技术领域
[0001] 本
发明涉及一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 随着生活节奏的加快，人们生活压
力的增大，血栓病正慢慢成为威胁人类健康的重要
疾病，成为导致患者血液循环紊乱的常见原因之一，尤其在患有心脑血管的血栓病患者中，其发病率、致残率以及死亡率都很高。
[0003] 血栓能够引起血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死，从而引发各种疾病 ，如心 肌梗死 、缺血性脑 梗死和静脉 血栓栓塞 等。静脉 血栓栓塞 症(venousthromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)和
肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)，已成为严重威胁人类健康的常见疾病。美国每年新发VTE患者高达90万例；每年因肺栓塞死亡约30万例，其中约1/3为猝死。另外一项研究表明，VTE已成为外科术后第三位最常见的并发症。我国尽管缺乏权威流行病学资料，但VTE的高发病率、高致残率及高死亡率已受到临床医师的高度关注。
[0004] 凝血途径中的最终产物
纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。活化凝血因子X(FXa)的作用是将凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一分子FXa在1min内即可致138分子凝血酶分子产生，除凝血酶原外，FXa还会激活凝血因子V、凝血因子VII和C蛋白。在体外，对甲苯磺酸对甲苯磺酸依度沙班竞争性、选择性地抑制FXa，而对其他相关凝血因子的丝
氨酸蛋白酶的抑制活性较弱。
[0005] 对甲苯磺酸依度沙班，化学名N-(5-氯-2-吡啶基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)甲酰基]-2-[[4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐，商业上用其一
水合物形式，结构式如下：
[0006]
[0007] 是一种白至淡黄白结晶粉末，无水物对甲苯磺酸依度沙班微溶于水，属微溶性药物。
[0008] 对甲苯磺酸依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子X将凝血酶原(FⅡ)激活成为凝血酶(FⅡa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。对甲苯磺酸依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。
[0009] 在日本及台湾地区对接受全
膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋关节骨折手术(HFS)患者进行对甲苯磺酸依度沙班临床试验，对甲苯磺酸依度沙班各组抑制VTE发生的作用均显著优于安慰剂组、与依诺肝素钠组相当。大出血或临床意义上严重出血的发生率，各
给药组间无明显差异。主要不良反应为出血(尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP升高、ALT升高，其他不良反应有头痛、腹泻、出疹、
瘙痒、浮肿、发热等。安全性实验结果表明，对甲苯磺酸依度沙班对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肾功能的影响很小。
[0010] CN103919746A公开了一种依度沙班缓释骨架片，由依度沙班对苯甲磺酸盐水合物14％～21％、羟丙甲
纤维素0～36％、卡波姆0～28％、乳糖10％～28％、稀释剂29％～38％、聚维
酮0～3％、
润滑剂0.6％～4％组成。
[0011] CN105434340A公开了一种对甲苯磺酸依度沙班口服溶液及其制备方法。
[0012] 依度沙班在水中微溶，
溶解度很小，酸性环境和热环境下
稳定性差，因此，提高依度沙班片溶出速度和
生物利用度、提高依度沙班在片剂中的稳定性是本发明着力解决的技术问题。
发明内容
[0013] 为了解决
现有技术的不足，本发明提供了一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，克服了依度沙班普通片剂药味苦难以下咽，酸性环境和热环境下稳定性差等缺点，服用方便，大大减少了用药的副反应，提高了患者用药的
顺应性，同时亦能达到快速起效的目的。
[0014] 本发明提供的一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，它由如下重量份的组分组成：
[0015]
[0016]
[0017] 其中对甲苯磺酸依度沙班一水合物的粒度分布为D50≤30μm且D90≤60μm。
[0018] 进一步地，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和/或交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，所述填充剂选自微晶纤维素、微粉
硅胶和
淀粉中的一种或多种，所述润滑剂选自微粉硅胶、
硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
[0019] 进一步地，所述对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物还可以含矫味剂，所述矫味剂为
甜菊糖、糖精钠和阿斯巴甜中的一种或多种。
[0020] 通过效果
实施例7对甲苯磺酸依度沙班片的分散均匀性和体外溶出度实验可以看出，本发明实施例制备的对甲苯磺酸依度沙班片溶出度优于现有技术报道的对甲苯磺酸依度沙班普通片，尤其是实施例3、5制备的片剂体外溶出速度快，溶出差异小，50秒内累积溶出量接近100％，几乎全部溶出；而对照品溶出缓慢，且片间溶出度差异大，5min累积溶出量仅在90％左右。
[0021] 因此，在本发明一个优选的实施例中，所述法对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物由如下重量份的组分组成：
[0022]
[0023] 在本发明另一个优选的实施例中，所述对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物由如下重量份的组分组成：
[0024]
[0025]
[0026] 本发明一实施方案中，所述对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物由如下重量份的组分组成：
[0027]
[0028] 本发明另一实施方案中，所述对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物由如下重量份的组分组成：
[0029]
[0030] 本发明与现有技术相比具有如下显著的进步：
[0031] 按本发明制备方法获得的对甲苯磺酸依度沙班片剂与市售的依度沙班普通片相比较，它极大地提高了药物的体外溶出度。由表1可以看出，本发明实施例的各法对甲苯磺酸依度沙班片剂及对照品崩解时间和溶出度均稳定，符合其剂型特点，尤其是参照实施例3和实施例5制成的片剂，1min内溶出度均达到了96％以上，溶出速度明显优于其他实施例制成的片剂。其它实施例制成的片剂也在150s内几乎完全溶出。本发明的对甲苯磺酸依度沙班片剂比对照品崩解时限大大减少，短时间内能溶出更多的药物成分，在人体内表现为起效更快，药物浓度更高，更适合有吞咽困难的老人和小孩服用。
[0032] 另外，由表2可以看出，随着贮藏时间的增加，本发明的对甲苯磺酸依度沙班片剂和对照品的崩解时间都有不同程度的延长，但本发明的对甲苯磺酸依度沙班片剂的溶出度基本恒定，而对照品在高温下的溶出度明显降低。本发明的对甲苯磺酸依度沙班片剂的含量也保持恒定，对照品片剂在高温环境下相对储藏0天的样品而言有所降低，提示本发明的对甲苯磺酸依度沙班片剂
热稳定性要比对照品稳定。本发明的对甲苯磺酸依度沙班片剂在高湿环境下含量和溶出度随储藏时间增加无变化，对照品片剂在高湿环境下含量和溶出度均有所降低，提示对甲苯磺酸依度沙班片剂在高湿环境下比对甲苯磺酸依度沙班普通片剂稳定。另外对甲苯磺酸依度沙班片剂
颜色色泽均一，储藏过程无变化。对甲苯磺酸依度沙班普通片剂储藏十天后颜色由初始的类白色变为浅黄色。
具体实施方式
[0033] 以下实施例按1000片
处方量投料，规格为15mg(相当于依度沙班对苯甲磺酸盐一水合物20.2mg)和30mg(相当于依度沙班对苯甲磺酸盐水合物40.4mg)。以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。
[0034] 实施例1：对甲苯磺酸依度沙班片(1000片)
[0035]
[0036] 共制1000片，每片片重0.1g，规格以依度沙班计为30mg。
[0037] 制备工艺：将
原料药进行
粉碎处理，使其粒径分布达到D50≤30μm且D90≤60μm；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP K30 95％
乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为126s。
[0038] 实施例2：对甲苯磺酸依度沙班片(1000片)
[0039]
[0040]
[0041] 共制1000片，每片片重0.1g，规格以依度沙班计为15mg。
[0042] 制备工艺：将原料药进行粉碎处理，使其粒径分布达到D50≤30μm且D90≤60μm；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP K30 95％乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的滑石粉，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为84s。
[0043] 实施例3：对甲苯磺酸依度沙班片(1000片)
[0044]
[0045] 共制1000片，每片片重0.1g，规格以依度沙班计为15mg。
[0046] 制备工艺：将原料药进行粉碎处理，使其粒径分布达到D50≤30μm且D90≤60μm；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP K30 95％乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时限为60s。
[0047] 实施例4：对甲苯磺酸依度沙班片(1000片)
[0048]
[0049]
[0050] 共制1000片，每片片重0.1g，规格以依度沙班计为30mg。
[0051] 制备工艺：将原料药进行粉碎处理，使其粒径分布达到D50≤30μm且D90≤60μm；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP K30 95％乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为108s。
[0052] 实施例5：对甲苯磺酸依度沙班片(1000片)
[0053]
[0054] 共制1000片，每片片重0.1g，规格以依度沙班计为15mg。
[0055] 制备工艺：将原料药进行粉碎处理，使其粒径分布达到D50≤30μm且D90≤60μm；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP K30 95％乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为48s。
[0056] 实施例6：对甲苯磺酸依度沙班片(1000片)
[0057]
[0058]
[0059] 共制1000片，每片片重0.1g，规格以依度沙班计为30mg。
[0060] 制备工艺：将原料药进行粉碎处理，使其粒径分布达到D50≤30μm且D90≤60μm；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP K30 95％乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为132s。
[0061] 实施例7：对甲苯磺酸依度沙班片分散均匀性和体外溶出度测定
[0062] 1.对甲苯磺酸依度沙班片分散均匀性检查
[0063] 对甲苯磺酸依度沙班片(实施例1-6)其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100mL水中振摇，在20±1℃水中，3分钟内全部崩解并通过2号筛。
[0064] 2.对甲苯磺酸依度沙班片体外溶出度检测
[0065] 对照品：市售SAVAYSA片；
[0066] 本发明对甲苯磺酸依度沙班片(实施例1-6)及对照品溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法，以
盐酸溶液(9→1000)500mL为
溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10mL，滤过，取3mL置100mL量瓶中用同一种溶剂稀释至刻度。HPLC测定溶液中依度沙班的浓度，计算片剂溶出度。限度为标示度的80％，应符合规定。测定各实施例中片剂的分散性和溶出度如表1所示。
[0067] 表1各实施例片剂分散性和溶出度检验结果
[0068]
[0069] 由表1可以看出，本发明实施例的各对甲苯磺酸依度沙班片及对照品崩解时间和溶出度均稳定，符合其剂型特点，尤其是参照实施例3和实施例5制成的片剂，1min内溶出度均达到了96％以上，溶出速度明显优于其他实施例制成的片剂。其他实施例制成的片剂也在150s内几乎完全溶出。本发明的对甲苯磺酸依度沙班片比对照品崩解时限大大减少，短时间内能溶出更多的药物成分，在人体内表现为起效更快，药物浓度更高，更适合有吞咽困难的老人和小孩服用。
[0070] 实施例8：苯
甲酸依度沙班片的稳定性考察
[0071] 本
发明人对实施例所做产品的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。
[0072] (1)高温试验：取本发明实施例1-6样品及对照品(SAVAYSA片)适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定。测定结果见表2。
[0073] (2)高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃
相对湿度RH90％±5％的条件下放置10天，以此期间第0、5、10天，取样品测定样品的外观、溶出度、含量及崩解时间。测定结果见表2。
[0074] (3)强光照射试验：取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，取样品测定样品的外观、溶出度、含量及崩解时间。结果见表2。
[0075] 表2各实施例片剂高温高湿及强光下稳定性
[0076]
[0077] 随着贮藏时间的增加，本发明的对甲苯磺酸依度沙班片和对照品的崩解时间都有不同程度的延长，但本发明的对甲苯磺酸依度沙班片的溶出度基本恒定，而对照品在高温下的溶出度明显降低。本发明的对甲苯磺酸依度沙班片的含量也保持恒定，对照品片剂在高温环境下相对储藏0天的样品而言有所降低，提示本发明的对甲苯磺酸依度沙班片热稳定性要比对照品稳定。本发明的对甲苯磺酸依度沙班片在高湿环境下含量和溶出度随储藏时间增加无变化，对照品片剂在高湿环境下含量和溶出度均有所降低，提示本发明对甲苯磺酸依度沙班片在高湿环境下比对照品稳定。另外本发明对甲苯磺酸依度沙班片颜色色泽均一，储藏过程无变化。而对照品储藏十天后颜色由初始的类白色变为浅黄色，表明本发明对甲苯磺酸依度沙班片色泽比对照品稳定。
