降低恶臭感知的化合物及其用途
阅读：261发布：2020-05-12
专利汇可以提供降低恶臭感知的化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及特别地可用于阻断对雄甾烯 酮 之嗅觉 感知 的新的式(I)恶臭对抗剂或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X具有与 权利要求 书中所限定的相同含义。本发明还涉及包含所述物质的消费品。本发明还涉及所述物质用于抑制或减弱不期望气味的用途，以及使用所述化合物来抑制或减弱不期望气味的方法。，下面是降低恶臭感知的化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物或其立体异构体，
其中：
X选自-CN、-C(＝O)OR8、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
5
R选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R8是氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；
前提如下：
当R1＝R2＝氢时，则R3选自C3-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
当X是-C(＝O)-NR9R10时，则R1是-CH3；
当R3＝R4＝R6＝R7＝氢时，则R2选自C3-7烷基和C2-7烯基，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
当X是-C(＝O)H或-C(＝O)OR8时，则R4不是C1-6烷氧基；
并且所述式(I)化合物不是：
(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯；
4-亚苄基-2-庚烯酸甲酯；
(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇；
(3E，5E)-5-甲基-6-(间甲苯基)己-3，5-二烯-2-酮；
(2E，4E)-4-亚苄基庚-2-烯酸甲酯；
(2E，4E)-4-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]壬-2-烯酸甲酯；以及
(2E，4E)-4-亚苄基癸-2-烯腈。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X选自-CN、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHC1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、羟基C1-4烷基、-C(＝O)H和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R1是氢或C1-4烷基；
R2是氢或选自C2-7烷基和C2-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；并且R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中：
X选自-CN、-C(＝O)OC1-2烷基、-C(＝O)OH、C(＝O)-C1-2烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHC1-2烷基、-C(＝O)-N(CH3)2)、羟基C1-2烷基、-C(＝O)H和C1-2烷氧基C1-2烷基；
R1是氢或C1-2烷基；
R2是氢或选自C2-7烷基和C2-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；
3
R选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
R5选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
R6选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；并且
7
R选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
X选自-CN、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2-CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(＝O)H和-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3；
R1是氢或-CH3；
R2是氢或选自C2-7烷基和C5-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；
R3选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
R5选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
R6选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；并且R7选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
X选自-CN、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2；
R1是氢或-CH3；
2
R是氢或选自C5-7烷基和C5-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；其中R1或R2中的至少一个不是氢；
R3是氢；R4是氢；R5是氢；R6是氢；并且R7是氢。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自：
7.化合物，其选自：
8.用于制备根据权利要求1至7中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式A化合物与式B化合物偶联，从而获得式C化合物，以及
(b1)使式C化合物与正膦衍生物D接触，从而获得式(I)化合物；
或者(b2)使式C化合物与膦酸酯衍生物F接触，从而获得式(I)化合物；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X具有与权利要求1至6中任一项所限定的相同含义；R11是C1-12烷基或C6-12芳基；并且R12是C1-12烷基。
9.式(I)化合物或其立体异构体用于抑制或减弱不期望气味的用途；
其中：
X选自-CN、-C(＝O)OR8、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
3
R选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
5
R选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R8是氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-6烷基；并且
R10是氢或C1-6烷基；
前提是所述式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述化合物是如权利要求1至7中任一项所限定的化合物。
11.抑制或减弱不期望气味的方法，其包括使用式(I)化合物或其立体异构体以抑制或减弱所述不期望气味的步骤；
其中：
X选自-CN、-C(＝O)OR8、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
7
R选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R8是氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-6烷基；并且R10是氢或C1-6烷基；
前提是所述式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物是如权利要求1至7中任一项所限定的化合物。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯，其用作OR7D4拮抗剂，其中所述用途是非治疗性的。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯作为OR7D4拮抗剂的用途，其中所述用途是非治疗性的。
15.消费品，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
16.如权利要求13中所限定的消费品，其用于皮肤上。
17.如权利要求13中所限定的消费品，其用作空气清新剂。
18.如权利要求13中所限定的消费品，其用作食品添加剂。
19.根据权利要求13至14中任一项所述的消费品，其是还包含可美容用载体的止汗剂或除臭剂产品。
20.用于抑制或减弱不期望气味、优选身体恶臭、优选哺乳动物身体恶臭、优选人腋窝恶臭的方法，所述方法包括向皮肤施用对抗恶臭有效量的式(I)化合物或其立体异构体的步骤，
其中：
8 9 10
X选自-CN、-C(＝O)OR 、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NRR 、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
8
R是氢或C1-6烷基；
R9是氢或C1-6烷基；并且
R10是氢或C1-6烷基；
前提是所述式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物是如权利要求1至7中任一项所限定的化合物。
22.对抗气体空间或基质中恶臭的方法，其包括引入对抗恶臭有效量的式(I)化合物或其立体异构体的步骤，
其中：
X选自-CN、-C(＝O)OR8、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢或C1-6烷基；并且
R10是氢或C1-6烷基；
前提是所述式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物是如权利要求1至6中任一项所限定的化合物。
24.根据权利要求22至23中任一项所述的方法，其中所述基质是选自以下的功能产品：
房间清新剂喷雾器、芳香剂扩散器、蜡烛、香袋、衣物除臭剂、洗涤剂、织物软化剂、织物清新剂、亚麻喷雾剂、一次性尿布、尿布桶除臭剂、止汗剂、除臭剂、垃圾袋、汽车清新剂、宠物护理产品和动物垫料。
降低恶臭感知的化合物及其用途
技术领域
[0001] 本发明涉及用作阻断分子的新化合物，其具有降低对恶臭分子5α-雄甾-16-烯-3-酮之感知的低气味特征(odour profile)。本发明还涉及这样的化合物用于降低对恶臭(特别是汗液恶臭)之感知的用途。本发明还提供了用于合成所述阻断分子的方法。
背景技术
[0002] 5-α-雄甾-16-烯-3-酮(雄甾烯酮(androstenone))是人汗液的组分，并且在男性的汗液中特别重要(D.B.Gower，J.Steroid Biochem.，1972，3，45-103)。其还见于唾液(S.Bird，D.B.Gower Experientia.1983年7月15日；39(7)：790-2)和腐败的尿(J.E.Amoore，P.Pelosi，L.J.Forrester Chem.Sens.Flavor 1977，2，401-405)中。同样公知地是，其作为公猪的代谢物，并且在公猪肉的味道中与独特的变味(off-note)(称为公猪膻味(boar taint))有关(DB Gower和B.A.Ruparelia，J.Endocrin.，1993，137，167-187；
V.Prelog和L.Ruzicka，Helv.Chim.Acta，1944，27，61)。它具有难闻的气味，多方面地描述为汗味(sweaty)或尿味(urinous)，具有非常低的气味检测阈值(A.Baydar，M.Petrzilka和M.-P.Schott，Chem.Senses，1993，18，661-668)。因此，它作为恶臭是商业上感兴趣的，并且除臭香料(deodorant perfume)的一个作用是隐藏其在腋窝汗液中的存在。
V.Prelog和L.Ruzicka，Helv.Chim.Acta，1944，27，61)。它具有难闻的气味，多方面地描述为汗味(sweaty)或尿味(urinous)，具有非常低的气味检测阈值(A.Baydar，M.Petrzilka和M.-P.Schott，Chem.Senses，1993，18，661-668)。因此，它作为恶臭是商业上感兴趣的，并且除臭香料(deodorant perfume)的一个作用是隐藏其在腋窝汗液中的存在。
[0003] Keller等已经鉴定出对雄甾烯酮和相关的恶臭雄甾二烯酮(androstadienone)敏感的人嗅觉受体(A.Keller，H.Zhuang，Q.Chi，L.B.Vosshall和H.Matsunami，Nature，2007，449，468-472doi：10.1038/nature06162)。该受体OR7D4(Genbank登录号EU49291)是非常窄地调谐的受体，并且响应于非常有限数目的化合物，例如雄甾烯酮和雄甾二烯酮。Keller等发现这种受体在个体基因组中的存在与它们感知雄甾烯酮的能力之间存在着强烈的联系。
降低该受体对雄甾烯酮之敏感性的能力在对抗汗液或尿恶臭感知中以及在检测猪肉中的公猪风味中将是有价值的。因此，阻断或降低OR7D4与雄甾烯酮、雄甾二烯酮或任何其他OR7D4激活剂之相互作用的化合物对于实现这种对抗任务可能是高效的。
降低该受体对雄甾烯酮之敏感性的能力在对抗汗液或尿恶臭感知中以及在检测猪肉中的公猪风味中将是有价值的。因此，阻断或降低OR7D4与雄甾烯酮、雄甾二烯酮或任何其他OR7D4激活剂之相互作用的化合物对于实现这种对抗任务可能是高效的。
[0004] 已知一种分子可阻断另一种分子激活受体的能力。这种现象被称为拮抗作用，并且Bell等报道了其在嗅觉领域中的出现的一个早期实例(G.A.Bell，D.G.Laing和H.Panhuber，Brain Res.，1987，426，8-18)，他们在嗅球中使用脱氧葡萄糖测量作为神经元活化的量度，并发现一种气味剂可降低大鼠嗅觉神经元(因此降低嗅觉受体)对其他气味的敏感性。所研究的配对与人中所示出的感官效应相关。
[0005] 从那时起，已经报道了许多嗅觉受体的拮抗作用的实例。Spehr等发现十一醛拮抗OR1 D2并阻止其识别对波吉洪醛(Bourgeonal)(M.Spehr，G.Gisselmann，A.Poplawski，J.A.Riffell，C.H.Wetzel，R.K.Zimmer，H.Hatt，Science，2003，299，2054-2058)，以及之后Brodin等发现该受体效应被转化为感官效应(M.Brodin，M.Laska和M.J.Olsson，Chem.Senses，2009，34(7)，625-630doi：10.1093/chemse/bjp044.)。
[0006] Oka等报道了甲基异丁香酚(methylisoeugenol)和异黄樟素(isosafrole)对于小鼠受体mOREG对丁香酚之应答的拮抗作用(Y.Oka，M.Omura，H.Kataoka和K.Touhara，EMBO J.，2004，23(1)，120-126)。在之后的论文中，他们报道了异丁香酚的降解产物(其由他们在所储存的异丁香酚样品中鉴定出)也是mOREG的拮抗剂。(Y.Oka，A.Nakamura，H.Watanabe和K.Touhara，Chem.Senses，2004，29，815-822doi：10.1093/chemse/bjh247.)。Etter发现了(+)-香芹酮拮抗mOREG对丁香酚的应答(S.Etter，Ph.D.Thesis 3810， Polytechnique Fédérale de Lausanne，2007.)。Sanz等发现广泛调谐的受体OR1G1被1-己醇、己醛和环己酮拮抗(G.Sanz，C.Schlegel，J.-C.Pernollet和L.Briand Chem.Senses，2005，30，69-80，doi：10.1093/chemse/bji002)。Isewka发现肉桂醇和2-苯基乙醇是大鼠受体OR5的拮抗剂，并且人受体OR17-4被2-甲基环己酮、2-苯基乙酸乙酯和戊酸拮抗(P.lsewka，Ph.D.Thesis 3668， Polytechnique Fédérale de Lausanne，2006.)。Peterlin等使用辛醛作为配体研究了一系列醛类对小鼠ORI7受体的作用，并发现3-环戊基丙醛、2-环己基乙醛和环庚烷甲醛发挥拮抗剂作用(Z.Peterlin，Y.Li，G.Sun，R.Shah，S.Firestein和K.Ryan，Cell，Chemistry and Biology，2009，1317-1327)。
[0007] 在所有这些实例中，拮抗剂都具有气味。然而，当用于香料(perfumery)或更一般地用于风味剂(flavour)和芳香剂(fragrance)领域中时，拮抗剂应优选是无气味的或至少具有低气味特征。实际上，可在香料(perfume)或芳香剂中引入阻断对恶臭之感知的无气味分子而不改变该香料或芳香剂的一般气味品质。因此，它将为调香师(perfumer)留下更大的自由度，以创造新的芳香剂。另外，由于无气味阻断剂不会带来任何另外的气调(odour note)，其可用于其中涉及阻断恶臭的不同情况。例如，雄甾烯酮是人汗液中产生的恶臭分子，但也是引起使公猪尿和公猪肉腐坏之恶臭的原因。因此，具有花香调(flower note)的阻断剂可用于香料或空气清新剂，但会不适合作为旨在对抗猪肉的公猪风味的食品添加剂。
[0008] 迄今为止，尚未报道针对雄甾烯酮受体OR7D4的拮抗剂。
发明内容
[0009] 本发明人现已发现一系列发挥OR7D4拮抗剂作用的化合物，并且还已发现该拮抗作用产生了感官效应。因此，本发明的化合物与雄甾烯酮一起使用显著地降低或消除了对雄甾烯酮的嗅觉感知。
[0010] 根据本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其立体异构体：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0014] R1是氢或C1-6烷基；
[0015] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0016] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0017] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0018] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0019] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0020] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0021] R8是氢或C1-6烷基；
[0022] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0023] R10是氢或C1-6烷基；
[0024] 前提如下：
[0025] 当R1＝R2＝氢时，则R3选自C3-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0026] 当X是-C(＝O)-NR9R10时，则R1是-CH3；
[0027] 当R3＝R4＝R6＝R7＝氢时，则R2选自C3-7烷基和C2-7烯基，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0028] 当X是-C(＝O)H或-C(＝O)OR8时，则R4不是C1-6烷氧基；
[0029] 并且式(I)化合物不是以下化合物：
[0030] (2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯；
[0031] 4-亚苄基-2-庚烯酸甲酯；
[0032] (2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇；
[0033] (3E，5E)-5-甲基-6-(间甲苯基)己-3，5-二烯-2-酮；
[0034] (2E，4E)-4-亚苄基庚-2-烯酸甲酯；
[0035] (2E，4E)-4-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]壬-2-烯酸甲酯；以及
[0036] (2E，4E)-4-亚苄基癸-2-烯腈。
[0037] 根据本发明的第二方面，提供了用于制备根据本发明第一方面的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
[0038] (a)使式A化合物与式B化合物偶联，从而获得式C化合物，以及
[0039]
[0041]
[0042] 或者(b2)使式C化合物与膦酸酯(phosphonate)衍生物F接触，从而获得式(I)化合物
[0043]
[0044] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X具有与本文中所限定的相同含义；R11是C1-12烷基或C6-12芳基；并且R12是C1-12烷基。
[0046]
[0047] 其中：
[0048] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0049] R1是氢或C1-6烷基；
[0050] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0051] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0052] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0053] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0054] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0055] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0056] R8是氢或C1-6烷基；
[0057] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0058] R10是氢或C1-6烷基；
[0059] 前提是式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0060] 在第四方面中，本发明还涵盖了根据本发明第一方面的化合物或(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯作为OR7D4拮抗剂的用途，优选非治疗性用途。
[0061] 在第五方面中，本发明还涵盖了包含根据本发明第一方面的化合物的消费品(consumer product)。
[0062] 在第六方面中，本发明还涵盖了用于抑制或减弱不期望气味(优选身体恶臭，更优选哺乳动物身体恶臭，优选人腋窝恶臭)的方法，所述方法包括向皮肤施用对抗恶臭有效量的式(I)化合物的步骤，
[0063]
[0064] 其中：
[0065] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0066] R1是氢或C1-6烷基；
[0067] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0068] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0069] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0070] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0071] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0072] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0073] R8是氢或C1-6烷基；
[0074] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0075] R10是氢或C1-6烷基；
[0076] 前提是所述式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0077] 在第七方面中，本发明还涵盖了对抗气体空间(air space)或基质中的恶臭的方法，其包括引入对抗恶臭有效量的式(I)化合物的步骤，
[0078]
[0079] 其中：
[0080] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0081] R1是氢或C1-6烷基；
[0082] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0083] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0084] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0085] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0086] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0087] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0088] R8是氢或C1-6烷基；
[0089] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0090] R10是氢或C1-6烷基；
[0091] 前提是所述式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0093] 现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地限定了本发明的不同方面。除非明确指出与之相反，否则如此限定的每个方面可与任何其他方面组合。特别地，任何被指示为优选或有利的特征可与被指示为优选或有利的任何其他特征组合。
[0094] 发明详述
[0095] 在描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定化合物、方法和过程，因为这些化合物、方法和过程当然可变化。还应理解，本文中使用的术语不旨在限制性的，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书的限制。
[0096] 当描述本发明的化合物和方法时，除非上下文另外指出，否则所用术语应根据以下定义来解释。
[0098] 本文中使用的术语“包含”和“由……构成”与“包括”或“含有”同义，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的、未记载的成员、要素或方法步骤。术语“包含”、“包括”和“由……构成”还包括术语“由……组成”。
[0099] 当涉及例如参数、量、时距(temporal duration)等的可测量值时，本文中使用的术语“约/大约”意在涵盖指定值的或相对于指定值的+/-10％或更小、优选+/-5％或更小、更优选+/-1％或更小、并且还更优选+/-0.1％或更小的变化，并且在此范围内这样的变化适合于在所公开的发明中执行。应理解，修饰语“约/大约”所指的值是同样具体地且优选地被公开的它本身。
[0100] 本文中使用的术语“和/或”在用于两个或更多个项目的列表中时意指所列项目中的任何一个可单独使用，或者可使用所列项目中的两个或更多个的任意组合。例如，如果列表被描述为包含组A、B和/或C，则该列表可包含：单独的A；单独的B；单独的C；A和B组合；A和C组合；B和C组合；或A、B和C组合。
[0101] 由端点表述的数值范围包含归入在该范围内的所有整数数字以及在适当的情况下的分数(例如，1至5在涉及例如许多要素时可包含1、2、3、4，并且在涉及例如测量值时还可包含1.5、2、2.75和3.80)。端点的表述还包含端点值本身(例如，从1.0至5.0包含1.0和5.0二者)。本文中表述的任何数值范围旨在包含归入其中的所有子范围。
[0102] 贯穿本说明书中对“一个实施方案”或“实施方案”的提及意指与所述实施方案相关的所描述的特定特征、结构或性质包含在本发明的至少一个实施方案中。因此，在贯穿本说明书中的多个位置中出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必都(但可以)涉及同一实施方案。此外，在一个或更多个实施方案中，如对于本领域技术人员通过本公开内容变得明显的，特定特征、结构或性质可以以任何合适的方式组合。此外，尽管本文中所述的一些实施方案包含一些特征但不包含包含在另一些实施方案中的其他特征，但如本领域技术人员会理解的，不同实施方案的特征的组合意在处于本发明的范围之内，并且形成不同的实施方案。例如，在所附权利要求书和以下陈述中，任何实施方案都可以以任意组合使用。
[0103] 除非另有定义，否则用于公开本发明的所有术语(包括技术和科学术语)具有被本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通过进一步的指导，包括对说明书中使用的术语的定义以更好地理解本发明的教导。
[0104] 在描述本发明时，除非上下文另有指示，否则所使用的术语应根据以下定义来解释。
[0105] 无论何时在本文中使用术语“经取代的”，其都意在指示用来自所指示基团的选择来替换使用“经取代的”的表达中所指示的原子上的一个或更多个氢原子，前提是未超过所指示原子的正常化合价，并且所述取代产生化学上稳定的化合物，即足够稳健(robust)以经受从反应混合物中分离的化合物。
[0106] 术语“卤代”或“卤素”作为基团或基团的一部分对于氟、氯、溴、碘是通用的。
[0107] 如本文中所使用的，术语“羟基”是指基团-OH。
[0108] 如本文中所使用的，术语“氰基”是指基团-C≡N。
[0109] 术语“C1-12烷基”，作为基团或基团的一部分，是指式-CnH2n+1的烃基，其中n是1至12的数目。如本文中所指示的，烷基可以是直链或支链的并且可以是经取代的。因此，例如，“C1-6烷基”包括所有具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。例如，“C1-5烷基包括所有包括所有具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，并因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体。例如，“C1-4烷基”包括所有具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，并因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)。例如，“C1-3烷基”包括所有具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，并因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。
[0110] 术语“羟基C1-6烷基”作为基团或基团的一部分，是指具有如上所定义的含义的C1-6烷基，其中一个或更多个氢原子各自被一个或更多个如本文中所定义的羟基取代。羟基C1-6烷基的一些非限制性实例包括羟甲基、羟乙基等。
[0111] 术语“卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部分，是指具有如上定义的含义的C1-6烷基，其中一个或更多个氢原子各自被一个或更多个如本文中所定义的卤素取代。这种卤代C1-6烷基的一些非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
[0112] 术语“C1-6烷氧基”，作为基团或基团的一部分，是指具有式-ORb的基团，其中Rb是如以上本文中所定义的C1-6烷基。合适的C1-6烷氧基的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0113] 术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”，作为基团或基团的一部分，是指具有式-Ra-ORb的基团，其中Ra是C1-6亚烷基，并且Rb是如以上本文中所定义的C1-6烷基。
[0114] 术语“卤代C1-6烷氧基”，作为基团或基团的一部分，是指式-O-Rc的基团，其中Rc是如本文中所定义的卤代C1-6烷基。合适的卤代C1-6烷氧基的一些非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3，3，3-三氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基。
[0115] 术语“C2-7烯基”作为基团或基团的一部分，是指不饱和烃基，其可以是直链或支链的，包含一个或更多个碳-碳双键，并且包含2至7个碳原子。C2-7烯基的一些实例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2，4-戊二烯基等。
[0116] 术语“C3-6环烷基”，作为基团或基团的一部分，是指环状烷基，其是具有1个或更多个环状结构、并且包含3至6个碳原子(优选5至6个碳原子)的单价饱和烃基。环烷基包括包含一个或更多个环的所有饱和烃基，包括单环或二环基团。多环环烷基的另外的环可通过一个或更多个螺原子(spiro atom)稠合、桥接和/或连接。C3-6环烷基的一些实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0117] 术语“C6-12芳基”，作为基团或基团的一部分，是指这样的多不饱和芳香族烃基，其具有单个环(即苯基)或者稠合在一起的(例如萘基)、或共价连接的多个芳香族环，通常包含6至12个碳原子；其中至少一个环是芳香族的，优选包含6至10个碳原子，其中至少一个环是芳香族的。芳香族环可任选地包括与其稠合的一至两个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。合适的芳基的一些实例包括C6-10芳基，更优选C6-8芳基。C6-12芳基的一些非限制性实例包括苯基、联苯基、亚联苯基或1-或2-萘烷基；5-或6-四氢萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、4-、5-、6-或7-茚基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和
1，4-二氢萘基；1-、2-、3-、4-或5-芘基。
1，4-二氢萘基；1-、2-、3-、4-或5-芘基。
[0118] 无论何时在本发明中使用，术语“本发明的化合物”或类似术语都意在包括通式(I)化合物及其任何亚群，包括其所有多晶型物和晶体习性，以及如下文中所定义的其异构体(包括光学、几何和互变异构体)。
[0119] 如本文中使用的并且除非另有说明，否则术语“立体异构体”是指具有本文中结构式的化合物可能具有的所有可能的不同异构形式以及构象形式，特别是基本分子结构的所有可能的立体化学和构象异构形式、所有非对映体、对映体和/或构象异构体。本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，后者全部包括在本发明的范围内。
[0120] 式(I)化合物或其任何亚群包括烯基或亚烯基，并且本文中涵盖了几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当结构异构体通过低能垒(energy barrier)可相互转化时，可发生互变异构现象(“互变异构(tautomerism)”)。这可表现为包含例如酮基的式(I)化合物中的质子互变异构形式，或在包含芳香族部分的化合物中的所谓的价互变异构形式。因此，单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
[0121] 顺式/反式异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术(例如色谱法和分步结晶)来分离。
[0122] 本发明的化合物、方法和用途的一些优选陈述(特征)和实施方案如以下在本文中所述。除非明确指示与之相反，否则如此限定的本发明的每个陈述和实施方案可与任何其他陈述和/或实施方案组合。特别地，被指示为优选的或有利的任何特征可与被指示为优选的或有利的任何其他特征或陈述组合。至此，本发明特别通过以下编号为1至43的方面和实施方案中的任何一个或者一个或更多个的任意组合连同任何其他陈述和/或实施方案来获取。
[0123] 1.式(I)化合物或其立体异构体，
[0124]
[0125] 其中：
[0126] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0127] R1是氢或C1-6烷基；
[0128] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0129] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0130] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0131] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0132] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0133] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0134] R8是氢或C1-6烷基；
[0135] R9是氢或C1-6烷基；
[0136] R10是氢或C1-6烷基；
[0137] 前提如下：
[0138] 当R1＝R2＝氢时，则R3选自C3-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0139] 当X是-C(＝O)-NR9R10时，则R1是-CH3；
[0140] 当R3＝R4＝R6＝R7＝氢时，则R2选自C3-7烷基和C2-7烯基，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0141] 当X是-C(＝O)H或-C(＝O)OR8时，则R4不是C1-6烷氧基；
[0142] 并且式(I)化合物不是以下化合物：
[0143] (2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯；
[0144] 4-亚苄基-2-庚烯酸甲酯；
[0145] (2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇；
[0146] (3E，5E)-5-甲基-6-(间甲苯基)己-3，5-二烯-2-酮；
[0147] (2E，4E)-4-亚苄基庚-2-烯酸甲酯；
[0148] (2E，4E)-4-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]壬-2-烯酸甲酯；以及
[0149] (2E，4E)-4-亚苄基癸-2-烯腈。
[0150] 2.根据陈述1所述的化合物，其中所述化合物不超过24个碳原子，优选所述化合物少于22个碳原子。
[0151] 3.根据陈述1至2中任一项所述的化合物，其中：
[0152] X选自-C(＝O)OC1-4烷基、氰基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHC1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、羟基C1-4烷基、-C(＝O)H和C1-4烷氧基C1-4烷基；
[0153] R1是氢或C1-4烷基；
[0154] R2是氢或选自C2-7烷基和C2-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0155] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0156] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0157] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0158] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；并且[0159] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基。
[0160] 4.根据陈述1至3中任一项所述的化合物，其中：
[0161] X选自-C(＝O)OC1-2烷基、氰基、-C(＝O)-OH、C(＝O)-C1-2烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHC1-2烷基、-C(＝O)-N(CH3)2)、羟基C1-2烷基、-C(＝O)H和C1-2烷氧基C1-2烷基；
[0162] R1是氢或C1-2烷基；
[0163] R2是氢或选自C2-7烷基和C3-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；
[0164] R3选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0165] R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0166] R5选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0167] R6选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0168] 并且
[0169] R7选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基。
[0170] 5.根据陈述1至4中任一项所述的化合物，其中：
[0171] X选自-C(＝O)-O-CH3、氰基、-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2-CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(＝O)H和-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3；
[0172] R1是氢或-CH3；
[0173] R2是氢或选自C2-7烷基和C5-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；
[0174] R3选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0175] R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0176] R5选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0177] R6选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；并且[0178] R7选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基。
[0179] 6.根据陈述1至2中任一项所述的化合物，其中：
[0180] X选自-C(＝O)OR8、氰基、C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0181] R1是氢或C1-6烷基；
[0182] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0183] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0184] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0185] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0186] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0187] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0188] R8是氢或C1-6烷基；
[0189] R9是氢或C1-6烷基；
[0190] R10是氢或C1-6烷基。
[0191] 7.根据陈述1至2、6中任一项所述的化合物，其中：
[0192] X选自-C(＝O)OC1-4烷基、氰基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHC1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)H和C1-4烷氧基C1-4烷基；
[0193] R1是氢或C1-4烷基；
[0194] R2是氢或选自C2-7烷基和C2-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0195] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0196] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0197] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0198] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基；
[0199] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和氰基。
[0200] 8.根据陈述1至2、6至7中任一项所述的化合物，其中：
[0201] X选自-C(＝O)OC1-2烷基、氰基、-C(＝O)-OH、C(＝O)-C1-2烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHC1-2烷基、-C(＝O)-N(CH3)2)、-C(＝O)H和C1-2烷氧基C1-2烷基；
[0202] R1是氢或C1-2烷基；
[0203] R2是氢或选自C2-7烷基和C3-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；
[0204] R3选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0205] R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0206] R5选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0207] R6选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；并且[0208] R7选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基。
[0209] 9.根据陈述1至2、6至8中任一项所述的化合物，其中：
[0210] X选自-C(＝O)-O-CH3、氰基、-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2-CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)H、和-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3；
[0211] R1是氢或-CH3；
[0212] R2是氢或选自C2-7烷基和C5-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；
[0213] R3选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0214] R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0215] R5选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；
[0216] R6选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基；并且[0217] R7选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基和氰基。
[0218] 10.根据陈述1至9中任一项所述的化合物，其中：
[0219] X选自-C(＝O)-O-CH3、氰基、-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2；
[0220] R1是氢或-CH3；
[0221] R2是氢或选自C5-7烷基和C5-6烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C5-6环烷基取代；其中R1或R2中的至少一个不是氢；
[0222] R3是氢；
[0223] R4是氢；
[0224] R5是氢；
[0225] R6是氢；并且
[0226] R7是氢。
[0227] 11.根据陈述1至9中任一项所述的化合物，其选自：
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233] 12.化合物，其选自：
[0234]
[0235] 13.化合物，其选自表1中列出的化合物。
[0236] 14.根据陈述1所述的化合物，其对应于(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基-癸-2-烯酸乙酯
[0237]
[0238] 15.根据陈述1所述的化合物，其对应于4-亚苄基癸-2-烯腈
[0239]
[0240] 16.根据陈述1所述的化合物，其对应于5-亚苄基-3-甲基癸-3-烯-2-酮
[0241]
[0242] 17.根据陈述1所述的化合物，其对应于4-亚苄基-2-甲基-(2E，9)-癸二烯酸乙酯[0243]
[0244] 18.根据陈述1所述的化合物，其对应于4-亚苄基-(2，5，7，7)-四甲基辛-2-烯酸乙酯
[0245]
[0246] 19.根据陈述1所述的化合物，其对应于5-苄基-4-甲基环戊基-2-甲基-戊-(2，4)-二烯酸乙酯
[0247]
[0248] 20.用于制备根据陈述1至19中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
[0249] (a)使式A化合物与式B化合物偶联，从而获得式C化合物，以及
[0250]
[0251] (b1)使式C化合物与正膦衍生物D接触，从而获得式(I)化合物；
[0252]
[0253] 或者(b2)使式C化合物与膦酸酯衍生物F接触，从而获得式(I)化合物，
[0254]
[0255] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X具有与陈述1至19中任一项中所限定的相同含义；R11是C1-12烷基或C6-12芳基；优选C1-5烷基或苯基，并且R12是C1-12烷基，优选C1-5烷基。
[0256] 21.式(I)化合物用于抑制或减弱不期望气味、优选身体恶臭、更优选哺乳动物身体恶臭的用途，
[0257]
[0258] 其中：
[0259] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0260] R1是氢或C1-6烷基；
[0261] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0262] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0263] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0264] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0265] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0266] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0267] R8是氢或C1-6烷基；
[0268] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0269] R10是氢或C1-6烷基；
[0270] 前提是式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0271] 22.根据陈述21所述的用途，其中所述化合物是如陈述1至19中任一项所限定的化合物。
[0272] 23.抑制或减弱不期望气味的方法，其包括使用式(I)化合物或其立体异构体的步骤；
[0273]
[0274] 其中：
[0275] X选自-CN、-C(＝O)OR8、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0276] R1是氢或C1-6烷基；
[0277] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0278] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0279] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0280] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0281] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0282] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0283] R8是氢或C1-6烷基；
[0284] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0285] R10是氢或C1-6烷基；
[0286] 前提是式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0287] 24.根据陈述23所述的方法，其中所述化合物是如陈述1至19中任一项所限定的化合物。
[0288] 25.根据陈述1至19中任一项所述的化合物，或(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯，其用作OR7D4拮抗剂，优选其中所述用途是非治疗性的。
[0289] 26.根据陈述1至19中任一项所述的化合物或(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯作为OR7D4拮抗剂的用途，优选其中所述用途是非治疗性的。
[0290] 27.消费品，其包含根据陈述1至19中任一项所述的化合物。
[0291] 28.如陈述27中所限定的消费品，其用于皮肤上。
[0292] 29.如陈述27中所限定的消费品，其用作空气清新剂。
[0293] 30.如陈述27中所限定的消费品，其用作食品添加剂。
[0294] 31.根据陈述27至30中的任一项所述的消费品，其是还包含可美容用载体的止汗剂或除臭剂产品。
[0295] 32.如陈述27中所限定的消费品在皮肤上的用途。
[0296] 33.如陈述27中所限定的消费品作为空气清新剂的用途。
[0297] 34.如陈述27中所限定的消费品作为食品添加剂的用途。
[0298] 35.根据陈述27、28、31、32中的任一项所述的消费品作为止汗剂或除臭剂产品的用途。
[0299] 36.抑制或减弱不期望气味、优选人腋窝恶臭、优选身体恶臭、更优选哺乳动物身体恶臭的方法，所述方法包括向皮肤施用对抗恶臭有效量的式(I)化合物或其立体异构体的步骤，
[0300]
[0301] 其中：
[0302] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0303] R1是氢或C1-6烷基；
[0304] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0305] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0306] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0307] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0308] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0309] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0310] R8是氢或C1-6烷基；
[0311] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0312] R10是氢或C1-6烷基；
[0313] 前提是式(I)化合物不是(2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0314] 37.根据陈述36所述的方法，其中所述化合物是如陈述1至19中任一项中所限定的化合物。
[0315] 38.根据陈述36至37中任一项所述的方法，其中所述不期望气味是受体OR7D4的激活剂的气味。
[0316] 39.根据陈述36至38中任一项所述的方法，其中所述不期望气味是雄甾烯酮(CAS no 18339-16-7)的气味。
[0317] 40.根据陈述36至38中任一项所述的方法，其中所述不期望气味是雄甾二烯酮(CAS no 4075-07-4)的气味。
[0318] 41.对抗气体空间或基质中的恶臭的方法，其包括引入对抗恶臭有效量的式(I)化合物或其立体异构体的步骤，
[0319]
[0320] 其中：
[0321] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0322] R1是氢或C1-6烷基；
[0323] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0324] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0325] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0326] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0327] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0328] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0329] R8是氢或C1-6烷基；
[0330] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0331] R10是氢或C1-6烷基。
[0332] 42.根据陈述41所述的方法，其中所述化合物是如陈述1至19中任一项所限定的化合物。
[0333] 43.根据陈述41至42中任一项所述的方法，其中所述基质是选自以下的功能产品：房间清新剂喷雾器(room freshemer spray)、芳香剂扩散器(fragrance diffuser)、蜡烛、香袋(sachet)、衣物除臭剂、洗涤剂、织物软化剂、织物清新剂、亚麻喷雾剂(linen spray)、一次性尿布(disposable diaper)、尿布桶除臭剂(diaper pail deodorant)、止汗剂、除臭剂、垃圾袋、汽车清新剂、宠物护理产品和动物垫料(animal litter material)。
[0334] 本文中提供了式(I)化合物或其立体异构体，其中：
[0335] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0336] R1是氢或C1-6烷基；
[0337] R2是氢或选自C1-7烷基和C2-7烯基的基团，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0338] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0339] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0340] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0341] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0342] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0343] R8是氢或C1-6烷基；
[0344] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0345] R10是氢或C1-6烷基；
[0346] 前提如下：
[0347] 当R1＝R2＝氢时，则R3选自C3-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0348] 当X是-C(＝O)-NR9R10时，则R1是-CH3；
[0349] 当R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝氢时，则R2选自C3-7烷基和C2-7烯基，每个基团任选地被一个或更多个C3-6环烷基取代；
[0350] 并且式(I)化合物不是以下化合物：
[0351] (2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯；
[0352] (2E，4E)-5-对氟苄基-2-甲基戊二烯醛；
[0353] (2E，4E)-5-间甲氧基苄基-2-甲基戊二烯酸；
[0354] (3E，5E)-6-间甲基苄基-5-甲基己二烯酮；
[0355] (2E，4E)-4-亚苄基-2-庚烯酸甲酯；以及
[0356] (2E，4Z)-4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯-1-醇。
[0357] 在一些优选实施方案中，
[0358] X选自氰基、-C(＝O)O-Me、-C(＝O)O-Et、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH3OH、-CH(＝O)、-C(＝O)OH、-CH2OMe和-CH2OEt；优选地X选自氰基、-C(＝O)O-Me、-C(＝O)O-Et、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH(＝O)、-C(＝O)OH、-CH2OMe和-CH2OEt；优选地X选自氰基、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)CH3、-CH2OMe、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3和-C(＝O)N(CH3)2；更优选地X选自氰基、-C(＝O)OEt和-C(＝O)CH3；
[0359] R1是氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-4烷基或氢；优选地，R1是C1-2烷基或氢；优选地R1是-CH3或氢；
[0360] R2是氢；任选地被C3-6环烷基取代的C1-7烷基；或C2-6烯基；优选地，R2是C5-6烷基、C5-62
烯基、3-叔丁基-1-甲基丙基或用C5环烷基取代的C1烷基；更优选地，R是C6烷基、C6烯基、3-叔丁基-1-甲基丙基或用C5环烷基取代的C1烷基；
烯基、3-叔丁基-1-甲基丙基或用C5环烷基取代的C1烷基；更优选地，R是C6烷基、C6烯基、3-叔丁基-1-甲基丙基或用C5环烷基取代的C1烷基；
[0361] R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或氟；优选地，R3是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；更优选地，R3是氢、OMe、OEt或C4-6烷基；
[0362] R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或氟；优选地，R4是氢或C1-6烷氧基或C1-6烷基；更优选地，R3是氢、OMe、OEt或C1-3烷基；
[0363] R5是氢、氟或氰基。在本发明一些优选的化合物中，R5是氢或氟；更优选地，R5是氢；
[0364] R6是氢；并且
[0365] R7是氢。
[0366] 根据一些优选的实施方案，本发明的一些优选化合物不超过24个碳原子，并且更特别地，所述优选化合物包含少于22个碳原子。
[0367] 在一些优选的实施方案中，
[0368] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NR9R10、羟基C1-6烷基、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0369] R1是氢或C1-6烷基；
[0370] R2是选自以下的基团：C4-7烷基、C4-7烯基或被一个或更多个C3-6环烷基取代的C1-2烷基；
[0371] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0372] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0373] R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0374] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0375] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和氰基；
[0376] R8是氢或C1-6烷基；
[0377] R9是氢或C1-6烷基；并且
[0378] R10是氢或C1-6烷基。
[0379] 在一些优选的实施方案中，
[0380] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基(COMe)、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
[0381] R1是氢或C1-4烷基，优选氢或C1-2烷基，优选氢或甲基；
[0382] R2是选自以下的基团：C1-7烷基和C2-7烯基；优选C2-7烷基和C3-7烯基；优选C3-7烷基和C4-7烯基；优选C4-7烷基和C4-7烯基；优选C5-7烷基和C5-7烯基；
[0383] R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0384] R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0385] R5选自氢、卤素(氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0386] R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0387] R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0388] R8是氢或C1-6烷基；优选R8是C1-6烷基，优选R8是C1-4烷基；优选R8是C1-2烷基；
[0389] R9是氢或C1-6烷基；优选氢或C1-4烷基；优选氢或C1-2烷基；优选氢或甲基；并且[0390] R10是氢或C1-6烷基；优选氢或C1-4烷基；优选氢或C1-2烷基；优选氢或甲基。
[0391] 在一些优选的实施方案中，
[0392] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基(COMe)、-C(＝O)-NR9R10和-C(＝O)H；
[0393] R1是氢或C1-2烷基，优选氢或甲基；
[0394] R2是选自以下的基团：C1-7烷基和C2-7烯基；优选C2-7烷基和C3-7烯基；优选C3-7烷基和C4-7烯基；优选C4-7烷基和C4-7烯基；优选C5-7烷基和C5-7烯基；
[0395] R3选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
[0396] R4选自氢、卤素和C1-6烷基；
[0397] R5选自氢、卤素(氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0398] R6是氢；
[0399] R7选自氢、卤素、C1-6烷基和氰基；
[0400] R8是C1-6烷基；优选R8是C1-4烷基；优选R8是C1-2烷基；
[0401] R9是氢或C1-4烷基；优选氢或C1-2烷基；优选氢或甲基；并且
[0402] R10是氢或C1-4烷基；优选氢或C1-2烷基；优选氢或甲基。
[0403] 在一些优选的实施方案中，
[0404] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基(COMe)、-C(＝O)-NR9R10和-C(＝O)H；
[0405] R1是氢或C1-2烷基，优选氢或甲基；
[0406] R2是C3-7烷基和C4-7烯基；优选C4-7烷基和C4-7烯基；优选C5-7烷基和C5-7烯基；
[0407] R3选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
[0408] R4选自氢、卤素和C1-6烷基；
[0409] R5选自氢、卤素(氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0410] R6是氢；
[0411] R7选自氢、卤素、C1-6烷基和氰基；
[0412] R8是C1-4烷基；优选R8是C1-2烷基；
[0413] R9是氢或C1-2烷基；优选氢或甲基；并且
[0414] R10是氢或C1-2烷基；优选氢或甲基。
[0415] 在一些优选的实施方案中，
[0416] X选自-C(＝O)OR8、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基(COMe)、-C(＝O)-NR9R10和-C(＝O)H；
[0417] R1是氢或C1-2烷基，优选氢或甲基；
[0418] R2是C3-7烷基和C4-7烯基；优选C4-7烷基和C4-7烯基；优选C5-7烷基和C5-7烯基；
[0419] R3是氢；R4是氢；
[0420] R5选自氢、卤素(氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
[0421] R6是氢；R7是氢；R8是C1-2烷基；R9是氢或甲基；并且R10是氢或甲基。
[0422] 本发明的特别优选的化合物是下文中表1中所列出的那些：
[0423] 表1
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429] 可借助于本领域技术人员已知的反应通过不同方式来制备本发明的化合物。如实施例部分中所描述的反应方案通过实例举例说明了不同的可能方法。
[0430] 本发明还提供了式(I)化合物、以及表1中的任一种化合物、或(2E，4E)-4-(4-氟亚苄基)-2-壬烯酸甲酯，其用作OR7D4拮抗剂，优选其中所述用途是非治疗性的。根据一个实施方案，这种作为OR7D4拮抗剂的用途导致显著降低或消除了对雄甾烯酮或任何其他OR7D4激活剂之嗅觉感知的感官效应。
[0431] 本发明还涵盖了用于制备本发明化合物的方法。在一个实施方案中，本发明还涵盖了用于制备式(I)化合物的方法，
[0432]
[0433] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X是如以上关于式(I)所限定的，所述方法包括如方案1中所示的至少两个步骤程序，所述程序通过例如根据本领域技术人员已知的如诺文葛耳缩合(Knoevenagel condensation)的转化使式A化合物与式B化合物偶联开始，然后在第二步中接合如此产生的中间体C，所述第二步可以是例如维蒂希反应(Wittig reaction)(使用适合的正膦衍生物D)或维蒂希-霍纳(Wittig-Horner reaction)(有时也称为霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)，使用适合的膦酸酯衍生物F)以得到式(I)化合物，
[0434]
[0435] 方案1
[0436] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X是如以上关于式(I)所限定的，并且R11是C6-10芳基或C1-12烷基，优选R11是苯基或C1-5烷基；并且R12是C1-12烷基；优选C1-5烷基。
[0437] 用途
[0438] 当应用于人皮肤并且特别是腋窝皮肤时，上文中所述的化合物可用于预防、抑制或减弱不期望的气味，优选身体恶臭，更优选哺乳动物身体恶臭，更特别是人腋窝恶臭，还更特别是与汗液中释放的雄甾烯酮相关的气味。
[0439] 在本发明的第二方面中，上文中所述的式(I)化合物可用于消费品，例如主要用于人皮肤上的化妆品，例如臂下除臭剂、止汗剂或任何其他用于皮肤上的产品中。消费品还可包括洗剂、粉末、软膏、身体擦拭品(body-wipe)、古龙水、剃须膏等。
[0440] 然而，另外地，可将本文中提及的化合物并入到所有方式的消费品中，所述消费品被设计成使无生命表面(尤其是织物，但特别是衣物或任何其他可与身体接触或施加至身体的制品)清新；降低、抑制或消除其上的恶臭。特别地，所述消费品全部或部分地被设计成用于降低可被汗液污染的所述无生命表面上的恶臭。
[0441] 可并入化合物的消费品包括出于例如(但不限于)清洁、使之柔软、使之清新、使之抗静电、使之更易于熨烫或其他过程的目的用于处理织物的任何此类产品。这样的消费品的一些典型非限制性实例包括以液体、固体或气雾剂形式的织物清新剂(例如喷涂组合物(spray-on composition)和预点样剂(pre-spotter))、常规和浓缩的织物软化剂和调理剂；滚筒式干燥器片；固体和液体皂和洗涤剂棒；NSD棒；液体和粉末洗涤剂；液体和固体漂白剂；以及辅助组合物(adjuvant composition)。可将上文中限定的化合物并入到消费品中，将所述消费品例如通过涂覆、浸渍或喷雾施用于织物或以其他方式与织物接触。
[0442] 该化合物也可用于空气清新剂应用。
[0443] 对抗恶臭有效量应理解为意指在功能产品中使用的本发明的恶臭对抗化合物的量，所述功能产品在感官上有效地减轻给定的恶臭，同时降低气味水平的组合强度，其中给定的恶臭存在于气体空间中或沉积在基质上。
[0444] 通常来说，上文中限定的化合物可以以不同的量用于消费品中，所述量将取决于消费品的性质和特定的最终用途应用。然而，通常来说，人们可期望使用其量按总消费品组合物的重量计为0.001％至1％、优选0.005％至0.5％、更优选0.01％至0.2％的化合物。
[0445] 在根据本发明的消费品的制备中，上文中限定的化合物可与消费品中通常使用的其他成分组合。例如，在用于人或动物身体上或者用于可与人或动物皮肤接触的制品上的除臭剂或止汗剂中，可能期望另外的恶臭对抗活性剂。其可以是香料、止汗剂活性物质或抗微生物活性物质。
[0446] 典型的止汗剂活性物质包括收敛剂活性盐，特别是铝、锆和混合铝/锆盐，包括无机盐、具有有机阴离子和配合物的盐。优选的收敛剂盐包括铝、锆和铝/锆卤化物和卤代水合物盐，例如氯水合物。并入的水平通常可以是按它们形成其一部分之组合物的重量计5％至20％。
[0447] 典型的抗微生物活性物质包括季铵化合物(例如鲸蜡基三甲基铵盐)、氯己定及其盐；二甘油单癸酸酯、二甘油单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、聚六亚甲基双胍盐(也称为聚氨基丙基双胍盐，例如可获得自Arch chemicals的Cosmocil GQ)、2，4，4’-三氯-2’-羟基-二苯醚(三氯生(triclosan))和3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯醇(法尼醇(famesol))。并入的水平可以是按组合物重量计0.01％至1％。
[0448] 另外，消费品可包含一种或更多种赋形剂或辅料，其通常包含在这样的产品中以有助于所述产品的制造、储存、应用或性能。
[0449] 特别地，消费品可包含载体材料，所述载体材料可以是疏水或亲水的固体或液体，这取决于产品的性质及其所预期的用途。
[0450] 疏水载体材料包括硅酮(silicone)，即聚硅氧烷(polyorganosiloxane)。此类材料可以是环状或直链的，实例包括Dow Corning硅酮流体344、345、244、245、246、556，以及200系列；Union Carbide公司硅酮7207和7158；以及General Electric硅酮SF1202。作为替代或补充，可使用非硅酮疏水材料。此类材料包括矿物油；氢化聚异丁烯；聚癸烯；至少10个碳原子的烷烃(paraffin)、异构烷烃(isoparaffin)；脂肪族或芳香族酯油(例如豆蔻酸异丙酯、豆蔻酸月桂醇酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯或苯甲酸C8至C18烷基酯)；以及聚乙二醇醚类，例如聚乙二醇丁醇醚。
[0451] 也可使用亲水性载体材料，例如水。水可以是蒸馏水、去离子水或自来水。含有少量低分子量一元醇(例如乙醇、甲醇和异丙醇)或多元醇(例如乙二醇和丙二醇)的水也可以是有用的。
[0452] 也可使用有机溶剂。它们包括作为脂肪族醇的有机溶剂，例如具有2至8个碳原子的一元或多元醇，以及聚乙二醇醚，例如具有2至5个重复单元的寡聚二醇醚。实例包括二丙烯二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、乙醇、丙醇、异丙醇和工业甲基化酒精(industrial methylated spirits)。
[0453] 也可使用载体材料的混合物。所使用载体材料的量取决于产品的性质，并且可以是按消费品组合物重量计1％至99％，更通常为10％至95％。
[0454] 结构剂(structurant)和乳化剂也可用于本发明的消费品组合物。它们可以以按组合物重量计0.01％至50％、更通常0.1％至10％的水平存在。
[0455] 合适的结构剂包括纤维素增稠剂，例如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素、以及二亚苄基山梨糖醇。其他合适的结构剂包括硬脂酸钠、硬脂醇、鲸蜡醇、氢化蓖麻油、合成蜡、石蜡、羟基硬脂酸、二丁基月桂酰谷氨酰胺、烷基硅酮蜡、季铵-18膨润土、季铵-18锂蒙脱石、二氧化硅和碳酸丙烯酯(propylene carbonate)。合适的乳化剂包括硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、PEG-20硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇(dimethicone copolyol)和泊洛沙胺(poloxamine)。
[0456] 另外的乳化剂/表面活性剂是香料增溶剂和净洗剂(wash-off agent)。前者的实例包括可从BASF以Cremaphor RH和CO系列获得的PEG-氢化蓖麻油。后者的实例包括聚(氧乙烯)醚。某些感官调节剂(sensory modifier)是本发明组合物中的另外期望组分。赋予润滑性的润肤剂、保湿剂、挥发油、非挥发油和微粒状固体都是合适类别的感官调节剂。此类材料的实例包括环聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)、聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、滑石、细粒状二氧化硅(例如Aerosil 200)、聚乙烯(例如Acumist B18)、多糖、玉米淀粉、苯甲酸C12-15醇酯、PPG-3豆蔻基醚、辛基十二烷醇、C7-14异构烷烃、己二酸二异丙酯、月桂酸异山梨醇酯(isosorbide laurate)、PPG-14丁基醚、甘油、氢化聚异丁烯、聚癸烯、二氧化钛、苯基聚三甲基硅氧烷(phenyl trimethicone)、己二酸二辛酯和六甲基二硅氧烷。
[0457] 根据本发明的消费品如果需要的话可包含针对包含在所述产品中的一种或更多种其他成分(包括根据式(I)的化合物在内)的增溶助剂。合适的增溶助剂是表面活性剂，优选无发泡或低发泡表面活性剂。合适的表面活性剂是非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、及其混合物，优选非离子型表面活性剂和阳离子型表面活性剂、及其混合物。合适的溶剂和稀释剂可选自芳香剂领域公知的化合物，出于此目的，典型的非限制性实例包括丙二醇、二丙二醇、豆蔻酸异丙酯等。
[0458] 根据本发明的消费品可包含防腐剂、pH控制剂(例如缓冲剂)、螯合剂、消泡剂(defoaming agent)、防沫剂(antifoaming agent)、抗静电剂、着色剂、抗氧化剂、美化剂(aesthetic agent)(例如乳浊剂(opacifier))、珠光剂(perlizer)、染料及其混合物。
[0459] 如果消费品组合物是气雾剂组合物的形式，则通常使用挥发性抛射剂。挥发性抛射剂的并入水平通常为40％至99％重量份。
[0460] 非氯化挥发性抛射剂是优选的，特别是其沸点低于10摄氏度的液化烃类或卤化烃气体(特别是氟化烃，例如1，1-二氟乙烷和/或1-三氟-2-氟乙烷)，并且尤其是沸点低于零摄氏度的那些。尤其优选使用液化烃气体，并且尤其是C3-6烃类，包括丙烷、异丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷、及其两种或更多种的混合物。优选的抛射剂是异丁烷、异丁烷/异丙烷、异丁烷/丙烷、以及异丙烷、异丁烷和丁烷的混合物。
[0461] 可考虑的其他抛射剂包括烷基醚类，例如二甲醚或压缩的非反应性气体，例如空气、氮气或二氧化碳。
[0462] 芳香剂也是本发明消费品中期望的另外的组分。合适的材料包括常规香料，例如香料油(perfume oil)，并且还包括所谓的除臭香料剂(deo-perfume)，如EP 545,556和其他出版物中所述。这些后一种材料也可有资格作为另外的有机抗微生物剂。并入的水平按重量计优选多至20％，更通常多至2％。可根据其气味特征来选择芳香剂成分，这是优选的，以便在组合物所指向的基质上提供清新的印象。
[0463] 芳香剂成分可选自：分子量为约130至约250的芳香族和脂肪族酯类；分子量为约90至约240的脂肪族和芳香族醇类；分子量为约150至约260的脂肪族酮类；分子量为约150至约270的芳香族酮类；分子量为约130至约290的芳香族和脂肪族内酯类；分子量为约140至约200的脂肪族醛类；分子量为约90至约230的芳香族醛类；分子量为约150至约270的脂肪族和芳香族醚类；以及分子量为约180至约320的醛类与胺类的缩合产物；并且基本上不含硝基麝香(nitromusk)和卤化芳香剂物质。
[0464] 代表性的芳香剂成分包括：阿道克醛(adoxal)脂肪族醛2，6，10-三甲基-9-十一碳烯-1-醛、戊基甘醇酸烯丙酯(allyl amyl glycolate)、戊基甘醇酸烯丙酯、环己基丙酸烯丙酯(allyl cyclohexane propionate)、3-环己基丙酸烯丙酯(allyl-3-cyclohexyl propionate)、乙酸戊酯、1-丁醇乙酸3-甲基酯、水杨酸戊酯、水杨酸戊酯、茴香醛(anisic aldehyde)、4-甲氧基苯甲醛、橙花素(aurantiol)、檀香(bacdanol)、2-乙基-4-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-2-丁烯-1-醇、苯甲醛、二苯甲酮(benzophenone)、二苯甲酮、乙酸苄酯、乙酸苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸苄酯、β大马烯酮(beta damascene)、1-(2，6，6-三甲基-1-环-己烯-1-基)-2-丁烯-1-酮、βγ己醇、3-己烯-1-醇、buccoxime、1，5-二甲基-肟双环[3，2，1]辛烷-8-酮、雪松醇(cedrol)、八氢-3，6，8，8-四甲基-1H-3A，7-亚甲基薁-6-醇(octahydro-3，6，8，8-tetramethyl-1H-3A，7-methanoazulen-6-ol)、cetalox、十二氢-3A，
6，6，9A-四甲基萘并[2，1B]-呋喃、乙酸-顺式-3-己烯基酯、乙酸-顺式-3-己烯基酯、水杨酸-顺式-3-己烯基酯、水杨酸β，γ-己烯基酯、香茅醇(citronellol)、3，7-二甲基-6-辛烯醇、香茅腈(citronellyl nitrile)、香叶腈(geranyl nitrile)、丁香茎油、香豆素(coumarin)、水杨酸环己酯、水杨酸环己酯、cymal、2-甲基-3-(对异丙基苯基)丙醛、癸醛、癸醛、δ大马烯酮(delta damascene)、1-(2，6，6-三甲基-3-环-己烯-1-基)-2-丁烯-1-酮、二氢月桂烯醇、3-亚甲基-7-甲基辛烷-7-醇、二甲基苄基甲基酯(dimethyl benzyl carbinyl ester)、乙酸二甲基苄基甲基酯(dimethyl benzyl carbinyl ester)、乙基香草醛、2-甲基丁酸乙酯、2-甲基丁酸乙酯、巴西酸亚乙酯(ethylene brassylate)、十三烷-1，
13-二酸亚乙酯(ethylene tridecan-1，13-dioate)、桉树脑(eucalyptol)、1，8-环氧-对-薄荷烷、丁香酚醇4-烯丙基-2-甲氧基酚、环十五内酯(exaltolide)、环十五烷内酯(cyclopentadecanolide)、氟乙酸盐(flor acetate)、乙酸-二氢-降联环戊二烯酯(dihydro-nordicyclopentadienyl acetate)、花青醛(florhydral)、3-(3-异丙基苯基)丁醛、frutene、丙酸-二氢-降联环戊二烯酯(dihydro-nordicyclopentadienyl
propionate)、加乐麝香(galaxolide)、1，3，4，6，7，8-六氢-4，6，6，7，8，8-六甲基环戊-γ-
2-苯并吡喃、γ-癸内酯、4-N-庚基-4-羟基丁酸、γ十二内酯、4-N-辛基-4-羟基-丁酸、香叶醇(geraniol)、3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇、乙酸香叶酯、乙酸-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯、香叶腈、3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、新洋茉莉醛(helional)、α-甲基-3，4，(亚甲二氧基)氢化肉桂醛、胡椒醛(heliotropin)、胡椒醛乙酸己酯、乙酸己酯、己基肉桂醛、α-正己基肉桂醛、水杨酸己酯、水杨酸己酯、羟基龙涎香烷(hydroxyambran)、2-环十二烷基-丙醇、羟基香茅醛、羟基香茅醛、紫罗兰酮α，4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基-1-基)-3-丁烯-
2-酮、紫罗兰酮β，脂肪族酮4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮、紫罗兰酮γ，甲基4-(2，6，6-三甲基-2-环己基-1-基)-3-甲基-3-丁烯-2-酮、异E超7-乙酰基-1，2，3，4，
5，6，7，8-八氢-1，1，6，7，四甲基萘、异丁香酚醚2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚、异茉莉酮脂肪族酮2-甲基-3-(2-戊烯基)-2-环戊烯-1-酮、koavone、乙酰基二-异戊烯、月桂醛、天然醒目薰衣草(lavandin natural)、天然薰衣草(lavender natural)、柠檬CP、d-柠檬烯、d-柠檬烯/橙萜烯烃1-甲基-4-异丙烯基-1-环己烯、芳樟醇、3-羟基-3，7-二甲基-1，6-辛二烯、乙酸芳樟酯乙酸-3-羟基-3，7-二甲基-1，6辛二烯酯、2，4-二羟基-3，6-二甲基苯甲酸甲酯、新铃兰醛(lyral)、4-(4-羟基-4-甲基-戊基)3-环己烯-1-甲醛、美研醇(majantol)、2，2-二甲基-3-(3-甲基苯基)-丙醇、mayol、4-(1-甲基乙基)环己烷甲醇、邻氨基苯甲酸甲酯(methyl anthranilate)、2-氨基苯甲酸甲酯、甲基β萘基酮、甲基β萘基酮、甲基柏木酮(methyl cedrylone)、甲基柏木酮(methyl cedrenyl ketone)、甲基佳味酚(methyl chavicol)、1-甲氧基-4，2-丙烯-1-基苯、二氢茉莉酮酸甲酯、二氢茉莉酮酸甲酯、甲基壬基乙醛、甲基壬基乙醛、麝香茚满酮(musk indanone)、4-乙酰基-6-叔丁基-1，1-二甲基茚满、橙花醇(nerol)、2-顺-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇、壬内酯、4-羟基壬酸、norlimbanol、
1-(2，2，6-三甲基-环己基)-3-己醇、橙CP、P.T.铃兰醛(P.T.bucinal)、2-甲基-3(对叔丁基苯基)丙醛、对羟基苯基丁酮、对羟基苯基丁酮广藿香(para hydroxy phenyl butanone patchouli)、苯乙醛、1-氧代-2-苯乙烷苯乙醛二甲基、苯乙醛二甲基缩醛苯基乙基乙酸酯(phenyl acetaldehyde dimethyl acetal phenyl ethyl acetate)、苯基乙基乙酸酯苯乙醇(phenyl ethyl acetate phenyl ethyl alcohol)、苯乙醇、苯乙基苯基乙酸酯、2-苯乙基苯基乙酸酯、苯基己醇/苯乐戊醇(phenyl hexanol/phenoxanol)、3-甲基-5-苯基戊醇、聚檀香醇(polysantol)、3，3-二甲基-5-(2，2，3-三甲基)-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、乙酸异戊烯酯、2-甲基丁烯-2-醇-4-乙酸酯、甲基苯戊醇(rosaphen)、2-甲基-5-苯基戊醇、檀香木(sandalwood)、α-萜品烯脂肪族烷烃1-甲基-4-异丙基环己二烯-1，3-萜品醇(α萜品醇和醇对薄荷醇-1-烯-8-醇、对-β萜品醇)薄荷醇-1-烯-1-醇、萜品基乙酸酯对薄荷醇-1-烯-8-基乙酸酯、四氢芳樟醇(tetra hydro linalool)、3，7-二甲基-3-辛醇、四氢月桂烯醇、2，6-二甲基-2-辛醇、吐纳麝香(tonalid)、7-乙酰基-1，1，3，4，4，6-六甲基、四氢化萘、十一碳内酯内酯-N-庚基-4-羟基丁酸、甲基癸烯醇(undecavertol)、4-甲基-3-癸烯-5-醇、十一醛(undecyl aldehyde)、十一醛(undecanal)、十一烯醛、十一烯醛、香草醛芳香族醛4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、verdox、乙酸-2-叔丁基环己酯、乙酸对叔丁基环己酯(vertenex)、乙酸-4-叔丁基环己酯及其混合物。
6，6，9A-四甲基萘并[2，1B]-呋喃、乙酸-顺式-3-己烯基酯、乙酸-顺式-3-己烯基酯、水杨酸-顺式-3-己烯基酯、水杨酸β，γ-己烯基酯、香茅醇(citronellol)、3，7-二甲基-6-辛烯醇、香茅腈(citronellyl nitrile)、香叶腈(geranyl nitrile)、丁香茎油、香豆素(coumarin)、水杨酸环己酯、水杨酸环己酯、cymal、2-甲基-3-(对异丙基苯基)丙醛、癸醛、癸醛、δ大马烯酮(delta damascene)、1-(2，6，6-三甲基-3-环-己烯-1-基)-2-丁烯-1-酮、二氢月桂烯醇、3-亚甲基-7-甲基辛烷-7-醇、二甲基苄基甲基酯(dimethyl benzyl carbinyl ester)、乙酸二甲基苄基甲基酯(dimethyl benzyl carbinyl ester)、乙基香草醛、2-甲基丁酸乙酯、2-甲基丁酸乙酯、巴西酸亚乙酯(ethylene brassylate)、十三烷-1，
13-二酸亚乙酯(ethylene tridecan-1，13-dioate)、桉树脑(eucalyptol)、1，8-环氧-对-薄荷烷、丁香酚醇4-烯丙基-2-甲氧基酚、环十五内酯(exaltolide)、环十五烷内酯(cyclopentadecanolide)、氟乙酸盐(flor acetate)、乙酸-二氢-降联环戊二烯酯(dihydro-nordicyclopentadienyl acetate)、花青醛(florhydral)、3-(3-异丙基苯基)丁醛、frutene、丙酸-二氢-降联环戊二烯酯(dihydro-nordicyclopentadienyl
propionate)、加乐麝香(galaxolide)、1，3，4，6，7，8-六氢-4，6，6，7，8，8-六甲基环戊-γ-
2-苯并吡喃、γ-癸内酯、4-N-庚基-4-羟基丁酸、γ十二内酯、4-N-辛基-4-羟基-丁酸、香叶醇(geraniol)、3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇、乙酸香叶酯、乙酸-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯、香叶腈、3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、新洋茉莉醛(helional)、α-甲基-3，4，(亚甲二氧基)氢化肉桂醛、胡椒醛(heliotropin)、胡椒醛乙酸己酯、乙酸己酯、己基肉桂醛、α-正己基肉桂醛、水杨酸己酯、水杨酸己酯、羟基龙涎香烷(hydroxyambran)、2-环十二烷基-丙醇、羟基香茅醛、羟基香茅醛、紫罗兰酮α，4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基-1-基)-3-丁烯-
2-酮、紫罗兰酮β，脂肪族酮4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮、紫罗兰酮γ，甲基4-(2，6，6-三甲基-2-环己基-1-基)-3-甲基-3-丁烯-2-酮、异E超7-乙酰基-1，2，3，4，
5，6，7，8-八氢-1，1，6，7，四甲基萘、异丁香酚醚2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚、异茉莉酮脂肪族酮2-甲基-3-(2-戊烯基)-2-环戊烯-1-酮、koavone、乙酰基二-异戊烯、月桂醛、天然醒目薰衣草(lavandin natural)、天然薰衣草(lavender natural)、柠檬CP、d-柠檬烯、d-柠檬烯/橙萜烯烃1-甲基-4-异丙烯基-1-环己烯、芳樟醇、3-羟基-3，7-二甲基-1，6-辛二烯、乙酸芳樟酯乙酸-3-羟基-3，7-二甲基-1，6辛二烯酯、2，4-二羟基-3，6-二甲基苯甲酸甲酯、新铃兰醛(lyral)、4-(4-羟基-4-甲基-戊基)3-环己烯-1-甲醛、美研醇(majantol)、2，2-二甲基-3-(3-甲基苯基)-丙醇、mayol、4-(1-甲基乙基)环己烷甲醇、邻氨基苯甲酸甲酯(methyl anthranilate)、2-氨基苯甲酸甲酯、甲基β萘基酮、甲基β萘基酮、甲基柏木酮(methyl cedrylone)、甲基柏木酮(methyl cedrenyl ketone)、甲基佳味酚(methyl chavicol)、1-甲氧基-4，2-丙烯-1-基苯、二氢茉莉酮酸甲酯、二氢茉莉酮酸甲酯、甲基壬基乙醛、甲基壬基乙醛、麝香茚满酮(musk indanone)、4-乙酰基-6-叔丁基-1，1-二甲基茚满、橙花醇(nerol)、2-顺-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇、壬内酯、4-羟基壬酸、norlimbanol、
1-(2，2，6-三甲基-环己基)-3-己醇、橙CP、P.T.铃兰醛(P.T.bucinal)、2-甲基-3(对叔丁基苯基)丙醛、对羟基苯基丁酮、对羟基苯基丁酮广藿香(para hydroxy phenyl butanone patchouli)、苯乙醛、1-氧代-2-苯乙烷苯乙醛二甲基、苯乙醛二甲基缩醛苯基乙基乙酸酯(phenyl acetaldehyde dimethyl acetal phenyl ethyl acetate)、苯基乙基乙酸酯苯乙醇(phenyl ethyl acetate phenyl ethyl alcohol)、苯乙醇、苯乙基苯基乙酸酯、2-苯乙基苯基乙酸酯、苯基己醇/苯乐戊醇(phenyl hexanol/phenoxanol)、3-甲基-5-苯基戊醇、聚檀香醇(polysantol)、3，3-二甲基-5-(2，2，3-三甲基)-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、乙酸异戊烯酯、2-甲基丁烯-2-醇-4-乙酸酯、甲基苯戊醇(rosaphen)、2-甲基-5-苯基戊醇、檀香木(sandalwood)、α-萜品烯脂肪族烷烃1-甲基-4-异丙基环己二烯-1，3-萜品醇(α萜品醇和醇对薄荷醇-1-烯-8-醇、对-β萜品醇)薄荷醇-1-烯-1-醇、萜品基乙酸酯对薄荷醇-1-烯-8-基乙酸酯、四氢芳樟醇(tetra hydro linalool)、3，7-二甲基-3-辛醇、四氢月桂烯醇、2，6-二甲基-2-辛醇、吐纳麝香(tonalid)、7-乙酰基-1，1，3，4，4，6-六甲基、四氢化萘、十一碳内酯内酯-N-庚基-4-羟基丁酸、甲基癸烯醇(undecavertol)、4-甲基-3-癸烯-5-醇、十一醛(undecyl aldehyde)、十一醛(undecanal)、十一烯醛、十一烯醛、香草醛芳香族醛4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、verdox、乙酸-2-叔丁基环己酯、乙酸对叔丁基环己酯(vertenex)、乙酸-4-叔丁基环己酯及其混合物。
[0465] 优选地，消费品包含有效量的香料以在第一次施用时为表面提供清新芳香和在穿戴时的一些绵长的(lingering)芳香。
[0466] 本发明的化合物可以是液体或固体形式，并且可使它们以这些整洁形式简单地混合到消费品基料(base)中。或者，可期望在将固体化合物混合到消费品基料中之前将其溶解在合适的溶剂中。
[0467] 更进一步地，可期望将液体化合物喷雾干燥到固体支持物上以形成粉末，然后可将其与消费品基料混合。
[0468] 更进一步地，可期望使化合物存在于递送载剂中。例如，可期望使化合物存在于固体支持物上或固体支持物中。所述载剂可以是芯-壳胶囊剂的形式，其中所述化合物包含在芯中并被壳包围。或者，可期望将化合物吸收到多孔体(例如多孔珠等)中。更进一步地，可期望将化合物溶解或分散在基质材料中。
[0469] 这样的载剂可用作影响化合物释放到汽相中的速率的方式，或者它可充当通过其可将化合物并入到消费品基料中的方式。更进一步地，它可以是使化合物针对侵入性外部环境而稳定化的方法。
[0470] 胶囊壳可由本领域中常规已知的任何这些材料形成，并且可包括天然来源的材料(例如明胶或蜡)；或合成聚合物(例如氨基塑料树脂、丙烯酸树脂或聚脲)。合成材料可包括水不溶性或水溶性包封材料，例如聚乙烯类、聚酰胺类、聚苯乙烯类、聚异戊二烯类、聚碳酸酯类、聚酯类、聚丙烯酸类、乙烯基聚合物和聚氨酯类、及其混合物。
[0471] 胶囊可由多糖的基质和多羟基化合物、水溶性或水分散性包封材料组成，所述包封材料包含：来源于未胶化淀粉的糊精经取代的二羧酸的酸-酯；可用的淀粉，包括原淀粉(raw starch)；预胶化淀粉；来源于块茎、豆科作物、谷类作物和谷物的改性淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、糯玉米淀粉(waxy corn starch)、燕麦淀粉、木薯淀粉(cassava starch)、糯大麦、糯稻米淀粉、甜稻米淀粉(sweet rice starch)、支链淀粉(amioca)、马铃薯淀粉、木薯淀粉(tapioca starch)、燕麦淀粉、木薯淀粉(cassava starch)、及其混合物；改性淀粉包括经水解淀粉、酸解淀粉(acid thinned starch)、长链烃的淀粉酯、淀粉乙酸酯、淀粉辛烯基琥珀酸酯、及其混合物。
[0472] 术语“经水解淀粉”是指通常通过淀粉(优选玉米淀粉)的酸水解和/或酶水解获得的寡糖类物质。用于包含在本发明中的合适的水解淀粉包括麦芽糖糊精和玉米糖浆固体。与淀粉酯一起包含在混合物中的水解淀粉的右旋糖当量(Dextrose Equivalent，DE)值为约10DE至约36DE。DE值是以右旋糖为参照的经水解淀粉的还原当量的量度，并以百分比(以干基计)表示。DE值越高，存在的还原糖越多。用于确定DE值的方法可见于Standard Analytical Methods of Member Companies of Corn Industries Research
Foundation，6th ed.Com Refineries Association，Inc.Washington，DC 1980，D-52中。
Foundation，6th ed.Com Refineries Association，Inc.Washington，DC 1980，D-52中。
[0473] 具有约0.01％至约10.0％取代度的淀粉酯可用于包封本发明的香料油。
[0474] 具有乳化和乳剂稳定化能力的改性淀粉(例如淀粉辛烯基琥珀酸酯)由于淀粉改性剂的疏水性质而具有在乳剂中捕获香料油微滴的能力。优选地，包封材料是水溶性改性淀粉固体基质，优选这样的淀粉原料，其通过用辛烯基-琥珀酸酐处理所述淀粉原料而改性。更优选地，在用辛烯基-琥珀酸酐处理之前，将所述改性淀粉与多羟基化合物混合。
[0475] 改性淀粉的具体实例是预糊化、糊精化的糯玉米淀粉，其与山梨糖醇或任何其他醇类型混合，并随后用辛烯基琥珀酸酐处理。
[0477] 可将化合物本身添加至消费品基料，或者可将它们作为成分混合物的一部分添加至基料。例如，可将本发明的化合物与芳香成分混合以形成芳香组合物，然后可将其添加至消费品基料。
[0478] 本发明的化合物可具有气味，或者它们可以是无气味的。然而，优选它们是无气味的。以这种方式，可将它们添加至芳香组合物而不改变或影响调香师试图创造的特定的享乐效果。
[0479] 当存在于消费品中时，本发明的化合物应显示出足够的蒸汽压，以便使其可到达鼻上皮，并因而以期望的方式与嗅觉受体相互作用。
[0480] 上文中涉及的嗅觉受体OR7D4是G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor，GPCR)家族的成员。在细胞膜中表达，GPCR嗅觉受体负责检测气味分子。经活化受体是信号转导级联反应中的初始参与者，所述信号转导级联反应最终产生神经冲动，所述神经冲动传递至脑。一旦气味已与嗅觉受体结合，受体经历结构变化并激活G蛋白。这继而导致将信息传递至脑的细胞事件的级联反应。OR7D4是调谐范围窄并仅对雄甾烯酮和雄甾烯二酮应答的嗅觉受体(Keller等，2007)。这一发现使OR7D4受体能够用于鉴定拮抗其对雄甾烯酮之应答的化合物的筛选方法。
[0481] 本发明还涵盖了根据本发明的化合物作为OR7D4激动剂的用途，优选其中所述用途是非治疗性的。
[0482] 然后这些拮抗剂化合物可用于消费品应用中，其中期望降低或阻断对雄甾烯酮的嗅觉感知。
[0483] 因此，本发明在其另一方面中提供了鉴定药剂的方法(或有助于选择药剂的方法或筛选所述药剂的方法)，所述药剂抑制雄甾烯酮与其活性由雄甾烯酮调节的嗅觉受体OR7D4的结合。
[0484] 在本发明的一个具体实施方案中，提供了鉴定抑制雄甾烯酮与OR7D4嗅觉受体结合之化合物的方法(或有助于选择化合物的方法或筛选所述化合物的方法)。
[0485] 在本发明的另一方面中，在所述方法中，在用于检测雄甾烯酮与其活性由雄甾烯酮调节的嗅觉受体(更特别是OR7D4嗅觉受体)之间结合之抑制的测定中，筛选包含如上文中所限定的化合物库。
[0486] 在本发明的一个具体实施方案中，提供了用于鉴定拮抗OR7D4对雄甾烯酮之应答的化合物的方法，其包括以下步骤：使表达编码OR7D4或其功能等同物之核酸序列的至少一种细胞或其膜与雄甾烯酮和至少一种根据上文中所限定的式(I)受试化合物接触，以及测量至少一种受试化合物针对OR7D4对雄甾烯酮之应答的作用。
[0487] 在本发明的一个实施方案中，所述方法是体外方法。
[0488] 编码OR7D4的核苷酸序列的功能等同物包括那些核苷酸序列，其凭借遗传密码的简并性而具有与OR7D4核苷酸序列(对应于GenBank登录号KP290356.1)不同的核苷酸序列，但其编码同一氨基酸序列(对应于GenBank登录号ALI87532)，具有相同的活性。功能等同物涵盖了本文中所述序列的天然存在的变体以及合成的核苷酸序列。例如，通过天然存在的DNA的化学合成或重组而获得的那些核苷酸序列。功能等同物可以是一种或更多种核苷酸的天然或合成的替换、添加、缺失、置换或插入的结果。功能等同物的一些实例包括包含由至少一个保守氨基酸的置换产生的有义突变的那些核酸序列，所述有义突变不导致多肽活性的改变，并因此可认为它们是功能中性的。功能等同物的其他非限制性实例包括片段、种间同源物、剪接变体、单核苷酸多态性和等位基因变体。这样的功能等同物可与OR7D4的核苷酸序列具有75％、80％或90％的同源性。
[0489] 可通过序列一致性或通过杂交来确定核苷酸序列同源性。可使用基本局部比对搜索工具(basic local alignment search tool，下文中称为BLAST)技术来确定序列一致性。BLAST技术是由公共可用的程序blastn使用的启发式搜索算法。如果通过杂交来确定同源性，则核苷酸序列应被认为是基本上同源的，前提是它们能够选择性地与本文中公开的OR7D4核苷酸序列杂交。杂交可在严格杂交条件下在42℃的温度下在由50％甲酰胺、5×标准柠檬酸钠(standard sodium citrate，下文中称为SSC)和1％十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulphate，下文中称SDS)组成的溶液中进行。洗涤可在65℃下在0.2×SSC和0.1％SDS的溶液中进行。
[0490] 由于例如在所筛选的cDNA或基因组DNA文库中存在其他核苷酸序列，可发生背景杂交。小于观察到的与靶DNA的特异性相互作用的强度的10倍的任何信号可被认为是背景。可例如通过对探针进行放射性标记来测量相互作用的强度。
[0491] 用于本文中公开的方法的合适细胞包括原核细胞和真核细胞，所述细胞的一些非限制性实例包括细菌细胞、哺乳动物细胞、酵母细胞或昆虫细胞(包括Sf9)、两栖动物细胞(包括载黑素细胞(melanophore cell))或包括线虫(Caenorhabditis)(包括秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans))细胞在内的蠕虫细胞。合适的哺乳动物细胞的一些非限制性实例包括COS细胞(包括Cos-1和Cos-7)、CHO细胞、HeLa细胞、HEK293细胞、HEK293T细胞、HEK293T-RexTM细胞或其他可转染的真核细胞系等。
[0492] 为了在前述方法中使用，细胞可以是分离的细胞，或者它们可以是组织(包括但不限于哺乳动物组织和转基因动物组织)的组分。
[0493] 该方法中使用的细胞可天然地表达编码OR7D4或其功能等同物的核苷酸序列，或者它们可以是表达编码OR7D4或其功能等同物之核苷酸序列的重组细胞。
[0494] 如本领域所公知的，可用编码OR7D4或其功能等同物的核苷酸序列或氨基酸序列来瞬时或稳定地转染重组细胞。
[0495] 可通过使用基于本文中公开的核酸序列构建的探针或引物的成熟克隆技术来实现OR7D4或其功能等同物的分离和表达。一旦分离，可通过聚合物链式反应(polymer chain reaction，下文中称为PCR)来扩增核苷酸序列。
[0496] 可使用任何已知的用于将核苷酸序列引入到宿主细胞中的方法。仅需要所用的特定遗传改造程序能够成功地将相关基因引入到能够表达目的蛋白质的宿主细胞中。这些方法可涉及将克隆的基因组DNA、cDNA、合成DNA或其他外源遗传物质引入到宿主细胞中，并包括使用磷酸钙转染、聚凝胺(polybrene)、原生质体融合、电穿孔、脂质体、显微注射、表达载体等。
[0497] 根据另一些实施方案，表达载体可用于用编码OR7D4或其功能等同物的核酸序列来感染或转染宿主细胞，其用于上述方法。
[0498] 作为单独的表达载体或作为表达载体文库的包含至少一种编码OR7D4和/或其功能等同物之核酸序列的表达载体均可通过多种常规技术引入到细胞的基因组、胞质或胞核中并在其中表达。决定合适的技术完全在本领域技术人员的能力范围内。
[0499] 可使用任何合适的表达载体。载体类型的一些非限制性实例包括噬菌体、质粒或黏粒DNA表达载体、酵母菌表达载体；病毒表达载体(例如杆状病毒(baculovirus))或细菌表达载体。
[0500] 在转染之后，可使用本领域公知的标准培养条件来培养经转染的细胞。对于技术人员来说明显的是，不同的细胞需要不同的培养条件，包括适当的温度和细胞培养基。根据所讨论的细胞和所期望的最终结果来决定培养条件完全在本领域技术人员的能力范围内。关于就某些细胞而言适当的培养基和培养条件的信息可见于美国模式培养物保藏中心(American type culture collection，ATCC)网站上。
[0501] 可通过比较受试化合物不存在和存在二者下OR7D4对雄甾烯酮的应答来确定受试化合物对OR7D4之应答的作用。
[0502] 用于鉴定化合物拮抗OR7D4对雄甾烯酮之应答的方法可包括：
[0503] I.使表达编码OR7D4或其功能等同物之核酸序列的至少一种细胞或其膜与雄甾烯酮或该受体的任何其他激活剂激动剂接触；
[0504] II.测量OR7D4对雄甾烯酮或该受体之任何其他激活剂激动剂的应答；
[0505] III.使至少一种细胞或其膜与至少一种受试化合物和雄甾烯酮或OR7D4的任何其他激活剂激动剂接触；
[0506] IV.在受试化合物存在下测量OR7D4对雄甾烯酮或该受体的任何其他激活剂激动剂的应答；
[0507] V.计算OR7D4对雄甾烯酮或该受体的任何其他激活剂之应答的变化。
[0508] 可通过测量直接或间接地受OR7D4影响的任何参数的变化来确定OR7D4的应答。这些参数包括物理、功能和化学效应。可测量参数的一些实例包括但不限于以下参数的变化：离子通量、膜电位、电流、转录、G蛋白结合、GPCR磷酸化或去磷酸化、信号转导、受体-配体相互作用、胞内信使浓度(例如磷脂酶C、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶、cAMP、cGMP、IP3、DAG、胞内Ca2+)、配体结合、神经递质水平、GTP结合、GTP酶、腺苷酸环化酶、磷脂分解、二酰甘油、肌醇三磷酸、花生四烯酸释放、蛋白激酶c(protein kinase c，PKC)、MAP激酶酪氨酸激酶和ERK激酶。
[0509] 上述参数可通过例如以下的本领域技术人员已知的任何方法或者通过例如用GTPyS标记的其他G蛋白特异性测定来测量：光谱学性质(例如荧光、吸光度、折射率)、流体动力学(例如形状)、色谱或溶解度性质的变化；膜片钳(patch clamping)、电压敏感染料、全细胞电流、放射性同位素外排、诱导型标志、卵母细胞OR7D4基因表达、组织培养OR7D4细胞表达、OR7D4基因的转录激活、配体结合测定、电压、膜电位和传导变化；离子通量测定、测量转导途径的参数(例如胞内IP3和Ca2+、二酰基甘油/DAG、花生四烯酸、MAP激酶或酪氨酸激酶)变化的测定、基于GTP结合、GTP酶、腺苷酸环化酶、磷脂分解、二酰基甘油、肌醇三磷酸、花生四烯酸释放、PKC、激酶和转录报道子的测定。
[0510] 为了能够测量某些参数，可期望将G蛋白或报道基因与OR7D4连接。可使用任何合适的G蛋白或报道基因，并且根据所期望的应答决定合适的G蛋白或报道基因完全在本领域技术人员的能力范围内。报道基因的实例包括但不限于萤光素酶、CAT、GFP、β-内酰胺酶、β-半乳糖苷酶和所谓的“立即早期(immediate early)”基因、c-fos原癌基因、转录因子CREB、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)基因、生长抑素(somatostatin)基因、脑啡肽原(proenkephalin)基因、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(phosphoenolpyruvate carboxy-kinase，PEPCK)基因、对NF-κB有应答的基因、以及AP-1应答基因(包括Fos和Jun、Fos相关抗原(Fos-related antigens，Fra)1和2、IκBα、鸟氨酸脱羧酶、以及膜联蛋白I和II的基因)。
[0511] 通常来说，报道基因与受体介导的基因表达调节所必需的一种或更多种转录控制元件或序列连接，所述元件或序列包括但不限于受体调节的表达所必需的一种或更多种启动子、增强子和转录因子结合位点。
[0512] 本文中所述的测定方法可用于筛选用于拮抗剂的化合物库。
[0513] 因此，本发明在其另一些方面中提供了化合物库，其包含如上文中所限定的式(I)化合物。
[0514] 在本发明的另一方面中，提供了如上文中所限定的式(I)化合物在体外测定中用于检测雄甾烯酮与其活性由雄甾烯酮引发的嗅觉受体(更特别是OR7D4嗅觉受体)之间结合之抑制的用途。
[0515] 本文中使用的术语“拮抗剂”用于描述不激活OR7D4的化合物，并因此不引起胞内应答。因此，作为拮抗剂的化合物阻止或抑制由雄甾烯酮与OR7D4相互作用介导的胞内应答。
[0516] 本文中使用的术语“IC50”或“抑制浓度50”用于描述拮抗剂的浓度，所述拮抗剂诱导在OR7D4与在31.6微摩下使用的雄甾烯酮相互作用时或者在OR7D4与任何其他OR7D4激活剂相互作用时诱导的胞内应答降低一半。
[0517] 本文中使用的术语“阻断分子”用于描述具有优选无气味的或具有低气味的化合物，其在嗅闻时降低或抑制对雄甾烯酮的嗅觉感知。可在涉及提供包含大量潜在拮抗剂的化学文库的高通量筛选方法中运行测定。可在本文中所述的一种或更多种测定中筛选这样的文库，以鉴定对OR7D4对雄甾烯酮之应答具有作用的那些库化合物(特定化学种类或亚类)。
[0518] 如此鉴定的拮抗剂然后可直接使用，或者可用作通过制备和测试式(I)化合物的衍生物来鉴定另外的拮抗剂的先导化合物(lead)。
[0519] 可通过使用经培训的小组成员的简单感官实验来测试由本文中所述方法鉴定的拮抗剂。所鉴定的拮抗剂可与雄甾烯酮一起被嗅闻，并与仅包含雄甾烯酮的阴性对照进行比较。
[0521] I.至少一种表达编码OR7D4或其功能等同物之核苷酸序列的重组细胞，以及[0522] II.雄甾烯酮或该受体的任何其他激活剂。
[0523] 该试剂盒可用于实施如本文中所公开的方法，用于鉴定化合物拮抗OR7D4对雄甾烯酮或对该受体之任何激活剂的应答。
[0524] 在另一方面中，提供了使用上述试剂盒以鉴定拮抗OR7D4对雄甾烯酮或该受体的任何激活剂之应答的化合物的方法，其包括：
[0525] I.使至少一种表达编码OR7D4或其功能等同物之核苷酸序列的重组细胞在固体支持物上在培养基中培养；
[0526] II.向培养基添加一种或更多种受试化合物和雄甾烯酮或该受体的任何激活剂，以及
[0527] III.测量受试化合物对OR7D4对雄甾烯酮或该受体的任何激活剂之应答的作用。
[0529] 图1表示绘制了随化合物1浓度变化之发光的图表，其示出了本发明化合物1作为OR7D4拮抗剂的作用。该分析已根据实施例部分中给出的程序来进行。实施例
[0530] 现在随后是用于举例说明本发明的一系列非限制性实施例。
[0531] 化学实施例
[0532] 使用以下缩略词：
[0533] NaH 氢化钠
[0534] THF 四氢呋喃
[0535] n-Hex 正己基
[0536] h 小时
[0537] RT 室温
[0538] TLC 薄层色谱法
[0539] HCl 盐酸
[0540] MTBE 甲基-叔丁基醚
[0541] NaHCO3 碳酸氢钠
[0542] LC-MS 液相色谱-质谱法
[0543] MS 质谱法
[0544] HPLC 高效液相色谱法
[0545] ESI 电喷雾离子化
[0546] NH4OAc 乙酸铵
[0547] min 分钟
[0548] K2CO3 碳酸钾
[0549] MeI 碘甲烷
[0550] DCM 二氯甲烷
[0551] 1H NMR 质子核磁共振
[0552] 13C NMR 碳核磁共振
[0553] EtOAc 乙酸乙酯
[0554] AlCl3 氯化铝
[0555] Et2O 乙醚
[0556] Na2SO4 硫酸钠
[0557] LAH 氢化铝锂
[0558] n-BuLi 正丁基锂
[0559] DMSO 二甲基亚砜
[0560] DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
[0561] TEA 三乙胺
[0562] TFA 三氟乙酸
[0563] ACN 乙腈
[0564] aq 水性
[0565] CDCl3 氘代氯仿
[0566] EtOH 乙醇
[0567] DIBAL-H 二异丁基氢化铝
[0568] DME 二甲氧基乙烷
[0569] MeOH 甲醇
[0570] H2O 水
[0571] s 单(singleton)
[0572] d 二重
[0573] t 三重
[0574] q 四重
[0575] m 多重
[0576] EDCI.HCl N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0577] HOBt 羟基苯并三唑
[0578] DIPEA 异丙基乙胺
[0579] MeLi 甲基锂
[0580] NH4Cl 氯化铵
[0581] MgSO4 硫酸镁
[0582] NaCl 氯化钠
[0583] DMF 二甲基甲酰胺
[0584] KOH 氢氧化钾
[0585] mL 毫升
[0586] 实施例1：(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(化合物1)的合成(方案2)：
[0587]
[0588] 方案2
[0589] 在20℃、氮气氛下，向搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(188mg，7.86mmol)在THF(3mL)中的混悬液逐滴添加THF(3mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(1.5mL，6.94mmol)。在添加完成之后，将反应混合物在20℃下搅拌1h。再次，将混合物冷却至5℃并添加(E)-2-亚苄基辛醛在THF(4mL)中的溶液。在添加完成之后，将反应混合物在5℃下搅拌
1h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物倒入到2N HCl溶液(40mL)中并用MTBE(2×30mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％至20％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色液体的化合物1(700mg，51％)。
1h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物倒入到2N HCl溶液(40mL)中并用MTBE(2×30mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％至20％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色液体的化合物1(700mg，51％)。
[0590] 化合物1：
[0591] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.35(m，2H)，7.34-7.20(m，3H)，7.15(s，1H)，6.56(s，1H)，4.21-4.12(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，2.00(s，3H)，1.44-1.35(m，2H)，1.28-1.20(m，9H)，0.85-0.79(m，3H)；
[0592] LC-MS(ESI)：在RT下，6.42分钟时，89.60％；m/z 301.3[M+H]+，以及在RT下，6.08分钟时，10.39％；m/z 301.3[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)2.5mM NH4OAc：CAN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：90.37％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 18.73分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0593] 实施例2：(2E，4E)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物2)的合成(方案3)：
[0594]
[0595] 方案3
[0596] 步骤1：在室温、氮气氛下，向3-羟基苯甲醛(5g，40.9mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中添加K2CO3(11.3g，81.7mmol)，随后添加MeI(2.5mL，40.9mmol)。将所得反应混合物加热至60℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物冷却至RT并用水(50mL)稀释，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的3-甲氧基苯甲醛(4.6g，82％)。
[0597] 3-甲氧基苯甲醛：
[0598] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，3.83(s，3H)；
[0599] LC-MS(ESI)：99.20％；m/z 136.8[M+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)。
[0600] 步骤2：在氮气氛下，向搅拌下的来自步骤1的3-甲氧基苯甲醛(4.9g，35.5mmol)在THF(60mL)中的溶液添加(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(18.5g，53.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(6.1g，83％)。
[0601] (E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯：
[0602] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，J＝16.0Hz，1H)，7.33-7.26(m，3H)，6.98(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝16.5Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；
[0603] LC-MS(ESI)：在RT下，3.41分钟时，95.15％；m/z 207.0[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；在水中的2.5mM NH4OAc+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OAc；0.8mL/分钟)。
[0604] 步骤3：在0℃、氮气氛下，向搅拌下的LAH(189mg，4.85mmol)在Et2O(15mL)中的溶液添加AlCl3(647mg，4.85mmol)。在15分钟之后，逐滴添加Et2O(5mL)中的来自步骤2的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1g，4.85mmOl)，并在0℃下继续搅拌2h。通过TLC监测反应；
在反应完成之后，将反应混合物用饱和Na2SO4水溶液(5mL)淬灭，在室温下搅拌30分钟并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇(520mg，72％)的合成。
在反应完成之后，将反应混合物用饱和Na2SO4水溶液(5mL)淬灭，在室温下搅拌30分钟并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇(520mg，72％)的合成。
[0605] (E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇：
[0606] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.80-6.78(m，1H)，6.51(d，J＝15.5Hz，1H)，6.40-6.35(m，1H)，4.84(t，J＝5.5Hz，1H)，4.11(t，J＝5.5Hz，2H)，3.75(s，3H)；
[0607] LC-MS(ESI)：在RT下，3.17分钟时，99.55％；m/z 165.2[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)。
[0608] 步骤4：在氮气氛下，向搅拌下的来自步骤3的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇(520mg，3.17mmol)在冷却至0℃的DCM(20mL)中的溶液添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(2.68g，6.34mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯醛(540mg，95％)。
[0609] (E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯醛：
[0610] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝15.9Hz，1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.08-7.03(m，1H)，6.90(dd，J＝15.9，7.7Hz，1H)，3.81(s，3H)；
[0611] LC-MS：在RT下，3.04分钟时，99.74％；m/z 162.8[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；在水中的2.5mM NH4OOCH+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OAc；0.8mL/分钟)。
[0612] 步骤5：(2E，4E)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物2)的合成。
[0613] 在20℃、氮气氛下，向搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(33mg，1.37mmol)在THF(1mL)中的混悬液添加THF(2mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(0.16mL，0.74mmol)。在搅拌1h之后，逐滴添加THF(2mL)中的(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯醛(80mg，
0.49mmol)，并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用
2N HCl溶液(10mL)稀释，并用Et2O(10mL×2)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物2(95mg，78％)。
0.49mmol)，并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用
2N HCl溶液(10mL)稀释，并用Et2O(10mL×2)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物2(95mg，78％)。
[0614] 化合物2：
[0615] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.25(m，3H)，7.20-7.18(m，2H)，6.98(d，J＝3.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.02(s，
3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；
3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；
[0616] LC-MS：在RT下，2.97分钟时，98.680％；m/z 246.9[M+H]+(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：88.08％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 11.70分钟；ACN：
0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0617] 实施例3：(2E，4E)-5-(2-丙基苯基)戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物3)和化合物4的合成(方案4)：
[0618]
[0619] 方案4
[0620] 步骤1：在室温、氮气氛下，向搅拌下的邻甲苯基甲醇(2g，16.37mmol)在无水Et2O(20mL)中的溶液添加n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液)(30.7mL，49.11mmol)。将所得反应混合物加热至回流并搅拌4h。将反应混合物冷却至室温；添加碘乙烷(1.3mL，16.37mmol)并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为糖浆状物的(2-丙基苯基)甲醇(1.1g，46％)。
[0621] (2-丙基苯基)甲醇：
[0622] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.11(m，3H)，5.02(t，J＝5.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.0Hz，2H)，2.58-2.53(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，0.92(t，J＝
7.5Hz，3H)；
7.5Hz，3H)；
[0623] LC-MS(ESI)：64.65％；m/z 132.8[M-H2O+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)。
[0624] 步骤2：在-78℃、氮气氛下，向乙二酰氯(0.5mL，5.33mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加DMSO(0.6mL，10.66mmol)并搅拌1h。在1h之后，逐滴添加DCM(2mL)中的(2-丙基苯基)甲醇(200mg，1.33mmol)并搅拌3h。将所得反应混合物用TEA(0.23mL，1.59mmol)淬灭并在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所获得的粗制物质2-丙基苯甲醛(180mg，粗制品)用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
[0625] 步骤3：在RT、氮气氛下，向搅拌下的2-丙基苯甲醛(1g，6.75mmol)在THF(20mL)中的溶液添加(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(3.5g，10.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，使挥发物在减压下蒸发。通过使用15％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-3-(2-丙基苯基)丙烯酸乙酯(900mg，61％)。
[0626] (E)-3-(2-丙基苯基)丙烯酸乙酯：
[0627] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝15.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.11(m，3H)，6.52(d，J＝15.9Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.76-2.63(m，2H)，1.51(dt，J＝14.9，7.4Hz，2H)，1.36-1.20(m，3H)，0.95-0.80(m，3H).
[0628] 步骤4：在0℃、氮气氛下，向搅拌下的LAH(161mg，4.12mmol)在Et2O(40mL)中的溶液添加AlCl3(550mg，4.12mmol)。在15分钟之后，逐滴添加Et2O(10mL)中的(E)-3-(2-丙基苯基)丙烯酸乙酯(900mg，4.12mmol)，并将反应在0℃下搅拌2h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl溶液(20mL)淬灭并用DCM(30mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-3-(2-丙基苯基)丙-2-烯-1-醇(700mg，96％)。
[0629] (E)-3-(2-丙基苯基)丙-2-烯-1-醇：
[0630] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.14(m，3H)，6.79(d，J＝16.0Hz，1H)，6.25-6.20(m，1H)，4.85(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，2.63-2.59(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H).
[0631] 步骤5：(E)-3-(2-丙基苯基)丙烯醛的合成。
[0632] 在氮气氛下，向搅拌下的(E)-3-(2-丙基苯基)丙-2-烯-1-醇(890mg，5.05mmol)在冷却至0℃的DCM(50mL)中的溶液逐份添加戴斯-马丁过碘烷(4.2g，10.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所获得的粗制物质(化合物A)(1.1g，粗制品)用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
[0633] 步骤6：(2E，4E)-5-(2-丙基苯基)戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物3)和(2E，4E)-5-(2-戊基苯基)戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物4)的合成。
[0634] 在氮气氛下，向搅拌下的化合物A(1.1g，6.31mmol)在THF(40mL)中的溶液添加C2-维蒂希叶立德(C2-Wittig ylide)(3.2g，9.47mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，使挥发物在减压下蒸发。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化以得到产物的混合物(1g)，其通过制备型HPLC进行分离以获得作为副产物的作为无色糖浆状物的化合物3(260mg，17％)和化合物4(180mg，
12％)。
12％)。
[0635] 化合物3：
[0636] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.39(d，J＝15.0Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.05-6.99(m，1H)，6.07(d，J＝15.5Hz，1H)，4.15(q，J＝
7.0Hz，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(t，J＝
7.5Hz，3H)；
7.0Hz，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(t，J＝
7.5Hz，3H)；
[0637] LC-MS：在RT下，3.24分钟时，99.76％；m/z 244.9[M+H]+(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.74％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 12.83分钟；ACN：
0.5％TFA；1.0mL/分钟)。
0.5％TFA；1.0mL/分钟)。
[0638] 化合物4：
[0639] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67-7.61(m，1H)，7.52(dd，J＝15.2，11.0Hz，1H)，7.39(d，J＝15.4Hz，1H)，7.27-7.17(m，3H)，7.02(dd，J＝15.3，11.0Hz，1H)，6.08(d，J＝
15.3Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，1.34-1.27(m，4H)，
1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.89-0.82(m，3H)；
15.3Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，1.34-1.27(m，4H)，
1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.89-0.82(m，3H)；
[0640] LC-MS：在RT下，3.50分钟时，99.88％；m/z 273.0[M+H]+(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.53％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 14.32分钟；ACN：
0.5％TFA；1.0mL/分钟)。
0.5％TFA；1.0mL/分钟)。
[0641] 实施例4：(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)癸-2-烯酸乙酯(化合物5)的合成(方案5)：
[0642]
[0643] 方案5
[0644] 步骤1：(E)-2-(4-氟亚苄基)辛醛的合成
[0645] 在0℃下，向辛醛(3.5mL，23.4mmol)在EtOH∶H2O(40mL，1∶1)中的溶液添加KOH(1.31g，23.4mmol)和4-氟苯甲醛(2g，15.1mmol)，并将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，除去乙醇。将粗制物质用水(30mL)稀释，并用DCM(2×30mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用3％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-2-(4-氟亚苄基)辛醛(550mg，15％)。
[0646] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.55(s，1H)，7.51(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，1.42-1.24(m，8H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)；
[0647] LC-MS(ESI)：在RT下，3.25分钟时，96.27％；m/z 235.0[M+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)。
[0648] 步骤2：(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)癸-2-烯酸乙酯的合成
[0649] 在氮气氛下，向搅拌下的来自步骤1的(E)-2-(4-氟亚苄基)辛醛(850mg，3.63mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加密封管中的(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(2.53g，
7.26mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，使挥发物在减压下蒸发。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，随后通过制备型HPLC进行纯化以得到(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)癸-2-烯酸乙酯(250mg，
22％)浅黄色糖浆状物。
7.26mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，使挥发物在减压下蒸发。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，随后通过制备型HPLC进行纯化以得到(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)癸-2-烯酸乙酯(250mg，
22％)浅黄色糖浆状物。
[0650] 化合物5：
[0651] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝15.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.98(d，J＝15.9Hz，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46-
2.40(m，2H)，1.54-1.48(m，3H)，1.39-1.27(m，8H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；
2.40(m，2H)，1.54-1.48(m，3H)，1.39-1.27(m，8H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；
[0652] LC-MS(ESI)：在RT下，3.59分钟时，99.90％；m/z 305.1[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.7μm)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：98.01％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 15.61分钟；ACN+5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0653] 实施例5：(E)-4-((E)-2-乙氧基亚苄基)-2-甲基己-2-烯酸乙酯(化合物6)的合成(方案6)：
[0654]
[0655] 方案6
[0656] 步骤1：在0℃、氮气氛下，向搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(226mg，5.66mmol)在THF(7mL)中的混悬液逐滴添加THF(3mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯(1.18mL，4.95mmol)。在添加完成之后，将反应混合物在RT下搅拌1h。再次，将混合物冷却至
0℃并添加2-乙氧基苯甲醛(500mg，3.33mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用4％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁酸乙酯(500mg，60％)。
0℃并添加2-乙氧基苯甲醛(500mg，3.33mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用4％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁酸乙酯(500mg，60％)。
[0657] (E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁酸乙酯：
[0658] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.26(m，1H)，7.23-7.14(m，1H)，6.97-6.78(m，3H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11-4.00(m，2H)，2.52-2.44(m，2H)，1.45-1.40(m，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.13(m，3H)；
[0659] LC-MS(ESI)：在RT下，3.09分钟时，70.79％；m/z 249.0[M+H]+；(柱；柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)。
[0660] 步骤2：在-78℃、氮气氛下，向搅拌下的来自步骤1的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁酸酯(300mg，1.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.6mL，1.81mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌4h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和酒石酸钾钠水溶液(50mL)淬灭，在室温下搅拌30分钟并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为无色糖浆状物的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁-1-醇(220mg，88％)。
[0661] (E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁-1-醇：
[0662] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.25-7.15(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，6.59(s，1H)，6.43(s，1H)，4.29(d，J＝5.5Hz，2H)，4.10-4.03(m，2H)，2.32(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.7Hz，3H)；
[0663] HPLC(纯度)：73.87％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 10.80分钟；ACN+5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0664] 步骤3：在氮气氛下，将来自步骤2的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁-1-醇(300mg，1.45mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并随后添加戴斯-马丁过碘烷(1.1g，
2.44mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁醛(270mg，90％)。
2.44mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁醛(270mg，90％)。
[0665] (E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁醛：
[0666] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.58(s，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，4.14-4.05(m，2H)，2.51(q，J＝7.5Hz，
2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16-1.11(m，3H)；
2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16-1.11(m，3H)；
[0667] LC-MS：在RT下，2.90分钟时，97.32％；m/z 204.9[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)：0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：95.55％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 11.42分钟；ACN+5％0.05％TFA：0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/分钟)。
[0668] 步骤4：(E)-4-((E)-2-乙氧基亚苄基)-2-甲基己-2-烯酸乙酯(化合物6)的合成：
[0669] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(105mg，1.70mmol)在THF(20mL)中的混悬液添加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(0.49mL，2.30mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物再次冷却至0℃并添加(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)丁醛(270mg，1.55mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用3％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，随后通过制备型HPLC进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-4-((E)-2-乙氧基亚苄基)-2-甲基己-2-烯酸乙酯6(80mg，18％)。通过NOE分析确认反式几何结构。
[0670] 化合物6：
[0671] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.26-7.21(m，3H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，2.36(q，J＝7.5Hz，
2H)，2.10(d，J＝1.2Hz，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05(t，J＝
7.5Hz，3H)；
2H)，2.10(d，J＝1.2Hz，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05(t，J＝
7.5Hz，3H)；
[0672] LC-MS：在RT下，3.44分钟时，99.97％；m/z 289.0[M+H]+(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：91.34％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 14.13分钟；ACN：
5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0673] 实施例6：(E)-4-((E)-4-氰基亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(化合物7)的合成(方案7)：
[0674]
[0675] 方案7
[0676] 步骤1：在室温下，向辛醛(0.6mL，3.81mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加K2CO3(2.6g，19.1mmol)、4-异氰基苯甲醛(500mg，3.81mmol)和苄基三乙基氯化铵(434mg，1.91mmol)，并将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(2×20mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-4-(2-甲酰基辛-1-烯-1-基)苄腈(620mg，67％)。
[0677] (E)-4-(2-甲酰基辛-1-烯-1-基)苄腈：
[0678] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.58(s，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(s，1H)，2.52-2.42(m，2H)，1.40-1.21(m，8H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；
[0679] LC-MS(ESI)：在RT下，4.63分钟时，97.44％；m/z 240.3[M-H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM AqNH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：94.20％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 12.48分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0680] 步骤2：(E)-4-((E)-4-氰基亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(化合物7)的合成。
[0681] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(84mg，3.50mmol)在THF(5mL)中的混悬液添加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(0.4mL，1.86mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物再次冷却至0℃，并添加THF(5mL)中的(E)-4-(2-甲酰基辛-1-烯-1-基)苄腈(300mg，1.24mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(15mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，随后通过制备型HPLC进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物7(120mg，30％)。
[0682] 化合物7：
[0683] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.17(m，1H)，6.45(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.05(d，J＝1.5Hz，
3H)，1.49-1.40(m，4H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.27(m，4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；
3H)，1.49-1.40(m，4H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.27(m，4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；
[0684] LC-MS(ESI)：在RT下，5.48分钟时，13.18％；m/z 326.4[M+H]+，以及在RT下，5.59+分钟时，86.81％；m/z 326.4[M+H] ；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：10.29&86.63％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 14.42分钟&14.75分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0685] 按照相同的化学途径并使用以下表2中描述的试剂制备化合物8至15(方案8)[0686]
[0687] 方案8(Alk是C1-12烷基)
[0688] 表2
[0689]
[0690] 化合物8：
[0691] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.38-7.33(m，2H)，7.29-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.51(s，1H)，5.83-5.73(m，1H)，5.03-4.91(m，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.52-1.37(m，4H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H).[0692] 化合物9：
[0693] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.14(m，6H)，6.49(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.43-2.30(m，2H)，2.07(d，J＝1.5Hz，3H)，1.46(dd，J＝10.0，5.4Hz，4H)，1.31(ddd，J＝
14.4，10.4，7.1Hz，7H)，0.94-0.77(m，3H)
14.4，10.4，7.1Hz，7H)，0.94-0.77(m，3H)
[0694] 化合物10：
[0695] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.16(m，6H)，6.80(s，1H)，5.99(d，J＝15.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.53-2.38(m，2H)，1.63-1.20(m，8H)，0.89(t，J＝6.7Hz，3H)
[0696] 化合物11：
[0697] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.33(m，3H)，7.28-7.25(m，3H)，6.36(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.10-3.14(m，1H)，2.07(d，J＝1.5Hz，3H)，1.50(dd，J＝7.3，14.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(d，J＝4.5Hz，1H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，0.73(s，9H).[0698] 化合物12：
[0699] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39-7.34(m，2H)，7.31(s，2H)，7.29-7.24(m，2H)，6.52(s，1H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，2.45(d，J＝7.5Hz，2H)，2.10(d，J＝1.7Hz，3H)，2.01-1，92(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.54-1.46(m，4H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14-1.05(m，2H).[0700] 化合物13：
[0701] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84-7.67(m，6H)，7.47-7.16(m，2H)，6.79(d，J＝4.9Hz，1H)，6.02(dd，J＝22.7，15.9Hz，1H)，422(dq，J＝142，7.1Hz，2H)，2.52-2.32(m，2H)，1.62-
1.49(m，2H)，1.31(dt，J＝8.9，7.2Hz，7H)，0.89(dd，J＝8.2，4.8Hz，3H)
1.49(m，2H)，1.31(dt，J＝8.9，7.2Hz，7H)，0.89(dd，J＝8.2，4.8Hz，3H)
[0702] 化合物14：
[0703] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.21(m，6H)，6.80(s，1H)，5.98(d，J＝15.7Hz，1H)，425(q，J＝7.1Hz，2H)，2.53-2.40(m，2H)，1.64-1.19(m，9H)，0.96-0.83(m，3H)[0704] 化合物15：
[0705] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.16(m，5H)，6.81(s，1H)，5.98(d，J＝15.7Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.42(ddd，J＝23.1，11.8，6.8Hz，2H)，1.70-1.47(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(t，J＝6.2Hz，3H).
[0706] 实施例7：4-亚苄基癸-2-烯腈(化合物16)的合成(方案9)
[0707]
[0708] 方案9
[0709] 用二乙基氰基甲基膦酸酯(8.2ml，51.1mmol，1.1eq.)在DME(10ml)中的溶液逐滴处理氢化钠(2.24g，在矿物油中的55％分散体，51.3mmol，1.1eq.，用己烷洗涤两次)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，100ml)中的混悬液。将所得混合物在20℃下搅拌1h，用α-己基-肉桂醛(10g，46.2mmol)在DME(20ml)中的溶液逐滴处理，在60℃下搅拌3h，冷却至20℃，倒入到2N aq.HCl/冰(200ml)中，并用MTBE(75ml)萃取两次。将合并的有机相用水(75ml)洗涤三次、用饱和NaCl水溶液(75ml)洗涤四次，干燥(MgSO4)并浓缩。使用球-球(ball-to-ball)蒸馏装置(Kugelrohr，160至200℃烘箱温度，0.06至0.07mbar)对粗制黄/橙色油状物(12.3g)进行蒸馏，并使用相同的装置(190至220℃烘箱温度，0.06mbar)对在180℃至200℃下蒸馏的馏分(0.06至0.07mbar，7.31g，异构体的86∶10∶4混合物，浅黄色固体)再次蒸馏，得到作为白色固体的纯的4-亚苄基-2-烯腈(5.95g，54％，异构体的83∶13∶4混合物)。
[0710] 化合物16：
[0711] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.10(dd，J＝0.8，16.4，1H)，6.73(br.s，1H)，5.41(br.d，J＝16.4，1H)，2.45-2.39(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，
1.42-1.24(m，6H)，0.89(t，J＝6.8，Me).13C-NMR(CDCl3，100MHz)：d 154.79(d)，139.42(d)，
138.50(s)，135.91(s)，129.11(d，2C)，128.58(d，2C)，128.28(d)，118.70(s)，94.94(d)，
31.44(t)，29.47(t)，28.55(t)，26.63(t)，22.57(t)，14.01(q).MS(EI)：m/z 240[M+H]+[0712] 按照相同的化学途径并使用以下表3中所述试剂制备化合物17和18(方案10)。
1.42-1.24(m，6H)，0.89(t，J＝6.8，Me).13C-NMR(CDCl3，100MHz)：d 154.79(d)，139.42(d)，
138.50(s)，135.91(s)，129.11(d，2C)，128.58(d，2C)，128.28(d)，118.70(s)，94.94(d)，
31.44(t)，29.47(t)，28.55(t)，26.63(t)，22.57(t)，14.01(q).MS(EI)：m/z 240[M+H]+[0712] 按照相同的化学途径并使用以下表3中所述试剂制备化合物17和18(方案10)。
[0713]
[0714] 方案10(Alk是C1-12烷基)
[0715] 表3
[0716]化合物 醛C 膦酸酯F
17 己基肉桂醛 (1-氰基乙基)膦酸二乙酯
18 2-亚苄基庚醛 氰基甲基膦酸二乙酯
17 己基肉桂醛 (1-氰基乙基)膦酸二乙酯
18 2-亚苄基庚醛 氰基甲基膦酸二乙酯
[0717] 化合物17
[0718] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.20(m，5H)，6.76(s，1H)，6.54(dd，J＝10.9，9.7Hz，1H)，2.64-2.27(m，2H)，1.55(s，3H)1.5-1.2(m，8H)，0.87(t，J＝6.0Hz，3H)[0719] 化合物18
[0720] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.26(m，5H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.41(d，J＝16.4Hz，1H)，2.51-2.35(m，2H)，1.66-1.44(m，2H)，1.36(m，4H)，1.02-0.81(m，
3H)
3H)
[0721] 实施例8：(E)-4-((E)-4-氰基亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸(化合物19)的合成(方案11)：
[0722]
[0723] 方案11
[0724] 在室温下，向搅拌下的(E)-4-((E)-4-氰基亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(化合物7)(30mg，0.09mmol)在MeOH∶H2O(4mL，1∶1)中的溶液添加NaOH(7mg，0.18mmol)。将反应混合物加热至回流持续3h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，减压除去甲醇溶剂。将反应混合物用水(5mL)稀释，并用2N HCl溶液(pH约2)酸化，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物19(10mg，36％)。
[0725] 化合物19：
[0726] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.63(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31-7.29(m，1H)，6.50(s，1H)，2.39-2.33(m，2H)，2.08(d，J＝1.4Hz，3H)，1.48-1.41(m，4H)，1.30-1，28(m，4H)，0.89-0.85(m，3H)；
[0727] LC-MS(ESI)：在RT下，3.77分钟时，97.30％；m/z 296.1[M-H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；在水中的2.5mM NH4OOCH+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OOCH；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：95.18％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 10.34分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0728] 来自化合物6的化合物20：
[0729] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.38(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，2.39(q，J＝7.4Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.41(br t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；
[0730] LC-MS(ESI)：在RT下，3.48分钟时，99.76％；m/z 259.1[M-H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；在水中的2.5mM NH4OOCH+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OOCH；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.75％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 11.04分钟；ACN+0.05％TFA：0.05％TFA+ACN；1.0mL/分钟)。
[0731] 实施例9：由化合物1合成4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯酸(化合物21)(方案12)：
[0732]
[0733] 方案12
[0734] 在0℃下，用KOH(0.84g，13.5mmol)在EtOH(19ml)和水(8ml)的混合物中的溶液处理4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯酸乙酯1(2.7g，8.99mmol)。将所得混悬液在20℃下搅拌24h，用己烷(50ml)洗涤，并用2N HCl/冰(50ml)使水相酸化，并用MTBE(50ml)萃取三次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)并浓缩，得到作为棕色油状物的粗制4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯酸21(2.38g，97％，异构体的81∶13∶6混合物)。
[0735] 化合物21(主要异构体)；
[0736] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.90-8.50(br.s，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.31-7.22(m，3H)，6.55(br.s，1H)，2.44-2.37(m，2H)，2.09(d，J＝1.3，Me)，1.52-1.41(m，2H)，1.36-1.21(m，6H)，0.87(t，J＝6.9，Me).13C-NMR(CDCl3，100MHz)：d 174.12(s)，144.61(d)，138.98(s)，136.97(s)，132.57(d)，128.84(d，2C)，128.30(d，2C)，127.15(d和s)，31.58(t)，31.33(t)，29.22(t)，28.88(t)，22.58(t)，14.02(q)，13.91(q).MS(EI)：273(MH+).[0737] 来自化合物13的化合物22：
[0738] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.21(m，6H)，6.84(s，1H)，6.02(dd，J＝21.9，15.8Hz，1H)，2.53-2.30(m，2H)，1.56(s，2H)，1.45-1.17(m，6H)，0.89(t，J＝5.2Hz，3H)[0739] 实施例10：(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酰胺(化合物23)的合成(方案
13)：
13)：
[0740]
[0741] 方案13
[0742] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸21(150mg，0.53mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加EDCI.HCl(111mg，0.71mmol)、HOBt(74mg，0.55mmol)、NH4Cl(44mg，0.82mmol)和N-甲基吗啉(0.12mL，1.11mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌
16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所获得的粗制物质用正己烷研磨，以得到作为白色固体的化合物23(35mg，25％)。
16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所获得的粗制物质用正己烷研磨，以得到作为白色固体的化合物23(35mg，25％)。
[0743] 化合物23：
[0744] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.35(m，3H)，7.32-7.24(m，3H)，6.98(brs，1H)，6.80(s，1H)，6.44(s，1H)，2.35-2.29(m，2H)，1.96(d，J＝1.3Hz，3H)，1.45-1，36(m，2H)，
1.31-1.17(m，6H)，0.83(t，J＝6.8Hz，3H)；
1.31-1.17(m，6H)，0.83(t，J＝6.8Hz，3H)；
[0745] LC-MS(ESI)：99.83％；m/z 272.3[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT 4.56分钟。2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.24％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，5μm)；RT 10.81分钟；ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0746] 实施例11：(E)-4-((E)-亚苄基)-N，2-二甲基癸-2-烯酰胺(化合物24)的合成(方案14)：
[0747]
[0748] 方案14
[0749] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的(E)-4-((Z)-亚苄基)-2-甲基-5-氧代癸-2-烯酸21(200mg，0.74mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加EDCI.HCl(148mg，0.96mmol)、HOBt(99mg，0.74mmol)、甲胺溶液(在THF中2M)(0.6mL，1.11mmol)和DIPEA(0.24mL，1.47mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用20％至30％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为白色固体的标题化合物24(80mg，38％)。
[0750] 化合物24：
[0751] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.84-7.81(m，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，6.72(s，1H)，6.41(s，1H)，2.65(d，J＝4.3Hz，3H)，2.32-2.28(m，2H)，1.95(d，J＝
0.9Hz，3H)，1.42-1.34(m，2H)，1.28-1.15(m，6H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H)；
0.9Hz，3H)，1.42-1.34(m，2H)，1.28-1.15(m，6H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H)；
[0752] LC-MS(ESI)：91.80％；m/z 286.0[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT 3.77分钟。在水中的2.5mM NH4OAc+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OOCH；
0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.26％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 11.26分钟；ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.26％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 11.26分钟；ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0753] 实施例12：(2E，4E)-5-(3-乙基苯基)-N，N，4-三甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物25)的合成(方案15)：
[0754]
[0755] 方案15
[0756] 步骤1：在0℃、氮气氛下，向搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(101mg，4.20mmol)在THF(3mL)中的混悬液添加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(0.47mL，2.23mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物再次冷却至0℃并添加THF(2mL)中的3-乙基苯甲醛(0.19mL，1.49mmol)，并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用3％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为白色糖浆状物的(E)-3-(3-乙基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(250mg，77％)。
将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物再次冷却至0℃并添加THF(2mL)中的3-乙基苯甲醛(0.19mL，1.49mmol)，并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用3％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为白色糖浆状物的(E)-3-(3-乙基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(250mg，77％)。
[0757] (E)-3-(3-乙基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯：
[0758] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，2.69(q，J＝7.7Hz，2H)，2.14(d，J＝1.2Hz，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27(t，J＝7.7Hz，3H)；
[0759] LC-MS(ESI)：在RT下，3.15分钟时，82.65％；m/z 218.9[M+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)。
[0760] 步骤2：在室温下，向搅拌下的(2E，4E)-5-(3-乙基苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(300mg，1.22mmol)在MeOH∶H2O(10mL，1∶1)中的溶液添加NaOH(98mg，2.45mmol)。将反应混合物加热至回流持续3小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，减压除去甲醇溶剂。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用2N HCl溶液(pH约2)酸化，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(2E，4E)-5-(3-乙基苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸(255mg，96％)。
[0761] (2E，4E)-5-(3-乙基苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸：
[0762] 1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.98(d，J＝15.6Hz，1H)，2.67(q，J＝
7.5Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.26(t，J＝7.7Hz，3H)；
7.5Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.26(t，J＝7.7Hz，3H)；
[0763] LC-MS(ESI)：在RT下，3.24分钟时，99.61％；m/z 215.6[M-H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：98.22％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 10.35分钟；ACN+5％0.05％TFA：0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/分钟)。
[0764] 步骤3：(2E，4E)-5-(3-乙基苯基)-N，N，4-三甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物25)的合成。
[0765] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的(2E，4E)-5-(3-乙基苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸(250mg，1.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加EDCI.HCl(233mg，1.51mmol)、HOBt(156mg，1.15mmol)、DIPEA(0.4mL，2.31mmol)和二甲胺.HCl(140mg，1.73mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用30％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的化合物25(130mg，46％)。
[0766] 化合物25：
[0767] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(dd，J＝15.2，1.0Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.39(d，J＝14.9Hz，1H)，3.14(s，3H)，
3.06(s，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1，25(t，J＝7.6Hz，3H)；
3.06(s，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1，25(t，J＝7.6Hz，3H)；
[0768] LC-MS(ESI)：在RT下，2.64分钟时，98.90％；m/z 244.0[M+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：86.42％；(柱：X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT
11.08分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
11.08分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0769] 已在两个步骤(实施例12的步骤2和3)中由化合物9制备化合物26
[0770] 化合物26
[0771] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.17(m，5H)，6.98(s，1H)，6.45(s，1H)，5.74(s，2H)，2.43-2.27(m，2H)，2.09(d，J＝1.3Hz，3H)，1.53-1.37(m，2H)，1.28(dd，J＝9.0，5.3Hz，
4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H).
4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H).
[0772] 已通过进行实施例12的步骤3使用NH3代替NH-(CH3)2，按照相同的化学途径由化合物22制备化合物27。
[0773] 已按照相同的化学途径，在一个单一步骤(实施例12的步骤3)中由化合物22制备化合物27：
[0774] 化合物27
[0775] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.17(m，6H)，6.78(s，1H)，6.03(dd，J＝23.1，15.6Hz，1H)，5.52(s，2H)，2.53-2.31(m，2H)，1.55(dd，J＝10.2，5.7Hz，2H)，1.44-1.20(m，
6H)，0.89(dd，J＝8.7，4.7Hz，3H)
6H)，0.89(dd，J＝8.7，4.7Hz，3H)
[0776] 实施例13：(E)-4-((E)-亚苄基)-N，N，2-三甲基癸-2-烯酰胺(化合物28)的合成(方案16)：
[0777]
[0778] 方案16
[0779] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸(200mg，0.74mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加EDCI.HCl(148mg，0.96mmol)、HOBt(99mg，0.74mmol)、DIPEA(0.24mL，1.47mmol)和二甲基胺盐酸盐(89mg，1.11mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用20％至30％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色液体的化合物
28(55mg，25％)。
28(55mg，25％)。
[0780] 化合物28：
[0781] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.34(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，6.44(s，1H)，5.95(s，1H)，3.03-2.82(m，6H)，2.32-2.27(m，2H)，1.94(d，J＝1.4Hz，3H)，1.45-1.36(m，
2H)，1.29-1.15(m，6H)，0.82(t，J＝6.8Hz，3H)；
2H)，1.29-1.15(m，6H)，0.82(t，J＝6.8Hz，3H)；
[0782] LC-MS(ESI)：96.96％；m/z 300.3[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT 4.97分钟。2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：94.69％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，5μm)；RT 11.74分钟；ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0783] 实施例14：5-亚苄基-3-甲基十一碳-3-烯-2-酮(化合物29)的合成(方案17)：
[0784]
[0785] 方案17
[0786] 在-78℃下，在40分钟内，用MeLi在Et2O中的1.6M溶液(12ml，19.2mmol，2.2eq.)逐滴处理粗制4-亚苄基-2-甲基癸-2-烯酸(2.38g，8.74mmol，与甲苯共蒸发两次)在乙醚(130ml)中的溶液，并将所得溶液在30分钟内温热至0℃，在该温度下搅拌2.5h，冷却至-78℃，用丙酮(0.83ml)在5分钟内处理，使其达到0℃，倒入到饱和NH4Cl水溶液(100ml)中，并用MTBE(60ml)萃取两次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤一次、干燥(MgSO4)并浓缩。使用球-球(Kugelrohr)蒸馏装置对粗制产物(2.33g，浅黄色油状物)进行蒸馏(180℃烘箱温度，0.06mbar)，得到作为浅黄色油状物的纯的5-亚苄基-3-甲基十一碳-3-烯-2-酮29(2g，85％，异构体的86∶8∶5混合物)。
[0787] 化合物29：(3E，5E)-5-亚苄基-3-甲基十一碳-3-烯-2-酮(主要异构体)：
[0788] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.40-7.33(m，2H)，7.31-7.23(m，3H)，7.06(br.s，1H)，6.54(br.s，1H)，2.45-2.38(m，2H)，2.40(s，Me)，2.01(d，J＝1.5，Me)，1.51-1.40(m，2H)，
1.37-1.21(m，6H)，0.87(t，J＝6.9，Me).13C-NMR(CDCl3，100MHz)：d 200.32(s)，143.24(d)，139.08(s)，137.37(s)，136.95(s)，132.27(d)，128.79(d，2C)，128.31(d，2C)，127.13(d)，31.57(t)，31.46(t)，29.21(t)，28.90(t)，25.84(q)，22.56(t)，14.01(q)，13.22(q).MS(EI)：m/z 271[M+H]+
1.37-1.21(m，6H)，0.87(t，J＝6.9，Me).13C-NMR(CDCl3，100MHz)：d 200.32(s)，143.24(d)，139.08(s)，137.37(s)，136.95(s)，132.27(d)，128.79(d，2C)，128.31(d，2C)，127.13(d)，31.57(t)，31.46(t)，29.21(t)，28.90(t)，25.84(q)，22.56(t)，14.01(q)，13.22(q).MS(EI)：m/z 271[M+H]+
[0789] 实施例15：(E)-5-((E)-亚苄基)十一碳-3-烯-2-酮(化合物30)的合成(方案18)：
[0790]
[0791] 方案18
[0792] 在氩气氛下，将在密封管中的(E)-2-亚苄基辛醛(500mg，2.31mmol)和1-(三苯基-λ5-亚磷酰基)丙-2-酮(736mg，2.31mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加热至110℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。通过使用10％至15％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的化合物30(200mg，33％)。
[0793] 化合物30：
[0794] 1H NMR(400MHz，CDCla)：δ7.42-7.28(m，5H)，7.22(s，1H)，6.84(s，1H)，6.26(d，J＝16.1Hz，1H)，2.51-2.44(m，2H)，2.35(s，3H)，1.55-1.49(m，2H)，1.42-1.26(m，6H)，0.92-
0.86(m，3H)；
0.86(m，3H)；
[0795] LC-MS(ESI)：98.15％；m/z 257.1[M+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.34分钟。0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：95.26％；(柱：XSELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 13.91分钟；5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/分钟)。
[0796] 实施例16：(2E，4E)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2，4-二烯-1-醇(化合物31)的合成(方案19)：
[0797]
[0798] 方案19
[0799] 在氮气氛下，将(2E，4E)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2，4-二烯酸酯2(化合物2)(100mg，0.41mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并随后逐滴添加DIBAL-H(0.6mL，0.61mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌6h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用15％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为白色黏稠糖浆状物的化合物31(42mg，51％)。
[0800] 化合物31：
[0801] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.25-7.18(m，1H)，7，16-7.01(m，3H)，6.79-6.75(m，1H)，6.48(d，J＝15.5Hz，1H)，6.18(br d，J＝11.1Hz，1H)，4.85(t，J＝5.7Hz，1H)，3.90(d，J＝5.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.80(s，3H)；
[0802] LC-MS(ESI)：在RT下，2.37分钟时，99.19％；m/z 187.0[M-OH+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：88.12％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 9.22分钟；ACN：0.5％TFA)；1.0mL/分钟)。
[0803] 实施例17：(2E，4E)-5-(2-丙基苯基)戊-2，4-二烯-1-醇(化合物32)的合成(方案20)：
[0804]
[0805] 方案20
[0806] 在氮气氛下，将(2E，4E)-5-(2-丙基苯基)戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物3)(100mg，0.41mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至-78℃，并随后添加DIBAL-H(0.6mL，0.61mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌5h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用酒石酸钾钠溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用15％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物32(21mg，25％)。
[0807] 化合物32：
[0808] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.57-7.51(m，1H)，7.21-7.13(m，3H)，6.79(d，J＝5.4Hz，2H)，6.48-6.39(m，1H)，5.95(dt，J＝15.2，5.3Hz，1H)，4.78(t，J＝5.5Hz，1H)，4.05(td，J＝1.6，5.4Hz，2H)，2.66-2.60(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；
[0809] LC-MS(ESI)：在RT下，2.71分钟时，95.27％；m/z 184.9[M-H2O+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：87.46％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT
10.58分钟；ACN：0.5％TFA)；1.0mL/分钟)。
10.58分钟；ACN：0.5％TFA)；1.0mL/分钟)。
[0810] 实施例18：(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(化合物33)至化合物35的合成(方案21)：
[0811]
[0812] 方案21
[0813] 将(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯5(500mg，1.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至-78℃，并随后在氮气氛下逐滴添加DIBAL-H(2.36mL，2.35mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌6h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl溶液(10mL)淬灭，搅拌30分钟，并随后用DCM(3×10mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇33(230mg，53％)。
[0814] 化合物33：
[0815] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.19(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.43(s，1H)，6.31(dd，J＝15.8，0.7Hz，1H)，5.94(dt，J＝15.6，6.0Hz，1H)，4.31-4.24(m，2H)，2.43-2.35(m，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.40-1.24(m，7H)，0.92-0.85(m，3H)；
[0816] LC-MS(ESI)：在RT下，3.11分钟时，99.19％；m/z 244.9[M-OH+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.38％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5 μm)；RT
12.94分钟；ACN+5％0.5％TFA：0.5％TFA+5％ACN)；1.0mL/分钟)。
12.94分钟；ACN+5％0.5％TFA：0.5％TFA+5％ACN)；1.0mL/分钟)。
[0817] 已按照与实施例18中所述相同的化学途径由化合物9制备化合物34。
[0818] 化合物34：
[0819] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.07(m，5H)，6.35(s，1H)，6.00(s，1H)，4.13(s，2H)，2.35-2.21(m，2H)，1.88(d，J＝1.3Hz，3H)，1.66-1.15(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H).[0820] 已使用实施例18中描述的相同化学途径制备化合物35(方案22)：
[0821]
[0822] 方案22
[0823] 步骤1：在0℃下，将戊醛(2g，23.2mmol)溶解在EtOH(20mL)中，并添加NaOH(1.4g，34.8mmol)。在搅拌10分钟之后，添加苯甲醛(2.46mL，27.8mmol)，随后添加BTEAC(2.6g，
11.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，减压除去挥发物。将粗制物质用水(30mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为糖浆状物的(E)-2-亚苄基戊醛(1.7g，42％)。
11.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，减压除去挥发物。将粗制物质用水(30mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为糖浆状物的(E)-2-亚苄基戊醛(1.7g，42％)。
[0824] LC-MS(ESI)：在RT下，4.58分钟时，79.18％；m/z 175.3[M+H]+；(柱；X Select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)。
[0825] 步骤2：(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基庚-2-烯酸乙酯的合成
[0826] 在0℃、氮气氛下，将NaH(在矿物油中的60％分散体)(664mg，27.6mmol)溶解在THF(30mL)中，并将2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(3.14mL，14.6mmol)添加至该混合物。在室温下搅拌1h之后，在0℃下添加(E)-2-亚苄基戊醛(1.7g，9.77mmol)并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的标题化合物(1.9g，76％)。
[0827] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.28(s，5H)，7.22(s，1H)，6.51(s，1H)，4.25(d，J＝7.2Hz，2H)，2.36(d，J＝8.0Hz，2H)，2.07(d，J＝1.5Hz，3H)，1.52-1.43(m，2H)，1.33(t，J＝
7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
[0828] 使用实施例18方案进一步还原如此获得的乙酯，得到化合物35
[0829] 化合物35：
[0830] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.16(m，5H)，6.36(s，1H)，6.00(s，1H)，4.14(s，2H)，2.28(dd，J＝9.1，6.7Hz，2H)，1.89(d，J＝1.2Hz，3H)，1.66-1.37(m，2H)，0.92(dd，J＝
9.8，4.9Hz，3H).
9.8，4.9Hz，3H).
[0831] 实施例19：(2E，4E)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2，4-二烯醛(化合物36)的合成(方案23)：
[0832]
[0833] 方案23
[0834] 在氮气氛下，将化合物31(50mg，0.24mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃，并随后添加戴斯-马丁过碘烷(155mg，0.736mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的化合物36(38mg，77％)。
[0835] 化合物36：
[0836] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.35-7.19(m，4H)，7.13(d，J＝15.5Hz，1H)，6.96-6.91(m，1H)，3.81(s，3H)，1.89(d，J＝0.9Hz，3H)；
[0837] LC-MS：在RT下，4.01分钟时，93.69％；m/z 203.2[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：93.90％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 10.18分钟；ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0838] 实施例20：(2E，4E)-5-(2-丙基苯基)戊-2，4-二烯醛(化合物37)的合成(方案24)：
[0839]
[0840] 方案24
[0841] 在氮气氛下，将化合物32(60mg，0.29mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，并随后添加戴斯-马丁过碘烷(189mg，0.44mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黏稠糖浆状物的化合物(25mg，42％)。
[0842] 化合物37：
[0843] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.24-7.18(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，6.27(dd，J＝15.0，7.5Hz，1H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.63-1.57(m，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；
[0844] LC-MS：在RT下，4.45分钟时，99.90％；m/z 201.3[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：97.07％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 11.44分钟；ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0845] 实施例21：(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)癸-2-烯醛(化合物38)的合成(方案25)：
[0846]
[0847] 方案25
[0848] 在0℃、氮气氛下，向搅拌下的(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)癸-2-烯-1-醇(化合物33)(80mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加戴斯-马丁过碘烷(194mg，0.45mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌3h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(20mL×2)萃取。将分离的有机层用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的化合物38(55mg，69％)。
[0849] 化合物38：
[0850] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.19(d，J＝15.6Hz，1H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.29(dd，J＝15.6，7.8Hz，
1H)，2.51-2.44(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.33-1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)；
1H)，2.51-2.44(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.33-1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)；
[0851] LC-MS：在RT下，5.05分钟时，99.57％；m/z 261.3[M+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；2.5mM Aq NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：94.74％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 14.06分钟；ACN+0.05％TFA：0.05％TFA+ACN；
1.0mL/分钟)。
1.0mL/分钟)。
[0852] 已按照实施例21中描述的化学途径，分别由化合物34和由化合物35制备化合物40和41。
[0853] 化合物40：
[0854] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.45-7.27(m，5H)，6.86(d，J＝1.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，2.50(dd，J＝9.2，6.8Hz，2H)，2.00(d，J＝1.3Hz，3H)，1.61-1.23(m，6H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)
[0855] 化合物41：
[0856] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.45-7.20(m，5H)，6.88-6.82(m，1H)，6.74(s，1H)，2.54-2.42(m，2H)，2.00(d，J＝1.3Hz，3H)，1.66-1.41(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz.3H)
[0857] 实施例22：(E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯-1-醇(化合物45)和(E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯醛(化合物39)的合成(方案26)：
[0858]
[0859] 方案26
[0860] 步骤1：在氩气氛下，将在密封管中的(E)-2-亚苄基辛醛(1g，4.63mmol)和2-(三苯基-λ5-亚磷酰基)乙酸乙酯(3.22g，9.26mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以获得粗制品。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯酸乙酯(1g，77％)。
[0861] (E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯酸乙酯：
[0862] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.25(m，6H)，6.80(s，1H)，5.98(d，J＝15.8Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.50-2.42(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.41-1.24(m，9H)，0.92-0.85(m，3H)；
[0863] LC-MS(ESI)：85.22％；m/z 287.1[M+H]+；(柱，Kinetex EVO C-18(50×3.0mm，2.6μm)；RT 4.73分钟。在水中的2.5mM NH4OAC+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OOCH；0.8mL/分钟)。
[0864] 步骤2：(E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯-1-醇的合成：
[0865] 在0℃、氩气氛下，向搅拌下的氢化铝锂(66mg，1.74mmol)在乙醚(7mL)中的溶液添加氯化铝(233mg，1.74mmol)。将混合物搅拌15分钟。然后在0℃下逐滴添加乙醚(3mL)中的(E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯酸乙酯(500mg，1.74mmol)并将反应混合物在相同的温度下搅拌4h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl(10mL)淬灭，搅拌30分钟，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将有机层进行分离，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的标题化合物(210mg，49％)。
[0866] (E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯-1-醇：
[0867] 1H NMR(400MHz，CDCla)：δ7.37-7.32(m，2H)，7.29-7.27(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，6.48(s，1H)，6.33(dd，J＝15.7，0.8Hz，1H)，5.98-5.915(m，1H)，4.28(t，J＝5.3Hz，2H)，
2.46-2.40(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)，1.54-1.50(m，1H)，1.41-1.32(m，3H)，1.32-1.24(m，
4H)，0.91-0.86(m，3H)；
2.46-2.40(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)，1.54-1.50(m，1H)，1.41-1.32(m，3H)，1.32-1.24(m，
4H)，0.91-0.86(m，3H)；
[0868] LC-MS(ESI)：97.08％；m/z 227.1[M-H2O]+；(柱；Kinetex EVO C-18(50×3.0mm，2.6μm)；RT 3.91分钟。在水中的2.5mM NH4OOCH+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OOCH；
0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：92.14％；(柱：XSELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 12.98分钟；5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/分钟)。
0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：92.14％；(柱：XSELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 12.98分钟；5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/分钟)。
[0869] 步骤3：(E)-4-((E)-亚苄基)癸-2-烯醛(化合物39)的合成：
[0870] 在0℃、氩气氛下，向搅拌下的化合物45(50mg，0.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加戴斯-马丁过碘烷(130mg，0.31mmol)。将反应混合物逐渐温热至RT并搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将有机层进行分离、经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的化合物(35mg，
71％)。
71％)。
[0871] 化合物39：
[0872] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.31(m，5H)，7.21(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.29(dd，J＝7.8，15.6Hz，1H)，2.53-2.48(m，2H)，1.59-1.51(m，
4H)，1.42-1.35(m，2H)，1.33-1.27(m，4H)，0.89(brt，J＝6.8Hz，3H)；
4H)，1.42-1.35(m，2H)，1.33-1.27(m，4H)，0.89(brt，J＝6.8Hz，3H)；
[0873] LC-MS(ESI)：87.11％；m/z 243.1[M+H]+；(柱：Kinetex EVO C-18(50×3.0mm，2.6μm)；RT 4.23分钟。在水中的2.5mM NH4OOCH+5％ACN：ACN+5％在水中的2.5mM NH4OOCH；0.8mL/分钟)。
[0874] 实施例23：((E)-2-((E)-3-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)辛-1-烯-1-基)苯(化合物42)的合成(方案27)：
[0875]
[0876] 方案27
[0877] 步骤1：在0℃、氮气氛下，向搅拌下的(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(化合物1)(100mg，0.33mmol)在Et2O(3mL)中的溶液添加LAH(24mg，0.66mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，在RT下搅拌30分钟，并随后用水(20mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色液体的(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(40mg，47％)。
[0878] (E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇：
[0879] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.19(m，3H)，6.30(s，1H)，5.95(s，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.91(d，J＝5.4Hz，2H)，2.30-2.22(m，2H)，1.77(s，3H)，
1.45-1.37(m，2H)，1.32-1.16(m，6H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H)；
1.45-1.37(m，2H)，1.32-1.16(m，6H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H)；
[0880] LC-MS(ESI)：在RT下，5.14分钟时，94.50％；m/z 241.3[M-18+H]+，以及在RT下，5.30分钟时，5.49％；m/z 241.3[M-18+H]+；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；
2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：87.17％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×
4.6mm，3.5μm)，RT 11.99分钟，ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
2.5mM NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：87.17％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×
4.6mm，3.5μm)，RT 11.99分钟，ACN：0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0881] 步骤2：((E)-2-((E)-3-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)辛-1-烯-1-基)苯(化合物42)的合成
[0882] 在0℃、氮气氛下，向NaH(在矿物油中的60％分散体)(34mg，1.41mmol)在DMF(5mL)中的混悬液添加来自步骤1的(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(150mg，0.58mmol)。将反应混合物搅拌1h。随后添加碘甲烷(0.07mL，1.16mmol)，并继续搅拌1h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用乙醚(2×
20mL)萃取。将分离的有机层用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物42(125mg，79％)。
20mL)萃取。将分离的有机层用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物42(125mg，79％)。
[0883] 化合物42：
[0884] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，6.32(s，1H)，5.94(s，1H)，3.84(s，2H)，3.22(s，3H)，2.25(t，J＝8.1Hz，2H)，2.87(s，2H)，1.43-1.35(m，
2H)，1.27-1.16(m，7H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)；
2H)，1.27-1.16(m，7H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)；
[0885] LC-MS(ESI)：在RT，4.10分钟时，93.79％；m/z 241.1[M-OCH3]+，以及在RT下，4.21分钟时，4.13％；m/z 241.1[M-OCH3]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)：0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：84.26％+
10.13％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 20.95分钟&22.14分钟；ACN：
0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
10.13％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 20.95分钟&22.14分钟；ACN：
0.05％TFA；1.0mL/分钟)。
[0886] 实施例24：((E)-2-((E)-3-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)辛-1-烯-1-基)苯(化合物43)的合成(方案28)：
[0887]
[0888] 方案28
[0889] 在0℃、氮气氛下，向NaH(在矿物油中的60％分散体)(34mg，1.41mmol)在DMF(5mL)中的混悬液添加(E)-4-((E)-亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(CC-014)(150mg，0.58mmol)。将反应混合物搅拌1h，并随后添加碘乙烷(0.09mL，1.16mmol)，并继续搅拌1h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用乙醚(2×20mL)萃取。将分离的有机层用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的化合物43(125mg，75％)。
[0890] 化合物43：
[0891] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，6.32(s，1H)，5.95(s，1H)，3.89(s，2H)，3.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，1.79(s，3H)，
1.44-1.36(m，2H)，1.28-1.18(m，6H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H)；
1.44-1.36(m，2H)，1.28-1.18(m，6H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H)；
[0892] LC-MS(ESI)：在RT下，4.34分钟时，92.58％；m/z 240.9[M-OEt]+，以及在RT下，+4.43分钟时，4.38％；m/z 240.0[M-OEt] ；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)；HPLC(纯度)：82.70％+
9.94％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 24.78分钟&26.41分钟；ACN+5％
0.05％TFA：0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/分钟)。
9.94％；(柱：ZORBAX SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 24.78分钟&26.41分钟；ACN+5％
0.05％TFA：0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/分钟)。
[0893] 实施例25：1-((E)-2-((E)-3-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)辛-1-烯-1-基)-4-氟苯(化合物44)的合成(方案29)：
[0894]
[0895] 方案29
[0896] 步骤1：在0℃下，向辛醛(3.5mL，23.4mmol)在EtOH∶H2O(40mL，1∶1)中的溶液添加KOH(1.31g，23.4mmol)和4-氟苯甲醛(2g，15.6mmol)。将反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，除去乙醇。将粗制物质用水(30mL)稀释，并用DCM(3×30mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用3％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的粗制(E)-2-(4-氟亚苄基)辛醛(1.3g)，将其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
[0897] 步骤2：在0℃、氮气氛下，将2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(1.8mL，8.33mmol)逐滴添加至搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(377mg，15.7mmol)在THF(10mL)中的混悬液。在添加完成之后，将反应混合物在RT下搅拌1h。再次，将混合物冷却至0℃并缓慢添加THF(10mL)中的(E)-2-(4-氟亚苄基)辛醛(1.3g，5.55mmol)，并在RT下继续搅拌5h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用3％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(1.1g，62％)。
[0898] (E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯：
[0899] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26-7.19(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，6.45(s，1H)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.06(s，3H)，1.38-1.31(m，3H)，1.30-1.18(m，8H)，0.93-0.83(m，3H)；
[0900] LC-MS(ESI)：在RT下，3.70分钟时，79.24％；m/z 318.9[M+H]+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；0.025％Aq TFA+5％ACN：ACN+5％0.025％Aq TFA；1.2mL/分钟)。
[0901] 步骤3：在氮气氛下，将(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯酸乙酯(500mg，1.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至-78℃，并随后逐滴添加DIBAL-H(2.36mL，
2.35mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌6h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl溶液(10mL)淬灭，搅拌30分钟，并随后用DCM(3×10mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(230mg，53％)。
2.35mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌6h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl溶液(10mL)淬灭，搅拌30分钟，并随后用DCM(3×10mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为无色糖浆状物的(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(230mg，53％)。
[0902] (E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇：
[0903] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.30(s，1H)，5.98(s，1H)，4.13(s，2H)，2.28-2.23(m，2H)，1.87(s，3H)，1.47-1.38(m，3H)，1.33-
1.21(m，5H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；
1.21(m，5H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；
[0904] HPLC(纯度)：86.31％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 13.38分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0905] 步骤4：1-((E)-2-((E)-3-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)辛-1-烯-1-基)-4-氟苯(化合物44)的合成：
[0906] 在0℃、氮气氛下，将THF(5mL)中的来自步骤3的(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)-2-甲基癸-2-烯-1-醇(180mg，0.65mmol)添加至搅拌下的NaH(在矿物油中的60％分散体)(50mg，2.10mmol)在THF(5mL)中的混悬液。在搅拌15分钟之后，添加碘乙烷(0.11mL，1.30mmol)，并在室温下继续搅拌16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冰水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×15mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的化合物44(100mg，50％)。
[0907] 化合物44：
[0908] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.20(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.30(s，1H)，5.95(s，1H)，3.95(s，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，2H)，2.27-2.22(m，2H)，1.85(d，J＝0.9Hz，3H)，1.47-1.38(m，2H)，1.28-1.23(m，9H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)；
[0909] LC-MS：在RT下，4.47分钟时，10.00％；m/z 259.3[M-(OEt-1)]+；(柱；X-select CSHC-18(50×3.0mm，2.5μm)；ACN：2.5mM NH4OAc；0.8mL/分钟)；HPLC(纯度)：99.78％；(柱：XSELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 17.84分钟；ACN：5mM NH4OAc；1.0mL/分钟)。
[0910] 实施例26：(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)壬-2-烯酸乙酯化合物45的合成(方案30)：
[0911]
[0912] 方案30
[0913] 步骤1：在0℃、氮气氛下，将庚-1-醇(6.2mL，43.02mmol)溶解在DCM(50mL)中，并分次添加戴斯-马丁过碘烷(21.9g，51.63mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将混合物用水(50mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。将所获得的滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为糖浆状物的庚醛(3.8g，77％)。
[0914] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.86(s，1H)，2.47-2.39(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.36-1.24(m，6H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).
[0915] 步骤2：将庚醛(3.8g，33.2mmOl)溶解在EtOH∶H2O(60mL，2∶1)中。在0℃下，添加KOH(279mg，48.2mmol)，随后添加4-氟苯甲醛(4.9g，39.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，减压除去挥发物。将粗制物质用水(30mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过使用5％至7％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，以得到作为黄色糖浆状物的2-(4-氟亚苄基)庚醛(4g)。该物质可用于下一步骤而无需进一步纯化。
[0916] 步骤3：(E)-4-((E)-4-氟亚苄基)壬-2-烯酸乙酯(化合物45)的合成：
[0917] 在氮气氛下，将粗制2-(4-氟亚苄基)庚醛(1.5g，6.81mmol)溶解在PhCH3(15mL)中，并将2-(三苯基-λ5-亚磷酰基)乙酸乙酯(4.7g，13.5mmol)添加到密封管中。将所得反应混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并使挥发物在减压下蒸发。通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法对所获得的粗制物质进行纯化，随后通过制备型HPLC进行纯化，以得到作为浅黄色糖浆状物的标题化合物45(1.05g，76％)。
[0918] 化合物45：
[0919] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.5，8.4Hz，2H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.99(d，J＝15.6Hz，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.47-
2.41(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.39-1.32(m，7H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H).[0920] LC-MS(ESI)：在RT下，5.54分钟时，98.74％；m/z 291.2[M+H]+；(柱；Kinetex EVO C-18(50×3.0mm，2.6μm)；2.5mM aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)。HPLC(纯度)：93.55％；(柱：
X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 16.27分钟；5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/分钟)。
2.41(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.39-1.32(m，7H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H).[0920] LC-MS(ESI)：在RT下，5.54分钟时，98.74％；m/z 291.2[M+H]+；(柱；Kinetex EVO C-18(50×3.0mm，2.6μm)；2.5mM aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/分钟)。HPLC(纯度)：93.55％；(柱：
X SELECT CSH C-18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 16.27分钟；5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/分钟)。
[0921] 化合物46：
[0922]
[0923] 可如Horie Hiroaki等，“Nickel-catalyzed intermolecular codimerization of acrylates and alkynes”，Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，第47卷，第9期，第2658至2660页，Journal，2011中所述的制备化合物46。
[0924] 通常来说，反应可在配备有经特氟龙(teflon)涂覆的电磁搅拌器尖端的5mL密封容器中进行。将丙烯酸酯(0.60或1.0mmol)和炔烃(0.50mmol)添加至在干燥箱中的双(1，5-二环辛二烯)镍(14mg，0.050mmol)、三环己基膦(14mg，0.050mmol)和N-芳基-2-氨基吡啶(0.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将小瓶(VIAL)从干燥箱中取出并在100℃下加热24h。将反应混合物倒入到0.5N HCl aq.(30mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝40/1)对剩余物进行纯化，以得到作为无色油状物的对应的共轭二烯。
[0925] 化合物46：
[0926] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.39(d，J＝16.0Hz，1H)，7.29(dd，JHH＝9.0，JHF＝5.0Hz，2H)，7.07(dd，JHH＝9.0，JHF＝9.0Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.98(d，J＝16.0Hz，1H，3.79(s，3H)，2.43(t，J＝8.0Hz，2H)，1.53(m，2H)，1.34(m，4H)，0.90(j，J＝7.0Hz，3H).MS(EI)：
m/z(％)276([M]+，56)，219([M-Bu]+，85)，159(100)，109([F-C6H4-CH2]+，60).[0927] 生物学实施例
m/z(％)276([M]+，56)，219([M-Bu]+，85)，159(100)，109([F-C6H4-CH2]+，60).[0927] 生物学实施例
[0928] 细胞培养和细胞系产生
[0929] 将细胞维持在含有10％胎牛血清的最低要素培养基(EMEM，Lonza)(M10)中。通过使用Lipofectamine 2000用包含分子伴侣(chaperone)基因序列和针对嘌呤霉素之抗性基因的表达载体转染HEK293T细胞，产生如WO 2006/002161(在此处作为参考引入)中描述的稳定表达来自RTP家族的嗅觉分子伴侣蛋白的HEK293T。通过将10μg/ml的嘌呤霉素添加到培养基中来选择重组细胞群。通过有限稀释程序进一步获得单克隆群。简言之，将细胞混悬液稀释至每ml包含1个细胞，并将该稀释液分配在经聚-D-赖氨酸包被的96孔板(每孔200μl的稀释液)中。在培养5天之后，在相差显微镜下检查每孔的细胞集落的存在和数目。再培养另外的5天之后，收获包含单一集落的孔，并独立扩增每个所收集的群。
[0930] 激动剂和受试分子稀释
[0931] 将用作人嗅觉受体OR7D4的激动剂的5-α-雄甾-16-烯-3-酮以及受试分子以1摩尔/升(M)的浓度稀释到二甲基亚砜(DMSO)中以产生储备溶液。
[0932] 对于浓度-应答分析，从平板接种到96孔板中的EMEM中的储备溶液制备受试分子的连续稀释液。
[0933] OR7D4表达和萤光素酶测定。
[0934] 为了示出由OR7D4激动剂雄甾烯酮对OR7D4的激活和由拮抗剂化合物对这种激活的抑制，如Saito等(Saito等，2004Cell第119卷，679-691)中描述的使用基于萤光素酶的基因报道子测定(Promega，Leiden，The Netherlands)。简言之，将细胞平板接种在经聚-D-赖氨酸包被的96孔板(BD Bioscience，Erembodegem-Dorp，Belgium)上，并用包含CRE-萤光素酶的质粒和包含OR7D4的质粒转染。在转染之后16小时，将培养基替换为包含确定浓度的受试配体的无血清EMEM。在37℃下孵育4小时之后，裂解细胞并根据制造商的方案进行处理用于萤光测量。在Spectra Max M5读数仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上记录萤光发射。结果表示为由10μM的腺苷酸环化酶激活剂毛喉素(Forskolin)诱导的应答的百分比。
[0935] OR7D4拮抗剂的鉴定
[0936] 通过上述萤光素酶测定评估本发明化合物抑制雄甾烯酮对OR7D4受体之活性的能力。
[0937] 为了确定分子是否拮抗OR7D4，将该化合物以316μM、100μM或31.6μM的浓度与已知的浓度为31.6μM的受体激活剂5α-雄甾-16-烯-3-酮一起引入到上述萤光素酶测定的培养基中。分子被认为是“命中(hit)”，即被认为对受体具有拮抗剂作用，如果它们诱导了由5α-雄甾-16-烯-3-酮激活OR7D4后引起的萤光素酶产生降低至少50％。
[0938] 包含化合物1和其他类型的分子的推定拮抗剂分子库用于鉴定受体OR7D4拮抗剂。对OR7D4与一系列112个推定的拮抗剂分子进行筛选活动。在本筛选活动中，化合物1被鉴定为命中。
[0939] 通过使用萤光素酶测定进行剂量-应答分析来进一步确认化合物1为OR7D4拮抗剂。对表达OR7D4的HEK293细胞测试了不同浓度(31.6nM至1mM)的化合物1并用31.6μM的5α-雄甾-16-烯-3-酮刺激。图1中示出的结果显示由5α-雄甾-16-烯-3-酮引起的萤光素酶活性的降低与化合物1的浓度成比例。
[0940] 作为对照，用毛喉素刺激未表达受体的细胞，所述毛喉素是诱导cAMP之非受体依赖性产生并因此诱导萤光素酶之产生的药理学试剂。该产生不受化合物1的影响，表明化合物1作为拮抗剂的作用很大程度上取决于OR7D4受体。
[0941] 通过使用如上所述的萤光素酶测定测量OR7D4在化合物1存在下对5α-雄甾-4，16-二烯-3-酮的应答来进一步证实化合物1对OR7D4的拮抗性质。观察到的抑制与当用5α-雄甾-16-烯-3-酮刺激受体时观察到的抑制范围相同。通常来说，记录的IC50达到2.5微摩的值。
[0942] 对OR7D4拮抗剂的构效关系研究
[0943] 为了进一步探索对OR7D4的拮抗作用，合成了一系列与化合物1结构相关的化合物，并通过使用萤光素酶测定的剂量-应答分析将其评估为OR7D4拮抗剂。表4通过给出不同受试类似物的IC50(抑制浓度50，即诱导在无拮抗剂的情况下获得的萤光素酶产生降低一半的拮抗剂浓度)总结了构效研究的结果。
[0944] 表4
[0945]
[0946]
[0947]
[0948]
[0949]
[0950]
[0951] 当在上述测定中测试时，本发明的一些优选化合物显示出IC50为0.5μM至200μM，表明这样的化合物能够拮抗雄甾烯酮对OR7D4受体的活性。
[0952] 本发明化合物相对于雄甾烯酮的感官评价
[0953] 如通过上述生物测定中观察到的拮抗作用所预测的，该实施例示出了在感觉评价测试中化合物1在降低16-(5-α)-雄甾烯酮(“雄甾烯酮”)气味中的作用。雄甾烯酮是身体恶臭(特别是腋下(underarm)恶臭)的关键要素，并且通常会对可感觉到它的那些人产生强烈的不愉快的气味。
[0954] 由于不可能在体内单独评估雄甾烯酮，因为其他身体恶臭成分将始终存在，我们利用了使用罐(jar)中的分离物质的体外感官测试。该感官测试由标准的“三角测试”组成，其中评估人员必须识别只包含雄甾烯酮的“出局的异常罐(odd jar out)”。他们还被要求识别该异常罐是否比其他两个罐具有更弱或更强烈的雄甾烯酮气味。
[0955] 每组还包含两个空白罐，以避免雄甾烯酮和/或化合物1的潜在“携带”效应。
[0956] 为每个评估人员准备一组五个罐以供嗅闻。每组包括三个测试罐和两个空白罐，准备如下：
[0957] 使用五个120ml“Beatson”罐，其中将4.5cm直径的脱浆的(de-sized)100％棉布放入每个罐中。将五个同一种棉的小圆片放置在罐中较大棉布顶部的小瓶盖的顶部上。
[0958] 一个测试罐仅包含50μl在乙醇中的6.2％雄甾烯酮(在邻苯二甲酸二乙酯中1％)，将其滴在4.5cm布上并使其干燥12分钟以除去乙醇。两个测试罐包含雄甾烯酮(与上述相同的水平和程序)和化合物1(200μl，简洁地吸取到搁置在小瓶盖上的小布片上，无干燥步骤)。使这两种成分保持分开以避免直接接触并降低可在组合时影响对成分的感官感知的其他可能的化学作用。两个空白罐仅包含棉布，不含雄甾烯酮或化合物1。将罐密封并在评估之前在室温下放置5天，以使挥发性差的物质完全平衡。
[0959] 然后将罐编号并根据威廉姆斯拉丁方方法(Williams Latin Square method)随机分配给每个评估人员，该方法使样品顺序效应最小化并确保每个测试中每个样品的充分评估。将空白罐总是放在第二和第四位置处，例如：
[0960]
[0961] 要求每个调查对象(respondent)按照根据测试协调人员设定的顺序嗅闻每个罐。在移动到下一个罐之前，将每个罐打开并重新密封。在嗅闻每个样品之间需要20秒的间隔。
评估人员记录每个罐中雄甾烯酮的存在，并在为测试提供的评估表中添加任意注释。由于适应的可能性，不允许调查对象在每次测试评估中反复嗅闻所述样品。
评估人员记录每个罐中雄甾烯酮的存在，并在为测试提供的评估表中添加任意注释。由于适应的可能性，不允许调查对象在每次测试评估中反复嗅闻所述样品。
[0962] 然而，可在适合的时间间隔(例如两小时)之后重复测试以确认结果。
[0963] 以下结果举例说明了本发明的实用性。在下表5中，示出了六位评估人员的结果。对于所有六位评估人员，单独包含雄甾烯酮的罐被正确地识别为“出局的异常罐”并且具有显著高于包含雄甾烯酮和化合物1的其他两个罐的雄甾烯酮气味。这清楚地表明了化合物1在降低雄甾烯酮气味方面的有效性(表5)。
[0964] 表5
[0965]
[0966] 用本发明的第二种化合物-上文中(表6)提及的化合物16(C16)重复该测试并实现了类似的结果，再次示出了本发明的实用性。测试方案是相同的；然而，由于化合物16是固体成分，将400μl在邻苯二甲酸二乙酯中的50％稀释液添加到测试罐。
[0967] 表6
[0968]
[0969] 还使用了替代的感官测试来示出化合物1对于对雄甾烯酮之感知的作用。测试由以下组成：在第一步中，将雄甾烯酮(在乙醇中0.6％)、化合物1(纯)或雄甾烯酮+化合物1微注射(microinjection)到10L TedlarTM袋中，所述袋被特别设计用于气体取样，先前装载有已知体积的纯空气(来自无油压缩机与另外的炭过滤器)。然后将目的化合物(EtOH溶液)用高准确度微量注射器注射通过置于旋塞阀(tap-valve)上的隔板。
[0970] 气味展示装置由填充有清洁空气的筒(cylinder)组成。将袋插入筒中并通过阀与筒中的取样装置连接。通过将清洁空气控制性地注射到筒中，内部压力升高并将取样空气以受控方式通过打开的阀门压出样品容器。该取样空气通过漏斗状物(funnel)转移到相应的感官气味小组成员的鼻部。通过这种方式，每个感官气味小组成员在标准化体积流量和恒定提供时间下接收相同样品。出口流量在10至20L/分钟(为了避免在到达鼻部之前与环境空气的任何混合)。
[0971] 专家小组在开始测试之前15分钟进入房间。基本标准测试是强度评级和最接近的化学描述符的使用根据以下展示的顺序进行：
[0972] 雄甾烯酮
[0973] 化合物1
[0974] 混合：雄甾烯酮+化合物1(与对于1和2的浓度相同)。
[0975] 每个评估人员可嗅闻数秒钟。在展示之间考虑暂停最少一分钟。
[0976] 个人评级以0.5的分辨力在0(无气味)至5(饱和气味)的标度上进行。
[0977] 以下结果(表7)显示，当雄甾烯酮在本发明化合物1的存在下被嗅闻时，雄甾烯酮的典型汗液气味完全消失。剩余的蘑菇气味对应于化合物1的固有气味。由于化合物1的气味强度低于单独的雄甾烯酮的气味，因此它不能克服雄甾烯酮气味。因此，对雄甾烯酮感知的抑制不能解释为化合物1的掩蔽或覆盖作用，但很好地解释为通过拮抗其同源嗅觉受体(即OR7D4)对雄甾烯酮之感知的真正抑制。
[0978] 表7
[0979]
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