一种半乳糖口服组合物及其应用
阅读：267发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种半乳糖口服组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种半乳糖口服组合物，包含半乳糖、缓冲液及抗 氧 化剂，其中半乳糖含量重量百分比为1％至80％；其中所述抗 氧化剂 体积为所述半乳糖口服组合物的0％～99％；其中该抗氧化剂选自由维生素C、亚 硫酸 氢钠(sodium bisulfite)、维生素A、维生素E、类黄 酮 、多酚、 乙二胺四乙酸 ((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、N,N-双[羧甲基]甘胺酸(NTA)所组成的群组；其中该缓冲液选自于由 柠檬酸 缓冲液(citrate buffer)、 磷酸 缓冲液(phosphate buffer)、 醋酸 缓冲液(acetate buffer)、 碳 酸缓冲液(carbonate buffer)及三 乙醇 胺缓冲液(triethanolamine buffer)所组成的群组；该半乳糖口服组合物可以应用于检测个体半乳糖去除能 力 以评估肝脏功能。，下面是一种半乳糖口服组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.一种半乳糖口服组合物，包含半乳糖、缓冲液、抗氧化剂，其中所述半乳糖口服组合物调整酸碱度値为2.0至10.0；其中所述半乳糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、稳定同位素半乳糖、半乳糖衍生物；其中所述抗氧化剂体积为所述半乳糖口服组合物的0％～
99％。
2.如权利要求1所述的半乳糖口服组合物，其中所述抗氧化剂选自于由维生素C、亚硫酸氢钠、维生素A、维生素E、类黄酮、多酚、乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、N,N-双[羧甲基]甘胺酸所组成的群组。
3.如权利要求1所述的半乳糖口服组合物，其中所述缓冲液选自于由柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓冲液、抗坏血酸缓冲液及三乙醇胺缓冲液所组成的群组。
4.如权利要求1所述的半乳糖口服组合物，其中所述半乳糖口服组合物调整酸碱度値为3.0至6.0。
5.如权利要求1所述的半乳糖口服组合物，其中所述半乳糖口服组合物为食品组合物或医药组合物。
6.如权利要求1所述的半乳糖口服组合物，其中所述半乳糖口服组合物可进一步包含乳化剂、着色剂、香料、调味剂、甜味剂、保存剂、赋形剂、增量剂、稳定剂、分散剂。
7.如权利要求6所述的半乳糖口服组合物，其中所述甜味剂选自于由D-山梨醇、D-山梨醇液70％、D-木糖醇、甘草素、甘草酸钠、D-甘露醇、糖精、糖精钠盐、环己基(代)磺酰胺酸钠、环己基(代)磺酰胺酸钙、阿斯巴甜、甜菊醣苷、甘草提取物、醋磺内酯钾、甘草酸铵、甘草酸ㄧ铵、麦芽糖醇、麦芽糖醇糖浆(氢化葡萄糖浆)、异麦芽酮糖醇(巴糖醇)、乳糖醇、单尿甘酸甘草酸、索马甜、赤藻糖醇、蔗糖素和纽甜所组成的群组。
8.如权利要求6所述的半乳糖口服组合物，其中所述香料选自由樱桃、柠檬、莱姆、柑、橙、橘、薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什锦水果、葡萄柚、香草、奶油、巧克力和葡萄所组成的群组。
9.一种如权利要求1所述的半乳糖口服组合物用于制备肝血流状态、肝酶状态或半乳糖的代谢能力检测药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述半乳糖口服组合物每次口服的剂量为0.01～5千克半乳糖/公斤体重。
11.一种半乳糖组合物，包含半乳糖、缓冲液、抗氧化剂，酸碱度値为2.0至10.0，高温加热不会使所述半乳糖组合物变色；其中所述半乳糖是指D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、稳定同位素半乳糖、半乳糖衍生物；其中所述抗氧化剂体积为所述半乳糖口服组合物的0％～
99％。
12.如权利要求11所述的半乳糖组合物，所述半乳糖组合物可以添加至食品、营养品、奶粉中。
13.如权利要求11所述的半乳糖组合物，所述半乳糖组合物可以作为营养增甜剂。
14.如权利要求11所述的半乳糖组合物，其中所述高温是指80摄氏度以上。
一种半乳糖口服组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明是关于一种口服半乳糖配方，可以应用于半乳糖血中浓度的检测。【背景技术】
[0002] 半乳糖为葡萄糖的同分异构体，为乳糖的主要组成之一。在体内半乳糖主 要由肝脏代谢，并可转换成葡萄糖或进而合成肝糖元储存于肝脏中。肝脏病变 对半乳糖的代谢具有显著的影响，因此半乳糖清除能力(GEC)及半乳糖单点血 中浓度(GSP)等可作为临床上定量肝功能的指标。
[0003] 半乳糖清除能力(galactose elimination capacity，GEC)作为人类肝功能定 量测试已实行若干年，然而，半乳糖清除能力测试需取得多个血液样本以建立 标准曲线，在临床应用上有困难，因此有许多研究使用半乳糖单点法(Galactose Single Point，GSP)以评估人类肝功能。肝功能包含肝血流状态、肝状态或半 乳糖的代谢能力。
[0004] Tang HS和Hu OYP(Tang HS and Hu OYP,Digestion 1992；52:222-231)于 1992年在Digestion期刊公开以半乳糖单点法测试慢性肝炎、肝硬化以及肝癌病 患，可以精确测出这些肝脏疾病，另外，半乳糖单点法可以评估剩余肝脏功能 (residual liver function)。半乳糖单点法为FDA基准中所推荐，且已在国人常 见肝病验证过的一种用来评估剩余肝脏功能的极为简便可行的方法。此外，半 乳糖单点法已在美国食品药物管理局(FDA)所出版的指南(Guidance for Industry)中成为建议采用的测试肝功能的方法之一。
[0005] 过去半乳糖单点法是在空腹时，三分钟快速静脉输注0.5g/kg的半乳糖， 经过60分钟后，测量受试者血中半乳糖的浓度，即为其GSP值(单位为μg/ml)。 但静脉注射为侵入式，会带给受试者心理压力，且会造成组织损伤、疼痛或潜 在并发症，尤其对于血管较细且无法合作的小学儿童与学龄前幼童，往往需要 多次尝试才能成功注射。
[0006] 因此，如何设计出一种非侵入式的半乳糖配方，可以利用口服方式给予受 试者，并得以准确检测半乳糖单点法即成为本发明在此欲解决的一重要课题。【发明内容】
[0007] 本发明的目的即在于提供一种半乳糖口服组合物，包含半乳糖、缓冲液、 抗氧化剂，其中该半乳糖口服组合物调整酸碱度値为2.0至10.0；其中该半乳糖 包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、稳定同位素半乳糖、或半乳糖衍生物；其中 所述抗氧化剂体积为所述半乳糖口服组合物的0％～99％。
[0008] 为达前述发明目的，其中该抗氧化剂选自于由维生素C、亚硫酸氢钠 (sodium bisulfite)、维生素A、维生素E、类黄酮、多酚、乙二胺四乙酸 ((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、N,N-双[羧 甲基]甘胺酸(NTA)所组成的群组。
[0009] 为达前述发明目的，其中该缓冲液选自于由柠檬酸缓冲液(citrate buffer)、 磷酸缓冲液(phosphate buffer)、醋酸缓冲液(acetate buffer)、碳酸缓冲液(carbonate buffer)、抗坏血酸缓冲液(ascorbic acid buffer)及三乙醇胺缓冲液(triethanolamine buffer)所组成的群组。
[0010] 为达前述发明目的，其中该半乳糖口服组合物调整酸碱度値为3.0至6.0。
[0011] 为达前述发明目的，其中该半乳糖口服组合物为食品组合物或医药组合 物。
[0012] 为达前述发明目的，其中该半乳糖口服组合物可进一步包含乳化剂、着色 剂、香料、调味料、甜味剂、保存剂、赋形剂、增量剂、稳定剂、分散剂。
[0013] 为达前述发明目的，其中该甜味剂选自于由D-山梨醇(D-Sorbitol)、D-山梨 醇液70％(D-Sorbitol Solution 70％)、D-木糖醇(D-Xylitol)、甘草素 (Glycyrrhizin)、甘草酸钠(Trisodium Glycyrrhizinate)、D-甘露醇(D-Mannitol)、 糖精(Saccharin)、糖精钠盐(Saccharin Sodium)、环己基(代)磺酰胺酸钠(Sodium Cyclamate)、环己基(代)磺酰胺酸钙(Calcium Cyclamate)、阿斯巴甜 (Aspartame)、甜菊醣苷(Steviol Glycoside)、甘草提取物(Licorice Extracts)、 醋磺内酯钾(Acesulfame Potassium)、甘草酸铵(Ammoniated Glycyrrhizin)、甘 草酸ㄧ铵(Monoammonium Glycyrrhizinate)、麦芽糖醇(Maltitol)、麦芽糖醇糖 浆(氢化葡萄糖浆)(Maltitol Syrup(Hydrogenated Glucose Syrup))、异麦芽酮糖醇 (巴糖醇)(Isomalt(Hydrogenated Palatinose))、乳糖醇(Lactitol)、单尿甘酸甘草 酸(Monoglucuronyl Glycyrrhetic Acid)、索马甜(Thaumatin)、赤藻糖醇 (Erythritol)、蔗糖素(Sucralose)和纽甜(Neotame)所组成的群组。
[0014] 为达前述发明目的，其中该香料选自由樱桃、柠檬、莱姆、柑、橙、橘、 薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什锦水果、葡萄柚、 香草、奶油、巧克力和葡萄所组成的群组。
[0015] 本发明的另一目的为提供一种如前述的半乳糖口服组合物用于制备肝血 流状态、肝酶状态或半乳糖的代谢能力检测药物的用途。
[0016] 为达前述发明目的，其中该半乳糖口服组合物每次口服的剂量为0.01～5千 克半乳糖/公斤体重。
[0017] 本发明的又一目的为提供一种半乳糖组合物，包含半乳糖、缓冲液、抗氧 化剂，酸碱度値为2.0至10.0，高温加热不会使该半乳糖组合物变色；其中该半 乳糖是指D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、稳定同位素半乳糖、或半乳糖衍生物； 其中所述抗氧化剂体积为所述半乳糖口服组合物的0％～99％。
[0018] 为达前述发明目的，该半乳糖组合物可以添加至食品、营养品、奶粉中。
[0019] 为达前述发明目的，该半乳糖组合物可以作为糖尿病人的营养增甜剂。
[0021] 图1为半乳糖口服液成品检验成绩书结果；
[0022] 图2为静脉注射半乳糖的GSP结果与口服半乳糖的OGSP结果相对分布图；
[0023] 图3为肝功能正常、中度受损、严重受损的受试者的口服半乳糖的OGSP结 果分布图；
[0024] 图4为口服半乳糖的OGSP结果与肝硬化的相关性；
[0025] 图5为静脉注射半乳糖的GSP结果与肝硬化的相关性；
[0026] 图6为口服半乳糖的OGSP结果与末期肝病评分系统的相关性；
[0027] 图7为静脉注射半乳糖的GSP结果与末期肝病评分系统的相关性；
[0028] 图8为非酒精性脂肪肝(NASH)动物口服半乳糖后各时间点的OGSP变化。
[0029] 【实施方式】
[0030] 本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。
[0031] 本发明添加不同种类及浓度的缓冲液，及抗氧化剂调整成不同酸碱度的半 乳糖口服液，以稳定性试验评估良好的半乳糖口服液配方。
[0032] 本发明所指半乳糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、稳定同位素半乳糖。
[0033] 本发明所指抗氧化剂包含维生素C或/和亚硫酸氢钠、维生素A、维生素E、 类黄酮、多酚、乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或N,N-双[羧甲基]甘 胺酸(NTA)。
[0034] 本发明所指缓冲液包含柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓 冲液、抗坏血酸缓冲液及三乙醇胺缓冲液。
[0035] 配制半乳糖口服液：于调剂桶内，注入50升45℃的水，加入155千克柠檬 酸钠搅拌至完全溶解，调整pH值至4.5±0.5，加入500千克亚硫酸钠搅拌至完全 溶解，加入40千斤D-半乳糖搅拌至完全溶解，加入36千克柠檬酸钠搅拌至完全 溶解，调整pH值至4.5±0.5，以45℃的水调整体积至100升，搅拌10分钟，以 0.22μm孔径滤膜过滤。均匀混合倒入玻璃瓶内，立即取样并予以封口，每瓶100 毫升，放入高压蒸气锅，以121℃(1.2kg/cm2)灭菌15分钟后取出，并取样。测试 半乳糖口服液的长期稳定性，结果如表1，本配方经过37～148个月放置，仍有 良好稳定性。
[0036] 表1、半乳糖口服液的长期稳定性
[0037]
[0038] (-)表示没有细菌及真菌生长
[0039] -表示没有检测
[0040] 半乳糖含量为总量的1％至80％，先将半乳糖于高温下配置为1％至80％溶 液，再稀释至较佳含量状态为总量的4％或40％，不添加或添加缓冲液量为总量 的0.001％～5％，不添加或添加抗氧化剂含量为总量的0.001～5％，以上含量是指 重量百分比。选用缓冲液与抗氧化剂，添加以下含量可配制成适当的口服液配 方：0.01M～1M亚硫酸氢钠，或维生素C(Vitamin C)、维生素A、维生素E、类 黄酮、多酚、乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或N,N-双[羧甲基]甘胺 酸(NTA)抗氧化剂，或选用0.01M～1M柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲 液、碳酸缓冲液、抗坏血酸盐缓冲液及三乙醇胺缓冲液七种之一，调整酸碱度 值为4.0至9.0。而添加0.01％柠檬酸缓冲液，0.5％亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)， 调整酸碱度值为4.5，获得稳定的口服液配方。
[0041] 依据上述配方配置半乳糖口服液，其中半乳糖浓度为400mg/ml、体积为 100ml，对半乳糖口服液成品进行检验，成品检验结果如图1。根据图1结果， 本申请半乳糖口服液，颜色、主成分、酸碱度、体积皆符合标准值。根据USP XXII 版对于葡萄糖(Dextrose)口服液主要分解产物羟基甲基呋喃 (5-hydroxymethyl-furfural)与其它相关物质含量而定，在葡萄糖浓度1/250g/ml 于284nm波长，以水为空白对照液下，吸光度值不超过0.25，本半乳糖口服液 经过长期放置后羟基甲基呋喃含量仅有0.02，根据图1与表1结果，本案半乳糖 口服液可长期放置并维持稳定性。
[0042] 实施例1、抗氧化剂、缓冲液对半乳糖口服液稳定性的影响
[0043] 配置半乳糖口服液，其中半乳糖浓度为4％、体积为100ml，进行稳定性 研究。加入维生素C(0.5M)为抗氧化剂时，放置80℃环境一周后，会使口服液 产生颜色改变；而当加入亚硫酸氢钠(0.1M、0.5M)为抗氧化剂且酸碱度值调 整至4.5时，置于80℃环境一周后，无颜色的改变，结果如表2。
[0044] 表2
[0045]配方 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sol.pH 7.35 7.35 4.5 4.5 7.35 7.35 4.5 4.5 7.35 4.5
亚硫酸氢钠(M) 0.5 0.5 0.1 0.1
维生素C(M) 0.5 0.5 0.1 0.1
一周后颜色 ** ***** **** ** *** *** * *
Sol.pH 7.35 7.35 4.5 4.5 7.35 7.35 4.5 4.5 7.35 4.5
亚硫酸氢钠(M) 0.5 0.5 0.1 0.1
维生素C(M) 0.5 0.5 0.1 0.1
一周后颜色 ** ***** **** ** *** *** * *
[0046] *：代表颜色深浅，’*’愈多颜色越深
[0047] 配置半乳糖口服液，其中半乳糖浓度为4％、体积为100ml，进行稳定性 研究，分别加入五种不同缓冲液及不同抗氧化剂。其中该缓冲液选自于由柠檬 酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓冲液及三乙醇胺缓冲液所组成的 群组，浓度均为0.01M。其中该抗氧化剂为亚硫酸氢钠及维生素C，浓度均为0.01M。根据表3结果，对于加入维生素C抗氧化剂的配方，在一周后均产生颜 色变化，稳定性不好；对于加入亚硫酸氢钠抗氧化剂的配方，无论在任何一种 缓冲液、在酸碱度值7.35或4.5环境下，颜色均无变化。观察配方11-30，半乳糖 在酸碱度值4.5的柠檬酸缓冲液且含亚硫酸氢钠抗氧化剂条件下，就酸碱度值及 颜色变化而言，有较佳的安定性。
[0048] 表3
[0049]
[0050] *：代表颜色深浅，’*‘愈多颜色越深；+：代表沉淀量多少
[0051] 配置半乳糖口服液，其中半乳糖浓度为4％、体积为100ml，进行稳定性 研究，分别加入五种不同缓冲液及不同抗氧化剂形成。其中该缓冲液选自于由 柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓冲液及三乙醇胺缓冲液所组 成的群组，浓度均为1M。其中该抗氧化剂为亚硫酸氢钠或维生素C，浓度为 0.5M，结果如表4所示。对于加入0.5M维生素C抗氧化剂的配方，在一周后均 产生颜色变化，稳定性不好。部分加入0.5M亚硫酸氢钠抗氧化剂的配方，于80℃ 一周后有颜色变化。除此，1M碳酸缓冲液在酸碱度值7.35及1M三乙醇胺缓冲 液在酸碱度值4.5下，储存一周后均发生颜色变化。因此，可得知当亚硫酸氢钠 与缓冲液浓度一起增加时，配方的稳定性会降低。其余四种高浓度缓冲液柠檬 酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓冲液加入高浓度亚硫酸氢钠抗氧 化剂于酸碱度值4.5环境下，均较稳定，但以醋酸缓冲液及柠檬酸缓冲液环境下 更佳。配方31-50于80℃放置一周后，均没有沉淀产生。
[0052] 表4
[0053]
[0054] *：代表颜色深浅，’*‘愈多颜色越深
[0055] 实施例2、酸碱度值对半乳糖口服液稳定性的影响
[0056] 半乳糖口服液中半乳糖浓度为4％、体积为100ml，不含任何缓冲液及抗 氧化剂，于酸碱度值5.02至8.52进行稳定性所得的结果，且根据USP XXII版对 于葡萄糖(Dextrose)口服液主要分解产物羟基甲基呋喃 (5-hydroxymethyl-furfural)与其它相关物质含量而定，在葡萄糖浓度1/250g/ml 于284nm波长，以水为空白对照液下，吸光度值不超过0.25，于本发明，配制 半乳糖口服液浓度4％时，相对应吸光度值应不超过2.5。以此为指标得知，pH 4.5 的配方灭菌前后酸碱度值变化最小。因此，可知在低酸碱度值环境下，稳定性 较佳。
[0057] 实施例3、抗氧化剂浓度对半乳糖口服液稳定性的影响
[0058] 配置不同浓度抗氧化剂的半乳糖口服液，进行稳定性观察。当抗氧化剂浓 度增高时，灭菌前后酸碱度值及吸光度值变化也最小，且加入抗氧化剂比不加 抗氧化剂稳定性较好。于0.01M柠檬酸缓冲液下，调整口服液不同酸碱度值及 亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度，在酸性环境及1％亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度下，灭 菌前后酸碱度值及吸光度值变化最小。于0.01M磷酸缓冲液下，调整口服液不 同酸碱度值及亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度，在酸性环境及1％亚硫酸氢钠抗氧化 剂浓度下，灭菌前后酸碱度值及吸光度值变化最小，稳定性较佳。
于0.01M醋 酸缓冲液下，调整口服液不同酸碱度值及亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度，所得结果 于1％亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度下，灭菌前后酸碱度值及吸光度值变化较小， 稳定性较佳。
于0.01M三乙醇胺缓冲液下，调整口服液不同酸碱度值及亚硫酸 氢钠抗氧化剂浓度，发现于1％亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度下，灭菌前后酸碱度 值及吸光度值变化较小，稳定性较好。
于0.01M醋 酸缓冲液下，调整口服液不同酸碱度值及亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度，所得结果 于1％亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度下，灭菌前后酸碱度值及吸光度值变化较小， 稳定性较佳。
于0.01M三乙醇胺缓冲液下，调整口服液不同酸碱度值及亚硫酸 氢钠抗氧化剂浓度，发现于1％亚硫酸氢钠抗氧化剂浓度下，灭菌前后酸碱度 值及吸光度值变化较小，稳定性较好。
[0059] 根据酸碱度(pH)变化最小及溶液颜色变化最少，选择最理想的配方柠檬酸 缓冲液为理想模式(model system)。并将半乳糖(Galactose)浓度提升至40％进行 研究。于纯水环境下，半乳糖浓度提高时，溶液的黄色也随之加深。在酸性柠 檬酸缓冲液下，加入不同浓度的亚硫酸氢钠，灭菌前后对酸碱度(pH)影响不大， 但当亚硫酸氢钠浓度大于0.5％时，口服液颜色较无变化，也可得到最小的吸光 度值变化；而在碱性柠檬酸缓冲液下，无论加入亚硫酸氢钠浓度多少，80℃ 下储存一周后，口服液的颜色均明显改变。
[0060] 一般糖类如蔗糖或半乳糖在高温约80摄氏度会变色，半乳糖不论是固态或 半乳糖水溶液在高温都会变色，本申请半乳糖口服液配方，在80摄氏度放置或 于121摄氏度高温灭菌，都不造成颜色改变。本申请的半乳糖口服液配方，可 以作为高温如烘培时的甜味补充使用；半乳糖具有甜味、热量但不影响血糖， 也可以作为糖尿病人或需要控制血糖的人的营养增甜剂。
[0061] 半乳糖口服组合物配方应用于半乳糖血中浓度检测的可行性
[0062] 研究对象的条件
[0063] 受试者纳入条件：
[0064] 1.年龄介于20岁～85岁之间，男女不限。
[0065] 2.同意签署受试者同意书并愿意配合所有的研究程序。
[0066] 受试者排除条件：
[0067] 1.对半乳糖曾出现有过敏反应的患者，有半乳糖血症者。
[0069] 3.糖尿病患者。
[0070] 4.孩童或残障人士。
[0071] 5.任何其他医学相关原因，试验主持人认定必须排除于本试验。
[0072] 研究方法、程序及相关检验
[0073] (1)研究前筛选
[0074] 受试者必须先于筛选期间签署受试者同意书，试验主持人将记录受 试者过去疾病史(包括用药记录)，协助研究医师判定符合参与研究的资格 后，方能使用研究药物并进行分组。
[0075] (2)研究开始
[0076] 每个受试者将接受两次的肝脏剩余功能检查，分别是半乳糖单点法 和OGSP，每个检测将在一个期间内进行研究。两个检测时间至少间隔 12小时。检测当天前需空腹至少6小时。
[0077] 口服半乳糖单点法(OGSP)检查：受试者每公斤体重口服1.25毫升半 乳糖口服液(每毫升含400毫克半乳糖)，即每公斤0.5千克半乳糖。3～5 分钟内喝完半乳糖口服液后至少再给20毫升的白开水。在口服完后60 分钟，手指间取血，取0.5毫升全血慢慢滴于半乳糖检测试纸上，即完成 检验。
[0078] 口服液中半乳糖含量可以为总量的1％至80％，较佳含量为4％至40％， 添加缓冲液量为总量的0.001％至5％，添加抗氧化剂量为总量的0.001％ 至5％，以上浓度为重量百分比。其中抗氧化剂包含由维生素C或/和亚 硫酸氢钠、维生素A、维生素E、类黄酮、多酚、乙二胺四乙酸、二乙烯 三胺五乙酸(DTPA)或N,N-双[羧甲基]甘胺酸(NTA)所组成的群组。缓冲 液选自于由柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓冲液、抗 坏血酸盐缓冲液及三乙醇胺缓冲液所组成的群组。
[0079] 半乳糖单点法(GSP)：受试者每公斤体重注射1.25毫升的半乳糖注射 液(每毫升含400毫克半乳糖)，即每公斤0.5千克半乳糖。3～5分钟内注 射完半乳糖注射液。在注射完后60分钟，手指间取血，取0.5毫升全血 慢慢滴于半乳糖检测试纸上，即完成检验。
[0080] 实施例4、口服半乳糖OGSP结果与静脉注射半乳糖的GSP结果
[0081] 图2、图3为127位受试者(56位肝功能正常与71位肝功能受损)以静脉注射半 乳糖的GSP结果与口服半乳糖的OGSP相关性。依据Digest 1992；52:222-231建 议，由受试者以静脉注射半乳糖的GSP数值(GSP)将受试者分为3组，以GSP< 280μg/ml定义受试者为肝功能正常，GSP介于280～480μg/ml定义受试者为 肝功能中度受损，GSP>480μg/ml定义受试者为肝功能严重受损。根据图2、 图3结果，口服半乳糖的OGSP数值比静脉注射半乳糖的GSP数值更高，且口服 半乳糖的OGSP数值随着肝功能受损的严重度而增加，并且OGSP与GSP呈正相 关性。肝功能正常组的受试者口服半乳糖OGSP数值为318±27μg/ml(平均值± 标准误SE)，最低值为18μg/ml，最高值为887μg/ml；肝功能轻度或中度受损的 受试者口服半乳糖OGSP数值为590±40μg/ml(平均值±标准误SE)，最低值为 294μg/ml，最高值为1282μg/ml；肝功能严重受损的受试者口服半乳糖OGSP 数值约为777±48μg/ml(平均值±标准误SE)，最低值为293μg/ml，最高值为1499 μg/ml。表5结果显示3组受试者以静脉注射半乳糖的GSP结果与口服半乳糖的OGSP结果，结果显示口服半乳糖的OGSP数值随着肝功能受损的严重度而增 加，特别的是，口服半乳糖的OGSP数值比静脉注射半乳糖的GSP数值更高。 根据图2、图3与表5结果可以判断，肝功能正常组的受试者口服半乳糖OGSP数 值主要范围(平均值±2倍标准误SE)约为264～372μg/ml，肝功能轻度或中度受损 的受试者口服半乳糖OGSP主要范围(平均值±2倍标准误SE)约为510～670 μg/ml，肝功能严重受损的受试者口服半乳糖OGSP主要范围(平均值±2倍标准误 SE)约为介于681μg/ml与873μg/ml之间。即使受试者结果因个体差异有所不同， 肝功能正常组的受试者口服半乳糖OGSP数值通常不超过670μg/ml，肝功能受 损受试者的OGSP数值会大于370μg/ml，因此受试者的OGSP数值大于370 μg/ml应接受进一步的肝脏功能检测。
[0082] 表5、受试者以静脉注射GSP结果与口服半乳糖的OGSP结果(平均值±标准误SE)[0083]
[0084] ***P<0.005(ANOVA&LSD分析)
[0085] 实施例5、口服半乳糖OGSP结果、静脉注射半乳糖的GSP结果与血液生化数值 的相关性
[0086] 127位受试者(除糖尿病患外)由静脉注射半乳糖的GSP数值(GSP)将受试者 分为3组，以GSP<280μg/ml定义受试者为肝功能正常，GSP介于280～480 μg/ml定义受试者为肝功能中度受损，GSP>480μg/ml定义受试者为肝功能严 重受损。表6结果显示3组受试者静脉注射GSP数值或口服半乳糖的OGSP数值 与血液生化数值的相关性。结果显示静脉注射半乳糖的GSP数值与口服半乳糖 的OGSP数值都与多项血液生化指数呈显著相关，其中AST(天门冬氨酸转氨 酶)、ALT(丙氨酸转氨酶)都是肝脏受损的指标，口服半乳糖的OGSP数值与AST、 ALT的相关性都大于静脉注射半乳糖的GSP数值。
[0087] 表6、受试者(除糖尿病患外)以静脉注射或口服半乳糖的GSP结果与血液生化数值的相关性
[0088]
[0089] *P<0.05,**P<0.01,***P<0.005.
[0090] 实施例6、口服半乳糖OGSP、静脉注射半乳糖的GSP结果与严重肝病的相关性[0091] 42位肝硬化患者经由口服半乳糖做GSP分析，图3表示口服半乳糖的OGSP 结果与肝硬化的相关性。临床上Child Pugh指数(Child Pugh score)常用以评估肝 硬化的严重度。图4结果表示口服半乳糖的OGSP数值与Child Pugh指数呈正相 关(r＝0.817，p<0.005)；与传统的静脉注射半乳糖的GSP结果(图5)比较，口服半 乳糖的OGSP数值较高，但口服半乳糖OGSP与静脉注射半乳糖的GSP数值都和 肝硬化呈正相关性，口服半乳糖OGSP数值、静脉注射半乳糖的GSP结果对于 肝硬化具有相同的评估能力。
[0092] 末期肝病评分系统(Model for End-Stage Liver Disease，MELD)可对终末期 肝病短期、中期死亡率进行有效的预测，且其评价指标获得简单、客观、易于 计算，在肝病诊治中广为应用。42位肝硬化患者经由口服半乳糖做OGSP分析， 图5表示口服半乳糖的OGSP结果与末期肝病评分系统的相关性，图6结果表示 口服半乳糖的OGSP数值与末期肝病评分系统呈正相关(r＝0.660，p<0.005)；与 传统的静脉注射半乳糖的GSP结果(图7)比较，口服半乳糖的OGSP数值较高， 但口服半乳糖OGSP数值与静脉注射半乳糖的GSP数值都和末期肝病评分系统 呈正相关性，口服半乳糖OGSP结果、静脉注射半乳糖的GSP结果对于末期肝 病评分系统具有相同的评估能力。
[0093] 实施例7、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)小鼠口服半乳糖的OGSP变化
[0094] 图8表示口服半乳糖后各时间点的OGSP结果(OGSP)，小鼠经由喂食高脂肪 饲料引起非酒精性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪变性肝炎动物在口服半乳糖后 10分钟～90分钟都有比正常个体较高的OGSP数值，其中以口服半乳糖后30分钟 ～90分钟的OGSP数值差异较大。结果显示，口服半乳糖的GSP数值都对非酒精 性脂肪变性肝炎(NASH)具有评估能力，且在口服半乳糖后30分钟～80分钟的测 试效果最佳。
[0096] 本发明较现有技术具有下列优点：
[0097] (1)本案的半乳糖口服组合物为非侵入式的半乳糖配方，可以利用口服方 式给予受试者，进行半乳糖单点法；
[0098] (2)本半乳糖口服组合物配方经过长期储存及高温灭菌后不变质，稳定性 佳；
[0099] (3)本案的半乳糖口服组合物检测半乳糖代谢能力不亚于静脉注射半乳 糖。
[0100] 上述多项功效，充分符合新颖性及创造性的法定专利要件，故依法提出申 请。
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