
6 6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6
NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
6 6 6 6 6 6
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
6 6 6 6
NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Br以及I;
[1094] R5,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[1095] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、6
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
6A
项组成:卤素和R ;
[1096] R6A,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷6A
基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代;
[1097] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、7 7
NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2;
[1098] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
8 8 8 8 8 8
NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)
8 8 8 8 8
N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
7
以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或
9 9 9 9 9
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
9 9 9 9 9 9
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、
9 9 9 9 9 9
SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1099] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、8
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
10 8
项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基
11 11
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O);
[1100] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、9
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)
13 13 13 13 13 13 13
NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)
13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、
9
C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、
14 14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)
14 14 14 14 14 14 14 14
NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)
14 14 14 14 14 14
NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1101] R10,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[1102] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、11
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
11
项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1103] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、13
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
13
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;并且
[1104] R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、14
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
14
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及I。
[1105] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷2
基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中该R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个
4 4 4 4 4
或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4
NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4
NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)
4 4 4 4 4 4 4
NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、
4 4 4 4 4 4
C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)
4 4 4
NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(IIa)
2 2
的另一个实施例中,R选自下组,该组由以下各项组成:H和C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基
4 4
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)
4 4 4 2
R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R 是H。在化
2 2
学式(IIa)的另一个实施例中,R是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被一个或多个
4 4 4 4 4
独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。
[1106] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基4
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
5 5 5 5 5 5 5
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
5 4
SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、
6 6 6 6 6 6 6 6
NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)
6 6 6 6 6 6
NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、
4
OH、CN、NO2、F、Br以及I。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个
4 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基
6 6
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)
6 6 4
R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R,在每
4
次出现时,独立地是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。在化
4
学式(IIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:
4
芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选
6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、
6
NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
[1107] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基6
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
6A 6A
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素和R ;并且R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其
6A
中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代。
6
在化学式(IIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组
6
成:C1-C6烷基、杂芳基和杂环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自
6A 6A
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素和R ;并且R ,在每次出现时,独立地是杂
6A
环烷基;其中每个R 杂环烷基任选地被C1-C6烷基取代。
[1108] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、7 7 7 7 7
NHC(O)R、NHS(O)2R、NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2。在化学式(IIa)
16 7 7
的另一个实施例中,R 选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR、NHC(O)R以及NHC(O)
7 16
OR。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R 是NH2。在化学式(IIa)的另一个实施例中,
16 7 16 7
R 是NHR 。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R 是NHC(O)R 。在化学式(IIa)的另一
16 7
个实施例中,R 是NHC(O)OR 。
[1109] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以7
及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自
8 8 8 8 8 8 8
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8
NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、
8 8 8 8 8 8
C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8 8
C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、
7
C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)
9 9 9 9 9 9 9 9
N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、
9 9 9 9 9 9
C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)
9 9 9
OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(IIa)的另
7
一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6
7
烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基和C2-C6烯基
8 8
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、NH2、
8 8 8 8 7
NHR、N(R)2、NHS(O)2R、NHSO2N(R)2、C(O)NHC(O)NH2、SO2NH2以及OH;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
9 9 9 9 9 9 9
组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、NH2、NHR、NHS(O)2R、NHC(O)NHR、C(O)NH2、
9 9 9
C(O)NHR、C(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHC(O)OR、C(O)OH、(O)以及OH。
[1110] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基8
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
10 8
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
11 11
组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O)。在化学式(IIa)的另一个实施例中,
8
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷
8
基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;其中每个
8
R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,
11
该组由以下各项组成:R 、卤素、NH2以及OH。
[1111] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基9
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
13 13 13 13 13 13
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、
13 13 13 13 13 13 13 13
NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)
13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)
13 13 13 13
NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每
9
个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选
14 14 14 14 14 14
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、
14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)
14 14 14 14 14
N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)
14 14 14 14
NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。
9
在化学式(IIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组
9
成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或
13 13 13 13
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、S(O)R 、SO2R 、OH以及
9
F;其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的
14
取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OH和F。
[1112] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基11
以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
11
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(IIa)
11
的另一个实施例中,R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基
11 11
和芳基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个NH2取代;其中每个R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基。
[1113] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基13
以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
13
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
13
以及I。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以
13
下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地
13
被一个或多个独立地为芳基的取代基取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基及C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。
[1114] 在化学式(IIa)的一个实施例中,R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基14
以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
14
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及
14 14
I。在化学式(IIa)的另一个实施例中,R ,在每次出现时,是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
[1115] 在化学式(IIa)的另一个实施例中,
[1116] R2选自下组,该组由以下各项组成:H和C1-C6烷基;其中该R2C1-C6烷基任选地被4 4 4 4
一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、
4
C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;
[1117] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳4 4
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
6 6 6 6
组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F;
[1118] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、杂芳基和杂6
环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
6A
以下各项组成:卤素和R ;
[1119] R6A,在每次出现时,独立地是杂环烷基;其中每个R6A杂环烷基任选地被C1-C6烷基取代;
[1120] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7以及NHC(O)OR7;
[1121] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基和C2-C6烯基任选地
8 8 8
被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、NH2、NHR、
8 8 8 7
N(R)2、NHS(O)2R、NHSO2N(R)2、C(O)NHC(O)NH2、SO2NH2以及OH;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项
9 9 9 9 9 9 9 9
组成:R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、NH2、NHR、NHS(O)2R、NHC(O)NHR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
9 9
N(R)2、SO2NH2、SO2NHC(O)OR、C(O)OH、(O)以及OH;
[1122] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳8
基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;
8
其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自
11
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、卤素、NH2以及OH;
[1123] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳9
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取
13 13 13 13 9
代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、S(O)R 、SO2R 、OH以及F;其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下
14
各项组成:R 、OH和F;
[1124] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和芳基;其11 11
中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个NH2取代;其中每个R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基;
[1125] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳13
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;其中每个
13
R 芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基;并且
[1126] R14,在每次出现时,独立地是C1-C6烷基;其中每个R14C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
[1127] 又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(IIa)的化合物,该组由以下各项组成
[1128] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1129] (3R)-N-[5-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1130] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1131] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[1132] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[1133] N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1134] N-[5-氯-4-(1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1135] N-(5-氯-4-{1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1136] N-(5-氯-4-{1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1137] N-(5-氯-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1138] N-(5-氯-4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1139] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1140] 4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸;
[1141] N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1142] 甲基4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸酯;
[1143] N-{5-氯-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1144] N-[5-氯-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1145] N-{5-氯-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1146] N-{4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1147] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1148] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1149] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1150] N-{4-[1-(1,3-苯 并间 二 氧杂 环 戊烯 -4-基甲 基)-2,3- 二氢-1H- 吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1151] N-{5-氯-4-[1-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1152] N-{5-氯-4-[1-(喹喔啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1153] N-{5-氯-4-[1-(吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1154] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1155] N-[5-氯-4-(1-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1156] N-{5-氯-4-[1-(4-氨磺酰基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1157] N-(5-氯-4-{1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1158] N-(5-氯-4-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1159] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1160] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1161] N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1162] N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1163] N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;或其药学上可接受的盐。
[1164] 化学式(IIIa)的实施例
[1165] 在一个方面中,本发明提供了具有化学式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐,
[1166]
[1167] 其中
[1168] R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中2
该RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取
4 4 4 4 4 4 4 4 4
代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4 4
NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
4 4 4 4 4 4 4
NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、
4 4 4 4 4 4 4
C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
4 4 4 4 4 4
SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1169] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、4
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、
5 5 5 5 5 5 5
NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)
5 5 5 5 5 5
NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、
4
F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选
6 6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、
6 6 6 6 6 6 6 6 6
NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
6 6 6 6 6 6
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
6 6 6 6
NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Br以及I;
[1170] R5,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[1171] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、6
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
6A
项组成:卤素和R ;
[1172] R6A,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷6A
基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代;
[1173] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、7 7
NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2;
[1174] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、NRSO2NH2、NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、
8 8 8 8 8 8
NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)
8 8 8 8 8 8
NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)NHC(O)NHR、C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)
8 8 8 8 8
N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
7
以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或
9 9 9 9 9
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、
9 9 9 9 9 9 9 9 9
NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、
9 9 9 9 9 9
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、
9 9 9 9 9 9
SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1175] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、8
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
10 8
项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基
11 11
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O);
[1176] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、9
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)
13 13 13 13 13 13 13
NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)
13 13 13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、
9
C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、
14 14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)
14 14 14 14 14 14 14 14
NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)
14 14 14 14 14 14
NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1177] R10,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;
[1178] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、11
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各
11
项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;
[1179] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、13
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
13
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;并且
[1180] R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、14
C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个
14
R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及I。
[1181] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R2选自下组,该组由以下各项组成:H、C1-C62
烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基;其中该R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一
4 4 4 4 4
个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、SO2NHC(O)R、
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SO2NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、
4 4 4 4 4 4 4 4
NHSO2NHC(O)OR、NHSO2NRC(O)OR、NRSO2NRC(O)OR、NRSO2NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)
4 4 4 4 4 4 4 4
NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR、OC(O)N(R)2、OC(O)
4 4 4 4 4 4 4
NHSO2R、OC(O)NRSO2R、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、
4 4 4 4 4 4
C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、OSO2NH2、OSO2NHR、OSO2N(R)2、C(O)NHCN、C(O)
4 4 4
NRCN、S(O)NR、S(O)NSO2R、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式
2
(IIIa)的另一个实施例中,R选自下组,该组由以下各项组成:H和C1-C6烷基;其中该
2 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、
4 4 4 4 2
SO2R、C(O)R、N(R)2、C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R
2 2
是H。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R是C1-C6烷基;其中该R C1-C6烷基任选地被
4 4 4 4
一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、
4
C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH。
[1182] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基4
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
5 5 5 5 5 5 5
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、
5 4
SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)NH2、
6 6 6 6 6 6 6 6
NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、C(O)
6 6 6 6 6 6
NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、
4
OH、CN、NO2、F、Br以及I。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个
4 4
RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基
6 6
任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)
6 6 4
R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R,在每
4
次出现时,独立地是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。在化
4
学式(IIIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:
4
芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选
6 6 6
地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、
6
NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F。
[1183] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基6
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
6A 6A
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素和R ;并且R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基;其
6A
中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被C1-C6烷基取代。
6
在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项
6
组成:C1-C6烷基、杂芳基和杂环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选
6A 6A
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素和R ;并且R ,在每次出现时,独立地是
6A
杂环烷基;其中每个R 杂环烷基任选地被C1-C6烷基取代。
[1184] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、7 7 7 7 7
NHC(O)R、NHS(O)2R、NHC(O)OR、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR以及NHC(O)N(R )2。在化学式(IIIa)
16 7 7
的另一个实施例中,R 选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR、NHC(O)R以及NHC(O)
7 16
OR。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R 是NH2。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,
16 7 16 7
R 是NHR 。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R 是NHC(O)R 。在化学式(IIIa)的另
16 7
一个实施例中,R 是NHC(O)OR 。
[1185] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷7
基以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立
8 8 8 8 8 8
地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
OC(O)R、OC(O)OR、NH2、NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHSO2NH2、
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
NRSO2NH2、NHSO2NHR、NRSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2N(R)2、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8
NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、
8 8 8 8 8
C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、C(O)NHC(O)NH2、C(O)NRC(O)NH2、C(O)
8 8 8 8 8 8 8
NHC(O)NHR、C(O)NRC(O)NHR、C(O)NHC(O)N(R)2、C(O)NRC(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、
8 7
SO2N(R)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,
9 9 9 9 9 9 9 9 9
该组由以下各项组成:R、OR、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、NH2、
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
NHR、N(R)2、NHC(O)R、NRC(O)R、NHS(O)2R、NRS(O)2R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NHC(O)
9 9 9 9 9 9 9 9
NH2、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R)2、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、
9 9 9 9 9 9
C(O)NHOH、C(O)NHOR、C(O)NHSO2R、C(O)NRSO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、SO2NHC(O)OH、
9 9 9 9
SO2NRC(O)OH、SO2NHC(O)OR、SO2NRC(O)OR、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以
7
及I。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每
7
个RC1-C6烷基和C2-C6烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以
8 8 8 8 8 8
下各项组成:R、SO2R、NH2、NHR、N(R)2、NHS(O)2R、NHSO2N(R)2、C(O)NHC(O)NH2、SO2NH2以
7
及OH;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基以及杂环烷基任选地被一个或多个独
9 9 9 9 9
立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、NH2、NHR、
9 9 9 9 9
NHS(O)2R、NHC(O)NHR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、SO2NH2、SO2NHC(O)OR、C(O)OH、(O)以及OH。
[1186] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基8
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
10 8
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:NHR 和芳基;其中每个R 芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基以及环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
11 11
组由以下各项组成:R 、OR 、卤素、NH2、OH以及(O)。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,
8
R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷
8
基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;其中每个
8
R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,
11
该组由以下各项组成:R 、卤素、NH2以及OH。
[1187] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基9
以及环烯基;其中每个RC1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选
13 13 13 13 13 13
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)
13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、
13 13 13 13 13 13 13 13
NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)
13 13 13 13 13
N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)
13 13 13 13
NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每
9
个R芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选
14 14 14 14 14 14
自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、SR 、S(O)R 、SO2R 、C(O)R 、CO(O)
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
R 、OC(O)R 、OC(O)OR 、NH2、NHR 、N(R )2、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R 、NR S(O)2R 、
14 14 14 14 14 14 14 14
NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R )2、NR C(O)NHR 、NR C(O)
14 14 14 14 14
N(R )2、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)N(R )2、C(O)NHOH、C(O)NHOR 、C(O)NHSO2R 、C(O)
14 14 14 14
NR SO2R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2N(R )2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在
9
化学式(IIIa)的另一个实施例中,R,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组
9
成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或
13 13 13 13
多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、S(O)R 、SO2R 、OH以及
9
F;其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的
14
取代基取代,该组由以下各项组成:R 、OH和F。
[1188] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷11
基以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
11
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I。在化学式(IIIa)
11
的另一个实施例中,R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基
11 11
和芳基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个NH2取代;其中每个R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基。
[1189] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基13
以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
13
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br
13
以及I。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R ,在每次出现时,独立地选自下组,该组由
13
以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选
13
地被一个或多个独立地为芳基的取代基取代;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基及C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。
[1190] 在化学式(IIIa)的一个实施例中,R14,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基14
以及环烯基;其中每个R C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:芳基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、
14
CN、NO2、F、Cl、Br以及I;其中每个R 芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基以及杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、NO2、F、Cl、Br以及
14 14
I。在化学式(IIIa)的另一个实施例中,R ,在每次出现时,是C1-C6烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
[1191] 在化学式(IIIa)的另一个实施例中,
[1192] R2选自下组,该组由以下各项组成:H和C1-C6烷基;其中该R2C1-C6烷基任选地被4 4 4 4
一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、C(O)R、N(R)2、
4
C(O)N(R)2、SO2NH2以及OH;
[1193] R4,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳4 4
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代;其中每个R芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该
6 6 6 6
组由以下各项组成:R、SO2R、CO(O)R、NHS(O)2R、SO2NH2、C(O)OH、OH、CN以及F;
[1194] R6,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、杂芳基和杂6
环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由
6A
以下各项组成:卤素和R ;
[1195] R6A,在每次出现时,独立地是杂环烷基;其中每个R6A杂环烷基任选地被C1-C6烷基取代;
[1196] R16选自下组,该组由以下各项组成:NH2、NHR7、NHC(O)R7以及NHC(O)OR7;
[1197] R7,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、C2-C6烯基、7
芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基和C2-C6烯基任选地
8 8 8
被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R、SO2R、NH2、NHR、
8 8 8 7
N(R)2、NHS(O)2R、NHSO2N(R)2、C(O)NHC(O)NH2、SO2NH2以及OH;其中每个R 芳基、环烷基、杂芳基以及杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项
9 9 9 9 9 9 9 9
组成:R、SO2R、C(O)R、CO(O)R、NH2、NHR、NHS(O)2R、NHC(O)NHR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
9 9
N(R)2、SO2NH2、SO2NHC(O)OR、C(O)OH、(O)以及OH;
[1198] R8,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳8
基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;
8
其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自
11
下组的取代基取代,该组由以下各项组成:R 、卤素、NH2以及OH;
[1199] R9,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳9
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个RC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取
13 13 13 13 9
代基取代,该组由以下各项组成:R 、OR 、S(O)R 、SO2R 、OH以及F;其中每个R芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下
14
各项组成:R 、OH和F;
[1200] R11,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和芳基;其11 11
中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个NH2取代;其中每个R 芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基和O-C1-C6烷基;
[1201] R13,在每次出现时,独立地选自下组,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、芳基、杂芳13
基、杂环烷基以及环烷基;其中每个R C1-C6烷基任选地被一个或多个芳基取代;其中每个
13
R 芳基、杂芳基、杂环烷基以及环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:C1-C6烷基、O-C1-C6烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基;并且
[1202] R14,在每次出现时,独立地是C1-C6烷基;其中每个R14C1-C6烷基任选地被一个或多个OH取代。
[1203] 又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(IIIa)的化合物,该组由以下各项组成
[1204] (3R)-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1205] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1206] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1207] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[1208] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇;
[1209] 反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
[1210] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1211] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1212] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1213] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1214] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1215] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1216] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1217] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1218] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1219] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1220] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1221] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1222] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺-(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1);
[1223] 5-氯-N-环戊基-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1224] 1-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]-3-甲基脲;
[1225] N-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]甲烷磺酰胺;
[1226] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺;
[1227] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇;
[1228] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[1229] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺;
[1230] N-[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1231] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺;
[1232] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[1233] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡啶-4-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[1234] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基]吡啶-2-胺;
[1235] 5-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]嘧啶-2-胺;
[1236] 5-氯-N-[2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1237] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1238] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺;
[1239] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1240] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)丙基]吡啶-2-胺;
[1241] N1-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺;
[1242] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基丙烷-1,3-二胺;
[1243] N3-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,3-二胺;
[1244] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1245] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶-2-胺;
[1246] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-胺;
[1247] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡嗪-2-基)丙-2-基]吡啶-2-胺;
[1248] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺;
[1249] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1250] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丁烷-1,4-二胺;
[1251] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[1252] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基乙烷-1,2-二胺;
[1253] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1254] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丁-2-醇;
[1255] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-苯基丙烷-1,3-二胺;
[1256] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺;
[1257] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1258] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺;
[1259] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙烷-1,2-二胺;
[1260] 5-氯-N-(2-环己基乙基)-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1261] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基乙烷-1,2-二胺;
[1262] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺;
[1263] 2-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
[1264] N-苄基-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1265] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[1266] 3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇;
[1267] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺;
[1268] 4-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯酚;
[1269] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,4-二胺;
[1270] N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1271] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
[1272] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[1273] N-[4-(氨基甲基)苄基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1274] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇;
[1275] 1-氨基-3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇;
[1276] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺;
[1277] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[1278] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;
[1279] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢-1H-异吲哚-4-胺;
[1280] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺;
[1281] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-(环丙基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[1282] 苄基4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯;
[1283] 叔丁基{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯;
[1284] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1285] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1286] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丙烷-1,3-二胺;
[1287] N-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1288] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丁烷-1,4-二胺;
[1289] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺;
[1290] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1291] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1292] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-苯基乙烷-1,2-二胺;
[1293] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(哌啶-3-基)吡啶-2-胺;
[1294] N-[(2R)-氮杂环丁-2-基甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1295] N-[2-(氮杂环丁-2-基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1296] (4aS,8R,8aS)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}十氢异喹啉-8-胺;
[1297] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-2-胺;
[1298] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[1299] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[1300] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[1301] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}吡啶-2-胺;
[1302] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
[1303] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[1304] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1305] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[1306] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺;
[1307] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺;
[1308] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]乙基}吡啶-2-胺;
[1309] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺;
[1310] (1S,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[1311] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛-8-胺5,5-二氧化物;
[1312] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺;
[1313] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[1314] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺;
[1315] (1R,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺;
[1316] N-{[3-(氨基甲基)环己基]甲基}-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺;
[1317] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)乙酰胺;
[1318] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)苯磺酰胺;
[1319] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1320] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1321] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1322] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1323] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1324] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1325] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[1326] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[1327] (2E)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺;
[1328] (1R,2S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-环戊基环丁烷-1,2-二甲酰胺;
[1329] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺;
[1330] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
[1331] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[1332] 1-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺;
[1333] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺;
[1334] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噻唑-7-甲酰胺;
[1335] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[1336] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[1337] 苄基(1R,5S,6r)-6-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯;
[1338] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[1339] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺;
[1340] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺;
[1341] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺;
[1342] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[1343] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-乙基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[1344] N8-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-苯基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物;
[1345] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(环己基羰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1346] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(2-甲基丙酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1347] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(苯基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1348] 7-苯 甲 酰 基-N-{5- 氯-4-[1-(3-氟 苄 基)-1H-苯 并 咪 唑-6- 基] 吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1349] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-乙基-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1350] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[1351] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1352] (2E)-N-氨基甲酰基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁-2-烯二酰胺;
[1353] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丙烷-1,1-二甲酰胺;
[1354] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
[1355] 反式-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[1356] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺;
[1357] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺;
[1358] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[1359] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺;
[1360] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[1361] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺;
[1362] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1363] 4-[(6-{5-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
[1364] 2-[(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]乙醇;
[1365] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[1366] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[1367] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[1368] 反式-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[1369] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[1370] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-{[1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}环己
烷-1,4-二胺;
[1371] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(吗啉-4-基)乙基]环己烷-1,4-二胺;
[1372] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[1373] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(四氢呋喃-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[1374] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
[1375] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺;
[1376] 3-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙烷-1,2-二醇;
[1377] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1-甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
[1378] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-二甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺;
[1379] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-苯氧基乙基)环己烷-1,4-二胺;
[1380] 反式-N-[3-(苄氧基)丙基]-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
[1381] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[2,2-二甲基-3-(苯基亚磺酰基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[1382] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺;
[1383] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(环己氧基)丙基]环己烷-1,4-二胺;
[1384] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]环己烷-1,4-二胺;
[1385] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺;
[1386] 2-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙-1-醇;
[1387] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,3-二胺;
[1388] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-4-甲酰胺;
[1389] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-3-甲酰胺;
[1390] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
[1391] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺;
[1392] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
[1393] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;
[1394] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺;
[1395] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡嗪-2-甲酰胺;
[1396] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-甲酰胺;
[1397] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
[1398] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
[1399] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;
[1400] (3aR,6aS)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺;
[1401] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺;
[1402] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
[1403] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺;
[1404] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺;
[1405] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
[1406] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1407] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1408] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
[1409] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
[1410] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
[1411] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
[1412] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
[1413] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺;
[1414] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1415] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;
[1416] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺;
[1417] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺;
[1418] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(乙基磺酰基)甘氨酰胺;
[1419] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺;
[1420] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺;
[1421] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺;
[1422] 顺式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
[1423] 反式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺;
[1424] (1R,5S,6r)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺;
[1425] (2R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
[1426] 6-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺;
[1427] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(呋喃-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺;
[1428] 1-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环戊烷甲酰胺;
[1429] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物;
[1430] (2S,3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
[1431] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺;
[1432] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物;
[1433] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸酯;
[1434] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺;
[1435] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸;
[1436] (1R,4R,6R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
[1437] (1R,4R,6S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺;
[1438] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺;
[1439] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}吡啶-2-胺;
[1440] 乙基{[(3R)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸酯;
[1441] 甲基(顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸酯;
[1442] (顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸;
[1443] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]环己烷甲酰胺;
[1444] (顺式)-N'-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己烷-1,3-二甲酰胺;
[1445] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}环己烷甲酰胺;
[1446] (3R)-N-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺;
[1447] 叔丁基(3aR,6aS)-5-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯;
[1448] 顺式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己烷甲酸;或其药学上可接受的盐。
[1449] 方案
[1450] 可以通过应用本领域已知的合成方法和下文阐述的方案中概述的合成方法来制备本发明的化合物(例如,具有化学式I的化合物)。
[1451] 方案1
[1452]
[1453] 如方案1所示,可以在低温(例如,0℃)下用1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺7
处理具有化学式(2)的化合物(其中R如在本文所描述),随后在(如但不限于吡
12
啶)的存在下添加具有化学式(1)的化合物(其中R 如在本文所描述),以提供具有
化学式(3)的化合物。典型地在一种溶剂(如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃或其混合
物)中进行该反应。可以在铃木(Suzuki)偶联反应条件下使具有化学式(3)的化合物
与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧戊环)反应而由具有化学
式(3)的化合物制备具有化学式(4)的化合物(N.Miyama(N.深山)和A.Suzuki(A.铃
木),Chem.Rev.(化学综述)1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.(有机金属化学杂志)1999,576:147-148)。例如,可以在高温(约80℃至约150℃)下,在钯催化剂和碱的存在下,并且任选地在配体的存在下,并且在适合的溶剂中进行偶联反应。可以通过微波辐射来促进该反应。钯催化剂的实例包括但不限于,1,1'-双(二苯基膦基)二茂-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、四(三苯基膦)钯(0)、三(二苯亚甲基丙)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)以及乙酸钯(II)。可以使用的适合的碱的实例包括但不限于,钠、和铯的碳酸盐或磷酸盐,钠或钾的乙酸盐以及氟化铯。适合的配体的实例包括但不限于,2-(二环己基膦)联苯、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)以及1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适合的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃以及水或其混合物。具有化学式(4)的化合物可
2 2
以与具有化学式(6)的化合物(其中X、Y、Z、J及R如在本文所描述并且X 是适合的卤化物或三氟甲磺酸酯)在如上所述的铃木偶联反应条件下反应,以提供具有化学式(7)的化合物,其表示具有化学式(Ia)的化合物。
[1454] 可替代地,具有化学式(3)的化合物可以与具有化学式(5)的化合物(或等效硼2
酸酯)(其中R如在本文所描述)在如上所述的铃木偶联反应条件下反应,以提供具有化学式(7)的化合物,其表示具有化学式(Ia)的化合物。
[1455] 方案2
[1456]
[1457] 如方案2所示,具有化学式(8)的化合物(其中R12如在本文所描述)可以与具有化学式(6)的化合物在如方案1中描述的铃木偶联反应条件下反应,以提供具有化学式(9)7
的化合物。具有化学式(10)的化合物(其中R如在本文针对化学式(Ia)所描述)可以与具有化学式(9)的化合物反应,以提供具有化学式(11)的化合物,其表示具有化学式(Ia)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于二甲亚砜)中在高温(例如,105℃)下进行该反应。
[1458] 方案3
[1459]
[1460] 如方案3所示,具有化学式(12)的化合物(其中R12如在本文所描述)可以与具有化学式(6)的化合物在如方案1中描述的铃木偶联反应条件下反应,以提供具有化学式1X
(13)的化合物。具有化学式(14)的化合物(其中每个R 是烷基或如在化学式(Ia)中针对烷基上的取代基所描述)可以与具有化学式(13)的化合物在还原氨化条件下反应,以提供具有化学式(15)的化合物。例如,典型地使用还原剂和乙酸。使用的还原剂的实例包括但不限于,硼氢化钠、氰基氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠以及聚合物负载型氰基硼氢化物。
典型地在一种溶剂(如但不限于甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷或其混合物)中进行该反应。
[1461] 可替代地,具有化学式(13)的化合物可以与具有化学式(2)的化合物(其中R7如在本文所描述)在酰化条件下反应,这些酰化条件典型地包括在适合的溶剂中的一种或多种偶联剂和适合的碱,以提供具有化学式(17)的化合物,其表示具有化学式(Ia)的化合物。偶联剂的实例包括但不限于,1-羟基-7-氮杂-苯并三唑、羟基苯并三唑、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐、1,1'-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、乙基2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯、(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸酯)以及(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻。适合的碱的实例包括但不限于,三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶及其混合物。溶剂的实例包括但不限于,二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
[1462] 方案4
[1463]
[1464] 4-溴-2-氟-1-硝基苯可以与具有化学式(18)的化合物(其中R2如针对化学式(I)所描述)在碱(如但不限于碳酸钾)的存在下反应,以提供具有化学式(19)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)中在高温(例如,80℃)下进行该反应。可以在水中在雷尼镍( nickel)的存在下在还原条件(如一水合肼)
下制备具有化学式(20)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于甲醇)中在高温(例如,50℃)下进行该反应。
3
[1465] 具有化学式(20)的化合物可以与具有化学式(21)的化合物(其中R如在本文针对化学式(Ia)所描述)在高温(例如,90℃)下反应,以提供具有化学式(22)的化合物。
[1466] 具有化学式(20)的化合物可以与羰基二咪唑反应,以提供具有化学式(23)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于四氢呋喃)中在环境温度下进行该反应。
[1467] 具有化学式(20)的化合物可以与亚硝酸钠在乙酸中反应,以提供具有化学式(24)的化合物。典型地在环境温度下进行该反应。
[1468] 方案5
[1469]
[1470] 如方案(5)所示,6-溴-1H-苯并[d]咪唑可以与具有化学式(25)的化合物(其中R2如在本文所描述并且X3是一种适当的卤化物)在碱(如但不限于碳酸铯)的存在下反应,以提供具有化学式(26)和(27)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)中在高温(例如,110℃)下进行该反应。
[1471] 方案6
[1472]2
[1473] 如方案(6)所示,6-溴-1H-吲唑可以与具有化学式(25)的化合物(其中R如在3
本文所描述并且X是一种适当的卤化物)在碱(如但不限于叔丁醇钾)的存在下反应,以提供具有化学式(28)和(29)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于二甲亚砜)中在环境温度下进行该反应。
[1474] 方案7
[1475]
[1476] 如方案(7)所示,具有化学式(30)的化合物(其中Q和R3如在本文所描述)可2 3
以与具有化学式(25)的化合物(其中R如在本文所描述并且X 是一种适当的卤化物)在碱(如但不限于氢化钠)的存在下反应,以提供具有化学式(31)的化合物。典型地,可以在一种溶剂(如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)中在高温(例如,100℃)下进行该反应。
[1477] 方案8
[1478]
[1479] 如方案(8)所示,具有化学式(32)的化合物(其中J、Q、X、Y、Z、R7及R12如在本文所描述)可以与具有化学式(33)的化合物(其中当R2是烷基时,R2A如在本文针对R2上的取代基所描述)在适当的烷基化条件下反应,以提供具有化学式(35)的化合物,其表示具有化学式(Ia)的化合物。可替代地,具有化学式(34)的化合物(其中当R2是烷基时,R2A如在本文针对R2上的取代基所描述)可以与具有化学式(32)的化合物在适当的还原氨化条件下反应,以提供具有化学式(35)的化合物,其表示具有化学式(Ia)的化合物。
[1480] 药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge(S.M.贝格)等人J.Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志),1977,66:1-19中。
[1481] 具有化学式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能度或两者,并且希望时,可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。
[1482] 酸加成盐的实例包括但不限于,乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外,可以用下列试剂将碱性含氮基团季铵化,如,低级烷基卤化物,如但不限于甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸酯,像二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯;长链卤化物,如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物,像苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸;以及下列有机酸,如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。
[1483] 可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐,通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应,或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于,基于碱金属或碱土金属的阳离子,如但不限于锂、钠、钾、、镁及盐等,以及无毒季铵和胺阳离子,包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。有用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[1484] 如本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在可靠的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等,与合理的效益/风险比相称并且可有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。
[1485] 本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有化学式(I)的化合物。
[1486] 本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在,包括水合形式,如半水合物。通常,出于本发明的目的,与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
[1487] 药物组合物
[1488] 本发明还提供了以下药物组合物,这些药物组合物包括治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。
[1489] 包括具有化学式(I)的化合物(单独地或与第二活性药学试剂组合地)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾而给予给受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给药方式。
[1490] 如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类,如但不限于乳糖、葡萄糖蔗糖淀粉,如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉末化黄芪胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如但不限于如可可油和栓剂蜡;油,如但不限于花生油籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油;二醇类,如丙二醇;酯类,如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇及磷酸盐缓冲液,以及根据配制者的判断,其他无毒的相容润滑剂,如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。
[1491] 用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末,以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂),在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。
[1492] 这些组合物还可以含有辅助剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂,如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
[1493] 在一些情况下,为了延长药物的作用,令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬液液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率,反过来,溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地,胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。
[1494] 可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质,可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
[1495] 可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。
[1496] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒。在某些实施例中,固体剂型可以含有从1%至95%(w/w)的具有化学式(Ia)的化合物。在某些实施例中,具有化学式(Ia)的化合物可以按从5%至70%(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中,活性化合物可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及酸;b)粘合剂,如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶;c)湿润剂,如甘油;d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠;e)溶液阻滞剂,如石蜡;f)吸收加速剂,如季铵化合物;g)润湿剂,如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂,如高岭土膨润土以及i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,该剂型还可以包括缓冲剂。
[1497] 药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中,制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂,该包装含有不连续量的制剂,如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外,单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂,或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能,单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1%至95%(w/w)的单位剂量。希望的话,组合物还可以含有其他相容治疗剂。
[1498] 有待给予给受试者的剂量可以由所用的特定化合物的功效和受试者的条件以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由特定受试者体内伴随特定化合物的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时,医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。通常,对于典型受试者,化合物的剂量当量是从约1μg/kg至100mg/kg。
[1499] 对于给药,具有化学式(Ia)的化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给药,按照受试者的体重和整体健康所适用的情况,这些因素可以包括但不限于,化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给药可以经由单次或多次剂量实现。
[1500] 在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给药。在某些实施例中,每日剂量范围是从约0.1mg/kg至约
10mg/kg。然而,这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后,以小的增量来增加剂量,直到在多个情况下达到最佳效果。为了方便起见,希望的话,可以将总体每日剂量分开,并且在该天内以多个部分给药。
[1501] 类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂,这些明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)的载体以及高分子量聚乙二醇等。
[1502] 片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳,如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物,该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[1503] 活性化合物还可以呈微囊化形式,如果适当,具有一种或多种上述载体。
[1504] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外,液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂,例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地,棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
[1505] 除惰性稀释剂之外,口服组合物还可以包括辅助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
[1506] 除活性化合物之外,悬浮液还可以含有悬浮剂,例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
[1507] 用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂,其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备,这些载体在室温下为固体,但在体温下为液体,并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
[1508] 具有化学式(Ia)的化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可以来源于磷脂或其他脂质物质。由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的且可代谢的脂质均可以使用。除了具有化学式(I)的化合物之外,处于脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
[1509] 用于形成脂质体的方法已经得以描述,参见例如,Prescott(普雷斯科特)编辑,Methods in Cell Biology(细胞生物学方法),第XIV卷,学术出版社,纽约,纽约(l976),第33页及以下。
[1510] 用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
[1511] 使用方法
[1512] 可以向患有CDK9介导的障碍或病症的受试者给予具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐以及包含具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。“CDK9介导的障碍或病症”由一种或多种CDK9激酶参与障碍或病症的一种或多种症状或疾病标记物、严重程度或进展的起始,表现来表征。CDK9介导的障碍或病症的一个实例是癌症,包括以下癌症,如不限于,听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核及早幼粒细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、支气管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞(myelocytic/granulocytic)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不良增生性改变(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(淋巴瘤,包括弥漫性大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素-不敏感型(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、维尔姆斯瘤等。
[1513] 术语“给予(administering或administered)”是指使化合物与受试者接触的方法。因此,可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予具有化学式(Ia)的化合物。在某些实施例中,可以口服给予具有化学式(Ia)的化合物。此外,可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外,可以经皮、局部、经由植入、经皮、局部以及经由植入给予具有化学式(Ia)的化合物。在某些实施例中,可以口服递送具有化学式(Ia)的化合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、经(andially)或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质,可以使用具有化学式(Ia)的化合物预防性地、急性地和慢性地治疗CDK9介导的障碍和病症。典型地,在这些方法的每种方法中宿主或受试者是人类,尽管其他哺乳动物也可以受益于具有化学式(Ia)的化合物的给予。
[1514] 可以向受试者共给予具有化学式(Ia)的化合物。术语“共给予”意指给予两种或更多种不同的药学试剂或治疗(例如,辐射治疗),其是通过组合于同一药物组合物或单独药物组合物中而给予给受试者。因此,共给予涉及同时给予包含两种或更多种药学试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。
[1515] 本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗癌症的药剂共给予,其中这些药剂的实例包括,如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如,Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合剂)抗体、抗体药物缀合物、生物反应改良剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD(双可变域抗体)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组织蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标、微小RNA、有丝分裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化学疗法、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(etinoid)/三肌植物碱、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等,以及与这些药剂中的一种或多种组合。
[1516] BiTE抗体是通过同时结合两种细胞来引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。然后T-细胞攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布尔莫单抗(blinatumomab)(Micromet MT103)等。不受理论限制,T-细胞引起靶癌细胞出现细胞凋亡的机理之一是通过胞外分泌细胞溶解性颗粒组分(包括穿孔素和颗粒酶B)。在此方面,已经显示Bcl-2会削弱穿孔素和颗粒酶B对细胞凋亡的诱导。这些数据表明,抑制Bcl-2可增强T-细胞在靶向癌细胞时所引起的细胞毒作用(V.R.Sutton(V.R.萨顿),D.L.Vaux(D.L.沃克斯)和J.A.Trapani(J.A.特拉帕尼),J.ofImmunology(免疫学杂志)1997,158(12),5783)。
[1517] siRNA是具有内源性RNA碱基或经化学修饰的核苷酸的分子。这些修饰不会消除细胞活性,反而可赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如,10-200bp)和结构(例如,发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、不匹配)并且在细胞中被加工而提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在各链上具有相同数目的核苷酸(钝端)或具有不对称末端(突出端)。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上,以及存在于给定链的5’-端和/或3'-端。
[1518] 多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程化为具有三个或更多个抗原结合位点并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意指能够结合两个或更多个相关或不相关靶标的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白,其包含两个或更多个抗原结合位点。这样的DVD可以是单特异性的(即,能够结合一种抗原)或多特异性的(即,能够结合两种或更多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都包括一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽以及两个抗原结合位点。每个结合位点都包括一个重链可变域和一个轻链可变域,其中每个抗原结合位点总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
[1519] 烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕兹酮(apaziquone)、苯达莫司汀、布洛利辛(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、环磷酰胺、达喀尔巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、 (苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。
[1520] 血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白
酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体
(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
[1521] 抗代谢剂包括 (培美曲塞二钠(pemetrexed disodium),LY231514,MTA)、5-阿扎胞苷、 (卡培他滨)、卡莫氟、 (克拉屈滨)、克罗拉
滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、脱氧氟尿苷、依氟氨酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、 (吉西他滨)、羟基脲、 (美
法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲特、十八烷基磷酸盐、培利曲索(pelitrexol)、喷司他汀、雷替曲塞、病毒唑、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
[1522] 抗病毒剂包括利托那韦、羟氯奎等。
[1523] 极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A特异性激酶抑制剂、极光B特异性激酶抑制剂以及全极光激酶抑制剂等。
[1524] Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉子酚)、 (G3139或奥利默森(oblimersen))(靶向Bcl-2的反义寡核苷酸)、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯 基)-2-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯 甲酰 基)-4-(((1R)-3-(二甲 基
氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲
酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲
基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(奥巴克拉(obatoclax))等。
[1525] Bcr-Abl激酶抑制剂包括 (BMS-354825)、 (伊马替尼)等。
[1526] CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、弗拉派多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利希布(CYC-202、R-洛斯维汀(R-roscovitine))、ZK-304709等。
[1527] COX-2抑制剂包括ABT-963、 (依托昔布)、 (伐地考昔)、BMS347070、 (塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、
(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托昔布)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、 (罗非昔布)等。
[1528] EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、 (吉非替尼)、 (埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白质、 (拉帕替尼)等。
[1529] ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼)、 (曲妥珠单抗)、 (拉帕替尼)、 (2C4,帕妥珠单抗(petuzumab))、
TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
[1530] 组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
[1531] HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、 (针对HSP-90的人类重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
[1532] 细胞凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
[1533] 抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75等。
[1534] 死亡受体途径活化剂包括TRAIL,靶向TRAIL或死亡受体(例如,DR4和DR5)的抗体或其他药剂,如阿扑单抗(Apomab)、康纳木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762以及曲妥珠单抗。
[1535] 驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂,如AZD4877、ARRY-520;CENPE抑制剂,如GSK923295A等。
[1536] JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019以及INCB018424等。
[1537] MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
[1538] mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)等。
[1539] 非甾体抗炎药包括 (双水杨酸酯)、 (二氟尼柳)、 (布洛芬)、 (酮洛芬)、 (萘丁美酮)、
(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、 (萘普生)和 (萘
普生)、 (双氯芬酸)、 (吲哚美辛)、 (舒林
酸)、 (托美汀)、 (依托度酸)、 (酮咯酸)、
(噁丙嗪)等。
[1540] PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
[1541] 铂化学治疗剂包括顺铂、 (奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、赛特铂、吡铂(picoplatin)等。
[1542] Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
[1543] 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
[1544] 凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
[1545] VEGFR抑制剂包括 (贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核糖核酸酶(核糖核酸酶制药公司(Ribozyme Pharmaceuticals)(博尔
德,科罗拉多州)和凯龙公司(Chiron)(埃默里维尔,加州))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、 (索拉
非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、TM
(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMA (凡德他尼、ZD-6474)、GA101、
奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体以及C-met特异性抗体等。
[1546] 抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、脂质体蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、 (博莱霉素)、道诺霉素、 或
(脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin))、依沙芦星(elsamitrucin)、
表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、 (伊达比星)、丝裂霉
素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、 (戊柔比星(valrubicin))、净司他汀(zinostatin)
等。
[1547] 拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、 (盐酸依立替康)、喜树碱、 (右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康、特咔啉
(edotecarin)、 或 (表柔比星)、依托泊苷、依喜替
康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他弗泊苷(tafluposide)、拓扑替康等。
[1548] 抗体包括 (贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、 (西妥昔单抗)、 (扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R
特异性抗体、林妥珠单抗、 (依决洛单抗)、 (WX G250)、
(利妥昔单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I
型和II型CD20抗体等。
[1549] 激素疗法包括 (阿那曲唑)、 (依西美坦)、阿佐昔芬、 (比卡鲁胺)、 (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞
林、 (曲洛司坦)、地塞米松、 (氟他胺)、 (雷
TM
洛昔芬)、AFEMA (法屈唑)、 (托瑞米芬)、 (氟维司
群)、 (来曲唑)、福美司坦、糖皮质激素、 (度骨化醇)、
(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、 (甲地孕酮
(megesterol))、 (米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、
(柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、泼尼松、 (非那雄
胺)、利洛司坦(rilostane)、 (布舍瑞林(buserelin))、
(促黄体激素释放激素(LHRH))、 (组胺瑞林植入物)、 (曲洛司
坦或莫达司坦(modrastane))、 (福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。
[1550] Deltoid和类视黄素包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬 维A 胺(fenretinide)、 (阿 利 维A酸
(aliretinoin))、 (脂质维甲酸)、 (贝沙罗汀)、LGD-1550
等。
[1551] PARP抑制剂包括ABT-888(维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
[1552] 植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
[1553] 蛋白酶体抑制剂包括 (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
[1554] 免疫剂的实例包括干扰素以及其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、 (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其他药剂包括 (IFN-α)、BAM-002(氧化型谷胱甘
肽)、 (他索纳明)、 (托西莫单抗)、 (阿仑单
抗)、CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)、达喀尔巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、 (来格司亭)、香菇多醣、白血球α干扰素、咪喹莫
特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米图单抗(mitumomab)、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥唑米星)、 (非格司亭)、OncoVAC-CL、 (奥戈
伏单抗(oregovomab))、派图单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、 (希普希
勒-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、 (卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、乌苯美司(ubenimex)、
(免疫治疗剂,洛斯制药公司(Lorus Pharmaceuticals))、Z-100(丸山
特异性物质(Specific Substance of Maruyama(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、(阿地白介素)、 (胸腺法新(thymalfasin)、
(达利珠单抗)、 (90Y-替坦异贝莫单抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))等。
[1555] 生物反应修饰剂是修饰活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(如存活、生长或分化)以指导其具有抗肿瘤活性的药剂,并且包括芝多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
[1556] 嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、脱氧氟尿苷、 (氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、 (吉西他滨)、TM
(雷替曲赛)、TROXATYL (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
[1557] 嘌呤类似物包括 (硫鸟嘌呤)和 (巯基嘌呤)。
[1558] 抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆、XRP-9881(拉洛他赛
(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
[1559] 泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(如MLN4924)等。
[1560] 本发明的化合物还可以作为增强放疗功效的辐射敏化剂使用。放射疗法的实例包括外粒子束放射疗法、远距放射疗法、近距离放射疗法以及密封型、非密封型源放射疗法等。
[1561] 另外,具有化学式(I) 的化合物可以与其他化学治疗剂组合,如TM
ABRAXANE (ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、 (Ad5CMV-p53疫
苗)、 或 (洛伐他汀)、 (poly I:poly C12U,一
种合成RNA)、 (依昔舒林)、 (帕米膦酸)、阿加来滨(arglabin)、
L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、 (他扎
罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗(mitumomab))、恶病质素或恶病质蛋白(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(canvaxin)(疫苗)、 (癌症疫
苗)、 (西莫白介素)、 (组胺二盐酸盐)、 (人
乳头瘤病毒疫苗)、 (C: (环磷酰胺);H: (羟
TM
基多柔比星);O:长春新碱( );P:泼尼松)、CYPAT (醋酸环丙孕酮)、康
普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(经由His-Ala连接物融合于人类表皮生TM
长因子的白喉毒素的催化和转运结构域)或TransMID-107R (白喉毒素)、达喀尔巴嗪、TM
放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON (乳酸角鲨胺)、(T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(甲磺
酸依喜替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博霉素B)、 (四价人乳
头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、 GMK(神
经节苷脂结合疫苗)、 (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组胺瑞林(histerelin)、羟基
尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德开贝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、 (AE-941)、 (葡萄糖酸三甲曲沙)、
(喷司他汀)、 (一种核糖核酸酶)、 (黑
TM
素瘤疫苗治疗)、 (IL-2疫苗)、ORATHECIN (鲁比替康)、
TM
(基于抗体的细胞药物)、 Mab(鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX (来
自人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的糖苷配基皂
素)、帕尼单抗、 (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝
尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、 (卡妥索单抗)、
(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、
LA(兰瑞肽)、 (阿曲汀)、星形孢菌素(链霉菌星状孢子(Streptomyces
staurospores))、塔 拉司他 (talabostat)(PT100)、 (贝沙罗汀 )、
(DHA-紫杉醇)、 (堪佛司非米德(canfosfamide),
TLK286)、特米利芬(temilifene)、 (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、
(STn-KLH)、赛米他(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧
TM
代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE (腺病毒载体:含有肿瘤坏死
因子-α基因的DNA载体)、 或 (波生坦)、维甲酸(瑞
汀-A(Retin-A))、粉防己碱、 (三氧化二砷)、 伍克兰
(ukrain)(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗体)、TM TM
(莫特沙芬钆)、XINLAY (阿曲生坦)、XYOTAX (聚谷氨酸紫杉醇)、
(曲贝替定)、ZD-6126、 (右雷佐生)、 (唑来
膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星等。
[1562] 以下实例可以用于说明性目的并且不应被视为限制本发明的范围。
[1563] 实例
[1564] 给出下列实施例以提供被认为是最有用和容易理解的本发明方法和概念方面的描述。使用ACD/ChemSketch版本5.06(2001年6月5日,先进化学发展股份有限公司(Advanced Chemistry Development Inc.),多伦多,安大略)、ACD/ChemSketch版本
12.01(2009年5月13日,先进化学发展股份有限公司,多伦多,安大略)或
版本9.0.5(剑桥软件公司(CambridgeSoft),剑桥,马萨诸塞州)命名示例化合物。使用版本9.0.5(剑桥软件公司(CambridgeSoft),剑桥,马萨诸塞州)命名中间
体。
[1565] 实例1
[1566] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1567] 实例1A
[1568] 4-溴-5-氯吡啶-2-胺
[1569] 在-20℃下,向N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的4-溴吡啶-2-胺(12.0g,69.4mmol)的溶液中缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的1-氯吡咯烷-2,5-二酮
(10.24g,77.0mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时并且将混合物倾倒进冷的1M水性氢氧化钠(1000mL)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。在二氧化硅(Analogix 280)上通过柱层析纯化(用5%-65%乙酸乙酯/己+
烷的梯度洗脱)给出标题化合物。MS(ESI)m/e 208(M+H)。
[1570] 实例1B
[1571] (R)-叔丁基3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[1572] 在0℃下,向70mL的二氯甲烷中的(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(6.61g,28.8mmol)的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(3.70g,27.7mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟并添加四氢呋喃(70mL)中的实例1A(4.6g,22.17mmol)和吡啶(2.24mL,27.7mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜,用乙酸乙酯稀释,用饱和水性碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。在二氧化硅(Analogix 280)上通过柱层析纯化(用10%-90%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提供标题化合物。MS(ESI)m/e +
420(M+H)。
[1573] 实例1C
[1574] (R)-叔丁基3-((5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[1575] 将1,4-二噁烷(12mL)中的实例1B(1.20g,2.87mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(0.73g,2.87mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.14g,0.17mmol)以及乙酸钾(0.844g,8.60mmol)的混合物用氮冲洗并在95℃下搅拌过夜。冷却后,将溶液无需进一步纯化而直接使用。
[1576] 实例1D
[1577] 6-溴-1-(3-氟苄基)二氢吲哚
[1578] 将N,N-二甲基甲酰胺(7.573mL)中的6-溴二氢吲哚(750mg,3.79mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(697μL,5.68mmol)和碳酸铯(1.851g,5.68mmol)的混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却,用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用2%-50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗
脱),提供标题化合物。
[1579] 实例1E
[1580] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1581] 将1,4-二噁烷(1mL)中的实例1C(0.107mmol)、实例1D(32.9mg,0.107mmol))、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.3mg,6.5μmol)以
及2M水性碳酸钠(0.295mL,0.590mmol)的混合物用氮冲洗并在95℃下搅拌1小时。将混合物冷却,浓缩并使用的水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度连同10mM乙酸铵,通过反相HPLC(菲罗门(Phenomenex)Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以提供
6.5mg的受保护的中间体。向该中间体中添加二乙醚(0.5mL)中的2M氯化氢并且将混合
1
物在室温下搅拌1小时。浓缩给出呈盐酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.85-2.28(m,4H)3.08-3.18(m,2H)3.22(t,J = 7.78Hz,2H)3.27-3.39(m,3H)3.47(dd,J =
12.66,3.20Hz,1H)3.84(t,J= 7.63Hz,2H)4.66(s,2H)7.08-7.18(m,1H)7.19-7.55(m,7H)+
8.00(s,1H)8.46(s,1H)。MS(ESI)m/e 465(M+H)。
[1582] 实例2
[1583] (3R)-N-[5-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[1584] 向实例1B(72mg,0.172mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(44mg,0.172mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.4mg,0.010mmol)以及乙酸钾(51mg,0.516mmol)的混合物中添加二噁烷(855μL)。将混合物用氮冲洗并在氮下在100℃下搅拌3小时。添加二噁烷(0.5mL)中的6-溴二氢吲哚(30.6mg,0.155mmol)的溶液,随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.4m,0.010mmol)和2M碳酸钠水溶液(473μL,0.946mmol)。将混合物在
100℃下搅拌3小时。冷却后,将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)(用10%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化残
余物,提供受BOC保护的中间体,将其溶解于1mL的二氯甲烷中并用1mL的三氟乙酸处理。
将混合物在环境温度下搅拌15分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以提供呈双
1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.21(s,1H),7.61(d,J= 8.1,1H),7.55–7.47(m,2H),3.89(t,J = 7.9,2H),3.45–3.34(m,2H),3.28–
3.21(m,1H),3.16–2.98(m,3H),2.22–2.10(m,1H),2.02–1.79(m,4H)。).MS(ESI)m/z +
357(M+H)。
[1585] 实例3
[1586] (3R)-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[1587] 使用6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替6-溴二氢吲哚,如实例2所述制备标题化合物。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化受BOC保护的中间体并且将获
得的中间体溶解于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅
拌15分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以提供呈三氟乙酸盐的标题化
1
合物。H NMR(400MHz,甲 醇-d4)δ9.46(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J = 8.6,1H),7.79(dd,J = 8.6,1.4,1H),4.19(s,3H),3.42–3.34(m,2H),3.27–
3.22(m,1H),3.16–2.99(m,2H),2.21–2.12(m,1H),2.03–1.79(m,3H)。MS(ESI)m/z +
370(M+H)。
[1588] 实例4
[1589] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1590] 实例4A
[1591] 6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)二氢吲哚
[1592] 将N,N-二甲基甲酰胺(5.049mL)中的6-溴二氢吲哚(500mg,2.52mmol)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(678mg,3.79mmol)和碳酸铯(1.234g,3.79mmol)的混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却并用200mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用2%-60%乙+
酸乙酯/己烷的梯度洗脱),产生标题化合物。MS(ESI)m/z 297(M+H)。
[1593] 实例4B
[1594] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1595] 使用实例4A代替6-溴二氢吲哚,如实例2所述制备标题化合物。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用2%-60%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供受BOC保护的中间体,将其溶解于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌15分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以提供呈三氟乙酸盐的标题化合
物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.13(d,J=7.4,1H),6.70(dd,J= 7.4,1.3,1H),6.54(s,1H),3.96(dd,J = 11.3,3.5,2H),3.52–3.40(m,4H),3.39–
3.33(m,2H),3.27–3.19(m,1H),3.18–3.09(m,1H),3.06–2.97(m,5H),2.18–
2.09(m,1H),2.03–1.79(m,4H),1.77–1.70(m,2H),1.42–1.29(m,2H)。MS(ESI)m/z
455(M+H)+。
[1596] 实例5
[1597] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1598] 实例5A
[1599] 5-溴-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑
[1600] 将N,N-二甲基甲酰胺(5.075mL)中的6-溴-1H-苯并[d]咪唑(500mg,2.54mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(720mg,3.81mmol)和碳酸铯(1.24g,3.81mmol)的混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却并用50mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用
10%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供两种区域异构体。分离较快洗脱的区域异+
构体并通过NOE实验将其确定为标题化合物。MS(ESI)m/z 306(M+H)。
[1601] 实例5B
[1602] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1603] 使用实例5A代替6-溴二氢吲哚,如实例2所述制备标题化合物。通过硅胶快速层析( 柱)(用20%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化残余物,提供受BOC保护的中间体,将其溶解于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌15分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,在(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)上通过反相制备型HPLC纯化,以提供呈三氟
乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.48(s,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),
7.99(s,1H),7.89(d,J=8.7,1H),7.69(dd,J=8.7,1.4,1H),7.51–7.42(m,1H),7.31–
7.22(m,2H),7.15(td,J = 8.6,2.4,1H),5.80(s,2H),3.40–3.33(m,2H),3.28–
3.20(m,1H),3.15–2.98(m,2H),2.20–2.11(m,1H),2.01–1.79(m,3H)。MS(ESI)m/z
464(M+H)+。
[1604] 实例6
[1605] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1606] 实例6A
[1607] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑
[1608] 分离从实例5A中较慢洗脱的区域异构体并通过NOE实验将其确定为标题化合物。MS(ESI)m/z 306(M+H)+。
[1609] 实例6B
[1610] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1611] 使用实例6A代替6-溴二氢吲哚,如实例2所述制备标题化合物。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用20%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供受BOC保护的中间体,将其溶解于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌15分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以提供呈三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.56(s,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.02–
7.95(m,2H),7.74(dd,J=8.6,1.3,1H),7.49–7.41(m,1H),7.30–7.22(m,2H),7.14(td,J= 8.6,2.5,1H),5.80(s,2H),3.43–3.33(m,2H),3.27–3.21(m,1H),3.16–
+
2.97(m,2H),2.21–2.12(m,1H),2.01–1.79(m,3H)。MS(ESI)m/z 464(M+H)。
[1612] 实例7
[1613] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1614] 实例7A
[1615] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚
[1616] 将N,N-二甲基甲酰胺(4.081mL)中的6-溴-1H-吲哚(400mg,2.04mmol)和氢化钠(53.9mg,2.244mmol)的混合物在环境温度下搅拌10分钟并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(250μL,2.04mmol)。在100℃下搅拌过夜后,将混合物冷却并用50mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用2%-30%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供标题化合物。
+
MS(ESI)m/z306(M+H)。
[1617] 实例7B
[1618] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1619] 使用实例7A代替6-溴二氢吲哚,如实例2所述制备标题化合物。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用10%-60%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供受BOC保护的中间体,将其溶解于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。将混合
物在环境温度下搅拌15分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以提供呈三氟
1
乙酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),8.19(s,1H),7.69(d,J= 8.1,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J = 3.1,1H),7.34–7.25(m,1H),7.17(dd,J
= 8.2,1.6,1H),7.01–6.94(m,2H),6.89–6.82(m,1H),6.60(dd,J =
3.2,0.7,1H),5.45(s,2H),3.38–3.32(m,2H),3.25–2.96(m,3H),2.20–
+
2.08(m,1H),2.03–1.78(m,3H)。MS(ESI)m/z 463(M+H)。
[1620] 实例8
[1621] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
[1622] 实例8A
[1623] 5-溴-N-(3-氟苄基)-2-硝基苯胺
[1624] 将7mL N,N-二甲基甲酰胺中的4-溴-2-氟-1-硝基苯(500mg,2.273mmol)和3-氟苄胺(370mg,2.95mmol)的混合物用碳酸钾(1.00g,7.24mmol)处理并将混合物在
80℃下加热1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并将混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出粗标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。
[1625] 实例8B
[1626] 5-溴-N1-(3-氟苄基)苯-1,2-二胺
[1627] 向10mL甲醇中的实例8A(700mg,2.153mmol)的悬浮液中添加一水合肼(0.2mL,4.08mmol),随后添加水中的50% (100mg)。将混合物在50℃下搅拌2小时,与二
氯甲烷一起通过硅藻土过滤,浓缩并通过快速层析纯化(用100%二氯甲烷洗脱)以给出标题化合物。
[1628] 实例8C
[1629] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑
[1630] 将甲酸(500μL,13.25mmol)中的实例8B(299mg,1.013mmol)的混合物在90℃下搅拌1小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并通过硅胶快速层析纯化(用80%乙酸乙酯/己烷洗脱)以提供标题化合物。
[1631] 实例8D
[1632] 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑
[1633] 将实例8C(91mg,0.298mmol)、5-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(100mg,0.388mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.4mg,0.030mmol)、碳酸钠(0.373mL,0.746mmol),以及二甲氧基乙烷(1.5mL)的混合物在110℃下在Biotage 微波反应器中加热30分钟。将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤,浓缩并通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用
2%-75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)以给出标题化合物。MS(ESI)m/e 356(M+H)+。
[1634] 实例8E
[1635] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
[1636] 将二甲亚砜(0.5mL)中的实例8D(42mg,0.118mmol)和反式-环己烷-1,4-二胺(135mg,1.181mmol)的混合物在105℃下加热过夜。冷却后,将混合物用三氟乙酸(239μL,3.11mmol)处理并用甲醇(1.5mL)稀释。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,提供呈三氟乙酸盐的标题化
1
合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.23-1.38(m,2H)1.39-1.55(m,2H)1.95-2.11(m,4H)2.97-3.11(m,1H)3.62-3.73(m,1H)5.62(s,2H)6.55(s,1H)7.07-7.14(m,1H)7.16-7.23(m,2H)7.34-7.43(m,2H)7.72(s,1H)7.74-7.80(m,2H)7.81(s,1H)7.83(s,1H)8.05(s,1H)8.+
86(s,1H)。MS(ESI)m/e 450(M+H)。
[1637] 实例9
[1638] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
[1639] 实例9A
[1640] 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-(3-氟苄基)二氢吲哚
[1641] 使用实例1D代替实例8C,如实例8D所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e+
357(M+H)。
[1642] 实例9B
[1643] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
[1644] 将二甲亚砜(0.5mL)中的实例9A(40mg,0.112mmol)和反式-环己烷-1,4-二胺(128mg,1.1821mmol)的混合物在105℃下搅拌过夜。冷却后,将混合物用三氟乙酸(239μL,3.11mmol)处理并用甲醇(1.5mL)稀释。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,提供呈三氟乙酸盐
的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.21-1.36(m,2H)1.38-1.53(m,2H)1.90-
2.10(m,4H)2.98(t,J=8.39Hz,2H)3.01-3.07(m,1H)3.41(t,J=8.39Hz,2H)3.56-3.69(m,1H)4.32(s,2H)6.48(s,1H)6.50(s,1H)6.60(d,J= 7.32Hz,1H)6.98-7.21(m,4H)7.31-7.
40(m,1H)7.67-7.81(m,3H)7.98(s,1H)。MS(ESI)m/e 451(M+H)+。
[1645] 实例10
[1646] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇
[1647] 使用反式-4-氨基环己醇代替反式-环己烷-1,4-二胺,如实例9B所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.14-1.35(m,4H)1.79-1.99(m,4H)2.98(t,J = 8.39Hz,2H)3.41(t,J = 8.39Hz,2H)3.44-3.48(m,1H)3.52-3.68(m,1H)4.15(s,1H)4.32(s,2H)6.13(d,J = 7.63Hz,1H)6.41(s,1H)6.50(d,J = 1.22Hz,1H)6.60(dd,J =
7.48,1.37Hz,1H)6.99-7.21(m,4H)7.32-7.42(m,1H)7.95(s,1H)。MS(ESI)m/e 452(M+H)+。
[1648] 实例11
[1649] 反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己醇
[1650] 使用反式-4-氨基环己醇代替反式-环己烷-1,4-二胺,如实例8E所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.16-1.35(m,4H)1.80-1.99(m,4H)3.38-3.50(m,1H)3.57-3.68(m,1H)4.13(d,J=4.27Hz,1H)5.52(s,2H)6.20(d,J=7.32Hz,1H)6.4
6(s,1H)7.03-7.16(m,2H)7.23(dd,J=8.39,1.68Hz,1H)7.23(dd,J=8.39,1.68Hz,1H)7.33-7.41(m,1H)7.57(s,1H)7.71(d,J= 8.24Hz,1H)8.00(s,1H)8.37(s,1H)。MS(ESI)m/e
451(M+H)+。
[1651] 实例12
[1652] 反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺
[1653] 实例12A
[1654] 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
[1655] 使用6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实例8C,如实例8D所述制备标题化合+物。MS(ESI)m/e 262(M+H)。
[1656] 实例12B
[1657] 反式-N-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺
[1658] 使用实例12A代替实例8D,如实例8E所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.19-1.33(m,2H)1.35-1.51(m,2H)1.90-2.05(m,4H)2.86-3.00(m,1H)3.80-3.90(m,1H)3.97(s,3H)7.37-7.45(m,2H)7.72(s,2H)7.79(s,1H)7.83(d,J+=8.54Hz,1H)8.06(d,J=2.44Hz,1H)8.83(s,1H)。MS(ESI)m/e 356(M+H)。
[1659] 实例13
[1660] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1661] 实例13A
[1662] 5-溴-2-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺
[1663] 将N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的4-溴-2-氟-1-硝基苯(6.5g,29.5mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(4.25g,36.9mmol)和碳酸钾(16.33g,118mmol)的混合物在80℃下加热1小时。冷却后,将混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出粗标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。
[1664] 实例13B
[1665] 5-溴-N1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺
[1666] 向甲醇(150mL)中的实例13A(9.30g,29.5mmol)的悬浮液中添加水合肼(5g,100mmol),随后添加雷尼镍(1000mg,5.84mmol)并且将混合物在50℃下加热60分钟。冷却后,添加硅藻土并且将浆料通过添加的二氯甲烷过滤。浓缩后,将粗标题化合物无需进一步纯化而使用。
[1667] 实例13C
[1668] 6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[1669] 将甲酸(10mL,261mmol)中的实例13B(8.41g,29.5mmol)的溶液在95℃下加热1小时。冷却后,将混合物浓缩并溶解于200mL乙酸乙酯中。将混合物用稀水性碳酸钾和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%2:1甲醇/水洗脱)提供一种固体,+
将其从乙酸乙酯/己烷中沉淀出,以提供标题化合物。MS(ESI)m/z 297(M+H)。
[1670] 实例13D
[1671] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[1672] 向 实 例 1B(1.0g,2.388mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'- 八 甲 基 -2,2'- 二(1,3,2-二氧硼戊环)(606mg,2.388mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(117mg,0.143mmol)以及乙酸钾(7.16mmol)的混合物中添加二噁烷(11.9mL)。将混合物用氮冲洗并在100℃下搅拌3小时。添加二噁烷(5mL)中的实例
13C(705mg,2.388mmol)的溶液,随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(117mg,0.143mmol))和2M水性碳酸钠(6.57mL,13.14mmol)并且将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却后,将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙
酯中的10%2:1甲醇/水洗脱)提供标题化合物,将其进一步通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化(使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的
梯度)以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。将该盐溶解于乙酸乙酯中并用饱和水性碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出呈游离碱的标题化合物。MS(ESI)m/z +
554(M+H)。
[1673] 实例13E
[1674] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1675] 将1:1二氯甲烷/甲醇(4mL)中的实例13D(609.5mg,1.1mmol)的溶液冷却至0℃。缓慢添加二乙醚(8mL)中的2M氯化氢并且将混合物在环境温度下搅拌2小
1
时。添加3mL甲醇,以溶解沉淀物。将混合物浓缩,以提供呈双盐酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,甲 醇-d4)δ9.67(s,1H),8.53(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J =
8.6,1H),7.84(dd,J = 8.6,1.3,1H),4.54(d,J = 7.3,2H),3.98–3.90(m,2H),3.48–
3.35(m,3H),3.35–3.27(m,2H),3.18–3.03(m,2H),2.39–2.29(m,1H),2.26–
2.17(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.93–1.84(m,2H),1.63–1.41(m,4H)。MS(ESI)m/z +
454(M+H)。
[1676] 实例14
[1677] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1678] 实例14A
[1679] (R)-叔丁基3-((5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[1680] 将10mL二 噁 烷 中 的 实 例 1B(1.53g,3.65mmol)、双(频 哪 醇 合)二 硼(bis(pinacolatato)diboron)(0.928g,3.65mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(0.179g,0.219mmol)和乙酸钾(1.19g,12.13mmol)的溶液用氮冲洗并在95℃下加热20小时。冷却和浓缩后,将残余物悬浮于36.5mL二噁烷中,以给出0.10M溶液,将其无需进一步纯化而使用。
[1681] 实例14B
[1682] 5-溴-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺
[1683] 使用2-吗啉代乙胺代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。将粗产物无需进一步纯化而使用。
[1684] 实例14C1
[1685] 5-溴-N-(2-吗啉代乙基)苯-1,2-二胺
[1686] 使用实例14B代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[1687] 实例14D
[1688] 4-(2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)吗啉
[1689] 使用实例14C代替实例8B,如实例8C所述制备标题化合物。
[1690] 实例14E
[1691] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1692] 将2mL二噁烷中的实例14A(0.10M,在二噁烷中,4.6mL,0.46mmol)、实例14D(146mg,0.47mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(23mg,0.028mmol)以及2M水性碳酸钠(1.1mL,2.2mmol)的溶液用氮冲洗。将混合物在
95℃下加热24小时,冷却并浓缩。将残余物通过硅胶/硅藻土过滤,用10/90甲醇/二氯甲烷洗脱并在2mL1:1三氟乙酸/二氯甲烷中搅拌24小时。浓缩并在具有C18柱的Water LC上通过反相HPLC纯化(用水中的10:90至40:60乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗脱)提
供三氟乙酸盐,将其溶解于甲醇中并用甲醇中的2M氨水从SCX柱(5g)上洗脱,以提供标题
1
化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.65(m,2H),1.92(m,1H),2.49(m,4H),2.
76(m,5H),2.86(m,1H),3.04(m,1H),3.58(t,4H),4.47(t,2H),7.36(d,1H),7.83(m,2H),8.+
31(s,1H),8.40(s,1H),8.52(s,1H),10.99(br s,1H)。MS(ESI)m/e 469.2(M+H)。
[1693] 实例15
[1694] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1695] 使用4-氨基-2-甲基丁-2-醇代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(m,6H),1.38(m,1H),1.58(m,2H),1.88(m,3H),2.57(m,2H),2.67(t,1H),2.78(m,1H),2.97(m,1H),4.35(m,2H),7.28(d,1H),7.71(s,1H),7.75(+
d,1H),8.23(s,1H),8.34(s,1H),8.45(s,1H),10.92(br s,1H)。MS(ESI)m/e 442.3(M+H)。
[1696] 实例16
[1697] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1698] 使用(4-氟苯基)甲烷胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化合1
物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(m,1H),1.57(m,2H),1.84(m,1H),2.56(m,2H),2.67(m,1H),2.78(m,1H),2.96(m,1H),5.53(s,2H),7.16(t,2H),7.29(d,1H),7.42(m,2H),7.72(s,1H),7.76(d,1H),8.18(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H),10.90(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
464.1(M+H)。
[1699] 实例17
[1700] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1701] 使用(3,4-二氟苯基)甲烷胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.60(m,2H),1.85(m,1H),2.60(m,2H),2.70(m,1H),2.82(m,1H),2.99(m,1H),5.55(s,2H),7.23(m,1H),7.31(d,1H),7.40(m,1H),7.55(m,1H),7.77(m,2H),8.20(s,1H),8.44(s,1H),8.54(s,1H),10.93(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
482.1(M+H)。
[1702] 实例18
[1703] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1704] 使用2-(3-氟苯基)乙胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化合物。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.60(m,2H),1.86(m,1H),2.62(m,2H),2.71(m,1H),2.81(m,1H),2.98(m,1H),3.16(t,2H),4.57(t,2H),7.00(m,3H),7.28(m,2H),7.74(d,1H)+
,7.78(s,1H),8.22(d,2H),8.45(s,1H),10.94(br s,1H)。MS(ESI)m/e 478.2(M+H)。
[1705] 实例19
[1706] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1707] 使用2-氨基乙烷磺酰胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化合物。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.61(m,2H),1.86(m,1H),2.60(m,2H),2.70(t,1H),2.82(m,1H),3.00(m,1H),3.56(t,2H),4.71(t,2H),7.32(d,1H),7.77(s,1H),7.79(s,1H)+
,8.25(s,1H),8.36(s,1H),8.47(s,1H),10.95(br s,1H)。MS(ESI)m/e 463.2(M+H)。
[1708] 实例20
[1709] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1710] 使用3-(氨基乙基)四氢噻吩1,1-二氧化物代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所1
述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.61(m,2H),1.89(m,2H),2.10(m,1H),2.57(m,1H),2.70(t,1H),2.81(m,1H),2.97(m,4H),3.23(m,3H),4.46(m,2H),7.30(d,1H),7.79(d,1H),7.90(s,1H),8.25(s,1H),8.39(s,1H),8.47(s,1H),10.95(br s,1H)。
+
MS(ESI)m/e 488.2(M+H)。
[1711] 实例21
[1712] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1713] 使用(2-氟苯基)甲烷胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化合物。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.58(m,2H),1.85(m,1H),2.58(m,2H),2.70(t,1H),2.80(m,1H),2.98(m,1H),5.63(s,2H),7.25(m,5H),7.73(s,1H),7.79(d,1H),8.21(s,1H)+
,8.45(d,2H),10.93(br s,1H)。MS(ESI)m/e 464.2(M+H)。
[1714] 实例22
[1715] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1716] 实例22A
[1717] 6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[1718] 使用吡啶-3-基甲烷胺代替3-氟苄胺,如实例8A-C所述制备标题化合物。+
MS(ESI)m/e 289(M+H)。
[1719] 实例22B
[1720] ((3R)-N-{5-氯-4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1721] 使用实例22A代替实例1D,如实例1E所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.60-2.13(m,4H)2.80-3.21(m,4H)3.27-3.35(m,1H)5.78(s,2H)7.46(d,J=8.54Hz,1H)7.57(dd,J=7.48,5.34Hz,1H)7.84-7.92(m,2H)8.03(d,J=7.94Hz,1H)8.10(s,1H)8.44(s,1H)8.62(d,J= 4.88Hz,1H)8.80(s,1H)9.02-9.24(m,2H)1+
0.71(s,1H)。MS(ESI)m/e 447(M+H)。
[1722] 实例23
[1723] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1724] 实例23A
[1725] 4-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
[1726] 使用4-(氨基甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物代替3-氟苄胺,如实例8A-C+
所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 344(M+H)。
[1727] 实例23B
[1728] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1729] 使用实例23A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.59-2.39(m,9H)2.78-3.35(m,9H)4.41(d,J =
7.32Hz,2H)7.48(d,J=8.54Hz,1H)7.89(d,J=8.54Hz,1H)8.00(s,1H)8.16(s,1H)8.47(s+
,1H)8.99(s,1H)9.02-9.29(m,2H)10.73(s,1H)。MS(ESI)m/e 502(M+H)。
[1730] 实例24
[1731] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1732] 实例24A
[1733] 6-溴-1-((5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[1734] 使用(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷胺代替3-氟苄胺,如实例8A-C所述+制备标题化合物。MS(ESI)m/e 292(M+H)。
[1735] 实例24B
[1736] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1737] 使用实例24A代替实例1D,如实例1E所述制备呈盐酸盐的标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.61-2.15(m,4H)2.31(s,3H)2.74-3.35(m,5H)5.68(s,2H)7.
50(d,J= 8.54Hz,1H)7.83-7.97(m,2H)8.13(s,1H)8.47(s,1H)9.06-9.34(m,3H)10.72(s,+
1H)。MS(ESI)m/e 451(M+H)。
[1738] 实例25
[1739] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺-(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1)
[1740] 实例25A
[1741] 4-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻唑和4-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻唑
[1742] 将5mL N,N-二甲基甲酰胺中的6-溴-1H-苯并[d]咪唑(500mg,2.54mmol)的溶液用4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(518mg,3.05mmol)和碳酸铯(1.819g,5.58mmol)处理并将混合物110℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。二氧化硅快速层析(用3.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)提供了呈区域异构体的混合物的标题化合物。
[1743] 实例25B
[1744] (R)-叔丁基3-((5-氯-4-(1-(噻唑-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯和(R)-叔丁基3-((5-氯-4-(1-(噻唑-4-基甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[1745] 将1.5mL二噁烷中的实例1B(100mg,0.239mmol)、双(频哪醇合)二硼(60.6mg,0.239mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(11.70mg,
0.014mmol)以及乙酸钾(70.3mg,0.716mmol)的溶液用氮冲洗5分钟并在110℃下加热1小时。将混合物冷却并添加实例25A混合物(38.6mg,0.131mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(11.70mg,0.014mmol)和2M水性碳酸钠(700μL,
1.400mmol)。将混合物用氮冲洗并在100℃下加热2小时。将混合物冷却,通过硅藻土过滤,浓缩在二氧化硅上通过快速层析纯化(并用4%甲醇/二氯甲烷洗脱)以获得呈区域异构体的混合物的标题化合物。
[1746] 实施例25C
[1747] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺和(3R)-N-{5-氯-4-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺(1:1)
[1748] 将2mL二氯甲烷中的实例25B(32mg,0.058mmol)的溶液用0.25mL三氟乙酸处理并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并在真空下干燥,以获得呈区域异构1
体的1:1混合物的标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61–2.06(m,4H)2.80–
3.34(m,5H)5.71(s,2H)7.31–7.40(m,1H)7.79–7.81(m,3H)8.18(s,1H)8.42–
+
8.63(m,3H)11.00(s,1H)。MS(DCI)m/e 453(M+H)。
[1749] 实例26
[1750] 5-氯-N-环戊基-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1751] 将二甲亚砜(0.1mL)中的实例8D(10.0mg,0.0281mmol)的溶液、二甲亚砜(0.1mL)中的环戊胺(11.48mg,0.0843mmol)的溶液和N,N-二异丙基乙胺(14.69μL,0.0843mmol)在150℃下在安东帕(Anton Paar)Synthos 3000微波优化器中加热30分钟。添加二甲亚砜(800μL)并将混合物使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)纯化,以产生呈双三氟乙酸盐的标题1
化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.39–1.51(m,2H),1.53–1.60(m,2H),1.62–
1.74(m,2H),1.88–1.98(m,2H),4.07–4.11(m,1H),5.68(s,2H),6.55(s,1H),7.12–
7.20(m,1H),7.26(d,J = 7.7Hz,1H),7.33(d,J = 9.9Hz,1H),7.39–7.49(m,2H),7.83–+) +
7.93(m,2H),8.10(s,1H),9.17(s,1H)。MS(ESI m/z421.1(M-H)。
[1752] 实例27
[1753] 1-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]-3-甲基脲
[1754] 向N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL))中的实例8E(12.7mg,0.22mmol)中添加异氰酸甲烷(12.7mg,0.22mmol)和三乙胺(0.5mL)并且将混合物在0℃下10分钟,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2)AXIA柱)纯化,以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.1
1-1.43(m,4H)1.77-2.07(m,4H)2.55(s,3H)3.27-3.44(m,1H)3.56-3.70(m,1H)5.63(s,2H)6.55(s,1H)7.06-7.14(m,1H)7.17-7.25(m,2H)7.33-7.44(m,2H)7.75(s,1H)7.82(d,J =
8.24Hz,1H)8.04(s,1H)8.90(s,1H)。MS(ESI)m/e 507(M+H)+。
[1755] 实例28
[1756] N-[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]甲烷磺酰胺
[1757] 向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实例8E(120mg,0.27mmol)中添加甲烷磺酰氯(0.04mL,0.48mmol)和三乙胺(0.22mL,1.60mmol)。在室温下搅拌30分钟后,将混合物用25mL盐水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过硅胶快速层析纯化(Analogix 280)(用0-6%甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱)以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.24-1.44(m,4H)1.89-2.03(m,4H)2.89(s,3H)3.09-3.
20(m,1H)3.48-3.71(m,1H)5.53(s,2H)6.26(d,J = 7.32Hz,1H)6.47(s,1H)6.68(s,1H)7.
04-7.16(m,3H)7.23(dd,J = 8.24,1.53Hz,1H)7.32-7.41(m,1H)7.57(s,1H)7.71(d,J =
8.24Hz,1H)8.00(s,1H)8.37(s,1H)。MS(ESI)m/e528(M+H)+。
[1758] 实例29
[1759] (3R)-N-[4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[1760] 实例29A
[1761] 苄基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈
[1762] 将甲苯(5mL)中的6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(400mg,1.81mmol)、2-(三丁基亚正膦基(tributylphosphoranylidene))乙腈(655mg,2.71mmol)和苯甲醇(282μL,2.71mmol)的溶液在75℃下加热过夜,浓缩并在二氧化硅(IntelliFlash Varian 971-FP)上通过快速层析纯化(用乙酸乙酯中的30%庚烷洗脱)以提供标题化合物。LCMS:312.4(M+H)+。
[1763] 实例29B
[1764] (R)-叔丁基3-((4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[1765] 将二噁烷(2.5mL)中的实例29A(140mg,0.45mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(126mg,0.49mmol)和乙酸钾(132mg,1.35mmol)的混合物用氮冲洗并添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(22mg,0.027mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜并冷却。向其中添加添加实例1B(148mg,
0.35mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(22mg,
0.027mmol)、二噁烷(3mL)以及1M水性碳酸钠(1.4mL)。将混合物在100℃下加热过夜,冷却,过滤,浓缩并在二氧化硅(IntelliFlash Varian 971-FP)上通过快速层析纯化(用乙酸乙酯中的45%庚烷洗脱)以提供标题化合物。LCMS:571.0(M+H)+。
[1766] 实例29C
[1767] (3R)-N-[4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[1768] 将二氯甲烷(5mL)中的实例29B(140mg,0.24mmol)的溶液用三氟乙酸(1.5mL)处理30分钟,浓缩并通过反相层析纯化(IntelliFlash Varian 971-FP,C18柱)(用水中的1
10%-70%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗脱)以提供标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.70(m,2H)1.76-1.88(m,1H)1.96-2.11(m,1H)2.52-2.54(m,1H)2.85-3.10(m,3H)3.11-3.21(m,1H)5.56(s,2H)7.21-7.40(m,6H)7.79(d,1H)7.85(s,1H)8.15(s,1H-+
)8.38-8.55(m,3H)8.59(s,1H)10.99(s,1H)。LCMS:469.8(M+H)。
[1769] 实例30
[1770] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺
[1771] 向二甲亚砜(1mL)中的实例8D(25mg,0.07mmol)的溶液中添加在二甲亚砜1 1
(500μL)和N,N-二异丙基乙胺(37μL,0.21mmol)中的N-甲基-N-(吡啶-2-基)
丙烷-1,3-二胺(34mg,0.21mmol)的溶液。将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合
物过滤,浓缩并溶解于1mL 1:1二甲亚砜/甲醇中。通过反相制备型HPLC纯化(菲罗
门Luna C8(2) AXIA柱)(用水中的5%-100%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗
1
脱)给出呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.79–
2.00(m,2H),3.19(d,J = 5.7Hz,3H),3.27–3.43(m,2H),3.60–3.70(m,2H),5.74(d,J= 7.6Hz,2H),6.61(s,1H),6.92(dd,J = 9.8,3.5Hz,1H),7.15–7.24(m,1H),7.29(dd,J= 16.6,7.4Hz,2H),7.34(dt,J = 9.9,4.9Hz,1H),7.41–7.48(m,1H),7.53–
7.58(m,1H),7.88(t,J = 2.8Hz,1H),7.90–8.00(m,3H),8.08(s,1H),9.41(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 501(M+H)。
[1772] 实例31
[1773] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇
1 1
[1774] 使用1-氨基-3-(二甲基氨基)丙-2-醇代替N-甲基-N-(吡啶-2-基)1
丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6/D2O)δ2.73–2.88(m,6H),3.06(dd,J = 12.9,10.3Hz,1H),3.13–
3.21(m,1H),3.31–3.44(m,2H),3.94–4.11(m,2H),5.73(bs,2H),6.65(s,1H),7.15–
7.23(m,1H),7.25–7.37(m,2H),7.45(td,J = 7.9,6.0Hz,1H),7.54(dd,J =
8.4,1.5Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),9.40(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 454(M+H)。
[1775] 实例32
[1776] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡啶-2-胺
1 1
[1777] 使 用(5-甲 基 -4H-1,2,4-三 唑-3- 基)甲 烷 胺 代 替 N-甲 基-N-( 吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ2.41(s,3H),4.60(s,2H),5.72(bs,2H),6.71(s,1H),7.14–7.23(m,1H),7.25–7.36(m,2H),7.40–7.49(m,1H),7.53(dd,J
= 8.4,1.6Hz,1H),7.86(d,J = 1.5Hz,1H),7.91–7.97(m,1H),8.11(d,J =
+ +
0.5Hz,1H),9.36(s,1H)。MS(ESI)m/z 448(M+H)。
[1778] 实例33
[1779] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1780] 实例33A
[1781] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
[1782] 将N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(400mg,2.03mmol)和氢化钠(89mg,2.23mmol)的混合物在环境温度下搅拌10分钟并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(384mg,2.03mmol)。在100℃下搅拌3小时后,将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并通过硅胶快速层析纯化(Analogix 280)(用10-70%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)以提供标题化合物。MS(ESI)m/+
e 306(M+H)。
[1783] 实例33B
[1784] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[1785] 使用实例33A代替实例1D,如实例1E所述制备标题化合物。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)
1
纯化,提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.61-2.18(m,4H)2.86-3.39(m,5H)5.55(s,2H)6.75(d,J= 3.36Hz,1H)6.98-7.13(m,3H)7.28-7.43(m,1H)
7.97(d,J=3.05Hz,1H)8.16(s,1H)8.20(s,1H)8.40-8.57(m,3H)10.70(s,1H)。MS(ESI)m/+
e 454(M+H)。
[1786] 实例34
[1787] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺
1 1 1
[1788] 使用N-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺代替N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ3.36(t,J=6.5Hz,2H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),5.74(bs,2H),6.59(s,1H),7.19(td,J=8.6,2.7Hz,1H),7.27–7.33(m,1H),7.35(dd,J=9.8,2.3Hz,1H),7.45(td,J= 7.9,6.0Hz,1H),7.55(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.72–7.77(m,2H),7.87(d,J =
+ +
1.5Hz,1H),7.92–8.04(m,2H),8.16–8.21(m,2H),9.46(s,1H)。MS(ESI)m/z 473(M+H)。
[1789] 实例35
[1790] N-[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
1 1
[1791] 使用5-(氨基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺代替N-甲基-N-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ4.50(s,2H),5.69(bs,2H),6.67(s,1H),7.17(td,J=8.6,2.5Hz,1H),7.22–
7.34(m,2H),7.39–7.50(m,2H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J+ +
=0.5Hz,1H),9.18(s,1H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)
[1792] 实例36
[1793] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺
[1794] 使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二
甲亚砜-d6/D2O)δ1.98(s,2H),2.71(s,3H),3.15(d,J=22.8Hz,2H),3.34(t,J=6.5Hz,2H),4.31(s,2H),5.75(s,2H),6.57(s,1H),7.19(td,J = 8.4,2.1Hz,1H),7.32(dd,J= 20.0,8.7Hz,2H),7.40–7.53(m,6H),7.56(dd,J = 8.5,1.4Hz,1H),7.83(d,J =+ +
29.6Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),8.11(s,1H),9.47(s,1H)。MS(ESI)m/z 514(M+H)。
[1795] 实例37
[1796] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-胺[1797] 使用嘧啶-2-基甲烷胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例1
30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ4.72(s,2H),5.73(bs,2H),6.76(s,1H),7.19(td,J= 8.6,2.8Hz,1H),7.23–7.38(m,2H),7.37–
7.50(m,2H),7.56(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.90(d,J = 1.5Hz,1H),7.94(d,J =
+ +
8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.73–8.79(m,2H),9.39(s,1H)。MS(ESI)m/z 445(M+H)。
[1798] 实例38
[1799] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡啶-4-基)丙-2-基]吡啶-2-胺
[1800] 使用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)1
丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.21(d,J=6.5Hz,3H),3.16(d,J=15.2Hz,2H),4.36(q,J=6.5Hz,1H),
5.75(bs,2H),6.55(s,1H),7.20(td,J=8.6,2.6Hz,1H),7.27–7.33(m,1H),7.35(dd,J=
9.8,2.3Hz,1H),7.45(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.89(d,J =+
1.5Hz,1H),7.92–7.99(m,3H),8.09(s,1H),8.74–8.79(m,2H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z +
445(M+H)。
[1801] 实例39
[1802] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基]吡啶-2-胺
[1803] 使用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)1
丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.57(dd,J=19.9,10.3Hz,1H),1.83(d,J=10.9Hz,1H),1.95(t,J=
25.5Hz,2H),2.91–3.03(m,1H),3.11(d,J=9.7Hz,1H),3.46(d,J=11.7Hz,1H),3.57–
3.72(m,1H),3.82(s,3H),4.17(t,J = 9.7Hz,1H),5.76(s,2H),6.66(s,1H),7.20(td,J = 8.5,2.1Hz,1H),7.31(d,J = 7.8Hz,1H),7.35(dd,J = 9.7,1.9Hz,1H),7.45(td,J= 8.0,6.1Hz,1H),7.55–7.62(m,2H),7.85(s,1H),7.90(s,1H),7.97(d,J =
+ +
8.6Hz,1H),8.15(s,1H),9.54(s,1H)。MS(ESI)m/z516(M+H)。
[1804] 实例40
[1805] 5-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]嘧啶-2-胺
[1806] 使用5-(氨基甲基)嘧啶-2-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ4.38(bs,2H),5.76(bs,2H),6.64(s,1H),7.20(td,J = 8.6,2.7Hz,1H),7.28–
7.34(m,1H),7.36(dd,J = 10.1,2.1Hz,1H),7.45(td,J = 7.9,6.0Hz,1H),7.59(dd,J= 8.5,1.5Hz,1H),7.91(d,J = 1.5Hz,1H),7.94–8.00(m,1H),8.14(d,J =
+ +
0.6Hz,1H),8.52(s,2H),9.56(s,1H)。MS(ESI)m/z 460(M+H)。
[1807] 实例41
[1808] 5-氯-N-[2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1809] 使用2-(1-乙基哌啶-4-基)乙胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.09–1.28(m,3H),1.28–1.44(m,2H),1.44–1.57(m,2H),1.57–1.72(m,1H),1.85–
2.01(m,2H),2.74–2.95(m,2H),3.07(q,J = 7.3Hz,2H),3.23–3.37(m,2H),3.37–
3.54(m,2H),5.74(s,2H),6.66(d,J = 5.4Hz,1H),7.07–7.25(m,1H),7.24–
7.38(m,2H),7.37–7.51(m,1H),7.49–7.64(m,1H),7.90(d,J = 0.9Hz,1H),7.96(d,J =+ +
8.6Hz,1H),8.12(s,1H),9.45(s,1H)。MS(ESI)m/z 492(M+H)。
[1810] 实例42
[1811] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡啶-2-胺
[1812] 使用2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)1
丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ2.46(s,3H),3.05(t,J=6.7Hz,2H),3.67(t,J=6.8Hz,2H),5.72(s,2H),6.57(s,1H),7.18(td,J = 8.4,2.0Hz,1H),7.31(dd,J = 18.1,8.6Hz,2H),7.44(td,J= 8.0,6.1Hz,1H),7.54(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.93(d,J =
+ +
8.6Hz,1H),8.11(s,1H),9.38(s,1H)。MS(ESI)m/z 462(M+H)。
[1813] 实例43
[1814] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺
[1815] 使用N1-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6/D2O)δ3.43–3.57(m,4H),5.74(bs,2H),6.58(s,1H),6.85(dd
,J = 7.1,2.6Hz,1H),7.02(dd,J = 7.2,2.8Hz,1H),7.15–7.24(m,1H),7.26–
7.38(m,2H),7.45(td,J = 7.9,6.0Hz,1H),7.54(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),7.87(d,J= 1.5Hz,1H),7.95(d,J = 8.5Hz,1H),8.04(dd,J = 7.0,1.3Hz,1H),8.17(d,J =+ +
0.5Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),9.45(s,1H)。MS(ESI)m/z 473(M+H)。
[1816] 实例44
[1817] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺
[1818] 使用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.22–1.43(m,2H),1.45–1.72(m,3H),1.87–1.96(m,2H),2.75(s,3H),2.81–
3.15(m,2H),3.31(t,J = 7.0Hz,2H),3.37–3.45(m,2H),5.74(bs,2H),6.66(s,1H),7.1
9(td,J = 8.6,2.7Hz,1H),7.27–7.33(m,1H),7.35(dd,J = 9.8,2.3Hz,1H),7.45(td,J= 7.9,6.0Hz,1H),7.57(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.90(d,J = 1.5Hz,1H),7.96(d,J =+ +
8.5Hz,1H),8.12(s,1H),9.45(s,1H)。MS(ESI)m/z 478(M+H)。
[1819] 实例45
[1820] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)丙基]吡啶-2-胺
[1821] 使用N2-(吡啶-4-基)丙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.35(d,J=6.8Hz,3H),3.35–3.48(m,1H),3.60(d,J=2.2Hz,2H),3.61(d,J= 3.6Hz,2H),5.75(bs,2H),6.57(s,1H),7.19(td,J = 8.6,2.7Hz,1H),7.30(d,J =
7.8Hz,1H),7.35(dd,J = 9.8,2.3Hz,1H),7.45(td,J = 7.9,6.0Hz,1H),7.57(dd,J= 8.4,1.5Hz,1H),7.90(d,J = 1.5Hz,1H),7.96(d,J = 8.5Hz,1H),7.98–
+ +
8.04(m,2H),8.10(s,1H),8.77–8.83(m,2H),9.52(s,1H)。MS(ESI)m/z 478(M+H)。
[1822] 实例46
[1823] N1-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺
[1824] 使用N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二
甲亚砜 -d6/D2O)δ1.32(s,6H),2.78(s,6H),3.67(bs,2H),5.74(bs,2H),6.69(s,1H),7.1
9(td,J = 8.6,2.6Hz,1H),7.25–7.39(m,2H),7.45(td,J = 7.9,6.0Hz,1H),7.54(dd,J= 8.4,1.5Hz,1H),7.86(d,J = 1.5Hz,1H),7.96(d,J = 8.5Hz,1H),8.15(d,J =
+ +
0.5Hz,1H),9.43(s,1H)。MS(ESI)m/z 472(M+H)。
[1825] 实例47
[1826] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基丙烷-1,3-二胺
[1827] 使用N1-苯基丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ1.84–1.95(m,2H),3.29(t,J = 7.3Hz,2H),3.39(t,J = 6.8Hz,2H),5.74(bs,2H),6.64(s,1H),7.11–7.23(m,4H),7.27–7.33(m,1H),7.31–7.50(m,4H),7.57(dd,J= 8.4,1.6Hz,1H),7.90(d,J = 1.5Hz,1H),7.96(d,J = 8.4Hz,1H),8.12(d,J =
+ +
0.5Hz,1H),9.48(s,1H)。MS(ESI)m/z 486(M+H)。
[1828] 实例48
[1829] N3-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,3-二胺
[1830] 使用丁烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如1
实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)
δ1.24(d,J = 6.5Hz,3H),1.64–1.83(m,1H),1.82–1.95(m,1H),3.16–3.44(m,3H),
5.73(bs,2H),6.59(s,1H),7.19(td,J = 8.6,2.7Hz,1H),7.25–7.37(m,2H),7.45(td,J= 7.9,6.0Hz,1H),7.55(dd,J = 8.4,1.6Hz,1H),7.87(d,J = 1.5Hz,1H),7.94(d,J =+ +
8.4Hz,1H),8.12(d,J=0.5Hz,1H),9.41(s,1H)。MS(ESI)m/z 424(M+H)。
[1831] 实例49
[1832] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1833] 将实例6A(305mg,1mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)硼酸(354mg,1.30mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(82mg,0.10mmol)、二甲氧基乙烷(3.623mL)以及2M水性碳酸钠(1.26mL,2.52mmol)的混合物在110℃下在微波反应器中加热45分钟。将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤,浓缩并通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用30%-100%乙酸乙酯/己烷
的梯度洗脱)以提供受BOC保护的中间体。在环境温度下,将混合物与3mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸一起搅拌30分钟。将混合物倾倒进10%水性碳酸钾和乙酸乙酯中并且将混合物剧烈搅拌15分钟。将固体过滤并用水和己烷洗涤,以给出标题化合物。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.74(d,J=8.6,1H),7.69–7.65(m,1H),7.43–
7.33(m,1H),7.26–7.07(m,4H),6.47(s,1H),6.16(s,2H),5.56(s,2H)。MS(ESI)m/z
353(M+H)+。
[1834] 实例50
[1835] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶-2-胺
[1836] 使 用 2-(1H-咪 唑-4- 基 )乙 胺 代 替N1-甲 基-N1-(吡 啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜 -d6)δ4.55(s,2H),5.56(s,2H),6.61(s,1H),7.01–7.20(m,3H),7.27(dd,J
= 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.47(m,2H),7.61(d,J = 1.6Hz,1H),7.76(d,J =
8.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.85(d,J=1.4Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
[1837] 实例51
[1838] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-胺[1839] 使用吡嗪-2-基甲烷胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)
δ5.61(s,2H),6.66(s,1H),7.04–7.14(m,1H),7.19(d,J = 8.8Hz,2H),7.33–
7.48(m,2H),7.72(d,J = 0.8Hz,1H),7.80(d,J = 8.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.48(d,J =
2.5Hz,1H),8.51–8.57(m,1H),8.62(s,1H),8.80(s,1H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)+。
[1840] 实例52
[1841] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[1-(吡嗪-2-基)丙-2-基]吡啶-2-胺
[1842] 使 用1-(吡 嗪-2-基)丙-2-胺 代 替N1-甲 基-N1-(吡 啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.19(d,J = 6.5Hz,3H),2.95(dd,J = 13.7,6.5Hz,1H),3.08(dd,J= 13.7,6.8Hz,1H),4.39(h,J = 6.6Hz,1H),5.62(s,2H),6.49(s,1H),7.06–
7.15(m,1H),7.21(d,J=4.3Hz,1H),7.33–7.43(m,2H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J= 8.4Hz,1H),8.02(s,1H),8.41(d,J = 2.5Hz,1H),8.47–8.54(m,2H),8.85(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 473(M+H)。
[1843] 实例53
[1844] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺
[1845] 使用1-甲基吡咯烷-3-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如1
实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.60–
2.18(m,2H),2.76–3.40(m,4H),5.56(s,2H),6.56(s,1H),7.05–7.17(m,3H),7.26(dd,J= 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.42(m,1H),7.61(d,J = 1.6Hz,1H),7.76(d,J =
+ +
8.3Hz,1H),8.52(s,1H)。MS(ESI)m/z 436(M+H)。
[1846] 实例54
[1847] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺
[1848] 使 用2-(吡 啶-3-基)乙 胺 代 替N1-甲 基-N1-(吡 啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ2.96(t,J = 6.9Hz,2H),3.58(t,J = 7.0Hz,2H),5.58(s,2H)
,6.50(s,1H),7.08(d,J = 9.8Hz,1H),7.17(d,J = 7.5Hz,2H),7.30(dd,J =
8.4,1.5Hz,1H),7.38(dd,J = 14.1,7.8Hz,1H),7.54(dd,J = 7.7,5.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.77(d,J = 8.4Hz,1H),7.96(d,J = 8.1Hz,1H),8.04(s,1H),8.52(d,J =+ +
3.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.64(s,1H)。MS(ESI)m/z 458(M+H)。
[1849] 实例55
[1850] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丁烷-1,4-二胺
[1851] 使用N1,N1-二甲基丁烷-1,4-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.53–1.65(m,2H),1.64–1.76(m,2H),2.77(s,6H),3.05–3.12(m,2H),3.30(t,J
= 6.8Hz,2H),5.58(s,2H),6.50(s,1H),7.05–7.20(m,2H),7.30(dd,J =
8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.43(m,1H),7.64(d,J = 1.6Hz,1H),7.77(d,J =
+ +
8.3Hz,1H),8.61(s,1H)。MS(ESI)m/z 452(M+H)。
[1852] 实例56
[1853] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺
[1854] 使用(1-甲基哌啶-4-基)甲烷胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.26–1.50(m,2H),1.52–2.03(m,4H),2.73–2.78(m,3H),2.82–3.02(m,2H),3.00–
3.49(m,4H),5.58(s,2H),6.53(s,1H),7.05–7.14(m,1H),7.13–7.20(m,2H),7.31(dd,J= 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.43(m,1H),7.65(d,J = 1.6Hz,1H),7.78(d,J =
+ +
8.3Hz,1H),8.65(s,1H)。MS(ESI)m/z 464(M+H)。
[1855] 实例57
[1856] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基乙烷-1,2-二胺
[1857] 使 用 N1- 苄 基-N1- 甲基乙烷 -1,2- 二胺代替 N1- 甲 基-N1-( 吡1
啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ2.80(s,3H),3.66(t,J = 6.1Hz,2H),4.36(bs,2H),5.55(bs,2H),6.55(s,1H),7.05–7.16(m,2H),7.25(dd,J = 8.3,1.7Hz,1H),7.32–
7.40(m,1H),7.38–7.47(m,3H),7.46–7.53(m,2H),7.58(d,J = 1.6Hz,1H),7.76(d,J =+ +
8.3Hz,1H),8.47(s,1H)。MS(ESI)m/z 500(M+H)。
[1858] 实例58
[1859] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-2-胺
[1860] 使用2-(吡啶-2-基)乙胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ3.16(dd,J=13.8,6.9Hz,2H),3.70(t,J=6.9Hz,2H),5.61(s,2H),6.52(s,1H),7.05–
7.13(m,1H),7.13–7.25(m,2H),7.32–7.44(m,2H),7.46–7.54(m,1H),7.59(d,J =
7.9Hz,1H),7.69(d,J=1.1Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.98–8.11(m,1H),8.61(d,J+ +
=5.1Hz,1H),8.79(s,1H)。MS(ESI)m/z 458(M+H)。
[1861] 实例59
[1862] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丁-2-醇
[1863] 使用4-氨基-2-甲基丁-2-醇代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.15(s,6H),1.64–1.71(m,2H),3.30–3.37(m,2H),3.97(s,2H),5.60(s,2H),6.
51(s,1H),7.00–7.14(m,1H),7.15–7.22(m,2H),7.31–7.42(m,2H),7.69(d,J =
+ +
1.6Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),8.73(s,1H)。MS(ESI)m/z 439(M+H)。
[1864] 实例60
[1865] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-苯基丙烷-1,3-二胺
[1866] 使用N1-甲基-N1-苯基丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.70–1.88(m,2H),2.90(s,3H),3.31(t,J = 6.9Hz,2H),3.36–
3.42(m,2H),5.63(s,2H),6.55(d,J = 5.3Hz,1H),6.59–6.69(m,1H),6.77(d,J =
8.1Hz,2H),7.07–7.24(m,4H),7.32–7.47(m,2H),7.74(d,J = 0.9Hz,1H),7.83(d,J =+ +
8.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.91(s,1H)。MS(ESI)m/z 500(M+H)。
[1867] 实例61
[1868] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺
[1869] 使用1-甲基哌啶-4-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实1
例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.91(d,J= 181.3Hz,4H),2.81(d,J = 15.5Hz,3H),3.01–3.56(m,4H),5.60(s,2H),6.53(d,J= 17.5Hz,1H),7.10(dd,J = 10.4,7.9Hz,1H),7.17(d,J = 8.5Hz,2H),7.29–
7.42(m,2H),7.69(t,J = 5.5Hz,1H),7.80(d,J = 8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.76(d,J =+ +
23.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z 450(M+H)。
[1870] 实例62
[1871] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺
[1872] 使用2-(吡啶-4-基)乙胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ3.10(t,J=6.8Hz,2H),3.65(t,J=6.9Hz,2H),5.61(s,2H),6.53(s,1H),7.10(dd,J=
9.0,6.6Hz,1H),7.16–7.22(m,2H),7.33–7.42(m,4H),7.70(d,J= 0.9Hz,1H),7.73(d,J=6.3Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.67(d,J= 6.4Hz,2H),8.80(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 458(M+H)。
[1873] 实例63
[1874] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺[1875] 使用嘧啶-5-基甲烷胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚
砜 -d6)δ4.54(s,2H),5.60(s,2H),6.60(s,1H),7.00–7.13(m,1H),7.19(d,J
= 9.1Hz,2H),7.29–7.48(m,2H),7.71(d,J = 1.0Hz,1H),7.79(d,J =
+ +
8.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.76(d,J=9.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 445(M+H)。
[1876] 实例64
[1877] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙烷-1,2-二胺
[1878] 使用2-甲基丙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚
砜 -d6)δ1.28(s,6H),3.49(s,2H),5.59(s,2H),6.64(s,1H),6.81(s,1H),7.08(dd
,J = 7.8,2.0Hz,1H),7.12–7.26(m,2H),7.30(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.38(dd,J =
14.1,7.7Hz,1H),7.64(d,J = 0.9Hz,1H),7.78(t,J = 11.1Hz,2H),8.07(s,1H),8.65(s,+ +
1H)。MS(ESI)m/z 424(M+H)。
[1879] 实例65
[1880] 5-氯-N-(2-环己基乙基)-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1881] 使用2- 环己基乙胺代替N1-甲 基-N1-(吡 啶-2-基) 丙 烷-1,3- 二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲
亚 砜 -d6)δ0.85–1.03(m,2H),1.09–1.30(m,4H),1.30–1.51(m,4H),1.53–
1.75(m,4H),3.20–3.34(m,2H),5.63(s,2H),6.52(s,1H),7.00–7.10(m,1H),7.13–
7.24(m,2H),7.31–7.47(m,2H),7.70(d,J = 1.1Hz,1H),7.79(d,J =
+ +
8.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.77(s,1H)。MS(ESI)m/z 463(M+H)。
[1882] 实例66
[1883] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-苯基乙烷-1,2-二胺
[1884] 使用N1-苯基乙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物(34.6mg)。H NMR(400MHz,二
甲亚砜 -d6)δ3.26(t,J = 6.4Hz,2H),3.49(t,J = 6.4Hz,2H),5.63(s,2H),6.51–
6.60(m,2H),6.65(d,J = 7.8Hz,2H),7.10(ddd,J = 15.8,8.5,4.8Hz,3H),7.21(dd,J= 7.7,4.5Hz,2H),7.33–7.49(m,2H),7.74(d,J = 1.0Hz,1H),7.82(d,J =
+ +
8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.90(s,1H)。MS(ESI)m/z 472(M+H)。
[1885] 实例67
[1886] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺
[1887] 使用N1,N1,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二
甲亚砜 -d6)δ1.09(s,6H),2.88(s,6H),3.08(s,2H),3.32(s,2H),5.63(s,2H)7.05–
7.14(m,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),7.26–7.44(m,2H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.80(d,J+ +
=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.70(s,1H)。MS(ESI)m/z 466(M+H)。
[1888] 实例68
[1889] 2-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇
[1890] 使用2-氨基乙醇代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例1
30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ3.36(t,J= 5.9Hz,2H),3.57(t,J = 5.9Hz,2H),5.61(s,2H),6.59(s,1H),7.11(dt,J =
9.7,6.0Hz,1H),7.21(t,J = 8.7Hz,2H),7.30–7.45(m,2H),7.66–7.76(m,1H),7.77–+ +
7.85(m,1H),8.04(s,1H),8.80(s,1H)。MS(ESI)m/z 397(M+H)。
[1891] 实例69
[1892] N-苄基-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1893] 使用苄胺代替 N1-甲 基-N1-(吡 啶 -2-基) 丙 烷-1,3- 二 胺,如 实1
例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.50(s,2H),5.58(s,2H),6.56(s,1H),6.97–7.16(m,1H),7.13–7.42(m,6H),7.67(d,J+ +
=1.5Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),8.70(s,1H)MS(ESI)m/z 443(M+H)。
[1894] 实例70
[1895] N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺
[1896] 使用N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二
甲亚砜 -d6)δ1.85–1.98(m,2H),2.80(s,6H),3.13(d,J = 2.3Hz,2H),3.17(d,J =
14.3Hz,1H),3.35(t,J= 6.7Hz,2H),5.63(s,2H),6.53(s,1H),7.05–7.14(m,1H),7.14–
7.20(m,2H),7.32(dd,J = 8.3,1.6Hz,1H),7.34–7.43(m,1H),7.66(d,J =
+ +
1.5Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),8.70(s,1H)。MS(ESI)m/z 438(M+H)。
[1897] 实例71
[1898] 3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇
[1899] 使用3-氨基丙-1-醇代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实1
例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.78–
1.91(m,2H),2.89(s,2H),3.35(t,J = 6.7Hz,2H),5.59(s,2H),6.53(s,1H),6.98–
7.13(m,1H),7.17(d,J = 8.7Hz,2H),7.35(ddd,J = 11.2,9.9,4.7Hz,2H),7.79(d,J =+ +
8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.69(s,1H)。MS(ESI)m/z 410(M+H)。
[1900] 实例72
[1901] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺
[1902] 使用丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,1
如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)
δ1.84(p,J = 7.1Hz,2H),2.86–2.91(m,2H),3.35(t,J = 6.7Hz,2H),5.57(s,2H),6.5
2(s,1H),7.05–7.20(m,3H),7.30(dd,J = 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.54(m,1H),7.61–+ +
7.66(m,2H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),8.61(s,1H)。MS(ESI)m/z410(M+H)。
[1903] 实例73
[1904] 4-[({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯酚
[1905] 使用4-(氨基甲基)苯酚代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如1
实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ4.37(s,2H),5.60(s,2H),6.55(s,1H),6.70(dd,J= 6.5,4.7Hz,2H),7.02–7.24(m,5H),7.28–
7.47(m,2H),7.68(d,J = 1.0Hz,1H),7.77(t,J = 10.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.76(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 459(M+H)。
[1906] 实例74
[1907] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁烷-1,4-二胺
[1908] 使用丁烷-1,4-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,1
如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)
δ1.54–1.69(m,4H),2.79–2.88(m,2H),3.29(t,J = 6.2Hz,2H),5.58(s,2H),6.51(s,
1H),7.05–7.20(m,3H),7.30(dd,J = 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.70(m,3H),7.78(d,J =+ +
8.3Hz,1H),8.64(s,1H)。MS(ESI)m/z 424(M+H)。
[1909] 实例75
[1910] N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1911] 使用4-(2-氨基乙基)苯胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ2.83(t,J = 7.3Hz,2H),3.49(t,J = 7.3Hz,2H),5.60(s,2H),6.52(s,1H),7.01(d,J = 8.3Hz,2H),7.08(dd,J = 7.8,2.0Hz,1H),7.19(dd,J = 9.0,6.1Hz,4H),7.30–
7.45(m,2H),7.69(d,J = 0.9Hz,1H),7.79(d,J = 8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.76(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 472(M+H)。
[1912] 实例76
[1913] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺
[1914] 使用2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基 )丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ0.99(s,6H),2.63–2.71(m,2H),3.23(bs,2H),5.56(s,2H),6.63(s
,1H),7.04–7.17(m,3H),7.26(dd,J = 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.42(m,1H),7.53–
+ +
7.73(m,3H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.51(s,1H)。MS(ESI)m/z 438(M+H)。
[1915] 实例77
[1916] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺
[1917] 使用乙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,1
如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)
δ2.99–3.06(m,2H),3.53(t,J = 6.2Hz,2H),5.59(s,2H);6.56(s,1H),7.05–
7.21(m,2H),7.30(dd,J = 8.3,1.6Hz,1H),7.33–7.43(m,2H),7.55–
+ +
7.91(m,4H),8.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 396(M+H)。
[1918] 实例78
[1919] N-[4-(氨基甲基)苄基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1920] 使用1,4-亚苯基二甲烷胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ3.95–4.02(m,2H),4.52(s,2H),5.57(s,2H),6.56(s,1H),7.05–7.23(m,2H),7.24–
7.32(m,1H),7.32–7.51(m,4H),7.64(d,J = 1.6Hz,1H),7.76(d,J = 8.4Hz,1H),7.85–+ +
8.42(m,3H),8.58(s,1H)。MS(ESI)m/z 472(M+H)。
[1921] 实例79
[1922] 1-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
[1923] 使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如1
实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.15(s,
6H),3.27(s,2H),5.62(s,2H),6.71(s,1H),7.06–7.15(m,1H),7.15–7.24(m,2H),7.34–
7.43(m,2H),7.73(d,J = 1.6Hz,1H),7.81(d,J = 8.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.83(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 425(M+H)。
[1924] 实例80
[1925] 1-氨基-3-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇
[1926] 使用1,3-二氨基丙-2-醇代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实1
例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ2.73(dd,J= 32.0,19.3Hz,1H),2.97(d,J = 10.2Hz,1H),3.29–3.45(m,2H),3.90(ddd,J
= 9.4,5.9,3.6Hz,1H),5.59(s,2H),6.60(s,1H),7.02–7.12(m,1H),7.15(t,J
= 12.0Hz,2H),7.32(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.33–7.43(m,1H),7.66(d,J =
+ +
1.0Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.70(s,1H)。MS(ESI)m/z 426(M+H)。
[1927] 实例81
[1928] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
[1929] 使用N1-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙1
烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二
甲亚砜-d6)δ3.51(s,4H),5.59(s,2H),6.56(s,2H),6.82(t,J=6.6Hz,2H),7.08(ddd,J= 19.0,12.8,5.3Hz,2H),7.17(d,J = 7.6Hz,2H),7.31(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.33–
7.42(m,1H),7.65(d,J = 0.9Hz,1H),7.79(d,J = 8.4Hz,1H),7.84(ddd,J =
+
14.9,8.3,4.8Hz,1H),7.88–7.97(m,1H),8.10(s,1H),8.69(s,1H)。MS(ESI)m/z
+
473(M+H)。
[1930] 实例82
[1931] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺
[1932] 使用(5S,9R)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-9-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)1
丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.52–1.64(m,1H),1.73–2.25(m,4H),3.14–3.34(m,4H),3.69–
3.81(m,2H),3.95–4.08(m,1H),5.56(s,2H),6.76(s,1H),7.04–7.13(m,1H),7.14(d,J=
1.7Hz,1H),7.27–7.41(m,2H),7.61(d,J= 1.6Hz,1H),7.73–7.80(m,1H),8.19(s,1H),8+ +
.49(s,1H)。MS(ESI)m/z 462(M+H)。
[1933] 实例83
[1934] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺
[1935] 使用(S)-奎宁环-3-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如1
实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.51–
1.64(m,2H),1.77–2.09(m,4H),2.07–2.33(m,2H),3.69–3.81(m,2H),5.56(bs,2H),6.
75(s,1H),7.04–7.13(m,1H),7.11–7.17(m,2H),7.31(dd,J = 8.3,1.6Hz,1H),7.32–
7.42(m,1H),7.60(d,J = 1.6Hz,1H),7.76(d,J = 8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.47(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 462(M+H)。
[1936] 实例84
[1937] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢-1H-异吲哚-4-胺
[1938] 使用2-苄基八氢-1H-异吲哚-5-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二1
胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.20–2.08(m,6H),2.78–3.42(m,4H),3.46–3.72(m,1H),4.10–4.19(m,1H),4.32–
4.48(m,2H),5.58(bs,2H),6.53(bs,1H),7.05–7.22(m,2H),7.24–7.48(m,5H),7.50(bs,-+
2H),7.65(bs,1H),7.75–7.81(m,1H),8.65(s,1H),9.74–10.08(m,1H)。MS(ESI)m/z +
566(M+H)。
[1939] 实例85
[1940] 2-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺
[1941] 使用2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺代替N1-甲基-N1-(吡啶-2-基)1
丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜-d6)δ1.64–2.16(m,4H),2.60–3.37(m,65H),3.59(bs,1H),4.25–4.39(m,
2H),5.57(bs,2H),6.58(bs,1H),7.03–7.24(m,3H),7.23–7.35(m,1H),7.33–
+ +
7.53(m,6H),7.64(s,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),8.59(s,1H)。MS(ESI)m/z 552(M+H)。
[1942] 实例86
[1943] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-(环丙基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺
[1944] 使 用 9-( 环 丙 基 甲 基 )-9- 氮 杂 双 环 [3.3.1] 壬 -3- 胺 代1 1
替N-甲 基-N-( 吡 啶 -2- 基 ) 丙 烷 -1,3- 二 胺,如 实 例 30 所 述 制
1
备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)
δ0.36–0.49(m,2H),0.60–0.73(m,2H),1.02–1.34(m,1H),1.38–
2.43(m,10H),3.11–3.29(m,2H),3.73–3.82(m,2H),5.57(bs,2H),6.46–
6.62(m,1H),7.04–7.13(m,1H),7.12–7.18(m,2H),7.29(dd,J= 8.3,1.6Hz,1H),7.33–+
7.42(m,1H),7.65(d,J = 1.6Hz,1H),7.77(d,J = 8.3Hz,1H),8.58(s,1H)。MS(ESI)m/z +
530(M+H)。
[1945] 实例87
[1946] 苄基4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯
[1947] 使用苄基4-氨基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸酯代替N1-甲基-N1-(吡1
啶-2-基)丙烷-1,3-二胺,如实例30所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.88–1.98(m,2H),2.34–2.43(m,2H),4.02–4.11(m,2H),4.95(s,2H),5.56(bs,2H),6.77(s,1H),7.03–7.14(m,3H),7.13–7.20(m,2H),7.22–
7.49(m,10H),7.66(d,J = 1.5Hz,1H),7.75(d,J = 8.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.52(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 664(M+H)。
[1948] 实例88
[1949] 叔丁基{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯
[1950] 将实例6A(305mg,1mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)硼酸(354mg,1.30mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(82mg,0.10mmol)、二甲氧基乙烷(3.623mL)以及2M水性碳酸钠(1.26mL,2.52mmol)的混合物在110℃下在微波反应器中加热45分钟。将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤,浓缩并通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用30%-100%乙酸乙酯/己
烷的梯度洗脱),随后使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC纯化(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱),以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。
1
H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.12(s,1H),9.30(s,1H),8.41(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J=8.5,1H),7.89(s,1H),7.53(dd,J=8.5,1.1,1H),7.46–7.33(m,2H),7.30(d,J=+
7.7,1H),7.17(td,J=8.7,2.5,1H),5.71(s,2H),1.46(s,9H)。MS(ESI)m/z 453(M+H)。
[1951] 实例89
[1952] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1953] 实例89A
[1954] 2-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑
[1955] 使用(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例+
8A-C所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 309(M+H)。
[1956] 实例89B
[1957] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
1
[1958] 使用实例89A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.63-2.15(m,4H)2.67(s,3H)2.79-3.36(m,5H)6.08(s,2H)7.40(d,J= 8.54Hz,1H)7.76-7.90(m,2H)8.13(s,1H)8.44(s,1H)8.77(s,1H)8.90-9.24(m,2+
H)10.70(s,1H)。MS(ESI)m/e468(M+H)。
[1959] 实例90
[1960] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1961] 实例90A
[1962] 6-溴-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
[1963] 使用3-(2-溴乙基)吡啶代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-C所述制备标题化+合物。MS(ESI)m/e 303(M+H)。
[1964] 实例90B
[1965] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[1966] 使用实例90A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.63-2.15(m,4H)2.80-3.44(m,7H)4.75(t,J =
7.17Hz,2H)7.44(d,J=8.54Hz,1H)7.55-7.64(m,1H)7.82-7.93(m,2H)8.03(d,J=7.63Hz,1H)8.12(s,1H)8.47(s,1H)8.57(d,J = 4.88Hz,1H)8.61(s,1H)8.92(s,1H)9.13(s,2H)。
+
MS(ESI)m/e 461(M+H)。
[1967] 实例91
[1968] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丙烷-1,3-二胺
[1969] 向二甲亚砜(1mL)中的实例8D(25mg,0.07mmol)的溶液中添加在二甲亚砜(500μL)和N,N-二异丙基乙胺(37μL,0.21mmol)中的叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯(40mg,0.21mmol)的溶液并且将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物过滤,浓缩并溶解于200μL三氟乙酸中。在室温下搅拌4小时后,将混合物浓缩并溶解于1mL 1:1二甲亚砜/甲醇中。通过反相制备型HPLC纯化(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)(用
水中的5%-100%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗脱)提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。
1
H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.80–1.89(m,2H),2.90–2.98(m,2H),3.34(t,J=6.7Hz,2H),3.97(s,1H),5.67(bs,2H),6.53(s,1H),7.16(td,J = 8.6,2.6Hz,1H),7.25(d,J =
7.8Hz,1H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.38–7.47(m,2H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.88(d,J+ +
=8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.39–8.46(m,2H),9.13(s,1H)。MS(ESI)m/z 424(M+H)。
[1970] 实例92
[1971] N-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1972] 使用叔丁基(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基氨基甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基1
(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜 -d6)δ0.93–1.10(m,2H),1.18–1.34(m,2H),1.45–1.58(m,1H),1.79–
1.87(m,2H),1.89–1.98(m,2H),2.90–2.99(m,1H),3.10–3.19(m,2H),3.97(s,1H),5.
69(bs,2H),6.56(s,1H),7.17(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.27(d,J = 7.7Hz,1H),7.29–+
7.37(m,1H),7.38–7.50(m,2H),7.64–7.95(m,5H),8.09(s,1H),9.20(s,1H)。MS(ESI)m/z +
464(M+H)。
[1973] 实例93
[1974] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-甲基丁烷-1,4-二胺
[1975] 使用叔丁基4-氨基丁基(甲基)氨基甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.48–1.92(m,4H),2.84–2.99(m,2H),3.28(d,J = 12.8Hz,2H),5.6
7(bs,2H),6.52(s,1H),7.16(td,J = 8.6,2.5Hz,1H),7.25(d,J = 7.7Hz,1H),7.28–
7.35(m,1H),7.37–7.47(m,2H),7.83(s,1H),7.87(d,J= 8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.23–+ +
8.50(m,2H),9.12(s,1H)。MS(ESI)m/z 438(M+H)。
[1976] 实例94
[1977] N-苄基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}乙烷-1,2-二胺
[1978] 使用叔丁基2-氨基乙基(苄基)氨基甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基1
甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ3.06–3.23(m,2H),3.56–3.64(m,2H),3.97(s,1H),5.67(bs,2H),6.55(s,1H),7.00–
7.35(m,4H),7.33–7.56(m,5H),7.80(s,1H),7.88(d,J= 8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.96(b+ +
s,2H),9.11(s,1H)。MS(ESI)m/z 486(M+H)。
[1979] 实例95
[1980] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-4-基)乙基]吡啶-2-胺
[1981] 使用叔丁基4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙1
基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.17–1.36(m,2H),1.50(q,J = 6.9Hz,2H),1.55–
1.71(m,1H),1.76–1.96(m,2H),2.68–2.92(m,2H),3.17–3.41(m,4H),5.69(s,2
H),6.53(s,1H),7.17(td,J = 8.7,2.5Hz,1H),7.26(d,J = 7.7Hz,1H),7.33(d,J
= 9.8Hz,1H),7.38–7.48(m,2H),7.81–7.90(m,2H),8.10(s,1H),8.25(d,J =
+ +
8.6Hz,1H),8.54(s,1H),9.20(s,1H)。MS(ESI)m/z 464(M+H)。
[1982] 实例96
[1983] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(哌啶-3-基)乙基]吡啶-2-胺
[1984] 使用叔丁基3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.18(dq,J = 11.8,8.8Hz,1H),1.35–1.63(m,4H),1.81(dd,J =
24.0,13.8Hz,2H),2.59(t,J= 11.2Hz,1H),2.68–2.81(m,1H),3.09–3.40(m,4H),5.68(s,2H),6.53(s,1H),7.17(td,J = 8.6,2.4Hz,1H),7.29(dd,J = 26.4,8.8Hz,2H),7.36–
7.49(m,2H),7.75–7.94(m,2H),8.10(s,1H),8.33(d,J = 10.4Hz,1H),8.63(d,J =+ +
10.6Hz,1H),9.19(s,1H)。MS(ESI)m/z 464(M+H)。
[1985] 实例97
[1986] N2-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-苯基乙烷-1,2-二胺
[1987] 使用叔丁基2-氨基-1-苯基乙基氨基甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)1
氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚 砜 -d6)δ3.96(s,2H),4.52(d,J = 5.9Hz,1H),5.64(s,2H),6.54(s,1H),7.08(d,J =
41.1Hz,1H),7.11–7.37(m,4H),7.38–7.49(m,4H),7.74(s,1H),7.84(d,J= 8.4Hz,1H),+ +
8.15(s,1H),8.38(s,3H),8.95(s,1H)。MS(ESI)m/z 472(M+H)。
[1988] 实例98
[1989] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(哌啶-3-基)吡啶-2-胺
[1990] 使用叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸1
酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.51(dd,J = 20.6,10.2Hz,1H),1.70(d,J = 11.5Hz,1H),1.85–2.03(m,2H),2.64–
2.79(m,1H),2.88(d,J = 8.8Hz,1H),3.15–3.25(m,1H),3.41(d,J = 10.7Hz,2H),4.07(s,2H),5.64(s,2H),6.55(s,1H),6.96(d,J = 6.9Hz,1H),7.08–7.19(m,1H),7.22(d,J =
7.7Hz,1H),7.28(d,J=10.0Hz,1H),7.32–7.47(m,2H),7.78(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1+ +
H),8.11(s,1H),8.60(s,2H),8.97(s,1H)。).MS(ESI)m/z 436(M+H)。
[1991] 实例99
[1992] N-[(2R)-氮杂环丁-2-基甲基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1993] 使用叔丁基2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜-d6)δ2.20–2.41(m,2H),3.07–3.25(m,2H),3.88–3.94(m,2H),4.47(dt,J= 13.1,6.7Hz,1H),5.64(s,2H),6.48(s,1H),7.07–7.20(m,1H),7.23(d,J =
7.7Hz,1H),7.29(d,J=9.8Hz,1H),7.34–7.51(m,2H),7.77(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H+ +
),8.02(s,2H),8.22(s,1H),8.93(d,J=13.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z 422(M+H)。
[1994] 实例100
[1995] N-[2-(氮杂环丁-2-基)乙基]-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[1996] 使用叔丁基2-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.94–2.07(m,1H),2.07–2.17(m,1H),2.17–
2.30(m,1H),2.40–2.49(m,1H),3.20–3.39(m,2H),3.78(dd,J= 9.4,7.1Hz,1H),3.88–
3.95(m,1H),4.41(dt,J = 14.3,7.3Hz,2H),5.69(s,2H),6.53(s,1H),7.17(td
,J = 8.6,2.5Hz,1H),7.26(d,J = 7.7Hz,1H),7.33(d,J = 9.9Hz,1H),7.38–
7.51(m,2H),7.84(s,1H),7.89(d,J = 8.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.64(d,J =
+ +
69.6Hz,2H),9.19(s,1H)。MS(ESI)m/z 436(M+H)。
[1997] 实例101
[1998] (4aS,8R,8aS)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}十氢异喹啉-8-胺
[1999] 使用(4aS,8R,8aS)-叔 丁基8-氨基 八氢异 喹啉-2(1H)-甲 酸酯代 替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.20–1.47(m,2H),1.46–
1.74(m,4H),1.73–1.85(m,1H),1.90–1.99(m,1H),2.22–2.35(m,1H),2.69–
2.84(m,1H),2.96–3.07(m,1H),3.09–3.19(m,1H),3.23–3.32(m,1H),3.97(s,2H),
5.67(bs,2H),6.57(s,1H),6.83–6.98(m,1H),7.16(td,J = 8.7,2.7Hz,1H),7.21–
7.27(m,1H),7.27–7.35(m,1H),7.38–7.47(m,2H),7.81–7.90(m,2H),7.88–
+ +
8.01(m,1H),8.08(s,1H),8.63–8.75(m,1H),9.12(s,1H)。MS(ESI)m/z 490(M+H)。
[2000] 实例102
[2001] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[2-(吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-2-胺
[2002] 使用叔丁基2-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜-d6)δ1.56(dt,J=17.7,8.6Hz,1H),1.84(dt,J= 14.0,7.0Hz,2H),1.88–
2.02(m,2H),2.06–2.22(m,1H),3.09–3.23(m,4H),3.29–3.37(m,2H),5.63(s,2H
),6.51(s,1H),7.15(dd,J = 14.0,5.6Hz,1H),7.21(d,J = 7.7Hz,1H),7.27(d,J =
9.7Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.41(dd,J=14.0,7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.83(d,J+
=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.38(s,1H),8.76(d,J=24.0Hz,1H),8.89(s,1H)。MS(ESI)m/+
z 450(M+H)。
[2003] 实例103
[2004] 11-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷
[2005] 使用叔丁基1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-4-甲酸酯代替叔丁基1
3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ3.01–3.18(m,4H),3.69–3.95(m,8H),4.16–4.24(m,1H),5.63(bs,2H),6.80(s,1H),7.11–7.34(m,3H),7.36–7.46(m,2H),7.80(s,1H),7.84(d,J=+
8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.74–8.87(m,1H),8.91(bs,1H),8.93–9.07(m,1H)。MS(ESI)m/+
z 508(M+H)。
[2006] 实例104
[2007] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2008] 使用叔丁基2-氨基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基1
(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.68(s,4H),1.73–1.86(m,2H),2.17–2.28(m,2H),2.96(s,4H),4.24(s,1H),5.63(s,2H),6.44(s,1H),7.15(t,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.28(d,J =
9.9Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,J=14.1,8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.82(d,J+ +
=8.4Hz,1H),8.07(d,J=6.6Hz,1H),8.35(s,2H),8.91(s,1H)。MS(ESI)m/z 476(M+H)。
[2009] 实例105
[2010] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2011] 使用叔丁基2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基1
(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.58–1.81(m,6H),2.20–2.38(m,2H),2.99(d,J=31.9Hz,4H),4.20–
4.27(m,2H),5.66(s,2H),6.45(s,1H),7.16(td,J = 8.7,2.5Hz,1H),7.25(d,J =
7.7Hz,1H),7.31(d,J=9.8Hz,1H),7.36–7.46(m,2H),7.82(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H+ +
),8.08(s,1H),8.33(s,2H),9.08(s,1H)。MS(ESI)m/z 476(M+H)。
[2012] 实例106
[2013] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺
[2014] 使用叔丁基1-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基1
(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜 -d6)δ1.45–1.80(m,5H),1.85–2.05(m,2H),2.16–2.29(m,1H),2.74–
2.90(m,1H),2.87–3.09(m,2H),3.09–3.20(m,1H),4.16–4.26(m,1H),5.69(bs,2H),6.56(s,1H),7.09–7.30(m,3H),7.32(d,J = 9.0Hz,1H),7.37–7.47(m,2H),7.84(d,J =+
1.5Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.39–8.49(m,1H),9.21(s,1H)。MS(ESI)+
m/z 476(M+H)。
[2015] 实例107
[2016] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}吡啶-2-胺
[2017] 使用(2R,4S)-叔丁基2-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。H NMR(400MHz,二 甲 亚 砜-d6)δ1.87–2.08(m,1H),2.26–2.45(m,1H),3.48(d,J= 22.8Hz,2H),3.63(dd,J = 15.4,10.6Hz,4H),5.45(d,J = 52.7Hz,1H),5.66(s,2H),6.63(s,1H),7.16(td,J = 8.7,2.5Hz,1H),7.23(d,J = 7.7Hz,2H),7.29(d,J =
9.9Hz,1H),7.36–7.45(m,2H),7.78(s,1H),7.86(d,J= 8.4Hz,1H),8.16(s,1H),9.03(s,+ +
1H),9.11(s,1H),9.55(s,1H)。MS(ESI)m/z 454(M+H)。
[2018] 实例108
[2019] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺
[2020] 使用叔丁基3-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基1
丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ2.54(s,1H),2.83(d,J = 24.8Hz,2H),3.09(dd,J =
11.9,5.7Hz,2H),3.96(s,1H),5.27(d,J = 53.1Hz,1H),5.63(s,2H),6.59(d,J =
31.1Hz,1H),7.14(dd,J = 19.1,8.1Hz,2H),7.21(d,J = 7.7Hz,1H),7.27(d,J =
9.8Hz,1H),7.31–7.46(m,2H),7.78(s,1H),7.83(d,J = 8.4Hz,1H),8.10(d,J =
+ +
6.3Hz,1H),8.89(s,1H),9.17(d,J=59.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z 454(M+H)。
[2021] 实例109
[2022] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2023] 使用叔丁基2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基1
(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜 -d6)δ1.88–2.05(m,4H),2.32–2.45(m,2H),3.05–3.26(m,4H),5.67(
bs,2H),6.47(s,1H),7.16(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.26(d,J = 7.7Hz,1H),7.28–
7.36(m,1H),7.38–7.49(m,2H),7.87(d,J = 8.4Hz,1H),8.09(d,J = 2.4Hz,1H),8.64–+ +
8.90(m,2H),9.13(s,1H)。MS(ESI)m/z 462(M+H)。
[2024] 实例110
[2025] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2026] 实例110A
[2027] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[2028] 向冰乙酸(5mL)中的实例8B(245mg,0.830mmol)中添加水(0.5mL)中的亚硝酸钠(200mg,2.90mmol)的溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水漂洗,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以提供标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。
[2029] 实例110B
[2030] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2031] 将二噁烷(2mL)中的实例14A(0.10M,在二噁烷中,2.6mL,0.26mmol)、实例110A(80.9mg,0.26mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(14.7mg,0.018mmol)以及2M水性碳酸钠(0.7mL,1.4mmol)的溶液用氮冲洗并在95℃下加热24小时。将混合物冷却,浓缩,与10/90甲醇/二氯甲烷一起通过硅胶/硅藻土过滤并浓缩。将残余物在1:1三氟乙酸:二氯甲烷(2mL)中搅拌24小时,浓缩并使用水中的
10:90至40:60乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,在沃特斯(Waters)LC系统(C18柱)上通过反相HPLC纯化。将获得的三氟乙酸盐溶解于甲醇中并用甲醇中的2M氨水从SCX柱(5g)
1
上洗脱,以提供标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59(m,3H),1.90(m,1H),2.74(m,
3H),2.93(m,1H),3.10(m,1H),6.06(s,2H),7.17(m,2H),7.26(d,1H),7.41(m,1H),7.49(d,+
1H),8.10(s,1H),8.23(m,2H),8.52(s,1H),11.03(br s,1H)。MS(ESI)m/e 465.2(M+H)。
[2032] 实例111
[2033] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-
[2034] 甲酰胺
[2035] 使用2-(甲基磺酰基)乙胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(m,1H),1.58(m,2H),1.83(m,1H),2.57(m,2H),2.68(t,1H),2.79(m,1H),2.97(m,1H),3.00(s,3H),3.75(t,2H),4.74(t,2H),7.30(d,1H),7.77(d,1H),7.82(s,1H),8.24(s,1H),8.36(s,1H),8.45(s,1H),10.93(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
462.1(M+H)。
[2036] 实例112
[2037] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2038] 使用2-(甲基磺酰基)乙胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实例1
110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.57(m,2H),1.83(m,1H),2.57(m,2H),2.69(t,1H),2.81(m,1H),2.98(m,1H),3.03(s,3H),3.92(t,2H),5.19(t,2H),7.50(d,1H),8.12(s,1H),8.17(d,1H),8.26(s,1H),8.50(s,1H),11.00(br s,1H)。
+
MS(ESI)m/e 463.1(M+H)。
[2039] 实例113
[2040] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2041] 使用(4-氟苯基)甲烷胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实例1
110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.60(m,2H),1.85(m,1H),2.57(m,1H),2.69(m,1H),2.81(m,1H),2.99(m,2H),6.03(s,2H),7.19(t,2H),7.48(m,3H),8.08(s,1H),8.19(d,1H),8.24(s,1H),8.50(s,1H),11.00(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
465.1(M+H)。
[2042] 实例114
[2043] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2044] 使用(3,4-二氟苯基)甲烷胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实1
例110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.60(m,2H),1.8
5(m,1H),2.58(m,2H),2.70(m,1H),2.82(m,1H),2.99(m,1H),6.04(s,2H),7.23(m,1H),7.5
0(m,3H),8.12(s,1H),8.20(d,1H),8.26(s,1H),8.51(s,1H),11.01(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
483.1(M+H)。
[2045] 实例115
[2046] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2047] 使用2-(3,4-二氟苯基)乙胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实例1
110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.59(m,2H),1.86(m,1H),2.59(m,2H),2.71(t,1H),2.82(m,1H),3.00(m,1H),3.28(t,2H),5.04(t,2H),6.97(m,2H),7.06(m,1H),7.24(q,1H),7.42(d,1H),7.93(s,1H),8.12(d,1H),8.21(s,1H),8.50(s+
,1H),11.00(br s,1H)。MS(ESI)m/e 479.1(M+H)。
[2048] 实例116
[2049] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(2-氨磺酰基乙基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2050] 使用2-氨基乙烷磺酰胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实例1
110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(m,1H),1.77(m,2H),2.02(m,1H),2.73(m,2H),2.94(m,1H),3.08(m,1H),3.74(t,2H),5.12(t,2H),7.46(m,1H),8.08(s+
,1H),8.19(m,2H),8.54(s,1H),11.05(br s,1H)。MS(ESI)m/e 464.1(M+H)。
[2051] 实例117
[2052] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺
[2053] 使用叔丁基4-(2-氨基乙基)-4-对甲苯基哌啶-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙1
基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.74–1.88(m,2H),1.93(t,J=10.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.32(d,J =
14.3Hz,2H),2.79(d,J = 8.9Hz,2H),2.87(dd,J = 17.5,9.4Hz,2H),3.17(s,2H),5.67(s,2H),6.33(s,1H),7.11–7.22(m,3H),7.29(dt,J = 18.5,10.1Hz,4H),7.40(ddd,J= 11.2,9.8,4.7Hz,2H),7.81(s,1H),7.87(d,J = 8.5Hz,1H),8.04(s,1H),8.43(d,J =+ +
23.8Hz,2H),9.18(s,1H)。MS(ESI)m/z554(M+H)。
[2054] 实例118
[2055] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-2-胺
[2056] 使用叔丁基4-(2-氨基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸
1
盐 的 标 题 化 合 物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜-d6)δ1.76–2.10(m,4H),2.24–
2.37(m,2H),2.66–3.06(m,4H),3.15–3.23(m,2H),3.72(s,3H),3.97(s,1H),5.6
7(bs,2H),6.33(s,1H),6.88–6.95(m,2H),7.16(td,J = 8.6,2.6Hz,1H),7.23–
7.36(m,4H),7.35–7.48(m,2H),7.81(s,1H),7.87(d,J= 8.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.22–+ +
8.84(m,2H),9.18(s,1H)。MS(ESI)m/z 570(M+H)。
[2057] 实例119
[2058] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺
[2059] 使用叔丁基4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.71–2.06(m,4H),2.91–3.09(m,2H),3.23–3.33(m,2H),3.60–
3.71(m,2H),5.68(bs,2H),6.65(s,1H),7.13–7.30(m,3H),7.29–7.36(m,1H),7.38–
7.48(m,2H),7.88(d,J = 8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.35–8.43(m,1H),8.69–
+ +
8.76(m,1H),9.18(s,1H)。MS(ESI)m/z 468(M+H)。
[2060] 实例120
[2061] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]乙基}吡啶-2-胺
[2062] 使用叔丁基3-(2-氨基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化
1
合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.71–2.20(m,2H),2.18–2.38(m,2H),2.80–
2.94(m,1H),2.97–3.08(m,1H),3.12–3.24(m,1H),3.25–3.50(m,2H),3.72(s
,2H),3.97(s,1H),5.68(bs,2H),6.38(s,1H),6.88–6.94(m,2H),7.16(td,J =
8.6,2.5Hz,1H),7.20–7.37(m,3H),7.36–7.46(m,2H),7.82(s,1H),7.88(d,J =
8.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.91(dd,J = 6.4,3.2Hz,1H),9.02–9.08(m,1H),9.20(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 556(M+H)。
[2063] 实例121
[2064] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺
[2065] 使用叔丁基1-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.71–2.06(m,4H),2.11–2.36(m,2H),3.01–
3.21(m,4H),3.97(s,12H),4.36(d,J = 6.4Hz,2H),5.66(s,2H),6.57(s,1H),7.09–
7.33(m,4H),7.41(dt,J = 12.7,7.4Hz,2H),7.79(d,J = 8.9Hz,1H),7.86(d,J =
+
8.4Hz,1H),8.08(d,J = 4.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.71(s,1H),9.03(s,1H)。MS(ESI)m/z +
462(M+H)。
[2066] 实例122
[2067] (1S,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺
[2068] 使用(1S,4R)-叔丁基1-氨基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.47–1.83(m,6H),1.94–2.08(m,1H),2.79–
2.93(m,1H),2.94–3.01(m,1H),3.03–3.23(m,2H),5.66(bs,2H),6.60(s,1H),7.12–
7.20(m,1H),7.20–7.26(m,1H),7.26–7.33(m,2H),7.37–7.47(m,2H),7.86(d,J =+
8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.15–8.34(m,1H),8.59–8.75(m,1H),9.05(s,1H)。MS(ESI)m/z +
476(M+H)。
[2069] 实例123
[2070] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛-8-胺5,5-二氧化物
[2071] 使用叔丁基8-氨基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯5,5-二氧化物代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸
1
盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.82–2.04(m,1H),3.32(ddd,J
= 13.4,10.6,7.4Hz,1H),3.54(ddd,J = 13.4,7.6,3.8Hz,1H),3.96(s,2H),4.03–
4.17(m,2H),4.25(d,J = 3.0Hz,2H),4.30(d,J = 9.4Hz,1H),5.64(bs,2H),6.63(s,1H),7.15(td,J = 8.6,2.7Hz,1H),7.24(d,J = 7.8Hz,1H),7.26–7.33(m,1H),7.35–
7.52(m,2H),7.82(s,1H),7.85(d,J = 8.4Hz,1H),8.41–8.77(m,2H),8.94(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 512(M+H)。
[2072] 实例124
[2073] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺
[2074] 使用叔丁基3-氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。
1
HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.70(d,J = 7.0Hz,1H),1.74–2.06(m,5H),2.17–
2.35(m,2H),3.70(s,2H),4.67(d,J = 5.4Hz,2H),5.68(s,2H),6.57(s,1H),6.91(s,1H),7.17(td,J = 8.6,2.3Hz,1H),7.26(d,J = 7.8Hz,1H),7.32(d,J = 9.8Hz,1H),7.37–+
7.48(m,2H),7.88(d,J = 8.8Hz,2H),8.13(s,1H),8.60(s,2H),9.18(s,1H)。MS(ESI)m/z +
476(M+H)。
[2075] 实例125
[2076] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺
[2077] 使用(S)-叔丁基3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.65(dt,J=24.5,11.4Hz,2H),1.82(dd,J=16.6,6.2Hz,3H),1.96(t,J=
17.1Hz,1H),3.11(dt,J=14.2,8.2Hz,4H),3.33(d,J=10.1Hz,1H),4.10–4.19(m,1H),
5.64(s,2H),6.58(s,1H),6.94(d,J=6.2Hz,1H),7.15(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=9.9Hz,1H),7.31–7.47(m,2H),7.78(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz+ +
,1H),8.13(s,1H),8.72(s,2H),8.97(s,1H)。MS(ESI)m/z 450(M+H)。
[2078] 实例126
[2079] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环庚-3-胺
[2080] 使用(R)-叔丁基3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基(甲1
基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6)δ1.46–1.70(m,2H),1.70–1.91(m,3H),1.92–2.05(m,1H),2.95–
3.21(m,3H),3.33(dd,J = 13.2,3.5Hz,1H),4.19(s,2H),5.66(s,2H),6.58(s,1H)
,6.96(s,1H),7.16(td,J = 8.6,2.5Hz,1H),7.23(d,J = 7.7Hz,1H),7.30(d,J =
9.7Hz,1H),7.37–7.52(m,2H),7.74–7.92(m,2H),8.13(s,1H),8.75(s,2H),9.06(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 450(M+H)。
[2081] 实例127
[2082] (1R,4R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-1-胺
[2083] 使 用 (1R,4R)-叔 丁 基1- 氨 基 -6-氮 杂 螺[3.5] 壬 烷 -6-甲 酸 酯 代替叔丁基3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸1
盐 的 标 题 化 合 物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜-d6)δ1.43–1.88(m,4H),1.90–
2.05(m,2H),2.16–2.35(m,1H),2.63–2.90(m,2H),3.03–3.19(m,1H),3.27–
3.35(m,1H),3.96(s,1H),4.13–4.26(m,1H),5.65(bs,2H),6.53(s,1H-
),7.04–7.26(m,3H),7.25–7.32(m,1H),7.32–7.48(m,1H),7.78(s,1H),7.85(d,J =+ +
8.4Hz,1H),8.09(s,2H),8.53–8.75(m,1H),8.99(bs,1H)。MS(ESI)m/z 476(M+H)。
[2084] 实例128
[2085] N-{[3-(氨基甲基)环己基]甲基}-5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-胺
[2086] 使用叔丁基(3-(氨基甲基)环己基)甲基氨基甲酸酯代替叔丁基3-氨基丙基1
(甲基)氨基甲酸酯,如实例91所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ0.65(q,J=12.1Hz,1H),0.76–0.94(m,2H),1.12–1.33(m,1H),1.33–
1.70(m,2H),1.72–1.93(m,4H),2.59–2.93(m,2H),3.08(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.14–
3.23(m,1H),3.97(s,1H),5.68(bs,2H),6.55(s,1H),7.04–7.21(m,1H),7.25(d,J =
7.7Hz,1H),7.28–7.35(m,2H),7.38–7.47(m,2H),7.62–7.94(m,5H),8.08(s,1H),9.15(+ +
s,1H)。MS(ESI)m/z 478(M+H)。
[2087] 实例129
[2088] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)乙酰胺
[2089] 在0℃下,向二氯甲烷(472μL)中的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(41.4mg,0.170mmol)的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(20.62μL,0.156mmol)。
将混合物在环境温度下搅拌30分钟并添加在四氢呋喃(472μL)和N,N-二甲基甲酰胺
(472μL)中的实例49(50mg,0.142mmol)和吡啶(12.61μL,0.156mmol)的溶液并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用1.5mL甲醇稀释并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,以提供受
BOC保护的中间体。将粗材料溶解于甲醇中,装载在Bond MEGA BE-SCX(5GM)柱体
上,用甲醇中的2M氨水溶液洗涤并浓缩,以给出受BOC保护中间体的游离碱。将材料溶解于
1:1甲醇/二氯甲烷(1mL)中并添加二乙醚中的2M氯化氢(4mL,8mmol)。在50℃下搅拌2
1
小时后,将混合物冷却并浓缩,以给出呈三盐酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.69(s,1H),8.43(s,1H),8.20(s,1H),8.05–7.97(m,2H),7.83–7.72(m,1H),7.51–
7.39(m,1H),7.35–7.25(m,2H),7.22–7.08(m,1H),5.83(s,2H),3.47–
3.35(m,2H),3.11–2.96(m,2H),2.49(d,J = 7.0,2H),2.29–2.12(m,1H),2.10–
+
1.96(m,2H),1.64–1.44(m,2H)。MS(ESI)m/z 478(M+H)。
[2090] 实例130
[2091] 4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
[2092] 将二甲亚砜(281μL)中的实例8D(50mg,0.141mmol)、4-氨基苯磺酰胺(72.6mg,0.422mmol)和碳酸铯(68.7mg,0.211mmol)的混合物在120℃下搅拌24小时。冷却后,添加三氟乙酸(100uL)。将混合物用甲醇(1mL)稀释并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,以提
1
供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.52(s,1H),8.22(d,J=
2.5,1H),8.00–7.91(m,2H),7.77(d,J = 2.5,1H),7.71(dd,J = 8.6,1.4,1H),7.54(t,J= 1.9,1H),7.48–7.41(m,2H),7.40–7.30(m,2H),7.28–7.23(m,1H),7.17–
+
7.09(m,2H),5.77(s,2H)。MS(ESI)m/z 508(M+H)。
[2093] 实例131
[2094] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2095] 实例131A
[2096] 6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[2097] 使用3-(2-溴乙基)吡啶与(5-氟吡啶-3-基)甲烷胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,+如实例8A-C所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 307(M+H)。
[2098] 实例131B
[2099] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
1
[2100] 使用实例131A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.62-2.13(m,4H)2.79-3.36(m,5H)5.76(s,2H)7.46(d,J=8.24Hz,1H)7.78(d,J = 9.46Hz,1H)7.87-7.93(m,2H)8.11(s,1H)8.45(s,1H)8.51(d,J =+
2.75Hz,1H)8.56(s,1H)8.98(s,1H)9.09(s,1H)10.71(s,1H)。MS(ESI)m/e 465(M+H)。
[2101] 实例132
[2102] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2103] 实例132A
[2104] 4-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
[2105] 使用4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例+
8A-C所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 307(M+H)。
[2106] 实例132B
[2107] 使用实例132A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ1.61-2.14(m,8H)2.76-3.52(m,7H)3.92(dd,J =
12.21,2.44Hz,2H)4.76(s,2H)7.43(d,J = 8.24Hz,1H)7.87(d,J = 8.24Hz,1H)8.07(s,
1H)8.15(s,1H)8.46(s,1H)8.78(s,1H)9.06(s,1H)9.16(s,1H)10.71(s,1H)。MS(ESI)m/e +
479(M+H)。
[2108] 实例133
[2109] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2110] 实例133A
[2111] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
[2112] 使用6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶代替6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,如实+
例33A所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 306(M+H)。
[2113] 实例133B
[2114] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2115] 使用实例133A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.62-2.16(m,4H)2.77-3.47(m,5H)5.61(s,2H)6.97(d,J=2.75Hz,1H)7.05-7.16(m,3H)7.32-7.42(m,1H)7.89(d,J= 3.05Hz,1H)8.14(s,1H)8.34(s+
,1H)8.51(s,1H)9.00(s,2H)9.16(s,1H)10.78(s,1H)。MS(ESI)m/e 464(M+H)。
[2116] 实例134
[2117] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2118] 实例134A
[2119] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2120] 使用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,如实+
例33A所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 306(M+H)。
[2121] 实例134B
[2122] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2123] 使用实例134A代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.63-2.14(m,4H)2.81-3.39(m,5H)5.51(s,2H)6.60(d,J=3.66Hz,1H)6.99-7.07(m,1H)7.11(d,J=10.07Hz,1H)7.18(d,J=7.93Hz,1H)7.31-7.38(m,1H)7.45(d,J=7.93Hz,1H)7.71(d,J=3.36Hz,1H)8.12(d,J=7.93Hz,1H)8.35(s,1H)+
8.44(s,1H)8.90(s,2H)10.66(s,1H)。MS(ESI)m/e 464(M+H)。
[2124] 实例135
[2125] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2126] 实例135A
[2127] 5-溴-4-氟-N-(3-氟苄基)-2-硝基苯胺
[2128] 将N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(950mg,3.99mmol)、(3-氟苯基)甲烷胺(0.797mL,6.99mmol)和碳酸钾(2.207g,15.97mmol)的混合物在80℃下加热1小时。冷却后,将混合物用二乙醚稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出粗标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/e +
343(M+H)。
[2129] 实例135B
[2130] 5-溴-4-氟-N1-(3-氟苄基)苯-1,2-二胺
[2131] 向甲醇(20mL)中的实例135A(1.369g,3.99mmol)的悬浮液中添加水合肼(923mg,18.43mmol),随后添加水中的50%雷尼镍(400mg,2.334mmol)并且将混合物在50℃下加热
30分钟。冷却后,添加硅藻土并且将浆料与二氯甲烷一起通过硅藻土过滤并浓缩,以提供粗+
标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/e 313(M+H)。
[2132] 实例135C
[2133] 6-溴-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑
[2134] 将甲酸(3mL,78mmol)中的实例135B(1.249g,3.99mmol)的溶液在95℃下搅拌1小时。冷却后,将混合物浓缩并溶解于80mL乙酸乙酯中。将混合物用10%水性碳酸钾和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用30%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),随后从乙酸乙酯/己烷中重结晶,提供标题+
化合物。MS(ESI)m/e 324(M+H)。
[2135] 实例135D
[2136] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2137] 使用实例135C代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.60-2.12(m,4H)2.80-3.35(m,5H)5.58(s,2H)7.04-7.14(m,1H)7.17(t,J= 7.17Hz,2H)7.30-7.43(m,1H)7.59-7.69(m,2H)8.08(s,1H)8.46(s,1H)8.6+
7(s,1H)8.91(s,1H)8.95-9.07(m,1H)10.73(s,1H)。MS(ESI)m/e 482(M+H)。
[2138] 实例136
[2139] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2140] 实例136A
[2141] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑
[2142] 将二甲亚砜(5mL)中的6-溴-1H-吲唑(500mg,2.54mmol)的溶液用叔丁醇钾(327mg,2.92mmol)处理并在室温下搅拌10分钟。添加1-(溴甲基)-3-氟苯(528mg,
2.79mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用10%盐酸淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水漂洗,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。在二氧化硅上通过快速层析(用15%乙酸乙酯/己烷洗脱)分离两种区域异构产物,以提供作为较快洗脱的异构体的标题化合物。
[2143] 实例136B
[2144] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2145] 使用实例136A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.59(m,2H),1.86(m,1H),2.59(m,2H),2.72(m,1H),2.83(m,1H),2.98(m,1H),5.75(s,2H),7.09(t,3H),7.22(d,1H),7.34(q,1H),7.92(m,2H),8+
.24(m,2H),8.48(s,1H),10.98(br s,1H)。MS(ESI)m/e 464.1(M+H)。
[2146] 实例137
[2147] (3R)-N-[4-(1-{2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-苯并三唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2148] 使用2,2’-((2-氨基乙基)氮烷二基)二乙醇代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例1
8A-B、随后是实例110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(m,1H),1.61(m,2H),1.86(m,1H),2.58(m,5H),2.65(m,1H),2.73(t,1H),2.84(m,1H),3.00(m,1H),3.09(t,2H),3.26(t,4H),4.81(t,2H),7.46(d,1H),8.10(s,1H),8.15(d,1H),8.26(s,1H),8+
.51(s,1H),11.01(br s,1H)。MS(ESI)m/e 488.2(M+H)。
[2149] 实例138
[2150] (3R)-N-[5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2151] 使用6-溴二氢吲哚-2-酮代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化1
合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.63-2.13(m,4H)2.77-3.45(m,5H)3.52(s,2H)6.9
1(s,1H)7.01(dd,J=7.63,1.53Hz,1H)7.32(d,J=7.63Hz,1H)8.08(s,1H)8.42(s,1H)8.8+
4(s,1H)8.94(s,1H)10.24(s,1H)10.70(s,1H)。MS(ESI)m/e 371(M+H)。
[2152] 实例139
[2153] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2154] 使用N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(m,1H),1.59(m,2H),1.85(m,1H),1.93(t,2H),2.10(m,6H),2.16(t,2H),2.55(m,1H),2.61(m,1H),2.71(t,1H),2.82(m,1H),2.98(m,1H),4.32(t,2H),7.30(d,1H),7.76(s,1H),7.78(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),8.46(s,1H+
),10.94(br s,1H)。MS(ESI)m/e 441.2(M+H)。
[2155] 实例140
[2156] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2157] 使用N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后1
是实例110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(m,1H),1.59(m,2H),1.85(m,1H),2.09(m,8H),2.19(t,2H),2.53(m,1H),2.60(m,1H),2.66(m,1H),2.81(m,1H),2.98(m,1H),4.78(t,2H),7.49(d,1H),8.04(s,1H),8.16(d,1H),8.28(s,1H),8.51(s,1H)+
,11.01(br s,1H)。MS(ESI)m/e 442.1(M+H)。
[2158] 实例141
[2159] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2160] 使用2-吗啉代乙胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实例110A-B所1
述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.60(m 2H),1.85(m,1H),2.4
4(m,3H),2.53(m,1H),2.59(m,1H),2.70(t,1H),2.81(m,1H),2.87(t,2H),2.99(m,2H),3.4
6(t,4H),4.89(t,2H),7.48(d,1H),8.09(s,1H),8.15(d,1H),8.27(s,1H),8.51(s,1H),11.+
01(br s,1H)。MS(ESI)m/e 470.2(M+H)。
[2161] 实例142
[2162] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2163] 实例142A
[2164] 6-溴-1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
[2165] 将冰乙酸(0.5mL)中的实例8B(250mg,0.847mmol)的溶液在100℃下加热4小时。将混合物冷却,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并在二氧化硅上通过快速层析纯化(用30%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)以提供标题化合物。
[2166] 实例142B
[2167] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2168] 使用实例142A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(m,1H),1.57(m,2H),1.84(m,1H),3.57(s,3H),2.60(m,1H),2.69(t,1H),2.80(m,1H),2.98(m 2H),5.56(s,2H),6.95(d,1H),7.04(d,1H),7.21(t,2H),7.26(d,1H),7.38(q,1H),7.67(s,1H),8.20(s,1H),8.42(s,1H),10.91(br s,1H)。MS(ESI)+
m/e 478.1(M+H)。
[2169] 实例143
[2170] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2171] 实例143A
[2172] 6-氯-3-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
[2173] 将四氢呋喃(22.83mL)中的2,6-二氯-3-硝基吡啶(1g,5.18mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(1.044g,9.07mmol)和三乙胺(2.167mL,15.55mmol)的混合物在0℃下搅拌30分钟并在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(10mL),随后添加硅胶并将混合物浓缩并通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用30%乙酸乙酯/己烷
的梯度洗脱)以提供标题化合物。MS(ESI)m/z 272(M+H)+。
[2174] 实例143B
[2175] 6-氯-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
[2176] 在20mL耐压瓶中,将四氢呋喃(1mL)中的实例143A(1.057g,3.89mmol)的溶液添加至水中的50%雷尼镍(335.5mg,5.72mmol)中并将混合物在60psi的氢下在室温下搅拌13小时。将混合物过滤并浓缩,以提供粗标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。
[2177] 实例143C
[2178] 5-氯-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[2179] 将甲酸(2mL,52.1mmol)中的实例143B(0.979g,4.05mmol)的粗产物的溶液在95℃下加热持续1小时。将混合物冷却,浓缩并溶解于50mL乙酸乙酯中。将混合物用稀碳酸钾和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。从乙酸乙酯/己烷中重结晶,提供标题化合物。MS(ESI)m/z 252(M+H)+。
[2180] 实例143D
[2181] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2182] 将二噁烷(1.791mL)中的实例1B(150mg,0.358mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(91mg,0.358mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(17.55mg,0.021mmol)以及乙酸钾(105mg,
1.075mmol)的混合物用氮冲洗并在100℃下搅拌3小时。添加二噁烷(0.5mL)中的实
例143C(90mg,0.358mmol)的溶液,随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(17.55mg,0.021mmol)和2M碳酸钠水溶液(985μL,1.970mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时,冷却并与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%
2:1甲醇/水的梯度洗脱)提供受BOC保护的中间体。将材料进一步使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)
纯化。将二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的此中间体的溶液在环境温度下搅拌15分钟,浓缩,溶解于甲醇(2mL)中并装载在Bond MEGA BE-SCX(5GM,用50%甲醇/二氯
甲烷预洗涤)柱体上。将柱体用甲醇中的2M氨水洗涤并浓缩,以给出呈游离碱的标题化合
1
物。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.04(s,1H),8.80(s,3H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.
30(d,J=8.3,1H),7.68(d,J=8.3,1H),4.25(d,J=7.2,2H),3.89–3.79(m,2H),3.36–
3.13(m,4H),3.12–2.83(m,3H),2.39–2.18(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.87–
+
1.56(m,3H),1.50–1.19(m,4H)。MS(ESI)m/z 455(M+H)。
[2183] 实例144
[2184] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2185] 使用(R)-1-(3-氟苯基)乙胺代替2-吗啉代乙胺,如实例14B-E所述制备标题化1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.59(m,2H),1.84(m,1H),1.98(d,3H),2.56(m,2H),2.69(t,1H),2.80(m,1H),2.96(m,1H),5.95(q,1H),7.10(m,1H),7.18(d,1H),7.27(m,2H),7.38(m,1H),7.65(s,1H),7.78(d,1H),8.18(s,1H),8.42(s,1H),8.71(s,1H),10.9+
1(br s,1H)。MS(ESI)m/e 478.1(M+H)。
[2186] 实例145
[2187] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2188] 使用(R)-1-(3-氟苯基)乙胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-B、随后是实例1
110A-B所述制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.59(m,2H),1.84(m,1H),2.10(d,3H),2.53(m,1H),2.59(m,1H),2.69(t,1H),2.80(m,1H),2.97(m,1H),6.45(q,1H),7.13(m,1H),7.21(d,1H),7.40(m,3H),7.99(s,1H),8.20(m,2H),8.48(s,1H),11.00(+
br s,1H)。MS(ESI)m/e 479.1(M+H)。
[2189] 实例146
[2190] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2191] 实例146A
[2192] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
[2193] 将四氢呋喃(6mL)中的实例8B(375mg,1.271mmol)的溶液用羰基二咪唑(206mg,1.271mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并在二氧化硅上通过快速层析纯化(用40%乙酸乙酯/己烷洗脱)以提供标题化合物。
[2194] 实例146B
[2195] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2196] 使用实例146A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.58(m,2H),1.83(m,1H),2.56(m,2H),2.69(t,1H),2.81(m,1H),2.98(m,1H),5.07(s,2H),7.15(m,5H),7.26(s,1H),7.38(q,1H),8.16(s,1H),8+
.40(s,1H),10.89(br s,1H)。MS(ESI)m/e 480.1(M+H)。
[2197] 实例147
[2198] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2199] 实例147A
[2200] 55-溴-4-氯-2-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺
[2201] 将N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(800mg,3.14mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(362mg,3.14mmol)的溶液用碳酸钾(1.738g,
12.58mmol)处理并且在室温下搅拌30分钟并在55℃下搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯与盐水之间分配并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩,以提供标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。
[2202] 实例147B
[2203] 5-溴-4-氯-N1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺
[2204] 向甲醇(25mL)和一水合肼(0.412mL,8.49mmol)中的实例147A的悬浮液中添加水中的50%雷尼镍(104mg,0.364mmol)。在室温下搅拌1小时后,将混合物过滤并浓缩,以给出粗标题化合物,将其无需进一步纯化而使用。
[2205] 实例147C
[2206] 6-溴-5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[2207] 向实例147B的粗产物中添加甲酸(3.66mL,97mmol)并将混合物在95℃下加热16小时。将混合物在乙酸乙酯与饱和水性碳酸氢钠之间分配并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出粗标题化合物,将其无需进一+步纯化而使用。MS(ESI)m/e 330(M+H)。
[2208] 实例147D
[2209] (3R)-N-{5-氯-4-[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2210] 使用实例147C代替实例1D,如实例1E所述制备呈双盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.20-2.20(m,9H)2.73-3.89(m,9H)4.21(d,J=7.02Hz,2H)7.79(s,1H)7.90(s,1H)8.08(s,1H)8.49(s,1H)8.55(s,1H)9.01(s,1H)9.14(s,1H)10.77(s,+
1H)。MS(ESI)m/e 488(M+H)。
[2211] 实例148
[2212] N-(5-氯-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2213] 向1/1二氯甲烷/甲醇(1mL)中的来自实例2的受BOC保护的中间体(32mg,0.07mmol)的溶液中添加1/1二氯甲烷/甲醇(0.3mL)中的5-甲基吡嗪-2-甲醛(11mg,
0.09mmol)的溶液,随后添加乙酸(20μL,0.35mmol)并将混合物在50C下搅拌15分钟。添加MP-氰基硼氢化物树脂(327mg,0.07mmol)并将混合物在50℃下振荡过夜,过滤并浓缩。
向残余物中添加二噁烷(2mL)中的4M氯化氢并将混合物在50℃下振荡2小时。将混合
物浓缩,溶解于1:1二甲亚砜/甲醇中并通过制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm
AXIA柱)纯化(用水中的5%-100%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗脱)以提供呈三氟乙
1
酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.04(s,1H)8.74(s,1H)8.69(s,1H)8.49-8.51(m,1H)8.46(s,1H)7.18(d,J= 7.32Hz,1H)6.91-6.96(m,2H)4.53(s,2H)3.91-4.03(m,J=8.55Hz,1H)3.63-3.71(m,J=8.70,8.70Hz,2H)3.61(s,1H)3.53-3.60(m,1H)3.47(t,J=8.39Hz,2H)3.07-3.16(m,1H)2.92(t,J=8.54Hz,2H)2.44(s,3H)2.19-2.27(m,J=
2.44Hz,1H)1.87-2.11(m,J = 28.08Hz,2H)1.76-1.86(m,J = 14.34Hz,1H)。MS(ESI)m/z +
463(M+H)。
[2214] 实例149
[2215] N-[5-氯-4-(1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2216] 使用N-(4-甲酰基苯基)甲烷磺酰胺代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所1
述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.06(s,1H)8.49-8.5
4(m,1H)7.64-7.70(m,2H)7.48(d,J = 8.54Hz,2H)6.96(d,J = 8.85Hz,1H)6.90(s,1H)4.
31(s,2H)3.88-4.02(m,1H)3.64-3.74(m,J = 9.46Hz,2H)3.53-3.63(m,2H)3.27-3.34(m,2H)3.19(s,3H)3.05-3.17(m,1H)2.90(t,J = 8.39Hz,2H)2.22(s,1H)1.90-2.12(m,J =+
14.95Hz,2H)1.75-1.85(m,1H)。MS(ESI)m/z 540(M+H)。
[2217] 实例150
[2218] N-(5-氯-4-{1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2219] 使用4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所1
述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.06(s,1H)8.68(s,
1H)8.52(s,1H)8.22(dd,J = 6.71,2.14Hz,1H)7.63-7.70(m,1H)7.28-7.35(m,1H)7.19(d,J = 7.63Hz,1H)6.98(d,J = 7.32Hz,1H)6.82(s,1H)4.28(s,2H)3.92-4.02(m,J =
8.85Hz,1H)3.63-3.72(m,J = 8.85Hz,2H)3.56-3.63(m,2H)3.43-3.47(m,3H)3.22(t,J =
8.24Hz,2H)3.05-3.17(m,1H)2.87(t,J=8.24Hz,2H)2.19-2.27(m,J=13.12Hz,1H)1.89-+
2.11(m,2H)1.75-1.85(m,J=10.38,3.36Hz,1H)。MS(ESI)m/z 543(M+H)。
[2220] 实例151
[2221] N-(5-氯-4-{1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2222] 使用2-甲基嘧啶-5-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三1
氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.07(s,1H)8.82(s,1H)8.71(s,1H)
8.52(s,1H)7.18(s,1H)6.94-7.04(m,2H)6.93(s,1H)4.27(s,2H)3.94-4.01(m,1H)3.63-3.
69(m,2H)3.56-3.63(m,2H)3.23(t,J=8.24Hz,2H)3.05-3.15(m,1H)2.87(t,J=8.24Hz,2+
H)2.79(s,3H)2.22(s,1H)1.89-2.07(m,2H)1.76-1.85(m,1H)。MS(ESI)m/z 463(M+H)。
[2223] 实例152
[2224] N-(5-氯-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2225] 使用3-(甲基磺酰基)苯甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备1
呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.06(s,1H)8.68(s,1H)8.52(s,1H)8.29(s,1H)8.08(d,J = 7.93Hz,1H)7.64-7.70(m,1H)7.50-7.56(m,1H)7.19(d,J =
7.63Hz,1H)6.94-6.99(m,J = 7.32,1.22Hz,1H)6.82(s,1H)4.33(s,2H)3.91-4.02(m,J =
8.54Hz,1H)3.64-3.74(m,2H)3.54-3.63(m,2H)3.28-3.31(m,3H)3.18-3.27(m,2H)3.06-3.16(m,1H)2.86(t,J = 8.24Hz,2H)2.19-2.28(m,1H)1.87-2.13(m,2H)1.75-1.85(m,1H)。
+
MS(ESI)m/z 525(M+H)。
[2226] 实例153
[2227] N-(5-氯-4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2228] 使用6-甲基烟碱醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸1
盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.06(s,1H)8.69-8.70(m,1H)8.53(s,1H)7.41(s,1H)7.18(s,1H)7.11-7.15(m,J=7.63Hz,1H)7.01(s,1H)6.93-6.98(m,J=7.63Hz,1H)6.91(s,1H)4.26(s,2H)3.92-4.00(m,1H)3.62-3.71(m,2H)3.57-3.62(m,2H)3.23(t,J=8.24Hz,2H)3.05-3.16(m,1H)2.82-2.91(m,2H)2.50-2.56(m,3H)2.17-2.27(m,1H)1.90-+
2.09(m,2H)1.77-1.87(m,1H)。MS(ESI)m/z 462(M+H)。
[2229] 实例154
[2230] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2231] 使用叔丁基3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例1481
所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.07(s,1H)8.67(s,1H)8.54(s,1H)7.17(d,J=7.63Hz,1H)6.94(d,J=7.32Hz,1H)6.77(s,1H)3.89-4.01(m,J=7.93Hz,1H)3.71-3.81(m,J=11.29,7.63Hz,1H)3.64-3.70(m,2H)3.57-3.63(m,2H)3.4
3-3.55(m,2H)3.09-3.37(m,5H)2.86(t,J= 8.54Hz,2H)2.75-2.83(m,1H)2.20-2.28(m,1H+
)2.10-2.19(m,1H)1.90-2.08(m,2H)1.77-1.89(m,2H)。MS(ESI)m/z 440(M+H)。
[2232] 实例155
[2233] 4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
[2234] 使用4-甲酰基苯甲酸代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙1
酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.71(s,1H)8.51(s,1H)8.4
5(d,J= 8.24Hz,2H)7.53-7.56(m,2H)7.20(s,1H)6.95-6.99(m,1H)6.86(s,1H)4.35(s,2H)3.92-4.02(m,J= 8.24Hz,1H)3.63-3.73(m,2H)3.57-3.64(m,2H)3.23-3.35(m,2H)3.04-
3.17(m,1H)2.92(t,J= 8.39Hz,2H)2.20-2.26(m,1H)1.88-2.11(m,2H)1.73-1.84(m,1H)。
+
MS(ESI)m/z 491(M+H)。
[2235] 实例156
[2236] N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2237] 使用4-(甲基磺酰基)苯甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.06(s,1H)8.68(s,1H)8.47-8.56(m,1H)8.15(d,J=8.24Hz,2H)7.60(s,1H)6.99(d,J=7.63Hz,1H)6.80(s,1H)4.35(s,2H)3.92-4.03(m,J= 8.24Hz,1H)3.64-3.74(m,3H)3.55-3.64(m,3H)3.28(s,3H)3.05-3.17(m,
1H)2.93(t,J=8.24Hz,2H)2.17-2.27(m,1H)1.90-2.12(m,2H)1.75-1.85(m,1H)。MS(ESI)+
m/z 525(M+H)。
[2238] 实例157
[2239] 甲基4-[(6-{5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸酯
[2240] 使用甲基4-甲酰基苯甲酸酯代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.70(s,1H)8.50-8.
52(m,1H)8.14-8.19(m,2H)7.51(d,J = 8.24Hz,2H)6.97(d,J = 7.02Hz,1H)6.83(s,1H)4.33(s,2H)3.91-4.03(m,1H)3.79-3.86(m,3H)3.63-3.71(m,J = 8.39,8.39Hz,2H)3.55-3.63(m,2H)3.29(t,J=8.24Hz,2H)3.04-3.17(m,1H)2.92(t,J=8.39Hz,2H)2.23(d,J =
11.60Hz,1H)1.87-2.11(m,J=27.47Hz,2H)1.73-1.85(m,J=14.34Hz,1H)。MS(ESI)m/z +
505(M+H)。
[2241] 实例158
[2242] N-{5-氯-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2243] 使用嘧啶-5-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸盐1
的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.07(s,1H)9.42(s,1H)8.93(s,2H)8.70(s,1H)8.48-8.54(m,1H)7.19(s,1H)6.93-6.99(m,J= 7.32,1.22Hz,1H)6.91(s,1H)4.30(s,2H)3.88-4.03(m,1H)3.62-3.73(m,J=8.54Hz,2H)3.53-3.63(m,2H)3.23(t,J=8.39Hz,2H)3.05-3.17(m,1H)2.88(t,J=8.39Hz,2H)2.17-2.31(m,1H)1.98(s,2H)1.71-1.85(m,J=+
13.73Hz,1H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)。
[2244] 实例159
[2245] N-[5-氯-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2246] 使用6-(三氟甲基)吡啶甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.04(s,1H)8.67(s,1H)8.50(s,1H)7.84(t,J= 7.78Hz,1H)7.61-7.65(m,2H)7.19(s,1H)6.94-6.99(m,1H)6.81(s,1H)4.56(s,2H)3.91-4.02(m,J=7.93Hz,1H)3.63-3.70(m,J=7.93Hz,2H)3.53-3.62(m,2H)3.44(t,J=8.39Hz,2H)3.05-3.18(m,1H)2.95(t,J=8.54Hz,2H)2.17-2.28(m,1H)1.88-2.10(m+
,J=42.11Hz,2H)1.75-1.87(m,1H)。MS(ESI)m/z 516(M+H)。
[2247] 实例160
[2248] N-{5-氯-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2249] 使用喹啉-6-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸盐1
的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.04(s,1H)9.02(dd,J=4.12,1.68Hz,1H)8.7
1(s,1H)8.50(s,1H)8.33(d,J=8.55Hz,1H)8.20(d,J=8.24Hz,1H)7.92(s,1H)7.80(dd,J=8.70,1.68Hz,1H)7.37(dd,J=8.24,3.97Hz,1H)6.98(d,J=7.32Hz,1H)6.93(s,1H)4.
47(s,2H)3.93-4.00(m,J=7.93Hz,1H)3.64-3.72(m,J=8.70,8.70Hz,2H)3.57-3.62(m,3H)3.33(t,J=8.39Hz,2H)3.04-3.18(m,1H)2.93(t,J=8.24Hz,2H)2.19-2.28(m,1H)1.87+
-2.10(m,2H)1.75-1.85(m,J=10.22,3.81Hz,1H)。MS(ESI)m/z 498(M+H)。
[2250] 实例161
[2251] N-{4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2252] 使用1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制1
备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.02(s,1H)8.61(s,1H)8.46(s,1H)7.79-7.87(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.10(d,J= 7.63Hz,1H)6.87-6.95(m,2H)4.79(s,2H)3.93-4.04(m,J = 7.93,7.93Hz,1H)3.64-3.74(m,2H)3.58-3.64(m,2H)3.47(t,J =
8.39Hz,2H)3.05-3.20(m,1H)2.77(t,J=8.24Hz,2H)2.18-2.31(m,J=14.95Hz,1H)1.89-+
2.10(m,2H)1.77-1.85(m,1H)。MS(ESI)m/z 487(M+H)。
[2253] 实例162
[2254] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2255] 使用2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲1
醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)
δ12.04(s,1H)8.52(s,1H)7.18(d,J=7.63Hz,1H)7.06(d,J=7.32Hz,1H)6.99-7.02(m,1H)6.96-6.98(m,J= 1.53Hz,1H)6.91-6.95(m,2H)6.87-6.90(m,1H)4.39(s,2H)4.09-4.25(m,4H)3.90-4.00(m,J=8.85Hz,1H)3.52-3.71(m,4H)3.40(t,J=8.39Hz,2H)3.04-3.17(m,1H)2.90(t,J=8.24Hz,2H)2.21(s,1H)1.89-2.11(m,2H)1.75-1.85(m,1H)。MS(ESI)m/z +
505(M+H)。
[2256] 实例163
[2257] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2258] 使用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例1481
所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.71(s,1H)8.52(s,1H)7.95-8.01(m,1H)7.41-7.48(m,1H)7.31-7.38(m,2H)7.18-7.20(m,2H)6.97-
7.03(m,1H)4.68(s,2H)3.91-4.12(m,1H)3.72(s,3H)3.64-3.70(m,J= 8.54Hz,2H)3.54-3.64(m,2H)3.36(t,J=8.39Hz,2H)3.05-3.20(m,1H)2.87(t,J=8.24Hz,2H)2.20-2.31(m,+
1H)1.88-2.11(m,2H)1.76-1.83(m,1H)。MS(ESI)m/z 501(M+H)。
[2259] 实例164
[2260] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2261] 使用1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲1
醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12
.04(s,1H)8.71(s,1H)8.51(s,1H)8.24(s,1H)6.98(d,J = 8.24Hz,1H)6.94(s,1H)4.4
6(s,2H)4.16(s,3H)3.91-4.02(m,1H)3.63-3.74(m,2H)3.56-3.63(m,2H)3.32(t,J =
8.39Hz,2H)3.05-3.20(m,J=10.22,10.22Hz,1H)2.92(t,J=8.24Hz,2H)2.15-2.29(m,1H+
)1.90-2.09(m,2H)1.77-1.86(m,1H)。MS(ESI)m/z 502(M+H)。
[2262] 实例165
[2263] N-{4-[1-(1,3-苯 并间 二 氧杂 环 戊烯 -4-基甲 基)-2,3- 二氢-1H- 吲哚-6-基]-5-氯吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2264] 使用苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例1
148所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.69-
8.71(m,1H)8.53(s,1H)7.17(d,J= 7.32Hz,1H)6.91-7.04(m,3H)6.85-6.90(m,2H)6.00(s,2H)4.34(s,2H)3.90-4.02(m,J=9.16Hz,1H)3.49-3.76(m,4H)3.36(t,J=8.39Hz,2H)3.05-3.19(m,1H)2.88(t,J= 8.39Hz,2H)2.18-2.29(m,1H)1.90-2.09(m,2H)1.74-1.85(m,+
1H)。MS(ESI)m/z 491(M+H)。
[2265] 实例166
[2266] N-{5-氯-4-[1-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2267] 使用4-甲基苯甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸1
盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ11.97-12.09(m,1H)8.71(s,1H)8.52(s,1H)
7.34(d,J=7.93Hz,2H)7.15-7.20(m,J=7.02,7.02Hz,3H)6.91-6.95(m,1H)6.89(s,1H)
4.27(s,2H)3.91-4.01(m,J=7.93Hz,1H)3.53-3.71(m,4H)3.27(t,J=8.39Hz,2H)3.07-
3.16(m,1H)2.88(t,J= 8.39Hz,2H)2.18-2.29(m,4H)1.93-2.08(m,2H)1.76-1.84(m,1H)。
+
MS(ESI)m/z461(M+H)。
[2268] 实例167
[2269] N-{5-氯-4-[1-(喹喔啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2270] 使用喹喔啉-6-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸1
盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.03(s,1H)8.90(d,J=3.36Hz,2H)8.70(s,1H)8.49(s,1H)8.32(s,1H)8.25(d,J=8.54Hz,1H)7.85(dd,J=8.70,1.68Hz,1H)7.23(s,1H)6.97(d,J=7.32Hz,1H)6.92(s,1H)4.52(s,2H)3.89-3.99(m,J=8.54,8.54Hz,1H)3.57-3.70(m,4H)3.34(t,J=8.39Hz,2H)3.03-3.16(m,1H)2.93(t,J=8.24Hz,2H)2.17-2.+
30(m,1H)1.86-2.12(m,2H)1.74-1.83(m,J=13.89,3.51Hz,1H)。MS(ESI)m/z 499(M+H)。
[2271] 实例168
[2272] N-{5-氯-4-[1-(吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2273] 使用吡嗪-2-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸盐1
的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.04(s,1H)8.88(s,1H)8.68(s,1H)8.53-8.59(m,2H)8.50(s,1H)7.18(d,J=7.32Hz,1H)6.89-6.97(m,2H)4.55(s,2H)3.90-4.03(m,J=
9.16,9.16Hz,1H)3.52-3.72(m,4H)3.46(t,J = 8.54Hz,2H)3.06-3.18(m,1H)2.93(t,J =+
8.39Hz,2H)2.18-2.28(m,1H)1.88-2.06(m,2H)1.74-1.84(m,1H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)。
[2274] 实例169
[2275] N-{5-氯-4-[1-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2276] 使用2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲醛代替5-甲基吡1
嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.68-8.71(m,1H)8.51-8.53(m,1H)8.08(d,J = 1.83Hz,1H)7.41(d,J =
1.83Hz,1H)7.18(d,J= 7.32Hz,1H)6.90-6.99(m,2H)4.32-4.37(m,2H)4.24(s,2H)4.12-4.18(m,J=5.04,3.20Hz,2H)3.64-3.72(m,2H)3.56-3.63(m,2H)3.26(t,J=8.24Hz,2H)3.08-3.18(m,1H)2.87(t,J= 8.24Hz,2H)2.18-2.28(m,1H)1.90-2.08(m,2H)1.74-1.85(m,+
1H)。MS(ESI)m/z 506(M+H)。
[2277] 实例170
[2278] N-[5-氯-4-(1-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2279] 使用6-(甲基磺酰基)烟碱醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制1
备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.06(s,1H)8.82-8.86(m,1H)8.66(s,1H)8.52(s,1H)8.25(d,J = 7.93Hz,1H)7.97(dd,J = 8.09,1.98Hz,1H)7.
22-7.24(m,1H)7.00(d,J = 7.63Hz,1H)6.82(s,1H)4.38(s,2H)3.92-4.01(m,1H)3.64-3.74(m,2H)3.60-3.63(m,2H)3.47(s,3H)3.26(t,J = 8.39Hz,2H)3.05-3.17(m,1H)2.92(t,J = 8.24Hz,2H)2.18-2.27(m,J = 14.65Hz,1H)1.90-2.11(m,2H)1.76-1.86(m,J =+
13.73,3.36Hz,1H)。MS(ESI)m/z 526(M+H)。
[2280] 实例171
[2281] N-{5-氯-4-[1-(4-氨磺酰基苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2282] 使用4-甲酰基苯磺酰胺代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三氟1
乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.07(s,1H)8.97-9.00(m,1H)8.67(s,1H)8.51(s,1H)8.28(d,J=8.24Hz,2H)7.51(d,J=8.24Hz,2H)6.94-7.00(m,1H)6.80(s,1H)4.29(s,2H)3.91-4.02(m,1H)3.65-3.74(m,J=9.16Hz,2H)3.56-3.63(m,2H)3.24(t,J=
8.39Hz,2H)3.06-3.17(m,1H)2.90(t,J = 8.39Hz,2H)2.15-2.28(m,1H)1.87-2.11(m,J =+
1.22Hz,2H)1.76-1.84(m,1H)。MS(ESI)m/z 526(M+H)。
[2283] 实例172
[2284] N-(5-氯-4-{1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2285] 使用3-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所1
述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.67(s,
1H)8.49-8.51(m,1H)8.10(t,J = 7.63Hz,1H)7.32-7.44(m,2H)7.24(s,1H)7.00(d,J =
7.63Hz,1H)6.76-6.80(m,1H)4.34(s,2H)3.89-4.03(m,J = 8.70,8.70Hz,1H)3.63-3.74(m,2H)3.57-3.63(m,2H)3.42(s,3H)3.31(t,J = 8.39Hz,2H)3.06-3.18(m,1H)2.95(t,J =
8.24Hz,2H)2.18-2.30(m,J=13.12Hz,1H)1.88-2.13(m,2H)1.73-1.86(m,1H)。MS(ESI)m/+
z 543(M+H)。
[2286] 实例173
[2287] N-(5-氯-4-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2288] 使用4-(2H-四唑-5-基)苯甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制1
备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.03(s,1H)8.67(s,1H)8.50-8.51(m,1H)8.37(d,J= 7.93Hz,2H)7.59-7.61(m,2H)7.20(s,1H)6.95-7.01(m,1H)6.83(s,1H)4.34(s,2H)3.89-3.98(m,J=8.24Hz,1H)3.52-3.69(m,5H)3.33(t,J=9.00Hz,2H)3.08-3.22(m,1H)2.93(t,J=8.54Hz,2H)2.15-2.25(m,J=3.36Hz,1H)1.86-2.07(m,2H)1.+
73-1.84(m,J=9.46Hz,1H)。MS(ESI)m/z 515(M+H)。
[2289] 实例174
[2290] N-{5-氯-4-[1-(吡咯烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2291] 使用叔丁基2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例1481
所述制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.05(s,1H)8.60(s,1H)8.53(s,1H)7.08(d,J=7.32Hz,1H)6.89(d,J=7.63Hz,1H)6.80(s,1H)4.11-4.24(m,1H)3.94-4.03(m,1H)3.51-3.87(m,8H)3.41-3.51(m,1H)3.22-3.38(m,2H)3.05-3.18(m,1H)2.78(t,J=8.24Hz,2H)2.16-2.33(m,J=13.12Hz,1H)1.89-2.19(m,5H)1.73-1.87(m,2H)。
+
MS(ESI)m/z 440(M+H)。
[2292] 实例175
[2293] N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2294] 使用1-甲基哌啶-4-甲醛代替5-甲基吡嗪-2-甲醛,如实例148所述制备呈三1
氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.07(s,1H)8.68(s,1H)8.55(s,1H)
7.17(d,J=7.63Hz,1H)6.92(d,J=7.32Hz,1H)6.68(s,1H)3.91-4.03(m,J=8.54Hz,1H)
3.46-3.74(m,6H)3.25(t,J= 8.39Hz,2H)3.04-3.19(m,1H)2.73-2.98(m,8H)2.17-2.33(m+
,1H)1.69-2.14(m,8H)。MS(ESI)m/z 440(M+H)。
[2295] 实例176
[2296] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2297] 实例176A
[2298] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[2299] 将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1g,5.05mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(1.050g,5.55mmol)和碳酸铯(3.29g,10.10mmol)的悬浮液在60℃下搅拌14小时。将混合物浓缩并在二氧化硅(Analogix,Intelliflash 310)上通过快速+
层析纯化(用30%-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱)以提供标题化合物。MS(ESI)m/z +
306.0(M+H)。
[2300] 实例176B
[2301] 叔丁基3-((5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2302] 将1,4-二噁烷(3mL)中的实例176A(100mg,0.327mmol)、实例1C(3.27mL,0.327mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(16.01mg,
0.020mmol)以及碳酸钠(1.574mL,1.633mmol)的悬浮液在90℃下加热90分钟。将混
合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过反相快速层析纯化(Analogix,Intelliflash 310,C18柱)(用水中的20%-100%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯+ +
度洗脱)提供标题化合物。MS(ESI)m/z 565.0(M+H)。
[2303] 实例176C
[2304] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2305] 将二氯甲烷(1.5mL)中的实例176B(130mg,0.230mmol)和三氟乙酸(0.5mL,6.49mmol)的悬浮液在室温下搅拌150分钟。将混合物浓缩并通过反相快速层析纯化
(Analogix,Intelliflash 310,C18柱)(用水中的2%0-100%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯
1
度洗脱)以提供标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.83(s,1H),8.54(s,1H),8.49(bs,1H),8.48(d,J=2.08Hz,1H),8.27(d,J=2.06Hz,1H),8.20(s,1H),7.44–
7.35(m,1H),7.30(dd,J = 2.05,9.68Hz,1H),7.21(d,J = 7.81Hz,1H),7.18–
7.10(m,1H),5.61(s,2H),3.33(d,J= 9.22Hz,1H),3.16(s,1H),3.13–2.82(m,4H),2.05(+ +
s,1H),1.82(s,1H),1.71–1.53(m,2H)。MS(ESI)m/z 465.1(M+H)。
[2306] 实例177
[2307] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2308] 实例177A
[2309] 4-(3-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)氧杂环丁-3-基)吗啉
[2310] 使用(3-吗啉代氧杂环丁-3-基)甲烷胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如实例8A-C+所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 353(M+H)。
[2311] 实例177B
[2312] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2313] 将1,4-二噁烷(2mL)中的实例1C(0.215mmol)、实例177A(76mg,0.215mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(10.5mg,0.013mmol)
以及碳酸钠(0.59mL,1.18mmol)的混合物用氮冲洗并在95℃下搅拌2小时。将混合物冷却,浓缩并使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,以提供呈三氟乙酸盐的受BOC保护的中间体。向中间体
中添加1:1三氟乙酸/二氯甲烷(0.3mL)并将混合物在环境温度下搅拌20分钟并浓缩,
1
以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.62-2.11(m,4H)2.59-2.68(m,4H)2.85-3.38(m,5H)3.55-3.60(m,4H)4.34(d,J = 7.02Hz,2H)4.64(d,J =
7.02Hz,2H)4.73(s,2H)7.37(dd,J=8.54,1.53Hz,1H)7.83(d,J=8.24Hz,1H)7.88(s,1H)+
8.17(s,1H)8.46(s,1H)8.52(s,1H)8.64(s,1H)10.69(s,1H)。MS(ESI)m/e 511(M+H)。
[2314] 实例178
[2315] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2316] 实例178A
[2317] 6-溴-1-((3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[2318] 使用(3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基)甲烷胺代替(3-氟苯基)甲烷胺,如+
实例8A-C所述制备标题化合物。MS(ESI)m/e 337(M+H)。
[2319] 实例178B
[2320] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{[3-(吡咯烷-1-基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[2321] 使用实例178A代替实例177A,如实例177B所述制备呈三氟乙酸盐的标题化1
合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ1.63-2.12(m,8H)2.86-3.38(m,9H)4.51(d,J=
7.93Hz,2H)4.75(d,J = 7.93Hz,2H)4.80(s,2H)7.35(dd,J = 8.24,1.53Hz,1H)7.83(d,J= 8.54Hz,1H)7.87(s,1H)8.16(s,1H)8.46(s,1H)8.53(s,1H)8.55(s,1H)10.69(s,1H)。
+
MS(ESI)m/e 495(M+H)。
[2322] 实例179
[2323] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2324] 实例179A
[2325] 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[2326] 使用实例13C代替实例6A并使用(5-氯-2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶,如实例88所述制备标题化合物。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%2:1
甲醇/水的梯度洗脱),随后从乙酸乙酯/己烷中重结晶,提供标题化合物。MS(ESI)m/z +
346(M+H)。
[2327] 实例179B
[2328] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2329] 将二甲亚砜(1.735mL)中的实例179A(300mg,0.868mmol)、叔丁基2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(626mg,2.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(227μL,1.301mmol)的混合物在120℃下搅拌24小时。冷却后,添加水和乙酸乙酯并将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提供受BOC保护的中间体(418mg),将其溶解于1.5mL乙酸乙酯中。添加二乙醚(5mL,10.0mmol)中的2M氯化氢并将混合物在45℃下搅拌2小时。
1
冷却后,将固体过滤并用二乙醚洗涤,以获得呈三盐酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,甲 醇 -d4)δ9.49(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J = 8.6,1H),7.76(dd,J= 8.6,1.4,1H),7.00(s,1H),4.50(d,J = 7.3,2H),4.38(p,J = 7.8,1H),3.99–
3.90(m,2H),3.43–3.34(m,2H),3.23–3.09(m,4H),2.61–2.50(m,2H),2.40–
+
2.23(m,1H),2.01–1.83(m,6H),1.61–1.41(m,4H)。MS(ESI)m/z 467(M+H)。
[2330] 实例180
[2331] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2332] 在-30℃下,向N,N-二甲基甲酰胺(1.043mL)和N,N-二异丙基乙胺(228μL,1.303mmol)中的实例179(150mg,0.261mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(22.35μL,
0.287mmol)。搅拌10分钟后,添加水和乙酸乙酯,随后添加10%水性碳酸钾。将
有机层用10%水性碳酸钾、饱和水性碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并
浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯
/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%2:1甲醇/水的梯度洗脱),提供标题化合物。1H
NMR(500MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.77–7.68(m,2H),7.25(d,J= 8.3,1H),7.06(d,J = 6.8,1H),6.49(s,1H),4.33–4.23(m,1H),4.19(d,J =
7.1,2H),3.86–3.77(m,2H),3.26–3.16(m,2H),3.11–2.96(m,4H),2.83(s,3H),2.33–
2.24(m,2H),2.14–2.02(m,1H),1.74–1.55(m,6H),1.44–1.21(m,4H)。MS(ESI)m/z
544(M+H)+。
[2333] 实例181
[2334] (2E)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺
[2335] 使用(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.67(s,1H),8.62-
8.52(m,4H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.83(d,J= 8.3Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.47–
7.42(m,1H),7.42–7.36(m,3H),7.24–7.15(m,2H),7.15–7.07(m,1H),5.63(s,2H)。(ESI)m/z 484(M+H)+。
[2336] 实例182
[2337] (1R,2S)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-环戊基环丁烷-1,2-二甲酰胺
[2338] 使用(1S,2R)-2-(环戊基氨基甲酰基)环丁烷甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚
砜 -d6/D2O)δ8.79(s,1H),8.40–8.35(m,1H),8.12(d,J = 0.6Hz,1H),7.87(dd,J =
8.4,0.7Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.45–7.36(m,2H),7.23–7.15(m,2H),7.15–
7.06(m,1H),5.63(s,2H),3.91–3.81(m,1H),3.60–3.50(m,1H),3.46–
3.32(m,1H),2.43–2.14(m,2H),2.07–1.91(m,2H),1.85–1.64(m,1H),1.65–
1.46(m,2H),1.46–1.24(m,4H),1.22–1.04(m,1H)。MS(ESI)m/z 546(M+H)+。
[2339] 实例183
[2340] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺
[2341] 使用2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.84(s,1H),8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.86(dd,J = 8.4,0.7Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.66(dd,J= 7.0,2.0Hz,1H),7.49–7.34(m,3H),7.23–7.15(m,2H),7.13–7.05(m,1H),6.46–
6.39(m,1H),6.32(td,J = 6.8,1.4Hz,1H),5.67–5.58(m,3H),1.64(d,J = 7.3Hz,3H)。
+
MS(ESI)m/z 502(M+H)。
[2342] 实例184
[2343] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺
[2344] 使用2-(甲基磺酰基)乙酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.73(s,1H),8.46(s,1H),
8.09(s,1H),7.86(dd,J= 8.3,0.7Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.45–7.36(m,2H),7.24–
7.14(m,2H),7.15–7.06(m,1H),5.62(s,2H),4.40(d,J = 0.6Hz,2H),3.14(s,3H)。
+
MS(ESI)m/z 473(M+H)。
[2345] 实例185
[2346] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[2347] 使用1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如1
实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/
D2O)δ8.77(s,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.86(dd,J = 8.3,0.7Hz,1H),7.80(t,J= 2.1Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.50(ddd,J = 8.3,2.1,1.0Hz,1H),7.46–
7.34(m,3H),7.22–7.14(m,3H),7.08(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),5.62(s,2H),4.14(dd,J = 9.9,8.4Hz,1H),4.00(dd,J = 9.9,5.3Hz,1H),3.69–3.58(m,1H),2.89(dd,J =+
17.1,9.3Hz,1H),2.77(dd,J=17.1,6.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z 574(M+H)。
[2348] 实例186
[2349] 1-苄基-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[2350] 使用1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例1
189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)
δ8.76(s,1H),8.09(d,J = 0.6Hz,1H),7.86(dd,J = 8.4,0.7Hz,1H),7.72(dd,J =
1.6,0.8Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.29–7.20(m,3H),7.21–
7.14(m,2H),7.14–7.05(m,1H),5.62(s,2H),4.39(q,J = 15.0Hz,2H),3.60–
3.43(m,2H),3.40(dd,J = 9.0,5.1Hz,1H),2.64(d,J = 8.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z
+
554(M+H)。
[2351] 实例187
[2352] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
[2353] 使 用2,3- 二 氢 -[1,4]二 氧 杂 环 己 烯 并[2,3-b] 吡 啶 -7-甲 酸 代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.46(s,1H),8.43(s,1H),8.41(d,J =
8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J = 2.2,1.7Hz,1H),7.80(d,J = 8.5Hz,1H),7.69–
7.66(m,1H),7.48(dt,J= 9.6,3.1Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.16–
7.07(m,1H),5.64(s,1H),4.49(dd,J = 5.0,3.2Hz,2H),4.31(dd,J = 5.0,3.2Hz,2H)。
+
MS(ESI)m/z 516(M+H)。
[2354] 实例188
[2355] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噻唑-7-甲酰胺
[2356] 使用3-(吡啶-3-基)-1,3-二氢吡咯并[1,2-c]噻唑-7-甲酸代替3-氧1
代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,
二甲亚砜 -d6/D2O)δ8.54(dd,J= 4.7,1.5Hz,1H),8.43(d,J = 8.6Hz,1H),8.25(d,J= 0.6Hz,1H),7.82(dd,J = 8.2,0.7Hz,1H),7.68(d,J = 1.4Hz,1H),7.66–
7.60(m,1H),7.44–7.32(m,3H),7.16(m,2H),7.12–7.04(m,1H),7.03(d,J =
3.1Hz,1H),6.70–6.65(m,1H),6.58(d,J = 3.1Hz,1H),5.57(s,2H),4.55(dd,J =
+
14.9,1.9Hz,1H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),1.35–1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z 581(M+H)。
[2357] 实例189
[2358] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺
[2359] 在0℃下,向二氯甲烷(2mL)中的3-氧代环丁烷甲酸(68.4mg,0.6mmol)的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(88μL,0.66mmol)并将混合物搅拌1小时。将此溶液的一个750μL(0.225mmol)部分添加至1:1四氢呋喃/吡啶(1mL)中的实例49(30mg,0.085mmol)的溶液中并将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并溶解于1:1
二甲亚砜/甲醇(1.5mL)中。通过制备型HPLC纯化(菲罗门Luna C8(2) AXIA
柱)(用水中的5%-100%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗脱),提供呈双三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,J= 8.3,0.7Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.43–7.32(m,2H),7.23–7.12(m,2H),7.14–+
7.05(m,1H),5.60(s,2H),3.57–3.46(m,1H),3.30-3.26(m,4H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)。
[2360] 实例190
[2361] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
[2362] 使用6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所1
述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.70(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J = 8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.45–
7.37(m,2H),7.21–7.16(m,2H),7.14–7.07(m,1H),5.61(s,2H),3.42–
3.31(m,1H),3.16–3.13(m,2H),3.05–3.00(m,3H),2.50–2.44(m,3H),2.41(d,J =+
8.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 489(M+H)。
[2363] 实例191
[2364] 苄基(1R,5S,6r)-6-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
[2365] 使用2-((1R,5S,6s)-3-(苄氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基)乙酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。
1
HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.56(s,1H),8.08(d,J = 0.6Hz,1H),7.81(dd,J= 8.3,0.7Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.44–7.28(m,7H),7.19–7.05(m,3H),5.
57(s,2H),5.08(s,2H),3.64(d,J = 11.0Hz,2H),3.49(d,J = 11.4Hz,2H),2.11–
+
2.02(m,2H),1.89(t,J=3.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z 596(M+H)。
[2366] 实例192
[2367] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[2368] 使用1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例1891
所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)
δ8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,J = 8.3,0.7Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.43–
7.32(m,2H),7.23–7.12(m,2H),7.14–7.05(m,1H),5.65(s,2H),3.65–3.46(m,2H),3.45-+
3.26(m,2H),2.78(m,1H),2.55(s,3H)。MS(ESI)m/z 450(M+H)。
[2369] 实例193
[2370] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
[2371] 使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例1891
所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)
δ8.89(s,1H),8.54(s,1H),7.89(d,J = 8.4Hz,1H),7.78(d,J = 1.2Hz,1H),7.44(dd,J= 8.5,1.7Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.22–6.97(m,1H),5.59(s,1H),4.76(dd,J =+
62.2,14.4Hz,1H),3.65(dd,J=73.0,11.0Hz,1H),1.21(s,1H)。MS(ESI)m/z 451(M+H)。
[2372] 实例194
[2373] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺
[2374] 使用4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实1
例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/
D2O)δ8.81(s,1H),8.40(s,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J = 8.3Hz,1H),7.78–
7.73(m,1H),7.47–7.42(m,1H),7.42–7.36(m,1H),7.24–7.15(m,2H),7.15–
+
7.07(m,1H),5.63(s,2H),1.89–1.69(m,7H),1.65–1.44(m,2H)。MS(ESI)m/z 547(M+H)。
[2375] 实例195
[2376] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1-(2,2-二甲基丙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
[2377] 使 用 4- 新 戊 酰 基 -3,4- 二 氢 -2H- 苯 并 [b][1,4] 噁 嗪 -7- 甲 酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.81(s,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J
= 8.0Hz,1H),8.296(s,1H),7.89(dt,J = 4.2,1.7Hz,1H),7.80(d,J =
1.1Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.48(dt,J = 9.6,3.1Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.25–
7.17(m,2H),7.16–7.07(m,1H),5.64(s,1H),4.51(dd,J = 9.8,5.0Hz,2H),4.09(dd,J =+
10.1,5.6Hz,2H),1.35(s,9H)。MS(ESI)m/z 599(M+H)。
[2378] 实例196
[2379] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(甲基磺酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物
[2380] 使用2-(甲基磺酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酸5,5-二氧化物代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。
1
HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.75(s,1H),8.11(d,J = 0.6Hz,1H),7.86(dd,J= 8.3,0.7Hz,1H),7.75–7.70(m,1H),7.46–7.36(m,2H),7.24–7.14(m,2H),7.15–
7.06(m,1H),5.62(s,2H),4.25–4.17(m,2H),4.12(q,J = 9.6Hz,2H),3.67(dd,J =
8.7,6.2Hz,1H),2.90(s,3H),2.40–2.25(m,1H),2.27–2.15(m,1H)。MS(ESI)m/z
+
618(M+H)。
[2381] 实例197
[2382] N8-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-N2-乙基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物
[2383] 使用2-(乙基氨基甲酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酸5,5-二氧化物代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。H NMR(400MHz,二 甲 亚砜-d6/D2O)δ8.59(s,1H),8.48–8.41(m,1H),8.10(d,J =
0.6Hz,1H),7.83(dd,J = 8.3,0.7Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.43–7.33(m,2H),7.23–
7.13(m,2H),7.13–7.04(m,1H),5.59(s,2H),4.18(d,J = 9.7Hz,1H),4.11–
4.02(m,2H),3.99(d,J = 9.6Hz,1H),3.63(dd,J = 8.7,6.3Hz,1H),3.38–
3.28(m,1H),3.23–3.12(m,1H),2.94(q,J = 7.1Hz,2H),2.35–2.11(m,2H),0.91(t,J =+
7.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z 611(M+H)。
[2384] 实例198
[2385] N8-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-N2-苯基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酰胺5,5-二氧化物
[2386] 使用2-(苯基氨基甲酰基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酸5,5-二氧化物代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。
1
H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.73(s,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.83(dd,J= 8.3,0.7Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.47–7.30(m,4H),7.26–7.06(m,4H),7.14–
7.05(m,1H),6.96–6.88(m,1H),5.60(s,2H),4.36(d,J = 10.1Hz,1H),4.29–
4.21(m,2H),4.18(d,J = 9.9Hz,1H),3.68(dd,J = 8.8,6.3Hz,1H),3.41–
+
3.32(m,1H),3.26–3.14(m,1H),2.45–2.10(m,2H)。MS(ESI)m/z 659(M+H)。
[2387] 实例199
[2388] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(环己基羰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2389] 使用7-(环己基羰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酸1,1-二氧化物代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。HNMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.80(s,0.5H),8.79(s,0.5H),8.44(s,0.5H),8.43(s,0.5H),8.09(s,0.5H),8.06(s,0.5H),7.87(d,J = 8.6Hz,0.5H),7.86(d,J= 8.6Hz,0.5H),7.72(bs,1H),7.48–7.36(m,2H),7.25–7.16(m,2H),7.11(td,J
= 8.7,2.4Hz,1H),5.63(bs,2H),4.11-3.65(m,2H),3.75–3.58(m,4H),3.26–
3.12(m,1H),2.46–2.04(m,4H),1.87–1.40(m,5H),1.39–0.99(m,6H)。MS(ESI)m/z +
664(M+H)。
[2390] 实例200
[2391] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(2-甲基丙酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2392] 使用7-(2-甲基丙-1-酮)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酸1,1-二氧化物代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合
1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.83(s,0.5H),8.81(s,0.5H),8.47(s,0.5H),8.44(s,0.5H),8.011(s,0.5H),8.04(s,0.5H),7.87(d,J = 8.6Hz,0.5H),7.86(d,J= 8.6Hz,0.5H),7.75(bs,1H),7.49–7.36(m,2H),7.23–7.16(m,2H),7.11(td,J
= 8.7,2.4Hz,1H),5.64(bs,2H),4.11-3.65(m,2H),3.58–3.75(m,4H),3.26–
3.12(m,1H),2.59-2.70(m,1H),2.51–2.17(m,4H)(d,J = 6.7Hz,6H)。MS(ESI)m/z +
624(M+H)。
[2393] 实例201
[2394] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(苯基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2395] 使用7-(苯基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酸1,1-二氧化物代1
替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz,二甲亚砜 -d6/D2O)δ8.82(s,1H),8.79(s,0.5H),8.47(s,0.5H),8.47(s,0.5H),8.44(s,0.5H),7.99(s,0.5H),7.91(s,0.5),7.91(dd,J = 5.1,4.7Hz,0.5H),7.88(dd,J =
5.1,4.7Hz,0.5H),7.80–7.64(m,3H),7.23–7.14(m,2H),7.10(td,J= 8.3,2.3Hz,1H),5.61(s,2H),3.82(d,J=11.9Hz,1H),3.63(d,J=11.2Hz,1H),3.58–3.30(m,4H),3.26–+
3.08(m,2H),2.48-2.11(m,4H);(ESI)m/z 694(M+H)。
[2396] 实例202
[2397] 7-苯 甲 酰 基-N-{5- 氯-4-[1-(3-氟 苄 基)-1H-苯 并 咪 唑-6- 基] 吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2398] 使用7-苯甲酰基-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酸1,1-二氧化物代替1
3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜 -d6/D2O)δ8.73(s,1H),8.46(d,J = 1.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J
= 8.6Hz,1H),7.70(d,J = 1.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.50–7.24(m,7H),7.23–
7.14(m,2H),7.10(td,J=8.3,2.3Hz,1H),5.61(s,2H),4.09(d,J=13.0Hz,1H),3.85(d,J= 13.0Hz,1H),3.73–3.33(m,4H),3.25–3.06(m,1H),2.48–2.10(m,4H)。MS(ESI)m/z +
658(M+H)。
[2399] 实例203
[2400] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-乙基-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2401] 使 用 7-乙 基-1- 硫 杂-7- 氮 杂 螺[4.4] 壬 烷-4-甲 酸 1,1-二 氧 化物代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合1
物。H NMR(400MHz, 二 甲 亚 砜 -d6/D2O)δ8.55(d,J = 1.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.
11(s,1H),7.84(d,J = 8.3Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.43–7.31(m,2H),7.19–
7.05(m,3H),5.58(bs,2H),4.14–3.70(m,2H),3.69–3.29(m,5H),3.24–
3.14(m,2H),2.84–2.64(m,1H),2.49–2.13(m,3H),1.27–1.11(m,3H)。MS(ESI)m/z +
582(M+H)。
[2402] 实例204
[2403] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺
[2404] 使用2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-5-甲酸代替3-氧代环丁1
烷甲酸,如实例189所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二
甲亚砜 -d6/D2O)δ8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J = 0.6Hz,1H),7.84(dd,J
= 8.3,0.7Hz,1H),7.71(dd,J = 1.6,0.8Hz,1H),7.44–7.35(m,2H),7.24–
7.14(m,2H),7.15–7.03(m,1H),5.60(s,2H),4.98–4.89(m,1H),4.16–
4.07(m,1H),3.16–2.97(m,1H),2.35(dt,J=14.1,7.0Hz,1H),2.29–2.19(m,1H),2.15–+
2.04(m,1H),1.98–1.86(m,1H)。MS(ESI)m/z 506(M+H)。
[2405] 实例205
[2406] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-7-(甲基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2407] 使用7-(甲基磺酰基)-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酸1,1-二氧化物代替3-氧代环丁烷甲酸。如实例189所述制备呈立体异构的双三氟乙酸盐的1:1混合物的标
1
题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.57(s,0.5H),8.56(s,0.5H),8.44(s,0.5H),8.44(s,0.5H),8.011(m,1H),7.86–7.80(m,1H,重叠双峰),7.70–7.66(m,1H),7.45–
7.33(m,2H),7.21–7.03(m,3H),5.58(bs,2H),3.89(d,J = 11.9Hz,0.5H),3.77(d,J =
11.5Hz,0.5H),3.66(d,J = 6.2Hz,0.5H),3.64(d,J = 6.7Hz,0.5H),3.59–3.47(m,1H),3.46-3.31(m,3H)2.85(s,1.5H),2.83(s,1.5H),2.70–2.57(m,1H),2.48–2.14(m,4H)。
+
MS(ESI)m/z 632(M+H)。
[2408] 实例206
[2409] (2E)-N-氨基甲酰基-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}丁-2-烯二酰胺
[2410] 使用(E)-4-氧代-4-脲基丁-2-烯酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制1
备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.49(s,1H),8.45(s,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J= 8.3Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.68-7.60(m,1H),7.47–
7.42(m,1H),7.42–7.36(m,3H),7.24–7.15(m,2H),7.19–7.07(m,1H),5.64(s,2H)。
+
MS(ESI)m/z 493(M+H)。
[2411] 实例207
[2412] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丙烷-1,1-二甲酰胺
[2413] 使用1-氨基甲酰基环丙烷甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189所述制备1
呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/D2O)δ8.61(s,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.82(dd,J = 7.5,5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.44–7.32(m,2H),7.23–
7.13(m,2H),7.13–7.04(m,1H),5.59(s,2H),1.65–1.55(m,2H),1.54–1.36(m,2H)。
+
MS(ESI)m/z 464(M+H)。
[2414] 实例208
[2415] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
[2416] 使用1H-吡唑 -4-甲酸代替3-氧代环丁烷甲酸,如实例189 所1
述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,二 甲亚砜 -d6/D2O)
δ8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,J = 8.3,0.7Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.43–
7.32(m,2H),7.23–7.12(m,2H),7.14–7.05(m,1H),5.60(s,2H),3.57–3.46(m,1H)。
+
MS(ESI)m/z 447(M+H)。
[2417] 实例209
[2418] 反式-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
[2419] 使用(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺代替叔丁基2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯,如实例179B所述制备标题化合物。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相制备型HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。将其溶解于甲醇中并用甲醇装载在Bond MEGA BE-SCX(5GM,用50%甲醇/二氯甲烷预洗涤)柱体上并用甲醇中的2M氨水洗涤并浓缩,以给出标题化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.76–7.67(m,2H),7.24(dd,J= 8.3,1.6,1H),6.69(d,J = 7.6,1H),6.53(s,1H),4.19(d,J = 7.2,2H),3.86–
3.78(m,2H),3.70–3.57(m,2H),3.25–3.18(m,2H),2.87–2.78(m,1H),2.15–
2.04(m,1H),2.04–1.83(m,4H),1.43–1.16(m,7H)。MS(ESI)m/z 440(M+H)+。
[2420] 实例210
[2421] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺
[2422] 实例210A
[2423] 5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
[2424] 将N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的4-溴-5-氯吡啶-2-胺(7g,33.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(25.7g,101mmol)和乙酸钾(4.97g,50.6mmol)的混合物在氮气氛下进行搅拌。向悬浮液中迅速添加Pd(dppf)Cl2·二氯甲烷加合物(0.741g,1.012mmol)。将所得悬浮液在约80℃下搅拌16小时。冷却至室温后,将悬浮液过滤并将滤液用水稀释。将水层用亚甲基氯反萃取(3x50mL)。将合并的水层浓缩。将粗产物用乙醇洗涤并过滤。将滤液与来自先前萃取的有机层合并并在真空中浓缩,以提供标题化合物(通过1HNMR分析纯度为约60%)。MS(ESI+)m/z 255.1(M+H)+。
[2425] 实例210B
[2426] 5-氯-4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺
[2427] 将二甲氧基乙烷(150mL)中的实例13C(12g,40.7mmol)、实例210A(12.42g,48.8mmol)和饱和水性碳酸钠(40mL,122mmol)的混合物在氮气氛下进行搅拌。向悬浮液中迅速添加Pd(dppf)Cl2·二氯甲烷加合物(0.892g,1.220mmol)。将所得悬浮液在约110℃下搅拌3小时。冷却至室温后,将悬浮液过滤并将滤液浓缩到硅胶上。硅胶快速层析(用
100%乙酸乙酯洗脱)提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
[2428] 实例210C
[2429] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺
[2430] 在0℃下,向N,N-二甲基甲酰胺(875μl)中的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(201mg,0.875mmol)的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(116μl,0.875mmol)。
将混合物在环境温度下搅拌30分钟,然后添加N,N-二甲基甲酰胺(875μl)中的实例
210B(120mg,0.350mmol)和吡啶(70.8μl,0.875mmol)的溶液。然后,将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后,将反应混合物倾倒进60mL分液漏斗中,并添加25mL的乙酸乙酯。将有机混合物用两个部分的10%水性碳酸钾(每次20mL)、饱和水性碳酸氢钠(25mL)和饱和水性盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析进行纯化( 柱),用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯
中的10%的2:1甲醇:水混合物的梯度洗脱。将获得的产物通过在乙酸乙酯/己烷中重结晶而进一步纯化,以提供纯的受叔丁氧基羰基保护的中间体。将中间体溶解于1:1二氯甲烷/甲醇混合物(2mL)中并冷却至0℃。缓慢添加二乙醚(4mL)中的2摩尔盐酸溶液
并且然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(2mL),以将沉淀的固体溶解,并
1
且然后将混合物浓缩,以提供呈双盐酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm
1.40–1.53(m,2H),1.53–1.65(m,2H),1.93–2.05(m,2H),2.08–2.20(m,2H),2.24–
2.40(m,1H),2.81–2.92(m,1H),3.05–3.16(m,2H),3.33–3.44(m,2H),3.49(dt,J
= 13.0,3.8Hz,2H),3.91–4.02(m,2H),4.49(d,J = 7.3Hz,2H),7.76(dd,J =
8.5,1.4Hz,1H),7.98(d,J = 8.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.30(s,1H),8.46(s,1H),9.47(s,+ +
1H)。MS(ESI)m/z 454.1(M+H)。
[2431] 实例211
[2432] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d][1,3]噁唑-5-甲酰胺
[2433] 在0℃下,向N,N-二甲基甲酰胺(2188μl)中的2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-5-甲酸(374mg,2.188mmol)的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(289μl,2.188mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟,然后添加N,N-二甲基甲酰胺(2188μl)中的实例210B(300mg,0.875mmol)和吡啶(177μl,2.188mmol)的溶液。然后在环境温度下搅拌反应混合物。在环境温度下搅拌16小时后,将反应混合物倾倒进60mL分液漏斗中,添加25mL的乙酸乙酯并且将有机混合物用两个部分的10%碳酸钾水溶液(每次20mL)、饱和水性碳酸氢钠(25mL)和饱和水性盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。
通过硅胶快速层析纯化( 柱,用50%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗
脱,然后切换到乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物),提供粗标题化合物。使用水中的10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA
柱)进一步纯化粗材料,以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。将产物溶解于25mL的乙酸乙酯中,倾倒进60mL分液漏斗中并用10%碳酸钾水溶液(25mL)和饱和水性盐水(20mL)
1
洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以提供标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.22–1.36(m,2H),1.35–1.46(m,2H),1.79–1.91(m,1H),1.99–2.15(m,2H),2.14–
2.27(m,1H),2.31(dt,J = 14.0,7.1Hz,1H),2.94–3.08(m,1H),3.22(td,J =
11.6,2.2Hz,2H),3.75–3.89(m,2H),4.05–4.14(m,1H),4.21(d,J = 7.2Hz,2H),4.86–
4.99(m,1H),7.29(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J+
= 1.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H),10.77(s,1H)。MS(ESI)m/z
+
496.4(M+H)。
[2434] 实例212
[2435] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2436] 实例212A
[2437] 叔丁基2-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯
[2438] 将二甲亚砜(1686μl)中的实例8D(300mg,0.843mmol)、叔丁基2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(573mg,2.53mmol)和二异丙基乙胺(221μl,1.265mmol)的混合物在120℃下搅拌24小时。冷却至环境温度后,添加水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)并将混合物倾倒进60mL分液漏斗中。除去水层并将有机层用20mL的饱和水性盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将获得的粗材料通过硅胶快速层析纯化(+
柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)以提供标题化合物。MS(ESI)m/z
562.5(M+H)+。
[2439] 实例212B
[2440] (2s,4r)-叔丁基2-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯
[2441] 在THAR/沃特斯SFC 80系统上进行实例212A(393mg)的制备型SFC手性分离,该系统在SuperChrom软件控制下运行并且配备有8路制备柱切换器、二氧化碳、改性剂泵、自动背压调节器、UV检测器以及6位级分收集器。用含有0.5%的二乙胺的甲醇的改性剂以70g/min的流速将由极干燥的非认证二氧化碳的杜尔管(Dewar)供应的包含超临界二氧化碳的流动相加压至350psi。将UV检测设定为在220nm的波长下收集,柱处于环境温度,并且将背压调节器设定为保持100巴。将样品以50mg/mL的浓度溶解于甲醇中。将样品以0.5mL(50mg)注射装载进改性剂流中。流动相在30%甲醇:二氧化碳下保持等浓度。级分收集是时间触发的。该仪器配备有CHIRALPAK IA柱(21mm内径x250mm长度,具有5μm粒子)。手性分离提供作为较快洗脱的对映体的标题化合物和实例213A(较慢洗脱的对映体)。MS(ESI+)m/z 562.5(M+H)+。
[2442] 实例212C
[2443] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2444] 将实例212B(140mg,0.249mmol)溶解于1:1二氯甲烷/甲醇混合物(2mL)中并将混合物冷却至0℃。缓慢添加二乙醚(6mL,10.00mmol)中的2摩尔盐酸溶液并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(3mL),以溶解沉淀物,并且将混合物浓缩,以给出呈双盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.14(t,J=7.4Hz,2H),2.24–2.34(m,2H),2.70–2.83(m,2H),3.28–3.34(m,2H),3.41(s,2H),4.38(p,J = 7.7Hz,1H),5.86(s,2H),7.10(s,1H),7.11–7.19(m,1H),7.25–7.34(m,2H),7.41–
7.50(m,1H),7.79(dd,J = 8.7,1.5Hz,1H),8.00–8.08(m,2H),8.11(s,1H),9.67(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 462.4(M+H)。
[2445] 实例213
[2446] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2447] 实例213A
[2448] (2r,4s)-叔丁基2-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯
[2449] 如实例212B所述制备标题化合物,并对应于在描述于实例212B中的SFC条件下+ +的较慢洗脱的对映体。MS(ESI)m/z 562.5(M+H)。
[2450] 实例213B
[2451] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2452] 使用实例213A代替实例212B,使用描述于实例212C中的条件制备标题化合1
物,以提供双盐酸盐。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.14(t,J=7.4Hz,2H),2.24–
2.34(m,2H),2.70–2.83(m,2H),3.28–3.34(m,2H),3.41(s,2H),4.38(p,J = 7.7Hz,1H),5.86(s,2H),7.10(s,1H),7.11–7.19(m,1H),7.25–7.34(m,2H),7.41–
7.50(m,1H),7.79(dd,J = 8.7,1.5Hz,1H),8.00–8.08(m,2H),8.11(s,1H),9.67(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 462.4(M+H)。
[2453] 实例214
[2454] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2455] 实例214A
[2456] 叔丁基2-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯
[2457] 使用叔丁基2-氨基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯代替叔丁基2-氨基-6-氮+
杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯,使用描述于实例212A中的条件制备标题化合物。MS(ESI)m/+
z 576.4(M+H)。
[2458] 实例214B
[2459] (2s,4r)-叔丁基2-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯
[2460] 在THAR/沃特斯SFC 80系统上进行实例214A(485mg)的制备型SFC手性分离,该系统在SuperChrom软件控制下运行并且配备有8路制备柱切换器、二氧化碳泵、改性剂泵、自动背压调节器、UV检测器以及6位级分收集器。用含有0.5%的二乙胺的甲醇的改性剂以70g/min的流速将由极干燥的非认证二氧化碳的杜尔管供应的包含超临界二氧化碳的流动相加压至350psi。将UV检测设定为在220nm的波长下收集,柱处于环境温度,并且将背压调节器设定为保持100巴。将样品以50mg/mL的浓度溶解于甲醇中。将样品以0.5mL(50mg)注射装载进改性剂流中。流动相在30%甲醇:二氧化碳下保持等浓度。级分收集是时间触发的。该仪器配备有CHIRALPAK IA柱(21mm内径x250mm长度,具有5μm粒子)。手性分+
离提供作为较快洗脱的对映体的标题化合物和实例215A(较慢洗脱的对映体)。MS(ESI)+
m/z 576.4(M+H)。
[2461] 实例214C
[2462] (2s,4r)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2463] 使用实例214B代替实例212B,使用描述于实例212C中的条件制备标题化1
合物,以提供双盐酸盐。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.70–1.86(m,4H),1.96–
2.10(m,2H),2.64–2.77(m,2H),3.07–3.17(m,2H),3.28(s,2H),4.43(p,J
= 7.9Hz,1H),5.87(s,2H),7.08–7.19(m,2H),7.26–7.35(m,2H),7.41–
7.51(m,1H),7.79(dd,J = 8.7,1.5Hz,1H),8.01–8.09(m,2H),8.11(s,1H),9.68(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 475.8(M+H)。
[2464] 实例215
[2465] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2466] 实例215A
[2467] ((2r,4s)-叔丁基2-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基氨基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯
[2468] 如实例214B所述制备标题化合物,并对应于在描述于实例214B中的SFC条件下+ +的较慢的洗脱对映体。MS(ESI)m/z 576.4(M+H)。
[2469] 实例215B
[2470] (2r,4s)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.5]壬-2-胺
[2471] 使用实例215A代替实例212B,如实例212C所述制备标题化合物,以1
提 供 双 盐 酸 盐。H NMR(400MHz, 甲 醇 -d4)δppm 1.77–1.95(m,4H),2.06–
2.19(m,2H),2.46–2.60(m,2H),3.06–3.14(m,2H),3.14–3.22(m,2H),4.39(p,J
= 7.8Hz,1H),5.86(s,2H),7.08–7.19(m,2H),7.26–7.35(m,2H),7.41–
7.51(m,1H),7.79(dd,J = 8.7,1.5Hz,1H),8.01–8.09(m,2H),8.11(s,1H),9.68(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 475.7(M+H)。
[2472] 实例216
[2473] (3S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2474] 使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸,使用描述实例210C中的条件制备标题化合物,以提供双盐酸盐。
1
H NMR(500MHz, 甲 醇 -d4)δppm 1.42–1.55(m,2H),1.55–1.65(m,2H),1.83–
1.95(m,2H),1.95–2.05(m,1H),2.16–2.26(m,1H),2.28–2.42(m,1H),3.04–
3.16(m,2H),3.28–3.49(m,4H),3.90–4.02(m,2H),4.53(d,J = 7.3Hz,2H),7.83(dd,J= 8.7,1.4Hz,1H),8.03(d,J = 8.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.28(d,J =
+ +
1.4Hz,1H),8.52(s,1H),9.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 454.4(M+H)。
[2475] 实例217
[2476] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2477] 实例217A
[2478] (5-溴-1H-吲哚-3-基)(3-氟苯基)甲酮
[2479] 将5-溴-1H-吲哚(482mg,2.5mmol)、3-氟苯甲酰氯(390mg,2.5mmol)和三氯化铝(328mg,2.5mmol)溶解于5mL的1,2-二氯乙烷中。将反应混合物在微波反应器中在110℃下加热2分钟,然后用50mL的水淬灭。将水相用三个部分的20mL的乙酸乙酯萃取。然后,将有机萃取物合并,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩,以给出标题化合物。
[2480] 实例217B
[2481] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(3-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2482] 使用实例217A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.78(m,3H),2.08(m,1H),3.10(m,4H),3.32(m,1H),7.39(m,2H),7.58(m,4H),8.00(s,1H),8.17(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),10.67(br s,1H),12.18(br s,1H)。MS(ESI)m/e 477.1(M+H)+。
[2483] 实例218
[2484] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2485] 实例218A
[2486] 6-溴-N2-(3-氟苄基)吡嗪-2,3-二胺
[2487] 将3,5-二溴吡嗪-2-胺(2g,7.9mmol)、3-氟苄胺(.99g,7.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.6mmol)溶解于50mL的正丁醇中并回流48小时。冷却至室温后,将反应在乙酸乙酯与水之间分配(各自100mL)。除去水层并将有机相用50mL的水性饱和盐水,随后是50mL的水性饱和氯化铵洗涤,并用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化提供标题化合物(用二氯甲烷中的20%乙酸乙酯洗脱)。
[2488] 实例218B
[2489] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪
[2490] 使用实例218A代替实例8B,如实例8C所述制备标题化合物。
[2491] 实例218C
[2492] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2493] 使用实例218B代替实例14D,如实例14E所述制备标题化合物。通过将生成的固体溶解于甲醇中并添加二乙醚中的2摩尔氯化氢而制备盐酸盐。在减压下浓缩后,获得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(m,3H),2.10(m,1H),2.89(m,1H),3.11(m,3H),3.34(br d,1H),5.57(s,2H),7.10(br t,1H),7.28(m,2H),7.40(m,1H),8.36(s,1H),8.52(s,1H),8.83(s,1H),8.99(s,1H),10.77(br s,1H)。MS(ESI)m/e 466.1(M+H)+。
[2494] 实例219
[2495] N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2496] 使用N,N-二甲基-2-氯乙酰胺代替1-(溴甲基)-3-氟苯并且还使用来自实例2的受BOC保护的中间体代替6-溴二氢吲哚,如实例1D所述制备标题化合
1
物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.46(dd,J = 6.4,4.2Hz,1H),8.43(s,
1H),8.08(s,1H),7.12(d,J = 7.4Hz,1H),6.56(dd,J = 7.4,1.5Hz,1H),6.46(d,J =
1.5Hz,1H),4.04(s,2H),3.51(t,J = 8.5Hz,2H),3.15(dd,J = 10.0,6.2Hz,2H),3.12–
3.01(m,2H),2.99(s,3H),2.97–2.85(m,3H),2.81(s,3H),2.03(d,J =
+
8.4Hz,1H),1.81(s,1H),1.62(d,J=10.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z 442(M+H)。
[2497] 实例220
[2498] N-(5-氯-4-{1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2499] 使用4-(氯乙酰基)吗啉代替1-(溴甲基)-3-氟苯并且还使用来自实1
例2的受BOC保护的中间体代替6-溴二氢吲哚,如实例1D所述制备标题化合物。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.46(s,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.13(d,J =
7.5Hz,1H),6.59(dd,J = 7.4,1.5Hz,1H),6.49(d,J = 1.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.64–
3.37(m,6H),3.17(d,J= 12.6Hz,4H),3.12–2.82(m,7H),2.03(s,1H),1.81(s,1H),1.64(+
s,2H)。MS(ESI)m/z 484(M+H)。
[2500] 实例221
[2501] N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2502] 使用1-(氯乙酰基)吡咯烷代替1-(溴甲基)-3-氟苯并且还使用来自实例2的受BOC保护的中间体代替6-溴二氢吲哚,如实例1D所述制备标题化合
1
物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.12(d,J =
7.4Hz,1H),6.57(dd,J = 7.4,1.5Hz,1H),6.47(d,J = 1.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.54(t,J= 8.5Hz,2H),3.45(q,J = 6.5Hz,2H),3.16(d,J = 12.3Hz,2H),3.11–
+
2.83(m,7H),2.03(s,1H),1.97–1.70(m,5H),1.63(s,2H)。MS(ESI)m/z 468(M+H)。
[2503] 实例222
[2504] (3R)-N-{5-氯-4-[3-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2505] 实例222A
[2506] 6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈
[2507] 向N,N-二甲基甲酰胺(4504μl)中的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(500mg,2.252mmol)的溶液混合物中添加氢化钠(59.4mg,2.477mmol),随后添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(444mg,2.477mmol)。然后,将混合物在100℃下进行搅拌。2小时后,将混合物冷却至环境温度并倾倒进120mL分液漏斗中。将混合物用50mL的乙酸乙酯稀释并且将有机混合物用0.5摩尔碳酸氢钠水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)和饱
和水性盐水(1x30mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用30-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供标题化合物。
+ +
MS(ESI)m/z 320.1(M+H)。
[2508] 实例222B
[2509] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(3-氰基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2510] 向 实 例 1B(250mg,0.597mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'- 八 甲 基 -2,2'- 二(1,3,2-二氧硼戊环)(152mg,0.597mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(29.3mg,0.036mmol)以及乙酸钾(1.791mmol)的混合物中添加二噁烷(2970μl)。将混合物抽真空并用氮回填两次,然后在100℃下搅拌3小时。添加作为二噁烷(5mL)溶液的实例222A(172mg,0.537mmol),随后添加另一部分的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg,0.018mmol)和2摩尔水性碳酸钠(1642μl,3.28mmol)。将混合物在100℃下再搅拌3小时。冷却至环境温度后,将混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用20mL的乙酸乙酯洗涤。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用
+ +
50%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供标题化合物。MS(ESI)m/z 579.4(M+H)。
[2511] 实例222C
[2512] (3R)-N-{5-氯-4-[3-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2513] 将实例222B(245mg,0.423mmol)溶解于1:1二氯甲烷/甲醇(4mL)中并将混合物冷却至0℃。缓慢添加2摩尔盐酸溶液(二乙醚中的溶液,5mL,10.00mmol)并且然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(3mL),以溶解沉淀物,并且将混合物浓缩。将残余物用25mL的乙酸乙酯处理并倾倒进60mL分液漏斗中。将有机层用稀释的水性碳酸钾(水中的10%重量,1x20mL)、饱和水性碳酸钠(1x20mL)和饱和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物并且最终是含有5%的三乙胺的乙酸乙酯中的甲醇/水的2:1混合物的30%溶液的梯度洗脱),提供标
1
题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23–1.41(m,4H),1.41–1.54(m,1H),1.55–
1.72(m,2H),1.86–1.95(m,1H),2.04–2.17(m,1H),2.58–2.82(m,3H),2.85–
2.94(m,1H),3.03–3.11(m,1H),3.16–3.27(m,2H),3.78–3.87(m,2H),4.26(d,J =
7.3Hz,2H),8.27(s,1H),8.47(d,J=1.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H),8.68+ +
(s,1H),11.04(s,1H)。MS(ESI)m/z 479.4(M+H)。
[2514] 实例223
[2515] 4-[(6-{5-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈
[2516] 实例223A
[2517] 4-((6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
[2518] 向配备有搅拌棒的微波反应小瓶中填充实例132A(160mg,0.500mmol)、(5-氯-2-氟吡啶-4-基)硼酸(114mg,0.650mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二
氯化钯(II)二氯甲烷络合物(61.2mg,0.075mmol)、二甲氧基乙烷(1.8mL)以及2摩尔水性碳酸钠(630μl,1.259mmol)。将反应小瓶在Biotage 微波反应器中在110℃
下在搅拌下加热45分钟。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩到硅胶上。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙
酯/己烷并且然后是乙酸乙酯中的2:1甲醇:水混合物的10%溶液的梯度洗脱),随后从+ +
乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶,提供标题化合物。MS(ESI)m/z 371.2(M+H)。
[2519] 实例223B
[2520] 4-[(6-{5-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈
[2521] 向二甲亚砜(539μl)中的实例223A(100mg,0.270mmol)和2-氨基乙醇(81μl,1.348mmol)的混合物中添加二异丙基乙胺(70.7μl,0.405mmol)。将混合
物在120℃下加热24小时。冷却至环境温度后,将混合物倾倒进60mL分液漏斗中并
用25mL的乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和水性碳酸氢钠(1x20mL)、水(1x20mL)和饱
和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的2:1
甲醇:水混合物的10%溶液的梯度洗脱),提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75(dd,J = 13.3,2.0Hz,2H),1.83–1.96(m,2H),3.33–3.38(m,2H),3.42(td,J= 12.1,2.0Hz,2H),3.53(q,J = 5.8Hz,2H),3.86–3.99(m,2H),4.64–
4.73(m,3H),6.56(s,1H),6.78(t,J=5.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.75(d,J= 8.4Hz,1H),7.92(d,J = 1.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H)。MS(ESI+)m/z
411.9(M+H)+。
[2522] 实例224
[2523] 2-[(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]乙醇
[2524] 实例224A
[2525] 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[2526] 使用实例131A代替实例223A,如实例132A所述制备标题化合物。MS(ESI+)m/z357.3(M+H)+。
[2527] 实例224B
[2528] 2-[(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]乙醇
[2529] 使用实例224A代替实例 223B,如实例223A所述制备标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.29–3.39(m,2H),3.53(q,J = 5.9Hz,2H),4.71(t,J= 5.4Hz,1H),5.64(s,2H),6.54(s,1H),6.80(t,J = 5.7Hz,1H),7.24(dd,J =
8.3,1.7Hz,1H),7.72–7.82(m,3H),8.05(s,1H),8.48–8.60(m,3H)。MS(ESI+)m/z
398.3(M+H)+。
[2530] 实例225
[2531] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺
[2532] 向4mL小瓶中添加实例8E(27mg,0.06mmol),随后添加甲醇中的1mL的乙酸铵/乙酸缓冲剂(pH=4)的1摩尔溶液。向此溶液中添加溶解于甲醇中的1mL的乙酸铵/乙酸缓冲剂(pH=4)的1摩尔溶液中的吡啶甲醛(7mg,0.07mmol)。添加MP-氰基硼
氢化物树脂( 200mg,0.88mmol/g)并将所得混合物在室温下振荡5小时。将
反应混合物过滤并浓缩,然后使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,以提供呈三氟乙酸盐的标题化合
1
物。H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.21–1.34(m,2H),1.49–1.63(m,2H),2.04–
2.22(m,4H),3.10–3.20(m,1H),3.59–3.70(m,1H),4.36(s,2H),5.72(s,2H),6.59(s,1H),7.19(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.27–7.36(m,2H),7.41–7.56(m,4H),7.87(s,1H),7.88–
7.98(m,2H),8.10(s,1H),8.67(d,J=4.8,1.3Hz,1H),9.38(d,J=3.3Hz,1H)。MS(ESI)m/+
e 541(M+H)。
[2533] 取代适当的醛,基本上如实例225所述制备以下实例(实例226至实例246)。所有产物都通过反相HPLC纯化并分离为三氟乙酸盐。
[2534] 实例226
[2535] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺
1
[2536] H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.29(q,J = 13.1,12.6Hz,2H),1.52(q,J= 12.2Hz,2H),2.14(dd,J = 39.6,12.1Hz,4H),3.09–3.23(m,1H),3.59–3.71(m,1H),4.29(s,2H),5.71(s,2H),6.58(s,1H),7.19(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.26–
7.35(m,2H),7.41–7.48(m,1H),7.52(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.65(dd,J = 7.9,5.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.92(d,J = 8.4Hz,1H),8.05–8.12(m,2H),8.70(dd,J =
+
5.0,1.5Hz,1H),8.75(d,J=2.1Hz,1H),9.33(s,1H)。MS(ESI)m/e541(M+H)。
[2537] 实例227
[2538] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(吡啶-4-基甲基)环己烷-1,4-二胺
1
[2539] H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.29(q,J = 12.3Hz,2H),1.38–1.59(m,2H),1.98–2.23(m,4H),3.10–3.25(m,1H),3.59–3.70(m,1H),4.36(s,2H),5.
72(s,2H),6.55–6.60(m,1H),7.19(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.26–7.35(m,2H),7.40–
7.48(m,1H),7.51–7.55(m,1H),7.72–7.77(m,2H),7.85–7.88(m,1H),7.93(d,J =
8.5Hz,1H),8.09–8.11(m,1H),8.75–8.81(m,2H),9.34–9.40(m,1H);MS(ESI)m/e +
541(M+H)。
[2540] 实例228
[2541] 反式-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
1
[2542] H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.19–1.32(m,2H),1.43–1.55(m,2H),2.01–2.22(m,4H),2.94–3.12(m,1H),4.08(s,2H),5.64(s,2H),6.0
5(s,2H),6.52(s,1H),6.95–7.04(m,2H),7.07(s,1H),7.11–7.32(m,3H),7.34–
7.47(m,2H),7.74(s,1H),7.85(d,J = 8.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.95(s,1H)。MS(ESI)m/e +
584(M+H)。
[2543] 实例229
[2544] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺
[2545] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.19–1.36(m,2H),1.47–1.59(m,1H),1.64–1.74(m,1H),2.02–2.23(m,4H),3.27–3.39(m,1H),3.62–
3.70(m,1H),4.60–4.88(m,2H),5.69(s,2H),6.54(d,J = 6.1Hz,1H),7.11–
7.36(m,3H),7.37–7.53(m,2H),7.77–7.98(m,3H),8.02(d,J =
+
3.3Hz,1H),8.04–8.10(m,1H),9.20(s,1H);MS(ESI)m/e 547(M+H)。
[2546] 实例230
[2547] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-{[1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}环己
烷-1,4-二胺
[2548] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.18–1.36(m,2H),1.41–1.58(m,2H),2.00–2.29(m,4H),3.05–3.17(m,1H),3.29–3.36(m,3H),3.61–
3.71(m,1H),4.35(d,J = 6.3Hz,2H),5.63–5.76(m,4H),6.49–6.65(m,1H),7.18(td,J= 8.7,2.6Hz,1H),7.26(d,J = 7.7Hz,1H),7.28–7.34(m,1H),7.44(td,J =
8.0,6.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,
1H),8.09(s,1H),8.35(s,1H),9.21(s,1H);MS(ESI)m/e 575(M+H)+。
[2549] 实例231
[2550] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(吗啉-4-基)乙基]环己烷-1,4-二胺
[2551] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.19–1.37(m,2H),1.37–1.56(m,2H),1.93–2.14(m,4H),2.96–3.50(m,9H),3.76–
3.90(m,5H),5.70(s,2H),6.52–6.58(m,1H),7.18(td,J = 8.7,2.5Hz,1H),7.23–
7.33(m,2H),7.39–7.53(m,2H),7.78–7.86(m,1H),7.86–7.97(m,1H),8.09(s,1H),9.25(s,1H)。MS(ESI)m/e 563(M+H)+。
[2552] 实例232
[2553] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙基]环己烷-1,4-二胺
[2554] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.18–1.46(m,8H),1.47–1.65(m,2H),1.94–2.05(m,1H),2.06–2.20(m,3H),2.94–3.30(m,6H),3.51–
3.70(m,2H),3.75–3.89(m,4H),5.70(s,2H),6.51–6.62(m,1H),7.18(td,J =
8.8,2.6Hz,1H),7.24–7.34(m,2H),7.40–7.53(m,2H),7.81–7.86(m,1H),7.91(d,J =
8.4Hz,1H),8.09(s,1H),9.25–9.35(m,1H)。MS(ESI)m/e 591(M+H)+。
[2555] 实例233
[2556] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(四氢呋喃-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺
[2557] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.16–1.32(m,2H),1.39–1.62(m,3H),1.81–1.97(m,2H),1.99–2.18(m,5H),2.88–2.97(m,1H),3.00–
3.16(m,2H),3.57–3.66(m,1H),3.75–3.78(m,1H),3.81–3.87(m,1H),4.04–4.13(m,1H),5.70(s,2H),6.56(s,1H),7.18(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.29–
7.34(m,1H),7.40–7.47(m,1H),7.50(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.91(d,J =
8.5Hz,1H),8.09(s,1H),9.28(s,1H)。MS(ESI)m/e 534(M+H)+。
[2558] 实例234
[2559] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基]环己烷-1,4-二胺
[2560] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.17–1.56(m,4H),1.65–1.91(m,2H),1.94–2.20(m,6H),2.91–3.13(m,2H),3.20–3.44(m,5H),3.59–
3.70(m,1H),3.98–4.26(m,1H),4.80–5.16(m,2H),5.70(s,2H),6.56(s,1H),7.18(td,J= 8.6,2.6Hz,1H),7.23–7.33(m,2H),7.40–7.54(m,2H),7.83–7.85(m,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),8.06–8.13(m,1H),9.26–9.32(m,1H)。MS(ESI)m/e 594(M+H)+。
[2561] 实例235
[2562] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺
[2563] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 0.29–0.42(m,2H),0.55–0.68(m,2H),0.95–1.08(m,1H),1.19–1.35(m,2H),1.35–1.53(m,2H),2.00–
2.14(m,4H),2.84(d,J = 7.4Hz,2H),2.98–3.12(m,1H),3.58–3.72(m,1H),5.
71(s,2H),6.57(s,1H),7.18(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.24–7.34(m,2H),7.40–
7.48(m,1H),7.51(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.81–7.88(m,1H),7.92(d,J =
8.4Hz,1H),8.09(s,1H),9.31(s,1H)。MS(ESI)m/e 504(M+H)+。
[2564] 实例236
[2565] 3-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙烷-1,2-二醇
[2566] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.36(m,2H),1.39–1.56(m,2H),1.98–2.18(m,4H),2.74–2.94(m,1H),3.00–
3.14(m,2H),3.32–3.52(m,2H),3.59–3.71(m,1H),3.76–
3.89(m,1H),5.71(s,2H),6.57–6.58(m,1H),7.19(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.28(d,J =
7.7Hz,1H),7.30–7.35(m,1H),7.40–7.48(m,1H),7.52(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.82–
7.87(m,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),9.34(s,1H)。MS(ESI)m/e 524(M+H)+。
[2567] 实例237
[2568] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(1-甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺
[2569] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.23(d,J = 6.4Hz,3H),1.25–1.37(m,2H),1.39–1.60(m,2H),1.97–2.14(m,4H),3.06–
3.22(m,1H),3.35(s,3H),3.41–3.47(m,1H),3.49–3.59(m,2H),3.60–
3.72(m,1H),5.71(s,2H),6.57(s,1H),7.18(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.27(d,J =
7.8Hz,1H),7.29–7.33(m,1H),7.41–7.47(m,1H),7.51(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.83–
7.86(m,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),8.09(s,1H),9.31(s,1H)。MS(ESI)m/e 522(M+H)+。
[2570] 实例238
[2571] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-(1,3-二甲氧基丙-2-基)环己烷-1,4-二胺
[2572] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.33(m,2H),1.43–1.56(m,2H),2.00–2.15(m,4H),3.07–3.22(m,1H),3.33(s,6H),3.46–
3.68(m,6H),5.69(s,2H),6.56(s,1H),7.18(td,J = 8.6,2.6Hz,1H),7.27(d,J =
7.8Hz,1H),7.29–7.34(m,1H),7.40–7.47(m,1H),7.49(dd,J = 8.5,1.6Hz,1H),7.79–
7.84(m,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),8.08(s,1H),9.24(s,1H)。MS(ESI)m/e 552(M+H)+。
[2573] 实例239
[2574] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-苯氧基乙基)环己烷-1,4-二胺
[2575] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.37(m,2H),1.43–1.60(m,2H),2.03–2.20(m,4H),3.08–3.22(m,1H),3.40(t,J =
5.0Hz,2H),3.59–3.70(m,1H),4.24(t,J = 4.9Hz,2H),5.70(s,2H),6.56(s,
1H),6.99–7.04(m,3H),7.18(td,J = 8.8,2.6Hz,1H),7.25–7.39(m,4H),7.40–
7.47(m,1H),7.49(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),7.79–7.87(m,1H),7.91(d,J =
8.5Hz,1H),8.09(s,1H),9.24(s,1H)。MS(ESI)m/e 570(M+H)+。
[2576] 实例240
[2577] 反式-N-[3-(苄氧基)丙基]-N'-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺
[2578] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.19–1.34(m,2H),1.34–1.51(m,2H),1.81–1.93(m,2H),2.00–2.10(m,4H),2.96–3.09(m,3H),3.54(t,J
= 6.0Hz,2H),3.60–3.69(m,1H),4.44–4.54(m,2H),5.67(s,2H),6.53(s,1H),7
.17(td,J = 8.6,2.6Hz,1H),7.23–7.46(m,9H),7.74–7.83(m,1H),7.87(d,J =
8.5Hz,1H),8.07(s,1H),9.09(s,1H)。MS(ESI)m/e 598(M+H)+。
[2579] 实例241
[2580] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[2,2-二甲基-3-(苯基亚磺酰基)丙基]环己烷-1,4-二胺
[2581] 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δppm 1.18(s,3H),1.22–1.30(m,2H),1.34(s,3H),1.51(s,2H),2.02–2.23(m,4H),2.86–3.22(m,4H),3.78–
4.02(m,2H),5.62(s,2H),6.51(s,1H),7.11–7.28(m,4H),7.33–7.44(m,2H),7.59–
7.66(m,2H),7.68–7.75(m,3H),7.83(d,J = 8.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.84(s,1H)。
MS(ESI)m/e 644(M+H)+。
[2582] 实例242
[2583] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺
[2584] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.15(d,J = 6.2Hz,3H),1.21–1.34(m,2H),1.37–1.59(m,2H),2.01–2.17(m,4H),2.83–2.98(m,1H),2.98–
3.10(m,2H),3.31(s,3H),3.55–3.67(m,2H),5.69(s,2H),6.55(s,1H),7.18(td,J =
8.8,2.7Hz,1H),7.23–7.36(m,2H),7.40–7.51(m,2H),7.78–7.86(m,1H),7.90(d,J =
8.4Hz,1H),8.08(s,1H),9.23(s,1H)。MS(ESI)m/e 522(M+H)+。
[2585] 实例243
[2586] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-[2-(环己氧基)丙基]环己烷-1,4-二胺
[2587] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.14(d,J = 6.1Hz,3H),1.15–1.34(m,7H),1.44–1.56(m,3H),1.63–1.94(m,4H),2.01–2.15(m,4H),2.81–
2.95(m,1H),2.95–3.14(m,2H),3.33–3.43(m,1H),3.59–3.67(m,1H),3.79–3.91(m,
1H),5.69(s,2H),6.55(s,1H),7.18(td,J = 8.6,2.4Hz,1H),7.24–7.33(m,2H),7.40–
7.50(m,2H),7.78–7.86(m,1H),7.90(d,J = 8.5Hz,1H),8.08(s,1H),9.23(s,1H)。
MS(ESI)m/e 590(M+H)+。
[2588] 实例244
[2589] 反 式 -N-{5- 氯 -4-[1-(3- 氟 苄 基 )-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 ] 吡啶-2-基}-N'-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]环己烷-1,4-二胺
[2590] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.17–1.34(m,8H),1.37–1.55(m,2H),1.65–1.84(m,3H),1.96–2.20(m,5H),2.85–3.00(m,1H),3.00–
3.16(m,2H),3.57–3.66(m,1H),4.08–4.22(m,1H),5.69(s,2H),6.55(s,1H),7.18(td,J= 8.7,2.6Hz,1H),7.23–7.33(m,2H),7.36–7.50(m,2H),7.76–7.85(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),9.21(s,1H);)。MS(ESI)m/e 562(M+H)+。
[2591] 实例245
[2592] 反式-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)环己烷-1,4-二胺
[2593] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.29(dd,J = 13.5,10.4Hz,2H),1.36–1.52(m,2H),1.76–1.91(m,2H),2.01–2.12(m,4H),2.93–
3.10(m,3H),3.26(s,3H),3.42(t,J = 6.0Hz,2H),3.59–3.71(m,1H),5.70(s,2H),6.56(s,1H),7.18(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.27(d,J = 7.7Hz,1H),7.29–7.34(m,1H),7.40–
7.47(m,1H),7.50(dd,J = 8.4,1.5Hz,1H),7.80–7.87(m,1H),7.91(d,J =
8.5Hz,1H),8.09(s,1H),9.27(s,1H)。MS(ESI)m/e 522(M+H)+。
[2594] 实例246
[2595] 2-{[反式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基}丙-1-醇
[2596] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.13–1.60(m,6H),1.93–2.15(m,4H),2.95–3.23(m,1H),3.29–3.41(m,1H),3.43–3.55(m,1H),3.59–
3.68(m,2H),5.71(s,2H),6.58(s,1H),7.18(td,J = 8.8,2.6Hz,1H),7.28(d,J =
7.7Hz,1H),7.30–7.35(m,1H),7.40–7.48(m,1H),7.52(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),7.81–
7.88(m,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),9.33(s,1H)。MS(ESI)m/e508(M+H)+。
[2597] 实例247
[2598] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2599] 实例247A
[2600] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪
[2601] 使用实例218A代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2602] 实例247B
[2603] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2604] 使用实例247A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,1H),1.62(m,2H),1.88(m,1H),2.65(m,3H),2.83(m,1H),3.02(m,1H),6.07(s,2H),7.18(t,1H),7.29(t,2H),7.44(m,1H),8.48(s,1H),8.61(s,1H),9+
.18(s,1H),11.12(br s,1H)。MS(ESI)m/e 467.0(M+H)。
[2605] 实例248
[2606] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2607] 实例248A
[2608] 6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[2609] 使用实例13B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2610] 实例248B
[2611] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2612] 使用实例248A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,5H),1.59(m,2H),1.86(m,1H),2.24(m,1H),2.63(m,2H),2.83(m,1H),2.99(m,1H),3.24(m,3H),3.83(m,2H),4.69(d,2H),7.49(d,1H),8.16(m,2H),8+
.28(s,1H),8.52(s,1H),11.02(br s,1H)。MS(ESI)m/e 455.2(M+H)。
[2613] 实例249
[2614] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2615] 实例249A
[2616] 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
[2617] 使用实例33A代替实例132A,如实例223A所述制备标题化合物。MS(ESI+)m/z +356.3(M+H)。
[2618] 实例249B
[2619] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺
[2620] 将二甲亚砜(483μl)中的实例249A(86mg,0.242mmol)、叔丁基2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(164mg,0.725mmol)和二异丙基乙胺(63.3μl,0.363mmol)的混合物在120℃下搅拌24小时。冷却至环境温度后,添加水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)并将混合物倾倒进60mL分液漏斗中。除去水层并将有机层用饱和水性盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将获得的粗材料通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),以提供受叔丁氧基羰基保护的中间体。将中间体溶解于1mL的二氯甲烷中并添加1mL的甲酸。将混合物冷却至0℃后,添加5mL的2摩尔盐酸溶液(二乙醚中的溶液)并移除冷却浴,以允许将混合物在环境温度下进行搅拌。
1
搅拌2小时后,将反应混合物浓缩,以给出呈双盐酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.15(t,J=7.5Hz,1H),2.22(t,J=7.2Hz,1H),2.27–2.41(m,2H),2.62–
2.84(m,2H),3.29–3.46(m,4H),4.35–4.51(m,1H),5.77(s,2H),7.02–
7.20(m,4H),7.28–7.35(m,1H),7.35–7.44(m,1H),8.19(s,1H),8.43(d,J =
+ +
3.2Hz,1H),8.87–8.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 462.4(M+H)。
[2621] 实例250
[2622] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环己烷-1,3-二胺
[2623] 使用实例8D代替实例223A并且使用环己烷-1,3-二胺代替2-氨基乙醇,1
使用描述于实例223B中的条件制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
0.85–1.05(m,2H),1.13–1.78(m,5H),1.85–1.94(m,1H),2.00–2.10(m,1H),2.53–
2.68(m,1H),2.96–3.08(m,1H),3.56–3.77(m,1H),5.56(s,2H),6.42–
6.56(m,1H),6.57–6.69(m,1H),7.06–7.28(m,4H),7.36–
+
7.44(m,1H),7.67(s,1H),7.72–7.77(m,1H),8.03(s,1H),8.52(s,1H)。MS(ESI )m/
+
z450.4(M+H)。
[2624] 实例251
[2625] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2626] 实例251A
[2627] 6-溴-1-(3-氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[2628] 向N,N-二甲基甲酰胺(3773μl)中的6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(500mg,1.887mmol)的混合物中添加氢化钠(49.8mg,2.075mmol),随后添加1-(溴甲基)-3-氟苯(255μl,2.075mmol)。将混合物在100℃下搅拌两小时并冷却至环境温度。
将混合物用25mL的乙酸乙酯稀释并倾倒进60mL分液漏斗中。将有机物用饱和水性碳酸氢钠(1x20mL)和饱和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用2%-30%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供作
1
为较快洗脱的异构体的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.75(s,2H),6.84(dt,J= 7.6,1.2Hz,1H),7.01(dt,J = 10.0,2.2Hz,1H),7.11–7.19(m,1H),7.33–
7.42(m,1H),7.63(dd,J = 8.8,1.8Hz,1H),7.71(d,J = 8.8Hz,1H),8.15(d,J =
1.7Hz,1H)。
[2629] 实例251B
[2630] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2631] 使用实例251A代替6-溴二氢吲哚,如实例2所述制备受叔丁氧羰基保护的标题化合物。将中间体溶解于1mL的二氯甲烷中并添加1mL的甲酸。将混合物冷却至0℃后,添加5mL的2摩尔盐酸溶液(二乙醚中的溶液)并移除冷却浴,以允许将混合物在环境温度下进行搅拌。搅拌2小时后,将反应混合物浓缩,以提供呈双盐酸盐的标题化
1
合 物。H NMR(400MHz,甲 醇-d4)δppm 1.81–2.07(m,3H),2.18–2.32(m,1H),3.05–
3.23(m,2H),3.33–3.37(m,2H),3.46–3.55(m,1H),5.80(s,2H),6.89–
6.97(m,2H),7.01–7.09(m,1H),7.31–7.41(m,1H),7.63(dd,J= 8.6,1.5Hz,1H),7.84–+ +
7.91(m,2H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),8.52(s,1H)。MS(ESI)m/z 532.3(M+H)。
[2632] 实例252
[2633] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2634] 使用6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替6-溴二氢吲哚,使用描述于实例2中的条件制备受叔丁氧羰基保护的标题化合物。将受叔丁氧羰基保护的中间体溶解于1mL的二氯甲烷中并添加1mL的甲酸。将混合物冷却至0℃后,添加5mL的2摩尔盐酸溶液(二乙醚中的溶液)并移除冷却浴,以允许将混合物在环境温度下进行搅拌。搅拌2小时
1
后,将反应混合物浓缩,以提供呈双盐酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm
1.78–2.05(m,3H),2.12–2.28(m,1H),3.06–3.19(m,2H),3.22–3.40(m,2H),3.43(dd,J= 12.8,3.9Hz,1H),7.59(dd,J = 8.5,1.6Hz,1H),7.86(d,J = 8.4Hz,1H),7.91(d,J =+ +
1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.48(s,1H)。MS(ESI)m/z 424.0(M+H)。
[2635] 实例253
[2636] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2637] 实例253A
[2638] 6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
[2639] 使用6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛代替6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯+ +
并[d]咪唑,使用描述于实例251A中的条件制备标题化合物。MS(ESI)m/z335.0(M+H)。
[2640] 实例253B
[2641] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-3-甲酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2642] 向 20mL 微 波 反 应 小 瓶 中 填 充 实 例 253A(213mg,0.640mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(163mg,0.640mmol))、乙酸钾(188mg,1.92mmol)以及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷
络合物(31.4mg,0.038mmol)。将小瓶用隔膜加帽并抽真空的并用氮回填两次。添加二噁烷(4mL)并且混合物用氮回填两次并在100℃下在氮下搅拌3小时。添加实例1B(268mg,
0.640mmol),随后是另一部分的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯
甲烷络合物(15.7mg,0.019mmol)并且随后是2摩尔碳酸钠水溶液(1.76mL,3.52mmol)。
将反应混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至环境温度后,将混合物通过1/4英寸硅藻土衬垫过滤并将滤饼用30mL的乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶快速层析纯化
( 柱)(用30%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),提供标题化合物。
+ +
MS(ESI)m/z 592.4(M+H)。
[2643] 实例253C
[2644] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2645] 将实例253B(120mg,0.203mmol)溶解于甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(0.25mL)中。将混合物在环境温度下进行搅拌并一次性添加硼氢化钠(15.34mg,0.405mmol)。
将混合物搅拌30分钟并用15mL的乙酸乙酯稀释并倾倒进分液漏斗中。将有机层用
水(2x10mL)和饱和水性盐水(1x10mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过
硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷的梯
度洗脱,然后切换到乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物),提供受叔丁氧羰
基保护的中间体。将中间体溶解于1mL的二氯甲烷中并添加1mL的甲酸。将混合
物冷却至0℃后,添加5mL的2摩尔盐酸溶液(乙醚中的溶液)并移除冷却,以允许
将混合物在环境温度下进行搅拌。搅拌2小时后,将反应混合物浓缩。使用水中的
10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2)
1
AXIA柱)纯化产物,以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.53–1.73(m,2H),1.78–1.92(m,1H),1.99–2.15(m,1H),2.84–3.13(m,3H),3.16–
3.27(m,1H),3.33–3.41(m,1H),4.66(s,2H),5.57(s,2H),7.08–7.16(m,2H),7.16–
7.23(m,1H),7.34–7.42(m,1H),8.15(s,1H),8.23(s,1H),8.40(d,J= 1.8Hz,1H),8.53–+ +
8.57(m,2H),8.59–8.76(m,2H),11.06(s,1H)。MS(ESI)m/z 508.4(M+H)。
[2646] 实例254
[2647] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2648] 实例254A
[2649] 6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
[2650] 使用6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛代替6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑并且使用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替1-(溴甲基)-3-氟苯,使用
1
描述于实例251A中的条件制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.23–
1.40(m,4H),2.02–2.19(m,1H),3.15–3.28(m,2H),3.74–3.87(m,2H),4.22(d,J =
7.4Hz,2H),8.51(s,1H),8.57–8.62(m,2H),10.14(s,1H)。
[2651] 实例254B
[2652] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(3-甲酰基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
+
[2653] 使用实例254A代替实例253B,如实例253A所述制备标题化合物。MS(ESI)m/z +582.4(M+H)。
[2654] 实例254C
[2655] (3R)-N-{5-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
1
[2656] 使用实例254B代替实例253B,如实例253C所述制备标题化合物。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22–1.43(m,4H),1.55–1.75(m,2H),1.79–
1.91(m,1H),2.00–2.15(m,2H),2.84–3.10(m,3H),3.15–3.27(m,3H),3.33–
3.40(m,1H),3.74–3.87(m,2H),4.24(d,J= 7.2Hz,2H),4.66(s,2H),8.06(s,1H),8.27(s+
,1H),8.52–8.56(m,1H),8.57–8.62(m,2H),8.62–8.79(m,2H),11.09(s,1H)。MS(ESI)m/+
z 498.3(M+H)。
[2657] 使用实例210B代替实例49并取代适当的甲酸,基本上如实例189所述制备以下实例(实例255至实例270)。所有产物都通过反相HPLC纯化并分离为三氟乙酸盐。
[2658] 实例255
[2659] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-4-甲酰胺
[2660] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.95–8.83(m,2H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J = 1.5Hz,1H),8.10–8.06(m,2H),8.05(d,J = 8.5Hz,1H),7.76(dd,J= 8.5,1.5Hz,1H),4.47(d,J = 7.3Hz,2H),3.88–3.81(m,2H),3.26(td,J =11.6,2.1Hz,2H),2.22(ddp,J = 11.4,7.5,3.8Hz,1H),1.57–1.46(m,2H),1.38(qd,J =+
11.9,4.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z 448(M+H)。
[2661] 实例256
[2662] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡啶-3-甲酰胺
[2663] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.20(d,J = 2.2Hz,1H),8.85(dd,J= 5.1,1.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.52(dt,J = 8.2,1.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J = 1.5Hz,1H),8.05(d,J = 8.6Hz,1H),7.77(dd,J = 8.4,1.6Hz,1H),7.75–
7.72(m,1H),4.47(d,J = 7.2Hz,2H),3.85(dd,J = 4.3,1.9Hz,2H),3.26(td,J
= 11.6,2.2Hz,2H),2.23(ddd,J = 11.5,7.6,3.9Hz,1H),1.51(dd,J =
+
13.2,3.4Hz,2H),1.46–1.29(m,2H)。MS(ESI)m/z 448(M+H)。
[2664] 实例257
[2665] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
[2666] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.60(s,1H),8.34(d,J =1.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.30(d,J = 1.5Hz,1H),8.16(d,J = 1.3Hz,1H),8.04(d,J= 8.6Hz,1H),7.74(dd,J = 8.6,1.5Hz,1H),4.46(d,J = 7.3Hz,2H),3.86–
3.84(m,2H),3.83(s,3H),3.25(td,J = 11.6,2.2Hz,2H),2.22(ddq,J =
11.3,7.7,3.8Hz,1H),1.50(ddd,J=11.7,4.3,2.5Hz,2H),1.46–1.25(m,2H)。MS(ESI)m/+
z 451(M+H)。
[2667] 实例258
[2668] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺
[2669] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.66(d,J = 1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J = 1.5Hz,1H),8.02(d,J = 8.6Hz,1H),7.72(dd,J= 8.6,1.5Hz,1H),4.44(d,J = 7.2Hz,2H),3.92–3.82(m,2H),3.25(td,J =11.7,2.2Hz,2H),2.21(tt,J = 8.9,4.8Hz,1H),1.49(d,J = 12.4Hz,2H),1.44–
+
1.29(m,2H)。MS(ESI)m/z 437(M+H)。
[2670] 实例259
[2671] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
[2672] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.27(d,J = 2.0Hz,1H),8.61(d,J= 2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.36(s,1H),8.26(d,J = 1.5Hz,1H),8.01(d,J =8.5Hz,1H),7.71(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),4.44(d,J = 7.2Hz,2H),3.86(ddd,J
= 11.4,4.5,1.8Hz,2H),3.25(td,J = 11.7,2.2Hz,2H),2.21(ddp,J =
+
11.2,7.4,3.7Hz,1H),1.58–1.45(m,2H),1.45–1.27(m,2H)。MS(ESI)m/z 454(M+H)。
[2673] 实例260
[2674] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[2675] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J= 1.5Hz,1H),8.00(d,J= 8.5Hz,1H),7.69(dd,J= 8.5,1.5Hz,1H),4.41(d,J= 7.2Hz,2H),3.92–3.81(m,2H),3.25(td,J = 11.6,2.2Hz,2H),2.19(ddp,J =
11.6,7.7,3.8Hz,1H),1.49(dd,J = 13.0,3.5Hz,2H),1.36(qd,J = 12.2,4.6Hz,2H)。
+
MS(ESI)m/z 438(M+H)。
[2676] 实例261
[2677] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺
[2678] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),9.29(s,2H),8.65(s,1H),8.36(s,1H),8.32–8.26(m,1H),8.04(d,J = 8.6Hz,1H),7.74(dd,J
= 8.6,1.5Hz,1H),4.46(d,J = 7.2Hz,2H),3.91–3.83(m,2H),3.26(td,J =
11.7,2.3Hz,2H),2.22(ddd,J = 11.5,7.6,4.1Hz,1H),1.58–1.45(m,2H),1.45–
+
1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)。
[2679] 实例262
[2680] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}吡嗪-2-甲酰胺
[2681] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.31(d,J = 1.5Hz,1H),8.97(d,J= 2.4Hz,1H),8.85(dd,J = 2.5,1.5Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J = 1.6Hz,1H),8.02(d,J = 8.5Hz,1H),7.72(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),4.44(d,J= 7.2Hz,2H),3.86(ddd,J = 11.5,4.4,1.9Hz,2H),3.26(td,J =
11.7,2.2Hz,2H),2.21(ddt,J = 11.4,7.7,3.8Hz,1H),1.60–1.45(m,2H),1.45–
+
1.30(m,2H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)。
[2682] 实例263
[2683] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[2684] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.59(s,1H),8.34(s,1H),8.26(d,J = 1.6Hz,1H),8.01(d,J = 8.5Hz,1H),7.90(d,J =
2.4Hz,1H),7.72(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),6.93(d,J = 2.4Hz,1H),4.43(d,J =
7.2Hz,2H),3.92–3.80(m,3H),3.25(td,J = 11.6,2.2Hz,2H),2.21(ddq,J =
11.5,7.8,4.1Hz,1H),1.49(dd,J = 13.2,3.6Hz,2H),1.44–1.29(m,2H)。MS(ESI)m/z +
437(M+H)。
[2685] 实例264
[2686] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
[2687] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.25(d,J = 1.6Hz,1H),8.01(d,J = 8.5Hz,1H),7.71(dd,J =
8.5,1.5Hz,1H),4.43(d,J = 7.2Hz,2H),3.85(ddd,J = 11.2,4.4,1.8Hz,2H),3.25(td,J=11.7,2.2Hz,2H),2.21(ddq,J=11.3,7.7,3.9Hz,1H),1.59–1.44(m,2H),1.36(qd,J=+
12.0,4.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 438(M+H)。
[2688] 实例265
[2689] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[2690] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.08(d,J =1.6Hz,1H),7.95(d,J = 8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.53(dd,J = 8.4,1.6Hz,1H),4.31(d,J= 7.2Hz,2H),3.90–3.78(m,2H),3.39(dt,J = 12.4,5.9Hz,1H),3.32–
3.11(m,4H),2.12(ddp,J = 11.6,7.6,3.7Hz,1H),1.51–1.21(m,4H)。MS(ESI)m/
+
z426(M+H)。
[2691] 实例266
[2692] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
[2693] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.34(s,2H),8.22(d,J= 1.7Hz,1H),7.99(d,J= 8.6Hz,1H),7.68(dd,J= 8.5,1.5Hz,1H),4.41(d,J= 7.2Hz,2H),3.93–3.81(m,2H),3.25(td,J = 11.7,2.3Hz,2H),2.20(ddd,J =
11.5,7.5,3.9Hz,1H),1.57–1.43(m,2H),1.35(qd,J = 11.9,4.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z +
437(M+H)。
[2694] 实例267
[2695] (3aR,6aS)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺
[2696] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J = 2.2Hz,1H),8.52(d,J =1.1Hz,1H),8.26(d,J = 5.4Hz,1H),8.23(d,J = 1.7Hz,1H),7.99(d,J =
8.5Hz,1H),7.67(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),4.43(d,J = 7.3Hz,2H),3.92–
3.82(m,2H),3.55–3.30(m,2H),3.31–2.96(m,5H),2.70(d,J = 52.3Hz,2H),2.28–+
1.85(m,3H),1.84–1.52(m,2H),1.54–1.30(m,4H)。MS(ESI)m/z 480(M+H)。
[2697] 实例268
[2698] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
[2699] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J = 1.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),8.25–8.19(m,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.44(d,J=
7.2Hz,2H),3.85(ddd,J = 11.6,4.3,2.0Hz,4H),3.77(s,2H),3.34–3.20(m,3H),2.47–
2.27(m,4H),2.20(ddq,J = 11.8,8.1,3.9Hz,1H),1.57–1.37(m,4H)。MS(ESI)m/z +
466(M+H)。
[2700] 实例269
[2701] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
[2702] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.52(s,1H),8.20(s,1H),8.19(d,J = 1.5Hz,1H),7.97(d,J = 8.5Hz,1H),7.64(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),4.41(d,J= 7.3Hz,2H),3.90–3.81(m,2H),3.52(dd,J = 18.3,11.2Hz,3H),3.38(t,J =
12.9Hz,3H),3.30–3.14(m,2H),2.18(ddd,J = 11.5,7.6,4.0Hz,1H),2.02(t,J =
3.1Hz,2H),1.88(t,J = 3.1Hz,1H),1.53–1.43(m,2H),1.37–1.31(m,2H)。MS(ESI)m/z +
452(M+H)。
[2703] 实例270
[2704] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3-氧代环丁烷甲酰胺
[2705] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.56(s,1H),8.29(s,1H),8.26(dd,J = 2.6,1.8Hz,1H),8.02(d,J = 8.6Hz,1H),7.71(dd,J = 8.5,1.5Hz,1H),4.45(d,J= 7.3Hz,2H),3.85(ddd,J = 12.1,4.6,2.0Hz,3H),3.62–3.46(m,1H),3.43–
3.19(m,4H),2.21(ddd,J = 11.3,7.4,3.7Hz,1H),1.49(dd,J = 13.1,3.4Hz,2H),1.44–+
1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z 439(M+H)。
[2706] 实例271
[2707] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2708] 实例271A
[2709] 5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
[2710] 使用甲烷胺代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2711] 实例271B
[2712] 5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺
[2713] 使用实例271A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。MS(DCI)m/e+
200.9(M+H)。
[2714] 实例271C
[2715] 6-溴-2-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
[2716] 将2-氟苯甲酸(128mg,0.91mmol)和羰基二咪唑(170mg,1.05mmol)溶解于丁腈(3mL)中。在室温下搅拌15分钟后,添加实例271B(183mg,0.91mmol)。将反应混合物在 微波反应器中在180℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩并添加乙酸(2mL)。在150℃下加热20分钟后,将残余物在50mL的乙酸乙酯与50mL的水之间分配。除去水层并将有机层用水性饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。
通过硅胶快速层析纯化(用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱),给出标题化合物。MS(DCI)m/e +
305.0(M+H)。
[2717] 实例271D
[2718] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2719] 使用实例271C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.58(m,2H),1.84(m,1H),2.69(m,4H),2.99(m,1H),3.95(s,3H),7.37(d,1H),7.44m,1H),7.65(m,1H),7.75(m,2H),7.81(m,2H),8.28(s,1H),8.+
48(s,1H),10.96(br s,1H)。MS(ESI)m/e 464.2(M+H)。
[2720] 实例272
[2721] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2722] 实例272A
[2723] 6-溴-2-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
[2724] 使用2-(3-氟苯基)乙酸代替2-氟苯甲酸,如实例271C所述制备标题化合物。+
MS(DCI)m/e 318.9(M+H)。
[2725] 实例272B
[2726] (3R)-N-{5-氯-4-[2-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2727] 使用实例272A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,1H),1.60(m,2H),1.85(m,1H),2.2.61(m,3H),2.81(m,1H),2.99(m,1H),3.77(s,3H),4.38(s,2H),7.16(m,3H),7.28(m,1H),7.39(m,1H),7.64(br s,+
1H),7.70(d,1H),8.24(s,1H),8.459s,1H),10.93(br s,1H)。MS(ESI)m/e 478.2(M+H)。
[2728] 实例273
[2729] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺
[2730] 使用1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)哌1
啶-4-甲酸,如实例210C所述制备标题化合物,以提供双盐酸盐。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26–1.57(m,4H),2.08–2.25(m,1H),2.48–2.56(m,2H),3.15–
3.30(m,4H),3.78–3.90(m,4H),4.37(d,J=7.2Hz,2H),7.12–7.23(m,1H),7.57(dd,J=
8.4,1.5Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(s,1H),+ +
9.03(s,2H),9.22(s,1H),10.88(s,1H)。MS(ESI)m/z 452.2(M+H)。
[2731] 使用适当的氨基吡啶(实例49或实例210B)并取代适当的羧酸,基本上如实例189所述制备以下实例(实例274至实例290)。所有实例都通过反相HPLC纯化并分离为三氟乙酸盐。
[2732] 实例274
[2733] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺
[2734] 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δppm 1.53(s,3H),1.58–1.80(m,2H),1.87–2.01(m,2H),3.30–3.46(m,2H),3.59–3.71(m,2H),3.91–
4.03(m,2H),5.59(s,2H),7.13(td,J = 8.9,2.8Hz,1H),7.17–7.27(m,2H),7.34(dd,J =
8.4,1.7Hz,1H),7.36–7.47(m,1H),7.70–7.78(m,1H),7.83(d,J= 8.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.57(s,1H)。MS(ESI)m/e 557(M+H)+。
[2735] 实例275
[2736] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺
[2737] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.96–2.13(m,1H),2.17–2.31(m,1H),2.71–2.99(m,2H),3.11–3.30(m,1H),4.06–4.19(m,1H),4.22–
4.35(m,1H),5.58(s,2H),7.11(td,J = 8.4,2.5Hz,1H),7.15–7.24(m,2H),7.33(dd,J =
8.4,1.7Hz,1H),7.34–7.41(m,1H),7.67–7.76(m,1H),7.81(d,J= 8.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),8.48(s,1H),8.56(s,1H)。MS(ESI)m/e502(M+H)+。
[2738] 实例276
[2739] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[2740] 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.94–2.07(m,1H),2.17–2.29(m,1H),2.66–2.92(m,2H),3.14–3.29(m,1H),3.97–
4.11(m,1H),4.15–4.28(m,1H),5.58(s,2H),6.82–6.84(m,1H),7.04–
7.07(m,1H),7.08–7.15(m,1H),7.16–7.25(m,2H),7.33(dd,J =
8.4,1.7Hz,1H),7.35–7.42(m,1H),7.71–7.74(m,1H),7.81(d,J= 8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.48(s,1H),8.56(s,1H)。MS(ESI)m/e 501(M+H)+。
[2741] 实例277
[2742] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
[2743] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.88–1.94(m,2H),2.72–2.81(m,2H),4.32–4.36(m,2H),5.59(s,2H),7.06–7.16(m,1H),7.17–
7.26(m,2H),7.33–7.43(m,2H),7.76–7.86(m,3H),7.90–7.93(m,1H),8.40–8-
.42(m,1H),8.47–8.53(m,1H),8.56–8.58(m,1H)。MS(ESI)m/e 514(M+H)+。
[2744] 实例278
[2745] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺
[2746] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 3.76–3.79(m,1H),4.18–4.29(m,1H),5.58(s,2H),7.06–7.24(m,3H),7.32(dd,J = 8.4,1.7Hz,1H),7.36–
7.43(m,1H),7.70–7.78(m,1H),7.83(d,J= 8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.50(s,1H),8.56(s,1H)。MS(ESI)m/e 474(M+H)+。
[2747] 实例279
[2748] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺
[2749] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 2.18(s,3H),2.33–2.43(m,4H),3.18–3.29(m,4H),3.74–3.79(m,2H),5.58(s,2H),7.13(td,J = 8.6,2.5Hz,1H),7.16–
7.25(m,2H),7.31–7.36(m,1H),7.37–7.44(m,1H),7.71–7.77(m,1H),7.83(d,J =
8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.51(s,1H),8.57(s,1H)。MS(ESI)m/e 557(M+H)+。
[2750] 实例280
[2751] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺
[2752] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.95–2.06(m,1H),2.11–2.28(m,2H),2.32–2.45(m,1H),4.30–4.42(m,1H),5.58(s,2H),7.09–
7.16(m,1H),7.16–7.20(m,1H),7.20–7.24(m,1H),7.33(dd,J= 8.3,1.7Hz,1H),7.36–
7.44(m,1H),7.70–7.74(m,1H),7.82(d,J= 8.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.48(s,1H),8.56(s,1H)。MS(ESI)m/e 464(M+H)+。
[2753] 实例281
[2754] N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N2-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺
[2755] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 2.68(s,6H),3.88(s,2H),5.58(s,2H),7.13(td,J = 9.1,2.8Hz,1H),7.17–7.26(m,2H),7.33(dd,J = 8.4,1.7Hz,1H),7.36–
7.45(m,1H),7.69–7.77(m,1H),7.82(d,J= 8.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.47(s,1H),8.57(s,1H)。MS(ESI)m/e 517(M+H)+。
[2756] 实例282
[2757] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)丙酰胺
[2758] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.21–1.47(m,4H),1.53(s,3H),1.59–1.81(m,2H),1.87–2.02(m,2H),3.13–3.29(m,2H),3.31–3.46(m,2H),3.58–
3.73(m,2H),3.76–3.88(m,3H),3.91–4.03(m,2H),4.23(d,J=7.2Hz,2H),7.34(dd,J=
8.4,1.7Hz,1H),7.81(d,J= 8.4Hz,1H),7.83–7.89(m,1H),8.21(s,1H),8.35(s,1H),8.5
4(s,1H)。MS(ESI)m/e 547(M+H)+。
[2759] 实例283
[2760] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺
[2761] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.46(m,4H),1.97–2.15(m,2H),2.18–2.32(m,1H),2.76–3.05(m,2H),3.14–3.29(m,3H),3.75–
3.87(m,2H),4.07–4.15(m,1H),4.22(d,J=7.1Hz,2H),4.26–4.36(m,1H),7.32(dd,J=
8.4,1.7Hz,1H),7.79(d,J= 8.5Hz,1H),7.82–7.85(m,1H),8.21(s,1H),8.35(s,1H),8.4
2(s,1H),8.51(s,1H)。MS(ESI)m/e 492(M+H)+。
[2762] 实例284
[2763] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[2764] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.46(m,4H),1.94–2.17(m,2H),2.19–2.27(m,1H),2.69–2.89(m,2H),3.16–3.26(m,3H),3.79–
3.86(m,2H),3.97–4.11(m,1H),4.17–4.26(m,3H),6.83(d,J = 1.4Hz,1H),7.05(d,J =
1.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.82–7.86(m,1H),8.23(s,1H),8.35(s,1H),8.51(s,1H)。MS(ESI)m/e 491(M+H)+。
[2765] 实例285
[2766] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
[2767] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.23–1.47(m,4H),1.87–1.99(m,2H),2.03–2.17(m,1H),2.76–2.87(m,2H),3.18–3.27(m,2H),3.79–
3.85(m,2H),4.20–4.26(m,2H),4.33–4.40(m,2H),7.32–7.41(m,1H),7-
.79–7.85(m,1H),7.85–7.94(m,2H),8.12–8.63(m,4H)。MS(ESI)m/e 504(M+H)+。
[2768] 实例286
[2769] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-氨磺酰基乙酰胺
[2770] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.46(m,4H),2.02–2.17(m,1H),3.13–3.29(m,2H),3.76–3.88(m,4H),4.17–4.28(m,2H),7.33(dd,J =
8.4,1.6Hz,1H),7.81(d,J= 8.5Hz,1H),7.83–7.85(m,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.5
3(s,1H)。MS(ESI)m/e 464(M+H)+。
[2771] 实例287
[2772] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(乙基磺酰基)甘氨酰胺
[2773] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.24(t,J = 7.3Hz,3H),1.27–1.37(m,2H),1.36–1.46(m,2H),2.03–2.16(m,1H),3.07(q,J = 7.4Hz,2H),3.18–
3.27(m,2H),3.80–3.85(m,2H),3.93(s,2H),4.16–4.28(m,2H),7.34(dd,J =
8.4,1.7Hz,1H),7.80(d,J= 8.4Hz,1H),7.82–7.84(m,1H),8.20(s,1H),8.35(s,1H),8.5
0(s,1H)。MS(ESI)m/e 492(M+H)+。
[2774] 实例288
[2775] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-氧代-D-脯氨酰胺
[2776] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.21–1.46(m,4H),1.93–2.31(m,4H),2.31–2.47(m,1H),3.18–3.29(m,2H),3.80–3.88(m,2H),4.18–
4.28(m,2H),4.32–4.43(m,1H),7.33(dd,J = 8.3,1.7Hz,1H),7.80(d,J =
8.5Hz,1H),7.82–7.86(m,1H),8.23(s,1H),8.35(s,1H),8.51(s,1H)。MS(ESI)m/
e454(M+H)+。
[2777] 实例289
[2778] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡2
啶-2-基}-N-(二甲基氨磺酰基)甘氨酰胺
[2779] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.19–1.46(m,4H),2.03–2.14(m,1H),2.68(s,6H),3.15–3.29(m,2H),3.79–3.87(m,2H),3.89(s,2H),4.18–
4.28(m,2H),7.34(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.82–7.86(m,1H),8.2
1(s,1H),8.35(s,1H),8.50(s,1H)。MS(ESI)m/e 507(M+H)+。
[2780] 实例290
[2781] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙酰胺
[2782] 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D 2 O)δppm1.26–1.49(m,6H),2.15(s,1H),2.83(s,3H),2.96–3.34(m,7H),3.81–
3.86(m,3H),4.31–4.38(m,2H),4.49(s,2H),7.54(dd,J = 8.4,1.6Hz,1H),7.93(d,J= 8.5Hz,1H),8.03–8.15(m,1H),8.20(s,1H),8.59(s,1H),9.07(s,1H)。MS(ESI)m/e
547(M+H)+。
[2783] 实例291
[2784] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2785] 实例291A
[2786] 5-溴-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-2-硝基苯胺
[2787] 使用4-甲基磺酰基苄胺盐酸盐代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2788] 实例291B
[2789] 5-溴-N1-(4-(甲基磺酰基)苄基)苯-1,2-二胺
[2790] 使用实例291A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2791] 实例291C
[2792] 6-溴-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[2793] 使用实例291B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2794] 实例291D
[2795] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2796] 使用实例291C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(m,3H),1.93(m,1H),2.71(m,3H),2.92(m,2H),3.09(m,1H),
2.18(s,3H),6.18(m,2H),7.49(d,1H),7.61(d,2H),7.91(d,2H),8.10(br s,1H),8.22(br +
s,2H),8.52(s,1H),11.03(br s,1H)。MS(ESI)m/e525.1(M+H)。
[2797] 使用实例210B代替实例49并取代适当的甲酸,基本上如实例189所述制备以下实例(实例292至实例302)。所有产物都通过反相HPLC纯化并分离为三氟乙酸盐。
[2798] 实例292
[2799] 顺式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺
[2800] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.24–1.35(m,2H),1.38–1.45(m,2H),1.98–2.18(m,3H),2.35–2.45(m,2H),2.81–2.92(m,1H),3.14–
3.28(m,2H),3.31–3.45(m,1H),3.80–3.88(m,2H),4.19–4.27(m,2H),7.33(dd,J =
8.5,1.7Hz,1H),7.80(d,J= 8.4Hz,1H),7.82–7.87(m,1H),8.25(s,1H),8.35(s,1H),8.4
7(s,1H)。MS(ESI)m/e 440(M+H)+。
[2801] 实例293
[2802] 反式-3-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环丁烷甲酰胺
[2803] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.24–1.36(m,2H),1.36–1.46(m,2H),2.06–2.21(m,3H),2.36–2.47(m,2H),3.17–3.34(m,3H),3.55–
3.68(m,1H),3.79–3.88(m,2H),4.19–4.27(m,2H),7.34(dd,J =
8.3,1.7Hz,1H),7.80(d,J= 8.4Hz,1H),7.83–7.87(m,1H),8.26(s,1H),8.35(s,1H),8.4
7(s,1H)。MS(ESI)m/e 440(M+H)+。
[2804] 实例294
[2805] (1R,5S,6r)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
[2806] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.35(m,2H),1.35–1.45(m,2H),1.80–1.83(m,1H),2.05–2.13(m,1H),2.76–2.85(m,3H),2.93–
3.04(m,3H),3.14–3.28(m,2H),3.80–3.85(m,2H),4.18–4.26(m,2H),7.32(dd,J =
8.4,1.6Hz,1H),7.79(d,J= 8.3Hz,1H),7.81–7.86(m,1H),8.18(s,1H),8.34(s,1H),8.4
6(s,1H)。MS(ESI)m/e 452(M+H)+。
[2807] 实例295
[2808] (2R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺
[2809] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.19–1.46(m,6H),2.05–2.16(m,1H),3.17–3.29(m,4H),3.79–3.87(m,3H),4.23(d,J = 7.3Hz,2H),7.35(dd,J =
8.4,1.7Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.35(s,1H),
8.51(s,1H)。MS(ESI)m/e 426(M+H)+。
[2810] 实例296
[2811] 6-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
[2812] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.20–1.36(m,2H),1.36–1.45(m,2H),1.85–1.93(m,1H),1.94–2.03(m,1H),2.05–2.16(m,2H),2.15–
2.27(m,4H),2.34–2.42(m,1H),3.14–3.32(m,3H),3.32–3.46(m,1H),3-
.80–3.86(m,2H),4.19–4.27(m,2H),7.33(dd,J= 8.3,1.6Hz,1H),7.76–7.86(m,2H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI)m/e 480(M+H)+。
[2813] 实例297
[2814] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-2-(呋喃-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
[2815] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.23–1.43(m,6H),2.06–2.13(m,1H),2.42–2.46(m,1H),2.79–2.84(m,4H),3.22(t,J = 11.4Hz,3H),3.80–
3.84(m,2H),4.21–4.26(m,2H),4.57(s,1H),6.46–6.50(m,2H),7.34(dd,J =
8.3,1.6Hz,1H),7.63–7.68(m,1H),7.76–7.88(m,2H),8.22(s,1H),8.35(s,1H),8.53(s,
1H)。MS(ESI)m/e 535(M+H)+。
[2816] 实例298
[2817] 1-氨基-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}环戊烷甲酰胺
[2818] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.25–1.45(m,5H),1.56–1.62(m,2H),1.66–1.74(m,2H),1.78–1.83(m,2H),1.99–2.13(m,2H),3.17–
3.28(m,2H),3.80–3.84(m,2H),4.21–4.24(m,2H),7.31–7.36(m,1H),7-
.78–7.82(m,1H),7.82–7.88(m,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H),8.49(s,1H)。MS(ESI)m/e
454(M+H)+。
[2819] 实例299
[2820] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺5,5-二氧化物
[2821] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.22–1.36(m,2H),1.36–1.46(m,2H),2.04–2.27(m,2H),3.08–3.16(m,1H),3.18(s,1H),3.19–
3.28(m,2H),3.49–3.58(m,2H),3.62–3.73(m,4H),3.81–3.86(m,2H),4.20–4-
.26(m,2H),7.31–7.38(m,1H),7.78–7.83(m,1H),7.83–7.89(m,1H),8.27(s,1H),8.35(s,1H),8.54(s,1H)。MS(ESI)m/e 530(M+H)+。
[2822] 实例300
[2823] (2S,3R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺
[2824] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 0.72–0.81(m,2H),1.23–1.36(m,2H),1.36–1.47(m,2H),1.45–1.60(m,1H),2.04–2.17(m,1H),2.73–
2.83(m,2H),2.96–3.04(m,2H),3.18–3.27(m,2H),3.64–3.72(m,2H),3-
.80–3.95(m,2H),4.20–4.42(m,2H),7.30–7.39(m,1H),7.78–7.83(m,1H),7.83–
7.87(m,1H),8.20–8.31(m,1H),8.35(s,1H),8.51(s,1H)。MS(ESI)m/e 454(M+H)+。
[2825] 实例301
[2826] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺
[2827] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.23–1.36(m,2H),1.36–1.45(m,2H),1.94–2.07(m,2H),2.06–2.16(m,1H),2.64–2.73(m,2H),2.78–
2.90(m,2H),2.97–3.07(m,2H),3.20–3.28(m,2H),3.80–
3.88(m,2H),4.19–4.27(m,2H),7.18–7.26(m,2H),7.32(dd,J =
8.3,1.6Hz,1H),7.46–7.51(m,2H),7.80(d,J= 8.4Hz,1H),7.82–7.84(m,1H),8.15(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI)m/e 548(M+H)+。
[2828] 实例302
[2829] N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]吡啶-2-基}-1-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[2830] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 1.24–1.36(m,2H),1.36–1.46(m,2H),2.04–2.15(m,2H),2.21–2.36(m,3H),2.62–2.75(m,1H),2.80–
2.91(m,1H),3.00–3.11(m,1H),3.18–3.27(m,4H),3.32–3.40(m,1H),3-
.43–3.55(m,1H),3.80–3.87(m,2H),4.19–4.25(m,2H),7.34(dd,J =
8.3,1.6Hz,1H),7.81(d,J= 8.3Hz,1H),7.83–7.86(m,1H),8.17–8.24(m,1H),8.35(s,1H),8.52(s,1H)。MS(ESI)m/e 544(M+H)+。
[2831] 实例303
[2832] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2833] 实例303A
[2834] 2-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)乙酮
[2835] 向配备有隔膜的两打兰小瓶中填充6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.04g,5.28mmol)、2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(1.489g,6.86mmol)和N,N-二甲基甲酰 胺
(12.48mL)。然后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.844mL,10.56mmol)并将混合物在
80℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后,将混合物用50mL的乙酸乙酯稀释并倾倒进125mL分液漏斗中。将有机层用水(50mL)和饱和水性盐水(40mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用10%-80%乙酸乙酯/己烷
+ +
的梯度洗脱),提供标题化合物。MS(ESI)m/z 335.0(M+H)。
[2836] 实例303B
[2837] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2838] 使用实例303A代替实例253A,如实例253B所述制备受叔丁氧羰基保护的标题化合物。将叔丁氧基羰基中间体溶解于3mL的二氯甲烷中并用3mL的三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟,然后浓缩。将残余物用25mL的乙酸乙酯处理并倾倒进60mL分液漏斗中。将有机混合物用稀释的水性碳酸钾(水中的10%重量,1x20mL)、饱和水性碳酸钠(1x20mL)和饱和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物并且最终是含有5%的三乙胺的乙酸乙酯中的甲醇/水的2:1混合物的30%溶液的梯度洗脱),提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.43–1.74(m,3H),1.87–1.99(m,1H),2.57–2.89(m,3H),2.92–3.01(m,1H),3.09–
3.16(m,1H),6.05(s,2H),6.73(d,J = 3.2Hz,1H),7.59(td,J = 8.5,2.6Hz,1H),7.63–
7.72(m,1H),7.76(d,J=3.3Hz,1H),7.84–7.91(m,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),8.13(d,J=1.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.49(s,1H),10.98(s,1H)。MS(ESI+)m/z 492.4(M+H)+。
[2839] 实例304
[2840] N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲酰胺
[2841] 实例304A
[2842] 6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
[2843] 使用6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶代替6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑并且还使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶代替1-(溴甲基)-3-氟苯,使用描述于实例251A中的条件制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 306.0(M+H)+。
[2844] 实例304B
[2845] 5-氯-4-(1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-胺
[2846] 使用实例304A代替实例13C,如实例210B所述制备标题化合物。MS(ESI+)m/z +354.0(M+H)。
[2847] 实例304C
[2848] N-(5-氯-4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲酰胺
[2849] 使用3-氧代环丁烷甲酸代替2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-5-甲酸并1
使用实例304B代替实例210B,如实例211所述制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.22–3.32(m,4H),3.46–3.57(m,1H),5.62(s,2H),6.74(d,J =
3.3Hz,1H),7.71(dt,J = 9.7,2.3Hz,1H),8.04(d,J = 3.3Hz,1H),8.25–
8.28(m,1H),8.30(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.45–8.48(m,1H),8.50(d,J=2.8Hz,1+ +
H),8.53(s,1H),11.08(s,1H)。MS(ESI)m/z 450.3(M+H)。
[2850] 实例305
[2851] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-6-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2852] 实例305A
[2853] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2854] 使用6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶代替实例253A,如实例253B所述制备标题化+ +合物。MS(ESI)m/z 456.0(M+H)。
[2855] 实例305B
[2856] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(1-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2857] 向两打兰小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺(570μl)中的实例305A(52mg,0.114mmol)、5-(溴甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(51.6mg,0.228mmol)、碳酸铯(111mg,0.342mmol)以及碘化四丁铵(42.1mg,0.114mmol)。将小瓶用隔膜加帽并将混合物在75℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后,将混合物在水与乙酸乙酯之间分配(各自10mL)。除去有机层并用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩,并且通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用40%-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),以给出标题化合
+ +
物。MS(ESI)m/z 599.3(M+H)。
[2858] 实例305C
[2859] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-6-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2860] 将实例305B(63mg,0.105mmol)溶解于1.5mL的二氯甲烷中并添加三氟乙酸(1.5mL)并且将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。使用水中的10%-95%乙腈
/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化,提供呈
双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.79–2.07(m,3H),2.09–
2.22(m,1H),3.00–3.12(m,1H),3.21–3.30(m,2H),3.33–3.46(m,2H),4.32(s,3H),5.86(s,2H),6.99(d,J=3.1Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),8.
10(s,1H),8.32(s,1H),8.39(d,J=3.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.76–8.87(m,2H)。MS(ESI+)+
m/z 501.4(M+H)。
[2861] 实例306
[2862] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2863] 实例306A
[2864] 2-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮
[2865] 使用2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮代替2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮,使+ +
用描述于实例303A中的条件制备标题化合物。MS(ESI)m/z 325.0(M+H)。
[2866] 实例306B
[2867] (R)-叔丁基3-(5-氯-4-(1-(2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2868] 使用实例306A代替实例253A,使用描述于实例253B中的条件制备标题化合物。+ +
MS(ESI)m/z 582.3(M+H)。
[2869] 实例306C
[2870] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2871] 将实例306B溶解于3mL的二氯甲烷中并且将混合物用3mL的三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。将残余物添加至25mL的乙酸乙酯中并倾倒进60mL分液漏斗中。将有机混合物用稀释的水性碳酸钾(水中的10%重量,1x20mL)、饱和水性碳酸钠(1x20mL)和饱和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物并且最终是含有5%的三乙胺的乙酸乙酯中的甲醇/水的2:1混合物的30%溶液的梯度洗脱),提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm
1.32–1.44(m,1H),1.51–1.66(m,4H),1.79–1.90(m,3H),2.54–2.64(m,1H),2.64–
2.72(m,1H),2.74–2.82(m,1H),2.82–2.92(m,1H),2.96(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),3.33–
3.43(m,3H),3.85–3.96(m,2H),5.44(s,2H),6.68(d,J = 3.1Hz,1H),7.67(d,J =
3.3Hz,1H),7.95–8.01(m,1H),8.24(s,1H),8.43(d,J= 1.9Hz,1H),8.48(s,1H),10.96(s,1H)。MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)+。
[2872] 实例307
[2873] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2874] 将实例306B(140mg,0.241mmol)溶解于甲醇(1203μl)中并添加硼氢化钠(27.3mg,0.722mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟,然后用20mL的乙酸乙酯稀释并倾倒进分液漏斗中。将有机层用水(1x25mL)和饱和水性盐水(1x25mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%
乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物的梯度洗脱),提供受叔丁氧羰基保护的中间体。然后,将中间体用2mL的二氯甲烷和2mL的三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化获得的残余物,以提供呈
1
双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.44–2.06(m,8H),2.10–
2.23(m,1H),2.98–3.17(m,2H),3.24–3.34(m,2H),3.36–3.51(m,3H),3.63–
3.75(m,1H),3.95–4.05(m,2H),4.37(dd,J = 14.5,9.2Hz,1H),4.59(dd,J =
14.7,2.7Hz,1H),6.93(d,J=3.2Hz,1H),8.20(d,J=3.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.52(s,1H)+ +
,8.75(s,1H),8.80(s,1H)。MS(ESI)m/z 484.4(M+H)。
[2875] 实例308
[2876] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2877] 实例308A
[2878] (1R,4R)-4-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)-1-甲基环己醇
[2879] 使用(1r,4r)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇盐酸盐代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2880] 实例308B
[2881] (1R,4R)-4-(((2-氨基-5-溴苯基)氨基)甲基)-1-甲基环己醇
[2882] 使用实例308A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2883] 实例308C
[2884] (1R,4R)-4-((6-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)-1-甲基环己醇
[2885] 使用实例308B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2886] 实例308D
[2887] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2888] 使用实例308C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(m,5H),1.33(m,2H),1.44(m,1H),1.61(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.63(m,2H),2.81(m,2H),4.64(d,2H),7.44(d,1H),7.99(s,1H),8.12(d,1H),8+
.22(s,1H),8.45(s,1H),10.66(br s,1H)。).MS(ESI)m/e 483.1(M+H)。
[2889] 实例309
[2890] (3R)-N-(5-氯-4-{5-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2891] 实例309A
[2892] (R)-5-溴-4-氟-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-硝基苯胺
[2893] 使用4-溴-2,5-二氟硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝基苯并且还使用(R)-1-(3-氟苯基)乙胺代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2894] 实例309B
[2895] (R)-5-溴-4-氟-N1-(1-(3-氟苯基)乙基)苯-1,2-二胺
[2896] 使用实例309A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2897] 实例309C
[2898] (R)-6-溴-5-氟-1-(1-(3-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[2899] 使用实例309B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2900] 实例309D
[2901] (3R)-N-(5-氯-4-{5-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2902] 使用实例309C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.58(m,2H),1.84(m,1H),2.08(d,3H),2.63(m,3H),2.80(m,1H),2.98(m,1H),8.42(q,1H),7.14(m,1H),7.21(m,1H),7.32(m,1H),7.39(m,1H),8+
.11(m,2H),8.23(s,1H),8.52(s,1H),11.08(br s,1H)。MS(ESI)m/e 497.1(M+H)。
[2903] 实例310
[2904] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸酯
[2905] 实例310A
[2906] 甲基4-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)苯甲酸酯
[2907] 使用甲基4-(氨基甲基)苯甲酸酯盐酸化物代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2908] 实例310B
[2909] 甲基4-(((2-氨基-5-溴苯基)氨基)甲基)苯甲酸酯
[2910] 使用实例310A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2911] 实例310C
[2912] 甲基4-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯
[2913] 使用实例310B代替实例8B,如实例8C所述制备标题化合物。
[2914] 实例310D
[2915] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸酯
[2916] 使用实例310C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,1H),1.59(m,2H),1.85(m,1H),2.63(m,3H),2.82(m,1H),
2.99(m,1H),3.82(s,3H),5.68(br s,2H),7.29(d,1H),7.46(d,2H),7.68(s,1H),7.79(d,1H),7.93(d,2H),8.18(s,1H),8.42(s,1H),8.55(s,1H),10.91(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
504.1(M+H)。
[2917] 实例311
[2918] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸酯
[2919] 实例311A
[2920] 甲基4-((6-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苯甲酸酯
[2921] 使用实例310B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2922] 实例311B
[2923] 甲基4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸酯
[2924] 使用实例311A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.59(m,2H),1.85(m,1H),2.63(m,3H),2.83(m,1H),2.99(m,1H),3.83(s,3H),6.15(s,2H),7.49(m,3H),7.95(d,2H),8.07(s,1H),8.21(d,1H),8+
.24(s,1H),8.49(s,1H),11.00(br s,1H)。MS(ESI)m/e 505.1(M+H)。
[2925] 实例312
[2926] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2927] 实例312A
[2928] 5-溴-N-(3-(3-氟苯基)丙基)-2-硝基苯胺
[2929] 使用3-(3-氟苯基)丙-1-胺盐酸盐代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2930] 实例312B
[2931] 5-溴-N1-(3-(3-氟苯基)丙基)苯-1,2-二胺
[2932] 使用实例312A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2933] 实例312C
[2934] 6-溴-1-(3-(3-氟苯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑
[2935] 使用实例312B代替实例8B,如实例8C所述制备标题化合物。
[2936] 实例312D
[2937] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2938] 使用实例312C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,1H),1.60(m,2H),1.87(m,1H),2.15(m,2H),2.56(m,1H),2.64(m,3H),2.73(t,1H),2.84(m,1H),3.01(m,1H),4.33(t,2H),7.03(m,3H),7.30(m,
2H),7.76(m,2H),8.25(s,1H),8.36(s,1H),8.47(s,1H),10.95(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
492.2(M+H)。
[2939] 实例313
[2940] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2941] 实例313A
[2942] 6-溴-1-(3-(3-氟苯基)丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[2943] 使用实例312B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2944] 实例313B
[2945] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[3-(3-氟苯基)丙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2946] 使用实例313A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.60(m,2H),1.86(m,1H),2.27(m,2H),2.59(m,1H),2.67(m,4H),2.82(m,1H),3.00(m,1H),4.79(t,2H),7.00(m,3H),7.29(q,1H),7.48(d,
1H),8.05(s,1H),8.17(d,1H),8.29(s,1H),8.51(s,1H),11.01(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
493.1(M+H)。
[2947] 实例314
[2948] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸
[2949] 将实例311B(52mg,0.10mmol)溶解于四氢呋喃中并添加氢氧化锂水溶液(1mL,1M)。在室温下搅拌24小时后,将反应用2摩尔盐酸水溶液酸化并浓缩。通过反相HPLC纯化(Sunfire 5μM,50X250mm)(用水(含有0.1%三氟乙酸)中的5%-50%乙腈洗脱),
1
提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(m,2H),1.84(m,1H),2.05(m,1H),2.91(m,1H),3.04(m,2H),3.18(m,1H),3.33(m,1H),6.14(s,2H),7.44(d,2H),7.49(d,1H),7.92(d,2H),8.06(s,1H),8.21(m,2H),8.54(s,1H),11.07(s,1H)。MS(ESI)m/e +
491.1(M+H)。
[2950] 实例315
[2951] 4-{[6-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-苯并三唑-1-基]甲基}苯甲酸
[2952] 分离作为实例314中的副产物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.12(s,2H),6.63(s,1H),7.45(m,3H),7.91(d,2H),8.02(s,1H),8.12(s,1H),8.18(d,1H)。MS(ESI)+m/e 380.1(M+H)。
[2953] 实例316
[2954] (3R)-N-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2955] 实例316A
[2956] (R)-叔丁基3-(4-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[2957] 使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸代替2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-5-甲酸并且还使用4-溴吡啶-2-胺代替实例210B,使用描述于实例211中的条+ +
件制备标题化合物。MS(ESI)m/z 384.2(M+H)。
[2958] 实例316B
[2959] (3R)-N-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2960] 使用实例13C代替实例253A并且还使用实例316A代替实例1B,使用描述于实例253B中的条件制备受叔丁氧羰基保护的标题化合物。将中间体溶解于3mL的二氯甲烷中并用3mL的三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。将残余物用25mL的乙酸乙酯处理并倾倒进60mL分液漏斗中。将有机混合物用稀释的水性碳酸钾(水中的
10%重量,1x20mL)、饱和水性碳酸钠(1x20mL)和饱和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化( 柱)(用50%-100%
乙酸乙酯/己烷,随后是乙酸乙酯中的10%的2:1甲醇:水混合物并且最终是含有5%
的三乙胺的、乙酸乙酯中的甲醇/水的2:1混合物的30%溶液的梯度洗脱),提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29–1.49(m,5H),1.56–1.71(m,2H),1.80–
1.94(m,1H),2.06–2.21(m,1H),2.53–2.67(m,2H),2.67–2.87(m,2H),2.95–
3.05(m,1H),3.18–3.28(m,2H),3.76–3.89(m,2H),4.25(d,J = 7.2Hz,2H),7.49(dd,J= 5.3,1.6Hz,1H),7.53(dd,J = 8.4,1.6Hz,1H),7.77(d,J = 8.4Hz,1H),8.04(d,J =
1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.36(d,J = 5.2Hz,1H),8.46(d,J = 1.5Hz,1H),10.74(s,1H)。
MS(ESI+)m/z 420.3(M+H)+。
[2961] 实例317
[2962] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟 吡啶 -3-基)甲 基]-1H-吡 咯并[3,2-b] 吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2963] 实例317A
[2964] 6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
[2965] 将N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4.00g,20.30mmol)、氢化钠(0.89g,22.33mmol)的混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加3-(氯甲基)-5-氟吡啶(3.25g,22.33)。将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用100mL的乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,以获得粗标题化合物,将其直接用于下一步骤。
[2966] 实例317B
[2967] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[(5-氟 吡啶 -3-基)甲 基]-1H-吡 咯并[3,2-b] 吡啶-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2968] 使用实例317A代替实例1D,如实例1E所述制备标题化合物。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)
1
纯化,提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-2.15(m,4H)2.86-3.43(m,5H)5.64(s,2H)6.79(d,J=3.05Hz,1H)7.60(d,J=9.46Hz,1H)8.06(d,J=3.36Hz,1H)8.18(s,1H)8.34(s,1H)8.41-8.49(m,2H)8.52(d,J=1.83Hz,1H)8.63(s,br+
,2H)10.75(s,1H)。MS(ESI)m/e 465(M+H)。
[2969] 实例318
[2970] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[1-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2971] 实例318A
[2972] 5-溴-2-硝基-N-(1-(吡啶-3-基)乙基)苯胺
[2973] 使用1-(吡啶-3-基)乙胺二盐酸盐代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[2974] 实例318B
[2975] 5-溴-N1-(1-(吡啶-3-基)乙基)苯-1,2-二胺
[2976] 使用实例318A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2977] 实例318C
[2978] 6-溴-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[2979] 使用实例318B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2980] 实例318D
[2981] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[1-(吡啶-3-基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[2982] 使用实例318C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(m,3H),1.87(m,1H),2.13(m,3H),2.67(m,3H),2.86(m,1H),3.02(m,1H),6.51(q,1H),7.39(m,1H),7.47(d,1H),7.81(d,1H),8.04(s,1H),8.21(m,2H),8+
.51(m,2H),8.71(s,1H),11.01(br s,1H)。MS(ESI)m/e 462.1(M+H)。
[2983] 实例319
[2984] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2985] 实例319A
[2986] 5-溴-N-(3-氟苄基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺
[2987] 使用1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝基苯,如实例8A所述制备标题化合物。
[2988] 实例319B
[2989] 5-溴-N1-(3-氟苄基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺
[2990] 使用实例319A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[2991] 实例319C
[2992] 6-溴-1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
[2993] 使用实例319B代替实例8B,如实例8C所述制备标题化合物。
[2994] 实例319D
[2995] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[2996] 使用实例319C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(m,1H),1.65(m,2H),1.86(m,1H),2.62(m,2H),2.83(m,2H),3.02(m,1H),3.76(s,3H),5.48(s,2H),7.08(m,3H),7.36(m,3H),8.04(s,1H),8.30(d,2H),1+
0.62(br s,1H)。MS(ESI)m/e 494.1(M+H)。
[2997] 实例320
[2998] 4-{[6-(5-氯-2-{[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸
[2999] 使用实例310D代替实例311B,如实例314所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(m,2H),1.82(m,1H),2.04(m,1H),2.98(m,3H),3.18(m,1H),3.33(m,1H),5.70(s,2H),7.36(d,1H),7.45(d,2H),7.74(s,1H),7.85(d,1H),7.92(d,2H),8+
.15(s,1H),8.49(s,1H),8.78(s,1H),11.01(s,1H)。MS(ESI)m/e 490.1(M+H)。
[3000] 实例321
[3001] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3002] 实例321A
[3003] 6-溴-1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[3004] 使用实例319B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3005] 实例321B
[3006] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-5-甲氧基-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3007] 使用实例321A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(m,2H),1.81(m,2H),2.04(m,1H),2.84(m,1H),3.09(m,2H),3.24(m,1H),3.87(s,3H),5.98(s,2H),7.18(m,3H),7.41(m,1H),7.68(m,1H),7.79(m,1H),8+
.09(s,1H),8.46(s,1H),10.78(br s,1H)。MS(ESI)m/e 495.1(M+H)。
[3008] 实例322
[3009] (1R,4R,6R)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺
[3010] 使用(1R,4R,6R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸,如实例210C所述制备受叔丁氧羰基保护的标题
化合物。将中间体溶解于3mL的二氯甲烷中并添加3mL的三氟乙酸。将混合物搅拌15
分钟并浓缩。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲
罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化获得的残余物,以提供呈双三氟乙酸盐的标题化
1
合 物。H NMR(400MHz,甲 醇-d4)δppm 1.40–1.64(m,4H),1.74–1.83(m,1H),1.96–
2.15(m,3H),2.26–2.40(m,1H),2.75–2.83(m,1H),3.03–3.16(m,2H),3.19(dt,J =
11.1,3.2Hz,1H),3.38(td,J=11.7,2.3Hz,2H),3.91–4.00(m,2H),4.26(s,1H),4.50(d,J=7.3Hz,2H),7.78(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),8.18(d,J=1.5Hz,1+ +
H),8.26(s,1H),8.46(s,1H),9.54(s,1H)。MS(ESI)m/z 466.3(M+H)。
[3011] 实例323
[3012] (1R,4R,6S)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺
[3013] 使用(1R,4R,6S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸,使用描述于实例210C中的条件制备受叔丁氧羰基保护的标题化合物。将中间体溶解于3mL的二氯甲烷中并添加3mL的三氟乙酸。将混合物搅拌15分钟并浓缩。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2) AXIA柱)纯化获得的残余物,以提供呈双三氟乙酸盐的标
题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.39–1.63(m,4H),1.66–1.77(m,1H),1.84–
1.99(m,2H),2.20–2.40(m,2H),2.78–2.87(m,1H),3.15–3.27(m,3H),3.38(td,J =
11.7,2.3Hz,2H),3.89–4.01(m,2H),4.27–4.35(m,1H),4.49(d,J=7.3Hz,2H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.34(s,1H),8.48(s,1H),9.51(s,1H)。
MS(ESI+)m/z 466.3(M+H)+。
[3014] 实例324
[3015] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3016] 实例324A
[3017] 5-溴-2-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯胺
[3018] 使用2-噻吩甲基胺代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[3019] 实例324B
[3020] 5-溴-N1-(噻吩-2-基甲基)苯-1,2-二胺
[3021] 使用实例324A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3022] 实例324C
[3023] 6-溴-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[3024] 使用实例324B代替实例8B,如实例8C所述制备标题化合物。
[3025] 实例324D
[3026] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3027] 使用实例324C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(m,1H),1.65(m,2H),1.93(m,1H),2.71(m,3H),2.89(m,1H),3.07(m,1H),5.84(s,2H),7.04(m,1H),7.30(m,1H),7.38(m,1H),7.50(d,1H),7.82(d,
1H),7.89(s,1H),8.28(s,1H),8.51(s,1H),8.55(s,1H),11.00(br s,1H)。MS(ESI)m/e +
452.1(M+H)。
[3028] 实例325
[3029] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3030] 实例325A
[3031] 6-溴-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[3032] 使用实例324B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3033] 实例325B
[3034] (3R)-N-{5-氯-4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3035] 使用实例325A代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,1H),1.59(m,2H),1.85(m,1H),2.61(m,3H),2.81(m,1H),2.97(m,1H),6.26(s,2H),7.00(m,1H),7.31(m,1H),7.48(m,2H),8.14(s,1H),8.19(d,1H),8+
.28(s,1H),8.51(s,1H),11.02(br s,1H)。MS(ESI)m/e 453.1(M+H)。
[3036] 实例326
[3037] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[3038] 实例326A
[3039] N2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(3-氟苯基)-N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺
[3040] 使用1-(3-氟苯基)-N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[3041] 实例326B
[3042] 5-溴-N1-(2-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)乙基)苯-1,2-二胺
[3043] 使用实例326A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3044] 实例326C
[3045] 2-(6-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙胺
[3046] 使用实例326B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3047] 实例326D
[3048] (3R)-N-(5-氯-4-{1-[2-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑-6-基}吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺
[3049] 使用实例326C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,1H),1.59(m,2H),1.85(m,1H),2.12(br s,6H),2.57(m,1H),2.62(m,1H),2.71(m,1H),2.82(m,1H),2.98(m,1H),4.26(t,1H),5.02(m,1H),5.38(m,1H),7.05(t,1H),7.13(d,1H),7.18(d,1H),7.33(q,1H),7.41(d,1H),8.01(s,1H),8.08(d,1H)+
,8.23(s,1H),8.51(s,1H),11.02(br s,1H)。MS(ESI)m/e 522.2(M+H)。
[3050] 实例327
[3051] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1H-苯并三唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[3052] 实例327A
[3053] 5-溴-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-2-硝基苯胺
[3054] 使用(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲烷胺代替3-氟苄胺,如实例8A所述制备标题化合物。
[3055] 实例327B
[3056] 5-溴-N1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)苯-1,2-二胺
[3057] 使用实例327A代替实例8A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3058] 实例327C
[3059] 6-溴-1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[3060] 使用实例327B代替实例110A,如实例8B所述制备标题化合物。
[3061] 实例327D
[3062] (3R)-N-[5-氯-4-(1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1H-苯并三唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[3063] 使用实例327C代替实例14D,如实例14E 所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59(m,2H),1.80(m,1H),2.03(m,1H),2.16(m,2H),2.28(m,7H),2.68(m,1H),2.85(m,1H),2.97(m,2H),3.14(m,2H),3.42(m,1H),3.41(s,2H),6.04(s,2H),7.30(m,4H),7.47(m,1H),7.98(d,1H),8.19(m,2H),8.54(m,1H),11.07(br s,1H)。MS(ESI)+
m/e 559.3(M+H)。
[3064] 实例328
[3065] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}吡啶-2-胺
[3066] 实例328A
[3067] 甲基(3-硝基苄基)硫烷
[3068] 在-15℃下,分两部分向乙醇(48mL)中的1-(氯甲基)-3-硝基苯(4.00g,23.31mmol)的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(1.80g,25.60mmol)。移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和水性盐水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。
将有机萃取物合并,然后用水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,以给出粗标题产物,将其无需进一步纯化而使用。
[3069] 实例328B
[3070] 1-((甲基磺酰基)甲基)-3-硝基苯
[3071] 在0℃下,向二氯甲烷(180mL)中的实例328A(1.50g,8.19mmol)的搅拌溶液中添加3-氯苯并过氧酸(4.04g,18.01mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌2.5小时。在添加碳酸氢钠(1.65g)之前,将混合物用水(60mL)稀释。将混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)。将有机萃取物合并并用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。使用水中的10%至95%乙腈:0.1%三氟乙酸的梯度,通过在具有菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x75mm, )的沃特斯PrepLC 4000系统上进行的反相HPLC纯化残余物,以提供
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.94-3.00(m,3H)4.73(s,2H)7.73(t,J=
7.93Hz,1H)7.88(d,J=7.93Hz,1H)8.26(dd,J=8.24,2.14Hz,1H)8.33(s,1H)。
[3072] 实例328C
[3073] 3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
[3074] 将实例328B(150mg,0.697mmol)悬浮于3mL的甲醇中,并添加一水合肼(0.169mL,3.48mmol)。添加雷尼镍浆料(23.9mg,0.139mmol)(近似量)并且将混合物在室温下搅拌
1.5小时并在40℃下搅拌1小时。将冷的混合物通过硅藻土衬垫过滤并且将滤液浓缩,以
1
提供标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(s,3H)4.26(s,2H)5.15(s,2H)6.51-6.56(m,J=12.66,7.78Hz,2H)6.58(s,1H)7.01(t,J=7.78Hz,1H)。
[3075] 实例328D
[3076] 5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}吡啶-2-胺
[3077] 将二甲亚砜(1mL)中的实例8D(65.3mg,0.184mmol)、实例328C(51mg,0.275mmol)和碳酸铯(90mg,0.275mmol)的混合物在Biotage 微波反应器中在200℃下搅拌75分钟。使用水中的10%至95%乙腈:10mM乙酸铵的梯度,通过在具有菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x75mm, )的沃特斯PrepLC 4000系统上进行的反相HPLC纯化反应混合
物,以提供粗产物。将粗产物通过硅胶60F254EMD薄层层析纯化(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH=
20/1),以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.88(s,3H)4.38(s,2H)4.56(s,1H)5.58(s,2H)6.86(s,1H)6.99-7.07(m,3H)7.10(d,J= 7.93Hz,1H)7.26-7.42(m,3H)
7.52-7.58(m,1H)7.59(s,1H)7.70(s,1H)7.78(d,J= 8.54Hz,1H)8.17(s,1H)8.39(s,1H)。
MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
[3078] 实例329
[3079] (3R)-N-{5-氯-4-[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酰胺
[3080] 使用5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝基苯,如实例13A至实例13E所述制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.87(m,8H)2.06-2.18(m,1H)2.54-2.84(m,5H)2.92-3.02(m,1H)3.19-3.28(m,2H)3.79-3.86(m,2H)4.22(d,J =
7.34Hz,2H)7.10(dd,J=11.37,1.28Hz,1H)7.62(d,J=1.28Hz,1H)8.21(s,1H)8.30(s,1H)8.42(s,1H)10.68(s,1H)。MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
[3081] 实例330
[3082] 乙基{[(3R)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸酯
[3083] 实例330A
[3084] ((4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-基)磺酰基)(乙氧基羰基)酰胺
[3085] 在冷却下,经15分钟向无水亚甲基氯(100mL)中的乙醇(1.61mL,27.2mmol)的溶液中滴加冰氯磺酰异氰酸酯(2.4mL,27.6mmol)。搅拌15分钟后,添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.9g,56.5mmol)。除去冷却浴,并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水洗涤三次并且最终用氯化钠饱和水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并过滤后,将1
有机层在真空下浓缩,以提供标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(t,J=
7.02Hz,3H)3.23(s,6H)3.82(q,J = 7.12Hz,2H)6.97(d,J = 7.93Hz,2H)8.47(d,J =
7.93Hz,2H)。
[3086] 实例330B
[3087] 乙基{[(3R)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸酯
[3088] 向CH2Cl2(3mL)中的实例13E(58mg,0.110mmol)的悬浮液中添加三乙胺(77μl,0.551mmol)和实例330A(36.1mg,0.132mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并在真空中浓缩。使用水中的10%至95%乙腈:0.1%三氟乙酸的梯度,通过在具有菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x75mm, )的沃特斯PrepLC 4000系统上进行的反相HPLC纯化残余物,以
提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(t,J=7.02Hz,3H)1.27-1.55(m,6H)1.75-1.85(m,1H)1.90-1.99(m,J= 8.54Hz,1H)2.10-2.21(m,1H)2.
73-2.84(m,2H)2.93-3.01(m,1H)3.19-3.27(m,2H)3.57(d,J = 11.90Hz,1H)3.75(dd,J =
11.90,3.36Hz,1H)3.84(dd,J = 11.29,3.05Hz,2H)4.10(q,J = 7.02Hz,2H)4.37(d,J =
7.32Hz,2H)7.55-7.57(m,1H)7.93(d,J= 8.54Hz,1H)8.15(s,1H)8.23(s,1H)8.54(s,1H)9.21(s,1H)10.96(s,1H)11.29(s,1H)。MS(ESI+)m/z 605(M+H)+。
[3089] 实例331
[3090] 甲基(顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸酯
[3091] 将7mL二甲基甲酰胺中的顺式-3-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(815mg;4.4mmol)冷却至0℃,添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.6mL;4.5mmol)并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加7mL二甲基甲酰胺中的实例210B(750mg;2.2mmol)和吡啶(0.4mL,
5mmol)的混合物并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(60mL)稀释并用三个部分的50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水(60mL)和饱和水性盐水(50mL)漂洗,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。快速层析(用3%甲醇/二氯甲烷洗脱)后分离标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.7(d,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.21(d,J=7.2Hz,2H),3.82(m,2H),3.60(s,3H),3.21(td,J= 11.7,2.2Hz,2H),2.63–2.55(m,1H),2.42–
2.31(m,2H),2.29-2.23(m,1H),2.17–1.96(m,2H),1.94–1.72(m,3H),1.53–1.12(m,6H)。
MS(ESI)m/e 511/513(M+H)+。
[3092] 实例332
[3093] (顺式)-3-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)环己烷甲酸
[3094] 将10mL 1:2:2四氢呋喃:甲醇:水中的实例331(679mg;1.3mmol)用一水合氢氧化锂(150mg;3.6mmol)处理并在室温下搅拌16小时并浓缩。将残余物悬浮
于50mL的水中并用柠檬酸使其呈微酸性。将产物用三个部分的50mL的乙酸乙酯萃
取。将合并的萃取物用水(50mL)和饱和水性盐水(40mL)漂洗,用无水硫酸镁干燥,过
1
滤并浓缩,以给出标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.67(s,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J = 40.0Hz,1H),7.83(d,J = 1.6Hz,1H),7.77(d,J =
8.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),4.34(s,1H),4.21(d,J=7.1Hz,2H),3.82(dd,J= 11.6,4.5Hz,2H),3.50–3.35(m,2H),3.21(td,J = 11.6,2.2Hz,2H),2.58(dq,J =
11.9,5.0,4.1Hz,1H),2.28–2.20(m,2H),2.14–1.98(m,2H),1.94–1.73(m,3H),1.49–+
1.16(m,4H)。MS(ESI)m/e 497/499(M+H)。
[3095] 实例333
[3096] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]环己烷甲酰胺
[3097] 向3mL二甲基甲酰胺和二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)中的实例332(100mg,0.2mmol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(24mg;0.22mmol)的混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg;0.21mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用三个部分的20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)漂洗,用MgSO4干燥,过滤,浓缩并通过硅胶快速层析(用
1
7%甲醇/二氯甲烷洗脱)分离,以产生标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(d,J= 5.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.24(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J =
8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),5.70(d,J=6.1Hz,1H),4.47–4.27(m,2H),4.21(d,J= 7.2Hz,2H),4.04–3.78(m,4H),3.57–3.53(m,1H),3.26–3.15(m,3H),2.62–
2.52(m,1H),2.28–2.18(m,1H),2.15-203(m,1H),1.85–1.73(m,2H),1.66–
+
1.59(m,1H),1.49–1.20(m,8H)。MS(ESI)m/e552/554(M+H)。
[3098] 实例334
[3099] (顺式)-N'-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己烷-1,3-二甲酰胺
[3100] 使用2-(甲基氨基)乙醇代替氮杂环丁-3-醇盐酸盐,使用如实例333所述1
的程序制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(d,J=2.7Hz,1H),8.47(
s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J = 8.4Hz,1H),7.29(dd,J =
8.4,1.6Hz,1H),4.21(d,J=7.1Hz,2H),3.85–3.79(m,2H),3.56–3.25(m,4H),3.21(td,J= 11.6,2.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.76–2.56(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.85–
+
1.44(m,4H),1.44–1.22(m,8H)。MS(ESI)m/e 554/556(M+H)。
[3101] 实例335
[3102] (顺式)-N-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}-3-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}环己烷甲酰胺
[3103] 使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁-3-醇盐酸盐,如实例333所述1
制备标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H)
,8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J = 8.1Hz,1H),7.29(d,J = 8.1Hz,1H),4.21(d,J= 7.1Hz,2H),3.96–3.77(m,3H),3.56–3.40(m,2H),3.28–3.17(m,4H),2.64–
2.38(m,2H),2.09(ddd,J= 12.1,7.9,4.6Hz,1H),2.00–1.57(m,7H),1.56–1.18(m,9H)。
+
MS(ESI)m/e 580/582(M+H)。
[3104] 实例336
[3105] (3R)-N-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺
[3106] 使用6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实例253A并且还使用实例316A代替实例1B,使用描述于实例253B中的条件制备受叔丁氧羰基保护的标题化合
物。将中间体溶解于3mL的二氯甲烷中并用3mL的三氟乙酸处理。将混合物在环境
温度下搅拌10分钟并浓缩。将残余物用25mL的乙酸乙酯处理并倾倒进60mL分液漏
斗中。将有机混合物用稀释的水性碳酸钾(水中的10%重量,1x20mL)、饱和水性碳
酸钠(1x20mL)和饱和水性盐水(1x20mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通
1
过从热乙酸乙酯中重结晶而纯化,提供标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.41–1.56(m,1H),1.61–1.75(m,2H),1.87–1.99(m,1H),2.60–2.79(m,2H),2.78–
2.89(m,1H),2.89–2.98(m,1H),3.10(dd,J = 12.1,3.5Hz,1H),3.92(s,3H),7.50(dd,J = 5.2,1.7Hz,1H),7.57(dd,J = 8.4,1.7Hz,1H),7.78(d,J = 8.5Hz,1H),7.95(d,J= 1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.37(d,J = 5.2Hz,1H),8.44–8.54(m,1H),10.76(s,1H)。
+ +
MS(ESI)m/z 336.1(M+H)。
[3107] 实例337
[3108] 叔丁基(3aR,6aS)-5-({5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
[3109] 使用(3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸代替顺式-3-(甲氧基羰基)环己烷甲酸,使用描述于实例331中的程序制备标题化合
1
物。H NMR(DMSO-d6)δ:1.03–1.65(m,8H),1.37(s,9H),2.05–2.17(m,4H),2.55–
2.64(m,2H),3.08–3.26(m,4H),3.77–3.85(m,2H),4.21(d,J=7.2Hz,2H),7.29(dd,J=
8.3,1.6Hz,1H),7.71–7.78(d,J= 8.3Hz,1H),7.83(s,1H),8.26(s,1H),8.33(s,1H),8.4+
6(s,1H),10.73(s,1H)。MS(ESI)m/e 578(M–H)。
[3110] 实例338
[3111] (3aR,6aS)-N5-{5-氯-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]2
吡啶-2-基}-N-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2,5(1H)-二甲酰胺
[3112] 向4mL的二氯甲烷中的实例337(120mg;0.21mmol)中添加1mL三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌4小时并浓缩。将残余物溶解于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加三乙胺(0.1mL;0.72mmol)和N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯(50mg,0.290mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物在水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间分配。除去有机层并且将水相用两个部分的10mL的乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)漂洗,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。使用水中的10%-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度,通过HPLC(菲罗门Luna C8(2)5μm AXIA柱)分离产物,以提供呈
三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.34(qd,J=12.0,4.5Hz,2H),1.42–
1.61(m,4H),2.10–2.21(m,3H),2.56–2.66(m,2H),3.03–3.32(m,9H),3.84(dd,J
= 11.8,4.5Hz,2H),4.37(d,J = 8.4Hz,3H),6.02(bs,1H),7.58(dd,J =
8.5,1.6Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),8.17(d,J=1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.52(s,1H),
9.29(s,1H),10.79(s,1H)。MS(ESI)m/e 537(M–H)+。
[3113] 实例339
[3114] 顺式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己烷甲酸
[3115] 实例339A
[3116] 顺式-乙基4-((5-氯-4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷甲酸酯
[3117] 向3mL二甲亚砜中的实例8D(250mg,0.70mmol)中添加顺式-乙基4-氨基环己烷甲酸酯盐酸化物(250mg,1.204mmol)和二异丙基乙胺(0.25mL,1.431mmol)。将反应在120℃下加热48小时。将冷却的混合物用20mL的水稀释并用三个部分的20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物相继用水(30mL)和盐水(30mL)漂洗,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。
通过快速柱层析(用1:1乙酸乙酯:二氯甲烷洗脱)分离产物,以产生标题化合物。
[3118] 实例339B
[3119] 顺式-4-({5-氯-4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶-2-基}氨基)环己烷甲酸
[3120] 向2.5mL 1:2:2四氢呋喃:甲醇:水中的实例339A(130mg,0.26mmol)中添加一水合氢氧化锂(40mg,0.95mmol)并且将反应在室温下搅拌16小时。将反应
浓缩并使残余物在具有C18柱的沃特斯LC上经受反相HPLC(用水中的10:90至
1
40:60乙腈/0.1%三氟乙酸的梯度洗脱),以产生呈三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(DMSO-d6)δ:1.50–1.64(m,4H),1.66–1.77(m,2H),1.82–1.96(m,2H),2.38–
2.47(m,1H),3.85(d,J = 7.9Hz,1H),5.20(bs,1H),5.68(s,2H),6.62(s,1H),7.06(bs,
1H),7.17(td,J = 8.7,2.6Hz,1H),7.22–7.38(m,2H),7.38–7.50(m,2H),7.88(d,J =+
8.5Hz,2H),8.09(s,1H),9.22(s,1H)。MS(ESI)m/e 479(M–H)。
[3121] 生物学实例
[3122] CDK9酶方案
[3123] 使用LANCE ULightTR-FRET激酶测定试剂(珀金埃尔默公司(PerkinElmer),沃尔瑟姆,马萨诸塞州)测量CDK9酶活性。使用Labcyte Echo声学分配器将100%DMSO中的化合物直接添加进白色低容量测定板(珀金埃尔默Proxiplate 6008289)中。添加含有20mM HEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4及0.0075%Triton X-100的丝氨酸/苏氨酸激酶测定缓冲液中的测定试剂,使最终反应混合物浓度为1000μM ATP、100nM U-light MBP肽(珀金埃尔默TRF0109M)并用4nM CDK9/细胞周期蛋白T1(卡尔纳生物科学(CarnaBiosciences)04-110)起始反应。将激酶反应进行30分钟,随后添加终止缓冲液,至LANCE检测缓冲液(珀金埃尔默CR97-100)中的EDTA最终为20mM并且LANCE Ultra Europium
抗磷酸MBP抗体(珀金埃尔默TRF0201M)为0.5nM。将反应平衡1小时并且在珀金埃尔默易美逊(Perkin Elmer Envision)中以TR-FRET模式读取信号(在320nm下激发并且在
615/665nm下发射)。
[3124] 细胞活力方案
[3125] 使用A431或H929细胞进行细胞活力测定。将A431细胞以10,000个细胞/孔接种于96孔板中,并且孵育过夜后,用化合物以2倍终浓度处理,以产生从10μM至0.0005μM的3倍稀释物的剂量反应(50μL/孔,0.1%DMSO终浓度)。将H929细胞以10,000个细胞/孔接种于96孔板中并立即如上所述用化合物处理。在37℃下24小时后,通过发光读取器用Cell TiterGlo试剂(普洛麦格公司(Promega))测量细胞活力。可替代地,以384孔格式进行细胞活力测定。将A431细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中,并且孵育过夜后,用化合物处理,以产生从10μM至0.0005μM的3倍稀释物的剂量反应(25nL/孔,
0.1%DMSO终浓度)。对于H929活力测定,在如上所述的剂量反应中,将25nL/孔的化合物分配于384孔板中,并且立即将细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中。在37℃下24小时后,通过发光读取器使用Cell TiterGlo试剂(普洛麦格公司)测量细胞活力。结果报告于表1中。
[3126] 表1
[3127]
[3128]
[3129]
[3130]
[3131]
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