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含非索罗定的药用组合物及其制备方法

阅读：2发布：2020-11-16

专利汇可以提供含非索罗定的药用组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种药用组合物及其制备方法。本发明提供了一种含非索罗定的药用组合物及其制备方法，该药用组合物选用糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精和/或蔗糖作为稳定剂，通过优化组分之间的配伍和改进工艺条件，使含非索罗定药用组合物的稳定性大大增强。此外，通过对非索罗定主药进行前处理，不仅解决了非索罗定在高温和高湿条件下易水解、易氧化等问题，同时还解决了现有非索罗定药用组合物中所使用的药用赋形剂导致肠胃副作用的问题，具有更广泛的应用性能。，下面是含非索罗定的药用组合物及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种含非索罗定的药用组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定0.1～1份、稳定剂5～50份、填充剂5～30份、崩解剂1～10份、粘合剂10～50份、润滑剂1～5份、稀释剂5～30份。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分被氢化的二或三羧酸盐。
3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定药学上可接受的盐为富马酸非索罗定。
4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精、蔗糖中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为淀粉。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述粘合剂为淀粉、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基甲纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。
8.根据权利1所述的药用组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉中的一种或多种。
9.根据权利要求1～8所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定的形态为油性混悬制品，其中，所述油性混悬制品的制备步骤如下：
SA1:将油脂装在反应容器中，放入真空干燥箱中真空干燥5～30min，取出后密封并在室温下超声5～10min，进行预分散；
SA2:在装有油脂的反应容器中保持充入氮气，并在其中加入非索罗定和表面活性剂，之后在转速为500～3000rpm下搅拌分散3～10h，得到非索罗定油性混悬半成品；
SA3:将得到非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤；
SA4:将洗涤后的非索罗定油性混悬半成品经真空干燥得到非索罗定油性混悬制品。
10.一种根据权利要求9制备含非索罗定药用组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
SB1:将所述非索罗定油性混悬制品与所述稳定剂混合后过50～100目筛混合均匀，再与所述填充剂、粘合剂以及崩解剂过50～100目筛混合均匀；
SB2:用乙醇的水溶液作润湿剂，将上述混合物料进行制软材，过20～30目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒；
SB3:取步骤SB2干颗粒过18～30目筛整粒，加入所述润滑剂混匀，然后压片；SB4:用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，即得药用组合物。

说明书全文

含非索罗定的药用组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种含非索罗定药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 膀胱过度活动综合症是指突发性的、异常的排尿需求，通常还伴随着尿频和夜尿，可有或没有尿急迫性尿失禁症状，临床表现为膀胱无抑制收缩。其中，膀胱过度活动症是老年尿失禁最常见的原因，但目前该病的发病机制尚未明确。随着我国人口老龄化越来越严重，患该病的患者也呈上升的趋势。有研究表明，膀胱过度活动症的患病率高达17％，在75岁以上的老年人中发病率为30％～40％，一旦发病则治疗相对困难。虽然目前对于该病的治疗包括有行为学治疗、药物治疗、生物反馈治疗、电刺激和手术治疗等，但目前来说，药物治疗凭借着其低风险性、耐受性和易获得性、仍然是最普遍的治疗方式。目前，治疗膀胱过度活动综合症的一线药物主要是抗毒蕈毒碱类的药物，已经商业化的药物包括有黄酮哌酯、奥昔布宁、丙哌维林、托特罗定等。

[0003] 含非索罗定的药物是治疗膀胱过度活动综合症常用的药物成分，其在化学上可被称为异丁酸2-[(IR)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯基酯。其中，富马酸非索罗定是最常用的治疗膀胱过度活动综合症的商用药物，作为蕈毒碱受体竞争性的阻断剂，其化学命名为2-[(R)-3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯富马酸氢盐，该药的药效机理是通过抑制蕈毒碱受体发挥作用从而达到治疗该病的目的。

[0004] 非索罗定虽然能够用于有效治疗膀胱过度活动综合症，但其遇热、遇湿不稳定的化学性质使其应用范围受阻。研究表明，在温度和湿度较大的环境下，非索罗定会迅速发生水解和氧化反应，而且随着时间的推移，其药效会逐渐下降。因此，开发一种非索罗定药物组合物，首先必须解决药效稳定性的问题。中国专利CN101466371A公开了一种含非索罗定药用组合物，该组合物选用木糖醇作为富马酸非索罗定的药物稳定剂。木糖醇虽可有效减缓非索罗定的降解，但由于木糖醇在肠道内吸收率不到20％，在进入胃部后不容易被胃酶进行分解，对肠胃有一定的刺激作用。由于该病的患者一般都需要长期服药，因此，长期服用该药物组合物会引起病人腹痛、腹胀、肠鸣等胃肠道疾病，严重的还会造成渗透性腹泻。

[0005] 此外，即使通过使用赋形剂对药物有效成分进行赋形，也只能相对减缓非索罗定的降解，还是无法很好地避免其随着时间的延长而发生分解，而且在制药过程中由于工艺的不恰当，往往也会导致非索罗定药效失活。因此这些缺点都使该类药物的保质期缩短，因此，如何进一步提高非索罗定药用组合物的稳定性，是值得科研工作者研究的一项课题。

发明内容

[0006] 为了克服上述现有技术中非索罗定药用组合物存在的问题，本发明旨在提供一种高稳定、易消化、保质期长的含非索罗定的药用组合物及其制备方法。

[0007] 本发明提供了一种含非索罗定的药用组合物，该组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定0.1～1份、稳定剂5～50份、填充剂5～30份、崩解剂1～10份、粘合剂10～50份、润滑剂1～5份、稀释剂5～30份。

[0008] 优选地，所述组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定1份、稳定剂38份、填充剂25份、崩解剂8份、粘合剂11份、润滑剂2份、稀释剂26份。

[0009] 进一步地，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分被氢化的二或三羧酸盐，如非索罗定草酸盐、非索罗定酒石酸盐、非索罗定苹果酸盐、非索罗定柠檬酸盐、富马酸非索罗定盐及它们的旋光异构体、外消旋混合物或各对映异构体，优选富马酸非索罗定盐。

[0010] 进一步地，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精、蔗糖中的一种或多种。

[0011] 进一步地，所述稳定剂为糊精或麦芽糊精，优选为糊精。

[0012] 进一步地，所述填充剂为淀粉。

[0013] 进一步地，所述淀粉为玉米淀粉或马铃薯淀粉，优选玉米淀粉。

[0014] 进一步地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠中的一种或多种。

[0015] 进一步地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮的吸水速率较快，交联度又使其具有很高的吸水性和强烈的毛细管作用，吸水量急剧增加可促使其网状结构膨胀而使片剂迅速崩解。

[0016] 进一步地，所述粘合剂为阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基甲纤维素、海藻酸钠中的一种或多种，优选为海藻酸钠。

[0017] 进一步地，所述粘合剂的细度为40～100目。

[0018] 优选地，所述粘合剂细度为40～60目。

[0019] 进一步地，所述粘合剂的粘度范围在10000～80000mPa·s之间。

[0020] 优选地，所述粘合剂的粘度为40000～60000mPa·s。

[0021] 进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉中的一种或多种，[0022] 优选地，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。

[0023] 进一步，所述组合物还包括有聚乙二醇，其中，聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。聚乙二醇既有表面活性的作用也有提供药效和改善药代动力的性质，可以与药物进行偶联，对药物分子的空间结构进行改良，从而提高其药物的稳定性。

[0024] 进一步地，所述聚乙二醇的使用量为0.05～0.3％。

[0025] 进一步地，所述稀释剂为乳糖。

[0026] 进一步地，所述非索罗定为油性混悬制品，其制备步骤如下：

[0027] SA1:将油脂装在反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥5～30min，取出后密封并在室温下超声5～10min，进行预分散；

[0028] SA2:在装有油脂的反应容器中保持充入氮气，并在其中加入非索罗定和表面活性剂，之后在转速为500～3000rpm下搅拌分散3～10h，得到非索罗定油性混悬半成品；

[0029] SA3:将得到非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤；

[0030] SA4:将洗涤后的最后得到非索罗定油性混悬半成品经过真空干燥得到非索罗定油性混悬制品。

[0031] 优选地，所述非索罗定油性混悬制品的制备步骤如下：

[0032] SA1:将油脂装在反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥30min，取出后密封并在室温下超声8min，进行预分散；

[0033] SA2:在装有油脂的反应容器中保持充入氮气，并在其中加入非索罗定和表面活性剂，之后在转速为2500rpm下进行搅拌分散9h，得到非索罗定油性混悬半成品；

[0034] SA3:将得到非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤2次；

[0035] SA4:将洗涤后的最后得到非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥得到非索罗定油性混悬制品。通过真空下进行干燥可以防止非索罗定在加工处理过程中因为高温、高湿而分解。

[0036] 进一步地，所述用于洗涤非索罗定油性混悬半成品的乙醇优选无水乙醇。

[0037] 进一步地，所述油脂为玉米油、大豆油、紫苏籽油、亚麻籽油、橄榄油、亚油酸中的一种或多种。

[0038] 进一步地，所述油脂为紫苏籽油、亚麻籽油或橄榄油，优选橄榄油。

[0039] 进一步地，所述油脂中还能加入0.1％～1.2％的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，优选0.2％的大豆卵磷脂。大豆卵磷脂属于脂质类物质，其能延长非索罗定油性混悬半成品的存放时间，保护不稳定的内容物，降低其光热降解的程度，从而更进一步提高药物的稳定性。
此外，也能提高后续非索罗定组合物的缓释作用，延长其进入生物体内释放时间，使得药效发挥得更充分。

[0040] 进一步地，所述表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯中的一种或多种。甘油脂肪酸酯包括但不限于二乙酰酒石酸单甘酯、柠檬酸单甘油酯或三辛酸甘油酯，优选二乙酰酒石酸单甘酯或丙二醇脂肪酸酯。其中，所述表面活性剂的HLB值可以为6～12，其中HLB值为8～9时效果最佳。

[0041] 进一步地，所述脂肪酸酯可以为油酸酯、硬脂酸酯、蓖麻酸酯、肉豆蔻酸酯、琥珀酸酯、月桂酸酯、棕榈酸酯的一种或多种混合物。

[0042] 进一步地，二乙酰酒石酸单甘酯可以为二乙酰酒石酸硬脂酸单甘酯、二乙酰酒石酸花生酸单甘酯、二乙酰酒石酸棕榈酸单甘酯、二乙酰月桂酸硬脂酸单甘酯、二乙酰酒石酸肉豆蔻酸单甘酯中的一种或多种混合物。

[0043] 进一步地，所述油脂、非索罗定与表面活性剂的比值为300mL:5～10g:0.1～1g。

[0044] 优选地，所述油脂、非索罗定与表面活性剂的比值为300mL:5g:0.1～0.2g。

[0045] 一种含非索罗定的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

[0046] SB1:将所述含非索罗定油性混悬制品与稳定剂混合后过40～120目筛混合均匀，再与填充剂、粘合剂以及崩解剂过40～120目筛混合均匀；

[0047] SB2:用乙醇的水溶液作润湿剂，将上述混合物料进行制软材，过18～30目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒；

[0048] SB3:取步骤SB2干颗粒过18～30目筛整粒，加入所述润滑剂混匀，然后压片；

[0049] SB4:用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，即得药用组合物。

[0050] 进一步地，所述含非索罗定的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

[0051] SB1:取含非索罗定油性混悬制品和一定量的稳定剂(选自糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精、蔗糖一种或多种)，过40～120目筛混合均匀；再取合适量的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，加入其中，并过40目至120目筛混合均匀。

[0052] SB2:用乙醇的水溶液为润湿剂，将上述混和物料进行制软材，过20～30目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃～50℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒，干颗粒水分含量在0.5％～4％；其中乙醇体积浓度在75％～100％，优选为95％乙醇。

[0053] SB3:干颗粒移至整粒机内进行整粒，整粒目数为18～30目，将干颗粒置混合器中，加入润滑剂，混匀，按照临床用药需求压制成含主药富马酸非索罗定4mg或8mg的片剂。

[0054] SB4:包衣

[0055] (1)制备包衣液

[0056] 将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状，沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。

[0057] (2)包衣

[0058] 片芯预热：将片芯置包衣锅内，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，使片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

[0059] 本发明是在研究非索罗定药用组合物降解机理的基础上，提供了一种非索罗定药用组合物及其制备方法，通过加入糊精、麦芽糊精等赋形剂替代现有技术中的木糖醇以及利用非索罗定油性混悬制品制备药物组合物，既解决了现有非索罗定药用组合物中赋形剂对肠胃的副作用，同时也使得药物组合物具有更好的稳定性，大大延长其存放的保质期限。

[0060] 本发明采用了合适的表面活性剂对非索罗定有效成分进行油包覆处理，制得含非索罗定油性混悬制品。通过表面活性剂的两亲作用使得主药成分在微观表面上形成一层包覆的油溶微膜，进一步隔绝外界空气和水分，减缓其氧化降解。含非索罗定油性混悬制品作为主药配合赋形剂使用，大大增强了含非索罗定药用组合物的稳定性，达到了协同效果，更好地延长其存放的时间。

[0061] 本发明还采用湿法制粒法制备非索罗定药用组合物，让主药能够更好地与填充剂、崩解剂、粘合剂进行混合，降低在制药过程中对药物辅料粒径的要求，防止药片发生粘片、花片等现象的出现。

[0062] 与现有技术相比，本发明提供的一种非索罗定药用组合物及其制备方法具有以下有益效果：

[0063] (1)采用赋形剂糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精、蔗糖等替代现有技术中的木糖醇作为稳定剂制备含非索罗定药物组合物，降低了赋形剂对肠胃的副作用，提高其药物稳定性能与保质期限。

[0064] (2)通过合理选用具有两亲性质的表面活性剂对非索罗定药物的有效成分进行油包覆处理，使得主药成分能够合理分散，且在药物微观表面形成一层包覆的油性微膜，有效地降低了非索罗定在高温或高湿环境下中水解或氧化的可能性，进一步提高了药物组合物的稳定性。

[0065] (3)采用湿法制粒法制备含非索罗定药用组合物，在压片制药时，能够使主药更好地与填充剂、崩解剂、粘合剂进行混合，降低在制药过程中对药物辅料粒径的控制，降低粘片、花片等现象的产生。

[0066] (4)对非索罗定有效成分进行前处理，使其形成油性混悬制品后再与赋形剂混合制备得到药物组合物，前处理操作简单方便，所有设备仪器及原料均易获得。本发明工艺的改进能更很好地提高含非索罗定药物组合物的稳定性，达到协同效果。

[0067] (5)通过严格控制非索罗定油性混悬制品制备过程的工艺条件并优化，使得整个反应都控制在低温、低湿环境下进行，降低了非索罗定在反应过程中造成的药效损失，提高了其药物利用度，与稳定剂进行赋形后，进一步提高其药物的稳定性。

具体实施方式

[0068] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以作出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0069] 下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例中用到的富马酸非索罗定油性混悬制品为本公司自制，原研品富马酸非索罗定缓释片为辉瑞(Pfizer)公司生产。

[0070] 实施例1

[0071] (1)制备非索罗定油性混悬制品

[0072] 将300mL大豆油装入反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥5min，取出后密封并在室温下超声5min，进行预分散，对大豆油进行超声预分散可使包覆的油性膜更均匀细致，可以提高后续富马酸非索罗定油性混悬制品的稳定性同时也可以降低表面活性剂的使用量。在装有大豆油的反应容器中保持充入氮气，隔绝空气进入，在反应容器中加入10g富马酸非索罗定和1g二乙酰酒石酸单甘酯，使富马酸非索罗定和二乙酰酒石酸单甘酯的重量比为
10:1，之后在转速500rpm下进行搅拌分散10h，得到富马酸非索罗定油性混悬半成品，然后再将得到的富马酸非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，用乙醇洗涤2次，将洗涤后的后得到的非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥，最后得到非索罗定油性混悬制品。

[0073] (2)以糊精为稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表1(1000片量)：

[0074] 表1

[0075]富马酸非索罗定油性纳米混悬液制品 0.1份
糊精 5份
玉米淀粉 5份
微晶纤维素 10份
羟丙基甲纤维素(K15M) 25份
羟丙基甲纤维素(K100M) 25份
山嵛酸甘油酯 1份
乳糖 30份

[0076] 按照表1称取原辅料，取富马酸非索罗定油性混悬制品和糊精混合，过100目筛混合均匀，再与玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲纤维素、乳糖混匀并过100目筛混合均匀。混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

[0077] 将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状，沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

[0078] 实施例2

[0079] (1)制备非索罗定油性混悬液制品

[0080] 将300mL的橄榄油装入反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥30min，取出后密封并在室温下超声10min，进行预分散，在装有橄榄油的反应容器中保持充入氮气，在反应容器中加入5g富马酸非索罗定和0.1g丙二醇脂肪酸酯，使得富马酸非索罗定和丙二醇脂肪酸酯的重量比为5:0.1，之后在转速3000rpm下进行搅拌分散3h，得到富马酸非索罗定油性混悬半成品，然后再将得到的富马酸非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤2次，将洗涤后的后得到非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥最后得到非索罗定油性混悬制品。

[0081] (2)以麦芽糊精为稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表2(1000片量)：

[0082] 表2

[0083]富马酸非索罗定油性混悬液制品 1份
麦芽糊精 50份
马铃薯淀粉 30份
微晶纤维素 0.5份
交联聚乙烯吡咯烷酮 0.5份
黄原胶 5份
海藻酸钠 5份
硬脂酸镁 5份
乳糖 5份

[0084] 按照表2称取原辅料，取富马酸非索罗定油性混悬液制品和麦芽糊精混合，过100目筛混合均匀，再与马铃薯淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、海藻酸钠、乳糖混匀并过100目筛混合均匀。混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入硬脂酸镁，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法同实施例1的方法。

[0085] 实施例3

[0086] (1)制备非索罗定油性混悬液制品

[0087] 将300mL的亚麻籽油和大豆油混合物装入反应容器中，其中亚麻籽油和大豆油的重量比为2：0.8，然后加入0.6g大豆卵磷脂，放入真空干燥箱真空干燥30min，取出后密封并在室温下超声5min，进行预分散，在装有亚麻籽油和大豆油的反应容器中保持充入氮气，在反应容器中加入10g富马酸非索罗定和0.3g柠檬酸单甘油酯，使得富马酸非索罗定和柠檬酸单甘油酯的重量比为10:0.3，之后在转速3000rpm下进行搅拌分散5h，得到富马酸非索罗定油性混悬半成品，然后再将得到富马酸非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤2次，将洗涤后的后得到非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥最后得到非索罗定油性混悬制品。

[0088] (2)以麦芽糊精和糊精为稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表3(1000片量)：

[0089] 表3

[0090]富马酸非索罗定油性混悬液制品 1份
麦芽糊精 20份
糊精 18份
玉米淀粉 25份
微晶纤维素 6份
交联羟甲基纤维素钠 2份
阿拉伯胶 8份
海藻酸钠 3份
滑石粉 2份
乳糖 26份

[0091] 按照表3称取原辅料，取富马酸非索罗定油性混悬液制品、麦芽糊精和糊精混合，过100目筛混合均匀，再与玉米淀粉、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠、乳糖混匀并过100目筛混合均匀。混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入滑石粉，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法同实施例1的方法。

[0092] 实施例4

[0093] (1)制备非索罗定油性混悬液制品

[0094] 将300mL的紫苏籽油装在反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥20min，取出后密封并在室温下超声8min，进行预分散，在装有紫苏籽油的反应容器中保持充入氮气，在反应容器中加入5g富马酸非索罗定、0.3g三辛酸甘油酯和0.15g的聚乙二醇4000，使得非索罗定和三辛酸甘油酯的重量比为5:0.3，之后在转速2500rpm下进行搅拌分散6h，得到富马酸非索罗定油性混悬半成品，然后再将得到的富马酸非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤2次，将洗涤后的后得到非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥最后得到非索罗定油性混悬制品。

[0095] (2)以糊精和蔗糖为稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表4(1000片量)：

[0096] 表4

[0097]富马酸非索罗定油性混悬液制品 0.5份
蔗糖 13份
糊精 22份
玉米淀粉 30份
微晶纤维素 8份
交联聚乙烯吡咯烷酮 2份
黄原胶 10份
海藻酸钠 16份
山嵛酸甘油酯 4份
乳糖 25份

[0098] 按照表4称取原辅料，取富马酸非索罗定油性混悬液制品、蔗糖和糊精混合，过100目筛混合均匀，再与玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、乳糖混匀并过100目筛混合均匀。混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法同实施例1的方法。

[0099] 实施例5

[0100] (1)制备非索罗定油性混悬液制品

[0101] 将300mL的玉米油装在反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥25min，取出后密封并在室温下超声8min，进行预分散，在装有玉米油的反应容器中保持充入氮气，在反应容器中加入8g富马酸非索罗定和0.4g脂肪酸蔗糖酯，使得非索罗定和脂肪酸蔗糖酯的重量比为2:0.1，之后在转速3000rpm下进行搅拌分散7h，得到富马酸非索罗定油性混悬半成品，然后再将得到的富马酸非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤2次，将洗涤后的后得到非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥最后得到非索罗定油性混悬制品。

[0102] (2)以糊精和甘露醇为稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表5(1000片量)：

[0103] 表5

[0104]富马酸非索罗定油性混悬液制品 0.8份
糊精 32份
甘露醇 2份
玉米淀粉 28份
微晶纤维素 9份
交联羟甲基纤维素钠 1份
黄原胶 6份
羟丙基甲纤维素(K15M) 24份
羟丙基甲纤维素(K100M) 18份
滑石粉 2份
乳糖 25份

[0105] 按照表5称取原辅料，取富马酸非索罗定油性混悬液制品、糊精和甘露醇混合，过100目筛混合均匀，再与玉米淀粉、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠、羟丙基甲纤维素(K15M)、羟丙基甲纤维素(K100M)、黄原胶、乳糖混匀并过100目筛混合均匀。混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。
干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入滑石粉，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法同实施例1的方法。

[0106] 实施例6

[0107] 对比实施例1：以木糖醇做稳定剂的富马酸非索罗定片剂的制备(根据中国专利CN101466371A制备方法)，素片处方见表6(1000片量)：

[0108] 表6

[0109]

[0110]

[0111] 其制备方法如下：

[0112] 参照表6称取原辅料，取富马酸非索罗定和木糖醇混合，过100目筛混合均匀。将混粉置混合制粒机中混合1分钟，在搅拌的状态下，加入水作润湿剂制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于0.5％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，混匀；依次向颗粒中加处方量的乳糖微晶纤维素混合10分钟，再加入羟丙甲纤维素(K15M和K100M)、山嵛酸甘油酯和滑石粉混合1分钟，将混合物过50目筛后，置混合器中混合15分钟，取上述预备好的压片混合物转移至旋转压片机中，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法同实施例1的方法。

[0113] 实施例7

[0114] 对比实施例2：富马酸非索罗定片剂的制备(处方中不加稳定剂且不对非索罗定主药进行处理制备的素片)，素片处方见表7(1000片量)：

[0115] 表7

[0116]富马酸非索罗定 4份
乳糖 90份
微晶纤维素 30份
羟丙基甲纤维素(K15M) 70份
羟丙基甲纤维素(K100M) 70份
山嵛酸甘油酯 8份
滑石粉 8份

[0117] 其制备方法如下：

[0118] 参照表7称取原辅料，取富马酸非索罗定过100目筛，与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并过100目筛混合均匀；混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯、滑石粉，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法包衣方法同实施例1的方法。

[0119] 试验例1

[0120] 参照中国药典2010年版二部附录XIXC对药物制剂稳定性试验指导原则的方法，将实施例1～5和对比例1、2的样品分别放置于60℃、高湿75％、高湿92.5％条件下，于10天取样测定有关物质，与0天结果比较，有关物质测试方法以及色谱测试条件参照中国专利CN105687154A方法进行，其实验结果如下：

[0121] 表8各影响因素试验结果

[0122]

[0123] 从表8试验结果可知，光照对富马酸非索罗定药用组合物稳定性影响不大，但高温和高湿对富马酸非索罗定药用组合物降解的影响大，且温度和湿度越高稳定性越差。总得来说，本发明对富马酸非索罗定进行预处理，制得富马酸非索罗定油性混悬制品后再与稳定剂糊精和/或麦芽糊精等赋形剂进行配合使用，形成本发明的含非索罗定药用组合物。在高温、高湿环境下，实施例1～5的富马酸非索罗定药用组合物制剂的稳定性都优于对比例1或2，与原研品的稳定性相当甚至更好。其中，实施例3、4、5在高温和高湿的环境下的稳定性最好，通过选择合适的稳定剂以及制造工艺的优化使非索罗定药用组合物产生了协同的稳定效果。

[0124] 试验例2

[0125] 将实施例1～5和对比例1、2进行体外释放度实验，测定方法参照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法进行，其中，具体色谱测定条件及定量方法参照中国专利CN105687154A中的体外释放度实验进行。具体试验结果见下表9：

[0126] 表9体外释放度试验结果

[0127]

[0128] 从表9体外释放度试验结果可知，实施例1～5在各时间段内的释放量均相当，符合中国药典2010年版二部附录XIXD缓释制剂的设计要求。其中，实施例1～5与对比例或原研品相比，其初始体外释放较为缓慢，在12h后基本趋于一致，能满足目前市场的需求。

[0129] 本行业的技术人员应该了解，上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

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含非索罗定的药用组合物及其制备方法

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