本发明涉及某些芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物和它们作为抗焦虑药和降压药的用途。

焦虑的定义是，对于某些未来事件的忧虑和关切。对于适当的刺激，即使不是所有的人，大多数人也会偶尔产生焦虑症状的反应。一些人对每天的生活压力所产生的焦虑或惊恐感是非常厉害的，竟会使一些人变成社会上无用的人。鉴于个别劝告是治疗焦虑症的首要方式，而化学治疗药在治疗焦虑症上是有用的辅助剂，这样配合心理治疗，会使严重困惑的病人恢复工作能力。

苯并二氮 类化合物是当前治疗焦虑症选用的治疗药。尤其是利眠宁、安定和去甲羟基安定已普遍应用。这类化合物滥用的趋势很大，尤其在进行治疗的病人中间更是这样。而且，苯并二氮 类一般具有不希望的镇静作用，并且与其它药物包括例如乙醇相互作用，从而减弱了效力。

申请者现在发现了一类新的芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮是有用的抗焦虑药，一般也没有苯并二氮 类的不良反应。这里公开的化合物，若按本发明所述的方法使用时，可有助于减轻如下病状：极度恐惧，忧虑，烦躁，紧张，紧迫感，神经抑郁，还可用来解除性格失控。此外，本发明的某些化合物也可用作降压药，对需要用它们治疗的病人，有降低血压的作用。

本发明是关于具有化学式（1）的一类芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮和它们的药用酸加成盐，

式中n是整数2到5;R1和R2都是甲基，或共同形成四亚甲基环或五亚甲基环;X是基团

本发明还公开了制备这些化合物的方法，它们的药剂配方和作为抗焦虑药的应用。此外，其中某些化合物还用作降压药。

这里用的术语“药用酸加成盐”，是指由式（1）表示的碱性化合物与任何无毒的有机酸或无机酸所形成的加成盐。可生成适宜盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸和磷酸，以及酸式金属盐，如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。可生成适宜盐的有机酸包括：一元、二元和三元羧酸，例如乙酸，羟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，对-羟基苯甲酸，苯乙酸，桂皮酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如甲磺酸或2-羟基乙磺酸。若可能时，可生成一元酸盐或二元酸盐，这种盐可以是水合物或者基本上是无水物。一般，这些化合物的酸加成盐是结晶型物质，可溶于水和各种亲水性有机溶剂，这类盐与其游离碱比较，有较高的熔点，化学稳定性能增加。

由上述式（1）可看出，有如下两类特定的次级化合物属于本发明的范围：

2-[ω-[（2，3-二氢-4，4-苯并-2-二噁烷基（dioxinyl））甲胺基]四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮，

2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷亚胺基]四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮

式（1a）的化合物为优选的一类化合物，这类化合物既有抗焦虑性质也有降压作用;而式（1b）的化合物，只有抗焦虑性质，无降压作用。

上面用-（CH2）n-表示的亚烷基，可认为是连结两个末端杂环系统的搭桥。如上所指符号n代表整数2到5，在优选的亚烷基链中，n为2到4。

式（1）的芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮可用与已知的标准方法相似的方式制备。因此，这些化合物的制备，是3-异硫氰基丙酸烷基酯（2），与式（3）的适当的亲核性烷基胺，经亲核性缩合反应，生成如下所示的3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸的烷基酯（4）

式中n，R1，R2和X的定义如前所述，R3代表碳原子数为1到4的低碳烷基，所说的低碳烷基包括甲基、乙基，丙基，异丙基，丁基和仲丁基。

该亲核缩合反应最好是用等摩尔量的烷胺（3）与3-异硫氰基丙酸的烷基酯（2），反应时间1到24小时，取决于所用的特定反应物反应温度范围是25℃到140℃;最好是在40℃到125℃的温度范围内进行。

由于所使用的反应物都是结晶性物质，因此最好使用溶剂。适宜的溶剂包括各种无反应活性的溶剂，最好是非质子传递溶剂，沸点在40℃到150℃范围内。适用的溶剂包括：石油醚，氯代烃类如四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，氯代芳香族化合物如1，2，4-三氯代苯或邻-二氯苯;二硫化碳，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或对-二噁烷，或芳香溶剂如苯、甲苯或二甲苯，特别优选的溶剂是那些已知可促进亲核反应的溶剂，如二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。

3-异硫氰基丙酸酯（2）的制备，是在碱（如氢氧化钠或三乙胺）的存在下用标准方法，使3-氨基丙酸烷基酯（5）与二硫化碳反应。3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸的烷基酯（4）不用分离，因为它们会自动环化成本发明所需要的芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮（1），在有催化量的强碱如叔丁醇钠或钾的存在下，可增加该环化作用，在提高到40到100℃温度时，可进一步增加环化作用。

式（3）中X代表 的烷基胺，是已知的化合物，参见美国专利1，332，194。

式（3）中X为2-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺基团的烷基胺，可以用已知的化合物2-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺制备。与苯甲醛或取代的苯甲醛，如对甲氧基苯甲醛，形成西佛碱后，用氢和（Pd/C）催化剂，催化还原亚胺基，生成相应的苄胺。苄胺与氯代烷基腈在丁醇中回流反应，再用氢化铝锂或肼与瑞尼镍催化还原腈基，生成相应的N-苄基-4-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基）-1，ω-二胺基烷。苄基或取代的苄基经催化氢解（Pb/C），生成需要的2-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基）1，ω-二胺基烷（3）

式（1）的化合物还可用另外的方法制备，即经已知的3-氨基丙酸的烷基酯（5）与含有适当的离去基团的异硫氰酸烷酯（6）反应，制出3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸烷酯的衍生物（7），（7）与芳香胺反应，生成3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸的烷基酯（4），然后环化成如前所述的式（1）化合物。反应流程如下所示：

式中R1，R2，R3，X及n的定义与前述相同，Y代表氯，溴，碘或适当的离去基团，如甲苯磺酰基或甲磺酰基。

式（1）的化合物具有有用的抗体焦虑作用。抗焦虑性质的确定是用离 体的5-HT1A的受体结合实验研究的，见Middlemiss等：欧洲药理学杂志，90，151-3（1983），和Glaser等：药理文库，329，211-215（1985）。另外，这里所述的化合物的抗焦虑性质，还可用在体实验证明，即用大鼠舔水试验，该方法是熟悉本领域的技术人员所使用并认可的焦虑动物模型，见Volel等;精神药理，21，1-7，（1973）。

此外，式（1a）的ω-[（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）-甲胺基衍生物具有降血压作用。这些化合物的降压作用的确定，可用麻醉的正常血压的大鼠实验和/或按Fozard的方法，用清醒的自发形成的高血压大鼠模型，见“心血管药理杂志”，4，829-838（1982）。

本发明的化合物可口服，皮下、静脉、肌肉或腹腔注射，或直肠给药。口服是最好的给药途径，化合物的给药量可以是任何有效剂量，当然，要由病人，给药方式和焦虑症的严重程度而定。这类化合物要每天重复给药，视病情和给药方式而定。

化合物口服治疗焦虑症或降血压的有效剂量是按病人体重每日0.005到10mg/kg，最好是每日按病人体重0.05到5mg/kg给药。式（1a）化合物的抗焦虑最佳剂量是按病人体重每日0.4mg/kg。制剂中每单位剂型中含活性成分1到50毫克，每天可用药1次或多次。

化合物可制成固体或液体剂型，如胶囊剂，丸剂，片剂，锭剂，粉剂，熔剂，溶液剂，悬浊剂或乳剂，一般用的固体剂型为胶囊剂或片剂，胶囊可以是通常的明胶型的，其中含有另外的赋形剂，如表面活性剂，润滑剂，惰性填剂如乳糖，蔗糖及玉米淀粉，含式（1）化合物的片剂可用常规的片剂基质，如乳糖，蔗糖和玉米淀粉，与粘合剂如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉，或藻酸，润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁合用来制备。

化合物肠胃外给药时，治疗焦虑或降压的有效剂量，按病人体重每日大约为0.005到10mg/kg，最好是按病人体重每日用药0.05

到5mg/kg。肠胃外给药的制剂，每单位剂型中含活性成分0.1mg到10mg，每日可用药1次或数次。

化合物可用注射剂型给药，将化合物于生理上可接受的稀释剂中制成溶液或悬浮液，可以有或者没有药用载体。适宜的稀释剂或载体有灭菌液体，如水或油类，加入或不加表面活性剂或其它药用辅料。本发明实际使用的各种油类有石油，动物油，植物油或合成油，例如花生油，豆油和矿物油。水，生理盐水，水性右施糖溶液和有关的糖溶液，乙醇，二元醇类，如丙二醇，聚乙二醇一般是最优选的液态载体，尤其是用于注射溶液。

下面的实例，进一步说明本发明在实践中所应用的有代表性的化合物的制备方法，但这决不意味本发明仅限于此。

实例Ⅰ

2-[4-[（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮的草酸盐

N-苄基-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺

（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺（4，13g），苯甲醛（2，65g）和二氯甲烷（25ml）的混合物在室温下搅拌3小时，蒸发除去二氯甲烷。残留物溶于乙醇（30ml）的溶液，在甲磺酸（2，4g）和10%钯/碳（0.4g）的存在 下，于常压室温氢化。计算量的氢气吸收后（510ml），过滤溶液，蒸发除去乙醇，残留物用饱和碳酸钾水溶液调成碱性，得到的溶液用乙醚萃取，干燥后的醚提取液蒸发干后，得油状物N-苄基-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺（5.9g）。

N-苄基-4-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺基丁腈

N-苄基-4-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺（5.9g），4-氯丁腈（3.2g），碳酸钠（2.8g）和异丁醇（30ml）的混合物，回流64小时。减压下将反应混合物浓缩至干。残留物于乙酸乙酯和水的混合物中进行分配，乙酸乙酯组分在硅胶柱上快速层析，洗脱剂为乙酸乙酯-己烷（30∶70），得到N-苄基-4-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺基丁腈，为油状物（5.3g）。

N-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基）-1，4-二胺基丁烷

上制的丁腈化合物（5.3g）于含有甲磺酸（3.28g）的乙醇（50ml溶液中，在常压室温中进行氢化，先用氧化铂（亚当斯，0.5g），后用10%钯/碳（0.5g），停止吸氢后（三摩尔氢气），溶液过滤，浓缩，残留物加入氢氧化钠水溶液，使呈强碱性。产物用二氯甲烷萃取，蒸干溶剂，得到N-（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基）-1，4-二胺基丁烷，为油状物（2.55g）。

2-〔4-〔（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮草酸盐

上制的二胺（0.95g），2-乙氧羰基-1，1-二甲基异硫氰酸乙酯（0.58g）（制法见实例Ⅱ），和二氯甲烷（5ml）的混合物，回流2小时。蒸干溶剂，残留物用乙醚草酸溶液处理，沉淀用乙酸乙酯重结晶，得到所希望的2-[ 4-[（2，3-二氢-1，4-苯并-2-二噁烷基）甲胺基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮草酸盐，mp210℃（0.67g）。

实例Ⅱ

2-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮

2-乙氧羰基-1，1-二甲基异硫氰酸乙酯

二硫化碳（4.1g）于二氯甲烷（20ml）的溶液，在-10℃下，加到3-氨基-3-甲基丁酸乙酯（7.8g）于三乙胺（5.5g）和二氯甲烷（30ml）混合物的溶液中。混合物于室温下搅拌15分钟，冷却至0℃，用氯代甲酸乙酯（5.85g）处理，在20分钟内使被搅拌的混合物的温度升到20℃，并用三乙胺（5.5g）与二氯甲烷（30ml）的溶液处理。继续搅拌30分钟，混合物用5%NaOH溶液，5%HCl溶液和水洗涤，干燥后蒸馏，于80-85℃/1mm下收集的化合物为2-乙氧羰基-1，1-二甲基异硫氰酸乙酯（5.2g）。

2-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮

2-乙氧羰基-1，1-二甲基异硫氰酸乙酯（1.87g），4-[（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁胺（2.45g）和二氯甲烷（10ml的混合物回流2小时。蒸发除溶剂，残留物于乙酸乙酯中重结晶，得到所希望的2-[4-[4-（2-嘧啶基]-1-哌嗪基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮，熔点为148℃（3.1g）。

实例Ⅲ

2-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁亚胺基]-四氢-4，4-四亚甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮

1-乙氧羰基甲基异硫氰酸环戊酯

下面的方法基本上与实例Ⅱ所述的相同，用3-氨基-环戊基乙酸乙酯（15g），二硫化碳（6.9g），三乙胺（2×8.86g）和氯甲酸乙酯（9.52g），得到所希望的1-乙氧羰基甲基异硫氰酸环戊酯，沸点为102-7℃/1mm（2.8g）2-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁亚胺基]-四氢-4，4-四亚甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮

1-乙氧羰基甲基异硫氰酸环戊酯（1.4g），4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基丁胺（1.61g）和二氯甲烷（10ml）的混合物回流2小时，加入叔丁醇钾（0.1g），搅拌下再回流1小时。用水洗涤后，将冷却的二氯甲烷溶液蒸发至干，残留物经乙酸乙酯重结晶，得到2-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]-丁 亚胺基]-四氢-4，4-四亚甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮，熔点为128-9℃（2g）。

实例Ⅳ

用离体5-HT1A结合实验测定抗焦虑作用

5-HT1A识别位置的放射性配基结合实验按如下方法进行。正常血压的雄性斯普拉克-道雷大鼠切下额皮质，于液氮中冷冻，并于-20℃贮存备用。4-8只大鼠的组织合并后，与70倍体积的Tris-HCl缓冲液（50mM，pH7.7）匀浆（匀浆器用Polytron，置于2/3的最大速度挡上，20秒钟）。匀浆液离心后（36500×g，10分钟），小碎块再匀浆时，还用同样体积的缓冲液，并且再重复两次。在第二次和第三次离心之间，将组织匀浆于37℃温孵10分钟。最后的颗粒再悬浮到同样体积的Tris缓冲液中，其中还含有10M的优降宁，5.7mM CaCl2和0.1%抗坏血酸。该悬浮物于37℃温孵10分钟，然后贮存于水中，备结合试验时用。

组织匀浆（0.7ml）放射性配基（0.1ml）和适当浓度的受试化合物（0.1ml）与缓冲液合并一起，使最后体积为1ml，于37℃温孵15分钟。终止温孵的方法是用沃特曼GF/B滤器迅速过滤，然后每次用5ml冰冷却的Tris-HCl（50mM，pH7.0）缓冲液洗涤三次。放射活性的测定是在提取到Aquasol-Z（NEN）之后，提取的效率为45-50%。用于标记5-HT1A识别部位的放射性配基是[3H]-8-羟基-2-（二-正丙胺基）-四氢萘（[3H]-8-OH-DPAT），浓度为1mM。

基本上按照上述方法，测定了如下化合物，测定结果用pIC50表示（抑制特异性结合50%的受试化合物浓度的loy10）。

受试化合物 5-HT1A亲和力的结合

大鼠脑皮质

丁螺旋酮    7.52

实例Ⅰ    8.55

实例Ⅱ    7.32

实例Ⅲ    6.78

实例Ⅴ

抗焦虑活性的在体测定

下述方法由Vogel等叙述于“精神药理21∶1-7（1971）中，从未做过实验的口渴的大鼠，在适当的舔水试验仪器中，造成周期性的休克，从而建立起简单的冲突方法。在下面的实验中，将从未做过实验的成年雄性斯普拉克-道雷大鼠（大约170g）随机分成5组，在实验之前，禁水48小时，但在原笼中一直有食物供应。

皮下注射后30分钟，将各个动物置于仪器中，并令其找到饮水管，而且在休克之前要完成20次舔水，控制受试动物休克的持续时间是靠饮撤去水管来实现。第一休克终止后，再舔水20次又出现休克。每只动物舔水次数记录下来，该次数表明在3分钟内发生休克的次数，与安慰剂比较，并与用已知抗焦虑药治疗的动物作比较。抑制的舔水反应解除，即与对照相比舔水次数较多，表示有抗焦虑活性。

基本上按照这一相同的方法，用实例Ⅱ的化合物，即2-[4-[4（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁亚胺基]-四氢-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮，得到如下的结果

受试化合物    剂量（mg/kg）    3分钟内舔水次数＊

对照    -    119±30

安定    0.75    247±36

0.05    150±28

实例Ⅱ    0.25    223±34

1.25    220±27

＊与休克的次数成正比，因为每一次休克相当舔水20次。