刺激和增强保护性免疫反应化合物、制备方法及其用途
专利汇可以提供刺激和增强保护性免疫反应化合物、制备方法及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及系列化合物、制备方法及其刺激和增强保护性免疫反应的用途。本发明系列化合物的通式为：本发明通过有机合成的方法合成了一系列化合物，并且通过活性测试发现，这一系列化合物对于刺激小鼠巨噬细胞分泌促炎因子(TNF-α和IL-12)和一 氧 化氮(NO)的产生有用,并且能够提高正常 机体 的TH1型免疫反应，因此，可以增强机体的免疫能 力 ，可能用于保护机体免受病原体引起的或促成的感染，具有在制备刺激和增强保护性免疫反应药物中的应用前景。，下面是刺激和增强保护性免疫反应化合物、制备方法及其用途专利的具体信息内容。
1.刺激和增强保护性免疫反应化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其结构通式为：
2.如权利要求1所述的刺激和增强保护性免疫反应化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其结构通式中取代形式如下述1#-60#化合物中任意一个所述：
1#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
2#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
3#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
1 2 3 1 2
4#:R＝4-Br-C6H4；R＝t-Bu-S(O)；R＝H；X＝H；X＝F；
5#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
6#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
7#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
1 2 3 1 2
8#:R＝2-Br-C6H4；R＝t-Bu-S(O)；R＝H；X＝H；X＝F；
9#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
10#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
11#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
12#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
13#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
14#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
15#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
16#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
17#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
18#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
19#:R1＝4-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
20#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
21#：R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
22#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
23#:R1＝2-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
24#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
25#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
26#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
27#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
28#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
29#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
30#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
31#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
1 2 3 1 2
32#:R＝4-F-C6H4；R＝t-Bu-S(O)；R＝H；X＝Cl；X＝F；
33#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
34#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
35#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
1 2 3 1 2
36#:R＝2-Cl-C6H4；R＝t-Bu-S(O)；R＝H；X＝Cl；X＝F；
37#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
38#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
39#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
1 2 3 1 2
40#:R＝t-Bu；R＝t-Bu-S(O)；R＝H；X＝Cl；X＝F；
41#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
42#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
43#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
44#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
45#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
46#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
47#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
48#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
49#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
50#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
51#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
52#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
53#:R1＝C6H5；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
54#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
55#:R1＝C6H5；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
56#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
1 2 3 1 2
57#:R＝C6H5；R＝t-Bu-S(O)；R＝Me；X＝F；X＝F；
58#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
59#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F；
60#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F。
3.用于刺激和增强保护性免疫反应的药物组合物，所述药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1或者2任一项所述刺激和增强保护性免疫反应化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，并含有一种或多种药学上可接受的药物辅剂。
4.如权利要求3所述的用于刺激和增强保护性免疫反应的药物组合物，所述药学上可接受的盐是指权利要求权利要求1或者2任一项所述刺激和增强保护性免疫反应化合物与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸眼、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
5.权利要求2所述的刺激和增强保护性免疫反应化合物的制备方法，
方法如下：
1、化合物1-50#的制备
针对化合物1-50的制备方法：
在0℃下，0.5mmol的偕二醇类化合物1，0.6mmol(1.2equiv)的亚胺2和1.5mmol(130.3mg，3.0equiv)的LiBr溶于5mL的THF中，向反应体系慢慢滴加1.0mmol的Et3N(101.2mg，2.0equiv)；继续在0℃下反应0.5h后，向反应体系陆续加入5mL饱和氯化铵水溶液和20mL水淬灭反应；分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗
2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品；
2、化合物51-60#的制备
化合物51#的制备
针对化合物51的制备方法：
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)；
体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)；室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×
10mL)洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品51；
化合物52#的制备
针对化合物52的制备方法：
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)；
体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)；室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×
10mL)洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品52；
化合物53#的制备
针对化合物53的制备方法：
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)；
体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)；室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×
10mL)洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品53；
化合物54#的制备
针对化合物54的制备方法：
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)；
体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)；室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×
10mL)洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品54；
化合物55#的制备
针对化合物55的制备方法：
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)；
体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)；室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×
10mL)洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品55；
化合物56#的制备
针对化合物56的制备方法：
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)；
体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)；室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×
10mL)洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品56；
化合物57#的制备
针对化合物57的制备方法：
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品57；
化合物58#的制备
针对化合物58的制备方法：
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品58；
化合物59#的制备
针对化合物59的制备方法：
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品59；
化合物60#的制备
针对化合物60的制备方法：
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品60。
6.权利要求1或者2任一项所述的化合物在制备刺激和增强保护性免疫反应药物中的应用。
7.如权利要求7所述的化合物在制备保护机体免受病原体引起的或促成的感染药物中的应用，其中所述病原体是病毒、细菌和真菌。
8.权利要求1或者2任一项所述的化合物在制备上调保护性免疫刺激和增强因子与物质的表达和活性的药物中的应用。
9.如权利要求9所述的化合物在制备上调保护性免疫刺激和增强因子与物质的表达和活性的药物中的应用，所述保护性免疫刺激和增强因子与物质为免疫趋化因子和免疫炎性因子。
10.权利要求1或者2任一项所述的化合物在制备诱导白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ的表达，以及诱导NO的生成的药物中的应用。
刺激和增强保护性免疫反应化合物、制备方法及其用途
技术领域
背景技术
发明内容
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
具体实施方式
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
这些结果表明：化合物能够提高机体的免疫能力。
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