吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
阅读：186发布：2020-05-13
专利汇可以提供吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一类吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，本发明涉及通式I所示的吲哚类衍 生物 及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、 预防 和/或 治疗 与IDO1和/或TDO相关的 疾病 药物中的用途。，下面是吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途专利的具体信息内容。
1.如通式I所示化合物及其药用盐
在式I中，
X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
A选自CR7、N；B选自CR6、N；C选自CR5、N；A、B、C可以单独为N和/或二个同时为N；
R5选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基；
(2)取代或非取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、
COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基；
(3)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、
Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基；
R6选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代
或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、
SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、
NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、
Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
R7选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基；
(2)取代或非取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、
CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基；
(3)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、
Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
R1选自如下原子或基团或结构片断：
氢、环丙基、环丙基亚甲基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-
4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、
ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、CH3、C2H5；
R2选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、
取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、
COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代
的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷
基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、
NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷
基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(3)氰基、脒基、羟脒基，羟氨基；
Ar选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂
环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含
有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；其中取代基选自如下原子、基团或结构片断：
(a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、
SO2NRc4Rd2，其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔
基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、
CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、
ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂
原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、
CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个
氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n
选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、
Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基
选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂
环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷
基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中
可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取
代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′
3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代
基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧
基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′
7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五
元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,
3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂
环，其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯
并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自
O,N,S；
其中取代基选自如下原子、基团或结构片断：
(a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、
SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔
基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、
CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、
ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂
原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、
CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个
氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n
选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、
Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基
选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂
环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷
基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中
可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取
代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′
3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代
基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧
基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′
7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五
元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,
3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
2.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA所示
X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
R5、R6和R7的定义同权利要求1；
R1的定义同权利要求1；
R2的定义同权利要求1；
Ar的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1所示
X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
R6和R7的定义同权利要求1；
R2的定义同权利要求1；
Ar的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a所示
X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
R6和R7的定义同权利要求1；
Ar的定义同权利要求1。
5.根据权利要求4的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1所
示
R6和R7的定义同权利要求1；
Ar的定义同权利要求1。
6.根据权利要求5的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1a所
示
R6的定义同权利要求1；
Ar的定义同权利要求1。
7.根据权利要求6的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1a-1
所示
在式IA-1a-1a-1中，
苯环上的取代基可以是单取代，也可以时多取代，取代基R′选自如下原子、基团或结构
片断：
(a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、
SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔
基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、
CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、
ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂
原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、
CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个
氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n
选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、
Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基
选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂
环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷
基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中
可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取
代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′
3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代
基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧
基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′
7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五
元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,
3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
8.根据权利要求6的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1a-2
所示
在式IA-1a-1a-2中，
Ar′选自取代或非取代的含氮六元芳杂环；取代或非取代的五元芳杂环；所述的含氮六
元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，
也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂
原子选自O,N,S；
Ar′也可选自取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环，取代或非取代的非芳香性的稠
环或稠杂环；其中所述的稠环或稠杂环上可以是单取代，也可以是多取代；可以含有一个杂
原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；
含氮六元芳杂环、五元芳杂环、芳香性的稠环或稠杂环、非芳香性的稠环或稠杂环上的
取代基选自如下原子、基团或结构片断：
(a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、
SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔
基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、
CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、
ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂
原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、
CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个
氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n
选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、
Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基
选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂
环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷
基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中
可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取
代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′
3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代
基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧
基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′
7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五
元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,
3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
9.根据权利要求8的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的含氮六元芳杂环包括吡
啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪；所述的五元芳杂环包括噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、恶唑、三氮唑、四氮唑、恶二唑、噻二唑；所述的稠环或稠杂环包括萘环、吲哚环、苯并噻吩环、吲唑环、
喹啉环、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、曾啉环、噻唑并咪唑、噻唑并三氮唑、氮杂吲哚。
10.根据权利要求5的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1b
所示
R7的定义同权利要求1；
Ar的定义同权利要求1。
11.根据权利要求10的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-
1b-1所示
在式IA-1a-1b-1中，
苯环上的取代基可以是单取代，也可以时多取代，取代基R′选自如下原子、基团或结构
片断：
(a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、
SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔
基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、
CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、
ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂
原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、
CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个
氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n
选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、
Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基
选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂
环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷
基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中
可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取
代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′
3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代
基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧
基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′
7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五
元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,
3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
12.根据权利要求10的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-
1b-2所示
在式IA-1a-1b-2中，
Ar′选自取代或非取代的含氮六元芳杂环；取代或非取代的五元芳杂环；所述的含氮六
元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，
也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂
原子选自O,N,S；
Ar′也可选自取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环，取代或非取代的非芳香性的稠
环或稠杂环；其中所述的稠环或稠杂环上可以是单取代，也可以是多取代；可以含有一个杂
原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；
含氮六元芳杂环、五元芳杂环、芳香性的稠环或稠杂环、非芳香性的稠环或稠杂环上的
取代基选自如下原子、基团或结构片断：
(a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、
SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔
基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、
CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取
代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、
ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂
原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂
环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、
CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个
氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n
选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、
Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基
选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂
环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷
基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中
可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
(f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取
代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′
3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代
基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧
基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′
7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五
元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,
3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
13.根据权利要求12的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的含氮六元芳杂环包括吡
啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪；所述的五元芳杂环包括噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、恶唑、三氮唑、四氮唑、恶二唑、噻二唑；所述的稠环或稠杂环包括萘环、吲哚环、苯并噻吩环、吲唑环、
喹啉环、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、曾啉环、噻唑并咪唑、噻唑并三氮唑、氮杂吲哚。
14.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
1)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
2)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
3)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
4)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
5)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
6)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
7)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(N'-羟基脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
8)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
9)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
10)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
11)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
12)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
13)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
14)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
15)4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
16)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
17)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
18)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
19)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
20)6-氨基甲酰-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
21)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-(N'-羟基脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
22)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸
23)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
24)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸
25)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
26)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙胺基-1H-吲哚-2-甲酸
27)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸
28)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸
29)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
30)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
31)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
32)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
33)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸
34)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
35)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
36)4-(3-甲氧基-4-氟苯氧基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
37)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚
38)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚
39)(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
40)N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(甲砜基)-1H-吲哚-4-胺基41)N-(3-氯-4-氟苯
基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-4-胺基
42)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
43)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺44)4-((3-氯-4-氟苯基)氨
基)-7-氟-N-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺
45)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
46)N-苄基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
47)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
48)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-腈
49)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N'-羟基-1H-吲哚-2-甲脒
50)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
51)1,6-二甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
52)1-乙基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
53)1,6-二甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
54)1-乙基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
55)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
56)1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
57)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸
58)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
59)4-((3,4,5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
60)4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
61)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
62)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
63)4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
64)4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
65)4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
66)4-((3-氯-4-甲氧基苯基)基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
67)4-((3-氯-4-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
68)4-((3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
69)4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
70)4-((3-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
71)4-((2-羧基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
72)4-(苯并[d][1,3]亚甲二氧基-5-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
73)4-(萘基-2-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
74)4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
75)7-氟-4-((7-氟-1H-吲哚-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
76)4,4'-二(7-氟-2-羧基-1H-吲哚基)胺
77)4-((3-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
78)4-((3-甲氧基-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
79)4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
80)4-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
81)4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
82)4-((3-氯-4-(3-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
83)4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
84)4-((3-氯-4-(4-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
85)4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
86)4-((3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
87)4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-
2-甲酸
88)4-((3-氯-4-(3-(胺甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
89)4-((3-氯-4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
90)4-((3-氯-4-苄氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
91)4-((3-氯-4-苯乙氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
92)4-((3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
93)4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
94)4-((3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
95)4-((3-氯-4-(哌啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
96)4-((3-氯-4-(哌啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
97)7-氟-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
98)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
99)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
100)4-((4-氰基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
101)4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
102)4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
103)4-((4-二氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
104)4-((4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
105)4-((3-甲基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
106)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
107)4-((3-乙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
108)4-((3-丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
109)4-((3-异丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
110)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
111)4-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
112)4-((3-苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
113)4-((3-苄氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
114)4-((3-环丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
115)4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
116)4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
117)4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
118)4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
119)4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
120)4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸
121)4-((3-环丙基甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
122)4-((1H-吲唑-4-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
123)4-((6-氯-2-羧基-1H-吲哚-4-基)胺基)-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸
124)4-((3-硝基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
125)4-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
126)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
127)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸。
15.制备权利要求1-14中任一项化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
取代的芳醛与叠氮类化合物在碱性条件下发生缩合反应，然后在高温条件下关环生成
取代的吲哚类化合物I-1；或者取代的芳胺，通过Fisher吲哚合成方法，生成取代的吲哚类
化合物I-1；再引入R1结构片段，得到I-2；通过过渡金属Pd催化方法得到通式I所示吲哚类
化合物；
试剂及反应条件：(i)碱性条件,叠氮衍生物；(ii)邻二氯苯,180℃；(iii)碱性条件，含
有R1基团的衍生物；(iv)Pd2(dba)3,X-phos,Cs2CO3,1,4-dioxane,MW,100℃；或者Pd2
(dba)3,Xantphos,Na2CO3,甲苯,80℃；或者Pd2(dba)3,Davephos,K3PO4,甲苯,80℃(v)NaNO2,
SnCl2,HCl,H2O,-30℃；(vi)羰基衍生物,室温；(xi)多聚磷酸,80℃.
其中所述结构中的R1、R2、Ar、X、A、B和C的定义与权利要求1-14任一项的定义相同；R4为
F、Cl、Br、I。
16.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1-14中任一项的化合物及
其药用盐和药效学上可接受的载体。
17.权利要求1-14中任一项的化合物及其药用盐或权利要求16的药物组合物在制备
IDO1和/或TDO抑制剂中的应用。
18.权利要求1-14中任一项的化合物及其药用盐或权利要求16的药物组合物在制备预
防和\或治疗IDO1和/或TDO有关的疾病的药物中的应用。
19.权利要求1-14中任一项的化合物及其药用盐或权利要求16的药物组合物在制备抗
肿瘤药物或抗肿瘤药物增敏剂中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺
癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤。
吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
背景技术
[0002] 色氨酸是人体必需氨基酸。色氨酸在体内的代谢有两条途径，其中犬尿氨酸途径是主要的代谢途径，会产生多种生物活性小分子。犬尿氨酸代谢途径的第一步也是限速步
骤，由IDO1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1)、IDO2和TDO (Tryptophan 2,3-
dioxygenase)三种酶催化。其中IDO1在体内分布最广泛，发挥主要的催化作用；TDO主要在
肝中表达，与IDO催化的反应相同，调控血液中色氨酸的浓度[van Baren,N.and B.J.Van
den Eynde,Tryptophan-degrading enzymes in tumoral immune resistance.Front
Immunol,2015.6:p.34.]。
骤，由IDO1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1)、IDO2和TDO (Tryptophan 2,3-
dioxygenase)三种酶催化。其中IDO1在体内分布最广泛，发挥主要的催化作用；TDO主要在
肝中表达，与IDO催化的反应相同，调控血液中色氨酸的浓度[van Baren,N.and B.J.Van
den Eynde,Tryptophan-degrading enzymes in tumoral immune resistance.Front
Immunol,2015.6:p.34.]。
[0003] IDO1发挥免疫抑制作用的分子机制主要是通过调节色氨酸的代谢，导致局部色氨酸含量降低和犬尿氨酸及其他代谢产物含量升高。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞自身可分泌
IDO1，同时会招募周围的基质细胞及其他免疫细胞(APC、MDSC、 CAF、巨噬细胞等)表达
IDO1，过表达的IDO1会使肿瘤局部色氨酸水平降低，犬尿氨酸及其他代谢产物水平提高。色
氨酸的缺乏会通过多种分子机制抑制T细胞的活性[Hornyak,L.,et al.,The Role of
Indoleamine-2,3-Dioxygenase in Cancer Development, Diagnostics,and
Therapy.Front Immunol,2018.9:p.151.；Cheong,J.E.and L.Sun,Targeting the IDO1/
TDO2-KYN-AhR Pathway for Cancer Immunotherapy-Challenges and
Opportunities.Trends Pharmacol Sci,2018.39(3):p.307-325.]。代谢产物犬尿氨酸能
够通过多种途径，促进Treg 细胞的分化并增强活性，二者协同作用导致肿瘤微环境中的免
疫抑制。
IDO1，同时会招募周围的基质细胞及其他免疫细胞(APC、MDSC、 CAF、巨噬细胞等)表达
IDO1，过表达的IDO1会使肿瘤局部色氨酸水平降低，犬尿氨酸及其他代谢产物水平提高。色
氨酸的缺乏会通过多种分子机制抑制T细胞的活性[Hornyak,L.,et al.,The Role of
Indoleamine-2,3-Dioxygenase in Cancer Development, Diagnostics,and
Therapy.Front Immunol,2018.9:p.151.；Cheong,J.E.and L.Sun,Targeting the IDO1/
TDO2-KYN-AhR Pathway for Cancer Immunotherapy-Challenges and
Opportunities.Trends Pharmacol Sci,2018.39(3):p.307-325.]。代谢产物犬尿氨酸能
够通过多种途径，促进Treg 细胞的分化并增强活性，二者协同作用导致肿瘤微环境中的免
疫抑制。
[0004] 总之，IDO1介导的肿瘤免疫逃逸是综合调节多种免疫细胞的结果，其中最重要的是T细胞。一是抑制效应T细胞、NK细胞等免疫杀伤性细胞活性或诱导其凋亡[Munn,D.H.and
A.L.Mellor,Indoleamine 2,3dioxygenase and metabolic control of immune
responses.Trends Immunol,2013.34(3):p.137-43.]；二是促进免疫耐受性DC细胞的分
化，促进Treg细胞、MDSC(髓系衍生抑制细胞)等免疫负向调节细胞的增殖和提高活性
[Fallarino,F.,et al.,Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T
cells.Nat Immunol, 2003.4(12):p.1206-12.]，二者协同作用产生免疫抑制，帮助肿瘤细
胞逃脱免疫系统的杀伤。研究表明，IDO抑制剂和TDO抑制剂是潜在的肿瘤免疫治疗药物。
A.L.Mellor,Indoleamine 2,3dioxygenase and metabolic control of immune
responses.Trends Immunol,2013.34(3):p.137-43.]；二是促进免疫耐受性DC细胞的分
化，促进Treg细胞、MDSC(髓系衍生抑制细胞)等免疫负向调节细胞的增殖和提高活性
[Fallarino,F.,et al.,Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T
cells.Nat Immunol, 2003.4(12):p.1206-12.]，二者协同作用产生免疫抑制，帮助肿瘤细
胞逃脱免疫系统的杀伤。研究表明，IDO抑制剂和TDO抑制剂是潜在的肿瘤免疫治疗药物。
[0005] 目前处于临床试验阶段的IDO1抑制剂有多种，包括Epacadostat、BMS986205、 PF-06840003、Navoximod、KHK2455、SHR9146等。但是，到目前为止，还没有 IDO1抑制剂药物上
市。
市。
发明内容
[0007] 本发明解决的技术问题在于提供式I所示的吲哚类衍生物和其可药用盐、其制备方法、药物组合物、及其在制备IDO1/TDO抑制剂及其潜在的药物中的用途、在制备抗肿瘤药
物或抗肿瘤药物增敏剂中的用途。
物或抗肿瘤药物增敏剂中的用途。
[0008] 为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
[0009] 本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的吲哚类衍生物或其可药用盐：
[0010]
[0011] 在式I中，
[0012] X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
[0013] A选自CR7、N；B选自CR6、N；C选自CR5、N；A、B、C可以单独为N和/或二个同时为N；
[0014] R5选自如下原子或基团或结构片断，包括
[0015] (1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基；
[0016] (2)取代或非取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、 CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基；
[0017] (3)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基； R6选自如下原子或基团或结构片断，包括
[0018] (1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、 SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
[0019] (2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、 CONRh1Ri1、
COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、 Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、 Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
[0020] (3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 CF3、CH2CF3、
CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、 ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、 Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和
3-6 元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、 ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、 Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和
3-6 元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0021] (4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
[0022] R7选自如下原子或基团或结构片断，包括
[0023] (1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、 SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基；
[0024] (2)取代或非取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、 NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基；
[0025] (3)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
[0026] R1选自如下原子或基团或结构片断：
[0027] 氢、环丙基、环丙基亚甲基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、
CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、 SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、 Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、CH3、C2H5； R2选自如下原子或基团或结构片断：
CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、 SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、 Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、CH3、C2H5； R2选自如下原子或基团或结构片断：
[0028] (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、 ORc1、SRc2、
NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、 NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、 Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、 NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、 Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
[0029] (2)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、 Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6 直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7 环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧
杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、
SRc2、NRc3Rd1、COORc4、 CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、 Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环
烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、
SRc2、NRc3Rd1、COORc4、 CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、 Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环
烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0030] (3)氰基、脒基、羟脒基，羟氨基；
[0031] Ar选自如下基团或结构片断：
[0032] (1)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n 选自1,2,3；
芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可
以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n 选自1,2,3；
[0033] 其中取代基选自如下原子、基团或结构片断：
[0034] (a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、 SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0035] (b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0036] (c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、 F、Cl、Br、
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0037] (d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元
芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也
可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元
芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也
可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0038] (e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0039] (f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、 NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、 Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
[0040] (g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、 Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0041] (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五
元杂环，其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取
代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br，
元杂环，其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取
代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br，
[0042] 其中取代基选自如下原子、基团或结构片断：
[0043] (a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、 SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、 C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0044] (b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0045] (c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、 F、Cl、Br、
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0046] (d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元
芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也
可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元
芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也
可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0047] (e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0048] (f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、 NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、 Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
[0049] (g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、 Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
[0050] 根据本发明通式I，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA) 所示的化合物：
[0051]
[0052] 在式(IA)中，
[0053] X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
[0054] R5、R6和R7的定义同通式I。
[0055] R1的定义同通式I。
[0056] R2的定义同通式I。
[0057] Ar的定义同通式I。
[0058] 根据本发明通式IA，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式 (IA-1)所示的化合物：
[0059]
[0060] 在式(IA-1)中，
[0061] X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
[0062] R6和R7的定义同通式I。
[0063] R2的定义同通式I。
[0064] Ar的定义同通式I。
[0065] 根据本发明通式IA-1，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a)所示的化合物：
[0066]
[0067] 在式(IA-1a)中，
[0068] X选自O、S、C＝O、NRX1，其中RX1选自H、CH3、乙基、丙基；
[0069] R6和R7的定义同通式I。
[0070] Ar的定义同通式I。
[0071] 根据本发明通式IA-1a，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1)所示的化合物：
[0072]
[0073] 在式(IA-1a-1)中，
[0074] R6和R7的定义同通式I。
[0075] Ar的定义同通式I。
[0076] 根据本发明通式IA-1a-1，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1a)所示的化合物：
[0077]
[0078] 在式(IA-1a-1a)中，
[0079] R6的定义同通式I。
[0080] Ar的定义同通式I。
[0081] 根据本发明通式IA-1a-1a，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1a-1)所示的化合物：
[0082]
[0083] 在式IA-1a-1a-1中，
[0084] 苯环上的取代基可以是单取代，也可以时多取代，取代基R′选自如下原子、基团或结构片断：
[0085] (a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、 SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0086] (b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0087] (c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、 F、Cl、Br、
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0088] (d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳
杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可
以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子
选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳
杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可
以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子
选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0089] (e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0090] (f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、 NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、 Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
[0091] (g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、 Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0092] 根据本发明通式IA-1a-1a，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1a-2)所示的化合物：
[0093]
[0094] 在式IA-1a-1a-2中，
[0095] Ar′选自取代或非取代的含氮六元芳杂环，包括但不限定于吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪等六元杂环；取代或非取代的五元芳杂环，包括但不限定于噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、
噻唑、恶唑、三氮唑、四氮唑、恶二唑、噻二唑等五元杂环；所述的含氮六元芳杂环、五元芳杂
环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原
子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；
噻唑、恶唑、三氮唑、四氮唑、恶二唑、噻二唑等五元杂环；所述的含氮六元芳杂环、五元芳杂
环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原
子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；
[0096] Ar′也可选自取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环，取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括但不限定于萘环、吲哚环、苯并噻吩环、吲唑环、喹啉环、喹唑啉、喹喔
啉、酞嗪、曾啉环、噻唑并咪唑、噻唑并三氮唑、氮杂吲哚等；其中所述的稠环或稠杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选
自O,N,S；
啉、酞嗪、曾啉环、噻唑并咪唑、噻唑并三氮唑、氮杂吲哚等；其中所述的稠环或稠杂环上可
以是单取代，也可以是多取代；可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选
自O,N,S；
[0097] 杂环上的取代基选自如下原子、基团或结构片断：
[0098] (a)H、F、Cl、Br、CN、NO2、脒基、羟脒基、亚甲二氧基、CONRc1Rd1、COORc2、 SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、 C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0099] (b)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、脒基、羟脒基、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
[0100] (c)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、 F、Cl、Br、
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、 SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、 Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1
个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0101] (d)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元
芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也
可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、 COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′
6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元
芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也
可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原
子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0102] (e)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、 NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、
NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环
的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或
支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、 NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、 Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮
杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有2、3、4个杂原子；
[0103] (f)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、 NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、 Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以
是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有
一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素
包括F、 Cl、Br；
[0104] (g)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、 Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
二氧基、脒基、羟脒基、ORa′1、SRa′2、 NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、 (CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、 Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4 直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元
芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1 个N原子，也可以含有多
个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自O,N,
S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、 Cl、Br；
[0105] 根据本发明通式IA-1a-1，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1b)所示的化合物：
[0106]
[0107] 在式IA-1a-1b中，
[0108] R7的定义同通式1。
[0109] Ar的定义同通式1。
[0110] 根据本发明通式IA-1a-1b，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1b-1)所示的化合物：
[0111]
[0112] 在式IA-1a-1b-1中，
[0113] R′的定义同通式IA-1a-1a-1。
[0114] 根据本发明通式IA-1a-1b，本发明优选的化合物和其可药用盐，包括但不限于通式(IA-1a-1b-2)所示的化合物：
[0115]
[0116] 在式IA-1a-1b-2中，
[0117] Ar′的定义同通式IA-1a-1a-2。
[0118] 为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
[0119] 1)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0120] 2)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0121] 3)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0122] 4)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0123] 5)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
[0124] 6)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0125] 7)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(N'-羟基脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0126] 8)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
[0127] 9)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0128] 10)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0129] 11)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0130] 12)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0131] 13)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0132] 14)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0133] 15)4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0134] 16)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0135] 17)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0136] 18)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
[0137] 19)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0138] 20)6-氨基甲酰-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0139] 21)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-(N'-羟基脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0140] 22)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸
[0141] 23)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
[0142] 24)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0143] 25)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0144] 26)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙胺基-1H-吲哚-2-甲酸
[0145] 27)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸
[0146] 28)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0147] 29)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0148] 30)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0149] 31)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0150] 32)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0151] 33)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0152] 34)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0153] 35)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0154] 36)4-(3-甲氧基-4-氟苯氧基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0155] 37)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚
[0156] 38)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚
[0157] 39)(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
[0158] 40)N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(甲砜基)-1H-吲哚-4-胺基41)N-(3-氯-4-氟苯基)-7- 氟-2-甲基-1H-吲哚-4-胺基
[0159] 42)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0160] 43)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺44)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0161] 45)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0162] 46)N-苄基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0163] 47)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0164] 48)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-腈
[0165] 49)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N'-羟基-1H-吲哚-2-甲脒
[0166] 50)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0167] 51)1,6-二甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0168] 52)1-乙基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0169] 53)1,6-二甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0170] 54)1-乙基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0171] 55)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0172] 56)1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0173] 57)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸
[0174] 58)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0175] 59)4-((3,4,5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0176] 60)4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0177] 61)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0178] 62)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0179] 63)4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0180] 64)4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0181] 65)4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0182] 66)4-((3-氯-4-甲氧基苯基)基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0183] 67)4-((3-氯-4-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0184] 68)4-((3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0185] 69)4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0186] 70)4-((3-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0187] 71)4-((2-羧基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0188] 72)4-(苯并[d][1,3]亚甲二氧基-5-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0189] 73)4-(萘基-2-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0190] 74)4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0191] 75)7-氟-4-((7-氟-1H-吲哚-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0192] 76)4,4'-二(7-氟-2-羧基-1H-吲哚基)胺
[0193] 77)4-((3-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0194] 78)4-((3-甲氧基-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0195] 79)4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0196] 80)4-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0197] 81)4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0198] 82)4-((3-氯-4-(3-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0199] 83)4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0200] 84)4-((3-氯-4-(4-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0201] 85)4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0202] 86)4-((3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0203] 87)4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0204] 88)4-((3-氯-4-(3-(胺甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0205] 89)4-((3-氯-4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0206] 90)4-((3-氯-4-苄氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0207] 91)4-((3-氯-4-苯乙氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0208] 92)4-((3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0209] 93)4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0210] 94)4-((3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
[0211] 95)4-((3-氯-4-(哌啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
[0212] 96)4-((3-氯-4-(哌啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
[0213] 97)7-氟-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0214] 98)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0215] 99)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0216] 100)4-((4-氰基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0217] 101)4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0218] 102)4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0219] 103)4-((4-二氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0220] 104)4-((4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0221] 105)4-((3-甲基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0222] 106)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0223] 107)4-((3-乙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0224] 108)4-((3-丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0225] 109)4-((3-异丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0226] 110)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0227] 111)4-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0228] 112)4-((3-苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0229] 113)4-((3-苄氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0230] 114)4-((3-环丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0231] 115)4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0232] 116)4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0233] 117)4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0234] 118)4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0235] 119)4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0236] 120)4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0237] 121)4-((3-环丙基甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0238] 122)4-((1H-吲唑-4-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0239] 123)4-((6-氯-2-羧基-1H-吲哚-4-基)胺基)-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸
[0240] 124)4-((3-硝基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0241] 125)4-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0242] 126)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[0243] 127)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
[0244] 本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法，采用的技术方案包括以下步骤：
[0245] 取代的芳醛与叠氮类化合物在碱性条件下发生缩合反应，然后在高温条件下关环生成取代的吲哚类化合物I-1；或者取代的芳胺，通过Fisher吲哚合成方法，生成取代的吲
哚类化合物I-1；再引入R1结构片段，得到I-2；通过过渡金属Pd催化方法得到通式I所示吲
哚类化合物。
哚类化合物I-1；再引入R1结构片段，得到I-2；通过过渡金属Pd催化方法得到通式I所示吲
哚类化合物。
[0246]
[0247] 试剂及反应条件:(i)碱性条件,叠氮衍生物；(ii)邻二氯苯,180℃；(iii)碱性条件，含有R1基团的衍生物；(iv)Pd2(dba)3,X-phos,Cs2CO3,1,4-dioxane,MW,100℃；或者Pd2
(dba)3,Xantphos,Na2CO3,甲苯,80℃；或者Pd2(dba)3,Davephos,K3PO4,甲苯,80℃(v)NaNO2,
SnCl2,HCl,H2O,-30℃；(vi)羰基衍生物,室温；(xi)多聚磷酸, 80℃.
(dba)3,Xantphos,Na2CO3,甲苯,80℃；或者Pd2(dba)3,Davephos,K3PO4,甲苯,80℃(v)NaNO2,
SnCl2,HCl,H2O,-30℃；(vi)羰基衍生物,室温；(xi)多聚磷酸, 80℃.
[0248] 其中所述结构中的R1、R2、Ar、X、A、B和C的定义与本发明第一方面所述化合物的定义相同；R4为F、Cl、Br、I。
[0249] 另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合
物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂
化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢
溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁
盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，
吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂
化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢
溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁
盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，
吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
[0250] 本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为本发明技术方案第一方面所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。
[0251] 该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合
物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固
体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药
物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固
体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药
物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
[0253] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂 (包括水针剂、粉
针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、
含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒
剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、
凝胶剂、糊剂等。
针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、
含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒
剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、
凝胶剂、糊剂等。
[0254] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
[0255] 这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所
用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合
物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合
物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
[0256] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳
糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙
醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶
浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡
波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维
素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙
烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂
酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙
醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶
浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡
波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维
素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙
烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂
酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0258] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合
剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀
释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀
释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0259] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶
剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢
氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉
针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢
氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉
针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0260] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
[0261] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
[0262] 本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化
合物的每天的合适剂量范围为0.1-1000mg/Kg体重，优选为 1-500mg/Kg体重。上述剂量可
以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治
疗手段的给药方案。
合物的每天的合适剂量范围为0.1-1000mg/Kg体重，优选为 1-500mg/Kg体重。上述剂量可
以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治
疗手段的给药方案。
[0263] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0264] 本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的化合物及其药用盐在制备IDO1和/或TDO抑制剂中的应用、在制备预防和\或治疗与IDO1和/ 或TDO有关的疾病
的药物中的应用、在制备抗肿瘤药物中的应用、在制备与肿瘤有关的疾病的药物中的应用，
其中，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢
癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤。
的药物中的应用、在制备抗肿瘤药物中的应用、在制备与肿瘤有关的疾病的药物中的应用，
其中，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢
癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤。
[0265] 有益技术效果：
[0266] 该专利申请的吲哚类化合物具有IDO1和/或TDO抑制活性，是潜在的新结构的肿瘤免疫治疗药物及与IDO1/TDO相关疾病的治疗药物。由于其结构的新颖性，预示着该类化合
物具有独特的药效学和成药性特征。
物具有独特的药效学和成药性特征。
具体实施方式
[0267] 以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。
[0268] 化合物的结构通过核磁共振(NMR)或者高分辨质谱(HRMS)确证。核磁共振谱为Varian Mercury-300、400、500型仪器测定，测定溶剂为CDCl3、Acetone-d6和 DMSO-d6，内标
为TMS，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的给出。质谱用Thermo Exactive Plus型质谱仪测
定。熔点用Yanaco显微熔点仪测定，温度未校正。柱层析分离用200-300目硅胶，为青岛海洋
化工厂生产。薄层层析用高效TLC板，为烟台市化学工业研究所生产，经I2蒸汽或紫外灯
(254nm)显色。
为TMS，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的给出。质谱用Thermo Exactive Plus型质谱仪测
定。熔点用Yanaco显微熔点仪测定，温度未校正。柱层析分离用200-300目硅胶，为青岛海洋
化工厂生产。薄层层析用高效TLC板，为烟台市化学工业研究所生产，经I2蒸汽或紫外灯
(254nm)显色。
[0269] 缩写：
[0270] TLC：薄层色谱
[0271] DMSO：二甲基亚砜
[0272] CDCl3：氘代氯仿
[0273] DCM：二氯甲烷
[0274] DMF：N,N-二甲基甲酰胺
[0275] THF：四氢呋喃
[0276] PPA：多聚磷酸
[0277] DMAP：4-二甲氨基吡啶
[0278] EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
[0279] HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
[0280] HOBt：1-羟基苯并三氮唑
[0281] NBS：N-溴代丁二酰亚胺
[0282] XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
[0283] DavePhos：2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯
[0284] X-Phos：2-二环己膦-2,4,6-三异丙基联苯
[0285] min：分钟
[0286] h：小时
[0287] 实施例1
[0288] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0289]
[0290] a)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0291] 将4-溴吲哚-2-甲酸甲酯(170mg,0.67mmol)溶于甲苯(10mL)中，依次加入Pd2(dba)3(61mg,0.067mmol)，Davephos(53mg,0.13mmol)和K3PO4(426mg, 2.01mmol,2mL
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(292mg,2.01mmol)加入，氩气保护下，回流反应4h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝10:1)，得类白色固体250mg，洗脱液洗，过滤，得白色粉末状固体155mg，
产率为73％，熔点：168-170℃。
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(292mg,2.01mmol)加入，氩气保护下，回流反应4h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝10:1)，得类白色固体250mg，洗脱液洗，过滤，得白色粉末状固体155mg，
产率为73％，熔点：168-170℃。
[0292] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.93(brs,1H),7.68(s,1H),7.29-7.32 (m,2H),7.19-7.23(m,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(s, 3H).
[0293] b)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0294] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)溶于溶于THF(4mL)和EtOH(2mL)中，加入NaOH溶液(63mg,1.57mmol,2mL H2O)，室温反应，过夜。浓缩，
加入10mL水，EA洗(10mL×2)，水相用1M盐酸调节pH约2-3，EA萃取(20mL×2)，浓缩，得铜绿
色粉末状固体90mg，产率为 94％，熔点：182-183℃。
加入10mL水，EA洗(10mL×2)，水相用1M盐酸调节pH约2-3，EA萃取(20mL×2)，浓缩，得铜绿
色粉末状固体90mg，产率为 94％，熔点：182-183℃。
[0295] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.87(brs,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J ＝5.6Hz,1H),7.14-7.24(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H).
[0296] 实施例2
[0297] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0298]
[0299] a)2-叠氮基-3-(2-溴-5-氟苯基)丙烯酸乙酯
[0300] 将金属钠(2.27g,98.5mmol)溶于无水乙醇(70mL)中，冷却至-15℃。将 2-溴-5-氟苯甲醛(5.0g,24.6mmol)和叠氮乙酸乙酯(12.8g,98.5mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，逐滴
加入到以上溶液中，0℃反应过夜，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(100mL)中，EA
(50mL×3)萃取，柱层析(P/E＝100:1) 得白色固体3.271g，收率42.3％。
加入到以上溶液中，0℃反应过夜，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(100mL)中，EA
(50mL×3)萃取，柱层析(P/E＝100:1) 得白色固体3.271g，收率42.3％。
[0301] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.8Hz,1H), 7.56(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.92(dt,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz, 1H),4.40(q,J＝
7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0302] b)4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0303] 将2-叠氮基-3-(2-溴-5-氟苯基)丙烯酸乙酯(3.14g,10mmol)溶于邻二氯苯(14 mL)中，回流4h，反应完全。柱层析(P/E＝20:1)得白色固体1.384g，产率为 48.4％，熔点：
184-186℃。
184-186℃。
[0304] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.16(s,1H),7.23(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0 Hz,1H),6.92(t,J＝9.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
[0305] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0306] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg,0.87mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入Pd2(dba)3(80mg,0.087mmol)，Davephos(69mg,0.18mmol)和K3PO4 (556mg,2.62mmol,
2.6mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(382mg,2.62 mmol)加入，氩气保护下，回流反
应7h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，
水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体，P/E＝20:1混合溶液洗(2mL)，过
滤，干燥，得白色粉末状固体200mg，产率为65％，熔点：182-183℃。
2.6mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(382mg,2.62 mmol)加入，氩气保护下，回流反
应7h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，
水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体，P/E＝20:1混合溶液洗(2mL)，过
滤，干燥，得白色粉末状固体200mg，产率为65％，熔点：182-183℃。
[0307] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),7.13(t,J＝1.5Hz,1H), 7.01-7.05(m,2H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),
5.65(brs,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
5.65(brs,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0308] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0309] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(135mg,0.38mmol)溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(76mg,1.90mmol,2 mL H2O)，室温反应，过夜。
浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体
120mg，产率为100％，熔点：135-137℃。
浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体
120mg，产率为100％，熔点：135-137℃。
[0310] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.02(brs,1H),12.24(s,1H),8.27(s, 1H),7.24-7.27(m,2H),7.15-7.17(m,1H),7.03-7.05(m,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H), 6.73(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H).
J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H).
[0311] 实施例3
[0312] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0313]
[0314] a)2-叠氮基-3-(2-溴-5-氯苯基)丙烯酸乙酯
[0315] 将金属钠(12.58mg,0.55mol)溶于无水乙醇(100mL)中，冷却至-15℃。将2-溴-5-氯苯甲醛(80g,0.36mol)、叠氮乙酸乙酯(70.6g,0.55mol)、三氟乙酸乙酯(85.4mol,
0.55mol)分别加入到反应液中，-15℃反应2小时，升至0℃反应过夜，原料消失。将反应液倒
入到饱和NH4Cl水溶液中，析出固体，过滤干燥，滤饼柱层析(P/E＝50:1)得白色固体
60.75g，产率为50.4％。
0.55mol)分别加入到反应液中，-15℃反应2小时，升至0℃反应过夜，原料消失。将反应液倒
入到饱和NH4Cl水溶液中，析出固体，过滤干燥，滤饼柱层析(P/E＝50:1)得白色固体
60.75g，产率为50.4％。
[0316] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.15 (s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0317] b)4-溴-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0318] 将2-叠氮基-3-(2-溴-5-氯苯基)丙烯酸乙酯(17.3g,52.3mmol)溶于邻二氯苯 (15mL)中，160℃反应1h。冷却至室温，过滤干燥得类白色固体8.64g，产率为54.6％，熔点：
154-155℃。
154-155℃。
[0319] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11(brs,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.18 (d,J＝8.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
[0320] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0321] 将4-溴-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(230mg,0.76mmol)溶于甲苯(12mL)中，依次加入Pd2(dba)3(70mg,0.076mmol)，Davephos(60mg,0.15mmol)和K3PO4 (484mg,2.28mmol,2mL
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(332mg,2.28 mmol)加入，氩气保护下，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(D/E＝20:1)得白色粉末状固体，P/E＝20:1混合溶液洗(2mL)，过滤，干
燥，得白色粉末状固体210mg，产率为75％，熔点：159-160℃。
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(332mg,2.28 mmol)加入，氩气保护下，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(D/E＝20:1)得白色粉末状固体，P/E＝20:1混合溶液洗(2mL)，过滤，干
燥，得白色粉末状固体210mg，产率为75％，熔点：159-160℃。
[0322] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.17 (d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H), 6.94(dt,J1＝
8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(brs,1H),4.42(q, J＝7.2Hz,2H),
1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(brs,1H),4.42(q, J＝7.2Hz,2H),
1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0323] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0324] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(135mg,0.37mmol)溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(74mg,1.84mmol,2 mL H2O)，室温反应，过夜。
浓缩，加入3mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色粉末状固体122mg，
产率为98％，熔点：237-239℃。
浓缩，加入3mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色粉末状固体122mg，
产率为98％，熔点：237-239℃。
[0325] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.02(brs,1H),11.87(s,1H),8.45(s, 1H),7.41(s,1H),7.27-7.33(m,2H),7.14-7.18(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H).
[0326] 实施例4
[0327] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0328]
[0329] a)2-叠氮基-3-(2-溴-5-甲基苯基)丙烯酸乙酯
[0330] 将21％乙醇钠溶液(5.6mL)溶于无水乙醇(37mL)中，冷却至0℃。将2- 溴-5-甲基苯甲醛(2g,10mmol)、叠氮乙酸乙酯(1.95g,15mmol)和三氟乙酸乙酯(2.13g,15mmol)溶于
无水乙醇(10mL)中，一次性加入到以上溶液中，0℃反应3小时，原料消失。将反应液倒入到
NH4Cl水溶液(80mL)中，EA(50mL ×3)萃取，柱层析(P/E＝100:1)得白色粉末状固体1.0g，
产率为32％。
无水乙醇(10mL)中，一次性加入到以上溶液中，0℃反应3小时，原料消失。将反应液倒入到
NH4Cl水溶液(80mL)中，EA(50mL ×3)萃取，柱层析(P/E＝100:1)得白色粉末状固体1.0g，
产率为32％。
[0331] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.23 (s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H).
[0332] b)4-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0333] 将2-叠氮基-3-(2-溴-5-甲基苯基)丙烯酸乙酯(540mg，1.74mmol)溶于二甲苯(20mL)中，回流1h，原料少量剩余。柱层析(P/E＝20:1)得白色固体450mg，产率为92％，熔
点：120-122℃。
点：120-122℃。
[0334] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.91(brs,1H),7.26(s,1H),7.24(d,J＝8.0 Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.43(t,J＝7.2 Hz,3H).
[0335] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0336] 将4-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(220mg,0.78mmol)溶于甲苯(12mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(71mg,0.078mmol)，Davephos(61mg,0.016mmol)和 K3PO4(497mg,
2.34mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟苯胺(340mg, 2.34mmol)，氩气保护下，回
流反应2h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA (30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×
3)，水洗(20mL×2)，柱层析 (P/E＝20:1)得白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗(2mL)，
过滤，干燥，得白色粉末状固体156mg，产率为58％，熔点：173-174℃。
2.34mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟苯胺(340mg, 2.34mmol)，氩气保护下，回
流反应2h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA (30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×
3)，水洗(20mL×2)，柱层析 (P/E＝20:1)得白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗(2mL)，
过滤，干燥，得白色粉末状固体156mg，产率为58％，熔点：173-174℃。
[0337] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(s,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝4.0 Hz,1H),7.01-7.05(m,2H),6.93(s,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),2.48(s,
3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
[0338] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0339] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol) 溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(58mg,1.44mmol, 1.5mL H2O)，室温反
应，过夜。浓缩，加入2mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固
体87mg，产率为95％，熔点：224-226℃。
应，过夜。浓缩，加入2mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固
体87mg，产率为95％，熔点：224-226℃。
[0340] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.82(s,1H),11.58(s,1H),8.21(s,1H), 7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(dd,J1＝6.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.92 (d,J＝
7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),2.44(s,3H).
7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),2.44(s,3H).
[0341] 实施例5
[0342] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
[0343]
[0344] a)2-叠氮基-3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
[0345] 将乙醇钠(1.97g,28.95mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，冷却至-10℃。一次性加入预先混合均匀的2-溴-5-甲氧基苯甲醛(5g,19.3mmol)、叠氮乙酸乙酯(3.77g,28.95mmol)
和三氟乙酸乙酯(4.1g,28.95mmol)的无水乙醇(10mL) 溶液，室温反应2h，原料消失。将反
应液倒入到NH4Cl水溶液(100mL)中， DCM萃取(50mL×3)，柱层析(P/E＝100:1)得白色固
体，P/E＝100:1溶液洗，过滤，得白色固体2.5g，产率为40％。
和三氟乙酸乙酯(4.1g,28.95mmol)的无水乙醇(10mL) 溶液，室温反应2h，原料消失。将反
应液倒入到NH4Cl水溶液(100mL)中， DCM萃取(50mL×3)，柱层析(P/E＝100:1)得白色固
体，P/E＝100:1溶液洗，过滤，得白色固体2.5g，产率为40％。
[0346] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz, 1H),7.22(s,1H),6.76(dd,J1＝3.0Hz,J2＝8.7Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.83 (s,3H),
1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0347] b)4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0348] 将2-叠氮基-3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(2.5g,7.67mmol)溶于二甲苯 (50mL)中，回流2h，原料少量剩余。合并柱层析(P/E＝20:1)得白色固体1.32 g，产率为
58％，熔点：140-141℃。
58％，熔点：140-141℃。
[0349] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.14(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),6.59(d, J＝8.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0350] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0351] 将4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.67mmol)溶于甲苯(12mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(61mg,0.067mmol)，Davephos(53mg,0.134mmol)和 K3PO4(427mg,
2.01mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(293mg,2.01 mmol)加入，氩气保护下，
回流反应75min，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(50mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)，得类白色粉末状固体176mg，产率为72％，
熔点：160-162℃。
2.01mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(293mg,2.01 mmol)加入，氩气保护下，
回流反应75min，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(50mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)，得类白色粉末状固体176mg，产率为72％，
熔点：160-162℃。
[0352] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.10(s,1H),7.08(s,1H),7.00-6.96(m,2H), 6.84-6.78(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.39(t, J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0353] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
[0354] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.17mmol) 溶于溶于THF(1mL)和EtOH(2mL)中，加入NaOH溶液(33mg,0.83mmol， 1mL H2O)，0℃反应
10h，原料消失。蒸除溶剂，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，得棕绿色固体55mg，产率
100％，熔点：193-195℃。
10h，原料消失。蒸除溶剂，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，得棕绿色固体55mg，产率
100％，熔点：193-195℃。
[0355] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.76(brs,1H),11.70(s,1H),8.04(s, 1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),6.88-6.91(m,1H), 6.76(d,J
＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H).
＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H).
[0356] 实施例6
[0357] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0358]
[0359] a)3-(二溴甲基)-4-溴苯腈
[0360] 将3-甲基-4-溴苯腈(10g,51mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入NBS (22.6g,127.5mmol)和过氧化苯甲酰(272mg,2.5mmol)，回流14h，原料基本消失。冷却至室温，加入
水(400mL)，EA萃取(200mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)，得白色固体15g，产率为83％。
水(400mL)，EA萃取(200mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)，得白色固体15g，产率为83％。
[0361] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.44 (d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H).
[0362] b)3-甲醛基-4-溴苯腈
[0363] 将乙酸钠(14.96g,182.3mmol)，碳酸钙(9.34g,93.28mmol)和TBAB(3.14 g,9.75mmol)加入到水中(700mL)，搅拌均匀后，加入3-(二溴甲基)-4-溴苯腈(15 g,
42.4mmol)，回流29h，原料部分剩余。DCM萃取(200mL×3)，柱层析(P/E ＝20:1-D)，得白色
固体6.17g，产率为69％。
42.4mmol)，回流29h，原料部分剩余。DCM萃取(200mL×3)，柱层析(P/E ＝20:1-D)，得白色
固体6.17g，产率为69％。
[0364] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.35(s,1H),8.18(s,1H),7.82(d,J＝8.0 Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H).
[0365] c)2-叠氮基-3-(5-氰基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
[0366] 将乙醇钠(6g,28.56mmol)溶于无水乙醇(60mL)中，冷却至-10℃。一次性加入预先混合均匀的3-甲醛基-4-溴苯腈(6g,28.56mmol)、叠氮乙酸乙酯(5.57 g,42.84mmol)和
ETFA(6.09g,42.84mmol)的无水乙醇(20mL)，移至室温反应2h，原料消失。将反应液倒入到
NH4Cl水溶液(240mL)中，DCM萃取，柱层析(P/E＝40:1)得白色固体1.12g，产率为12％。
ETFA(6.09g,42.84mmol)的无水乙醇(20mL)，移至室温反应2h，原料消失。将反应液倒入到
NH4Cl水溶液(240mL)中，DCM萃取，柱层析(P/E＝40:1)得白色固体1.12g，产率为12％。
[0367] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.41 (d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0368] d)7-氰基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0369] 将2-叠氮基-3-(5-氰基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯(1.1g,3.4mmol)溶于二甲苯(30 mL)中，回流1h，原料少量剩余。柱层析(P/E＝20:1)得白色固体300mg，产率为30％，熔点：
193-194℃。
193-194℃。
[0370] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.55(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.42 (d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
[0371] e)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0372] 将7-氰基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.34mmol)溶于甲苯(10mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(31mg,0.034mmol)，Davephos(27mg,0.07mmol)和 K3PO4(217mg,
1.02mmol，1.0mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟苯胺(149 mg,1.05mmol)的甲苯(2mL)
溶液，氩气保护下，回流反应1h。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL)，饱和食盐水(10mL× 3)，水(120mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1～
DCM)得类白色固体95mg，收率为77.9％，熔点：226-228℃。
1.02mmol，1.0mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟苯胺(149 mg,1.05mmol)的甲苯(2mL)
溶液，氩气保护下，回流反应1h。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL)，饱和食盐水(10mL× 3)，水(120mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1～
DCM)得类白色固体95mg，收率为77.9％，熔点：226-228℃。
[0373] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.59(s,1H),9.04(s,1H),7.66(s,1H), 7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(t,J＝9.0Hz,1H),7.33-7.31(m, 1H),6.76
(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).
(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).
[0374] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0375] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.28mmol) 溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1.0M LiOH溶液(1.4mL,1.4mmol)， 40℃反应4h。浓缩，
加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得黄色固体90mg，收率为
97.7％，熔点：>250℃。
加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得黄色固体90mg，收率为
97.7％，熔点：>250℃。
[0376] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.07(brs,1H),12.50(s,1H),9.03(s, 1H),7.57-7.55(m,2H),7.47(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H), 7.34-7.30
(m,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H10O2N3ClF[M+H]+:
330.0440,Found 330.0426.
(m,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H10O2N3ClF[M+H]+:
330.0440,Found 330.0426.
[0377] 实施例7
[0378] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(N'-羟基脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0379]
[0380] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(90mg,0.273mmol)溶于乙醇(4mL)中，加入盐酸羟胺(95mg,1.36mmol)、三乙胺(0.19mL,1.36mmol)，回流反应过夜。停止
反应，冷却至室温，有固体析出过滤干燥得棕色固体47mg，收率为47.47％，熔点：>250℃。
反应，冷却至室温，有固体析出过滤干燥得棕色固体47mg，收率为47.47％，熔点：>250℃。
[0381] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(d,J＝2.0Hz,1H),9.82(s,1H), 8.61(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),
7.35(t,J＝8.8Hz,1H),7.23(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz, 1H),6.81(d,J＝
8.0Hz,1H),5.97(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H13O3N4ClF[M+H]+:363.0655,Found
363.0643.
7.35(t,J＝8.8Hz,1H),7.23(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz, 1H),6.81(d,J＝
8.0Hz,1H),5.97(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H13O3N4ClF[M+H]+:363.0655,Found
363.0643.
[0382] 实施例8
[0383] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
[0384]
[0385] a)2-硝基-5-氯苯肼盐酸盐
[0386] 将2-硝基-5-氯苯胺(5g,29.0mmol)溶于浓盐酸中(57.2g,580mmol)，40℃反应2h。然后冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(2.1g,30.45mmol)水溶液(20mL)，反应2h。冷却至-30℃，
滴至预冷至-30℃的SnCl2(19.6g,87mmol)的浓盐酸(30 mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室
温，过滤，干燥，得淡黄色固体7.0g，产率为100％，熔点：178-180℃。
滴至预冷至-30℃的SnCl2(19.6g,87mmol)的浓盐酸(30 mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室
温，过滤，干燥，得淡黄色固体7.0g，产率为100％，熔点：178-180℃。
[0387] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.39(brs,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H), 7.45(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(brs,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C6H7ClN3O2[M+H+]:
188.0221,found 188.0220.
188.0221,found 188.0220.
[0388] b)2-(2-(2-硝基-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯
[0389] 将2-硝基-5-氯苯肼盐酸盐(13g,58mmol)溶于甲醇中(60mL)，滴入丙酮酸乙酯(7.07g,60.9mmol)，室温搅拌10min，析出淡黄色固体，过滤得淡黄色固体14.1g，产率为
94％，熔点：107-109℃。
94％，熔点：107-109℃。
[0390] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.82(br,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H), 7.95(s,1H),7.10(dd,J1＝9.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(s, 3H),1.35(t,
+
J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H13ClN3O4[M+H ]: 286.0589,found
286.0582.
+
J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H13ClN3O4[M+H ]: 286.0589,found
286.0582.
[0391] c)7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0392] 将2-(2-(2-硝基-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯(2.84g,9.94mmol)加入到PPA(57 g)中，80℃反应12h，原料消失。冷却至室温，冰水浴下，加入50mL冰水，搅拌，EA萃取(30mL×
3)，柱层析(P/E＝50:1)得淡黄色粉末状固体810mg，产率为30％，熔点：170-171℃。
3)，柱层析(P/E＝50:1)得淡黄色粉末状固体810mg，产率为30％，熔点：170-171℃。
[0393] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):11.01(brs,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H), 7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)； HRMS
(ESI):m/z,calcd for C11H10ClN2O4[M+H+]:269.0324,found 269.0318.
(ESI):m/z,calcd for C11H10ClN2O4[M+H+]:269.0324,found 269.0318.
[0394] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0395] 将7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.56mmol)溶于甲苯(10mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(51mg,0.056mmol)，Xantphos(65mg,0.15mmol)和 Na2CO3(177mg,
1.67mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(244mg, 1.67mmol)加入，氩气保护下，
回流反应6h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL
×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1-D)，得橙色粉末状固体140mg，产率为67％，熔点：
230-232℃。
1.67mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(244mg, 1.67mmol)加入，氩气保护下，
回流反应6h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL
×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1-D)，得橙色粉末状固体140mg，产率为67％，熔点：
230-232℃。
[0396] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.61(brs,1H),8.82(brs,1H),8.19(d, J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(dd,J1＝2.7Hz,J2＝6.3Hz,1H), 7.44-7.51(m,
1H),7.41(t,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),1.40(t,J＝
7.2Hz,3H).
1H),7.41(t,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),1.40(t,J＝
7.2Hz,3H).
[0397] e)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
[0398] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol) 溶于溶于THF(4mL)和EtOH(2mL)中，加入NaOH溶液(53mg,1.33mmol, 2mL H2O)，室温反应，
过夜。蒸除溶剂，加入3mL水，用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色粉末状
固体90mg，产率为97％，熔点：242-244℃。
过夜。蒸除溶剂，加入3mL水，用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色粉末状
固体90mg，产率为97％，熔点：242-244℃。
[0399] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.80(s,1H),9.71(s,1H),8.14(d,J＝ 9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(dd,J1＝1.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz, 1H),7.40-7.43
(m,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H).
(m,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H).
[0400] 实施例9
[0401] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0402]
[0403] a)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0404] 4-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.53mmol)、氯化铵(20mg,0.37 mmol)、铁粉(163mg,2.9mmol)溶于水(1mL)、乙醇(8mL)、乙酸乙酯(2mL) 中，升温至80℃反
应2h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA(20mL) 溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL
×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得黄色固体101mg，收率为
54.9％，熔点：210-212℃。
应2h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA(20mL) 溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL
×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得黄色固体101mg，收率为
54.9％，熔点：210-212℃。
[0405] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.55(s,1H),7.81(s,1H),7.13(t,J＝ 9.2Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.74(ddd, J1＝8.8Hz,J2
＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.6Hz, 1H),5.26(s,2H),
4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.6Hz, 1H),5.26(s,2H),
4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
[0406] b)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0407] 甲酸(184mg,4.0mmol)溶于THF(4mL)中，加入醋酐(23mg,0.22mmol) 升温至60℃反应2h。冷却至室温，冰浴下滴加到4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氨基 -1H-吲哚-2-甲酸
乙酯(70mg,0.2mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应30min，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL
×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝ 5:1)，得棕色固体53mg，收率为69.9％，熔点：239-
241℃。
乙酯(70mg,0.2mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应30min，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL
×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝ 5:1)，得棕色固体53mg，收率为69.9％，熔点：239-
241℃。
[0408] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.68(s,0.24H),11.55(s,0.76H),10.05 (d,J＝0.8Hz,0.76H),9.74(d,J＝10.4Hz,0.24H),8.68(d,J＝10.4Hz,0.24H),8.35 (d,J＝
2.0Hz,0.76H),8.33(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,0.76H),7.38(d,J＝2.0Hz, 0.76H),7.37
(d,J＝3.2Hz,0.24H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.21(dd,J1＝6.4Hz,J2＝ 2.4Hz,0.76H),
7.20-7.18(m,0.24H),7.15(d,J＝8.0Hz,0.24H),7.08(ddd,J1＝9.2 Hz,J2＝4.0Hz,J3＝
2.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,0.76H),6.80(d,J＝8.0Hz, 0.24H),4.39-4.32(m,2H),1.35
(t,J＝7.2Hz,3H).
2.0Hz,0.76H),8.33(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,0.76H),7.38(d,J＝2.0Hz, 0.76H),7.37
(d,J＝3.2Hz,0.24H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.21(dd,J1＝6.4Hz,J2＝ 2.4Hz,0.76H),
7.20-7.18(m,0.24H),7.15(d,J＝8.0Hz,0.24H),7.08(ddd,J1＝9.2 Hz,J2＝4.0Hz,J3＝
2.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,0.76H),6.80(d,J＝8.0Hz, 0.24H),4.39-4.32(m,2H),1.35
(t,J＝7.2Hz,3H).
[0409] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0410] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.106mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.06mL,0.53mmol)，室温
反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体
36mg，收率为97.3％，熔点：>250℃。
反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体
36mg，收率为97.3％，熔点：>250℃。
[0411] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.61(s,0.33H),11.47(s,0.67H),10.06 (s,0.67H),9.73(d,J＝10.8Hz,0.33H),8.69(d,J＝10.8Hz,0.33H),8.34(d,J＝2.0 Hz,
0.67H),8.30(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,0.67H),7.29-7.24(m,2H),7.20-7.16(m, 1H),
7.13(d,J＝8.0Hz,0.33H),7.07(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H), 6.80(d,J＝
8.4Hz,0.67H),6.78(d,J＝7.2Hz,0.33H).
0.67H),8.30(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,0.67H),7.29-7.24(m,2H),7.20-7.16(m, 1H),
7.13(d,J＝8.0Hz,0.33H),7.07(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H), 6.80(d,J＝
8.4Hz,0.67H),6.78(d,J＝7.2Hz,0.33H).
[0412] 实施例10
[0413] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0414]
[0415] a)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0416] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.144mmol)溶于DCM(5mL)中，冰浴下加入DIEA(56mg,0.43mmol)、乙酰氯(23mg,0.29 mmol)，反应30min，反
应液用饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得白
色固体33mg，收率为58.9％，熔点： 235-237℃。
应液用饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得白
色固体33mg，收率为58.9％，熔点： 235-237℃。
[0417] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.63(s,1H),9.65(s,1H),8.29(s,1H), 7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.19(dd,J1＝ 6.4Hz,J2
＝2.4Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(q,J＝7.2 Hz,2H),2.14(s,
3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z,[M+H]+:390.0992.
＝2.4Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(q,J＝7.2 Hz,2H),2.14(s,
3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z,[M+H]+:390.0992.
[0418] b)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0419] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg,0.08mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(0.77mL,0.39mmol)，室温反
应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体
22mg，收率为79.1％，熔点：177-179℃。
应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体
22mg，收率为79.1％，熔点：177-179℃。
[0420] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.07(brs,1H),11.55(s,1H),9.67(s, 1H),8.25(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.15(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,
1H),7.04(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz, 1H),2.13(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H14O3N3ClF[M+H]+:362.0702, Found 362.0694.
1H),7.04(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz, 1H),2.13(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H14O3N3ClF[M+H]+:362.0702, Found 362.0694.
[0421] 实施例11
[0422] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0423]
[0424] a)2-叠氮基-3-(4-氟-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
[0425] 将乙醇钠(4.03g,59.2mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，冷却至-5℃。将 2-溴-4-氟苯甲醛(3g,14.8mmol)和叠氮乙酸乙酯(7.70g,59.2mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，逐滴加
入到以上溶液中，0℃反应12小时，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(80mL)中，EA
(50mL×3)萃取，柱层析(P/E＝100:1) 得白色粉末状固体743mg，产率为16％。
入到以上溶液中，0℃反应12小时，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(80mL)中，EA
(50mL×3)萃取，柱层析(P/E＝100:1) 得白色粉末状固体743mg，产率为16％。
[0426] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),8.17 (dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.07(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H), 4.40(q,J＝
7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0427] b)4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0428] 将2-叠氮基-3-(4-氟-2-溴苯基)丙烯酸乙酯(880mg,2.8mmol)溶于二甲苯(20 mL)中，回流3h，原料少量剩余。柱层析(P/E＝20:1)得白色固体636mg，产率为79％，熔点：
172-173℃。
172-173℃。
[0429] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.23(s,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz, 1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
[0430] c)4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0431] 将4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg,0.87mmol)溶于toluene(15mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(80mg,0.087mmol)，Davephos(69mg,0.18mmol)和 K3PO4(557mg,
2.62mmol,2.5mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(382mg, 2.62mmol)加入，氩气保护
下，回流反应2h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗
(2mL)，过滤，干燥，得白色粉末状固体250mg，产率为82％，熔点：183-185℃。
2.62mmol,2.5mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(382mg, 2.62mmol)加入，氩气保护
下，回流反应2h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗
(2mL)，过滤，干燥，得白色粉末状固体250mg，产率为82％，熔点：183-185℃。
[0432] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.94(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),7.12 (t,J＝8.8Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),6.53(d,J＝11.6Hz, 1H),5.94
(brs,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
(brs,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0433] d)4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0434] 将4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(170mg,0.49mmol)溶于溶于THF(2.5mL)和EtOH(5mL)中，加入NaOH溶液(97mg,2.43mmol, 2.5mL H2O)，室温反应，
过夜。浓缩，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体
146mg，产率为93％，熔点：226-229℃。
过夜。浓缩，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体
146mg，产率为93％，熔点：226-229℃。
[0435] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.83(s,1H),11.78(s,1H),8.59(s,1H), 7.37-7.33(m,3H),7.25-7.23(m,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),6.53(d,J＝12.4Hz, 1H)
[0436] 实施例12
[0437] 4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0438]
[0439] a)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0440] 将4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.35mmol)溶于甲苯(8mL)中，依次加入Pd2(dba)3(32mg,0.04mmol)，Davephos(28mg,0.07mmol)和K3PO4 (223mg,1.05mmol，
1.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(192mg, 1.05mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，5N盐酸(10mL)，饱
和食盐水(10mL×3)，水(10mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1～2:1)得类白
色固体 79mg，收率为58.2％，熔点：223-225℃。
1.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(192mg, 1.05mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，5N盐酸(10mL)，饱
和食盐水(10mL×3)，水(10mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1～2:1)得类白
色固体 79mg，收率为58.2％，熔点：223-225℃。
[0441] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.42(s,1H),7.21(d,J＝0.8Hz,1H),6.63 (s,1H),6.61(s,1H),6.47(s,2H),6.00(brs,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H), 3.84(s,
6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0442] b)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0443] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.13mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.29mL,0.64mmol)，室温反应，过夜。浓
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得棕色固体42mg，收率为
90.5％，熔点：226-227℃。
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得棕色固体42mg，收率为
90.5％，熔点：226-227℃。
[0444] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.78(s,1H),11.70(d,J＝1.6Hz,1H), 8.39(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(s,2H),6.55(s,1H),6.53(s,1H),3.75(s, 6H),3.64(s,
3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.97,162.23(d,J＝234 Hz),153.73,140.06(d,J
＝13.7Hz),138.50(d,J＝16.0Hz),138.38,133.01,127.08(d, J＝3.3Hz),115.21,
107.03,98.19,91.63(d,J＝29.9Hz),88.95(d,J＝26.4Hz),60.65, 56.24；HRMS(ESI):m/
z,Calcd for C18H18O5N2F[M+H]+:360.1194,Found 361.1192.
3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.97,162.23(d,J＝234 Hz),153.73,140.06(d,J
＝13.7Hz),138.50(d,J＝16.0Hz),138.38,133.01,127.08(d, J＝3.3Hz),115.21,
107.03,98.19,91.63(d,J＝29.9Hz),88.95(d,J＝26.4Hz),60.65, 56.24；HRMS(ESI):m/
z,Calcd for C18H18O5N2F[M+H]+:360.1194,Found 361.1192.
[0445] 实施例13
[0446] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0447]
[0448] a)2-叠氮基-3-(4-氯-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
[0449] 将乙醇钠(272mg,4mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，冷却至-5℃。将2- 溴-4-氯苯甲醛(220mg,0.56mmol)和叠氮乙酸乙酯(527mg,4mmol)溶于无水乙醇(4mL)中，逐滴加入到以
上溶液中，0℃反应12小时，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(20mL)中，析出固体，过
滤，干燥，得白色絮状固体 50mg。
上溶液中，0℃反应12小时，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(20mL)中，析出固体，过
滤，干燥，得白色絮状固体 50mg。
[0450] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.32 (d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0451] b)4-溴-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0452] 将2-叠氮基-3-(4-氯-2-溴苯基)丙烯酸乙酯(50mg,0.15mmol)溶于二甲苯(3 mL)中，回流6h，原料少量剩余。合并柱层析(P/E＝20:1)得白色固体75mg，产率为82％。
[0453] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(brs,1H),7.38(s,1H),7.35(s,1H), 7.23(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
[0454] c)4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0455] 将4-溴-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(300mg,0.99mmol)溶于甲苯(18mL)中，依次加入Pd2(dba)3(91mg,0.099mmol)，Davephos(78mg,0.20mmol)和K3PO4 (630mg,2.97mmol,3mL
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(432mg,2.97 mmol)加入，氩气保护下，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗(2mL)，过滤，
干燥，得白色粉末状固体294mg，产率为81％，熔点：212-213℃。
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(432mg,2.97 mmol)加入，氩气保护下，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗(2mL)，过滤，
干燥，得白色粉末状固体294mg，产率为81％，熔点：212-213℃。
[0456] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.87(brs,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H), 7.13-7.09(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.75(s,1H),5.89(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0457] d)4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0458] 将4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.41mmol)溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(82mg,2.05mmol,2 mL H2O)，室温反应，过夜。
浓缩，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体
130mg，产率为94％，熔点：205-207℃。
浓缩，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体
130mg，产率为94％，熔点：205-207℃。
[0459] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.85(s,1H),8.60(brs,1H),7.41-7.32 (m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.94(s,1H),6.65(s,1H).
[0460] 实施例14
[0461] 4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0462]
[0463] a)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0464] 将4-溴-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(300mg,0.99mmol)溶于甲苯(18mL)中，依次加入Pd2(dba)3(91mg,0.099mmol)，Davephos(78mg,0.20mmol)和K3PO4 (630mg,2.97mmol,3mL
H2O)，搅拌均匀后，将3,4,5-三甲氧基苯胺(544mg,2.97 mmol)加入，氩气保护下，回流反应
12h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水
洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体，EA洗(2mL)，过滤，干燥，得白色粉
末状固体247mg，产率为81％，熔点：206-207℃。
H2O)，搅拌均匀后，将3,4,5-三甲氧基苯胺(544mg,2.97 mmol)加入，氩气保护下，回流反应
12h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水
洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体，EA洗(2mL)，过滤，干燥，得白色粉
末状固体247mg，产率为81％，熔点：206-207℃。
[0465] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(brs,1H),7.18(s,1H),6.96(s,1H), 6.82(s,1H),6.45(s,2H),5.90(brs,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.83(s, 6H),1.41
(t,J＝7.2Hz,3H).
(t,J＝7.2Hz,3H).
[0466] b)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0467] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(127mg,0.31mmol) 溶于溶于THF(1.5mL)和EtOH(3mL)中，加入NaOH溶液(62mg,1.55mmol, 1.5mL
H2O)，室温反应，过夜。浓缩，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得
白色粉末状固体110mg，产率为94％，熔点：145-147℃。
H2O)，室温反应，过夜。浓缩，加入3mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得
白色粉末状固体110mg，产率为94％，熔点：145-147℃。
[0468] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.76(s,1H),8.37(s, 1H),7.38(s,1H),6.85(s,1H),6.68(s,1H),6.55(s,2H),3.75(s,6H),3.64(s,3H).
[0469] 实施例15
[0470] 4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0471]
[0472] a)4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0473] 取6-氯-4-溴-1H-2-甲酸乙酯(200mg,0.67mmol)，加入甲苯，加入Pd2dba3(122 mg,0.13mmol)，X-phos(127mg,0.26mmol)，Cs2CO3(653mg,2mmol)以及化合物3-甲氧基-4-氟苯
胺(189mg,1.34mmol)，氩气保护下微波90℃反应，1.5h后停止反应，过滤，滤饼乙酸乙酯洗，
浓缩，柱层析(E:P＝1:10，E:P＝1:8)得到类白色固体90mg，产率37.2％。熔点：159-161℃。
胺(189mg,1.34mmol)，氩气保护下微波90℃反应，1.5h后停止反应，过滤，滤饼乙酸乙酯洗，
浓缩，柱层析(E:P＝1:10，E:P＝1:8)得到类白色固体90mg，产率37.2％。熔点：159-161℃。
[0474] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.90(s,1H),8.46(s,1H),7.46(dd,J1＝ 2.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),7.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H), 6.86-6.87
(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H), 3.82(s,3H),
1.34(t,J＝6.8Hz,3H).
(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H), 3.82(s,3H),
1.34(t,J＝6.8Hz,3H).
[0475] b)4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0476] 取6-氯-4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.193 mmol)，加入MeOH(2.5mmol)、THF(2.0mL),将LiOH(9.28mg,0.387mmol)溶于1.5mL水中，加入
反应液中室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH
值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到淡绿色固体15mg。另有酯交换产物，继续水解得到淡绿色
固体25mg。
反应液中室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH
值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到淡绿色固体15mg。另有酯交换产物，继续水解得到淡绿色
固体25mg。
[0477] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.87(brs,1H),11.78(s,1H),8.41(s, 1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),6.99(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.0Hz,1H), 6.86(s,
1H),6.77-6.82(m,1H),6.61(d,J＝1.2Hz,1H),3.81(s,3H).
1H),6.77-6.82(m,1H),6.61(d,J＝1.2Hz,1H),3.81(s,3H).
[0478] 实施例16
[0479] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0480]
[0481] a)2-叠氮基-3-(4-甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
[0482] 将金属钠(989mg,43.0mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，冷却至-15℃。完全溶解后，将2-溴-4-甲基苯甲醛(5.71g,28.7mmol)和叠氮乙酸乙酯(5.6g,43.0 mmol)、三氟乙酸乙
酯(6.11g,37.5mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，一次性加入到乙醇钠溶液中，0℃过夜反应，
原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(80 mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)、水(50mL)萃取。
有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝100:1)得淡黄色固体5.08g，收率57.1％。
酯(6.11g,37.5mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，一次性加入到乙醇钠溶液中，0℃过夜反应，
原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(80 mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)、水(50mL)萃取。
有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝100:1)得淡黄色固体5.08g，收率57.1％。
[0483] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.25 (s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H).
[0484] b)4-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0485] 将2-叠氮基-3-(4-甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯(5.08g,16.4mmol)溶于二甲苯 (40mL)中，反应结束后，冷却析出固体，过滤得白色固体2.86g，母液柱层析 (P/E＝20:1)得
白色固体0.78g，总产率为78.8％，熔点：152-153℃。
白色固体0.78g，总产率为78.8％，熔点：152-153℃。
[0486] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.93(brs,1H),7.20-7.21(m,1H),7.19(s, 1H),7.14(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0487] c)6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0488] 将4-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg,0.89mmol)溶于甲苯(12mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(81mg,0.089mmol)，Davephos(70mg,0.18mmol)和 K3PO4(565mg,
2.66mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟苯胺(387mg, 2.66mmol)，氩气保护下，回
流反应5h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA (30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×
3)，水洗(20mL×2)，柱层析 (P/E＝20:1)，得白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗
(2mL)，过滤，干燥，得白色粉末状固体245mg，产率为80％，熔点：166-167℃。
2.66mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟苯胺(387mg, 2.66mmol)，氩气保护下，回
流反应5h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA (30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×
3)，水洗(20mL×2)，柱层析 (P/E＝20:1)，得白色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗
(2mL)，过滤，干燥，得白色粉末状固体245mg，产率为80％，熔点：166-167℃。
[0489] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(s,1H),7.15(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0 Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.85(s,1H),6.67(s, 1H),
5.75(brs,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
5.75(brs,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
[0490] d)6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0491] 将6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(140mg,0.40mmol) 溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(80mg,2.0mmol,2 mL H2O)，室温反应，过
夜。浓缩，加入3mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色粉末状固体
120mg，产率为94％，熔点：155-157℃。
夜。浓缩，加入3mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色粉末状固体
120mg，产率为94％，熔点：155-157℃。
[0492] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.57(s,1H),8.28(brs,1H),7.29(t,J＝ 12Hz,1H),7.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.16-7.12(m,1H), 6.79(s,1H),
6.63(s,1H),2.33(s,3H).
6.63(s,1H),2.33(s,3H).
[0493] 实施例17
[0494] 4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0495]
[0496] a)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0497] 将4-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.53mmol)溶于甲苯(15mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(49mg,0.053mmol)，Davephos(42mg,0.11mmol)和 K3PO4(339mg,1.6mmol)
的H2O(1.6mL)溶液，搅拌均匀后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(292mg,1.6mmol)，氩气保护下，
回流反应8h。停止反应，冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL
×3)，水洗(20 mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得淡黄色固体183mg，产
率为89.7％，熔点：188-189℃。
的H2O(1.6mL)溶液，搅拌均匀后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(292mg,1.6mmol)，氩气保护下，
回流反应8h。停止反应，冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL
×3)，水洗(20 mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得淡黄色固体183mg，产
率为89.7％，熔点：188-189℃。
[0498] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(s,1H),7.16(s,1H),6.80(s,1H),6.73 (s,1H),6.42(s,2H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(s,6H),2.40(s,3H), 1.40(t,J
＝7.5Hz,3H).
＝7.5Hz,3H).
[0499] b)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0500] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.18 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M NaOH溶液(0.9mL,0.9 mmol)，室温反应过夜。
浓缩，加入水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色粉末状固体48mg，
收率为74.0％，熔点：119-121℃。
浓缩，加入水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色粉末状固体48mg，
收率为74.0％，熔点：119-121℃。
[0501] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H),7.28(s,1H),6.70(s,1H), 6.68(s,1H),6.51(s,2H),3.73(s,6H),3.62(s,3H),2.31(s,3H)；HRMS(ESI):m/z, Calcd.for
C19H21O5N2[M+H]+:357.1445,Found 357.1437.
C19H21O5N2[M+H]+:357.1445,Found 357.1437.
[0502] 实施例18
[0503] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
[0504]
[0505] a)2-叠氮基-3-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
[0506] 将金属钠(1.6g,69.75mmol)溶于乙醇(100mL)中，冷却至-15℃，将2- 溴-4-甲氧基苯甲醛(10.0g,46.5mmol)、叠氮乙酸乙酯(9.0g,69.75mmol)和三氟乙酸乙酯(9.91g,
69.75mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，逐滴加入到以上溶液中，-15℃反应5h，原料少量剩余，
0℃继续反应过夜，停止反应，将反应液倒入氯化铵水溶液(100mL)中，乙酸乙酯(100mL×3)
萃取，有机相无水硫酸镁干燥，柱层析(P)，得淡黄色固体4.4g，收率为29％,熔点：68-69℃。
69.75mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，逐滴加入到以上溶液中，-15℃反应5h，原料少量剩余，
0℃继续反应过夜，停止反应，将反应液倒入氯化铵水溶液(100mL)中，乙酸乙酯(100mL×3)
萃取，有机相无水硫酸镁干燥，柱层析(P)，得淡黄色固体4.4g，收率为29％,熔点：68-69℃。
[0507] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.16 (d,J＝2.4Hz,1H),6.89(ddd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,J3＝0.4Hz,1H),4.38(q,J＝ 7.2Hz,2H),3.83
(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
[0508] b)4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0509] 将2-叠氮基-3-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(4.4g,13.49mmol)溶于邻二氯苯(10mL)中，升温至180℃反应2h，原料消失。冷却至室温，有固体析出，过滤干燥得类白色
固体2.43g，将滤液柱层析得白色固体249mg，总收率66.67％, 熔点：203-205℃。
固体2.43g，将滤液柱层析得白色固体249mg，总收率66.67％, 熔点：203-205℃。
[0510] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.94(brs,1H),7.19(dd,J1＝2.4Hz,J2＝ 0.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.40(q,J ＝7.2Hz,2H),
3.84(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
3.84(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[0511] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0512] 将4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg,2.68mmol)溶于toluene(60mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(245mg,0.27mmol)，Davephos(211mg,0.54mmol)和 K3PO4(1.71g,
8.05mmol，8mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(1.17g,8.05 mmol)加入，氩气保护下，
回流反应12h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(50mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(40mL×3)，水洗(40mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得灰白色固体802mg，产率为82.4％,熔点：
198-200℃。
8.05mmol，8mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(1.17g,8.05 mmol)加入，氩气保护下，
回流反应12h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入 EA(50mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(40mL×3)，水洗(40mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得灰白色固体802mg，产率为82.4％,熔点：
198-200℃。
[0513] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.66(s,1H),8.40(s,1H),7.34-7.30(m, 3H),7.19(ddd,J1＝9.2Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.40 (d,J＝
2.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
2.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[0514] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
[0515] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.28mmol) 溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入0.5M NaOH溶液(2.76mL,1.38mmol)，室温反应过夜。浓
缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得灰绿色粉末状固体76mg，
产率为82.6％,熔点：108-110℃。
缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得灰绿色粉末状固体76mg，
产率为82.6％,熔点：108-110℃。
[0516] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H),11.55(s,1H),8.37(s,1H), 7.32(t,J＝9.2Hz,1H),7.29(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.23(m,1H),7.18(ddd, J1＝
8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.43(d,J＝1.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz, 1H),3.74(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H13O3N2ClF[M+H]+:335.0593, Found 335.0590.
8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.43(d,J＝1.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz, 1H),3.74(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H13O3N2ClF[M+H]+:335.0593, Found 335.0590.
[0517] 实施例19
[0518] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0519]
[0520] a)3-溴-4-(二溴甲基)苯甲腈
[0521] 将3-溴-4-甲基苯腈(10g,51mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入NBS (22.6g,127.5mmol)和过氧化苯甲酰(272mg,2.5mmol)，回流14h，原料基本消失。冷却至室温，加入
水(400mL)，DCM萃取(200mL×2)，柱层析(P/E＝ 20:1)得白色固体16.17g，产率为89.6％，
熔点：48-49℃。
水(400mL)，DCM萃取(200mL×2)，柱层析(P/E＝ 20:1)得白色固体16.17g，产率为89.6％，
熔点：48-49℃。
[0522] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz, 1H),7.70(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.02(s,1H).
[0523] b)3-溴-4-醛基苯腈
[0524] 将3-溴-4-(二溴甲基)苯甲腈(16.17g,45.7mmol)溶于乙醇(100mL)中，升温至回流，逐滴加入硝酸银(19.4g,114.2mmol)，回流反应0.5h，原料消失，冷却至室温。EA(100mL
×3)萃取，浓缩得白色固体9.05g，产率为94.27％，熔点：119-120℃。
×3)萃取，浓缩得白色固体9.05g，产率为94.27％，熔点：119-120℃。
[0525] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.39(d,J＝0.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.0 Hz,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,J3＝0.8Hz,1H). c)2-叠氮基-3-
(2-溴-4-氰基苯基)丙烯酸乙酯
(2-溴-4-氰基苯基)丙烯酸乙酯
[0526] 将钠(1.48g,64.3mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，冷却至-15℃。一次性加入预先混合均匀的3-溴-4-醛基苯腈(9.0g,42.85mmol)、叠氮乙酸乙酯(8.3g, 64.3mmol)和三氟
乙酸乙酯(9.14g,64.3mmol)的无水乙醇(20mL)，-15℃反应2h，移至冰浴上反应过夜，原料
消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(300mL) 中，EA(200mL×3)萃取，柱层析(P/E＝50:1)得
白色固体2.78g，产率为20.2％，熔点：129-131℃。
乙酸乙酯(9.14g,64.3mmol)的无水乙醇(20mL)，-15℃反应2h，移至冰浴上反应过夜，原料
消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(300mL) 中，EA(200mL×3)萃取，柱层析(P/E＝50:1)得
白色固体2.78g，产率为20.2％，熔点：129-131℃。
[0527] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝1.6Hz, 1H),7.60(ddd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,J3＝0.4Hz,1H),7.17(s,1H),4.42(q,J＝7.2 Hz,2H),
1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
[0528] d)4-溴-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0529] 将2-叠氮基-3-(2-溴-4-氰基苯基)丙烯酸乙酯(2.73g,8.5mmol)溶于邻二氯苯 (10mL)中，180℃反应2h，原料少量剩余。冷却至室温，洗出固体，过滤干燥得黄色固体
1.246g，滤液柱层析(P/E＝20:1)得黄色固体100mg，产率为54.06％，熔点：219-220℃。
1.246g，滤液柱层析(P/E＝20:1)得黄色固体100mg，产率为54.06％，熔点：219-220℃。
[0530] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.51(brs,1H),7.75(t,J＝0.8Hz,1H),7.57 (d,J＝1.2Hz,1H),7.31(dd,J1＝2.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.46 (t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0531] e)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0532] 将4-溴-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(330mg,1.13mmol)、Pd2(dba)3(102mg, 0.11mmol)，X-phos(109mg,0.23mmol)、Cs2CO3(1.1g,3.39mmol)和3-氯-4- 氟苯胺(492mg,
3.39mmol)加入到微波管中，溶于甲苯(5mL)中，充入氩气保护，100℃微波反应1.5h，原料消
失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝
10:1)，得淡黄色固体348 mg，产率为86.6％，熔点：232-234℃。
3.39mmol)加入到微波管中，溶于甲苯(5mL)中，充入氩气保护，100℃微波反应1.5h，原料消
失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝
10:1)，得淡黄色固体348 mg，产率为86.6％，熔点：232-234℃。
[0533] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.10(brs,1H),7.35(s,1H),7.24-7.20(m, 2H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),6.92(s,1H),5.97(s,1H),4.44(q,J ＝7.2Hz,
2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
[0534] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
[0535] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.14mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(2mL)中，加入1M NaOH溶液(0.7mL,0.7mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入
水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得土黄色固体45mg，产率为97.8％，
熔点：>250℃。
水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得土黄色固体45mg，产率为97.8％，
熔点：>250℃。
[0536] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.27(brs,1H),12.27(s,1H),8.66(s, 1H),7.43-7.35(m,4H),7.29-7.25(m,1H),6.89(s,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C16H10O2N3ClF[M+H]+:330.0440,Found 330.0437.
C16H10O2N3ClF[M+H]+:330.0440,Found 330.0437.
[0537] 实施例20
[0538] 6-氨基甲酰-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0539]
[0540] a)6-氨基甲酰-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0541] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(120mg,0.34mmol) 溶于冰醋酸(4mL)和浓硫酸(1mL)中，室温反应24h，原料少量剩余。冰浴下加入饱和碳酸氢
钠调pH约为7.0，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝1:
1～1:3)得类白色固体104mg，产率为82.5％，熔点：234-235℃。
钠调pH约为7.0，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝1:
1～1:3)得类白色固体104mg，产率为82.5％，熔点：234-235℃。
[0542] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H), 7.94(s,1H),7.52(s,1H),7.41(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.35-7.29(m,3H), 7.23-7.19(m,
2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
[0543] b)6-氨基甲酰-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0544] 将6-氨基甲酰-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.13mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(2mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.33mL,0.67mmol)，室温反
应，过夜。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体
39mg，产率为84.2％，熔点：>250℃。
应，过夜。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体
39mg，产率为84.2％，熔点：>250℃。
[0545] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.12(brs,1H),12.03(s,1H),8.42(s, 1H),7.93(s,1H),7.52(s,1H),7.34-7.27(m,4H),7.21-7.17(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C16H12O3N3ClF[M+H]+:348.0546,Found 348.0531.
Calcd.for C16H12O3N3ClF[M+H]+:348.0546,Found 348.0531.
[0546] 实施例21
[0547] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-(N'-羟基脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0548]
[0549] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(83mg,0.25mmol)溶于乙醇 (5mL)中，加入盐酸羟胺(88mg,1.26mmol)、三乙胺(0.17mL,1.26mmol)，回流反应过夜。浓
缩，加入乙酸乙酯(10mL)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩加入乙醇
(2mL)，过滤干燥得黄色固体38mg，收率为 41.76％，熔点：>250℃。
缩，加入乙酸乙酯(10mL)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩加入乙醇
(2mL)，过滤干燥得黄色固体38mg，收率为 41.76％，熔点：>250℃。
[0550] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.90(s,1H),11.85(s,1H),9.55(s,1H), 8.36(s,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.26(m,3H),7.18(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0 Hz,J3＝
2.8Hz,1H),7.15(d,J＝0.8Hz,1H),5.70(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H13O3N4ClF
[M+H]+:363.0655,Found 363.0654.
2.8Hz,1H),7.15(d,J＝0.8Hz,1H),5.70(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H13O3N4ClF
[M+H]+:363.0655,Found 363.0654.
[0551] 实施例22
[0552] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸
[0553]
[0554] a)1-溴-3,5-二硝基苯
[0555] 1,3-二硝基苯(5.0g,29.7mmol)溶于浓硫酸(9mL)中，升温至80℃，分三批加入NBS(6.36g,35.64mmol)冷却至室温，倒入冰水中，析出固体，过滤干燥，滤饼柱层析(P/E＝40:
1)得白色固体5.01g，收率为68.2％，熔点：72-74℃。
1)得白色固体5.01g，收率为68.2％，熔点：72-74℃。
[0556] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.01(t,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0 Hz,2H).
[0557] b)3-溴-5-硝基苯胺
[0558] 1-溴-3,5-二硝基苯(4.91g,19.9mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入20％-24％ (NH4)2S水溶液(14.9mL,43.7mmol)，升温至90℃反应0.5h。冷却至室温，硅藻土过滤除去不溶性
杂质，加入乙酸乙酯(50mL×3)，水洗(40mL)，无水硫酸镁干燥，有机相旋干，加入少量乙醚
过滤干燥得3.678g，滤液柱层析(P/E＝5:1) 得橙色固体562mg，总收率为98.28％，熔点：
125-127℃。
杂质，加入乙酸乙酯(50mL×3)，水洗(40mL)，无水硫酸镁干燥，有机相旋干，加入少量乙醚
过滤干燥得3.678g，滤液柱层析(P/E＝5:1) 得橙色固体562mg，总收率为98.28％，熔点：
125-127℃。
[0559] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.39-7.36(m,2H),7.11(t,J＝2.0Hz, 1H),6.14(s,2H).
[0560] c)3-溴-5-硝基苯肼盐酸盐
[0561] 将3-溴-5-硝基苯胺(4.19g,19.3mmol)溶于浓盐酸(5mL)中，40℃反应1 h，冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(1.4g,20.3mmol)的水溶液(4mL)，反应2h，冷却至-30℃。滴入预冷
至-30℃的SnCl2(13.07g,57.9mmol)的浓盐酸(4mL) 溶液中，-20℃反应1h，原料消失。反应
液升至室温，过滤干燥得黄色固体4.62g，收率89.2％，熔点：168-170℃。
至-30℃的SnCl2(13.07g,57.9mmol)的浓盐酸(4mL) 溶液中，-20℃反应1h，原料消失。反应
液升至室温，过滤干燥得黄色固体4.62g，收率89.2％，熔点：168-170℃。
[0562] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.26(brs,3H),9.09-8.97(m,1H), 7.87-7.85(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.58-7.53(m,1H).
[0563] d)2-(2-(3-溴-5-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙酯
[0564] 3-溴-5-硝基苯肼盐酸盐(4.26g,15.86mmol)加入乙醇(20mL)，滴加丙酮酸乙酯(2.02g,17.45mmol)，室温反应1h，过滤，水洗，干燥得黄色固体4.17g，滤液柱层析得168mg，
总收率82.8％，熔点：182-184℃。
总收率82.8％，熔点：182-184℃。
[0565] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.22(s,0.3H),7.93-7.90(m,1.7H),7.86(t, J＝2.0Hz,0.3H),7.83(s,0.7H),7.74(t,J＝2.0Hz,0.7H),7.61(t,J＝2.0Hz,0.3H), 4.38-
4.28(m,2H),2.20(s,0.6H),2.16(s,2.1H),1.42-1.36(m,3H).
4.28(m,2H),2.20(s,0.6H),2.16(s,2.1H),1.42-1.36(m,3H).
[0566] e)6-溴-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0567] 2-(2-(3-溴-5-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙酯(4.0g,12.1mmol)加入PPA(40g)，机械搅拌，缓慢升温至80℃，搅拌4h，停止反应，加入冰水浸泡，乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，将有
机相合并浓缩柱层析(P/D＝2:1～1:1)得淡黄色固体4-溴-6- 硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
1.254g，收率为33.05％，熔点：236-237℃，6-溴-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1.876g，收率
为49.45％，熔点：237-239℃。
机相合并浓缩柱层析(P/D＝2:1～1:1)得淡黄色固体4-溴-6- 硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
1.254g，收率为33.05％，熔点：236-237℃，6-溴-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1.876g，收率
为49.45％，熔点：237-239℃。
[0568] 6-溴-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0569] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.39(brs,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.93 (t,J＝1.2Hz,1H),7.87(dd,J1＝2.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H), 1.47(t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0570] 4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0571] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.54(brs,1H),8.38(dd,J1＝1.6Hz,J2＝ 0.8Hz,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(dd,J1＝2.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.49(q,J ＝7.2Hz,2H),
1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
[0572] f)4-氨基-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0573] 铁粉(215mg,3.83mmol)、氯化铵(616mg,11.52mmol)溶于乙醇(10mL)、水(1mL)中，80℃搅拌10min，加入6-溴-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(400mg, 1.28mmol)的乙醇(5mL)
溶液，80℃反应2h，原料消失。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得黄色固体300mg，收率为
82.94％，熔点：172-174℃。
溶液，80℃反应2h，原料消失。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得黄色固体300mg，收率为
82.94％，熔点：172-174℃。
[0574] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(brs,1H),7.13(dd,J1＝2.4Hz,J2＝ 1.2Hz,1H),6.99(t,J＝1.2Hz,1H),6.52(d,J＝1.2Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H), 4.09(brs,
2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0575] g)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0576] 将4-氨基-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.71mmol)、Pd2(dba)3(64mg, 0.07mmol)，X-phos(82mg,0.14mmol)和Cs2CO3(684mg,2.13mmol)，2-氯-4- 溴-1-氟苯
(440mg,2.13mmol)加入微波管中，加入甲苯(4mL)，氩气保护，微波反应，100℃反应4h，原料
消失。冷却至室温，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝30:1～20:1)得淡黄色固体118mg，产率为44.55％，熔点：220-222℃。
(440mg,2.13mmol)加入微波管中，加入甲苯(4mL)，氩气保护，微波反应，100℃反应4h，原料
消失。冷却至室温，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝30:1～20:1)得淡黄色固体118mg，产率为44.55％，熔点：220-222℃。
[0577] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.86(brs,1H),7.20(dd,J1＝6.4Hz,J2＝ 2.8Hz,1H),7.18(t,J＝1.2Hz,1H),7.12(dd,J1＝2.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.11(t,J＝ 8.8Hz,1H),
7.03(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.4Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz, 1H),5.88(brs,1H),
4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
7.03(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.4Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz, 1H),5.88(brs,1H),
4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0578] h)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸
[0579] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.12mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(2mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.2mL,0.61mmol)，室温反应过夜。浓缩，加
入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体45mg，产率为96.6％，
熔点：>250℃。
入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体45mg，产率为96.6％，
熔点：>250℃。
[0580] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H), 7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.34(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.32-7.31(m,1H),7.22 (ddd,J1＝
8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):162.91,152.59(d,J＝238.7Hz),140.13(d, J＝2.5Hz),139.33,139.13,
127.74,121.03,120.12(d,J＝18.5Hz),119.72(d,J＝6.7 Hz),118.47,117.93,117.80(d,
+
J＝21.7Hz),107.41,106.67,106.29；HRMS(ESI):m/z, Calcd for C15H10O2N2BrClF[M+H] :
382.9593,Found 382.9586.
8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):162.91,152.59(d,J＝238.7Hz),140.13(d, J＝2.5Hz),139.33,139.13,
127.74,121.03,120.12(d,J＝18.5Hz),119.72(d,J＝6.7 Hz),118.47,117.93,117.80(d,
+
J＝21.7Hz),107.41,106.67,106.29；HRMS(ESI):m/z, Calcd for C15H10O2N2BrClF[M+H] :
382.9593,Found 382.9586.
[0581] 实施例23
[0582] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
[0583]
[0584] a)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0585] 将4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.64mmol)、Pd2(dba)3(59mg, 0.064mmol)，X-phos(61mg,0.13mmol)和Cs2CO3(626mg,1.92mmol)，3-氯 -4-氟苯胺(279mg,
1.92mmol)，氩气保护，微波反应，100℃反应45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(30mL)溶
解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/Acetone＝10:1)得黄色固
体159mg，产率为65.9％，熔点：236-238℃。
1.92mmol)，氩气保护，微波反应，100℃反应45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(30mL)溶
解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/Acetone＝10:1)得黄色固
体159mg，产率为65.9％，熔点：236-238℃。
[0586] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(s,1H),8.83(s,1H),7.83(dd,J1＝ 2.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.56(brs,1H),7.46-7.41(m,3H),7.32(ddd,J1＝9.2Hz,J2＝
4.4Hz,J3＝2.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
4.4Hz,J3＝2.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
[0587] b)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
[0588] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.13mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(2mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.32mL,0.66mmol)，室温反应过夜。浓缩，
加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红棕色固体46mg，产率为
99.35％，熔点：>250℃。
加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红棕色固体46mg，产率为
99.35％，熔点：>250℃。
[0589] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.77(brs,1H),8.60(s,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),
7.23(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.90(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):172.87,164.61,152.34(d,J＝238Hz), 143.34,140.67(d,J＝2.3Hz),136.69,
135.03,124.76,120.41,120.10(d,J＝18.4Hz), 119.10(d,J＝6.6Hz),117.75(d,J＝
21.5Hz),102.72,101.84,97.36；HRMS(ESI): m/z,Calcd.for C15H10O4N3ClF[M+H]+:
350.0338,Found 350.0336.
7.23(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.90(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):172.87,164.61,152.34(d,J＝238Hz), 143.34,140.67(d,J＝2.3Hz),136.69,
135.03,124.76,120.41,120.10(d,J＝18.4Hz), 119.10(d,J＝6.6Hz),117.75(d,J＝
21.5Hz),102.72,101.84,97.36；HRMS(ESI): m/z,Calcd.for C15H10O4N3ClF[M+H]+:
350.0338,Found 350.0336.
[0590] 实施例24
[0591] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0592]
[0593] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(105mg，0.3mmol)溶于 THF(5mL)中，加入10％Pd/C(20mg)，氯化氢的EA溶液(1mL)，常温常压催化氢化反应，4h后原
料少量剩余，停止反应。硅藻土过滤，少量甲醇多次洗滤饼，滤液柱层析D/M＝10:1，得棕色
固体39mg(不稳定)，收率40.63％。
料少量剩余，停止反应。硅藻土过滤，少量甲醇多次洗滤饼，滤液柱层析D/M＝10:1，得棕色
固体39mg(不稳定)，收率40.63％。
[0594] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.97(rs,1H),8.10(s,1H),7.32-7.23 (m,3H),7.10-7.54(m,2H),6.87(s,1H),6.64(s,1H),6.27(s,1H),6.14(s,1H).
[0595] 实施例25
[0596] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0597]
[0598] a)4-溴-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0599] 铁粉(354mg,6.32mmol)、氯化铵(1.02g,19.0mmol)溶于乙醇(12mL)、水(3mL)中，80℃搅拌10min，加入4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.66g, 2.11mmol)的乙醇(2mL)
溶液，80℃反应1h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液柱层析(P/E＝3:1)得淡粉色固
体513mg，收率为85.96％，熔点： 155-156℃。
溶液，80℃反应1h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液柱层析(P/E＝3:1)得淡粉色固
体513mg，收率为85.96％，熔点： 155-156℃。
[0600] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(brs,1H),7.13(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.38(q,J ＝7.2Hz,2H),
3.80(brs,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
3.80(brs,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
[0601] b)4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0602] 4-溴-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(310mg,1.1mmol)溶于DMF(5mL)，冰浴下加入TEA(0.3mL,2.19mmol)、乙酰氯(86mg,1.1mmol)，室温反应过夜，原料消失。加入EA(20mL)，
饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体344mg，收率为
96.6％，熔点：>250℃。
饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体344mg，收率为
96.6％，熔点：>250℃。
[0603] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.14(s,1H),10.10(s,1H),7.96(t,J＝0.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.33(q,J ＝7.2Hz,2H),
2.06(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
2.06(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
[0604] c)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0605] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.46mmol)、Pd2(dba)3(42 mg,0.046mmol)，X-phos(44mg,0.092mmol)、Cs2CO3(450mg,1.38mmol)和 3-氯-4-氟苯胺
(201mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，110℃微
波反应60min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝3:1)得白色固体163mg，产率为90.7％，熔点：223-225℃。
(201mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，110℃微
波反应60min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝3:1)得白色固体163mg，产率为90.7％，熔点：223-225℃。
[0606] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.69(s,1H),9.85(s,1H),8.36(s,1H), 7.58(s,1H),7.35-7.31(m,3H),7.20-7.16(m,1H),6.96(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz, 2H),2.03
(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[0607] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0608] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸(20mg,0.051mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(2mL)中，加入0.5M NaOH溶液(0.51mL,0.26mmol)，室温反应，过夜。浓
缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体18mg，产率为96.77％，熔
点：>250℃。
缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体18mg，产率为96.77％，熔
点：>250℃。
[0609] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.56(s,1H),9.83(s,1H),8.33(brs, 1H),7.57(s,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.23 (d,J＝1.2Hz,
1H),7.16(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2 Hz,1H),2.02(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H12O3N3ClF[M+H]+:348.0546, Found 348.0531.
1H),7.16(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2 Hz,1H),2.02(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H12O3N3ClF[M+H]+:348.0546, Found 348.0531.
[0610] 实施例26
[0611] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙胺基-1H-吲哚-2-甲酸
[0612]
[0613] a)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0614] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(165mg,0.423 mmol)溶于无水THF(4mL)中，氩气保护，冰浴下加入1.0M BH3的THF溶液 (2.2mL,
2.12mmol)，室温反应24h。冰浴下加入2mL水淬灭反应，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗
(20mL)，水洗(20mL)，柱层析(P/E＝8:1)，得淡黄色固体71mg，产率为39.9％，熔点：128-129
℃。
2.12mmol)，室温反应24h。冰浴下加入2mL水淬灭反应，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗
(20mL)，水洗(20mL)，柱层析(P/E＝8:1)，得淡黄色固体71mg，产率为39.9％，熔点：128-129
℃。
[0615] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(s,1H),7.19(dd,J1＝6.0Hz,J2＝ 2.4Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz, 1H),6.20(d,J＝
1.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.76(brs,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.17 (q,J＝7.2Hz,2H),
1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
1.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.76(brs,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.17 (q,J＝7.2Hz,2H),
1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
[0616] b)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙胺基-1H-吲哚-2-甲酸
[0617] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.266mmol) 溶于THF(4mL)和EtOH(4mL)中，加入K2CO3(734mg,5.32mmol)，回流反应2d。浓
缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约7，析出固体，过滤，滤饼溶解，柱层析(DCM～D/M＝40:1
～10:1)得墨绿色固体22mg，回收原料55mg，产率为23.8％,熔点：>250℃。
缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约7，析出固体，过滤，滤饼溶解，柱层析(DCM～D/M＝40:1
～10:1)得墨绿色固体22mg，回收原料55mg，产率为23.8％,熔点：>250℃。
[0618] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s,1H),8.12(s,1H),7.27(t,J＝ 8.8Hz,1H),7.23(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.06(s,1H), 6.30(s,1H),
6.01(s,1H),2.99(q,J＝7.2Hz,2H),1.78(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS (ESI):m/z,Calcd.for
C17H16O2N3ClF[M+H]+:348.0910,Found 348.0908.
6.01(s,1H),2.99(q,J＝7.2Hz,2H),1.78(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS (ESI):m/z,Calcd.for
C17H16O2N3ClF[M+H]+:348.0910,Found 348.0908.
[0619] 实施例27
[0620] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸
[0621]
[0622] a)1-叔丁氧羰基-4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0623] 将4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg,1.6mmol)溶于DCM(10mL) 中，加入三乙胺(0.44mL,3.19mmol)、Boc2O(697mg,3.19mmol)搅拌均匀，加入DMAP(98mg,0.8mmol)，
室温反应30min，反应完全。饱和食盐水洗(20 mL×2)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)
得白色固体659mg，产率为99％。
室温反应30min，反应完全。饱和食盐水洗(20 mL×2)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)
得白色固体659mg，产率为99％。
[0624] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),8.35 (d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝0.8Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.67(s,9H),1.43 (t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0625] b)1-叔丁氧羰基-4-溴-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0626] 将1-叔丁氧羰基-4-溴-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(600mg,1.45mmol)溶于 EtOH(10mL)中，加入Raney Ni(1.8g)，常温常压催化氢化反应3h，反应完全。硅藻土过滤，滤
液柱层析(P/E＝10:1～5:1)得淡黄色油状物409mg，产率为 73.7％。
液柱层析(P/E＝10:1～5:1)得淡黄色油状物409mg，产率为 73.7％。
[0627] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(dd,J1＝1.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.07 (d,J＝0.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.6Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.60(s,9H),1.39 (t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0628] c)1-叔丁氧羰基-4-溴-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0629] 将1-叔丁氧羰基-4-溴-6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(440mg,1.15mmol)溶于 DCM(5mL)中，冰浴下分别加入三乙胺(0.32mL,2.3mmol)、甲磺酰氯(132mg, 1.15mmol)，滴加完
检测反应发现出现双取代的点，补加甲磺酰氯(132mg,1.15 mmol)，室温反应30min，原料消
失。饱和食盐水洗(10mL)，水洗(10mL×2)，旋干得白色固体599mg，产率为96.46％。双取代
产物(599mg,1.11mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入碳酸钾(766mg,5.55mmol)，室温反应过夜，
原料消失。加入乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E ＝6:
1)得白色固体346mg，产率为67.5％。
检测反应发现出现双取代的点，补加甲磺酰氯(132mg,1.15 mmol)，室温反应30min，原料消
失。饱和食盐水洗(10mL)，水洗(10mL×2)，旋干得白色固体599mg，产率为96.46％。双取代
产物(599mg,1.11mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入碳酸钾(766mg,5.55mmol)，室温反应过夜，
原料消失。加入乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E ＝6:
1)得白色固体346mg，产率为67.5％。
[0630] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.17(s,1H),7.95(dd,J1＝1.6Hz,J2＝ 0.4Hz,1H),7.40(dd,J1＝1.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.11(d,J＝0.8Hz,1H),4.32(q,J ＝7.2Hz,2H),
3.06(s,3H),1.59(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
3.06(s,3H),1.59(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
[0631] d)1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0632] 将1-叔丁氧羰基-4-溴-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.433 mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.043mmol)，X-phos(41mg,0.087mmol)、Cs2CO3(423 mg,1.3mmol)
和2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(631mg,4.34mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环
(4mL)中，充入氩气保护，110℃微波反应1h，原料少量剩余。直接拌样，柱层析(P/E＝5:1)得
白色固体68mg，产率为29.8％。
和2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(631mg,4.34mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环
(4mL)中，充入氩气保护，110℃微波反应1h，原料少量剩余。直接拌样，柱层析(P/E＝5:1)得
白色固体68mg，产率为29.8％。
[0633] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.15-7.00(m,4H),6.82(s,1H), 6.46(s,1H),5.92(s,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,3H),3.04(s,3H),1.64(s,9H),1.40(t,J ＝7.2Hz,
3H).
3H).
[0634] e)1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸
[0635] 将1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (45mg,0.09mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M LiOH溶液(0.43mL,
0.43mmol)，室温反应48h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固
体37mg，含脱Boc的点。
0.43mmol)，室温反应48h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固
体37mg，含脱Boc的点。
[0636] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.81(s,1H),8.61(s,1H),7.44-7.42(m, 1H),7.37-7.28(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.96(s,1H),2.99(s,3H),1.58(s,9H).
[0637] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-(甲磺酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0638] 将1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-甲酸(59 mg,0.12mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(135mg,1.18mmol)，室温反应12h。浓缩，柱层析(P/
E＝1:1～EA)得棕色固体,用半制备C8柱进行分离纯化，分离条件为：流速3mL/min，流动相：
55％乙腈和45％水加入0.3％甲酸，纯化得浅棕色固体13mg。
E＝1:1～EA)得棕色固体,用半制备C8柱进行分离纯化，分离条件为：流速3mL/min，流动相：
55％乙腈和45％水加入0.3％甲酸，纯化得浅棕色固体13mg。
[0639] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.30(ddd,J1＝6.4Hz,J2＝2.0Hz,J3＝ 0.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.16-7.14(m,2H),6.98(d,J＝0.8Hz,1H),6.75(d,J＝2.0 Hz,1H),2.96(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H14O4N3ClFS[M+H]+: 398.0372,Found 398.0360.
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C16H14O4N3ClFS[M+H]+: 398.0372,Found 398.0360.
[0640] 实施例28
[0641] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0642]
[0643] a)3-溴-5-三氟甲基苯肼盐酸盐
[0644] 将3-溴-5-三氟甲基苯胺(720mg,5mmol)溶于浓盐酸中，冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(380mg,5.5mmol)水溶液反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的SnCl2(3.40g,
15mmol)的浓盐酸溶液中，-20℃反应1h，升至室温，过滤，干燥后得淡黄色固体805mg，产率
为100％。
15mmol)的浓盐酸溶液中，-20℃反应1h，升至室温，过滤，干燥后得淡黄色固体805mg，产率
为100％。
[0645] 1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.62(s,2H),9.02(s,1H),7.65-7.05(m, 3H).
[0646] b)2-(2-(5-溴-3-三氟甲基苯基)亚肼)丙酸乙酯
[0647] 将3-溴-5-三氟甲基苯肼盐酸盐(500mg,1.72mmol)溶于乙醇中，滴入丙酮酸乙酯(220mg,1.88mmol)，室温搅拌30min，析出大量微黄色固体，过滤，得微黄色固体，EA/PE重结
晶得420mg。
晶得420mg。
[0648] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):12.13(s,1H),7.49(s,1H),7.35-7.19(m, 2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
[0649] c)4-溴-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0650] 将苯腙(1.15g，为Z/E混合物)加入到PPA中，80℃反应7h，原料消失。冷却至室温，冰水浴下，向粘稠物中加入冰水，充分浸泡并缓慢搅拌，之后EA萃取四次，柱层析(P/E＝30/
1-15/1)得白色固体产物625mg，收率57.34％。
1-15/1)得白色固体产物625mg，收率57.34％。
[0651] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.46(s,1H),9.29(s,1H),7.77(s,1H),7.57 (s,1H),7.33(s,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
[0652] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0653] 氩气保护下，将4-溴-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.60mmol) 溶于甲苯(20mL)中，依次加入Pd2(dba)3(55mg,0.06mmol)，Xantphos(70mg, 0.12mmol)和Na2CO3
(191mg,1.80mmol,3mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4- 氟苯胺(262mg,1.80mmol)加入，回流
反应10h，原料完全消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，水洗，盐洗，柱层析
(PE/EA＝25/1-15/1) 得浅黄固体100mg，产率为60.01％。
(191mg,1.80mmol,3mL H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4- 氟苯胺(262mg,1.80mmol)加入，回流
反应10h，原料完全消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，水洗，盐洗，柱层析
(PE/EA＝25/1-15/1) 得浅黄固体100mg，产率为60.01％。
[0654] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.14(s,1H),7.30(s,1H),7.17(d,J＝9.6 Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(d,J＝6.4Hz,1H),4.40(q,J ＝7.0Hz,2H),
1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
[0655] e)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0656] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(75mg,0.19mmol) 溶于THF/EtOH(1/2,v/v,9mL)中，加入NaOH溶液(38mg,0.95mmol，2mL H2O)，室
温反应过夜，停止反应后蒸除溶剂，加入少量水，1M盐酸调节pH至2，析出固体，过滤干燥，得
浅棕粘油粗品85mg，MeOH/DCM＝1/35柱分得白色固体38 mg，产率54.29％。
温反应过夜，停止反应后蒸除溶剂，加入少量水，1M盐酸调节pH至2，析出固体，过滤干燥，得
浅棕粘油粗品85mg，MeOH/DCM＝1/35柱分得白色固体38 mg，产率54.29％。
[0657] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):11.01(s,1H),7.86(s,1H),7.53(s,1H), 7.33-7.17(m,5H).
[0658] 实施例29
[0659] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0660]
[0661] a)溴代5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯
[0662] 将2,3-二氟硝基苯(478mg,3.0mmol)溶于浓H2SO4(5mL)中，升温至60℃之后，NBS(642mg,3.6mmol)分三批加入，搅拌均匀后反应6h。TLC检测，原料完全反应。停止反应降温
后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合并后PE/EA＝70/1 柱分离，得245mg微黄色油，产率：
34.51％。
后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合并后PE/EA＝70/1 柱分离，得245mg微黄色油，产率：
34.51％。
[0663] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(dt,J＝4.8,2.2Hz,1H),7.67(ddd,J＝ 8.7,6.2,2.4Hz,1H).
[0664] b)5-溴-2,3-二氟苯胺
[0665] 将5-溴-2,3-二氟硝基苯(195mg,0.823mmol)溶于乙醇/水(5/1，12mL)混合溶剂中，加入铁粉(138mg,2.47mmol)和氯化铵(132mg,2.47mmol)，搅拌均匀，滴完之后升温反
应，TLC监测，5h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝10/1)
柱分离得浅黄色油状物105mg，产率：61.76％。放大：2.06g原料，得产物1.390g，产率：
77.22％。
应，TLC监测，5h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝10/1)
柱分离得浅黄色油状物105mg，产率：61.76％。放大：2.06g原料，得产物1.390g，产率：
77.22％。
[0666] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.70-6.66(m,1H),3.89(brs,2H).
[0667] c)5-溴-2,3-二氟苯肼盐酸盐
[0668] 将2,3-二氟-5-溴苯胺(735mg,3.55mmol)溶于浓盐酸(10mL)中，冷却至 -10℃，滴入亚硝酸钠(258mg,3.73mmol)水溶液(1mL)反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的
SnCl2(2.403g,10.65mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，
得纯白色固体405mg，直接投下一步。
SnCl2(2.403g,10.65mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，
得纯白色固体405mg，直接投下一步。
[0669] d)2-(2-(5-溴-2,3-二氟苯基)亚肼)丙酸乙酯
[0670] 将5-溴-2,3-二氟苯肼盐酸盐(380g,1.473mmol)溶于乙醇中，滴入丙酮酸乙酯(206mg,1.77mmol)，室温搅拌1.5h，原料完全反应，反应液析出微黄色固体， PE(30mL,三
次)洗滤饼，过滤，柱分离共得纯白色固体395mg，为顺反异构体，熔点：121-122℃。
次)洗滤饼，过滤，柱分离共得纯白色固体395mg，为顺反异构体，熔点：121-122℃。
[0671] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.12(brs,1H),7.53(m,1H),6.87(m,1H), 4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
[0672] e)4-溴-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0673] 将苯腙(745mg，2.33mmol)加入反应瓶中，加入过量PPA(10g)，升温机械搅拌105℃，反应液由浅黄色变为深红棕粘稠物，3.5h原料消失停止反应。降温后加入冰水，分散其
中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mLx3)萃取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝15/
1)，得白色固体365mg，51.69％，熔点： 158-160℃；
中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mLx3)萃取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝15/
1)，得白色固体365mg，51.69％，熔点： 158-160℃；
[0674] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.24(brs,1H),7.25-7.20(m,1H),4.47(q,J ＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).
[0675] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0676] 将4-溴-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(210mg,0.693mmol)溶于甲苯(共 12mL)中，依次加入Pd2(dba)3(65mg,0.07mmol)，Xantphos(81mg,0.14mmol) 和Na2CO3(220mg,
2.08mmol,1.5mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(305 mg,2.08mmol)加入，氩气保护
下，回流反应10h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水
洗，柱层析(P/E＝20:1)分出纯品浅黄色固体162mg，产率：63.60％，熔点：177-180℃；
2.08mmol,1.5mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(305 mg,2.08mmol)加入，氩气保护
下，回流反应10h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水
洗，柱层析(P/E＝20:1)分出纯品浅黄色固体162mg，产率：63.60％，熔点：177-180℃；
[0677] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),7.15-7.07(m,3H),6.97-6.94 (m,1H),6.65-6.61(m,1H),5.75(brs,1H),4.44-4.39(q,J＝6.8Hz,2H),1.44-1.39(t,J ＝
6.8Hz,3H).
6.8Hz,3H).
[0678] g)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0679] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(65mg,0.18mmol) 溶于溶于THF/EtOH(1/2,6mL)中，加入K2CO3(98mg,0.71mmol)水溶液， 65℃反应7h。停止反
应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固体，
PE/DCM重结晶得棕色固体32mg，53.4％，熔点：232-235℃。
应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固体，
PE/DCM重结晶得棕色固体32mg，53.4％，熔点：232-235℃。
[0680] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):11.41(brs,1H),7.79(s,1H),7.37-7.21 (m,4H),6.75-6.71(m,1H).
[0681] 实施例30
[0682] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0683]
[0684] a)5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯
[0685] 将3-氯-2-氟硝基苯(6.15g,35.14mmol)溶于浓H2SO4(20mL)中，升温至 60℃之后，NBS(7.5g,42.05mmol)分三批加入，搅拌均匀后反应5h。TLC检测，原料完全反应。停止反应
降温后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合得10.75g 浅棕色固体，DCM/PE重结晶，共分出4.36g
白色块状晶体，产率：49.24％，熔点：63-64℃；
降温后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合得10.75g 浅棕色固体，DCM/PE重结晶，共分出4.36g
白色块状晶体，产率：49.24％，熔点：63-64℃；
[0686] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(dd,J1＝5.9Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.85 (dd,J1＝5.7Hz,J2＝2.4Hz,1H).
[0687] b)5-溴-3-氯-2-氟苯胺
[0688] 将5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯(4.35g,17.20mmol)溶于乙醇/水(5/1，24mL) 混合溶剂中，加入铁粉(2.90g,51.60mmol)和氯化铵(2.76g,51.60mmol)，搅拌均匀，滴完之后升
温反应，TLC监测，7h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝
12:1)柱分离得浅黄色油2.1g，产率：55.0％。
温反应，TLC监测，7h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝
12:1)柱分离得浅黄色油2.1g，产率：55.0％。
[0689] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.88(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.81 (dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.4Hz,1H).
[0690] c)5-溴-3-氯-2-氟苯肼盐酸盐
[0691] 将5-溴-3-氯-2-氟苯胺(3.151g,14.12mmol)溶于浓盐酸(15mL)中，冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(1.02g,14.83mmol)水溶液(2mL)反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的
SnCl2(9.56g,42.40mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，得
浅棕色固体3.02g。
SnCl2(9.56g,42.40mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，得
浅棕色固体3.02g。
[0692] d)2-(2-(5-溴-3-氯-2-氟苯基)亚肼)丙酸乙酯
[0693] 将5-溴-3-氯-2-氟苯肼盐酸盐(2.72g,10mmol)溶于乙醇(15mL)中，滴入丙酮酸乙酯(1.23g,11mmol)，室温搅拌2h，原料完全反应，反应液析出微黄色固体，PE(30mL,三次)洗
滤饼，过滤，柱分离共得纯白色固体1.75g，为顺反异构体，熔点：140-141℃；
滤饼，过滤，柱分离共得纯白色固体1.75g，为顺反异构体，熔点：140-141℃；
[0694] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.11 (dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.15(s,3H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H).
[0695] e)4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0696] 将2-(2-(5-溴-3-氯-2-氟苯基)亚肼)丙酸乙酯(900mg,1.27mmol)加入反应瓶中，加入过量PPA(15g)，升温机械搅拌80℃，反应液由浅黄色变为深红棕粘稠物，1.5h原料消失
停止反应。降温后加入冰水，分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mL×3)萃
取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝20/1)，得白色固体435mg，53.64％，熔点：172-173℃。
停止反应。降温后加入冰水，分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mL×3)萃
取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝20/1)，得白色固体435mg，53.64％，熔点：172-173℃。
[0697] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(brs,1H),7.33-7.32(d,J＝5.6Hz,1H), 7.24-7.22(m,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
[0698] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0699] 将4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(115mg,0.36mmol)溶于甲苯(共10 mL)中，依次加入Pd2(dba)3(33mg,0.036mmol)，Xantphos(42mg,0.072mmol) 和Na2CO3(115mg,
1.08mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(157mg， 1.08mmol)加入，氩气保护下，
回流反应8h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水洗，柱
层析(P/E＝25:1)分出纯白色固体95mg，产率：68.85％，熔点：186-189℃。
1.08mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(157mg， 1.08mmol)加入，氩气保护下，
回流反应8h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水洗，柱
层析(P/E＝25:1)分出纯白色固体95mg，产率：68.85％，熔点：186-189℃。
[0700] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):11.55(s,1H),7.77(s,1H),7.40-7.36 (m,1H),7.32(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.26(s,0H),7.23(dd,J1＝4.0Hz,J2＝ 2.1Hz,
1H),6.83(dd,J1＝5.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s, 3H),1.35(t,J＝
7.1Hz,3H).
1H),6.83(dd,J1＝5.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s, 3H),1.35(t,J＝
7.1Hz,3H).
[0701] g)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0702] 将4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.16mmol)溶于THF/EtOH(1/2, 6mL)中，加入K2CO3(88mg,0.64mmol)水溶液，65℃反应6h。停止反应后浓缩，加入适量水，1M
盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固体，柱分离得棕色固体32mg，
64.0％，熔点：216-217℃。
盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固体，柱分离得棕色固体32mg，
64.0％，熔点：216-217℃。
[0703] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):111.47(brs,1H),7.75(s,1H),7.36-7.19 (m,4H),6.80-6.79(d,J＝5.2Hz,1H).
[0704] 实施例31
[0705] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0706]
[0707] a)5-溴-2-氟-1-甲基-3-硝基苯
[0708] 将2-氟-3-甲基硝基苯(6.212g,40.067mmol)溶于浓H2SO4(10mL)中，升温至60℃之后，NBS(8.56mg,48.1mmol)分三批加入，搅拌均匀后反应7h。TLC 检测，原料完全反应。停止
反应降温后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合得10.75 g浅棕色固体，DCM/PE重结晶，共分出
5.065g白色针状晶体，产率：54.29％，熔点：51-53℃。
反应降温后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合得10.75 g浅棕色固体，DCM/PE重结晶，共分出
5.065g白色针状晶体，产率：54.29％，熔点：51-53℃。
[0709] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H),7.63(dd,J＝ 5.7,2.5Hz,1H H),2.38(d,J＝2.5Hz,3H).
[0710] b)5-溴-2-氟-3-甲基苯胺
[0711] 将5-溴-2-氟-1-甲基-3-硝基苯(3.5g,15.03mmol)溶于乙醇/水(5/1，18mL) 混合溶剂中，加入铁粉(2.52g,45.07mmol)和氯化铵(2.42g,45.07mmol)，搅拌均匀，滴完之后升
温反应，TLC监测，7h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝
15/1)柱分离得浅黄色固体1.79g，产率：58.90％，熔点：63-64℃。
温反应，TLC监测，7h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝
15/1)柱分离得浅黄色固体1.79g，产率：58.90％，熔点：63-64℃。
[0712] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):6.82-6.79(m,1H),6.57-6.55(m,1H), 4.83(brs,2H),2.21(m,3H).
[0713] c)5-溴-3-甲基-2-氟苯肼盐酸盐
[0714] 将5-溴-2-氟-3-甲基苯胺(1.502g,7.39mmol)溶于浓盐酸(10mL)中，冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(536mg,7.69mmol)水溶液(2mL)反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃
的SnCl2(5.10g,22.20mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，
得浅棕色固体2.02g。
的SnCl2(5.10g,22.20mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，
得浅棕色固体2.02g。
[0715] d)2-(2-(5-溴-3-甲基-2-氟苯基)亚肼)丙酸乙酯
[0716] 将5-溴-3-甲基-2-氟苯肼盐酸盐(1.73g，7.92mmol)溶于乙醇(10mL)中，滴入丙酮酸乙酯(1.05g，8.70mmol)，室温搅拌2h，原料完全反应，反应液析出微黄色固体，PE(30mL,
三次)洗滤饼，过滤/柱分离共得纯白色固体1.42g，为顺反异构体，熔点：130-134℃。
三次)洗滤饼，过滤/柱分离共得纯白色固体1.42g，为顺反异构体，熔点：130-134℃。
[0717] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(brs,1H),7.61-7.59(m,1H),4.37-4.32 (q,J＝6.8Hz,2H),2.12(s,3H),1.41-1.38(t,J＝6.8Hz,3H).
[0718] e)4-溴-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0719] 将2-(2-(5-溴-3-甲基-2-氟苯基)亚肼)丙酸乙酯(400mg,1.27mmol)加入反应瓶中，加入过量PPA(8g)，升温机械搅拌80℃，反应液由浅黄色变为深红棕粘稠物，2h原料消失
停止反应。降温后加入冰水，分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mL×3)萃
取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝35/1)得白色固体145mg，收率为39.0％，熔点：199-201
℃。
停止反应。降温后加入冰水，分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mL×3)萃
取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝35/1)得白色固体145mg，收率为39.0％，熔点：199-201
℃。
[0720] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(s,1H),7.20(t,J＝2.7Hz,1H),7.12 (d,J＝5.7Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(d,J＝2.3Hz,3H),1.43(t,J＝7.1 Hz,3H).
[0721] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0722] 将4-溴-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.33mmol)溶于甲苯(共 10mL)中，依次加入Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(38mg,0.066mmol) 和Na2CO3
(106mg,1mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(117mg, 1mmol)加入，氩气保护
下，回流反应10h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水
洗，柱层析(P/E＝25:1)分出纯白色固体77mg，产率：64.17％，熔点：185-189℃；
(106mg,1mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(117mg, 1mmol)加入，氩气保护
下，回流反应10h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水
洗，柱层析(P/E＝25:1)分出纯白色固体77mg，产率：64.17％，熔点：185-189℃；
[0723] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.91(s,1H),7.47(d,J＝4.6Hz,1H),7.43 -7.36(m,2H),7.09-6.99(m,3H),6.83(s,1H),6.67-6.60(m,1H),5.63(s,1H), 4.44-4.35(m,
2H),2.35(s,3H),1.43–1.36(m,3H).
2H),2.35(s,3H),1.43–1.36(m,3H).
[0724] g)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0725] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.165 mmol)溶于溶于THF/EtOH(1/2,6mL)中，加入K2CO3(91mg,0.66mmol)水溶液，65℃反应7h。停
止反应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固
体，柱分离得棕色固体37mg，收率为 67.3％，熔点：225-228℃。
止反应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固
体，柱分离得棕色固体37mg，收率为 67.3％，熔点：225-228℃。
[0726] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.04(brs,1H),7.42(m,2H),7.22(m,3H), 6.72(s,1H),2.29(s,3H).
[0727] 实施例32
[0728] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0729]
[0730] a)1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯
[0731] 将2,4-二氟硝基苯(1.51g,9.50mmol)溶于浓H2SO4(12mL)中，升温至 60度之后，NBS(1.86g,10.45mmol)分三批加入，搅拌均匀后反应6h。TLC 检测，原料完全反应。停止反
应降温后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合并后柱层析(PE/EA＝125/1)得微黄色油1.43g，产
率：63.62％，重合部分合并处理。
应降温后倒入冰水中。DCM萃取，有机相合并后柱层析(PE/EA＝125/1)得微黄色油1.43g，产
率：63.62％，重合部分合并处理。
[0732] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40-8.34(dt,J1＝11.6Hz,J2＝7.2Hz,1H), 7.16-7.12(dd,J1＝10.1Hz,J2＝7.7Hz,1H).
[0733] b)5-溴-2,4-二氟苯胺
[0734] 将5-溴-2,4-二氟硝基苯(2.36g,10mmol)溶于乙醇/水(5/1，24mL)混合溶剂中，加入铁粉(1.68g,30mmol)和氯化铵(1.60g,30mmol)，搅拌均匀，滴完之后升温反应，TLC监测，
6h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝10/1)柱分离得浅黄
色油状物1.73g，产率：68.21％。
6h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液选择后(PE/EA＝10/1)柱分离得浅黄
色油状物1.73g，产率：68.21％。
[0735] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.94(dd,J1＝9.1Hz,J2＝6.8Hz,1H),6.84 (dd,J1＝10.6Hz,J2＝8.2Hz,1H),3.63(brs,2H).
[0736] c)5-溴-2,4-二氟苯肼盐酸盐
[0737] 将5-溴-2,4-二氟苯胺(700mg,3.4mmol)溶于浓盐酸(10mL)中，冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(245mg,3.55mmol)水溶液(1mL)反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的SnCl2
(2.469g,67.65mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，得纯白
色固体610mg，易潮直接投下一步。
(2.469g,67.65mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，反应液过滤，得纯白
色固体610mg，易潮直接投下一步。
[0738] d)2-(2-(5-溴-2,4-二氟苯基)亚肼)丙酸乙酯
[0739] 将5-溴-2,4-二氟苯肼盐酸盐(308g,1.19mmol)溶于乙醇中，滴入丙酮酸乙酯(153mg,1.31mmol)，室温搅拌2.5h，原料完全反应，反应液析出大量白色固体，PE(30mL,三
次)洗滤饼，共得纯白色固体192mg，为顺反异构体，熔点： 111-115℃。
次)洗滤饼，共得纯白色固体192mg，为顺反异构体，熔点： 111-115℃。
[0740] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.91(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.58 (dd,J1＝11.6Hz,J2＝8.6Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.28(t,J＝ 7.1Hz,3H).
[0741] e)4-溴-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0742] 将2-(2-(5-溴-2,4-二氟苯基)亚肼)丙酸乙酯(320mg,1mmol)加入反应瓶中，加入过量PPA(8-10g)，升温机械搅拌105℃，反应液由浅黄色变为深红棕粘稠物，3.5h原料消失
停止反应。降温后加入冰水，充分分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mLx3)
萃取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝10/1)得白色固体237mg，78.23％，熔点：169-171℃。
停止反应。降温后加入冰水，充分分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mLx3)
萃取，有机相合并后柱分离(PE/EA＝10/1)得白色固体237mg，78.23％，熔点：169-171℃。
[0743] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.00(s,1H),7.46-7.37(m,1H),7.13(d, J＝2.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
[0744] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0745] 将4-溴-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg，0.132mmol)溶于甲苯(12mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)，Xantphos(16mg,0.026mmol)和 Na2CO3(130mg,
0.396mmol,1.5mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(58mg, 0.396mmol)加入，氩气保护
下，回流反应8.5h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水
洗，柱层析(P/E＝20:1)得浅黄色固体28mg，产率：58.33％，熔点：182-183℃。
0.396mmol,1.5mL H2O)，搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺(58mg, 0.396mmol)加入，氩气保护
下，回流反应8.5h，原料基本消失。冷却至室温，浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水
洗，柱层析(P/E＝20:1)得浅黄色固体28mg，产率：58.33％，熔点：182-183℃。
[0746] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(s,1H),7.53-7.45(m,1H),7.39(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.01-6.96(m,2H),6.79(dd,J1＝5.9Hz,J2＝2.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.4 Hz,
1H),5.58(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
1H),5.58(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
[0747] g)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0748] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(31mg,0.08mmol) 溶于溶于THF/EtOH(1/2,6mL)中，加入K2CO3(45mg,0.33mmol)水溶液， 65℃反应7h。停止反
应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固体，
PE/DCM重结晶得棕色固体23mg，收率为85.2％，熔点：223-224℃。
应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色粉末状固体，
PE/DCM重结晶得棕色固体23mg，收率为85.2％，熔点：223-224℃。
[0749] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(brs,1H),7.08(s,1H),7.02-6.97(m, 2H),6.81-6.80(m,1H),6.66-6.64(m,1H).
[0750] 实施例33
[0751] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0752]
[0753] a)1-溴-2,3,4-三氟-5-硝基苯
[0754] 将2,3,4-三氟硝基苯(531mg,3mmol)溶于浓H2SO4(10mL)中，升温至 60℃之后，NBS(542mg,3.06mmol)分三批加入，搅拌均匀后反应7h。TLC检测，原料完全反应。停止反应后倒
入冰水中。DCM萃取，有机相合并后 PE/EA＝120/1-50/1柱分离，得520mg微黄色油状物，产
率：68.01％。
入冰水中。DCM萃取，有机相合并后 PE/EA＝120/1-50/1柱分离，得520mg微黄色油状物，产
率：68.01％。
[0755] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23-8.19(dt,J＝6.8,2.4Hz,1H).
[0756] b)2,3,4-三氟-5-溴苯胺
[0757] 将1-溴-2,3,4-三氟-5-硝基苯(130mg,0.5mmol)溶于乙醇/水(5/1，12mL) 混合溶剂中，加入铁粉(85mg,1.5mmol)和氯化铵(80mg,1.5mmol)，搅拌均匀，滴完之后升温反应，
TLC监测，5h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液柱层析(PE/EA＝10/1)得浅
黄色油状物88mg，产率：78.3％。
TLC监测，5h后原料完全反应，停止反应后微热条件下抽滤，滤液柱层析(PE/EA＝10/1)得浅
黄色油状物88mg，产率：78.3％。
[0758] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.73-6.69(dt,1H),3.55(brs,2H).
[0759] c)2,3,4-三氟-5-溴苯肼盐酸盐
[0760] 将2,3,4-三氟-5-溴苯胺(900mg,4mmol)溶于浓盐酸(12mL)中，冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(290mg,4.2mmol)水溶液(1.5mL)反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的SnCl2
(2.71g,12mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应 1h，升至室温，反应液过滤，得纯白色
固体750mg，极易吸潮，直接投下一步。
(2.71g,12mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，-20℃反应 1h，升至室温，反应液过滤，得纯白色
固体750mg，极易吸潮，直接投下一步。
[0761] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.86(brs,1H),8.88(brs,1H),7.49(m, 1H).
[0762] d)2-(2-(5-溴-2,3,4-三氟苯基)亚肼)丙酸乙酯
[0763] 将2,3,4-三氟-5-溴苯肼盐酸盐(550mg,2mmol)溶于乙醇中，滴入丙酮酸乙酯(244mg,2.1mmol)，室温搅拌1.5h，原料完全反应，反应液析出大量微黄色固体，PE(15mL,三
次)洗滤饼，得纯白色固体390mg，熔点：91-93℃。
次)洗滤饼，得纯白色固体390mg，熔点：91-93℃。
[0764] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(s,1H),7.49(m,1H),4.24(q,J＝ 7.1Hz,4H),2.12(s,3H),1.28(t,J＝7.08Hz,3H).
[0765] e)4-溴-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0766] 将2-(2-(5-溴-2,3,4-三氟苯基)亚肼)丙酸乙酯(340mg)加入反应瓶中，加入过量PPA(12.8g)，升温机械搅拌105℃，反应液浅黄色粘稠物，5h停止反应。降温后加入冰水，充
分分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mL×3) 萃取，有机相合并后柱分离
(PE/EA＝10/1)得白色固体112mg，收率为35.1％，熔点：181-184℃。
分分散其中粘稠物，待完全变为棕色粉末后加入EA(20mL×3) 萃取，有机相合并后柱分离
(PE/EA＝10/1)得白色固体112mg，收率为35.1％，熔点：181-184℃。
[0767] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.20(s,1H),7.17(m,1H),4.39(q,J＝ 7.1Hz,4H),1.37(t,J＝7.08Hz,3H).
[0768] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0769] 将吲哚甲酸乙酯(328mg,1.022mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入 Pd2(dba)3(94mg,0.102mmol)，Xantphos(118mg,0.204mmol)和Na2CO3(325mg, 3.066mmol,2mL H2O)，
搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺加入，氩气保护下，回流反应8h，原料基本消失。冷却至室温，
浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水洗，柱层析(P/E＝20:1)得浅黄色固体90mg，产
率：22.85％，熔点：170-172℃。
搅拌均匀后，将4-氟-3-氯苯胺加入，氩气保护下，回流反应8h，原料基本消失。冷却至室温，
浓缩，加入EA溶解残留物，饱和食盐水洗，水洗，柱层析(P/E＝20:1)得浅黄色固体90mg，产
率：22.85％，熔点：170-172℃。
[0770] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.97-6.97 (m,1H),6.83-6.77(m,2H),5.85(s,1H),4.41-4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.40-1.36(t,J＝
7.1Hz,3H).
7.1Hz,3H).
[0771] g)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0772] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(85mg,0.22mmol) 溶于溶于THF/EtOH(1/2,12mL)中，加入NaOH(44mg,1.1mmol)水溶液，35℃反应
过夜。停止反应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色
粉末状固体，PE/DCM重结晶得棕色固体67mg，收率为 85.1％，熔点：204-206℃；
过夜。停止反应后浓缩，加入适量水，1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕黄色
粉末状固体，PE/DCM重结晶得棕色固体67mg，收率为 85.1％，熔点：204-206℃；
[0773] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):11.22(brs,1H),7.82(s,1H),7.19-7.13 (m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.94-6.92(m,1H).
[0774] 实施例34
[0775] 4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0776]
[0777] a)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0778] 取化合物4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)，4-氟-3-氯苯硫酚(227mg,1.4mmol)，碳酸铯(445mg,1.4mmol)，CuI(53mg,0.28mmol)以及 N,N-二甲基甘氨酸
(43mg,0.42mmol)置于微波反应管中，加入1,4-二氧六环(2 mL)，微波150℃反应，100min后
停止反应，过滤浓缩，柱层析(E:P＝1:40,E:P＝1:30) 得到白色固体25mg，产率9.7％。熔点
165-167℃。
(43mg,0.42mmol)置于微波反应管中，加入1,4-二氧六环(2 mL)，微波150℃反应，100min后
停止反应，过滤浓缩，柱层析(E:P＝1:40,E:P＝1:30) 得到白色固体25mg，产率9.7％。熔点
165-167℃。
[0779] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.84(s,1H),7.39(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4 Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),7.18-7.23(m, 1H),7.10-
7.15(m,1H),7.01-7.03(m,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz, 3H).
7.15(m,1H),7.01-7.03(m,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz, 3H).
[0780] b)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0781] 取4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.136mmol)，加入EtOH(2.5mmol)、THF(2.5mL),将LiOH(9.8mg,0.408mmol)溶于1.5mL水中，加入反应液中
室温搅拌反应，3日后，仍有原料剩余，升温至60℃反应，6h 后停止反应，浓缩，加水，用无水
乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体20mg，产率43.4％。
熔点：171-173℃。
室温搅拌反应，3日后，仍有原料剩余，升温至60℃反应，6h 后停止反应，浓缩，加水，用无水
乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体20mg，产率43.4％。
熔点：171-173℃。
[0782] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.33(brs,1H),12.69(s,1H),7.28-7.40(m, 3H),7.15-7.20(m,2H),6.96(s,1H).
[0783] 实施例35
[0784] 4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0785]
[0786] a)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0787] 取4-溴-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.5mmol)，4-氟-3-氯苯硫酚(122 mg,0.75mmol)，碳酸铯(244mg,0.75mmol)，CuI(38mg,0.2mmol)以及N,N-二甲基甘氨酸(31mg,
0.3mmol)置于微波反应管中，加入dioxane(2mL)，微波150℃反应，1h后停止反应，过滤浓
缩，柱层析(E:P＝1:25,E:P＝1:20)得到白色固体25 mg，产率13.7％，熔点：161-163℃。
0.3mmol)置于微波反应管中，加入dioxane(2mL)，微波150℃反应，1h后停止反应，过滤浓
缩，柱层析(E:P＝1:25,E:P＝1:20)得到白色固体25 mg，产率13.7％，熔点：161-163℃。
[0788] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.91(s,1H),9.92(s,1H),7.83(s,1H), 7.21-7.26(m,1H),7.02(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.90-6.91(m,1H),6.61(d,J ＝1.6Hz,
1H),6.57(td,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s, 3H),2.01(s,
3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H).
1H),6.57(td,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s, 3H),2.01(s,
3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H).
[0789] b)4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0790] 取4-((3-氯-4-氟苯基)巯基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.104mmol)，加入EtOH(2.5mmol)、THF(2.5mL),将LiOH(7.5mg,0.313mmol)溶于1.5mL水中，加入反应液中
室温搅拌反应，3日后，停止反应，浓缩，加水，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH值至2左
右，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体33mg，产率89.4％。熔点>250℃。
室温搅拌反应，3日后，停止反应，浓缩，加水，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH值至2左
右，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体33mg，产率89.4％。熔点>250℃。
[0791] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.31(brs,1H),12.24(s,1H),7.61(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.07(s,1H),6.92(s, 1H).
[0792] 实施例36
[0793] 4-(3-甲氧基-4-氟苯氧基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0794]
[0795] a)4-(3-甲氧基-4-氟苯氧基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0796] 取4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.463mmol)，4-氟-3-甲氧基苯酚(99mg,0.694mmol)，碳酸铯(226mg,0.694mmol)，CuI(35mg,0.185mmol) 以及N,N-二甲基
甘氨酸(29mg,0.278mmol)置于微波反应管中，加入dioxane(2 mL)，微波150℃反应，3h后停
止反应，加入乙酸乙酯(20mL)用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M
＝80:1)未能分离得到纯品，加入DCM和甲醇的混合液搅拌，抽滤，滤饼DCM洗，得到白色固体
18mg。
甘氨酸(29mg,0.278mmol)置于微波反应管中，加入dioxane(2 mL)，微波150℃反应，3h后停
止反应，加入乙酸乙酯(20mL)用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M
＝80:1)未能分离得到纯品，加入DCM和甲醇的混合液搅拌，抽滤，滤饼DCM洗，得到白色固体
18mg。
[0797] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.91(s,1H),9.92(s,1H),7.83(s,1H), 7.21-7.26(m,1H),7.02(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.90-6.91(m,1H),6.61(d,J ＝1.6Hz,
1H),6.57(td,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s, 3H),2.01(s,
3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H).
1H),6.57(td,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s, 3H),2.01(s,
3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H).
[0798] b)4-(3-甲氧基-4-氟苯氧基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[0799] 取4-(3-甲氧基-4-氟苯氧基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(39mg,0.1 mmol)，加入MeOH(1.5mmol)，THF(1.5mL)，将LiOH(4.8mg,0.2mmol) 溶于0.7mL水中，加入反
应液中室温搅拌反应，次日，TLC显示仍有原料剩余，补加NaOH(12mg,0.3mmol)的H2O
(0.5mL)溶液，2日后停止反应，浓缩，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH值至3左右，抽滤，
滤饼水洗，得到白色固体30mg,产率83.3％。
应液中室温搅拌反应，次日，TLC显示仍有原料剩余，补加NaOH(12mg,0.3mmol)的H2O
(0.5mL)溶液，2日后停止反应，浓缩，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调pH值至3左右，抽滤，
滤饼水洗，得到白色固体30mg,产率83.3％。
[0800] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.84(s,1H),11.78(s,1H),9.90(s,1H), 7.80(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.02(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.84(d,J＝1.6 Hz,1H),
6.61(d,J＝1.2Hz,1H),6.58(td,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.82(s,3H), 2.00(s,3H).
6.61(d,J＝1.2Hz,1H),6.58(td,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.82(s,3H), 2.00(s,3H).
[0801] 实施例37
[0802] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚
[0803]
[0804] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(200mg,0.63mmol)溶于溶于喹啉(1.5mL)中，微波反应。功率为200W，240℃反应12min。冷却至室温，加入EA(20mL)溶
解，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:
1)得粉色固体115mg，产率为66.9％，熔点：102-104℃。
解，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:
1)得粉色固体115mg，产率为66.9％，熔点：102-104℃。
[0805] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06(s,1H),7.10-7.08(m,2H),7.02(t,J＝8.5 Hz,1H),6.92-6.90(m,2H),6.69(s,1H),6.35(s,1H),5.75(brs,1H),2.41(s,3H)；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C15H13N2ClF[M+H]+:275.0746,Found 275.0742.
(ESI):m/z,Calcd.for C15H13N2ClF[M+H]+:275.0746,Found 275.0742.
[0806] 实施例38
[0807] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚
[0808]
[0809] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.31mmol)、铜粉(2mg, 0.02mmol)加入喹啉(0.5mL)，微波反应，功率80w，240℃反应12min，冷却至室温，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和碳酸氢钠(20mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20mL×2)，无
水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得棕色固体40mg，收率为46.5％,熔点：73-75℃。
(20mL)溶解残留物，饱和碳酸氢钠(20mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20mL×2)，无
水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得棕色固体40mg，收率为46.5％,熔点：73-75℃。
[0810] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(brs,1H),7.20(td,J1＝2.8Hz,J2＝0.4 Hz,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J1＝6.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.86-6.74(m, 3H),6.42
(td,J1＝3.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.65(brs,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd. for C14H10N2ClF2[M
+H]+:279.0495,Found 279.0497.
(td,J1＝3.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.65(brs,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd. for C14H10N2ClF2[M
+H]+:279.0495,Found 279.0497.
[0811] 实施例39
[0812] (4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
[0813]
[0814] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(200mg，0.62mmol)溶于无水 THF(5mL)中，冷却至0℃，加入1M硼烷的THF溶液(6.2mL，6.2mmol)， 0℃反应5h，原料少量剩
余，升温至室温反应3h，原料消失。加入稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水
(20mL×2)，水(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，柱层析(D/M＝50:1)得土黄色固体
98mg，收率为55.7％，熔点：101-103℃。
余，升温至室温反应3h，原料消失。加入稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水
(20mL×2)，水(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，柱层析(D/M＝50:1)得土黄色固体
98mg，收率为55.7％，熔点：101-103℃。
[0815] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.68(s,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),6.91 (dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.82(t,J＝9.6Hz,1H),6.76-6.72(m,2H),6.24(s, 1H),4.82(s,
2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):150.72(d,J＝235.1Hz), 145.74(d,J＝236.3Hz),
143.54(d,J＝1.7Hz),141.10,130.58(d,J＝2.2Hz),125.49 (d,J＝5.7Hz),125.15(d,J＝
14.5Hz),119.77(d,J＝18.3Hz),117.44(d,J＝21.4Hz), 116.29,115.49(d,J＝6.3Hz),
109.00(d,J＝6.2Hz),106.17(d,J＝17.4Hz),98.85, 57.11.
2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):150.72(d,J＝235.1Hz), 145.74(d,J＝236.3Hz),
143.54(d,J＝1.7Hz),141.10,130.58(d,J＝2.2Hz),125.49 (d,J＝5.7Hz),125.15(d,J＝
14.5Hz),119.77(d,J＝18.3Hz),117.44(d,J＝21.4Hz), 116.29,115.49(d,J＝6.3Hz),
109.00(d,J＝6.2Hz),106.17(d,J＝17.4Hz),98.85, 57.11.
[0816] 实施例40
[0817] N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(甲砜基)-1H-吲哚-4-胺基
[0818]
[0819] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚(62mg,0.23mmol)、甲磺酸钠(46mg， 0.45mmol)溶于冰醋酸(1.0mL)中，加入碘单质(6mg，0.02mmol)，过氧叔丁醇(0.05mL，
0.23mmol)，室温反应6h，原料少量剩余。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(10mL)、饱和
硫代硫酸钠(10mL×2)、水(10mL)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:
1)得白色固体10mg，收率为12.6％，熔点：225-226℃。
0.23mmol)，室温反应6h，原料少量剩余。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(10mL)、饱和
硫代硫酸钠(10mL×2)、水(10mL)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:
1)得白色固体10mg，收率为12.6％，熔点：225-226℃。
[0820] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.70(s,1H),7.15(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0 Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.97-6.95(m,1H),6.88(s,1H),6.71(s,1H),3.18(s,3H), 2.42(s,3H).
[0821] 实施例41
[0822] N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-4-胺基
[0823]
[0824] a)4-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲哚
[0825] 2-氟-5-溴硝基苯(1.0g,4.55mmol)溶于无水THF(10mL)中，冷却至-40℃，氩气保护，加入0.5M异丙烯基溴化镁的THF溶液(36.4mL,18.2mmol)，-40℃反应1h，加入饱和氯化
铵淬灭反应，乙酸乙酯(40mL)，饱和氯化铵(40mL×2)，水(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸
镁干燥，柱层析(P/E＝50:1)得棕色油状物319mg，收率为20.6％。
铵淬灭反应，乙酸乙酯(40mL)，饱和氯化铵(40mL×2)，水(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸
镁干燥，柱层析(P/E＝50:1)得棕色油状物319mg，收率为20.6％。
[0826] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(s,1H),7.11(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.0 Hz,1H),6.71(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.30-6.29(m,1H),2.47(s,3H).
[0827] b)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-4-胺
[0828] 将4-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲哚(100mg,0.44mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)，Davephos(42mg,0.09mmol)和K3PO4 (280mg,1.32mmol,1.3mL
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(191mg,1.32 mmol)加入，氩气保护下，回流反应12h，
原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(10mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗
(10mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得浅棕色固体36mg，产率为28.1％，熔点：103-105℃。
H2O)，搅拌均匀后，将3-氯-4-氟苯胺(191mg,1.32 mmol)加入，氩气保护下，回流反应12h，
原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(10mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗
(10mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得浅棕色固体36mg，产率为28.1％，熔点：103-105℃。
[0829] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(s,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),6.91 (dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.78-6.70(m,3H),6.07(s,1H),2.44(s,3H)；HRMS (ESI):m/z,
+
Calcd.for C15H12N2ClF2[M+H]:293.0652,Found 293.0653.
+
Calcd.for C15H12N2ClF2[M+H]:293.0652,Found 293.0653.
[0830] 实施例42
[0831] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-氨甲酰
[0832]
[0833] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(90mg,0.28mmol)溶于无水DMF(10mL)，加入EDCI(118mg,0.61mmol)、HOBt(83mg,0.61mmol)， 40℃搅拌30min，加入氨
水(0.13mL,0.84mmol)，室温过夜反应，将反应液浓缩，加入EA(10mL)，有机相经饱和碳酸氢
钠溶液(10mL×3)、饱和食盐水(10 mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(D/M＝50:1)，
第二次柱层析(P/E ＝1:1)得黄棕色固体33mg，收率36.8％，熔点：101-103℃。
水(0.13mL,0.84mmol)，室温过夜反应，将反应液浓缩，加入EA(10mL)，有机相经饱和碳酸氢
钠溶液(10mL×3)、饱和食盐水(10 mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(D/M＝50:1)，
第二次柱层析(P/E ＝1:1)得黄棕色固体33mg，收率36.8％，熔点：101-103℃。
[0834] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.94(s,1H),8.22(s,1H),7.89(brs, 1H),7.40(brs,1H),7.22(t,J＝9.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.5 Hz,1H),6.94
(dd,J1＝10.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),6.73(dd,J1＝8.5 Hz,J2＝3.5Hz,1H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C15H11ON3ClF2[M+H]+:322.0553, Found 322.0549.
(dd,J1＝10.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),6.73(dd,J1＝8.5 Hz,J2＝3.5Hz,1H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C15H11ON3ClF2[M+H]+:322.0553, Found 322.0549.
[0835] 实施例43
[0836] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-氨甲酰
[0837]
[0838] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(50mg,0.16mmol)溶于无水DMF(10mL)，加入EDCI(66mg,0.345mmol)、HOBt(47mg,0.345mmol)， 40℃搅拌30min，加入
氨水(0.07mL,0.47mmol)，室温过夜反应，将反应液浓缩，加入EA(10mL)，有机相经饱和碳酸
氢钠溶液(10mL×3)、饱和食盐水(10mL ×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(D/M＝50:
1)得黄棕色固体33.6mg，收率67.5％，熔点77-79℃。
氨水(0.07mL,0.47mmol)，室温过夜反应，将反应液浓缩，加入EA(10mL)，有机相经饱和碳酸
氢钠溶液(10mL×3)、饱和食盐水(10mL ×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(D/M＝50:
1)得黄棕色固体33.6mg，收率67.5％，熔点77-79℃。
[0839] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.36(s,1H),8.22(s,1H),7.80(brs, 1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝4.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.96-6.95(m,1H), 6.87(s,1H),
6.62(s,1H),2.33(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H14ON3ClF [M+H]+:318.0804,
Found 318.0794.
6.62(s,1H),2.33(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H14ON3ClF [M+H]+:318.0804,
Found 318.0794.
[0840] 实施例44
[0841] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-羟基-1H-吲哚-2-氨基甲酰
[0842]
[0843] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.31mmol)溶于DMF (4mL)中，加入EDCI(131mg,0.68mmol)、HOBt(92mg,0.68mmol)，搅拌均匀后加入TEA
(0.13mL,0.93mmol)，40℃搅拌30min，加入50％羟胺水溶液 (62mg,0.93mmol)，40℃反应过
夜。停止反应，冷却至室温，倒入冰水中，有固体洗出，过滤干燥，滤饼柱层析(D/M＝20:1)得
浅棕色固体51mg，收率为48.7％，熔点：151-153℃
(0.13mL,0.93mmol)，40℃搅拌30min，加入50％羟胺水溶液 (62mg,0.93mmol)，40℃反应过
夜。停止反应，冷却至室温，倒入冰水中，有固体洗出，过滤干燥，滤饼柱层析(D/M＝20:1)得
浅棕色固体51mg，收率为48.7％，熔点：151-153℃
[0844] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.05(s,1H),11.18(brs,1H),9.13(s, 1H),8.23(s,1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),7.00(dd,J1＝6.4Hz,J2＝28.4Hz,2H), 6.96-6.88(m,
2H),6.72(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C15H11O2N3ClF2[M+H
]+:338.0502,Found 338.0500.
2H),6.72(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C15H11O2N3ClF2[M+H
]+:338.0502,Found 338.0500.
[0845] 实施例45
[0846] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-苯基-1H-吲哚-2-氨基甲酰
[0847]
[0848] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.31mmol)溶于无水DCM(5mL)中，加入HATU(236mg,0.62mmol)，DMAP(19mg,0.16mmol) 和TEA(0.13mL,
0.93mmol)，室温搅拌10min，加入苯胺(58mg,0.62mmol) 的DCM(2mL)溶液，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30 mL)溶解残留物，1N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20 mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得灰白色固体16mg，产率为13％，熔点：
167-168℃。
0.93mmol)，室温搅拌10min，加入苯胺(58mg,0.62mmol) 的DCM(2mL)溶液，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30 mL)溶解残留物，1N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20 mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得灰白色固体16mg，产率为13％，熔点：
167-168℃。
[0849] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(s,1H),10.23(s,1H),8.30(s,1H), 7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝ 9.2Hz,1H),
7.11(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.00(dd, J1＝10.8Hz,J2＝
8.4Hz,1H),6.93(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6Hz,J3＝3.2Hz,1H), 6.77(dd,J1＝8.4Hz,J2＝
3.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H15ON3ClF2 [M+H]+:398.0866,Found 398.0862.
7.11(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.00(dd, J1＝10.8Hz,J2＝
8.4Hz,1H),6.93(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6Hz,J3＝3.2Hz,1H), 6.77(dd,J1＝8.4Hz,J2＝
3.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H15ON3ClF2 [M+H]+:398.0866,Found 398.0862.
[0850] 实施例46
[0851] N-苄基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-氨基甲酰
[0852]
[0853] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.31mmol)溶于无水DCM(6mL)中，加入HATU(175mg,0.46mmol)，DMAP(19mg,0.16mmol) 和TEA(0.09mL,
0.62mmol)，室温搅拌10min，加入苄胺(50mg,0.46mmol) 的DCM(2mL)溶液，30℃反应16h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA (30mL)溶解残留物，1N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗 (20mL×2)，柱层析(P/E＝3:1)，得土黄色固体75mg，产率为58.7％，mp：
129-131℃。
0.62mmol)，室温搅拌10min，加入苄胺(50mg,0.46mmol) 的DCM(2mL)溶液，30℃反应16h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA (30mL)溶解残留物，1N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗 (20mL×2)，柱层析(P/E＝3:1)，得土黄色固体75mg，产率为58.7％，mp：
129-131℃。
[0854] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.53(brs,1H),7.38-7.30(m,5H),7.01-6.90 (m,3H),6.76-6.67(m,3H),6.37(t,J＝5.6Hz,1H),5.63(s,1H),4.66(d,J＝5.6Hz, 2H)；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C22H17ON3ClF2[M+H]+:412.1023,Found 412.1012.
(ESI):m/z,Calcd.for C22H17ON3ClF2[M+H]+:412.1023,Found 412.1012.
[0855] 实施例47
[0856] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-氨基甲酰
[0857]
[0858] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(60mg,0.20mmol)溶于 DCM(12mL)中，依次加入HATU(106mg,0.28mmol)，DMAP(11mg,0.09mmol) 和Et3N(38mg,
0.37mmol)，搅拌均匀后，加入对甲氧基苯磺酰胺(52mg，0.28 mmol)，室温搅拌，过夜，原料
消失。蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，1M 稀盐酸洗(20mL×3)，水洗(20mL×3)，柱层析(P/
E＝8:1-D/M＝50:1)得褐色粉末状固体60mg，乙醚洗，过滤，干燥，得淡黄色粉末状固体
40mg，产率为 44％，熔点：259-261℃。
0.37mmol)，搅拌均匀后，加入对甲氧基苯磺酰胺(52mg，0.28 mmol)，室温搅拌，过夜，原料
消失。蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，1M 稀盐酸洗(20mL×3)，水洗(20mL×3)，柱层析(P/
E＝8:1-D/M＝50:1)得褐色粉末状固体60mg，乙醚洗，过滤，干燥，得淡黄色粉末状固体
40mg，产率为 44％，熔点：259-261℃。
[0859] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.39(s,1H),12.16(s,1H),8.29(s,1H), 7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H), 7.04(d,J
＝5.6Hz,1H),7.00(t,J＝9.6Hz,1H),6.90-6.92(m,1H),6.73(d,J＝5.6Hz, 1H),3.85(s,
3H).
＝5.6Hz,1H),7.00(t,J＝9.6Hz,1H),6.90-6.92(m,1H),6.73(d,J＝5.6Hz, 1H),3.85(s,
3H).
[0860] 实施例48
[0861] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-腈
[0862]
[0863] a)4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0864] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g,3.5mmol)溶于THF(10mL)和EtOH (10mL)中，加入1.0M NaOH溶液(17.5mL,17.5mmol)，40℃反应5h。浓缩，用1M盐酸调节PH约
2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色固体900mg，产率为99％,熔点：>250℃。
2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色固体900mg，产率为99％,熔点：>250℃。
[0865] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.15(s,1H),7.17(dd,J1＝8.4Hz,J2＝ 4.0Hz,1H),6.93(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.78(t,J＝2.4Hz,1H).
[0866] b)4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0867] 4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(680mg,2.64mmol)溶于DCM(20mL)中，滴加草酰氯(669mg,5.27mmol)，DMF(1滴)，室温反应2h，加入氨水(2.03mL, 13.18mmol)，室温反应过
夜，析出白色固体。过滤，干燥得白色固体616mg，收率为90.94％，熔点：>250℃。
夜，析出白色固体。过滤，干燥得白色固体616mg，收率为90.94％，熔点：>250℃。
[0868] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.14(s,1H),7.55(s,1H),7.23(dd,J1＝ 8.4Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.22(d,J＝3.2Hz,1H),7.00(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz, 1H).
[0869] c)4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-腈
[0870] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(570mg,2.22mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入三氯氧磷(0.83mL,8.87mmol)，充入Ar保护回流反应3h，原料消失。反应液冷却至室温，倒入到饱
和碳酸钠水溶液(30mL)中，EA(20mL×3)萃取，有机相浓缩得类白色固体469mg，收率
88.5％，熔点：218-220℃。
和碳酸钠水溶液(30mL)中，EA(20mL×3)萃取，有机相浓缩得类白色固体469mg，收率
88.5％，熔点：218-220℃。
[0871] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.88(brs,1H),7.30(dd,J1＝8.4Hz,J2＝ 4.0Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.00(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H).
[0872] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-腈
[0873] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-腈(250mg,1.05mmol)、Pd2(dba)3(96mg,0.105mmol)， X-phos(100mg,0.21mmol)、Cs2CO3(1.02g,3.14mmol)和3-氯-4-氟苯胺(457 mg,3.14mmol)加
入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(4mL)中，充入氩气保护， 100℃微波反应0.5h，原料消
失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗 (20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝
20:1)得浅黄色固体130mg，产率为40.9％，熔点：195-197℃。
入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(4mL)中，充入氩气保护， 100℃微波反应0.5h，原料消
失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗 (20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝
20:1)得浅黄色固体130mg，产率为40.9％，熔点：195-197℃。
[0874] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.72(s,1H),7.09-6.99(m,4H),6.85-6.82 (m,+
1H),6.80-6.77(m,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C15H9N3ClF2[M+H] : 304.0448,Found
304.0443；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):151.74(d,J＝ 237.1Hz),144.57(d,J＝
237.1Hz),141.66(d,J＝2.3Hz),133.13(d,J＝2.7Hz), 126.99(d,J＝15.8Hz),122.24(d,
J＝4.7Hz),120.04(d,J＝18.4Hz),118.57,117.73 (d,J＝19.6Hz),117.60(d,J＝4.5Hz),
114.58,112.70(d,J＝1.3Hz),110.98(d,J＝ 16.8Hz),106.53(d,J＝5.7Hz),106.20.
1H),6.80-6.77(m,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C15H9N3ClF2[M+H] : 304.0448,Found
304.0443；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):151.74(d,J＝ 237.1Hz),144.57(d,J＝
237.1Hz),141.66(d,J＝2.3Hz),133.13(d,J＝2.7Hz), 126.99(d,J＝15.8Hz),122.24(d,
J＝4.7Hz),120.04(d,J＝18.4Hz),118.57,117.73 (d,J＝19.6Hz),117.60(d,J＝4.5Hz),
114.58,112.70(d,J＝1.3Hz),110.98(d,J＝ 16.8Hz),106.53(d,J＝5.7Hz),106.20.
[0875] 实施例49
[0876] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-N'-羟基-1H-吲哚-2-脒
[0877]
[0878] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-腈(75mg,0.25mmol)溶于乙醇(5mL) 中，加入盐酸羟胺(86mg,1.23mmol)、三乙胺(0.17mL,1.23mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入
乙酸乙酯(10mL)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝2:1)得浅棕色
固体49mg，收率为59％，熔点：200-202℃。
乙酸乙酯(10mL)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝2:1)得浅棕色
固体49mg，收率为59％，熔点：200-202℃。
[0879] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.54(s,1H),9.65(s,1H),8.14(s,1H), 7.20(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.89-6.84(m,2H),6.81 (dd,J1＝
2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),5.82(s,2H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd for C15H12ON4ClF2[M+H]+:337.0662,Found 337.0666；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):150.82(d,J＝235.1Hz),146.27,145.68(d, J＝238Hz),143.39(d,J＝1.6Hz),
132.17,131.10(d,J＝2.5Hz),125.53(d,J＝14.6 Hz),125.25(d,J＝5.4Hz),119.83(d,J
＝18.2Hz),117.51(d,J＝21.5Hz),116.37, 115.57(d,J＝6.3Hz),109.44(d,J＝6.1Hz),
107.60(d,J＝17.5Hz),100.20.
2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),5.82(s,2H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd for C15H12ON4ClF2[M+H]+:337.0662,Found 337.0666；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):150.82(d,J＝235.1Hz),146.27,145.68(d, J＝238Hz),143.39(d,J＝1.6Hz),
132.17,131.10(d,J＝2.5Hz),125.53(d,J＝14.6 Hz),125.25(d,J＝5.4Hz),119.83(d,J
＝18.2Hz),117.51(d,J＝21.5Hz),116.37, 115.57(d,J＝6.3Hz),109.44(d,J＝6.1Hz),
107.60(d,J＝17.5Hz),100.20.
[0880] 实施例50
[0881] 1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0882]
[0883] a)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0884] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.2mmol)、碳酸铯(130mg,0.4mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘甲烷(30mg,0.24 mmol)的DMF(0.5mL)
溶液，冰浴下反应5h，反应完全。浓缩，加入EA(20 mL×2)，水洗(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱
层析(P/E＝10:1)得橙黄色固体 71mg，产率为97.5％，熔点：100-101℃。
溶液，冰浴下反应5h，反应完全。浓缩，加入EA(20 mL×2)，水洗(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱
层析(P/E＝10:1)得橙黄色固体 71mg，产率为97.5％，熔点：100-101℃。
[0885] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.05-7.00(m,2H), 6.90(dd,J1＝12.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.72(dd,J1＝8.0Hz,J2＝ 2.8Hz,1H),
4.37(q,J＝6.8Hz,2H),4.30(s,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H).
4.37(q,J＝6.8Hz,2H),4.30(s,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H).
[0886] b)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0887] 将1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg,0.82 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(0.82mL, 0.41mmol)，室温反
应，过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄绿色粉末状
固体26mg，产率为93.8％，熔点：215-217℃。
应，过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄绿色粉末状
固体26mg，产率为93.8％，熔点：215-217℃。
[0888] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.30(s,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H), 7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.17(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.74 (dd,J1＝
8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.19(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H12O2N2ClF2[M+H]+:
337.0550,Found 337.0540.
8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.19(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H12O2N2ClF2[M+H]+:
337.0550,Found 337.0540.
[0889] 实施例51
[0890] 1,6-二甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0891]
[0892] a)1,6-二甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0893] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(80mg,0.2mmol)、碳酸铯(150mg,0.46mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘甲烷(34mg,0.24 mmol)的DMF
(0.5mL)溶液，冰浴下反应2.5h，反应完全。浓缩，加入EA(20 mL×2)，水洗(10mL)，无水硫酸
镁干燥，柱层析(P/E＝10:1)得白色固体82mg，产率为98.6％，熔点：138-139℃。
(0.5mL)溶液，冰浴下反应2.5h，反应完全。浓缩，加入EA(20 mL×2)，水洗(10mL)，无水硫酸
镁干燥，柱层析(P/E＝10:1)得白色固体82mg，产率为98.6％，熔点：138-139℃。
[0894] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.18(s,1H),7.16(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.5 Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.97-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.67(s,1H),4.35(q, J＝7.0Hz,
2H),4.04(s,3H),2.44(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
2H),4.04(s,3H),2.44(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
[0895] b)1,6-二甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0896] 将1,6-二甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.17mmol) 溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(1.73mL)，室温反应过夜。
浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色粉末状固体49mg，产
率为89％，熔点：200-202℃。
浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色粉末状固体49mg，产
率为89％，熔点：200-202℃。
[0897] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.69(s,1H),8.34(s,1H),7.35(s,1H), 7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),6.88 (s,1H),
6.84(s,1H),3.96(s,3H),2.38(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):163.39,151.75
(d,J＝237.4Hz),141.56,141.34(d,J＝2.2Hz),136.99,136.02, 126.69,119.93(d,J＝
18.4Hz),119.24,118.07(d,J＝6.5Hz),117.60(d,J＝21.4Hz), 116.14,108.63,107.20,
+
103.70,31.99,22.63；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H15O2N2ClF[M+H] :333.0801,Found
333.0794.
6.84(s,1H),3.96(s,3H),2.38(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):163.39,151.75
(d,J＝237.4Hz),141.56,141.34(d,J＝2.2Hz),136.99,136.02, 126.69,119.93(d,J＝
18.4Hz),119.24,118.07(d,J＝6.5Hz),117.60(d,J＝21.4Hz), 116.14,108.63,107.20,
+
103.70,31.99,22.63；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H15O2N2ClF[M+H] :333.0801,Found
333.0794.
[0898] 实施例52
[0899] 1-乙基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0900]
[0901] a)1-乙基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0902] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.20mmol)、碳酸铯(130mg,0.40mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘乙烷(33mg,0.21 mmol)的DMF
(0.5mL)溶液，室温反应过夜，反应完全。加入冰水淬灭反应，加入EA(20mL×3)，水洗
(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得黄色油状物49mg，产率为64.8％。
(0.5mL)溶液，室温反应过夜，反应完全。加入冰水淬灭反应，加入EA(20mL×3)，水洗
(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得黄色油状物49mg，产率为64.8％。
[0903] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.17(dd,J1＝6.0 Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.82(m,1H),6.67(s, 1H),4.57(q,J
＝7.2Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.41-1.38(m,6H). b)1-乙基-4-((3-
氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
＝7.2Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.41-1.38(m,6H). b)1-乙基-4-((3-
氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0904] 将1-乙基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(45mg，0.12 mmol)溶于溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(1.2 mL，0.6mmol)，室温反
应过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色粉末状固体
28.5mg，收率为68.5％，熔点：181-183℃。
应过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色粉末状固体
28.5mg，收率为68.5％，熔点：181-183℃。
[0905] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.68(brs,1H),8.33(s,1H),7.36(s,1H), 7.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),6.90 (s,1H),
6.67(s,1H),4.53(q,J＝6.8Hz,2H),2.37(s,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)； HRMS(ESI):m/z,
+
Calcd for C18H17O2N2ClF[M+H]:347.0957,Found 347.0948.
6.67(s,1H),4.53(q,J＝6.8Hz,2H),2.37(s,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)； HRMS(ESI):m/z,
+
Calcd for C18H17O2N2ClF[M+H]:347.0957,Found 347.0948.
[0906] 实施例53
[0907] 1,6-二甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0908]
[0909] a)1,6-二甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0910] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(90mg,0.234mmol)、碳酸铯(152mg,0.47mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘甲烷(35mg,0.25 mmol)的DMF
(0.5mL)溶液，冰浴下反应1h，反应完全。加入冰水淬灭反应，加入EA(20mL×3)，水洗
(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体52mg，产率为55.9％，熔点：
163-164℃。
(0.5mL)溶液，冰浴下反应1h，反应完全。加入冰水淬灭反应，加入EA(20mL×3)，水洗
(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体52mg，产率为55.9％，熔点：
163-164℃。
[0911] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25(s,1H),6.76(s,1H),6.74(s,1H),6.43 (s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,6H),2.43(s,3H), 1.39(t,J
＝7.2Hz,3H).
＝7.2Hz,3H).
[0912] b)1,6-二甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0913] 将1,6-二甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg,0.075 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(0.75mL, 0.376mmol)，
室温反应过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体
10mg，收率为35.8％，熔点：219-221℃。
室温反应过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体
10mg，收率为35.8％，熔点：219-221℃。
[0914] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.61(s,1H),8.13(s,1H),7.44(s,1H), 6.77(s,1H),6.73(s,1H),6.52(s,2H),3.94(s,3H),3.73(s,6H),3.62(s,3H),2.36(s, 3H)；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C20H23O5N2[M+H]+:371.1602,Found 371.1592.
(ESI):m/z,Calcd.for C20H23O5N2[M+H]+:371.1602,Found 371.1592.
[0915] 实施例54
[0916] 1-乙基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0917]
[0918] a)1-乙基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0919] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.18 mmol)、碳酸铯(119mg,0.36mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘甲烷 (30mg,0.19mmol)的
DMF(0.5mL)溶液，冰浴下反应1h，反应完全。加入冰水淬灭反应，加入EA(20mL×3)，水洗
(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析 (P/E＝20:1)得淡粉色固体74mg，产率为99％，熔点：122-
123℃。
DMF(0.5mL)溶液，冰浴下反应1h，反应完全。加入冰水淬灭反应，加入EA(20mL×3)，水洗
(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析 (P/E＝20:1)得淡粉色固体74mg，产率为99％，熔点：122-
123℃。
[0920] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25(m,1H),6.77(s,1H),6.74(s,1H), 6.44(s,2H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.82(s,6H), 2.43(s,
3H),1.42-1.38(m,6H).
3H),1.42-1.38(m,6H).
[0921] b)1-乙基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0922] 将1-乙基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg, 0.07mmol)溶于溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(0.73mL,0.36mmol)，
室温反应过夜。浓缩，加入3mL水，乙醚与石油醚混合溶液(VEt2O:VPE＝1:2,2mL)萃取，水相用
1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色固体14mg，收率为50％，熔点：130-132
℃。
室温反应过夜。浓缩，加入3mL水，乙醚与石油醚混合溶液(VEt2O:VPE＝1:2,2mL)萃取，水相用
1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色固体14mg，收率为50％，熔点：130-132
℃。
[0923] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.11(s,1H),7.46(d,J＝0.4Hz,1H), 6.79(s,1H),6.72(s,1H),6.53(s,2H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,6H),3.62(s, 3H),2.36(s,
3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C21H25O5N2 [M+H+]:385.1758,
Found 385.1747.
3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C21H25O5N2 [M+H+]:385.1758,
Found 385.1747.
[0924] 实施例55
[0925] 1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0926]
[0927] a)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0928] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.19mmol)、碳酸铯(124mg,0.38mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘甲烷(28mg,0.2 mmol)的DMF(0.5mL)
溶液，冰浴下反应1h，反应完全。浓缩，加入EA(20 mL×2)，水洗(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱
层析(P/E＝10:1)得白色固体72mg，产率为99％，熔点：153-155℃。
溶液，冰浴下反应1h，反应完全。浓缩，加入EA(20 mL×2)，水洗(10mL)，无水硫酸镁干燥，柱
层析(P/E＝10:1)得白色固体72mg，产率为99％，熔点：153-155℃。
[0929] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.22-7.20(m,2H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H), 7.06-7.02(m,1H),6.97(s,1H),6.74(m,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,3H), 1.40(t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0930] b)1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0931]
[0932] 将1-甲基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.13 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(1.31mL, 0.66mmol)，室温反应
8h。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色粉末状固体
40mg，收率为86.4％，熔点：>240℃。
8h。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色粉末状固体
40mg，收率为86.4％，熔点：>240℃。
[0933] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(s,1H),8.63(s,1H),7.48-7.47(m, 1H),7.36-7.34(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17(s,1H),6.70-6.69(m,1H),3.97(s,3H)；13C-NMR
(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.09,152.68(d,J＝239.1Hz),141.04, 139.96(d,J＝
2.6Hz),139.00,131.01,127.86,121.15,120.15(d,J＝18.5Hz),119.84 (d,J＝6.7Hz),
117.82(d,J＝21.7Hz),115.90,108.73,103.97,103.02,32.33；HRMS (ESI):m/z,
Calcd.for C16H12O2N2Cl2F[M+H]+:353.0254,Found 353.0247.
(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.09,152.68(d,J＝239.1Hz),141.04, 139.96(d,J＝
2.6Hz),139.00,131.01,127.86,121.15,120.15(d,J＝18.5Hz),119.84 (d,J＝6.7Hz),
117.82(d,J＝21.7Hz),115.90,108.73,103.97,103.02,32.33；HRMS (ESI):m/z,
Calcd.for C16H12O2N2Cl2F[M+H]+:353.0254,Found 353.0247.
[0934] 实施例56
[0935] 1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0936]
[0937] a)1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0938] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.17mmol)、碳酸铯(111mg,0.34mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入碘甲烷(26mg,0.18
mmol)的DMF(0.5mL)溶液，冰浴下反应1h，反应完全。加入水(10mL)析出固体，过滤干燥得粉
色固体70mg，产率为96.7％，熔点：165-167℃。
mmol)的DMF(0.5mL)溶液，冰浴下反应1h，反应完全。加入水(10mL)析出固体，过滤干燥得粉
色固体70mg，产率为96.7％，熔点：165-167℃。
[0939] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.26(d,J＝1.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(s, 1H),6.45(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.86(s,3H),3.84(s,6H),1.40 (t,J＝
7.2Hz,3H).
7.2Hz,3H).
[0940] b)1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
[0941] 将1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.12 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH水溶液(1.19mL, 0.6mmol)，室温
反应过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得类白色固体
43mg，收率为92％，熔点：228-229℃。
反应过夜。浓缩，加入1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得类白色固体
43mg，收率为92％，熔点：228-229℃。
[0942] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.86(s,1H),8.42(s,1H),7.53(s,1H), 7.06(s,13
1H),6.72(s,1H),6.55(s,2H),3.96(s,3H),3.74(s,6H),3.64(s,3H)；C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):163.16,153.73,141.11,140.07,138.20, 133.20,131.26,127.43,
115.41,108.98,103.16,101.70,98.47,60.65,56.26,32.28； HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C19H20O5N2Cl[M+H]+:391.1055,Found 391.1045.
1H),6.72(s,1H),6.55(s,2H),3.96(s,3H),3.74(s,6H),3.64(s,3H)；C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):163.16,153.73,141.11,140.07,138.20, 133.20,131.26,127.43,
115.41,108.98,103.16,101.70,98.47,60.65,56.26,32.28； HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C19H20O5N2Cl[M+H]+:391.1055,Found 391.1045.
[0943] 实施例57
[0944] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸
[0945]
[0946] a)4-乙酰氨基-2,6-二氯苯甲醛
[0947] 对乙酰氨基苯甲醛(500mg,3.06mmol)、NCS(1.02g,7.65mmol)、Pd(OAc)2 (67mg,0.3mmol)、三氟乙酸银(66mg,0.3mmol)、邻氨基苯甲酸(123mg,0.9 mmol)溶于TFA(4mL)、
DCE(16mL)中，升温至60℃反应24h，原料消失。冷却至室温，饱和碳酸氢钠(30mL×3)中和，
DCM(50mL)萃取，有机相浓缩，柱层析(P/E＝3:1)得白色固体411mg，收率为57.8％。
DCE(16mL)中，升温至60℃反应24h，原料消失。冷却至室温，饱和碳酸氢钠(30mL×3)中和，
DCM(50mL)萃取，有机相浓缩，柱层析(P/E＝3:1)得白色固体411mg，收率为57.8％。
[0948] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.43(s,1H),7.65(s,2H),2.24(s,3H).
[0949] b)4-氯-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
[0950] 4-乙酰氨基-2,6-二氯苯甲醛(390mg,1.68mmol)、碳酸钾(464mg,3.36mmol) 溶于DMF(6mL)中，加入巯基乙酸乙酯(202mg,1.68mmol)，升温至60℃反应2h，原料消失，倒入冰
水中，DCM(20mL×3)萃取，有机相合并浓缩，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体312mg，收率
62.4％。
水中，DCM(20mL×3)萃取，有机相合并浓缩，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体312mg，收率
62.4％。
[0951] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.41(d,J＝1.6 Hz,1H),7.39(brs,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H). c)4-((3-氯-
4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
[0952] 将4-氯-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(140mg,0.47mmol)、Pd2(dba)3(43 mg,0.047mmol)，X-phos(45mg,0.094mmol)、Cs2CO3(459mg,1.41mmol)和3-氯-4-氟苯胺(205mg,
1.41mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，100℃微波反应
0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝5:1～3:1)得黄色固体77mg，产率为40.24％，熔点：245-247℃。
1.41mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，100℃微波反应
0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝5:1～3:1)得黄色固体77mg，产率为40.24％，熔点：245-247℃。
[0953] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.09(s,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J＝ 0.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.25-7.20(m,2H),4.34(q,J＝7.2Hz, 2H),2.05(s,
3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[0954] d)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸
[0955] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(50mg,0.123 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M NaOH溶液(0.62mL, 0.62mmol)，室温反应
24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体45mg，产
率为96.7％,熔点：>250℃。
24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体45mg，产
率为96.7％,熔点：>250℃。
[0956] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.21(brs,1H),10.10(s,1H),8.65(s, 1H),8.32(d,J＝0.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H), 7.23-7.19
(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.17,164.02,152.61(d, J＝238.8Hz),
144.59,140.69,140.37,140.25(d,J＝2.5Hz),130.68,128.26,125.84, 120.91,120.18
(d,J＝18.4Hz),119.80(d,J＝6.7Hz),117.80(d,J＝21.6Hz),103.91, 101.65,24.68；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H13O3N2ClFS[M+H]+:379.0314, Found 379.0306.
(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.17,164.02,152.61(d, J＝238.8Hz),
144.59,140.69,140.37,140.25(d,J＝2.5Hz),130.68,128.26,125.84, 120.91,120.18
(d,J＝18.4Hz),119.80(d,J＝6.7Hz),117.80(d,J＝21.6Hz),103.91, 101.65,24.68；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H13O3N2ClFS[M+H]+:379.0314, Found 379.0306.
[0957] 实施例58
[0958] 4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0959]
[0960] a)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0961] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(220mg,0.77mmol)溶于甲苯(12mL)中，依次加入Pd2(dba)3(71mg,0.077mmol)，Davephos(60mg,0.15mmol)和K3PO4 (490mg,2.31mmol,2mL
H2O)，搅拌均匀后，将3-甲氧基苯胺(284mg,2.31mmol) 加入，氩气保护下，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL) 溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1) 得类白色粉末状固体，EA洗(2mL)，过滤，干燥，得白色粉末
状固体130mg，产率为51％，熔点：150-151℃。
H2O)，搅拌均匀后，将3-甲氧基苯胺(284mg,2.31mmol) 加入，氩气保护下，回流反应2h，原
料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL) 溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1) 得类白色粉末状固体，EA洗(2mL)，过滤，干燥，得白色粉末
状固体130mg，产率为51％，熔点：150-151℃。
[0962] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(s,1H),7.15-7.20(m,2H),6.94(t,J＝ 8.4Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.48(d,J＝8.0 Hz,
1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0963] b)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0964] 将4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.46mmol)溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(92mg,2.3mmol,2mL H2O)，室温反应，过夜。浓
缩，加入2mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体100mg，
产率为72％，熔点：163-165℃。
缩，加入2mL，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体100mg，
产率为72％，熔点：163-165℃。
[0965] 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),12.16(s,1H),8.12(s,1H),7.33(s, 1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝10.4Hz,1H),6.94(t,J＝10.4Hz,1H),6.75 (dd,J1
＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.40(d,J＝8.0 Hz,1H),
3.70(s,3H).
＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.40(d,J＝8.0 Hz,1H),
3.70(s,3H).
[0966] 实施例59
[0967] 4-((3,4,5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0968]
[0969] a)4-((3,4,5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0970] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.52mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.05mmol)，Davephos(41mg,0.11mmol)和K3PO4 (333mg,1.57mmol)的H2O
(1.6mL)溶液，搅拌均匀后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(288mg,1.57mmol)，氩气保护下，回流
反应过夜，原料少量剩余。停止反应，冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，饱和食
盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体
131mg，产率为64.3％，熔点：209-210℃。
(1.6mL)溶液，搅拌均匀后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(288mg,1.57mmol)，氩气保护下，回流
反应过夜，原料少量剩余。停止反应，冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，饱和食
盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体
131mg，产率为64.3％，熔点：209-210℃。
[0971] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),7.27(s,1H),7.21(m,1H), 6.96-6.92(m,1H),6.78-6.76(m,1H),6.31(s,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(s, 3H),3.80(s,6H),
2.40(s,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
2.40(s,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
[0972] b)4-((3,4,5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0973] 将4-((3,4,5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.18mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M NaOH溶液(0.9mL,0.9mmol)，室温反应9h。反应液浓
缩，加入水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色粉末状固体42mg，产
率为64.7％，熔点：251-253℃。
缩，加入水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色粉末状固体42mg，产
率为64.7％，熔点：251-253℃。
[0974] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.13(brs,1H),8.03(s,1H),7.38(s, 1H),6.92(t,J＝9.0Hz,1H),6.74(dd,J1＝8.5Hz,J2＝4.5Hz,1H),6.45(s,2H),3.71 (s,6H),3.61(s,
+
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H18O5N2F[M+H]:361.1194, Found 361.1184.
+
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H18O5N2F[M+H]:361.1194, Found 361.1184.
[0975] 实施例60
[0976] 4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0977]
[0978] a)4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0979] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3,4-二氟苯胺(271mg,2.1 mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回
流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水
(20mL×2)，水(20mL×2)萃取，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体177mg，收率为75.7％，熔点：
195-197℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3,4-二氟苯胺(271mg,2.1 mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回
流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水
(20mL×2)，水(20mL×2)萃取，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体177mg，收率为75.7％，熔点：
195-197℃。
[0980] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(m,1H),7.13(t,J＝2.4Hz,1H),7.04 (dd,J1＝18.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.94(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.83-6.75 (m,2H),6.68-
6.66(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
6.66(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0981] b)4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0982] 将4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.18mmol)溶于 THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.79mL,0.9mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加
入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤干燥得土黄色固体49mg，收率为
89.1％，熔点：>200℃。
入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤干燥得土黄色固体49mg，收率为
89.1％，熔点：>200℃。
[0983] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.04(s,1H),12.25(s,1H),8.29(s,1H), 7.32-7.23(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.88-6.86(m,1H),6.78-6.73(m,1H)；HRMS (ESI):m/z,
Calcd.for C15H10O2N2F3[M+H]+:307.0689,Found 307.0681.
Calcd.for C15H10O2N2F3[M+H]+:307.0689,Found 307.0681.
[0984] 实施例61
[0985] 4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0986]
[0987] a)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0988] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(120mg,0.42mmol)、Pd2(dba)3(38mg,0.042 mmol)，X-phos(40mg,0.084mmol)、Cs2CO3(410mg,1.26mmol)和3-甲氧基 -4-氟苯胺(178mg,
1.26mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL)中，充入氩气保护，100℃微波反应
45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝5:1)得黄色固体 90mg，产率为61.94％，熔点：138-140℃。
1.26mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL)中，充入氩气保护，100℃微波反应
45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝5:1)得黄色固体 90mg，产率为61.94％，熔点：138-140℃。
[0989] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),7.18(dd,J1＝3.2Hz,J2＝2.4 Hz,1H),6.98(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.92(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz, 1H),6.74-
6.69(m,2H),6.57-6.53(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),1.41 (t,J＝7.2Hz,
3H).
6.69(m,2H),6.57-6.53(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),1.41 (t,J＝7.2Hz,
3H).
[0990] b)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0991] 将4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.14mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.44mL,0.72mmol)，室温反应24h。浓
缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体34mg，收率73.9％，熔点：
102-104℃。
缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体34mg，收率73.9％，熔点：
102-104℃。
[0992] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.97(brs,1H),12.16(s,1H),8.10(s, 1H),7.35(t,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.94-6.88(m, 2H),6.70(dd,
J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.65(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,J3＝2.8 Hz,1H),3.78(s,3H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2F5[M+H]+:373.0606, Found 373.0597.
J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.65(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,J3＝2.8 Hz,1H),3.78(s,3H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2F5[M+H]+:373.0606, Found 373.0597.
[0993] 实施例62
[0994] 4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[0995]
[0996] a)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[0997] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(120mg,0.42mmol)、Pd2(dba)3(38mg,0.042 mmol)，X-phos(40mg,0.084mmol)、Cs2CO3(410mg,1.26mmol)和3-三氟甲氧基-4-氟苯胺
(177mg,1.26mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体120mg，产率为85.8％，熔点：144-145℃。
(177mg,1.26mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体120mg，产率为85.8％，熔点：144-145℃。
[0998] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(s,1H),7.13(t,J＝2.4Hz,1H),7.08(t, J＝9.2Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.77(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6 Hz,1H),
4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[0999] b)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1000] 将4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.125 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.25mL, 0.625mmol)，室温反应
24h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体46mg，收率98.99％，熔
点：92-93℃。
24h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体46mg，收率98.99％，熔
点：92-93℃。
[1001] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.39(s,1H),7.34(t,J＝9.2Hz, 1H),7.25(dd,J1＝2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),6.98(dd,J1＝11.2Hz, J2＝8.4Hz,
+
1H),6.75(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2F5[M+H] :
373.0606,Found 373.0597.
+
1H),6.75(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2F5[M+H] :
373.0606,Found 373.0597.
[1002] 实施例63和64
[1003] 4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1004] 4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1005]
[1006] a)4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1007] 4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1008] 将4-氨基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(140mg,0.44mmol)、 Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)，Xantphos(51mg,0.088mmol)、Cs2CO3(429mg, 1.32mmol)和3-甲
氧基-4-氟苯胺(334mg,1.32mmol)加入到微波管中，溶于1,4- 二氧六环(4mL)中，充入氩气
保护，100℃微波反应1h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，
水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得2748-1白色固体52mg，，产率为30.06％，熔点：174-
176℃；2748-2 黄色固体52mg，产率为30.06％，熔点：185-187℃。
氧基-4-氟苯胺(334mg,1.32mmol)加入到微波管中，溶于1,4- 二氧六环(4mL)中，充入氩气
保护，100℃微波反应1h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，
水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得2748-1白色固体52mg，，产率为30.06％，熔点：174-
176℃；2748-2 黄色固体52mg，产率为30.06％，熔点：185-187℃。
[1009] 4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1010] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.16(s,1H),7.18(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.4 Hz,1H),7.15(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.03-6.87(m,4H),4.43(q,J＝7.2Hz, 2H),1.42
(t,J＝7.2Hz,3H).
(t,J＝7.2Hz,3H).
[1011] 4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1012] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(s,1H),7.20(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8 Hz,1H),7.14(t,J＝2.4Hz,1H),7.04-6.89(m,3H),6.76(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz, 1H),4.42
(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1013] b)4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1014] 将4-((2-氟-5-溴苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.10mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.01mL,0.51mmol)，室温反应2d。浓缩，加入
水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥得浅棕色固体37mg，收率为99.5％,
熔点：103-105℃。
水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥得浅棕色固体37mg，收率为99.5％,
熔点：103-105℃。
[1015] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),12.32(s,1H),8.17(s, 1H),7.20(dd,J1＝11.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝2.8Hz,1H),7.06-6.98(m, 3H),6.59(dd,
J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 162.76,152.57(d,J＝
241.8Hz),145.82(d,J＝239.7Hz),134.87(d,J＝12.6Hz), 132.09(d,J＝2.9Hz),129.35,
126.94(d,J＝15.3Hz),124.13(d,J＝5.3Hz),123.00 (d,J＝7.1Hz),121.13(d,J＝
3.3Hz),118.12(d,J＝20.4Hz),116.60(d,J＝2.8Hz), 109.77(d,J＝17.3Hz),109.33(d,J
＝5.7Hz),107.41；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C15H10O2N2BrF2[M+H]+:366.9888,Found
366.9884.
J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 162.76,152.57(d,J＝
241.8Hz),145.82(d,J＝239.7Hz),134.87(d,J＝12.6Hz), 132.09(d,J＝2.9Hz),129.35,
126.94(d,J＝15.3Hz),124.13(d,J＝5.3Hz),123.00 (d,J＝7.1Hz),121.13(d,J＝
3.3Hz),118.12(d,J＝20.4Hz),116.60(d,J＝2.8Hz), 109.77(d,J＝17.3Hz),109.33(d,J
＝5.7Hz),107.41；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C15H10O2N2BrF2[M+H]+:366.9888,Found
366.9884.
[1016] c)4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1017] 将4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.10mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.01mL,0.51mmol)，室温反应2d。浓缩，加入
水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体37.1mg，收率99.7％，熔
点：204-205℃。
水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体37.1mg，收率99.7％，熔
点：204-205℃。
[1018] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.09(brs,1H),12.27(s,1H),8.32(s, 1H),7.32-7.28(m,2H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.09(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,
1H),6.97(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2 Hz,1H)；13C-NMR
(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.78,152.49(d,J＝234.9Hz), 144.99(d,J＝238.3Hz),
142.38(d,J＝2.01Hz),133.05(d,J＝2.6Hz),129.04, 127.06(d,J＝15.3Hz),123.37(d,J
＝5.1Hz),120.76,117.65(d,J＝6.5Hz),117.39 (d,J＝22.9Hz),109.79(d,J＝17.3Hz),
108.44(d,J＝21.7Hz),107.44,106.03(d,J＝ 5.6Hz)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C15H10O2N2BrF2[M+H]+:366.9888,Found 366.9883.
1H),6.97(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2 Hz,1H)；13C-NMR
(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.78,152.49(d,J＝234.9Hz), 144.99(d,J＝238.3Hz),
142.38(d,J＝2.01Hz),133.05(d,J＝2.6Hz),129.04, 127.06(d,J＝15.3Hz),123.37(d,J
＝5.1Hz),120.76,117.65(d,J＝6.5Hz),117.39 (d,J＝22.9Hz),109.79(d,J＝17.3Hz),
108.44(d,J＝21.7Hz),107.44,106.03(d,J＝ 5.6Hz)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C15H10O2N2BrF2[M+H]+:366.9888,Found 366.9883.
[1019] 实施例65
[1020] 4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1021]
[1022] a)4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1023] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.524mmol)溶于toluene(12mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(48mg,0.05mmol)，Davephos(41mg,0.105mmol)和 K3PO4(333mg,
1.57mmol，1.57mL H2O)，搅拌均匀后，加入3,4-二氯苯胺(255 mg,1.57mmol)的甲苯(4mL)
溶液，氩气保护下，回流反应20h，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留
物，饱和食盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体
125mg，产率为64.9％，熔点：217-219℃。
1.57mmol，1.57mL H2O)，搅拌均匀后，加入3,4-二氯苯胺(255 mg,1.57mmol)的甲苯(4mL)
溶液，氩气保护下，回流反应20h，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留
物，饱和食盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色粉末状固体
125mg，产率为64.9％，熔点：217-219℃。
[1024] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.12(s,1H),7.26(t,J＝3.6Hz,1H),7.12(t, J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.88 (dd,J1＝
8.4Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.42(q,J＝ 7.2Hz,2H),1.41
(t,J＝7.2Hz,3H).
8.4Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.42(q,J＝ 7.2Hz,2H),1.41
(t,J＝7.2Hz,3H).
[1025] b)4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1026] 将4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg,0.08mmol)溶于 THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(0.82mL,0.41mmol)，室温反应，过夜。浓缩，
加入水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色粉末状固体25.5mg，产
率为92％，熔点：144-145℃。
加入水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得褐色粉末状固体25.5mg，产
率为92％，熔点：144-145℃。
[1027] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.24(s,1H),8.48(s,1H),7.40(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.19-7.18(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.81-6.79(m,1H)；HRMS(ESI): m/z,Calcd.for
C15H10O2N2Cl2F[M+H]+:339.0098,Found 339.0095.
C15H10O2N2Cl2F[M+H]+:339.0098,Found 339.0095.
[1028] 实施例66
[1029] 4-((3-氯-4-甲氧基苯基)基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1030]
[1031] a)4-((3-氯-4-甲氧基苯基)基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1032] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于toluene(16mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-甲氧基苯胺(331mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，
饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得黄色固体196mg，收率为
77.2％，熔点：168-170℃。
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-甲氧基苯胺(331mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，
饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得黄色固体196mg，收率为
77.2％，熔点：168-170℃。
[1033] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(brs,1H),7.16(t,J＝2.8Hz,1H),7.14 (d,J＝2.0Hz,1H),6.96-6.86(m,3H),6.64(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.41(q, J＝6.8Hz,
2H),3.89(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),3.89(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1034] b)4-((3-氯-4-甲氧基苯基)基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1035] 将4-((3-氯-4-甲氧基苯基)基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.14mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.38mL,0.69mmol)，室温反应，过夜。浓
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，EA (10mL×3)萃取，柱层析(D/M＝10:1)得
褐色固体15mg，收率为32.5％，熔点：131-133℃。
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，EA (10mL×3)萃取，柱层析(D/M＝10:1)得
褐色固体15mg，收率为32.5％，熔点：131-133℃。
[1036] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.95(s,1H),7.23(brs,1H),7.14(m, 1H),7.06(m,2H),6.88(t,J＝8.8Hz,1H),6.57(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.80 (s,3H)；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C16H13O3N2ClF[M+H]+:335.0593,Found 335.0584.
(ESI):m/z,Calcd.for C16H13O3N2ClF[M+H]+:335.0593,Found 335.0584.
[1037] 实施例67
[1038] 4-((3-氯-4-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1039]
[1040] a)4-((3-氯-4-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1041] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-三氟甲氧基苯胺(444 mg,2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩
气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N
盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得白
色固体158mg，收率为54.3％，熔点：143-145℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-三氟甲氧基苯胺(444 mg,2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩
气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N
盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得白
色固体158mg，收率为54.3％，熔点：143-145℃。
[1042] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.21-7.17 (m,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(dd,J1＝10.4Hz,J2＝ 8.4Hz,1H),
6.84(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.74(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz, 1H),6.56(t,J＝
4.0Hz,1H),6.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz, 2H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
6.84(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.74(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz, 1H),6.56(t,J＝
4.0Hz,1H),6.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz, 2H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
[1043] b)4-((3-氯-4-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1044] 将4-((3-氯-4-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.12 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.2mL,0.6 mmol)，室温反应，过
夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤得黑色固体44mg，收
率为94.4％，熔点：196-198℃。
夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤得黑色固体44mg，收
率为94.4％，熔点：196-198℃。
[1045] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.08(brs,1H),12.32(s,1H),8.55(s, 1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.06-6.99(m,2H), 6.84(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2ClF4 [M+H]+:389.0311,
Found 389.0303.
J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2ClF4 [M+H]+:389.0311,
Found 389.0303.
[1046] 实施例68
[1047] 4-((3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1048]
[1049] a)4-((3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1050] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (401mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-三氟甲基苯胺(411mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气
保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐
酸(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得白色
固体145mg，收率为51.8％，熔点：201-203℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-三氟甲基苯胺(411mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气
保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐
酸(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得白色
固体145mg，收率为51.8％，熔点：201-203℃。
[1051] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.11 (dd,J1＝3.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.95-6.91 (m,2H),6.75
(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.01(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H), 1.41(t,J＝7.2Hz,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H14O2N2ClF4[M+H]+: 401.0674,Found 401.0662.
(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.01(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H), 1.41(t,J＝7.2Hz,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H14O2N2ClF4[M+H]+: 401.0674,Found 401.0662.
[1052] b)4-((3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1053] 将4-((3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.125 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.25mL, 0.62mmol)，室温反应过
夜。浓缩加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤得褐色固体43mg，收
率为92.5％，熔点：83-85℃。
夜。浓缩加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤得褐色固体43mg，收
率为92.5％，熔点：83-85℃。
[1054] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.13(brs,1H),12.40(s,1H),8.90(s, 1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(t,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(dd, J1＝
10.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.99(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝
3.6Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O2N2ClF4[M+H]+:373.0361, Found 373.0348.
10.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.99(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝
3.6Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O2N2ClF4[M+H]+:373.0361, Found 373.0348.
[1055] 实施例69
[1056] 4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1057]
[1058] a)4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1059] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (401mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(444 mg,2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，
6N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得
类白色固体225mg，收率为81.2％，熔点：143-145℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(444 mg,2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，
6N盐酸(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得
类白色固体225mg，收率为81.2％，熔点：143-145℃。
[1060] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11(s,1H),7.16(t,J＝2.8Hz,1H),6.98 (dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.88(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.80(s,1H), 6.65(s,1H),
6.62(t,J＝2.0Hz,1H),5.90(brs,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s, 3H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
6.62(t,J＝2.0Hz,1H),5.90(brs,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s, 3H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
[1061] b)4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1062] 将4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.126 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.26mL, 0.63mmol)，室温
反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 约2-3，析出固体，过滤得黄白色固
体40mg，收率为86％，熔点：99-101℃。
反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 约2-3，析出固体，过滤得黄白色固
体40mg，收率为86％，熔点：99-101℃。
[1063] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.25(s,1H),8.51(s,1H),7.22(s,1H), 7.03-6.98(m,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(m,1H),6.61(s,1H), 3.76(s,3H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2ClF4[M+H]+:389.0311,Found 389.0303.
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H10O3N2ClF4[M+H]+:389.0311,Found 389.0303.
[1064] 实施例70
[1065] 4-((3-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1066]
[1067] a)4-((3-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1068] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol，2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-三氟甲氧基苯胺(444 mg,2.1mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气
保护下，回流反应20h，原料剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得白色固
体 92mg，收率为36.3％，熔点：149-150℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-三氟甲氧基苯胺(444 mg,2.1mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气
保护下，回流反应20h，原料剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得白色固
体 92mg，收率为36.3％，熔点：149-150℃。
[1069] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(s,1H),7.16(dd,J1＝3.2Hz,J2＝2.0 Hz,1H),6.96(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.87(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz, 1H),6.56(t,J
＝2.0Hz,1H),6.44(t,J＝2.0Hz,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),4.41(q,J ＝7.2Hz,2H),3.74
(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
＝2.0Hz,1H),6.44(t,J＝2.0Hz,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),4.41(q,J ＝7.2Hz,2H),3.74
(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1070] b)4-((3-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1071] 将4-((3-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.11mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.1mL,0.55mmol)，室温反应过夜。浓
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤得黄色固体30mg，收率为
81.3％，熔点：108-110℃。
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤得黄色固体30mg，收率为
81.3％，熔点：108-110℃。
[1072] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.07(brs,1H),12.25(s,1H),8.35(s, 1H),7.24(t,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝
3.2Hz,1H),6.64(t,J＝1.2Hz,1H),6.54(t,J＝1.6Hz,1H),6.42(t,J＝1.6 Hz,1H),3.71
(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.81,161.35, 147.27,145.38(d,J＝
239.2Hz),134.59,132.14(d,J＝2.8Hz),129.30,127.00(d,J＝ 15.3Hz),124.12(d,J＝
5.1Hz),109.73(d,J＝17.3Hz),108.43,108.21(d,J＝5.8Hz), 107.39,105.00,100.47,
55.76；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H13O3N2ClF[M+H]+: 335.0593,Found 335.0578.
3.2Hz,1H),6.64(t,J＝1.2Hz,1H),6.54(t,J＝1.6Hz,1H),6.42(t,J＝1.6 Hz,1H),3.71
(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.81,161.35, 147.27,145.38(d,J＝
239.2Hz),134.59,132.14(d,J＝2.8Hz),129.30,127.00(d,J＝ 15.3Hz),124.12(d,J＝
5.1Hz),109.73(d,J＝17.3Hz),108.43,108.21(d,J＝5.8Hz), 107.39,105.00,100.47,
55.76；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H13O3N2ClF[M+H]+: 335.0593,Found 335.0578.
[1073] 实施例71
[1074] 4-((2-羧基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1075]
[1076] a)4-((2-甲酸甲酯基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1077] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.524mmol)、Pd2(dba)3(48mg,0.05 mmol)，X-phos(50mg,0.10mmol)、Cs2CO3(512mg,1.57mmol)和2-氨基-4- 甲氧基苯甲酸甲酯
(285mg,1.57mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，110℃微
波反应1h，原料少量剩余。冷却至室温，加入EA (20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1～DCM) 得类白色固体，加入少量P/E＝10:1的混合溶剂，过
滤干燥得白色固体181mg，产率为89.3％，熔点：201-203℃。
(285mg,1.57mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，110℃微
波反应1h，原料少量剩余。冷却至室温，加入EA (20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1～DCM) 得类白色固体，加入少量P/E＝10:1的混合溶剂，过
滤干燥得白色固体181mg，产率为89.3％，熔点：201-203℃。
[1078] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.61(s,1H),9.81(s,1H),7.90(d,J＝ 9.2Hz,1H),7.14-7.04(m,3H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(dd,J1＝8.8Hz,J2＝ 2.4Hz,1H),4.35
(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H). b)4-((2-羧基-5-甲
氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H). b)4-((2-羧基-5-甲
氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1079] 将4-((2-甲酸甲酯基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(90mg, 0.23mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(4mL)中，加入1.0M NaOH溶液(4.65 mL,0.23mmol)，回流反
应24h。浓缩，用3M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体79mg，收率98.75％，
熔点：215-217℃。
应24h。浓缩，用3M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体79mg，收率98.75％，
熔点：215-217℃。
[1080] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H), 7.00-6.94(m,2H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.33(dd,J1＝8.8 Hz,J2＝2.4Hz,1H),
+
3.69(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H14O5N2F[M+H]: 345.0881,Found 345.0878；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.23,163.68, 163.54,149.24,145.97(d,J＝
239.9Hz),134.21,133.42,130.71(d,J＝2.4Hz),126.12 (d,J＝15.1Hz),125.49(d,J＝
5.5Hz),109.74(d,J＝4.5Hz),108.81(d,J＝17.0Hz), 104.56,104.01,98.10,55.48.
+
3.69(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H14O5N2F[M+H]: 345.0881,Found 345.0878；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.23,163.68, 163.54,149.24,145.97(d,J＝
239.9Hz),134.21,133.42,130.71(d,J＝2.4Hz),126.12 (d,J＝15.1Hz),125.49(d,J＝
5.5Hz),109.74(d,J＝4.5Hz),108.81(d,J＝17.0Hz), 104.56,104.01,98.10,55.48.
[1081] 实施例72
[1082] 4-(苯并[d][1,3]亚甲二氧基-5-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1083]
[1084] a)4-(苯并[d][1,3]亚甲二氧基-5-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1085] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3,4-亚甲二氧基苯胺(288mg， 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保
护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体
190 mg，收率为79.5％，熔点：169-171℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3,4-亚甲二氧基苯胺(288mg， 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保
护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体
190 mg，收率为79.5％，熔点：169-171℃。
[1086] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(s,1H),7.18(t,J＝2.8Hz,1H),6.89 (dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(m,1H),6.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝
2.8Hz,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.94(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
2.8Hz,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.94(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),1.41(t,J＝
7.2Hz,3H).
[1087] b)4-(苯并[d][1,3]亚甲二氧基-5-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1088] 将4-(苯并[d][1,3]亚甲二氧基-5-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.15 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.46mL,0.73 mmol)，室温
反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约 2-3，EA(10mL×3)萃取，柱层析
(D/M＝10:1)得褐色固体14mg，收率为30.5％，熔点：>250℃。
反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约 2-3，EA(10mL×3)萃取，柱层析
(D/M＝10:1)得褐色固体14mg，收率为30.5％，熔点：>250℃。
[1089] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.61(s,1H),7.84(s,1H),6.18(s,1H), 6.84-6.79(m,2H),6.72(m,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2 Hz,1H),
5.94(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H12O4N2F[M+H]+:315.0776, Found 315.0763.
5.94(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H12O4N2F[M+H]+:315.0776, Found 315.0763.
[1090] 实施例73
[1091] 4-(萘基-2-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1092]
[1093] a)4-(萘基-2-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1094] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.524mmol)溶于toluene(12mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(48mg,0.05mmol)，Davephos(41mg,0.105mmol)和 K3PO4(333mg,
1.57mmol,1.57mL H2O)，搅拌均匀后，加入2-萘胺(225mg,1.57 mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩
气保护下，回流反应20h，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和
食盐水洗(20mL×3)，水洗 (20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体80mg，产率为
43.8％，熔点： 182-184℃。
1.57mmol,1.57mL H2O)，搅拌均匀后，加入2-萘胺(225mg,1.57 mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩
气保护下，回流反应20h，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和
食盐水洗(20mL×3)，水洗 (20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得类白色固体80mg，产率为
43.8％，熔点： 182-184℃。
[1095] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(brs,1H),7.76-7.74(m,2H),7.62(d,J ＝8.0Hz,1H),7.40(dt,J1＝6.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(dt, J1＝
7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.98(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz, 1H),6.92(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz, 3H).
7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.98(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz, 1H),6.92(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz, 3H).
[1096] b)4-(萘基-2-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1097] 将4-(萘基-2-基氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.12mmol)溶于THF (1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.15mL,0.57mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入
水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得土黄色固体33.6mg，产率为
91.4％，熔点：173-175℃。
水(1mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得土黄色固体33.6mg，产率为
91.4％，熔点：173-175℃。
[1098] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.68(brs,1H),8.29(s,1H),7.75(t,J＝8.8 Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(brs, 1H),
6.92-6.83(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.02,145.16(d,J ＝237.5Hz),
142.90,134.89,132.74(d,J＝2.2Hz),129.05,128.39,127.91,126.65, 126.54,126.08
(d,J＝15.0Hz),124.28(d,J＝4.9Hz),122.99,120.36,109.29,108.43 (d,J＝17.1Hz),
106.56(d,J＝5.7Hz),105.36；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C19H14O2N2F[M+H]+:321.1034,
Found 321.1024.
6.92-6.83(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.02,145.16(d,J ＝237.5Hz),
142.90,134.89,132.74(d,J＝2.2Hz),129.05,128.39,127.91,126.65, 126.54,126.08
(d,J＝15.0Hz),124.28(d,J＝4.9Hz),122.99,120.36,109.29,108.43 (d,J＝17.1Hz),
106.56(d,J＝5.7Hz),105.36；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C19H14O2N2F[M+H]+:321.1034,
Found 321.1024.
[1099] 实施例74
[1100] 4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1101]
[1102] a)4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1103] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.35mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.035 mmol)，X-phos(33mg,0.07mmol)、Cs2CO3(342mg,1.05mmol)和4-氨基吲哚 (139mg,
1.05mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，90℃微波反应
0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(10mL)，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL×2)，柱
层析(P/E＝10:1)得浅黄色固体85mg，产率为72.1％，熔点：237-238℃。
1.05mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，90℃微波反应
0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(10mL)，饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10mL×2)，柱
层析(P/E＝10:1)得浅黄色固体85mg，产率为72.1％，熔点：237-238℃。
[1104] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.23(brs,1H),11.01(s,1H),7.97(s, 1H),7.47(dd,J1＝2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),7.01-6.89(m,3H), 6.68(dd,
J1＝7.2Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.54(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.50-6.49 (m,1H),4.35
(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
J1＝7.2Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.54(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.50-6.49 (m,1H),4.35
(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[1105] b)4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1106] 将4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.148mmol)、 K2CO3(102mg,0.74mmol)溶于EtOH(2mL)和水(2mL)中，回流反应10h，浓缩，冰浴下用1M盐酸
调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体42mg，产率为91.7％,熔点：>250℃。
调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体42mg，产率为91.7％,熔点：>250℃。
[1107] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),12.07(s,1H),11.00(s, 1H),7.92(s,1H),7.37(t,J＝2.4Hz,1H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz, 1H),6.94
(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝6.8 Hz,1H),6.54(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.50(t,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI): m/z,Calcd for C17H13O2N3F
[M+H]+:310.0986,Found 310.0982.
(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝6.8 Hz,1H),6.54(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.50(t,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI): m/z,Calcd for C17H13O2N3F
[M+H]+:310.0986,Found 310.0982.
[1108] 实施例75
[1109] 7-氟-4-((7-氟-1H-吲哚-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1110]
[1111] a)4-溴-7-氟-1H-吲哚
[1112] 2-氟-5-溴硝基苯(2.6g，11.8mmol)溶于无水THF(20mL)中，冷却至-40℃，氩气保护，加入1.0M乙烯基溴化镁的THF溶液(47.3mL，47.3mmol)，-40℃反应1h，加入饱和氯化铵
淬灭反应，乙酸乙酯(40mL)，饱和氯化铵(40mL×2)，水(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸镁
干燥，柱层析(P/E＝30:1)得棕色油状物333mg，收率为13.16％。
淬灭反应，乙酸乙酯(40mL)，饱和氯化铵(40mL×2)，水(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸镁
干燥，柱层析(P/E＝30:1)得棕色油状物333mg，收率为13.16％。
[1113] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),7.18 (dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.81(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.63(td,J1＝3.2Hz,J2＝
2.0Hz,1H).
2.0Hz,1H).
[1114] b)7-氟-4-((7-氟-1H-吲哚-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1115] 将4-氨基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(125mg,0.56mmol)、 Pd2(dba)3(51mg,0.056mmol)，X-phos(53mg,0.11mmol)、Cs2CO3(547mg,1.68 mmol)和4-溴-7-
氟-1H-吲哚(120mg,0.56mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保
护，90℃微波反应0.5h，原料剩余。冷却至室温，加入EA(10mL)，5N盐酸(20mL×2)饱和食盐
水洗(20mL×3)，水洗(20mL ×2)，柱层析(P/E＝3:1)得棕色固体34mg，产率为17％，熔点：
197-199℃。
氟-1H-吲哚(120mg,0.56mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保
护，90℃微波反应0.5h，原料剩余。冷却至室温，加入EA(10mL)，5N盐酸(20mL×2)饱和食盐
水洗(20mL×3)，水洗(20mL ×2)，柱层析(P/E＝3:1)得棕色固体34mg，产率为17％，熔点：
197-199℃。
[1116] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.38(s,1H),7.25-7.24(m,1H), 7.20(t,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.82(dd,J1＝10.8Hz, J2＝
8.4Hz,1H),6.73(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.6 Hz,1H),
6.51-6.48(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
8.4Hz,1H),6.73(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.6 Hz,1H),
6.51-6.48(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1117] c)7-氟-4-((7-氟-1H-吲哚-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1118] 将7-氟-4-((7-氟-1H-吲哚-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(25mg,0.07mmol)、 K2CO3(48mg,0.35mmol)溶于EtOH(2mL)和水(2mL)中，回流反应8h，浓缩，冰浴下用1M盐酸调
节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体 22mg，产率为95.65％,熔点：>250℃。
节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体 22mg，产率为95.65％,熔点：>250℃。
[1119] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.07(d,J＝1.6Hz,1H)11.52(s,1H), 7.39(dd,J1＝2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),6.93-6.77(m,3H),6.62 (dd,J1＝
8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.50(td,J1＝3.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.38(dd,J1＝8.4Hz,J2＝
3.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H12O2N3F2[M+H]+: 328.0892,Found 328.0888.
8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.50(td,J1＝3.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.38(dd,J1＝8.4Hz,J2＝
3.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H12O2N3F2[M+H]+: 328.0892,Found 328.0888.
[1120] 实施例76
[1121] 4，4'-二(7-氟-2-羧基-1H-吲哚基)胺
[1122]
[1123] a)4,4'-二(7-氟-2-乙氧酰基-1H-吲哚基)胺
[1124] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(108mg,0.38mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.038 mmol)，X-phos(36mg,0.076mmol)、Cs2CO3(365mg,1.13mmol)和4-氨基-7- 氟-1H-吲哚-2-甲
酸乙酯的三氟乙酸盐(120mg,0.38mmol)加入到微波管中，溶于 1,4-二氧六环(2mL)中，充
入氩气保护，100℃微波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(10mL)，饱和食盐水洗
(10mL×3)，水洗(10mL×2)，有机相浓缩柱层析(P/E＝5:1)得砖红色固体60mg，产率为
37.3％，熔点：>250℃。
酸乙酯的三氟乙酸盐(120mg,0.38mmol)加入到微波管中，溶于 1,4-二氧六环(2mL)中，充
入氩气保护，100℃微波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(10mL)，饱和食盐水洗
(10mL×3)，水洗(10mL×2)，有机相浓缩柱层析(P/E＝5:1)得砖红色固体60mg，产率为
37.3％，熔点：>250℃。
[1125] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.31(s,2H),8.14(s,1H),7.45-7.44(m, 2H),6.95(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.0Hz,2H),6.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,2H), 4.34(q,J＝
7.2Hz,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,6H).
7.2Hz,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,6H).
[1126] b)4,4'-二(7-氟-2-羧基-1H-吲哚基)胺
[1127] 将4,4'-二(7-氟-2-乙氧酰基-1H-吲哚基)胺(50mg,0.12mmol)溶于THF(1mL) 和EtOH(1mL)中，加入1.0M NaOH溶液(1.2mL,1.17mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入水(2mL)，
用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黑色固体40mg，收率92.2％，熔点：>250℃。
用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黑色固体40mg，收率92.2％，熔点：>250℃。
[1128] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.00(brs,2H),12.15(s,2H),8.09(brs, 1H),7.35(m,2H),6.92(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,2H),6.59(dd,J1＝8.4Hz,J2＝ 3.2Hz,2H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.88,144.61(d,J＝237.2Hz), 134.53(d,J＝2.5Hz),
128.68,127.07(d,J＝15.1Hz),123.21(d,J＝4.8Hz),109.75(d, J＝17.1Hz),108.10,
106.30(d,J＝5.5Hz)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H12O4N3F2[M+H]+:372.0790,Found
370.0790.
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.88,144.61(d,J＝237.2Hz), 134.53(d,J＝2.5Hz),
128.68,127.07(d,J＝15.1Hz),123.21(d,J＝4.8Hz),109.75(d, J＝17.1Hz),108.10,
106.30(d,J＝5.5Hz)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H12O4N3F2[M+H]+:372.0790,Found
370.0790.
[1129] 实施例77
[1130] 4-((3-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1131]
[1132] a)4-((3-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1133] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于toluene(16mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-苯氧基苯胺(389mg,2.10 mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保
护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得类白色
固体 131mg，收率为48％，熔点：121-123℃。
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-苯氧基苯胺(389mg,2.10 mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保
护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得类白色
固体 131mg，收率为48％，熔点：121-123℃。
[1134] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.21-7.17 (m,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(dd,J1＝10.4Hz,J2＝ 8.4Hz,1H),
6.84(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.74(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz, 1H),6.56(t,J＝
4.0Hz,1H),6.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.82(brs,1H), 4.42(q,J＝7.2Hz,2H),
1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
6.84(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.74(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz, 1H),6.56(t,J＝
4.0Hz,1H),6.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.82(brs,1H), 4.42(q,J＝7.2Hz,2H),
1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1135] b)4-((3-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1136] 将4-((3-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.13mmol)溶于 THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.28mL,0.64mmol)，室温反应，过夜。浓缩，
加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤得土黄色固体44mg，收率为
94.8％，熔点：167-168℃。
加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤得土黄色固体44mg，收率为
94.8％，熔点：167-168℃。
[1137] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.37(brs,1H),8.11(s,1H),7.38-7.34 (m,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.85 (d,J＝
3.2Hz,1H),6.78(dt,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.67(dd,J1＝8.4Hz,J2＝ 3.6Hz,1H),
6.61(t,J＝2.4Hz,1H),6.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)；HRMS (ESI):m/z,Calcd.for
C21H16O3N2F[M+H]+:363.1140,Found 363.1134.
3.2Hz,1H),6.78(dt,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.67(dd,J1＝8.4Hz,J2＝ 3.6Hz,1H),
6.61(t,J＝2.4Hz,1H),6.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)；HRMS (ESI):m/z,Calcd.for
C21H16O3N2F[M+H]+:363.1140,Found 363.1134.
[1138] 实施例78
[1139] 4-((3-甲氧基-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1140]
[1141] a)1-苯氧基-2-甲氧基-4-硝基苯
[1142] 将2-氯-5-硝基茴香醚(0.94g,10mmol)、KOH(337mg,6mmol)溶于乙腈 (20mL)中，加入苯酚(470mg,5mmol)升温至80℃，反应过夜。浓缩，加入 EA(20mL×2)，水(10mL)萃取，
有机相合并无水硫酸镁干燥，得淡黄色油状物879mg，收率71.7％。
有机相合并无水硫酸镁干燥，得淡黄色油状物879mg，收率71.7％。
[1143] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J1＝8.8 Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.05(m,2H), 6.86(d,J＝
8.8Hz,1H),3.99(s,3H).
8.8Hz,1H),3.99(s,3H).
[1144] b)3-甲氧基-4-苯氧基苯胺
[1145] 将氯化铵(1.57g,29.3mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(548mg,9.79 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入1-苯氧基-2-甲氧基-4- 硝基苯(0.8g,
3.26mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应3h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，加入乙醚
超声过滤得类白色固体645mg，收率为91.9％，熔点：118-119℃。
3.26mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应3h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，加入乙醚
超声过滤得类白色固体645mg，收率为91.9％，熔点：118-119℃。
[1146] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25(t,J＝8.4Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz, 1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),6.25 (dd,J1＝
8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H).
8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H).
[1147] c)4-((3-甲氧基-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1148] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3-甲氧基-4-苯氧基苯胺(452 mg,2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩
气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(20mL)，饱和
食盐水(20mL× 3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1)得白色固体
169 mg，收率为57.5％，熔点：153-155℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3-甲氧基-4-苯氧基苯胺(452 mg,2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩
气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(20mL)，饱和
食盐水(20mL× 3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1)得白色固体
169 mg，收率为57.5％，熔点：153-155℃。
[1149] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.21(dd,J1＝2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.00(tt,J1＝8.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.95-6.92(m,4H), 6.80(dd,
J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J1＝8.4Hz, J2＝2.4Hz,1H),
4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J1＝8.4Hz, J2＝2.4Hz,1H),
4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[1150] d)4-((3-甲氧基-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1151] 将4-((3-甲氧基-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.14 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.43mL, 0.71mmol)，室温反应，
过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得棕褐色固体
49mg，收率为87.5％，熔点：92-94℃。
过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得棕褐色固体
49mg，收率为87.5％，熔点：92-94℃。
[1152] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.01(brs,1H),12.16(s,1H),8.18(s, 1H),7.39(s,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.94(m,4H),6.83-6.73(m,4H),3.68(s, 3H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd for C22H18O4N2F[M+H]+:393.1245,Found 393.1241.
HRMS(ESI):m/z,Calcd for C22H18O4N2F[M+H]+:393.1245,Found 393.1241.
[1153] 实施例79
[1154] 4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1155]
[1156] a)1-苯氧基-2-氟-4-硝基苯
[1157] 将苯酚(0.94g,10mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入KOH(700mg,12.5mmol) 升温至40℃搅拌，加入3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)，40℃反应2h。浓缩，加入EA(50mL)，水(30mL
×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，得白色固体2.25g，收率96.48％，熔点：64-65℃。
×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，得白色固体2.25g，收率96.48％，熔点：64-65℃。
[1158] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.4Hz,1H), 7.98(ddd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,J3＝1.6Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.29-7.23(m, 1H),7.12-7.07
(m,2H),6.97(dd,J1＝9.2Hz,J2＝8.0Hz,1H).
(m,2H),6.97(dd,J1＝9.2Hz,J2＝8.0Hz,1H).
[1159] b)3-氟-4-苯氧基苯胺
[1160] 将氯化铵(2.48g,46.3mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(862mg,15.4 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入1-苯氧基-2-氟-4-硝基苯(1.2g,5.15mmol)的
乙醇(10mL)溶液，回流反应1h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA(20mL)溶解残留
物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得淡黄
色油状1.0g，收率为95.9％。
乙醇(10mL)溶液，回流反应1h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA(20mL)溶解残留
物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得淡黄
色油状1.0g，收率为95.9％。
[1161] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31-7.23(m,2H),7.04-7.69(m,1H), 6.95-6.88(m,3H),6.50(dd,J1＝12.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.42(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝ 2.8Hz,J3＝
+
1.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C12H11ONF[M+H]:204.0819, Found 204.0813.
+
1.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C12H11ONF[M+H]:204.0819, Found 204.0813.
[1162] c)4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1163] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于toluene(16mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氟-4-苯氧基苯胺(427mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(20mL)，饱
和食盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得白色固体
119mg，收率为41.68％，熔点：130-131℃。
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氟-4-苯氧基苯胺(427mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，
氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(20mL)，饱
和食盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得白色固体
119mg，收率为41.68％，熔点：130-131℃。
[1164] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18(t,J＝ 2.8Hz,1H),7.07-6.94(m,5H),6.86(t,J＝3.6Hz,1H),6.83(d,J＝2.8Hz,1H),6.75 (d,J＝
8.4Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
8.4Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[1165] d)4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1166] 将4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(35mg,0.086mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(0.86mL,0.43mmol)，室温反应，过夜。浓
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得土黄色固体27mg，收率为
82.8％，熔点：88-89℃。
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得土黄色固体27mg，收率为
82.8％，熔点：88-89℃。
[1167] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.21(brs,1H),12.18(s,1H),8.35(s, 1H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(m,1H),7.14-6.91(m,7H),6.81(dd,J1＝7.2Hz,J2＝3.2Hz,
1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H15O3N2F[M+H]+:381.1045,Found 381.1035.
1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H15O3N2F[M+H]+:381.1045,Found 381.1035.
[1168] 实施例80
[1169] 4-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1170]
[1171] a)1-苯氧基-2-氯-4-硝基苯
[1172] 将苯酚(940mg，10mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入KOH(701mg,12.5 mmol)，40℃搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟硝基苯(1.755g,10mmol)的乙腈(6mL) 溶液，40℃反应过夜，原料
少量剩余。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水
硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1) 得黄色油状物2.558g，收率为97.6％。
少量剩余。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水
硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1) 得黄色油状物2.558g，收率为97.6％。
[1173] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.0 Hz,2H),6.87
(d,J＝9.2Hz,1H).
(d,J＝9.2Hz,1H).
[1174] b)3-氯-4-苯氧基苯胺
[1175] 将氯化铵(4.237g,79.2mmol)溶于水(15mL)中，加入到铁粉(1.478g,26.4 mmol)的乙醇(40mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入1-苯氧基-2-氯-4-硝基苯(2.2g,8.8mmol)，
回流反应5h反应完全。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E ＝40:1)得黄色油状物1.714g，收率为88.5％。
回流反应5h反应完全。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E ＝40:1)得黄色油状物1.714g，收率为88.5％。
[1176] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31-7.25(m,2H),7.04-7.00(m,1H), 6.91-6.89(m,2H),6.88-6.86(m,1H),6.80(d,J＝2.8Hz,1H),6.58(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),
3.80(brs,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C12H11ONCl[M+H]+: 220.0524,Found 220.0521.
3.80(brs,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C12H11ONCl[M+H]+: 220.0524,Found 220.0521.
[1177] c)4-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1178] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-苯氧基苯胺(461mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保
护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得黄白色
固体85mg，收率为28.6％，熔点：119-121℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-苯氧基苯胺(461mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保
护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，6N盐酸
(10mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1～10:1)得黄白色
固体85mg，收率为28.6％，熔点：119-121℃。
[1179] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(t, J＝2.5Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.93(m,4H), 6.88(dd,J1
＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.5Hz,1H),5.76(s, 1H),4.42(q,J＝
7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.5Hz,1H),5.76(s, 1H),4.42(q,J＝
7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
[1180] d)4-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1181] 将4-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.12mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.18mL,0.59mmol)，室温反应，过夜。浓
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，DCM (10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸镁
干燥，浓缩加入石油醚后析出固体，过滤得黄色固体36mg，收率为77％，熔点：95-96℃。
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，DCM (10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸镁
干燥，浓缩加入石油醚后析出固体，过滤得黄色固体36mg，收率为77％，熔点：95-96℃。
[1182] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.04(brs,1H),12.24(s,1H),8.32(s, 1H),7.36-7.32(m,3H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),6.98(dd,J1＝10.5 Hz,J2＝
8.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(dd,J1＝8.5Hz,J2＝3.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):162.80,158.30,145.01(d,J＝238.4Hz), 143.42,142.74,132.95(d,J＝
2.7Hz),130.36,129.05,127.07(d,J＝15.2Hz),126.40, 123.85,123.51(d,J＝5.0Hz),
122.90,118.00,117.01,116.44,109.80(d,J＝17.2Hz), 107.47,106.29(d,J＝5.4Hz)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H15O3N2ClF[M+H]+: 397.0750,Found 397.0742.
8.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(dd,J1＝8.5Hz,J2＝3.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):162.80,158.30,145.01(d,J＝238.4Hz), 143.42,142.74,132.95(d,J＝
2.7Hz),130.36,129.05,127.07(d,J＝15.2Hz),126.40, 123.85,123.51(d,J＝5.0Hz),
122.90,118.00,117.01,116.44,109.80(d,J＝17.2Hz), 107.47,106.29(d,J＝5.4Hz)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H15O3N2ClF[M+H]+: 397.0750,Found 397.0742.
[1183] 实施例81
[1184] 4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1185]
[1186] a)3-(叔丁氧羰基)氨基苯酚
[1187] 将间氨基苯酚(1.09g,10mmol)溶于DCM(5mL)中，加入Boc2O(2.62g, 12mmol)、La(NO3)3·6H2O(217mg,0.5mmol)室温反应2h原料消失。加入DCM (25mL)，饱和碳酸氢钠(10mL
×2)、水(20mL)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝30:1)得白色固体1.868g，
收率89.4％，熔点：138-140℃。
×2)、水(20mL)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝30:1)得白色固体1.868g，
收率89.4％，熔点：138-140℃。
[1188] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.11(t,J＝8.0Hz,2H),6.74-6.71(m,1H), 6.56-6.52(m,2H),1.51(s,9H).
[1189] b)(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1190] 将3-(叔丁氧羰基)氨基苯酚(1.05g,5.0mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入 KOH(351mg,6.25mmol)升温至40℃搅拌，加入3-氯-4-氟硝基苯(878mg,5.0 mmol)，40℃反应2h
原料消失。浓缩，加入EA(25mL)，水(20mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/
E＝40:1)得无色油状1.437g，收率78.8％。
原料消失。浓缩，加入EA(25mL)，水(20mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/
E＝40:1)得无色油状1.437g，收率78.8％。
[1191] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.39(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝ 2.0Hz,J3＝
0.8Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.74(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,J3＝0.8Hz,1H),6.55
(brs,1H),1.51(s,9H).
0.8Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.74(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,J3＝0.8Hz,1H),6.55
(brs,1H),1.51(s,9H).
[1192] c)(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1193] 将氯化铵(1.32g,24.7mmol)溶于水(5mL)中，加入到铁粉(460mg,8.22 mmol)的乙醇(15mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
(1.0g,2.74mmol)，回流反应11h反应完全。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得淡黄色油状物
891mg，收率为97％。
(1.0g,2.74mmol)，回流反应11h反应完全。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得淡黄色油状物
891mg，收率为97％。
[1194] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz, 1H),6.90-6.88(m,2H),6.77-6.76(m,1H),6.57-6.51(m,2H),6.47(m,1H),1.49(s, 9H).
[1195] d)4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1196] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯(703mg,
2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓
缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:
1～10:1)得黄白色固体133mg，收率为35.3％，熔点：168-169℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯(703mg,
2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓
缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:
1～10:1)得黄白色固体133mg，收率为35.3％，熔点：168-169℃。
[1197] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(s,1H),7.22-7.17(m,2H),7.11-7.10 (m,2H),6.98-6.94(m,3H),6.87(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.81(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝
3.6Hz,1H),6.58(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.45(s,1H),4.42(q,J＝ 7.2Hz,2H),1.50
(s,9H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
3.6Hz,1H),6.58(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.45(s,1H),4.42(q,J＝ 7.2Hz,2H),1.50
(s,9H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[1198] e)4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1199] 将4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(20mg,0.04mmol)溶于THF(0.5mL)和EtOH(0.5mL)中，加入0.5M NaOH 溶液(0.37mL,
0.19mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，
过滤得浅棕色固体16.6mg，收率为87.6％，熔点：151-153℃。
0.19mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，
过滤得浅棕色固体16.6mg，收率为87.6％，熔点：151-153℃。
[1200] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.12(s,1H),9.39(s,1H),8.31(s,1H), 7.26-7.15(m,4H),7.10-7.05(m,3H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.5Hz,
1H),6.47(d,J＝7.0Hz,1H),1.45(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H16O3N3ClF[M+H]+:
412.0859,Found 412.0853.
1H),6.47(d,J＝7.0Hz,1H),1.45(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H16O3N3ClF[M+H]+:
412.0859,Found 412.0853.
[1201] 实施例82
[1202] 4-((3-氯-4-(3-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1203]
[1204] a)4-((3-氯-4-(3-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐
[1205] 将4-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(106mg,0.2mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(0.15mL,1.96mmol)，室温反应过夜。浓
缩，加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得土黄色固体93mg，收率为88.2％，熔点：128-130℃。
缩，加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得土黄色固体93mg，收率为88.2％，熔点：128-130℃。
[1206] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.40(s,1H),8.37(s,1H),7.42(t,J＝ 2.4Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),7.01(dd,J1＝10.8Hz,J2＝ 8.0Hz,1H),6.80
(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.57(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz, 1H),6.44(dd,J1＝8.0Hz,
J2＝1.6Hz,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz, 2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.57(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz, 1H),6.44(dd,J1＝8.0Hz,
J2＝1.6Hz,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz, 2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
[1207] b)4-((3-氯-4-(3-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1208] 将4-((3-氯-4-(3-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(60mg,0.11mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH 溶液(1.1mL,
0.56mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1 M盐酸调节pH近中性，析出固
体，过滤得棕色固体44mg，收率为95.6％，熔点： 148-150℃。
0.56mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1 M盐酸调节pH近中性，析出固
体，过滤得棕色固体44mg，收率为95.6％，熔点： 148-150℃。
[1209] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.22(s,1H),8.29(s,1H),7.32(s,1H), 7.20(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.76 (dd,J1＝
7.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(m,2H)；13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):162.89,159.35,150.81,144.92(d,J＝238.4Hz), 143.87,142.30,133.08,130.33,
129.33,127.01(d,J＝15.2Hz),126.32,123.82,123.45 (d,J＝5.1Hz),117.98,117.00,
109.71(d,J＝16.9Hz),108.81,107.32,105.93(d,J＝ 6.0Hz),104.05,101.67；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C21H16O3N3ClF[M+H]+: 412.0859,Found 412.0852.
7.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(m,2H)；13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):162.89,159.35,150.81,144.92(d,J＝238.4Hz), 143.87,142.30,133.08,130.33,
129.33,127.01(d,J＝15.2Hz),126.32,123.82,123.45 (d,J＝5.1Hz),117.98,117.00,
109.71(d,J＝16.9Hz),108.81,107.32,105.93(d,J＝ 6.0Hz),104.05,101.67；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C21H16O3N3ClF[M+H]+: 412.0859,Found 412.0852.
[1210] 实施例83
[1211] 4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1212]
[1213] a)4-(叔丁氧羰基)氨基苯酚
[1214] 将间氨基苯酚(1.09g,10mmol)溶于DCM(5mL)中，加入Boc2O(2.62g, 12mmol)、La(NO3)3·6H2O(217mg,0.5mmol)室温反应0.5h原料消失。加入DCM (25mL)，饱和碳酸氢钠
(10mL×2)、水(20mL)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝30:1)得白色固体
0.7g，收率33.7％，熔点：139-141℃。
(10mL×2)、水(20mL)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝30:1)得白色固体
0.7g，收率33.7％，熔点：139-141℃。
[1215] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.78-6.74(m,2H), 6.31(brs,1H),4.68(brs,1H),1.51(s,9H).
[1216] b)(4-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1217] 将4-(叔丁氧羰基)氨基苯酚(680mg,3.25mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入KOH(228mg,4.06mmol)升温至40℃搅拌，加入3-氯-4-氟硝基苯(570mg,3.25 mmol)，40℃反应
2h原料消失。浓缩，加入EA(20mL)，水(20mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析
(P/E＝50:1)得白色固体1.15g，收率96.96％，熔点：144-145℃。
2h原料消失。浓缩，加入EA(20mL)，水(20mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析
(P/E＝50:1)得白色固体1.15g，收率96.96％，熔点：144-145℃。
[1218] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.06-7.02(m,2H),6.82(d,J＝9.2Hz, 1H),6.54(brs,
1H),1.53(s,9H).
1H),1.53(s,9H).
[1219] c)(4-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1220] 将氯化铵(1.32gv24.7mmol)溶于水(5mL)中，加入到铁粉(460mg,8.22 mmol)的乙醇(15mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入(4-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
(1.0g,2.74mmol)，80℃反应2h反应完全。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝3:1)得类白色固体903mg，收率
为98.4％，熔点： 103-105℃。
(1.0g,2.74mmol)，80℃反应2h反应完全。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝3:1)得类白色固体903mg，收率
为98.4％，熔点： 103-105℃。
[1221] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.81(m,3H), 6.77(dd,J1＝2.8Hz,J2＝0.4Hz,1H),6.54(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,J3＝0.4Hz, 1H),6.38
(brs,1H),3.66(brs,2H),1.51(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H20O3N2Cl[M+H]+:
335.1157,Found 335.1151.
(brs,1H),3.66(brs,2H),1.51(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C17H20O3N2Cl[M+H]+:
335.1157,Found 335.1151.
[1222] d)4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1223] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg,0.87mmol)溶于甲苯(150mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(80mg,0.09mmol)，Davephos(69mg,0.175mmol)和 K3PO4(556mg,2.62mmol,
2.6mL H2O)，搅拌均匀后，加入(4-(4-氨基-2-氯苯氧基) 苯基)氨基甲酸叔丁酯(877mg,
2.62mmol)的甲苯(5mL)溶液，氩气保护下，回流反应24h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)
溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得黄白色固体
343mg，收率为72.7％，熔点：139-141℃。
2.6mL H2O)，搅拌均匀后，加入(4-(4-氨基-2-氯苯氧基) 苯基)氨基甲酸叔丁酯(877mg,
2.62mmol)的甲苯(5mL)溶液，氩气保护下，回流反应24h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)
溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得黄白色固体
343mg，收率为72.7％，熔点：139-141℃。
[1224] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.17 (t,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.98-6.84(m,5H),6.79(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),
6.40(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.51(s,9H),1.42(t,J＝7.2Hz, 3H).
6.40(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.51(s,9H),1.42(t,J＝7.2Hz, 3H).
[1225] e)4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1226] 将4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.074mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH 溶液(0.747mL,
0.37mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，
过滤得灰色固体30mg，收率为79.3％，熔点： 128-130℃。
0.37mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，
过滤得灰色固体30mg，收率为79.3％，熔点： 128-130℃。
[1227] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.05(brs,1H),12.22(s,1H),9.26(s, 1H),8.27(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.07 (dd,J1＝
8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(dd, J1＝8.4Hz,J2
13
＝3.2Hz,1H),1.46(s,9H)；C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 162.82,153.37,144.88(d,J
＝237.9Hz),152.83,144.58,142.06,135.08,133.14(d,J＝ 2.7Hz),129.07,127.05(d,J
＝15.3Hz),125.67,123.36(d,J＝5.0Hz),122.76,120.27, 118.24,117.37,117.15,
109.77(d,J＝17.1Hz),107.45,105.82(d,J＝5.4Hz),79.35, 28.62；HRMS(ESI):m/z,
+
Calcd.for C26H24O5N3ClF[M+H]:512.1383,Found 512.1376.
8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(dd, J1＝8.4Hz,J2
13
＝3.2Hz,1H),1.46(s,9H)；C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 162.82,153.37,144.88(d,J
＝237.9Hz),152.83,144.58,142.06,135.08,133.14(d,J＝ 2.7Hz),129.07,127.05(d,J
＝15.3Hz),125.67,123.36(d,J＝5.0Hz),122.76,120.27, 118.24,117.37,117.15,
109.77(d,J＝17.1Hz),107.45,105.82(d,J＝5.4Hz),79.35, 28.62；HRMS(ESI):m/z,
+
Calcd.for C26H24O5N3ClF[M+H]:512.1383,Found 512.1376.
[1228] 实施例84
[1229] 4-((3-氯-4-(4-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1230]
[1231] a)4-((3-氯-4-(4-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐
[1232] 将4-((4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.11mmol)溶于DCM(4mL)中，加入TFA(0.08mL,1.11mmol)，室温反应过夜。浓
缩，加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得类白色固体75mg，收率：>100％，熔点：123-125℃。
缩，加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得类白色固体75mg，收率：>100％，熔点：123-125℃。
[1233] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.42(s,1H),8.40(s,1H),7.41(t,J＝ 2.0Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),7.13-7.12(m,2H),7.04-6.98(m,3H),6.83-6.80(m, 1H),4.35(q,J
＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
[1234] b)4-((3-氯-4-(4-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1235] 将4-((3-氯-4-(4-氨基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(50mg,0.09mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH 溶液(0.93mL,
0.47mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH近中性，析出固
体，过滤得棕黑色固体13mg，收率为33.9％，熔点：156-158℃。
0.47mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH近中性，析出固
体，过滤得棕黑色固体13mg，收率为33.9％，熔点：156-158℃。
[1236] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.26(s,1H),8.37(s,1H),7.33(m,1H), 7.26-7.24(m,3H),7.13-7.08(m,2H),7.01-6.95(m,3H),6.97(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2 Hz,1H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H16O3N3ClF[M+H]+:412.0859,Found 412.0847.
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H16O3N3ClF[M+H]+:412.0859,Found 412.0847.
[1237] 实施例85
[1238] 4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1239]
[1240] a)2-氯-1-(3-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯
[1241] 将3-甲氧基苯酚(1.24g,10mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入KOH(701 mgv12.5mmol)，40℃搅拌均匀后，加入3-氯-4-氟硝基苯(1.76g,10mmol)的乙腈(6mL)溶液，
40℃反应2h。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无
水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝50:1) 得无色油状物2.29g，收率为81.9％。
40℃反应2h。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无
水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝50:1) 得无色油状物2.29g，收率为81.9％。
[1242] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J1＝8.82 Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.82-6.80(m, 1H),6.67-
6.64(m,2H),3.82(s,3H).
6.64(m,2H),3.82(s,3H).
[1243] b)3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯胺
[1244] 将氯化铵(3.95g,73.8mmol)溶于水(15mL)中，加入到铁粉(459mg,24.6 mmol)的乙醇(15mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入2-氯-1-(3-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯(2.29g,
8.2mmol)的乙醇(5mL)溶液，回流反应过夜，原料仍大量剩余。停止反应，硅藻土过滤，滤液
浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干
燥，柱层析(P/E＝ 10:1～5:1)得黄棕色油状物902mg，收率为44.1％，回收原料933mg。
8.2mmol)的乙醇(5mL)溶液，回流反应过夜，原料仍大量剩余。停止反应，硅藻土过滤，滤液
浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干
燥，柱层析(P/E＝ 10:1～5:1)得黄棕色油状物902mg，收率为44.1％，回收原料933mg。
[1245] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz, 1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.60-6.55(m,2H),6.48-6.44(m,2H),3.77(s,3H).
[1246] c)4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1247] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.52mmol)溶于甲苯(12mL)中，依次加入Pd2(dba)3(48mg,0.05mmol)，Davephos(41mg,0.10mmol)和K3PO4 (333mg,1.57mmol,
1.57mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基) 苯胺(393mg,1.57mmol)的甲苯
(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶
解残留物，6N盐酸(10mL ×2)，饱和食盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，柱层析(P/E＝10:
1)得黄色固体204mg，收率为85.7％，熔点：103-104℃。
1.57mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基) 苯胺(393mg,1.57mmol)的甲苯
(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶
解残留物，6N盐酸(10mL ×2)，饱和食盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，柱层析(P/E＝10:
1)得黄色固体204mg，收率为85.7％，熔点：103-104℃。
[1248] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.11(m, 1H),7.00-6.94(m,2H),6.88(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,
1H),6.61(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.52-6.49(m,2H),5.75(brs,1H), 4.42(q,J＝
7.0Hz,2H),3.79(s,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
1H),6.61(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.52-6.49(m,2H),5.75(brs,1H), 4.42(q,J＝
7.0Hz,2H),3.79(s,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
[1249] d)4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1250] 将4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg, 0.07mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(0.66 mL,0.33mmol)，室温反
应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，DCM(10mL×2)萃取，有机相用
无水硫酸镁干燥，浓缩得棕褐色固体16mg，收率为57.1％，熔点：95-97℃。
应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，DCM(10mL×2)萃取，有机相用
无水硫酸镁干燥，浓缩得棕褐色固体16mg，收率为57.1％，熔点：95-97℃。
[1251] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.04(brs,1H),12.24(s,1H),8.32(s, 1H),7.36-7.32(m,3H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),6.98(dd,J1＝10.5 Hz,J2＝
8.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,1H), 6.65(dd,J1＝
6.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.41(dd,J1＝6.4Hz,J2＝0.8Hz, 1H),3.73(s,3H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C22H17O4N2ClF[M+H]+:427.0855, Found 427.0850.
8.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,1H), 6.65(dd,J1＝
6.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.41(dd,J1＝6.4Hz,J2＝0.8Hz, 1H),3.73(s,3H)；
HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C22H17O4N2ClF[M+H]+:427.0855, Found 427.0850.
[1252] 实施例86
[1253] 4-((3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1254]
[1255] a)4-((3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1256] 将4-((3-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200 mgv0.44mmol)溶于DCM(10mL)中，Ar保护下，冰盐浴下加入1M的BBr3的DCM(1.76mL,
1.76mmol)，反应过夜。饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10 mL×2)，柱层析(P/E＝5:1)得黄
色固体126mg，收率为65％，熔点：147-148℃。
1.76mmol)，反应过夜。饱和食盐水洗(10mL×3)，水洗(10 mL×2)，柱层析(P/E＝5:1)得黄
色固体126mg，收率为65％，熔点：147-148℃。
[1257] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.11 (m,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(t,J＝9.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5 Hz,1H),6.80
(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.54(t,J＝7.5Hz,2H),6.38(s,1H), 5.76(brs,1H),5.07
(s,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.54(t,J＝7.5Hz,2H),6.38(s,1H), 5.76(brs,1H),5.07
(s,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
[1258] b)4-((3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1259] 将4-((3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.11 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M LiOH溶液(1.13mL, 0.57mmol)，室温
反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 约2-3，析出固体，过滤得褐色固体
33mg，收率为70.5％，熔点：211-213℃。
反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 约2-3，析出固体，过滤得褐色固体
33mg，收率为70.5％，熔点：211-213℃。
[1260] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.03(brs,1H),12.25(s,1H),9.51(s, 1H),8.32(s,1H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.07(m,3H), 6.98(dd,
J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.45 (dd,J1＝8.0Hz,J2
＝1.6Hz,1H),6.33(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.25(t,J＝2.0 Hz,1H)；HRMS(ESI):m/
+
z,Calcd.for C16H10O3N2ClF4[M+H]:389.0311,Found 389.0303.
J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.45 (dd,J1＝8.0Hz,J2
＝1.6Hz,1H),6.33(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.25(t,J＝2.0 Hz,1H)；HRMS(ESI):m/
+
z,Calcd.for C16H10O3N2ClF4[M+H]:389.0311,Found 389.0303.
[1261] 实施例87
[1262] 4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1263]
[1264] a)3-((叔丁氧羰基)氨基)甲基苯酚
[1265] 将3-氰基苯酚(1.0g,10mmol)溶于甲醇(60mL)中，冰浴下加入Boc2O(2.02 g,9.23mmol)、10％Pd/C(100mg)常温常压催化氢化反应过夜，原料消失。硅藻土过滤，滤液柱
层析(D/M＝20:1)得无色油状2.0g，收率107％。
层析(D/M＝20:1)得无色油状2.0g，收率107％。
[1266] b)(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1267] 将3-((叔丁氧羰基)氨基)甲基苯酚(1.5g,6.7mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入KOH(470mg,8.375mmol)升温至40℃搅拌，加入3-氯-4-氟硝基苯(1.18mg, 5.0mmol)，40℃反应
2h原料消失。浓缩，加入EA(25mL)，水(20mL×2) 萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析
(P/E＝30:1～10:1)得黄色油状2.29g，收率90％。
2h原料消失。浓缩，加入EA(25mL)，水(20mL×2) 萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析
(P/E＝30:1～10:1)得黄色油状2.29g，收率90％。
[1268] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(m,1H), 6.97(dd,J1＝
8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝6.4Hz, 2H),1.45(s,9H).
8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝6.4Hz, 2H),1.45(s,9H).
[1269] c)(3-(2-氯-4-氨基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1270] 将氯化铵(1.98g,37.06mmol)溶于水(8mL)中，加入到铁粉(692mg,12.35 mmol)的乙醇(25mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁
酯(1.56g,4.11mmol)，回流反应过夜。浓缩，加入EA(30 mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)，得黄色油状物
1.188g，收率为82.7％。
酯(1.56g,4.11mmol)，回流反应过夜。浓缩，加入EA(30 mL)溶解残留物，饱和食盐水洗
(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)，得黄色油状物
1.188g，收率为82.7％。
[1271] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz, 1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(brs,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4 Hz,1H),
6.57(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.81(brs,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H), 1.45(s,9H).
6.57(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.81(brs,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H), 1.45(s,9H).
[1272] d)4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1273] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入(3-(2-氯-4-氨基苯氧基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯(733mg,
2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓
缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:
1～10:1)得黄白色固体172mg，收率为35.3％，熔点：139-140℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入(3-(2-氯-4-氨基苯氧基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯(733mg,
2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应过夜，原料少量剩余。冷却至室温，浓
缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:
1～10:1)得黄白色固体172mg，收率为35.3％，熔点：139-140℃。
[1274] e)4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1275] 将4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯(80mg,0.14mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液
(1.44mL,0.72mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析
出固体，过滤得土黄色固体68mg，收率为89.6％。
(1.44mL,0.72mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析
出固体，过滤得土黄色固体68mg，收率为89.6％。
[1276] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.94(s,1H),8.28(s,1H),7.40(m,1H), 7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.15(s,1H),7.06(s,2H),6.94-6.90(m,2H), 6.76-6.40
(m,3H),4.08(d,J＝5.5Hz,1H),1.36(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C22H18O3N3ClF[M-
Boc+H+]:426.1015,Found 426.1009.
(m,3H),4.08(d,J＝5.5Hz,1H),1.36(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C22H18O3N3ClF[M-
Boc+H+]:426.1015,Found 426.1009.
[1277] 实施例88
[1278] 4-((3-氯-4-(3-(胺甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1279]
[1280] a)4-((3-氯-4-(3-(胺甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐
[1281] 将4-((4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯(85mg,0.15mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.13mL,
1.53mmol)，室温反应过夜。旋干反应液，加入少量无水乙醚，-20℃静置过夜，滤出白色固体
37mg，收率：43.8％。
1.53mmol)，室温反应过夜。旋干反应液，加入少量无水乙醚，-20℃静置过夜，滤出白色固体
37mg，收率：43.8％。
[1282] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.42(s,1H),8.40(s,1H),8.19(s,3H), 7.41-7.34(m,2H),7.26(s,1H),7.16-7.00(m,5H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝ 5.2Hz,
1H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),4.03(s,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H).
1H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),4.03(s,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H).
[1283] b)4-((3-氯-4-(3-(胺甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1284] 将4-((3-氯-4-(3-(胺甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(44mg,0.09mmol)溶于溶于THF(0.5mL)和EtOH(0.5mL)中，加入 0.5M NaOH溶液
(0.97mL,0.45mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析
出固体，过滤得棕灰色固体31mg，收率为88％。
(0.97mL,0.45mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析
出固体，过滤得棕灰色固体31mg，收率为88％。
[1285] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.22(s,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H), 7.15-7.12(m,2H),7.03-6.98(m,3H),6.87-6.83(m,3H),6.71(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.4 Hz,1H),3.97
(s,2H).
(s,2H).
[1286] 实施例89
[1287] 4-((3-氯-4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1288]
[1289] a)(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)甲醇
[1290] 将3-羟甲基甲醇(500mg,4.03mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入KOH(271 mg,4.84mmol)升温至40℃搅拌，加入3-氯-4-氟硝基苯(707mg,4.03mmol)， 40℃反应过夜，原
料大量剩余，升温至80℃反应5h。浓缩，加入EA(50mL)，水(420mL×2)萃取，有机相合并无水
硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～1:1)得白色固体856mg，收率76％，熔点：75-77℃。
料大量剩余，升温至80℃反应5h。浓缩，加入EA(50mL)，水(420mL×2)萃取，有机相合并无水
硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～1:1)得白色固体856mg，收率76％，熔点：75-77℃。
[1291] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J1＝8.8 Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12(t,J＝2.0Hz, 1H),7.01(ddd,
J1＝8.08Hz,J2＝2.8Hz,J3＝0.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H), 4.74(s,2H).
J1＝8.08Hz,J2＝2.8Hz,J3＝0.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H), 4.74(s,2H).
[1292] b)(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基)甲醇
[1293] 将氯化铵(1.38g,25.74mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(481mg,8.58 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基)甲醇(0.8g,
2.86mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应1.5h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20 mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，浓缩得淡
黄色油状物0.8g，收率>100％。
2.86mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应1.5h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20 mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，浓缩得淡
黄色油状物0.8g，收率>100％。
[1294] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz, 1H),6.91-6.89(m,2H),6.80(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H), 6.57(dd,
J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.65(s,2H).
J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.65(s,2H).
[1295] c)4-((3-氯-4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1296] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.35mmol)溶于toluene(8mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(32mg,0.04mmol)，Davephos(28mg,0.07mmol)和K3PO4 (223mg,1.05mmol,
1.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基) 甲醇(262mg,1.05mmol)的
甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，
5N盐酸(10mL)，饱和食盐水(10mL×3)，水(10mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝
5:1) 得淡黄色固体60mg，收率为37.3％，熔点：188-189℃。
1.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基) 甲醇(262mg,1.05mmol)的
甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(20mL)溶解残留物，
5N盐酸(10mL)，饱和食盐水(10mL×3)，水(10mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝
5:1) 得淡黄色固体60mg，收率为37.3％，熔点：188-189℃。
[1297] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):11.34(s,1H),7.67(s,1H),7.38(t,J＝ 6.8Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.16(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.08-7.03(m, 2H),
7.01-6.97(m,2H),6.92(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.79(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,
1H),4.62(d,J＝7.0Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz, 1H),1.36(t,J＝
7.2Hz,3H).
7.01-6.97(m,2H),6.92(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.79(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,
1H),4.62(d,J＝7.0Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz, 1H),1.36(t,J＝
7.2Hz,3H).
[1298] d)4-((3-氯-4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1299] 将4-((3-氯-4-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg, 0.11mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.1mL, 0.55mmol)，
室温反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固
体43mg，收率为91.7％，熔点：205-207℃。
室温反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固
体43mg，收率为91.7％，熔点：205-207℃。
[1300] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.17(s,1H),8.32(s,1H),7.30-7.26(m, 2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),7.00-6.94(m,2H),6.85(m,1H),6.79 (dd,J1＝
8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.46(s,2H)；13C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):162.86,158.36,145.33,145.01(d,J＝238.6 Hz),143.46,142.70,
132.92(d,J＝2.5Hz),129.96,129.33,127.01(d,J＝15.2Hz), 126.43,123.90,120.54(d,
J＝4.8Hz),117.95,116.96,114.72,114.11,109.72(d,J＝ 17.0Hz),107.33,106.25(d,J
＝5.6Hz),62.95；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C22H17O4N2ClF[M+H]+:427.0855,Found
427.0853.
8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.46(s,2H)；13C-NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ(ppm):162.86,158.36,145.33,145.01(d,J＝238.6 Hz),143.46,142.70,
132.92(d,J＝2.5Hz),129.96,129.33,127.01(d,J＝15.2Hz), 126.43,123.90,120.54(d,
J＝4.8Hz),117.95,116.96,114.72,114.11,109.72(d,J＝ 17.0Hz),107.33,106.25(d,J
＝5.6Hz),62.95；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C22H17O4N2ClF[M+H]+:427.0855,Found
427.0853.
[1301] 实施例90
[1302] 4-((3-氯-4-苄氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1303]
[1304] a)1-(苄氧基)-2-氯-4-硝基苯
[1305] 将苄醇(1.08g,10mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入KOH(700mg,12.5mmol) 升温至40℃搅拌，加入3-氯-4-氟硝基苯(1.755g,10mmol)，40℃反应5h原料消失。浓缩，加入EA
(50mL)，水(420mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝50:1～20:1)得白
色固体1.913g，收率72.5％，熔点：117-118℃。
(50mL)，水(420mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝50:1～20:1)得白
色固体1.913g，收率72.5％，熔点：117-118℃。
[1306] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(dd,J1＝8.8 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.27(s,2H).
[1307] b)4-(苯氧基)-3-氯苯胺
[1308] 将氯化铵(2.19g,40.95mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(765mg,13.65 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入1-(苄氧基)-2-氯-4-硝基苯(1.2g,
4.55mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应4h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/
E＝5:1)，得白色固体1.05g，收率为99.0％，熔点：53-54℃。
4.55mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应4h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/
E＝5:1)，得白色固体1.05g，收率为99.0％，熔点：53-54℃。
[1309] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz, 2H),7.30-7.29(m,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(dd,J1＝ 8.8Hz,J2
＝2.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.46(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C13H13ONCl[M+H]+:
234.0680,Found 234.0675.
＝2.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.46(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C13H13ONCl[M+H]+:
234.0680,Found 234.0675.
[1310] c)4-((3-氯-4-苄氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1311] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入4-(苯氧基)-3-氯苯胺(490mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气
保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(20mL)，饱和食
盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得黄白色固体
186mg，收率为60.6％，熔点：163-165℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入4-(苯氧基)-3-氯苯胺(490mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气
保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸(20mL)，饱和食
盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得黄白色固体
186mg，收率为60.6％，熔点：163-165℃。
[1312] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.37 (m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.16(t,J＝3.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.85 (m,3H),
6.66(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.64(brs,1H),5.12(s,2H),4.41(q,J ＝7.2Hz,2H),
1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
6.66(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.64(brs,1H),5.12(s,2H),4.41(q,J ＝7.2Hz,2H),
1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1313] d)4-((3-氯-4-苄氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1314] 将4-((3-氯-4-苄氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.137mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.37mL,0.68mmol)，室温反应过夜。浓
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体38mg，收率为
67.9％，熔点：93-95℃。
缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体38mg，收率为
67.9％，熔点：93-95℃。
[1315] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.97(brs,1H),12.16(s,1H),8.04(s, 1H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),7.18-7.14(m, 2H),7.05
(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H), 6.60(dd,J1＝
8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.14(s,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):162.83,147.96,
144.33(d,J＝236.9Hz),138.68,137.43,134.27,128.93, 128.70,128.36,128.02,127.08
(d,J＝15.3Hz),122.58,122.53,119.93,117.96,116.17, 109.84(d,J＝17.1Hz),107.58,
103.76(d,J＝5.6Hz),71.06；HRMS(ESI):m/z,Calcd. for C22H17O3N2ClF[M+H]+:411.0906,
Found 411.0889.
(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.4Hz,1H), 6.60(dd,J1＝
8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.14(s,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):162.83,147.96,
144.33(d,J＝236.9Hz),138.68,137.43,134.27,128.93, 128.70,128.36,128.02,127.08
(d,J＝15.3Hz),122.58,122.53,119.93,117.96,116.17, 109.84(d,J＝17.1Hz),107.58,
103.76(d,J＝5.6Hz),71.06；HRMS(ESI):m/z,Calcd. for C22H17O3N2ClF[M+H]+:411.0906,
Found 411.0889.
[1316] 实施例91
[1317] 4-((3-氯-4-苯乙氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1318]
[1319] a)1-苯乙氧基-2-氯-4-硝基苯
[1320] 将苄醇(1.22g,10mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入KOH(700mg,12.5mmol) 升温至40℃搅拌，加入3-氯-4-氟硝基苯(1.755g,10mmol)，40℃反应过夜原料消失。浓缩，加入EA
(50mL)，水(420mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝50:1～20:1)得淡
黄色油状2.56g，收率92.19％，熔点：72-74℃。
(50mL)，水(420mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝50:1～20:1)得淡
黄色油状2.56g，收率92.19％，熔点：72-74℃。
[1321] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(dd,J1＝8.8 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.35-7.33(m,4H),7.29-7.26(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H), 4.32(t,J＝
6.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H).
6.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H).
[1322] b)3-氯-4-苯乙氧基苯胺
[1323] 将氯化铵(2.08g,38.88mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(726mg,12.96 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入1-苯乙氧基-2-氯-4- 硝基苯(1.2g,
4.32mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应3h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/
E＝5:1)得黄色油状974mg，收率为91.03％。
4.32mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应3h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/
E＝5:1)得黄色油状974mg，收率为91.03％。
[1324] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(m,4H),7.26-7.21(m,1H),6.73 (dd,J1＝6.4Hz,J2＝3.6Hz,2H),6.50(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.13(t,J＝7.2 Hz,2H),
+
3.45(brs,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C14H15ONCl[M+H] :
248.0837,Found 248.0832.
+
3.45(brs,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C14H15ONCl[M+H] :
248.0837,Found 248.0832.
[1325] c)4-((3-氯-4-苯乙氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1326] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于toluene(16mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-苯乙氧基苯胺(520mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶
液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸
(20mL)，饱和食盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得
黄色固体161mg，收率为50.85％，熔点：93-94℃。
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-氯-4-苯乙氧基苯胺(520mg, 2.10mmol)的甲苯(4mL)溶
液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐酸
(20mL)，饱和食盐水(20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝20:1)得
黄色固体161mg，收率为50.85％，熔点：93-94℃。
[1327] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),7.33-7.30(m,4H),7.26-7.23 (m,1H),7.15(t,J＝2.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.92-6.82(m,3H),6.63(dd, J1＝
8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.15(t,J ＝7.2Hz,
2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.15(t,J ＝7.2Hz,
2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1328] d)4-((3-氯-4-苯乙氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1329] 将4-((3-氯-4-苯乙氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.132 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.32mL， 0.66mmol)，室温反应，
过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得红褐固体40mg，
收率为71.0％，熔点：93-95℃。
过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得红褐固体40mg，
收率为71.0％，熔点：93-95℃。
[1330] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.08(brs,1H),12.12(s,1H),8.01(s, 1H),7.37-7.31(m,5H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.08-7.03(m,2H),6.90(t, J＝
8.8Hz,1H),6.58(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.05(t, J＝
6.4Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.92,148.16,144.29(d, J＝236.8Hz),
138.79,138.42,134.34(d,J＝2.2Hz),129.60,129.07,128.73,126.98(d, J＝15.1Hz),
126.77,122.54(d,J＝4.7Hz),122.23,120.03,118.13,115.52,109.71(d, J＝16.8Hz),
107.38,103.59(d,J＝5.6Hz),70.18,35.55；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C22H17O3N2ClF[M+
H]+:411.0906,Found 411.0889.
8.8Hz,1H),6.58(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.05(t, J＝
6.4Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.92,148.16,144.29(d, J＝236.8Hz),
138.79,138.42,134.34(d,J＝2.2Hz),129.60,129.07,128.73,126.98(d, J＝15.1Hz),
126.77,122.54(d,J＝4.7Hz),122.23,120.03,118.13,115.52,109.71(d, J＝16.8Hz),
107.38,103.59(d,J＝5.6Hz),70.18,35.55；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C22H17O3N2ClF[M+
H]+:411.0906,Found 411.0889.
[1331] 实施例92
[1332] 4-((3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1333]
[1334] a)2-(2-氯-4-硝基苯氧基)乙基-1-基
[1335] 将2-氯-4-硝基苯酚(1.74g,10mmol)、碳酸钾(6.9g,50mmol)溶于DMF (30mL)中，加入2-溴乙醇(2.2mL,30mmol)升温至80℃，反应16h。浓缩，加入EA(20mL×2)，水(10mL)萃
取，有机相合并无水硫酸镁干燥，得黄白色固体1.345g，收率61.8％，熔点：111-112℃。
取，有机相合并无水硫酸镁干燥，得黄白色固体1.345g，收率61.8％，熔点：111-112℃。
[1336] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.16(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),4.26(t,J＝4.4Hz,2H),4.07(t,J＝4.4 Hz,2H).
[1337] b)2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙基-1-基
[1338] 将氯化铵(2.7g,50.4mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(942mg,16.8 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入2-(2-氯-4-硝基苯氧基) 乙基-1-基(1.22g,
5.6mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应1h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析
(P/E＝3:1～1:1)得类白色固体 647mg，收率为61.6％，熔点：64-65℃。
5.6mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流反应1h，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA
(20mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL× 3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析
(P/E＝3:1～1:1)得类白色固体 647mg，收率为61.6％，熔点：64-65℃。
[1339] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz, 1H),6.54(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.06(t,J＝4.4Hz,2H),3.92(t,J＝4.4Hz, 2H,3.51
(brs,2H).
(brs,2H).
[1340] c)4-((3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1341] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于甲苯(16mL)中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,2.1mL
H2O)，搅拌均匀后，加入2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙基-1- 基(394mg，2.10mmol)的甲苯
(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐
酸(20mL)，饱和食盐水 (20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1
～3:1) 得黄色固体82mg，收率为29.9％，熔点：191-192℃。
H2O)，搅拌均匀后，加入2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙基-1- 基(394mg，2.10mmol)的甲苯
(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，5N盐
酸(20mL)，饱和食盐水 (20mL×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1
～3:1) 得黄色固体82mg，收率为29.9％，熔点：191-192℃。
[1342] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(s,1H),7.16(t,J＝2.8Hz,1H),7.12(s, 1H),6.94-6.90(m,3H),6.69(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),4.13(t,J
＝4.8Hz,2H),3.973(t,J＝4.8Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
＝4.8Hz,2H),3.973(t,J＝4.8Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1343] d)4-((3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1344] 将4-((3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30mg,0.076 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(0.76mL, 0.38mmol)，室温
反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体
12mg，收率为43％，熔点：208-210℃。
反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M盐酸调节pH 2～3，析出固体，过滤得褐色固体
12mg，收率为43％，熔点：208-210℃。
[1345] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.13(s,1H),8.01(s,1H),7.32(t,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.91(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.0 Hz,1H),6.58
(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.01(t,J＝4.8Hz,2H),3.72(t,J＝4.8 Hz,2H)；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C22H17O3N2ClF[M+H]+:411.0906,Found 411.0889.
(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.01(t,J＝4.8Hz,2H),3.72(t,J＝4.8 Hz,2H)；HRMS
(ESI):m/z,Calcd.for C22H17O3N2ClF[M+H]+:411.0906,Found 411.0889.
[1346] 实施例93
[1347] 4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1348]
[1349] a)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯
[1350] 将3-氯-4-氟硝基苯(1.0g,5.7mmol)，KOH(384mg,6.84mmol)溶于乙腈 (30mL)中，加入N-Boc-4-羟基吡咯(1.15g,5.7mmol)，80℃反应24h。浓缩，加入EA(20mL)，水(20mL×2)
萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E ＝10:1～5:1)得类白色固体1.436g，收率
70.7％，熔点：101-102℃。
萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E ＝10:1～5:1)得类白色固体1.436g，收率
70.7％，熔点：101-102℃。
[1351] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),3.65-3.51(m,4H), 1.98-1.85(m,
4H),1.48(s,9H).
4H),1.48(s,9H).
[1352] b)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯
[1353] 将氯化铵(1.62g,30.24mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(564mg,10.08 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入4-(2-氯-4-硝基苯氧基) 哌啶-1-氨基甲酸
叔丁酯(1.2g,3.36mmol)，80℃反应6h反应完全。浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食
盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得棕色油状物
1.07g，收率为98.0％。
叔丁酯(1.2g,3.36mmol)，80℃反应6h反应完全。浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食
盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得棕色油状物
1.07g，收率为98.0％。
[1354] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz, 1H),6.51(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),3.76-3.69(m,2H), 3.52(brs,2H),
3.34-3.28(m,2H),1.89-1.73(m,4H),1.47(s,9H).
3.34-3.28(m,2H),1.89-1.73(m,4H),1.47(s,9H).
[1355] c)4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1356] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.58mmol)溶于toluene(10mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(53mg,0.06mmol)，Davephos(46mg,0.12mmol)和K3PO4 (333mg,1.57mmol,
1.6mL H2O)，搅拌均匀后，加入4-(4-氨基-2-氯苯氧基)哌啶 -1-氨基甲酸叔丁酯(513mg,
1.57mmol)的甲苯(5mL)溶液，氩气保护下，回流反应12h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)
溶解残留物，饱和食盐水洗 (20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得类白
色固体177mg，收率为63.5％，熔点：143-145℃。
1.6mL H2O)，搅拌均匀后，加入4-(4-氨基-2-氯苯氧基)哌啶 -1-氨基甲酸叔丁酯(513mg,
1.57mmol)的甲苯(5mL)溶液，氩气保护下，回流反应12h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)
溶解残留物，饱和食盐水洗 (20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得类白
色固体177mg，收率为63.5％，熔点：143-145℃。
[1357] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(s,1H),7.16(t,J＝2.4Hz,1H),7.10 (d,J＝2.0Hz,1H),6.94-6.85(m,3H),6.70(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.67(brs, 1H),4.42
(q,J＝7.2Hz,2H),4.42-4.37(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.41-3.35(m,2H), 1.94-1.78(m,
4H),1.47(s,9H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
(q,J＝7.2Hz,2H),4.42-4.37(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.41-3.35(m,2H), 1.94-1.78(m,
4H),1.47(s,9H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
[1358] d)4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1359] 将4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.19mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH 溶液(1.88mL,
0.94mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH近中性，析出固
体，过滤得淡黄色固体94mg，收率为99.3％，熔点：145-146℃。
0.94mmol)，室温反应，过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用 1M盐酸调节pH近中性，析出固
体，过滤得淡黄色固体94mg，收率为99.3％，熔点：145-146℃。
[1360] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.02(s,1H),7.17(s,1H), 7.13-7.10(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(t,J＝8.4Hz,1H),6.62(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝
1.6Hz,1H),4.44(m,1H),3.63-3.60(m,2H),3.25-3.21(m,2H),1.87-1.84(m, 2H),1.60-
+
1.56(m,2H),1.41(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C20H20O3N3ClF [M-Boc+H] :
404.1172,Found 404.1164.
1.6Hz,1H),4.44(m,1H),3.63-3.60(m,2H),3.25-3.21(m,2H),1.87-1.84(m, 2H),1.60-
+
1.56(m,2H),1.41(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C20H20O3N3ClF [M-Boc+H] :
404.1172,Found 404.1164.
[1361] 实施例94
[1362] 4-((3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
[1363]
[1364] 将4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(50 mg,0.11mmol)溶于DCM(4mL)中，加入TFA(0.07mL,0.99mmol)，室温反应过夜。浓缩，
加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得土黄色固体44mg，收率为 88.7％，熔点：201-203℃。
加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得土黄色固体44mg，收率为 88.7％，熔点：201-203℃。
[1365] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.16(s,1H),8.78(brs,1H),8.11(s, 1H),7.30-6.93(m,5H),6.65(s,1H),4.55(s,1H),3.35-3.11(m,4H),2.06-1.88(m,4H)； HRMS
(ESI):m/z,Calcd for C20H20O3N3ClF[M+H]+:404.1172,Found 404.1164.
(ESI):m/z,Calcd for C20H20O3N3ClF[M+H]+:404.1172,Found 404.1164.
[1366] 实施例95
[1367] 4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1368]
[1369] a)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯
[1370] 将3-氯-4-氟硝基苯(872mg,4.97mmol)，KOH(335mg,5.96mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入N-Boc-3-羟基吡咯(1.0g,4.97mmol)，80℃反应过夜。浓缩，加入EA(20mL)，水(20mL
×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得棕色油状物1.538g，收
率86.9％。
×2)萃取，有机相合并无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1～5:1)得棕色油状物1.538g，收
率86.9％。
[1371] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J1＝9.2 Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),3.78-3.74(m,1H), 3.57-3.46(m,
3H),2.09-2.03(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.39(s, 9H).
3H),2.09-2.03(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.39(s, 9H).
[1372] b)3-(2-氯-4-氨基苯氧基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯
[1373] 将氯化铵(1.62g,30.24mmol)溶于水(10mL)中，加入到铁粉(564mg,10.08 mmol)的乙醇(30mL)混浊液中，升温至80℃搅拌，加入3-(2-氯-4-硝基苯氧基) 哌啶-1-氨基甲酸
叔丁酯(1.2g,3.36mmol)，80℃反应6h反应完全。浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食
盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得棕色油状物
0.97g，收率为88.6％。
叔丁酯(1.2g,3.36mmol)，80℃反应6h反应完全。浓缩，加入 EA(30mL)溶解残留物，饱和食
盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝5:1)得棕色油状物
0.97g，收率为88.6％。
[1374] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.86(s,1H),6.74(s,1H),6.54(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.74-3.47(m,2H),3.38-3.14(m,2H),2.10-1.95(m, 1H),1.93-
1.75(m,2H),1.54-1.48(m,1H),1.43(s,9H).
1.75(m,2H),1.54-1.48(m,1H),1.43(s,9H).
[1375] c)4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1376]
[1377] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.7mmol)溶于toluene(16mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)，Davephos(55mg,0.14mmol)和K3PO4 (446mg,2.1mmol,
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-(2-氯-4-氨基苯氧基)哌啶-1- 氨基甲酸叔丁酯(686mg,
2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)
溶解残留物，饱和食盐水(20mL ×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝
10:1)得黄色固体 240mg，收率为64.5％，熔点：154-155℃。
2.1mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-(2-氯-4-氨基苯氧基)哌啶-1- 氨基甲酸叔丁酯(686mg,
2.10mmol)的甲苯(4mL)溶液，氩气保护下，回流反应20h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)
溶解残留物，饱和食盐水(20mL ×3)，水(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝
10:1)得黄色固体 240mg，收率为64.5％，熔点：154-155℃。
[1378] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(s,1H),7.17(t,J＝2.8Hz,1H),7.09 (brs,1H),6.93-6.86(m,3H),6.68(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.67(s,1H),4.42 (q,J＝
7.2Hz,2H),4.14(m,1H),3.98-3.17(m,4H),2.05-1.86(m,2H),1.60-1.39(m, 14H).
7.2Hz,2H),4.14(m,1H),3.98-3.17(m,4H),2.05-1.86(m,2H),1.60-1.39(m, 14H).
[1379] d)4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1380]
[1381] 将4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.19mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH 溶液(1.88mL,
0.94mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M 盐酸调节pH近中性，析出固体，
过滤得灰白色固体92mg，收率为97.1％，熔点： 118-120℃。
0.94mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入水(1mL)，冰浴下用1M 盐酸调节pH近中性，析出固体，
过滤得灰白色固体92mg，收率为97.1％，熔点： 118-120℃。
[1382] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.17(s,1H),8.05(brs,1H),7.33(t,J＝ 2.4Hz,1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),7.04(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4 Hz,
1H),6.92(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.35-4.21(m,1H),3.74-3.59(m,2H), 3.08(m,
2H),1.85-1.79(m,2H),1.45-1.17(m,11H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C20H20O3N3ClF[M+H-
Boc]+:404.1172,Found 404.1169.
1H),6.92(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.35-4.21(m,1H),3.74-3.59(m,2H), 3.08(m,
2H),1.85-1.79(m,2H),1.45-1.17(m,11H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C20H20O3N3ClF[M+H-
Boc]+:404.1172,Found 404.1169.
[1383] 实施例96
[1384] 4-((3-氯-4-(哌啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的三氟乙酸盐
[1385]
[1386] 将4-((4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-氯)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(50 mg,0.11mmol)溶于DCM(4mL)中，加入TFA(0.07mL,0.99mmol)，室温反应过夜。浓缩，
加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得褐色固体31mg，收率为62.5％，熔点：143-145℃。
加入乙醚浓缩后有固体析出，过滤得褐色固体31mg，收率为62.5％，熔点：143-145℃。
[1387] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.07(brs,1H),12.23(s,1H),8.93(brs, 1H),8.67(brs,1H),8.18(s,1H),7.31(s,1H),7.19-7.16(m,2H),7.06(dd,J1＝8.8Hz, J2＝
2.0Hz,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),6.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.44 (m,1H),
3.41-3.23(m,2H),3.08(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.81-1.69(m,2H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd for C20H20O3N3ClF[M+H]+:404.1172,Found 404.1173.
2.0Hz,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),6.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.44 (m,1H),
3.41-3.23(m,2H),3.08(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.81-1.69(m,2H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd for C20H20O3N3ClF[M+H]+:404.1172,Found 404.1173.
[1388] 实施例97
[1389] 7-氟-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1390]
[1391] a)4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1392] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(170mg,0.59mmol)、Pd2(dba)3(54mg,0.06 mmol)，X-phos(57mg,0.12mmol)、Cs2CO3(583mg,1.78mmol)、2-甲氧基-4- 氨基嘧啶(223mg,
1.78mmol)加入到微波管中，加入1,4-二氧六环(3mL)溶解，氩气保护下，微波100℃反应
45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝3:2)得类白色固体113mg，产率为57.65％,熔点：237-238℃。
1.78mmol)加入到微波管中，加入1,4-二氧六环(3mL)溶解，氩气保护下，微波100℃反应
45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱
层析(P/E＝3:2)得类白色固体113mg，产率为57.65％,熔点：237-238℃。
[1393] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.24(brs,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H), 7.17-7.14(m,2H),7.04(dd,J1＝10.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.91(brs,1H),6.20(d,J＝ 6.0Hz,1H),4.43
(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[1394] b)4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
[1395] 将4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.21mmol) 溶于溶于THF(2mL)和EtOH(4mL)中，加入1M NaOH溶液(1.05mL,1.05mmol)，室温反应24h。浓
缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色固体64mg，产率为
100％,熔点：>250℃。
缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色固体64mg，产率为
100％,熔点：>250℃。
[1396] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.50(s,1H),10.78(brs,1H),8.13(d,J ＝6.8Hz,1H),7.55(brs,1H),7.40(s,1H),7.14(dd,J1＝11.8Hz,J2＝8.8Hz,1H), 6.72(brs,
1H),3.94(s,3H).
1H),3.94(s,3H).
[1397] 实施例98
[1398] 4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1399]
[1400] a)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1401] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mgv0.92mmol)和 3,4,5-三甲氧基苯胺
(169mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2 mL)中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA (20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝1:1～D/M ＝10:1)得类白色固体85mg，产率为64.6％，熔点：>250℃。
(169mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2 mL)中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA (20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝1:1～D/M ＝10:1)得类白色固体85mg，产率为64.6％，熔点：>250℃。
[1402] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.60(s,1H),9.81(s,1H),8.16(s,1H), 7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),6.58(s,2H),4.31(q,J＝ 7.2Hz,
2H),3.77(s,6H),3.63(s,3H),2.02(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),3.77(s,6H),3.63(s,3H),2.02(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[1403] b)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1404]
[1405] 将4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.12 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.17mL, 0.585mmol)，室温
反应12h。原料溶解度差，大量剩余。浓缩，加入甲醇(40mL) 溶解，补加0.5M NaOH溶液
(1.17mL,0.585mmol)，r.t.反应3d，原料消失，旋干，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，
析出固体，过滤，干燥，得棕色固体39mg，产率为83.5％,熔点：>250℃。
反应12h。原料溶解度差，大量剩余。浓缩，加入甲醇(40mL) 溶解，补加0.5M NaOH溶液
(1.17mL,0.585mmol)，r.t.反应3d，原料消失，旋干，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，
析出固体，过滤，干燥，得棕色固体39mg，产率为83.5％,熔点：>250℃。
[1406] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.61(s,1H),11.49(s,1H),9.81(s,1H), 8.14(s,1H),7.38(s,1H),7.34(s,1H),7.14(s,1H),6.58(s,2H),3.77(s,6H),3.62(s, 3H),
2.01(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C20H22O6N3[M+H]+:400.1503,Found 400.1498.
2.01(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C20H22O6N3[M+H]+:400.1503,Found 400.1498.
[1407] 实施例99
[1408] 4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1409]
[1410] a)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1411] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和对甲氧基苯胺(115mg,
0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微波反应
0.5h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1) 得淡黄色固体84mg，产率为73.7％，熔点：
214-215℃。
0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微波反应
0.5h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1) 得淡黄色固体84mg，产率为73.7％，熔点：
214-215℃。
[1412] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.65(s,1H),9.02(s,1H),7.72(s,1H), 7.36-7.35(m,1H),7.26-7.21(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.66(dd,J1＝3.6Hz,J2＝1.6 Hz,
1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,3H),2.05(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,3H),2.05(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
[1413] b)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1414] 将4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.16mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.82mL,0.82mmol)， 40℃反应4h。浓缩，
冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体53mg，产率为95.7％,熔
点：228-229℃。
冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体53mg，产率为95.7％,熔
点：228-229℃。
[1415] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.41(d,J＝1.2Hz,1H),9.70(s,1H), 7.45(s,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.55(d,J＝ 1.6Hz,1H),
3.74(s,3H),1.98(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H18O4N3 [M+H]+:340.1292,Found
340.1286；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.43, 163.18,154.82,139.66,139.37,
138.11,136.09,126.07,122.60,114.93,114.91,107.10, 95.13,93.57,55.76,24.60.
3.74(s,3H),1.98(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H18O4N3 [M+H]+:340.1292,Found
340.1286；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.43, 163.18,154.82,139.66,139.37,
138.11,136.09,126.07,122.60,114.93,114.91,107.10, 95.13,93.57,55.76,24.60.
[1416] 实施例100
[1417] 4-((4-氰基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1418]
[1419] a)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1420] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.62mmol)、Pd2(dba)3(56 mg,0.06mmol)，X-phos(59mg,0.12mmol)、Cs2CO3(601mg,1.85mmol)和对氰基苯胺(115mg,
1.85mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，110℃微波反应1h，
原料消失。乙酸乙酯(20mL)，5N盐酸(20 mL)，水(20mL×2)萃取，有机相柱层析(P/E＝1:1)
得淡黄色固体168mg，产率为75.37％，熔点：>250℃。
1.85mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，110℃微波反应1h，
原料消失。乙酸乙酯(20mL)，5N盐酸(20 mL)，水(20mL×2)萃取，有机相柱层析(P/E＝1:1)
得淡黄色固体168mg，产率为75.37％，熔点：>250℃。
[1421] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.88(s,1H),9.22(s,1H),8.22(s,1H), 7.90(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.26(t,J＝1.6Hz,1H),7.23-7.22 (m,
1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
[1422] b)4-((4-氰基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1423] 将4-((4-氰基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(120mg,0.33mmol) 溶于THF(3mL)和EtOH(3mL)中，加入1M LiOH溶液(1.66mL,1.66mmol)， 40℃反应3h。浓缩，
冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色固体110mg，产率为99.4％。
冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色固体110mg，产率为99.4％。
[1424] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.66(d,J＝2.0Hz,1H),9.92(s,1H), 8.92(s,1H),7.67(m,1H),7.64-7.61(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.16(d,J＝1.6Hz, 1H),7.14(dd,
J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),2.04(s,3H).
J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),2.04(s,3H).
[1425] 实施例101
[1426] 4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1427]
[1428] a)4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1429] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和对三氟甲氧基苯胺
(165mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1) 得类白色固体94mg，产率为72.5％，熔
点：>250℃。
(165mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1) 得类白色固体94mg，产率为72.5％，熔
点：>250℃。
[1430] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):9.13(s,1H),7.82(s,1H),7.37-7.30(m, 3H),7.26-7.23(m,2H),7.07(t,J＝2.0Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.08(s,3H), 1.35
(t,J＝7.2Hz,3H).
(t,J＝7.2Hz,3H).
[1431] b)4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1432] 将4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.14 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.71mL,0.71 mmol)，40℃反应6h。
浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄绿色固体52mg，产率为
92.86％，熔点：244-246℃。
浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黄绿色固体52mg，产率为
92.86％，熔点：244-246℃。
[1433] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.54(s,1H),9.82(s,1H),8.38(s,1H), 7.58(s,1H),7.26(s,5H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),2.02(s,3H)；HRMS(ESI):m/z, Calcd.for
C18H15O4N3F3[M+H]+:394.1009,Found 394.1003.
C18H15O4N3F3[M+H]+:394.1009,Found 394.1003.
[1434] 实施例102
[1435] 4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1436]
[1437] a)4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1438] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和对三氟甲基苯胺
(165mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氩气保护， 80℃反应2h，原料消失。直接拌
样柱层析(P/E＝1:1)得类白色固体，滤饼用溶剂(P/E＝10:1)洗，得白色固体98mg，产率为
78.6％，熔点：>250℃。
(165mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氩气保护， 80℃反应2h，原料消失。直接拌
样柱层析(P/E＝1:1)得类白色固体，滤饼用溶剂(P/E＝10:1)洗，得白色固体98mg，产率为
78.6％，熔点：>250℃。
[1439] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.84(s,1H),9.19(s,1H),8.05(s,1H), 7.88(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H), 7.22
(d,J＝2.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H). b)4-((4-
三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
(d,J＝2.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H). b)4-((4-
三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1440] 将4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.15 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.74mL,0.71 mmol)，40℃反应3h。
浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅绿色固体46mg，产率为
82.4％，熔点：>250℃。
浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅绿色固体46mg，产率为
82.4％，熔点：>250℃。
[1441] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.62(s,1H),9.88(s,1H),8.71(s,1H), 7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H), 7.13(d,J
＝0.8Hz,1H),2.02(s,3H).
＝0.8Hz,1H),2.02(s,3H).
[1442] 实施例103
[1443] 4-((4-二氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1444]
[1445] a)4-((4-二氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1446] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和对二氟甲基苯胺
(165mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氩气保护， 80℃反应12h，原料消失。直接拌
样柱层析(P/Acetone＝2:1)得类白色固体47mg，产率为37.9％，熔点：234-236℃。
(165mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氩气保护， 80℃反应12h，原料消失。直接拌
样柱层析(P/Acetone＝2:1)得类白色固体47mg，产率为37.9％，熔点：234-236℃。
[1447] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.74(s,1H),9.10(s,1H),7.78(s,1H), 7.34-7.30(m,3H),7.15-7.11(m,2H),6.99-6.98(m,1H),6.89(t,J＝74.8Hz,1H),4.33 (q,
J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
[1448] b)4-((4-二氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1449] 将4-((4-二氟甲基苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.10 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.52mL,0.52 mmol)，40℃反应3h。
浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体37mg，产率为
99.5％。
浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体37mg，产率为
99.5％。
[1450] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.50(d,J＝1.6Hz,1H),9.79(s,1H), 7.53(s,1H),7.29(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.13-7.10(m, 2H),7.11(t,J
＝74.8Hz,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),2.01(s,3H).
＝74.8Hz,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),2.01(s,3H).
[1451] 实施例104
[1452] 4-((4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1453]
[1454] a)4-((4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1455] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(90mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(26mg, 0.028mmol)，X-phos(26mg,0.055mmol)、Cs2CO3(270mg,0.83mmol)和4- 氟苯胺(92mg,
0.83mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，90℃微波反应
30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(10mL×2)，水洗(10mL×2)，柱
层析(P/E＝2:1)得黄色固体 76mg，产率为77.55％，熔点：218-220℃。
0.83mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，90℃微波反应
30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(10mL×2)，水洗(10mL×2)，柱
层析(P/E＝2:1)得黄色固体 76mg，产率为77.55％，熔点：218-220℃。
[1456] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.88(s,1H),7.63(s,1H),7.28-7.27(m,1H), 7.18-7.12(m,4H),7.07-7.02(m,2H),6.49(d,J＝1.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H), 2.18
(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
[1457] b)4-((4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1458] 将4-((4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.14mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1.0M LiOH溶液(0.7mL,0.7mmol)， 40℃反应24h。浓缩，冰浴
下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体44mg，产率为95.65％，熔点：
224-226℃。
下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体44mg，产率为95.65％，熔点：
224-226℃。
[1459] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(d,J＝1.6Hz,1H),9.76(s,1H), 8.14(s,1H),7.51(s,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.11(m, 2H),6.83(d,J
＝1.2Hz,1H),2.00(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H15O3N3F [M+H]+:328.1092,
Found 328.1091.
＝1.2Hz,1H),2.00(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C17H15O3N3F [M+H]+:328.1092,
Found 328.1091.
[1460] 实施例105
[1461] 4-((3-甲基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1462]
[1463] a)4-((3-甲基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1464] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(120mg,0.37mmol)、Pd2(dba)3(34 mg,0.037mmol)，X-phos(35mg,0.074mmol)、Cs2CO3(362mg,1.11mmol)和 3-甲基-4-氟苯胺
(139mg,1.11mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1)得淡粉色固体81mg，产率为59.6％，熔点：215-217℃。
(139mg,1.11mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1)得淡粉色固体81mg，产率为59.6％，熔点：215-217℃。
[1465] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.62(s,1H),9.78(s,1H),8.12(s,1H), 7.52(s,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.05(m,3H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),4.30 (q,J＝
7.2Hz,2H),2.23(d,J＝0.8Hz,3H),2.01(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
7.2Hz,2H),2.23(d,J＝0.8Hz,3H),2.01(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
[1466] b)4-((3-甲基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1467] 将4-((3-甲基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.135 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.35mL, 0.677mmol)，室温反应
12h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体46mg，
产率为99.6％,熔点：230-232℃。
12h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体46mg，
产率为99.6％,熔点：230-232℃。
[1468] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.64(brs,1H),11.49(d,J＝1.6Hz, 1H),9.77(s,1H),8.08(brs,1H),7.51(s,1H),7.30-7.29(m,1H),7.11(dd,J1＝6.8Hz, J2＝2.4Hz,
1H),7.10-7.04(m,2H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),2.22(d,J＝1.6Hz,3H), 2.01(s,3H)；13C-
NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.42,163.11,155.96(d,J＝ 234.8Hz),139.32,139.30,
138.47,137.93,126.26,124.90(d,J＝18.0Hz),122.69(d,J ＝4.4Hz),118.62(d,J＝
7.7Hz),115.73,115.43(d,J＝15.5Hz),106.93,96.43,94.27, 24.60,14.92(d,J＝
3.0Hz)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H17O3N3F[M+H]+: 342.1249,Found 342.1249.
1H),7.10-7.04(m,2H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),2.22(d,J＝1.6Hz,3H), 2.01(s,3H)；13C-
NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.42,163.11,155.96(d,J＝ 234.8Hz),139.32,139.30,
138.47,137.93,126.26,124.90(d,J＝18.0Hz),122.69(d,J ＝4.4Hz),118.62(d,J＝
7.7Hz),115.73,115.43(d,J＝15.5Hz),106.93,96.43,94.27, 24.60,14.92(d,J＝
3.0Hz)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H17O3N3F[M+H]+: 342.1249,Found 342.1249.
[1469] 实施例106
[1470] 4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1471]
[1472] a)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1473] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-甲氧基-4-氟苯胺
(130mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1～1:1)得黄色固体76mg，产率为64.1％，熔点：245-246℃。
(130mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1～1:1)得黄色固体76mg，产率为64.1％，熔点：245-246℃。
[1474] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.62(s,1H),9.79(s,1H),8.21(s,1H), 7.45(s,1H),7.40-7.39(m,1H),7.12(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J1＝ 8.0Hz,J2
＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝0.8Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),4.31(q,J＝7.2 Hz,2H),3.83(s,
3H),2.01(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝0.8Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),4.31(q,J＝7.2 Hz,2H),3.83(s,
3H),2.01(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[1475] b)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1476] 将4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.13 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.3mL,0.65 mmol)，室温反应
36h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得灰色固体46mg，产
率为95.1％,熔点：240-242℃。
36h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得灰色固体46mg，产
率为95.1％,熔点：240-242℃。
[1477] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(s,1H),9.78(s,1H),8.17(brs, 1H),7.44(s,1H),7.31-7.30(m,1H),7.11(ddd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,J3＝0.8Hz, 1H),7.03(dd,J1
＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.76-6.72(m,1H),3.83(s, 3H),2.01(s,3H)；13C-
NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.48,163.14,146.67(d, J＝235.1Hz),147.68(d,J＝
11.2Hz),140.10(d,J＝2.1Hz),139.30,138.00,137.97, 126.37,116.32(d,J＝18.5Hz),
115.43,110.70(d,J＝6.1Hz),106.87,105.43,96.78, 94.37,56.16,24.63；HRMS(ESI):m/
z,Calcd.for C18H17O4N3F[M+H]+:358.1198, Found 358.1194.
＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.76-6.72(m,1H),3.83(s, 3H),2.01(s,3H)；13C-
NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.48,163.14,146.67(d, J＝235.1Hz),147.68(d,J＝
11.2Hz),140.10(d,J＝2.1Hz),139.30,138.00,137.97, 126.37,116.32(d,J＝18.5Hz),
115.43,110.70(d,J＝6.1Hz),106.87,105.43,96.78, 94.37,56.16,24.63；HRMS(ESI):m/
z,Calcd.for C18H17O4N3F[M+H]+:358.1198, Found 358.1194.
[1478] 实施例107
[1479] 4-((3-乙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1480]
[1481] a)2-乙氧基-1-氟-4-硝基苯
[1482] 将2-氟-5-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)、碳酸钾(878mg,6.37mmol)溶于 DMF(8mL)中，加入碘乙烷(595mg,3.82mmol)室温反应1.5h，原料消失。反应液倒入冰水中，析出固体，
过滤干燥得类白色固体563mg，产率为95.59％，熔点：63-64℃。
过滤干燥得类白色固体563mg，产率为95.59％，熔点：63-64℃。
[1483] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87-7.84(m,2H),7.22-7.17(m,1H),4.20 (q,J＝6.8Hz,2H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H).
[1484] b)2-乙氧基-1-氟-4-氨基苯
[1485] 铁粉(272mg,4.86mmol)、氯化铵(780mg,14.58mmol)溶于乙醇(10mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入2-乙氧基-1-氟-4-硝基苯(300mg,1.62mmol) 的乙醇(6mL)溶液，80℃
反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(20mL×2)
萃取，将有机相旋干，置-20℃冰箱冷冻，析出固体，过滤干燥得棕色固体204mg，收率为
81.1％，熔点：58-60℃。
反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(20mL×2)
萃取，将有机相旋干，置-20℃冰箱冷冻，析出固体，过滤干燥得棕色固体204mg，收率为
81.1％，熔点：58-60℃。
[1486] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.31(dd, J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.16(ddd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,J3＝2.8Hz,1H),4.05 (q,J＝
7.2Hz,2H),3.50(brs,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
7.2Hz,2H),3.50(brs,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
[1487] c)4-((3-乙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1488] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-乙氧基-4-氟苯胺
(143mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1)得黄色固体92mg，产率为74.9％，熔点：103-105℃。
(143mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1)得黄色固体92mg，产率为74.9％，熔点：103-105℃。
[1489] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.61(d,J＝1.6Hz,1H),9.79(s,1H), 8.17(s,1H),7.48(s,1H),7.38(dd,J1＝2.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.12(dd,J1＝11.2Hz, J2＝8.8Hz,
1H),7.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.75 (ddd,J1＝8.8Hz,J2
＝3.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(q,J＝ 7.2Hz,2H),2.01(s,3H),
1.37-1.31(m,6H).
1H),7.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.75 (ddd,J1＝8.8Hz,J2
＝3.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(q,J＝ 7.2Hz,2H),2.01(s,3H),
1.37-1.31(m,6H).
[1490] d)4-((3-乙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1491] 将4-((3-乙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.125 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.26mL, 0.626mmol)，室
温反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固
体33mg，产率为70.97％,熔点：220-222℃。
温反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固
体33mg，产率为70.97％,熔点：220-222℃。
[1492] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.44(s,1H),9.78(s,1H),8.12(s,1H), 7.46(s,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.99(dd, J1＝
8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6 Hz,J3＝
2.8Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C19H19O4N3F[M+H]+:372.1354,Found 372.1349.
8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6 Hz,J3＝
2.8Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C19H19O4N3F[M+H]+:372.1354,Found 372.1349.
[1493] 实施例108
[1494] 4-((3-丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1495]
[1496] a)1-氟-2-丙氧基-4-硝基苯
[1497] 将2-氟-5-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)、碳酸钾(878mg,6.37mmol)溶于 DMF(8mL)中，加入溴丙烷(470mg,3.82mmol)，90℃反应2h，原料消失。反应液倒入冰水中，析出固体，
过滤干燥得黄色固体586mg，易融化，产率为92.4％。
过滤干燥得黄色固体586mg，易融化，产率为92.4％。
[1498] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87-7.83(m,2H),7.22-7.16(m,1H),4.08 (t,J＝6.4Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
[1499] b)1-氟-2-丙氧基-4-氨基苯
[1500] 铁粉(422mg,7.53mmol)、氯化铵(1.21g,22.59mmol)溶于乙醇(10mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入1-氟-2-丙氧基-4-硝基苯(500mg,2.5mmol) 的乙醇(6mL)溶液，80℃
反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(20mL×2)
萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E＝3:1) 得棕色油状物337mg，收率为79.35％。
反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(20mL×2)
萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E＝3:1) 得棕色油状物337mg，收率为79.35％。
[1501] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.85(ddd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,J3＝0.4 Hz,1H),6.32(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.19-6.15(m,1H),3.93(t,J＝6.8Hz, 2H),3.67
(brs,2H),1.87-1.78(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H).
(brs,2H),1.87-1.78(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H).
[1502] c)4-((3-丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1503] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 1-氟-2-丙氧基-4-氨
基苯(157mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环 (2mL)中，充入氩气保护，100
℃微波反应1h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E ＝2:1)得淡黄色固体101mg，产率为
79.52％，熔点：242-244℃。
基苯(157mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环 (2mL)中，充入氩气保护，100
℃微波反应1h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E ＝2:1)得淡黄色固体101mg，产率为
79.52％，熔点：242-244℃。
[1504] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.09(s,1H),7.68(s,1H), 7.53(s,1H),7.34-7.33(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.83-6.79(m,1H),4.32(q,J＝7.2 Hz,
2H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz, 3H),1.03
(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz, 3H),1.03
(t,J＝7.2Hz,3H).
[1505] d)4-((3-丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1506] 将4-((3-丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(65mg,0.153 mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1M LiOH溶液(0.76mL,0.76 mmol)，40℃反
应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体60mg，产率为99.0％,
熔点：248-250℃。
应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体60mg，产率为99.0％,
熔点：248-250℃。
[1507] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(s,1H),9.77(s,1H),8.13(s,1H), 7.45(s,1H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.99(dd, J1＝
7.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6 Hz,J3＝
2.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.01(s,3H),1.80-1.71(m,2H),0.985(t, J＝7.2Hz,
+ 13
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C20H21O4N3F[M+H] :386.1511,Found 386.1501；C-NMR
(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.43,163.11,147.09(d,J＝ 11.4Hz),146.90(d,J＝
235.4Hz),140.02(d,J＝1.9Hz),139.28,138.03,137.95, 126.34,116.34(d,J＝18.6Hz),
115.40,110.75(d,J＝6.2Hz),106.84,106.57,96.79, 94.38,70.32,24.61,22.46,10.75.
7.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6 Hz,J3＝
2.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.01(s,3H),1.80-1.71(m,2H),0.985(t, J＝7.2Hz,
+ 13
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C20H21O4N3F[M+H] :386.1511,Found 386.1501；C-NMR
(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.43,163.11,147.09(d,J＝ 11.4Hz),146.90(d,J＝
235.4Hz),140.02(d,J＝1.9Hz),139.28,138.03,137.95, 126.34,116.34(d,J＝18.6Hz),
115.40,110.75(d,J＝6.2Hz),106.84,106.57,96.79, 94.38,70.32,24.61,22.46,10.75.
[1508] 实施例109
[1509] 4-((3-异丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1510]
[1511] a)1-氟-2-异丙基-4-硝基苯
[1512] 将2-氟-5-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)、碳酸钾(878mg,6.37mmol)溶于 DMF(8mL)中，加入2-碘代丙烷(649mg,3.82mmol)50℃反应2h，原料消失。反应液倒入冰水中，乙酸乙
酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩柱层析(P/E＝10:1) 得淡黄色油状物628mg，产率为
99.05％。
酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩柱层析(P/E＝10:1) 得淡黄色油状物628mg，产率为
99.05％。
[1513] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87-7.82(m,2H),7.22-7.17(m,1H),4.67 (quant,J＝2.0Hz,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,6H).
[1514] b)4-氟-3-异丙基苯胺
[1515] 铁粉(506mg,9.04mmol)、氯化铵(1.45g,27.09mmol)溶于乙醇(10mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入1-氟-2-异丙基-4-硝基苯(600mg,3.01mmol) 的乙醇(6mL)溶液，80℃
反应4h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，水(20mL×2)
萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E ＝3:1)得棕色油状物479mg，收率为93.98％。
反应4h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，水(20mL×2)
萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E ＝3:1)得棕色油状物479mg，收率为93.98％。
[1516] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.85(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H), 6.35(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.22(ddd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,J3＝2.8Hz, 1H),4.52-4.43(m,
1H),3.86(brs,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H).
1H),3.86(brs,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H).
[1517] c)4-((3-异丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1518] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 4-氟-3-异丙基苯胺
(157mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1) 得类白色固体78mg，产率为61.3％，熔
点：129-130℃。
(157mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1) 得类白色固体78mg，产率为61.3％，熔
点：129-130℃。
[1519] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.08(s,1H),7.71(s,1H), 7.51(s,1H),7.31(s,1H),7.07-7.02(m,2H),6.96(dd,J1＝3.2Hz,J2＝1.6Hz,1H), 6.86-
6.81(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.34(t,J＝ 7.2Hz,
3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
6.81(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.34(t,J＝ 7.2Hz,
3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
[1520] d)4-((3-异丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1521] 将4-((3-异丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(56mg, 0.135mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.68mL, 0.68mmol)，40℃反
应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体52mg，产率为
99.6％,熔点：163-165℃。
应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体52mg，产率为
99.6％,熔点：163-165℃。
[1522] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.56(s,1H),11.47(s,1H),9.77(s,1H), 8.10(s,1H),7.46(s,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz, 1H),6.95
(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.91(d,J＝0.8Hz,1H),6.77(ddd,J1＝ 8.8Hz,J2＝3.6Hz,
J3＝2.8Hz,1H),4.57-4.51(m,1H),2.00(s,3H),1.29(d,J＝6.0 Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C20H21O4N3F[M+H]+:386.1511,Found 386.1503；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):168.43,163.18,147.83(d,J＝ 235.4Hz),145.85(d,J＝11.3Hz),140.06(d,J＝
1.7Hz),139.25,138.07,137.90, 126.57,116.59(d,J＝19.3Hz),115.46,111.27(d,J＝
6.4Hz),108.65,106.76,96.93, 94.51,71.72,24.61,22.38.
(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.91(d,J＝0.8Hz,1H),6.77(ddd,J1＝ 8.8Hz,J2＝3.6Hz,
J3＝2.8Hz,1H),4.57-4.51(m,1H),2.00(s,3H),1.29(d,J＝6.0 Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C20H21O4N3F[M+H]+:386.1511,Found 386.1503；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):168.43,163.18,147.83(d,J＝ 235.4Hz),145.85(d,J＝11.3Hz),140.06(d,J＝
1.7Hz),139.25,138.07,137.90, 126.57,116.59(d,J＝19.3Hz),115.46,111.27(d,J＝
6.4Hz),108.65,106.76,96.93, 94.51,71.72,24.61,22.38.
[1523] 实施例110
[1524] 4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1525]
[1526] a)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1527] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-三氟甲氧基-4-氟苯
胺(172mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环 (2mL)中，充入氩气保护，100℃
微波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1) 得白色固体84mg，产率为62.2％，熔点：205-206℃。
胺(172mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环 (2mL)中，充入氩气保护，100℃
微波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1) 得白色固体84mg，产率为62.2％，熔点：205-206℃。
[1528] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.71(s,1H),9.84(s,1H),8.47(s,1H), 7.56(s,1H),7.41(t,J＝10.4Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.25(dd,J1＝6.8Hz,J2＝3.2 Hz,1H),
7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.03(s,3H), 1.32(t,J＝
7.2Hz,3H).
7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.03(s,3H), 1.32(t,J＝
7.2Hz,3H).
[1529] b)4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1530] 将4-((3-三氟甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg, 0.114mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M NaOH溶液(0.57 mL,0.57mmol)，室温
反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤，干燥，得灰色固体
43.7mg，产率为93.4％,熔点：239-241℃。
反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤，干燥，得灰色固体
43.7mg，产率为93.4％,熔点：239-241℃。
[1531] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.67(brs,1H),11.58(s,1H),9.83(s, 1H),8.44(s,1H),7.55(s,1H),7.40(t,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.21(m,3H),7.01(s,1H), 2.02(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H14O4N3F4[M+H]+:412.0915,Found 412.0908.
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C18H14O4N3F4[M+H]+:412.0915,Found 412.0908.
[1532] 实施例111
[1533] 4-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1534]
[1535] a)1-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-硝基苯
[1536] 将2-氟-5-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)、碳酸钾(878mg,6.37mmol)溶于 DMF(8mL)中，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(886mg,3.82mmol)，90℃反应 0.5h，原料消失。反应液倒入
冰水中，析出固体，过滤干燥得黄色固体683mg，产率为89.75％，熔点：30-31℃。
冰水中，析出固体，过滤干燥得黄色固体683mg，产率为89.75％，熔点：30-31℃。
[1537] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.4 Hz,1H),7.94(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.29(dd,J1＝9.6Hz,J2＝9.2Hz,1H), 4.52(q,J＝
7.6Hz,2H).
7.6Hz,2H).
[1538] b)4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺
[1539] 铁粉(422mg,7.53mmol)、氯化铵(1.21g,22.59mmol)溶于乙醇(10mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入1-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-硝基苯(600 mg,2.51mmol)的乙醇
(6mL)溶液，80℃反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加
入水(20mL×2)萃取，将有机相浓缩，柱层析(P/E＝3:1)得淡黄色油状物503mg，收率为
95.85％。
(6mL)溶液，80℃反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加
入水(20mL×2)萃取，将有机相浓缩，柱层析(P/E＝3:1)得淡黄色油状物503mg，收率为
95.85％。
[1540] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.89(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,1H), 6.37(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.31(ddd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,J3＝2.8Hz, 1H),4.38(q,J＝
8.4Hz,2H),3.79(brs,2H).
8.4Hz,2H),3.79(brs,2H).
[1541] c)4-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1542] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 4-氟-3-(2,2,2-三氟
乙氧基)苯胺(195mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4- 二氧六环(2mL)中，充入氩气保
护，100℃微波反应1h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水
洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝2:1)得类白色固体108mg，产率为77.7％，熔点：172-174℃。
乙氧基)苯胺(195mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4- 二氧六环(2mL)中，充入氩气保
护，100℃微波反应1h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水
洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝2:1)得类白色固体108mg，产率为77.7％，熔点：172-174℃。
[1543] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.09(s,1H),7.66(s,1H), 7.55(s,1H),7.34-7.33(m,1H),7.26(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.19(dd,J1＝ 2.8Hz,
J2＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J1＝11.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.94-6.90(m,1H), 4.76(q,J＝
8.4Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.06(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H). d)4-((3-(2,2,2-
三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
J2＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J1＝11.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.94-6.90(m,1H), 4.76(q,J＝
8.4Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.06(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H). d)4-((3-(2,2,2-
三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1544] 将4-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (70mg,0.154mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1M LiOH溶液(0.8mL,0.77mmol)，
40℃反应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体39mg，产率
为59.4％,熔点：250-251℃。
40℃反应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体39mg，产率
为59.4％,熔点：250-251℃。
[1545] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.51(d,J＝1.6Hz,1H),9.80(s,1H), 8.25(s,1H),7.44(s,1H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),7.20(dd,J1＝11.2Hz, J2＝8.8Hz,
1H),7.13(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.85 (ddd,J1＝8.8Hz,J2
＝3.6Hz,J3＝2.8Hz,1H),4.81(q,J＝8.8Hz,2H),2.01(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C19H16O4N3F4[M+H]+:426.1072,Found 426.1061.
1H),7.13(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.85 (ddd,J1＝8.8Hz,J2
＝3.6Hz,J3＝2.8Hz,1H),4.81(q,J＝8.8Hz,2H),2.01(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,Calcd.for
C19H16O4N3F4[M+H]+:426.1072,Found 426.1061.
[1546] 实施例112
[1547] 4-((3-苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1548]
[1549] a)1-氟-2-苯氧基-4-硝基苯
[1550] 将2-氟-5-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)、醋酸铜(578mg,3.18mmol)、苯硼酸(1.16g,9.55mmol)溶于DCM(15mL)中，室温搅拌加入三乙胺(2.23mL, 15.9mmol)，室温反应
过夜，原料消失。硅藻土过滤，滤液加水(20mL)萃取，有机相浓缩柱层析(P)得淡黄色油状物
335mg，收率45.1％。
过夜，原料消失。硅藻土过滤，滤液加水(20mL)萃取，有机相浓缩柱层析(P)得淡黄色油状物
335mg，收率45.1％。
[1551] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8 Hz,1H),7.85(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.33(t,J＝9.6Hz, 1H),7.23(tt,
J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.08-7.05(m,2H).
J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.08-7.05(m,2H).
[1552] b)4-氟-3-苯氧基苯胺
[1553] 铁粉(396mg,7.08mmol)、氯化铵(1.14g,21.24mmol)溶于乙醇(10mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入1-氟-2-苯氧基-4-硝基苯(550mg,2.36mmol) 的乙醇(6mL)溶液，80℃
反应3h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(20mL×2)
萃取，将有机相浓缩，柱层析(P/E＝5:1) 得淡黄色油状436mg，收率为91.02％。
反应3h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(20mL×2)
萃取，将有机相浓缩，柱层析(P/E＝5:1) 得淡黄色油状436mg，收率为91.02％。
[1554] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(m,1H),7.08(tt,J1＝7.6Hz,J2＝ 1.2Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.96(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.42-6.36(m, 2H),
3.93(brs,2H).
3.93(brs,2H).
[1555] c)4-((3-苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1556] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 4-氟-3-苯氧基苯胺
(189mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。直接拌样，柱层析(P/E＝1:1) 得淡黄色固体94mg，产率为68.3％，
熔点：170-171℃。
(189mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应0.5h，原料消失。直接拌样，柱层析(P/E＝1:1) 得淡黄色固体94mg，产率为68.3％，
熔点：170-171℃。
[1557] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.08(s,1H),7.73(s,1H), 7.64(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.28-7.27(m,1H),7.22(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.8Hz, 1H),
7.13-6.97(m,6H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H). d)4-((3-
苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
7.13-6.97(m,6H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H). d)4-((3-
苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1558] 将4-((3-苯氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.134 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.67mL,0.67 mmol)，40℃反
应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体56mg，产率为
99.64％,熔点：170-172℃。
应3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体56mg，产率为
99.64％,熔点：170-172℃。
[1559] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.50(d,J＝1.6Hz,1H),9.83(s,1H), 8.26(s,1H),7.50(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.29(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.8Hz,1H), 7.21(d,J＝
1.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.06-7.01(m,3H),6.95(d,J＝1.2Hz, 1H),6.89(dd,J1
＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),2.03(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C23H19O4N3F[M+H]+:
420.1354,Found 420.1344.
1.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.06-7.01(m,3H),6.95(d,J＝1.2Hz, 1H),6.89(dd,J1
＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),2.03(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C23H19O4N3F[M+H]+:
420.1354,Found 420.1344.
[1560] 实施例113
[1561] 4-((3-苄氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1562]
[1563] a)2-(苄氧基)-1-氟-4-硝基苯
[1564] 将2-氟-5-硝基苯酚(400mg,2.55mmol)、碳酸钾(527mg,3.82mmol)溶于DMF(8mL)中，50℃搅拌0.5h，加入溴苄(523mg,3.06mmol)升温至80℃继续反应2.5h，原料消失。反应
液倒入冰水中，析出固体，过滤干燥得黄色固体 555mg，产率为88.2％，熔点：127-129℃。
液倒入冰水中，析出固体，过滤干燥得黄色固体 555mg，产率为88.2％，熔点：127-129℃。
[1565] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.87 (ddd,J1＝11.2Hz,J2＝4.0Hz,J3＝2.8Hz,1H),7.48-7.34(m,5H),7.22(dd,J1＝10.0 Hz,J2＝
8.8Hz,1H),5.22(s,2H).
8.8Hz,1H),5.22(s,2H).
[1566] b)3-(苄氧基)-4-氟苯胺
[1567]
[1568] 铁粉(340mg,6.07mmol)、氯化铵(974mg,18.2mmol)溶于乙醇(10mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入2-(苄氧基)-1-氟-4-硝基苯(500mg,2.02mmol) 的乙醇(6mL)溶液，80
℃反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL×2)，水
(20mL)萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E ＝5:1)得棕色油状物430mg，收率为97.9％。
℃反应2h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL×2)，水
(20mL)萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E ＝5:1)得棕色油状物430mg，收率为97.9％。
[1569] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45-7.30(m,5H),6.88(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.37(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.22(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6 Hz,J3＝
2.8Hz,1H),5.09(s,2H),3.84(brs,2H).
2.8Hz,1H),5.09(s,2H),3.84(brs,2H).
[1570] c)4-((3-苄氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1571] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-(苄氧基)-4-氟苯
胺(200mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2 mL)中，充入氩气保护，100℃
微波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA (20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝2:1) 得类白色固体116mg，产率为81.1％，熔点：115-117℃。
胺(200mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2 mL)中，充入氩气保护，100℃
微波反应0.5h，原料消失。冷却至室温，加入EA (20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗
(20mL×2)，柱层析(P/E＝2:1) 得类白色固体116mg，产率为81.1％，熔点：115-117℃。
[1572] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.62(d,J＝2.0Hz,1H),9.79(s,1H), 8.20(s,1H),7.47-7.32(m,7H),7.17-7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.78(ddd, J1＝8.4Hz,J2
＝3.6Hz,J3＝2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.02(s, 3H),1.33(t,J＝
7.2Hz,3H).
＝3.6Hz,J3＝2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.02(s, 3H),1.33(t,J＝
7.2Hz,3H).
[1573] d)4-((3-苄氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1574] 将4-((3-苄氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(75mg, 0.163mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1M LiOH溶液(0.8mL, 0.81mmol)，40℃反应
3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得深棕色固体70mg，产率为99.4％,
熔点：157-159℃。
3h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得深棕色固体70mg，产率为99.4％,
熔点：157-159℃。
[1575] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.49(d,J＝1.6Hz,1H),9.82(s,1H), 7.47-7.30(m,7H),7.16-7.11(m,2H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.77(ddd,J1＝8.8Hz, J2＝3.6Hz,
J3＝2.8Hz,1H),5.16(s,2H),2.02(s,3H)；13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):168.63,
163.16,146.93(d,J＝235.2Hz),146.86(d,J＝11.5Hz), 140.19(d,J＝1.8Hz),139.34,
138.03,137.93,137.18,129.02,128.55,128.32,126.44, 116.54(d,J＝18.8Hz),115.55,
111.20(d,J＝5.9Hz),107.01,106.78,97.12,94.60, 70.66,24.69；HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C24H21O4N3F[M+H]+:434.1511,Found 434.1500.
J3＝2.8Hz,1H),5.16(s,2H),2.02(s,3H)；13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):168.63,
163.16,146.93(d,J＝235.2Hz),146.86(d,J＝11.5Hz), 140.19(d,J＝1.8Hz),139.34,
138.03,137.93,137.18,129.02,128.55,128.32,126.44, 116.54(d,J＝18.8Hz),115.55,
111.20(d,J＝5.9Hz),107.01,106.78,97.12,94.60, 70.66,24.69；HRMS(ESI):m/z,
Calcd.for C24H21O4N3F[M+H]+:434.1511,Found 434.1500.
[1576] 实施例114
[1577] 4-((3-环丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1578]
[1579] a)3-环丙基-4-氟苯胺
[1580] 将3-溴-4-氟苯胺(415mg,2.18mmol)、环丙基硼酸(244mg,2.84mmol)、 Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)、三环己基膦(61mg,0.22mmol)、磷酸钾(1.62g, 7.64mmol)溶于甲苯
(12mL)、水(1mL)中，充入氩气保护，100℃反应16h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，
饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20 mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得棕色油状物235mg，产率
为71.2％。
(12mL)、水(1mL)中，充入氩气保护，100℃反应16h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，
饱和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20 mL×2)，柱层析(P/E＝10:1)得棕色油状物235mg，产率
为71.2％。
[1581] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.79(dd,J1＝10.0Hz,J2＝8.8Hz,1H), 6.41(ddd,J1＝8.4Hz,J2＝4.0Hz,J3＝3.2Hz,1H),6.18(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz, 1H),2.06-1.99(m,
1H),0.96-0.91(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
1H),0.96-0.91(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
[1582] b)4-((3-环丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1583] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-环丙基-4-氟苯胺
(140mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1～1:1)得类白色固体64mg，产率为52.6％，熔点：142-144℃。
(140mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应45min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝2:1～1:1)得类白色固体64mg，产率为52.6％，熔点：142-144℃。
[1584] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.59(d,J＝1.6Hz,1H),9.77(s,1H), 8.08(s,1H),7.42(s,1H),7.36(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz, 1H),7.04-7.00
(m,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.78(dd,J＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H), 4.30(q,J＝7.2Hz,
2H),2.06-1.99(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.94(m,2H), 0.75-0.69(m,2H).
(m,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.78(dd,J＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H), 4.30(q,J＝7.2Hz,
2H),2.06-1.99(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.94(m,2H), 0.75-0.69(m,2H).
[1585] c)4-((3-环丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1586] 将4-((3-环丙基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(45mg,0.114 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.14mL, 0.57mmol)，室温
反应48h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体
37.5mg，产率为89.7％,熔点：>250℃。
反应48h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得浅棕色固体
37.5mg，产率为89.7％,熔点：>250℃。
[1587] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(s,1H),11.48(s,1H),9.79(s,1H), 8.06(s,1H),7.42(s,1H),7.28(s,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.87 (s,1H),
6.77(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),2.05-2.00(m,4H),0.99-0.95(m,2H), 0.74-0.70(m,
2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C20H19O3N3F[M+H]+:368.1405, Found 368.1401.
6.77(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),2.05-2.00(m,4H),0.99-0.95(m,2H), 0.74-0.70(m,
2H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C20H19O3N3F[M+H]+:368.1405, Found 368.1401.
[1588] 实施例115
[1589] 4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1590]
[1591] a)4-氟-3-(噻吩-3-基)苯胺
[1592] 将3-溴-4-氟苯胺(450mg,2.37mmol)、2-噻吩硼酸(455mg,3.55mmol)、Pd (OAc)2(27mg,0.12mmol)、三环己基膦(66mg,0.24mmol)、磷酸钾(1.76g,8.3 mmol)溶于甲苯
(12mL)、水(1mL)中，充入氩气保护，100℃反应5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱
和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20mL ×2)，柱层析(P/E＝10:1)得棕色油状物414mg，产率为
90.47％。
(12mL)、水(1mL)中，充入氩气保护，100℃反应5h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱
和食盐水洗(20mL×2)，水洗(20mL ×2)，柱层析(P/E＝10:1)得棕色油状物414mg，产率为
90.47％。
[1593] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.57-7.55(m,1H),7.39-7.35(m,2H), 6.93(dd,J1＝10.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.56 (ddd,J1＝8.8Hz,J2
＝4.0Hz,J3＝3.2Hz,1H),3.55(brs,2H).
＝4.0Hz,J3＝3.2Hz,1H),3.55(brs,2H).
[1594] b)4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1595] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-环丙基-4-氟苯胺
(179mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝1:1)得淡黄色固体96mg，产率为71.38％，熔点：108-110℃。
(179mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL) 中，充入氩气保护，100℃微
波反应30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL
×2)，柱层析(P/E＝1:1)得淡黄色固体96mg，产率为71.38％，熔点：108-110℃。
[1596] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.63(d,J＝1.6Hz,1H),9.82(s,1H), 8.25(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.68(dd,J1＝4.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.52(dd,J1＝ 7.2Hz,J2＝
2.4Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.41(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.24 (dd,J1＝10.8Hz,
J2＝8.8Hz,1H),7.18(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.4Hz,J3＝2.8Hz,1H), 6.99(d,J＝1.6Hz,1H),
4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H). c)4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)
苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
2.4Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.41(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.24 (dd,J1＝10.8Hz,
J2＝8.8Hz,1H),7.18(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.4Hz,J3＝2.8Hz,1H), 6.99(d,J＝1.6Hz,1H),
4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H). c)4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)
苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1597] 将4-((4-氟-3-(噻吩-3-基)苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg, 0.114mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.14 mL,
0.57mmol)，室温反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤，干
燥，得浅棕色固体46mg，产率为98.3％,熔点：192-194℃。
0.57mmol)，室温反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约 2-3，析出固体，过滤，干
燥，得浅棕色固体46mg，产率为98.3％,熔点：192-194℃。
[1598] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.50(d,J＝2.0Hz,1H),9.83(s,1H), 7.87-7.85(m,1H),7.67(dd,J1＝4.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.52(dd,J1＝7.2Hz,J2＝ 2.8Hz,1H),
7.49(t,J＝1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.32(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz, 1H),7.24(dd,J1＝
10.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.18(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.4Hz,J3＝ 2.8Hz,1H),6.99(d,J＝
1.6Hz,1H),2.01(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H17O3N3FS[M+H]+:410.0969,Found
410.0966.
7.49(t,J＝1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.32(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz, 1H),7.24(dd,J1＝
10.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.18(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝4.4Hz,J3＝ 2.8Hz,1H),6.99(d,J＝
1.6Hz,1H),2.01(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C21H17O3N3FS[M+H]+:410.0969,Found
410.0966.
[1599] 实施例116
[1600] 4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1601]
[1602] a)4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1603] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.46mmol)、Pd2(dba)3(42 mg,0.046mmol)，X-phos(44mg,0.092mmol)、Cs2CO3(450mg,1.38mmol)和 2-甲氧基-5-氨基吡啶
(172mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3 mL)中，充入氩气保护，90℃微波
反应60min，原料消失。冷却至室温，加入 EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×
2)，柱层析(P/E＝1:1～D/M ＝10:1)得淡黄色固体94mg，产率为55.3％，熔点：179-181℃。
(172mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3 mL)中，充入氩气保护，90℃微波
反应60min，原料消失。冷却至室温，加入 EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×
2)，柱层析(P/E＝1:1～D/M ＝10:1)得淡黄色固体94mg，产率为55.3％，熔点：179-181℃。
[1604] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.60(d,J＝1.6Hz,1H),9.74(s,1H), 8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.62(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.52(s, 1H),7.41(dd,J1
＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.2 Hz,1H),4.30(q,J＝
7.2Hz,2H),3.84(s,3H),1.99(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.2 Hz,1H),4.30(q,J＝
7.2Hz,2H),3.84(s,3H),1.99(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[1605] b)4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1606] 将4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.136 mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1.0M LiOH溶液(0.68mL, 0.68mmol)，40℃
反应5h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体38mg，产率
为82.6％，熔点：239-240℃。
反应5h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体38mg，产率
为82.6％，熔点：239-240℃。
[1607] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H),9.74(s,1H),8.10(d,J＝ 2.4Hz,1H),7.63(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(d,J＝1.6Hz, 1H),6.85(d,J＝
8.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.99(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,Calcd for
C17H17O4N4[M+H]+:341.1244,Found 341.1244.
8.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.99(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,Calcd for
C17H17O4N4[M+H]+:341.1244,Found 341.1244.
[1608] 实施例117
[1609] 4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1610]
[1611] a)4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1612] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.46mmol)、Pd2(dba)3(42 mg,0.046mmol)，X-phos(44mg,0.092mmol)、Cs2CO3(450mg,1.38mmol)和 2-氨基-5-甲氧基吡啶
(172mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3 mL)中，充入氩气保护，100℃微
波反应60min，原料消失。直接拌样，柱层析 (P/E＝3:1)得黄色固体，含部分胺，将混合物溶
于乙酸乙酯(10mL)中，加入 5N盐酸(10mL)，析出黄色固体，过滤干燥得黄色固体44mg，产率
为25.9％，熔点：225-227℃。
(172mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3 mL)中，充入氩气保护，100℃微
波反应60min，原料消失。直接拌样，柱层析 (P/E＝3:1)得黄色固体，含部分胺，将混合物溶
于乙酸乙酯(10mL)中，加入 5N盐酸(10mL)，析出黄色固体，过滤干燥得黄色固体44mg，产率
为25.9％，熔点：225-227℃。
[1613] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.95(s,1H),10.16(s,1H),7.87(s,1H), 7.81(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(d,J ＝9.6Hz,
1H),7.18(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.07(s,3H),1.32(t, J＝7.2Hz,
3H).
1H),7.18(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.07(s,3H),1.32(t, J＝7.2Hz,
3H).
[1614] b)4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1615] 将4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg,0.11 mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M LiOH溶液(0.54mL, 0.54mmol)，40℃反应
6h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体35mg，产率为
94.7％，熔点：239-240℃。
6h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体35mg，产率为
94.7％，熔点：239-240℃。
[1616] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H),9.74(s,1H),8.10(d,J＝ 2.4Hz,1H),7.66(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(d,J＝1.6Hz, 1H),6.85(d,J＝
8.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.99(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,Calcd for
C17H17O4N4[M+H]+:341.1244,Found 341.1242.
8.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.99(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,Calcd for
C17H17O4N4[M+H]+:341.1244,Found 341.1242.
[1617] 实施例118
[1618] 4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1619]
[1620] a)4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1621] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.46mmol)、Pd2(dba)3(42 mg,0.046mmol)，X-phos(44mg,0.092mmol)、Cs2CO3(450mg,1.38mmol)和 2-氟-5-氨基吡啶
(155mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，90℃微波
反应60min，原料消失。冷却至室温，直接拌样柱层析(P/E＝2:1)得白色固体113mg，产率为
68.9％，熔点：242-244℃。
(155mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL) 中，充入氩气保护，90℃微波
反应60min，原料消失。冷却至室温，直接拌样柱层析(P/E＝2:1)得白色固体113mg，产率为
68.9％，熔点：242-244℃。
[1622] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.69(d,J＝1.6Hz,1H),9.82(s,1H), 8.39(s,1H),8.11(dd,J1＝2.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.58(s,1H), 7.36(dd,J1＝
2.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.14(dd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.88(d, J＝1.2Hz,1H),4.31
(q,J＝7.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
2.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.14(dd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.88(d, J＝1.2Hz,1H),4.31
(q,J＝7.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[1623] b)4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1624] 将4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg,0.17mmol) 溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1.0M LiOH溶液(0.84mL,0.84mmol)， 40℃
反应4h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红棕色固体54mg，产
率为98.2％，熔点：209-211℃。
反应4h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红棕色固体54mg，产
率为98.2％，熔点：209-211℃。
[1625] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.56(s,1H),9.81(s,1H),8.36(s,1H), 8.09(dd,J1＝2.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J＝1.2 Hz,1H),
7.13(dd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),2.01(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd for C16H14O3N4F[M+H]+:329.1045,Found 329.1043；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):168.51,163.09,157.85(d,J＝228.0Hz), 139.33,138.42(d,J＝4.0Hz),137.86,
137.42(d,J＝6.4Hz),137.30,132.42(d,J＝ 7.5Hz),126.69,115.50,109.94(d,J＝
39.5Hz),106.70,96.97,95.18,24.62.
7.13(dd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),2.01(s,3H)； HRMS(ESI):m/z,
Calcd for C16H14O3N4F[M+H]+:329.1045,Found 329.1043；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):168.51,163.09,157.85(d,J＝228.0Hz), 139.33,138.42(d,J＝4.0Hz),137.86,
137.42(d,J＝6.4Hz),137.30,132.42(d,J＝ 7.5Hz),126.69,115.50,109.94(d,J＝
39.5Hz),106.70,96.97,95.18,24.62.
[1626] 实施例119
[1627] 4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1628]
[1629] a)4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1630] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.46mmol)、Pd2(dba)3(42 mg,0.046mmol)，X-phos(44mg,0.092mmol)、Cs2CO3(450mg,1.38mmol)和 2-氨基-5-甲氧基吡啶
(172mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3 mL)中，充入氩气保护，100℃微
波反应60min，原料消失。直接拌样柱层析(P/E ＝3:1～1:1)得黄色固体124mg，产率为
75.6％，熔点：142-144℃。
(172mg,1.38mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3 mL)中，充入氩气保护，100℃微
波反应60min，原料消失。直接拌样柱层析(P/E ＝3:1～1:1)得黄色固体124mg，产率为
75.6％，熔点：142-144℃。
[1631] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.34(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.65 (s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.13(s,1H),6.93(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),4.38(q, J＝
7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
[1632] b)4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1633] 将4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70mg,0.2mmol) 溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，加入1.0M LiOH溶液(1.0mL,1.0mmol)， 40℃反应24h。浓缩，
冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体39mg，产率为60.47％，熔
点：224-226℃。
冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体39mg，产率为60.47％，熔
点：224-226℃。
[1634] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.56(s,1H),9.90(s,1H),9.02(s,1H), 8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(td,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,
1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),2.05(s, 3H)；HRMS(ESI):
m/z,Calcd for C16H14O3N4F[M+H]+:329.1045,Found 329.1043.
1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),2.05(s, 3H)；HRMS(ESI):
m/z,Calcd for C16H14O3N4F[M+H]+:329.1045,Found 329.1043.
[1635] 实施例120
[1636] 4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸
[1637]
[1638] a)2,3-二甲氧基-5-硝基吡啶
[1639] 将钠()溶于甲醇(40mL)中，加入2-氟-5-硝基苯酚(1.0g,5.30mmol)的甲醇(20mL)中，室温反应30min，原料消失。加入二氯甲烷(80mL×2)，水(40mL)萃取，有机相浓缩，加入
少量石油醚，过滤干燥得淡黄色固体954mg，收率为97.7％，熔点：116-117℃。
少量石油醚，过滤干燥得淡黄色固体954mg，收率为97.7％，熔点：116-117℃。
[1640] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.4Hz, 1H),4.13(s,3H),3.98(s,3H).
[1641] b)3-氨基-5,6-二甲氧基吡啶
[1642] 铁粉(821mg,14.7mmol)、氯化铵(2.35g,44.01mmol)溶于乙醇(15mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入2,3-二甲氧基-5-硝基吡啶(900mg,4.89mmol) 的乙醇(5mL)溶液，80
℃反应3h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL×3)，水
(30mL)萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E ＝1:1)得浅棕色固体661mg，收率为87.8％，熔点：
89-90℃。
℃反应3h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL×3)，水
(30mL)萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E ＝1:1)得浅棕色固体661mg，收率为87.8％，熔点：
89-90℃。
[1643] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz, 1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.38(brs,2H).
[1644] c)4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1645] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.031mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-氨基-5,6-二甲氧基
吡啶(143mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，100℃
微波反应30min，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1～10:1)得类白色固体58mg，产率为
47.3％，熔点：>250℃。
吡啶(143mg,0.92mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(2mL)中，充入氩气保护，100℃
微波反应30min，原料消失。直接拌样柱层析(P/E＝1:1～10:1)得类白色固体58mg，产率为
47.3％，熔点：>250℃。
[1646] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.60(s,1H),9.76(s,1H),8.08(s,1H), 7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.43(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.25(d,J ＝2.0Hz,
1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.80(s, 3H),2.00(s,
3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.80(s, 3H),2.00(s,
3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
[1647] d)4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸
[1648] 将4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg, 0.125mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M LiOH溶液(0.63 mL,0.63mmol)，40℃
反应2h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体44mg，产
率为94.6％，熔点：141-143℃。
反应2h。浓缩，冰浴下用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体44mg，产
率为94.6％，熔点：141-143℃。
[1649] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.46(d,J＝2.0Hz,1H),9.75(s,1H), 7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H), 6.77(d,J＝
1.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),1.99(s,3H)；HRMS(ESI):m/z, Calcd for C18H19O5N4
[M+H]+:371.1350,Found 371.1340.
1.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),1.99(s,3H)；HRMS(ESI):m/z, Calcd for C18H19O5N4
[M+H]+:371.1350,Found 371.1340.
[1650] 实施例121
[1651] 4-((3-环丙氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1652]
[1653] a)2-环丙基甲氧基-1-氟-4-硝基苯
[1654] 将2-氟-5-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)、碳酸钾(878mg,6.36mmol)、环丙基甲基溴(516mg,3.86mmol)溶于DMF(8mL)中，50℃搅拌4h，原料消失。反应液倒入冰水中，析出固体，
过滤干燥得黄色固体672mg，产率为100％，熔点：68-69℃。
过滤干燥得黄色固体672mg，产率为100％，熔点：68-69℃。
[1655] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87-7.82(m,2H),7.23-7.18(m,1H),3.97 (d,J＝7.2Hz,2H),1.33-1.29(m,1H),0.73-0.68(m,2H),0.43-0.39(m,2H).
[1656] b)3-环丙基甲氧基-4-氟苯胺
[1657] 铁粉(716mg,12.78mmol)、氯化铵(2.05g,38.34mmol)溶于乙醇(15mL)、水(4mL)中，80℃搅拌10min，加入2-环丙基甲氧基-1-氟-4-硝基苯(900mg,4.26 mmol)的乙醇(5mL)
溶液，80℃反应10h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(40mL×
2)，水(20mL)萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E＝3:1)得棕色油状物732mg，收率为94.8％。
溶液，80℃反应10h，原料消失，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(40mL×
2)，水(20mL)萃取，将有机相浓缩柱层析(P/E＝3:1)得棕色油状物732mg，收率为94.8％。
[1658] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.85(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.4Hz,1H), 6.30(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.18(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6Hz,J3＝2.8Hz, 1H),3.82(d,J＝
7.2Hz,2H),1.31-1.24(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.36-0.32(m,2H). c)4-((3-环丙基甲氧
基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7.2Hz,2H),1.31-1.24(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.36-0.32(m,2H). c)4-((3-环丙基甲氧
基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1659] 将4-溴-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(28 mg,0.0317mmol)，X-phos(30mg,0.062mmol)、Cs2CO3(301mg,0.92mmol)和 3-环丙基甲氧基-4-
氟苯胺(169mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氩气保护，80℃反应10h，原料消失。
冷却至室温，加入EA(20mL)，5N盐酸(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，有
机相柱层析(P/Acetone＝2:1)得黄色固体48mg，产率为36.7％，熔点：242-244℃。
氟苯胺(169mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氩气保护，80℃反应10h，原料消失。
冷却至室温，加入EA(20mL)，5N盐酸(20 mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，有
机相柱层析(P/Acetone＝2:1)得黄色固体48mg，产率为36.7％，熔点：242-244℃。
[1660] 1H-NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):10.72(s,1H),9.08(s,1H),7.64(s, 1H),7.34-7.33(m,1H),7.09-7.02(m,3H),6.88(ddd,J1＝8.8Hz,J2＝3.6Hz,J3＝2.8 Hz,1H),
4.32(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),2.06(s,3H),1.35(t,J＝7.2 Hz,3H),1.30-
1.26(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.38-0.34(m,2H).
4.32(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),2.06(s,3H),1.35(t,J＝7.2 Hz,3H),1.30-
1.26(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.38-0.34(m,2H).
[1661] d)4-((3-环丙基甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1662] 将4-((3-环丙基甲氧基-4-氟苯基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40 mg,0.09mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M LiOH溶液(0.47 mL,0.47mmol)，40℃
反应4h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体37mg，产率为
99.4％。
反应4h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕褐色固体37mg，产率为
99.4％。
[1663] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.58(brs,1H),11.48(s,1H),9.77(s, 1H),8.12(s,1H),7.44(s,1H),7.29(s,1H),7.11(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.8Hz,1H), 6.99-6.96
(m,2H),6.76-6.72(m,1H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.27-1.23 (m,1H),0.60-
0.56(m,2H),0.35-0.31(m,2H).
(m,2H),6.76-6.72(m,1H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.27-1.23 (m,1H),0.60-
0.56(m,2H),0.35-0.31(m,2H).
[1664] 实施例122
[1665] 4-((1H-吲唑-4-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1666]
[1667] a)1-乙酰基-4-硝基-1H-吲唑
[1668] 将4-硝基吲唑(1.0g,6.13mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入醋酐(1.88 g,18.39mmol)、三乙胺(0.74g,7.35mmol)，室温反应2h。加入EA(20mL)，水洗(20mL×2)，有机
相浓缩柱层析(P/E＝10:1)得白色固体1.17g，产率为93.0％，熔点：144-145℃。
相浓缩柱层析(P/E＝10:1)得白色固体1.17g，产率为93.0％，熔点：144-145℃。
[1669] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.86(dt,J1＝8.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),8.81 (d,J＝0.4Hz,1H),8.30(dd,J1＝7.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.72(dd,J1＝8.0Hz,J2＝ 7.6Hz,1H),
2.86(s,3H).
2.86(s,3H).
[1670] b)1-乙酰基-4-氨基-1H-吲唑
[1671] 将1-乙酰基-4-硝基-1H-吲唑(1.14g,5.56mmol)、Pd/C(228mg)溶于甲醇 (10mL)中，常温常压催化氢化反应3h，原料消失。硅藻土过滤，滤液浓缩柱层析(P/E＝3:1)得浅粉
色固体813mg，产率为83.5％，熔点：130-131℃。
色固体813mg，产率为83.5％，熔点：130-131℃。
[1672] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(d,J＝0.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz, 1H),7.33(dd,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz,1H),6.56(dd,J1＝7.2Hz,J2＝0.4Hz,1H), 4.18(brs,2H),
2.77(s,3H).
2.77(s,3H).
[1673] c)4-((1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1674] 将4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg,0.62mmol)、Pd2(dba)3(56mg,0.062 mmol)，X-phos(59mg,0.12mmol)、Cs2CO3(601mg,1.85mmol)和1-乙酰基-4- 氨基-1H-吲唑
(323mg,1.85mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(4mL) 中，充入氩气保护，90℃微波
反应1h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，
柱层析(P/E＝2:1)得黄色固体 81mg，含部分脱乙酰基保护的产物。产率为31.4％。
(323mg,1.85mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(4mL) 中，充入氩气保护，90℃微波
反应1h，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，
柱层析(P/E＝2:1)得黄色固体 81mg，含部分脱乙酰基保护的产物。产率为31.4％。
[1675] d)4-((1H-吲唑-4-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸
[1676] 将4-((1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)氨基)-6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60mg, 0.14mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M LiOH溶液(1.43 mL,1.43mmol)，40℃反
应2h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体50mg，收率100％，熔
点：>250℃。
应2h。浓缩，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得棕色固体50mg，收率100％，熔
点：>250℃。
[1677] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.55(s,1H),9.83(s,1H),8.17(s,1H), 7.64(s,1H),7.27(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J ＝8.0Hz,
1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),2.01(s,3H)；HRMS (ESI):m/z,
Calcd.for C18H16O3N5[M+H]+:350.1248,Found 350.1241；13C-NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):168.54,163.15,142.03,139.39,137.71,137.14,132.78, 127.56,126.69,116.78,
116.28,107.33,106.29,102.30,101.05,95.93,24.60.
1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),2.01(s,3H)；HRMS (ESI):m/z,
Calcd.for C18H16O3N5[M+H]+:350.1248,Found 350.1241；13C-NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):168.54,163.15,142.03,139.39,137.71,137.14,132.78, 127.56,126.69,116.78,
116.28,107.33,106.29,102.30,101.05,95.93,24.60.
[1678] 实施例123
[1679] 4-((6-氯-2-羧基-1H-吲哚-4-基)胺基)-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸
[1680]
[1681] a)4-氨基-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸乙酯
[1682] 将氰基亚胺基二硫代甲酸甲酯单钾盐(2.0g,11.76mmol)溴乙酸乙酯(1.3mL, 11.76mmol)及三乙胺(3.4mL,23.52mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，回流反应6.5h，原料消
失，停止反应，减压蒸除溶剂，加入水(30mL)，搅拌15min，减压抽滤，干燥得类白色固体
2.3g，产率89.8％，熔点：94-96℃。
失，停止反应，减压蒸除溶剂，加入水(30mL)，搅拌15min，减压抽滤，干燥得类白色固体
2.3g，产率89.8％，熔点：94-96℃。
[1683] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)5.71(brs,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.64 (s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
[1684] b)4-((6-氯-2-(乙氧羰基)-1H-吲哚-4-基)胺基)-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸乙酯
[1685] 取6-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg,0.5mmol)、4-氨基-2-(甲硫基)噻唑 -5-甲酸乙酯(109mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(91.5mg,0.1mmol)、X-Phos(98mg, 0.2mmol)以及
Cs2CO3(488mg,1.5mmol)置于微波反应管中，加入甲苯(4ml) 微波90℃反应，90min后停止反
应，过滤，滤饼用THF与MeOH的混合液洗，浓缩，加入DCM，过滤，滤饼DCM洗，得到黄色固体
110mg，产率50.2％。熔点：>250℃。
Cs2CO3(488mg,1.5mmol)置于微波反应管中，加入甲苯(4ml) 微波90℃反应，90min后停止反
应，过滤，滤饼用THF与MeOH的混合液洗，浓缩，加入DCM，过滤，滤饼DCM洗，得到黄色固体
110mg，产率50.2％。熔点：>250℃。
[1686] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.14(s,1H),9.61(s,1H),7.81(s,1H), 7.06(s,1H),7.05(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.29(q,J＝6.8Hz,2H),2.74(s, 3H),1.32(t,
J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H).
J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H).
[1687] c)4-((6-氯-2-羧基-1H-吲哚-4-基)胺基)-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸
[1688] 取4-((6-氯-2-(乙氧羰基)-1H-吲哚-4-基)胺基)-2-(甲硫基)噻唑-5-甲酸乙酯(100 mg,0.228mmol)，加入EtOH(4.0mmol)，THF(4.0mL),将LiOH(27mg,1.14mmol) 溶于
2.0mL水中，加入反应液中室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用无水乙醚萃取，水
层用稀盐酸调PH值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到棕绿色固体70mg，产率80.4％，熔点>250
℃。
2.0mL水中，加入反应液中室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用无水乙醚萃取，水
层用稀盐酸调PH值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到棕绿色固体70mg，产率80.4％，熔点>250
℃。
[1689] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.26(brs,1H),12.07(s,1H),9.85(s, 1H),7.87(s,1H),7.08(s,1H),7.07(s,1H),2.79(s,3H).
[1690] 实施例124
[1691] 4-((4-氟-3-硝基苯)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1692]
[1693] a)4-((4-氟-3-硝基苯)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1694] 将4-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(282mg,1.0mmol)溶于甲苯(20mL) 中，依次加入Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)，Davephos(79mg,0.2mmol)和K3PO4 (637mg,3.0mmol)的H2O
(3mL)溶液，搅拌均匀后，加入3-硝基-4-氟苯胺(468 mg,3.0mmol)，氩气保护下，回流反应
过夜，原料仍少量剩余。停止反应，冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐
水洗(20mL×3)，水洗 (20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1)得褐色固体105mg，
第二次柱层析(P/E＝10:1)得褐色固体78mg，总收率为51.2％，熔点：220-221℃。
(3mL)溶液，搅拌均匀后，加入3-硝基-4-氟苯胺(468 mg,3.0mmol)，氩气保护下，回流反应
过夜，原料仍少量剩余。停止反应，冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐
水洗(20mL×3)，水洗 (20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(P/E＝10:1)得褐色固体105mg，
第二次柱层析(P/E＝10:1)得褐色固体78mg，总收率为51.2％，熔点：220-221℃。
[1695] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.79(s,1H),7.68(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.5 Hz,1H),7.17(t,J＝10.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.95(s,1H),6.75(s,1H),5.97(s,1H), 4.39(q,
J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
[1696] b)4-((4-氟-3-硝基苯)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1697] 将4-((4-氟-3-硝基苯)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.14mmol) 溶于溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入0.5M NaOH溶液(1.53mL,0.70 mmol)，室温反应过夜。
浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红褐色粉末状固体
40mg，收率为87％。
浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红褐色粉末状固体
40mg，收率为87％。
[1698] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.76(s,1H),11.64(s,1H),8.61(s,1H), 7.77(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.5Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.17(dd,J1＝2.5Hz,J2＝1.0 Hz,1H),
6.86(d,J＝1.0Hz,1H),6.73(d,J＝1.0Hz,1H),2.35(s,3H).
6.86(d,J＝1.0Hz,1H),6.73(d,J＝1.0Hz,1H),2.35(s,3H).
[1699] 实施例125
[1700] 4-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1701]
[1702] a)4-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
[1703] 将4-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(90mg,0.25mmol)、Pd/C(45mg)溶于 THF(5mL)中，常温催化氢化反应8h，反应完全。硅藻土过滤除去Pd/C，滤液浓缩加入乙醚重结晶
得白色固体60mg，收率为72.8％，熔点：151-152℃。
得白色固体60mg，收率为72.8％，熔点：151-152℃。
[1704] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.68(s,1H),7.13(s,1H),6.92(t,J＝9.0Hz, 1H),6.76(s,1H),6.64(s,1H),6.60(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.48-6.46(m, 1H),4.38(q,
J＝7.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
J＝7.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
[1705] b)4-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1706] 将4-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol) 溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1.0M NaOH水溶液(0.76mL)，室温反应，过夜。浓缩，加入
1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黑褐色粉末状固体23mg，产率为
50.3％，熔点：176-178℃。
1mL水，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得黑褐色粉末状固体23mg，产率为
50.3％，熔点：176-178℃。
[1707] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.34(s,1H),7.77(s,1H),7.23(s,1H), 6.87(t,J＝9.0Hz,1H),6.64(m,2H),6.50(s,1H),6.34-6.32(m,1H),5.03(brs,2H), 2.38(s,
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H15O2N3F[M+H]+:300.1143,Found 300.1137.
3H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd.for C16H15O2N3F[M+H]+:300.1143,Found 300.1137.
[1708] 实施例126
[1709] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[1710]
[1711] a)2-((苄氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯
[1712] N-Cbz-2-磷酰甘氨酸三甲酯(6.81g,20.57mmol)溶于DCM(20mL)中，逐滴加入DBU(4.18g,30.86mmol)的DCM(20mL)溶液，室温搅拌20min后，逐滴加入3,5-二溴-4-吡啶甲醛
(4.95g,18.7mmol)的DCM(20mL)溶液，室温反应2h，原料消失，1N HCl(20mL×2)，水(20mL×
2)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，柱层析(P/D＝1:1)得白色固体点1：390mg，点2：2.85g，混
合4.8 g，总收率为91.5％，熔点：(点1)139-141℃；(点2)158-160℃。
(4.95g,18.7mmol)的DCM(20mL)溶液，室温反应2h，原料消失，1N HCl(20mL×2)，水(20mL×
2)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，柱层析(P/D＝1:1)得白色固体点1：390mg，点2：2.85g，混
合4.8 g，总收率为91.5％，熔点：(点1)139-141℃；(点2)158-160℃。
[1713] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63(s,2H),7.64(s,1H),7.43-7.36(m,5H), 5.22(s,2H),3.60(s,3H).
[1714] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58(s,2H),7.35-7.33(m,3H),7.24-7.23 (m,2H),7.11(brs,1H),7.00(s,1H),4.96(s,2H),3.92(s,3H).
[1715] b)4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
[1716] 将2-((苄氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(2.47g,5.25mmol)、 L-proline(121mg,1.05mmol)，碳酸钾(2.17g,15.75mmol)溶于1,4-二氧六环
(40 mL)中，氩气保护，加入CuI(100mg,0.525mmol)，氩气保护下100℃反应24h。冷却至室
温，加入EA(40mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(D/M＝30:1)得白色固
体997mg，产率为74.4％，熔点：228-230℃。
(40 mL)中，氩气保护，加入CuI(100mg,0.525mmol)，氩气保护下100℃反应24h。冷却至室
温，加入EA(40mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(D/M＝30:1)得白色固
体997mg，产率为74.4％，熔点：228-230℃。
[1717] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.95(s,1H),8.84(s,1H),8.35(s,1H), 7.08(s,1H),3.93(s,3H).
[1718] c)1-叔丁氧羰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
[1719] 将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g,5.88mmol)溶于DCM(40mL) 中，加入Boc2O(1.93g,8.8mmol)、TEA(1.65mL,11.76mmol)、DMAP(718 mg,8.8mmol)，室温反
应2h。饱和食盐水洗(40mL×2)，水洗(40mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得白色固体815mg，产
率为33.0％，熔点：90-91℃。
应2h。饱和食盐水洗(40mL×2)，水洗(40mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)得白色固体815mg，产
率为33.0％，熔点：90-91℃。
[1720] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.33(s,1H),8.55(s,1H),8.35(s,1H), 7.07(s,1H),3.97(s,3H),1.66(s,9H).
[1721] d)1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
[1722] 将1-叔丁氧羰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg,0.28mmol)、 Pd2(dba)3(26mg,0.028mmol)，Xantphos(32mg,0.056mmol)、Cs2CO3(273mg, 0.84mmol)和3-
氯-4-氟苯胺(123mg,0.84mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL)中，充入氩气保
护，80℃微波反应30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，
水洗(20mL×2)，柱层析 (P/E＝4:1)得黄色固体101mg，产率为84.9％，熔点：148-149℃。
氯-4-氟苯胺(123mg,0.84mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL)中，充入氩气保
护，80℃微波反应30min，原料消失。冷却至室温，加入EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，
水洗(20mL×2)，柱层析 (P/E＝4:1)得黄色固体101mg，产率为84.9％，熔点：148-149℃。
[1723] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.06(s,1H),8.25(s,1H),7.09(dd,J1＝ 6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),6.01(brs,1H), 3.94(s,3H),
1.66(s,9H).
1.66(s,9H).
[1724] e)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐
[1725] 将1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯 (100mg,0.24mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(0.2mL)，室温反应24h，原料消失。旋干，加
入乙醚过滤干燥得黄色固体82mg，产率为82.8％，熔点： 217-218℃。
入乙醚过滤干燥得黄色固体82mg，产率为82.8％，熔点： 217-218℃。
[1726] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.55(s,1H),9.23(s,1H),8.61(s,1H), 7.92(s,1H),7.68(s,1H),7.56(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz, 1H),7.37-
4.33(m,1H),3.98(s,3H).
4.33(m,1H),3.98(s,3H).
[1727] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[1728] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐 (45mg,0.13mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M NaOH溶液(0.66mL,0.66mmol)，室
温反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节PH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得土黄色固
体37mg，产率为92.5％,熔点：209-211℃。
温反应24h。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节PH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得土黄色固
体37mg，产率为92.5％,熔点：209-211℃。
[1729] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.56(brs,1H),8.75(s,1H),8.46(s, 1H),7.98(s,1H),7.37-7.29(m,3H),7.20-7.18(m,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C14H10O2N3ClF[M+
H]+:306.0440,Found 306.0440.
H]+:306.0440,Found 306.0440.
[1730] 实施例127
[1731] 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
[1732]
[1733] a)2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-7-氧代的3-氯苯甲酸盐
[1734] 将2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(2.0g,10.49mmol)加入正己烷(40mL) 和乙醚(20mL)，混合均匀后，加入mCPBA(2.17g,12.6mmol)，室温搅拌48h。抽滤，滤饼用正己烷和
乙醚的混合液(18mL,2:1)洗剂，干燥，得白色固体2.22g，产率为58.4％。
乙醚的混合液(18mL,2:1)洗剂，干燥，得白色固体2.22g，产率为58.4％。
[1735] b)4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
[1736] 将2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-7-氧代的3-氯苯甲酸盐(3.22g,8.88mmol)、四甲基溴化铵(2.05g,13.3mmol)溶于无水DME(40mL)中，充分搅拌，分次加入甲磺酸酐
(3.125g,17.9mmol)，室温搅拌18h。旋干，加入EA(40mL)溶解，饱和碳酸钠洗(20mL×3)，饱
和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体2.06g，产率为
86.3％。
(3.125g,17.9mmol)，室温搅拌18h。旋干，加入EA(40mL)溶解，饱和碳酸钠洗(20mL×3)，饱
和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝5:1)得白色固体2.06g，产率为
86.3％。
[1737] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.95(brs,1H),8.29(d,J＝4.8Hz,1H), 7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.06(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H). c)1-叔丁
氧羰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
氧羰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
[1738] 将4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.38g,5.12mmol)溶于DCM(40 mL)中，加入Boc2O(1.68g,7.69mmol)、TEA(1.44mL,10.24mmol)、DMAP (626mg,5.12mmol)，室温
反应0.5h。饱和食盐水洗(40mL×2)，水洗(40mL ×2)，柱层析(P/E＝30:1)得白色固体
873mg，产率为46.1％。
反应0.5h。饱和食盐水洗(40mL×2)，水洗(40mL ×2)，柱层析(P/E＝30:1)得白色固体
873mg，产率为46.1％。
[1739] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(d,J＝5.2 Hz,1H),7.14(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.64(s,9H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
[1740] d)1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
[1741] 将1-叔丁氧羰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg,0.54mmol)、 Pd2(dba)3(49mg,0.054mmol)，Xantphos(62mg,0.11mmol)、Cs2CO3(530mg,1.63 mmol)和3-
氯-4-氟苯胺(237mg,1.63mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL)中，充入氩气保
护，80℃微波反应1h，原料消失。冷却至室温，加入 EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水
洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝5:1) 得黄色固体136mg，产率为57.9％，熔点：169-170℃。
氯-4-氟苯胺(237mg,1.63mmol)加入到微波管中，溶于1,4-二氧六环(3mL)中，充入氩气保
护，80℃微波反应1h，原料消失。冷却至室温，加入 EA(20mL)，饱和食盐水洗(20mL×3)，水
洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝5:1) 得黄色固体136mg，产率为57.9％，熔点：169-170℃。
[1742] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.35-7.33(m,1H), 7.17-7.13(m,3H),6.74(brs,1H),6.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H), 1.63(s,9H),
1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
[1743] e)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐
[1744] 将1-叔丁氧羰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 (100mg,0.23mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(0.17mL)，室温反应24 h，原料消失。旋干，
加入少量石油醚，过滤干燥得白色固体99mg，产率为100％，熔点：>250℃。
加入少量石油醚，过滤干燥得白色固体99mg，产率为100％，熔点：>250℃。
[1745] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.26(brs,1H),10.25(s,1H),8.11(d,J ＝6.8Hz,1H),7.66(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(t,J＝8.8Hz, 1H),
7.44-4.42(m,1H),6.71(d,J＝6.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝ 7.2Hz,3H).
7.44-4.42(m,1H),6.71(d,J＝6.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝ 7.2Hz,3H).
[1746] f)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
[1747] 将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的三氟乙酸盐 (60mg,0.14mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)中，加入1M NaOH溶液(0.84mL,0.84mmol)，室
温反应过夜。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色固体
43mg，产率为100％,熔点：>250℃。
温反应过夜。浓缩，加入水(2mL)，用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得白色固体
43mg，产率为100％,熔点：>250℃。
[1748] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.26(brs,1H),10.83(s,1H),8.07(d,J ＝6.8Hz,1H),7.726(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.64(m,1H),7.59(t,J＝8.8Hz, 1H),
7.49-4.45(m,1H),6.70(d,J＝6.8Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C14H10O2N3ClF[M+H
]+:306.0440,Found 306.0441.
7.49-4.45(m,1H),6.70(d,J＝6.8Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,Calcd for C14H10O2N3ClF[M+H
]+:306.0440,Found 306.0441.
[1749] 药理实验：
[1750] 实验例1：酶学水平活性评价
[1751] (1)化合物对IDO1酶抑制活性评价
[1752] 在100μL反应体系中，先将50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM抗坏血酸，200μg/mL过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，加入40μL底物L-色氨酸(0.4mM) 和不同浓度的抑制剂，混合液
37℃预热5min，再向上述混合液内各加入0.05μM hIDO酶(约50nM)，37℃反应30min，酶促反
应后加入30％(w/v)三氟乙酸 40μL终止反应，反应液在65℃加热15min，使之完成从N-甲酰
犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化。然后12000rpm离心10min，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨
基苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生黄颜色，使用酶标仪在492nm 波长处检
测。利用改良寇氏法计算IC50值。抑制活性见表1。
37℃预热5min，再向上述混合液内各加入0.05μM hIDO酶(约50nM)，37℃反应30min，酶促反
应后加入30％(w/v)三氟乙酸 40μL终止反应，反应液在65℃加热15min，使之完成从N-甲酰
犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化。然后12000rpm离心10min，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨
基苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生黄颜色，使用酶标仪在492nm 波长处检
测。利用改良寇氏法计算IC50值。抑制活性见表1。
[1753] 表1.部分化合物对IDO1酶抑制活性
[1754]
[1755] (2)化合物对TDO酶抑制活性评价
[1756] 在100μL反应体系中，先将50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM抗坏血酸，200μg/mL过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，加入40μL底物L-色氨酸(5mM) 和不同浓度的抑制剂，混合液37
℃预热5min，再向上述混合液内各加入0.05μM hTDO酶(约50nM)，37℃反应30min，酶促反应
后加入30％(w/v)三氟乙酸 40μL终止反应，反应液在65℃加热15min，使之完成从N-甲酰犬
尿氨酸到犬尿氨酸的转化。然后12000rpm离心10min，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基
苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生黄颜色，使用酶标仪在492nm 波长处检测。
利用改良寇氏法计算IC50值。抑制活性见表2。
℃预热5min，再向上述混合液内各加入0.05μM hTDO酶(约50nM)，37℃反应30min，酶促反应
后加入30％(w/v)三氟乙酸 40μL终止反应，反应液在65℃加热15min，使之完成从N-甲酰犬
尿氨酸到犬尿氨酸的转化。然后12000rpm离心10min，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基
苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生黄颜色，使用酶标仪在492nm 波长处检测。
利用改良寇氏法计算IC50值。抑制活性见表2。
[1757] 表2.部分化合物对TDO酶抑制活性
[1758]
[1759] 实验例2：动物体内药效学实验：
[1760] 实验方法
[1761] (1)步骤
[1762] 无菌条件下将小鼠PAN02瘤液接种到C57BL/6小鼠右侧腋下。20天后，无菌条件下7
取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，过滤，用生理盐水稀释后计数制成浓度为1.2×10个/
mL肿瘤细胞悬液，于C57BL/6小鼠右侧腋下接种0.2mL/只。接种后次日动物随机分组，每组6
只，称重后给药，待测化合物每天1次，连续给药19天。环磷酰胺腹腔给药，给药1次。第19天
称量体重，处死动物，剥取肿瘤组织并称重，进行拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率
评价抗肿瘤作用强度。
取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，过滤，用生理盐水稀释后计数制成浓度为1.2×10个/
mL肿瘤细胞悬液，于C57BL/6小鼠右侧腋下接种0.2mL/只。接种后次日动物随机分组，每组6
只，称重后给药，待测化合物每天1次，连续给药19天。环磷酰胺腹腔给药，给药1次。第19天
称量体重，处死动物，剥取肿瘤组织并称重，进行拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率
评价抗肿瘤作用强度。
[1763] (2)分组
[1764] 空白对照组，阳性药对照组(环磷酰胺)100mg/kg，口服实施例250mg/kg组。
[1765] (3)药物配制
[1766] (1)阳性药环磷酰胺：精确称取25mg环磷酰胺，加入5mL无菌生理盐水至 5mg/mL，每只动物按体重腹腔给予0.4mL/20g。
[1767] (2)待测化合物
[1768] 精确称取实施例2，加入Tween80 2滴(约50uL)后研磨均匀，加入CMCNa 至目标浓度。每只动物按体重口服给予0.4mL/20g。
[1769] (4)计算方法
[1770] 相对肿瘤增殖率T/C(％)：T/C％＝T/C×100％。(T：治疗组肿瘤重量；C：阴性对照组肿瘤重量)。
[1771] 肿瘤增殖抑制率TGI(％)：TGI＝(1-T/C)×100。(T：治疗组肿瘤重量；C：阴性对照组肿瘤重量)。
[1772] 实验结果
[1773] 给药19天后，处理动物称取肿瘤重量，实施例2在给药量为每天50mg/kg时，对小鼠肿瘤有一定的抑制作用。
[1774] 表3化合物对小鼠PAN02的体内抗肿瘤药效
[1775]
[1776] One-way ANOVA,*P<0.05，***P<0.001
[1777] 1.NA:不适用。
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