技术领域
[0001] 本
发明涉及药物合成技术，特别是涉及一种右丙亚胺的制备方法。
背景技术
[0002] 右丙亚胺(Dexrazoxane)是丙亚胺(razoxane)的右旋异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙，其结构式如式1：
[0003]
[0004] 右丙亚胺是螯合剂
乙二胺四乙酸的亲脂性环状衍
生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于
预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。右丙亚胺由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。
[0005] 目前右丙亚胺的合成方法主要有以下3种：第一种是通过1,2-丙二胺四乙酸环合得到右丙亚胺，第二种是由1,2-丙二胺四乙酰胺环合得到右丙亚胺，第三种是由1,2-丙二胺四乙酸酯环合得到右丙亚胺。
[0006] 具体来说，对于第一种制备方法，可以通过
专利WO9308172A1公开的1,2-丙二胺四乙酸与甲酰胺在高温减压下环合成右丙亚胺。但此方法需要高温条件下进行减压反应，且甲酰胺(沸点210℃)浓缩需要100℃以上，不易工业化，收率低。
[0007] 对于第二种制备方法来说，可以通过欧洲专利EP2045235A1公开的将丙二胺四乙酸与2,2-二甲
氧基丙烷酸作用，在
碱性条件下合成相应的四甲酯，接着胺解得到1,2-丙二胺四乙酰胺的方法，进而通过环合得到右丙亚胺。也可以通过Bull Soc Chim Fance1960:382报道的方法，通过1,2-丙二胺四乙腈强酸
水解得到丙二胺四乙酰胺，进而通过环合得到右丙亚胺，其中1,2-丙二胺四乙腈可以通过丙二胺和甲
醛、氰化钠反应得到。
[0008] 但是上述第二种方法中需要在强酸条件下水解，并且需要进一步通过与
苯酚、多聚
磷酸或者
氨基钠环合作用，原料毒性高，而且反应过程长、
温度高，容易造成产物分解，进而造成合成产率低，产品纯度差。
[0009] 对于第三种制备方法来说，可以通过专利CN 104177301A公开的将1,2-丙二胺四乙酸酯，通过加入甲酰胺和强碱(有机醇碱或氢化金属)制备得到右丙亚胺，但该方法要求反应体系必须无水操作，反应条件苛刻，且粗品收率偏低(约60％)。
发明内容
[0010] 以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制
权利要求的保护范围。
[0011] 本发明提供了一种简单的、有效的右丙亚胺制备方法，针对目前右丙亚胺的合成路线复杂、反应条件苛刻、收率低等问题，提出了一种操作简单、反应条件易于控制、收率高，纯度高的右丙亚胺合成工艺。
[0012] 本发明提供了一种右丙亚胺的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
[0013] (1)(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸或其碱金属盐，与铵盐在酰胺类有机
试剂中在加热条件下进行环合反应；
[0014] (2)在环合反应结束后，减压浓缩蒸除所述酰胺类有机试剂，加入纯化水析晶，过滤，干燥得右丙亚胺；
[0015] 任选地，所述制备方法还包括将步骤(2)所得的粗品右丙亚胺进行精制，得精制的右丙亚胺。
[0016] 在本
申请的实施方案中，步骤(1)中(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的碱金属盐可以是钠盐，优选地，为二钠盐。
[0017] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述的铵盐为在加热条件下能够分解出氨气的任意的铵盐；包括但不限于一种铵盐或多种铵盐的混合物；所述的铵盐可以为
甲酸铵、乙酸铵、
草酸铵、
氯化铵、溴化铵、磷酸铵、磷酸氢二铵、
碳酸铵、和碳酸氢铵中的一种或多种混合物，优选地，为甲酸铵、乙酸铵和碳酸铵中的一种或多种的混合物。
[0018] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述酰胺类
有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1-甲基N-甲基吡咯烷
酮中的一种或者多种的混合溶剂，优选地，为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种的混合溶剂。
[0019] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述铵盐的用量为(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸或其碱金属盐摩尔数的2～20倍，优选地，为6～12倍。
[0020] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述的酰胺类
有机溶剂的用量为(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸或其碱金属盐重量的2～8倍，优选地，为4～6倍。
[0021] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述环合反应的反应温度为130℃～200℃，优选地，为145℃～156℃；可选地，在所述酰胺类有机溶剂回流的温度下进行所述环合反应。
[0022] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述环合反应的反应时间为5～48小时，优选地，为8～16小时。
[0023] 在上述实施方案中，步骤(1)中所述的环合反应是在装有分水器的反应装置中进行的，该分水器分出回流物，该回流物包括挥发出来的水和溶剂物。
[0024] 在上述实施方案中，步骤(2)中所述纯化水的用量为(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸或其碱金属盐重量的1～15倍，优选地，为2～6倍。
[0025] 在上述实施方案中，所述精制可以采用重结晶，然后经过滤和干燥后得精制的右丙亚胺；可选地，所述的精制可采用中国专利申请CN 102675227 B中的步骤(4)：将得到的右丙亚胺(粗品)加入到N,N-二甲基甲酰胺，加热溶解，滴加溶剂，析晶，过滤，得到的固体用溶剂洗涤，干燥，得到纯品的右丙亚胺；其中，所述的滴加溶剂和洗涤固体溶剂可选自C1-4醇类溶剂、丙酮、四氢呋喃、水、C1-4醇类溶剂的水溶液、四氢呋喃水溶液、丙酮水溶液中的一种或几种的混合溶剂；所述的N,N-二甲基甲酰胺的重量是所加入右丙亚胺粗品固体重量的2～6倍，优选为2～4倍；所述的加热溶解的温度为40～100℃，优选为50～80℃；所滴加溶剂的体积是N,N-二甲基甲酰胺量体积的3～8倍，优选3～6倍；所述的C1-4醇类溶剂为甲醇、
乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或叔丁醇；所述的洗涤固体所用溶剂优选甲醇水溶液、丙酮水溶液，特别优选水重量含量为30-70％的甲醇水溶液或丙酮水溶液；所述滴加的有机溶剂和固体洗涤用溶剂可以是同一种溶剂或混合物，也可以是不同的溶剂或混合物；精制过程可以重复进行1～3次，优选为2次。重复所用的精制过程在本发明公开的精制方法的范围内可以与前次精制过程所用的过程、溶剂、温度不同，也可以将前次精制方法重复进行。
[0026] 与现有的技术相比，通过本发明所公开的技术方案从(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸或其碱金属盐出发，制备得到高纯度的右丙亚胺，简化了繁琐的工艺操作，减少了生产成本及生产周期。同时，通过本发明所公开的技术方案，避免了长周期、高毒性化试的使用、严苛的无水反应操作，和低收率、低纯度等不易克服的困难，使得本合成工艺对环境的友好度增强，对原料的利用率提高，对资源的浪费减少，更加适合于现代医药的发展要求，更加适应于现代社会的和谐可持续发展。
[0027] 综上所述，采用本发明所公开的技术方案，使得具有高收率、高纯度、低毒性、低成本、短周期、易操作、易工业化等优势的合成工艺，拥有更高的应用价值和发展前景。
[0028] 本发明的其它特征和优点将在随后的
说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
[0029] 为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的
实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0030] 本发明实例中的检测方法采用CN104177301A中HPLC条件2进行检测。
[0031] 实施例1
[0032] 右丙亚胺的制备
[0033] 将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸(10g)加入装有分水器的反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)、甲酸铵(20.6g)，加热至150℃，分水器分出回流物，搅拌反应10小时，浓缩，加入20ml的纯化水搅拌0.5小时，过滤，干燥得右丙亚胺粗品7.1g(收率81％)，HPLC纯度99.2％。
[0034] 将右丙亚胺粗品加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(14ml)加热至80℃下搅拌溶解，加入无水乙醇(64ml)，降温至20℃～30℃析晶搅拌1小时，过滤，干燥得6.2g(收率87％)，HPLC纯度99.83％。
[0035] 实施例2
[0036] 右丙亚胺的制备
[0037] 将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸(120g)加入装有分水器的反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(480ml)、甲酸铵(240g)，加热至150℃，分水器分出回流物，搅拌反应10小时，浓缩，加入360ml的纯化水搅拌0.5小时，过滤，干燥得右丙亚胺粗品83g(收率81％)，HPLC纯度98.9％。
[0038] 将右丙亚胺粗品加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(208ml)加热至80℃下搅拌溶解，加入无水乙醇(624ml)，降温至20℃～30℃析晶搅拌1小时，过滤，干燥得70g(收率84％)，HPLC纯度99.72％。
[0039] 实施例3
[0040] 右丙亚胺的制备
[0041] 将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸(15g)加入装有分水器的反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(60ml)、甲酸铵(25g)，加热至155℃，分水器分出回流物，搅拌反应18小时，减压浓缩，加入45ml的纯化水搅拌0.5小时，过滤，干燥得目标产物10.3g(收率79％)，HPLC纯度99.3％。
[0042] 实施例4
[0043] 右丙亚胺的制备
[0044] 将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸(10g)加入装有分水器的反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)、乙酸铵(25.6g)，加热至150℃，分水器分出回流物，搅拌反应10小时，浓缩，加入20ml的纯化水搅拌0.5小时，过滤，干燥得目标产物7.4g(收率85％)，HPLC纯度99.1％。
[0045] 实施例5
[0046] 右丙亚胺的制备
[0047] 将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸(15g)加入装有分水器的反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(40ml)、甲酸铵(30g)，加热至155℃，分水器分出回流物，搅拌反应18小时，减压浓缩，加入45ml的纯化水搅拌0.5小时，过滤，干燥得目标产物9.9g(收率75％)，HPLC纯度99.3％。
[0048] 实施例6
[0049] 右丙亚胺的制备
[0050] 将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸(10g)加入装有分水器的反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)、碳酸铵(27.4g)，加热至150℃，分水器分出回流物，搅拌反应10小时，浓缩，加入20ml的纯化水搅拌0.5小时，过滤，干燥得目标产物6.7g(收率85％)，HPLC纯度99.2％。
[0051] 虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的
修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
