一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法
阅读：41发布：2024-01-11
专利汇可以提供一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及3‑[5‑(2‑氟苯基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]苯 甲酸 的二甲亚砜 溶剂 化物，其 稳定性 好、纯度高、颗粒形貌佳，适合药物制剂应用。本发明还涉及所述二甲亚砜 溶剂化物 的制备方法、其药物组合物及其在制备用于 治疗 遗传 疾病 的药物中的用途。，下面是一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.结构式如下所示的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±
0.2°和27.0±0.2°。
2.根据权利要求1所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，其特征在于，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°、24.1±
0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°。
3.根据权利要求2所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，其特征在于，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1～3中任一项所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，其特征在于，所述二甲亚砜溶剂化物的傅里叶红外光谱在波数为1688、
1620、1554、1466、1368、1295、1252、1152、1004、959、823、746、720和667cm-1处具有特征峰。
5.权利要求1～4中任一项所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物的制备方法，采用下述制备方法中的任意一种：
(1)将3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶液与抗溶剂混合，其中所述抗溶剂选自水、异丙醚、乙腈或其混合物，搅拌析晶，得到所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物；
(2)将3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸在二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中或二甲亚砜与水的混合溶剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自异丙醚、乙腈或其混合物，二甲亚砜与有机溶剂或二甲亚砜与水的体积比为1:1～1:4，搅拌析晶，得到所述
3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物。
6.根据权利要求5所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物的制备方法，其特征在于，
制备方法(1)中：
所述抗溶剂的体积为二甲亚砜体积的1～4倍；
所述析晶的温度为25～60℃；
所述析晶的时间为1～5小时；
所述二甲亚砜溶液的浓度为析晶温度下3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸在二甲亚砜中的溶解度的0.2～1倍；
或制备方法(2)中：
所述析晶的温度为10～60℃；
所述析晶的时间为1～5天；
所述混悬液中3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中的溶解度的2～10倍。
7.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～4中任一项所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物或根据权利要求5或6所述制备方法制得的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可通过口服、胃肠外、透皮、粘膜、鼻、口腔或舌下给药，药物组合物的制剂形式可为片剂、胶囊剂、锭剂、散剂、栓剂、膏剂、糊剂、敷料剂、霜剂、溶液、贴剂、气溶胶制剂、凝胶剂、混悬剂、酏剂或可重构为液体剂型的灭菌固体。
9.权利要求1～4中任一项所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物或根据权利要求5或6所述的制备方法制得的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物在制备治疗、预防或缓解肌营养不良、帕金森氏病、血友病、共济失调-毛细血管扩张症、囊性纤维化、色素性视网膜炎或马方氏综合症的药物中的用途。
一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种[1,2,4]噁二唑化合物，特别是3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，本发明还涉及所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
[0002] 3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸(英文名称ataluren，又名PCT124)是由美国PTC治疗公司开发的一种口服实验性药物，旨在通过创造功能性的蛋白来纠正无义突变所致的罕见性疾病，用于治疗无义突变造成的Duchenne/Becker型肌营养不良(DMD/BMD)和囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)等遗传疾病，目前处于临床III期。无义突变(nonsense mutations)也叫过早停止码突变(premature stop codon mutations)，使细胞合成蛋白质的过程过早停止，最终合成了截短的无功能的蛋白。大约有10～15％的DMD/BMD患者属于无义突变。ataluren的设计机理是使细胞在合成蛋白质时忽略基因突变造成的过早停止码，完成蛋白质合成的全过程。
[0003] 3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的分子式为C15H9FN2O3，分子量为284.25，化学结构式如下所示：
[0004]
[0006] 专利文献WO2008039431A2公开了ataluren的A晶型、B晶型及其制备方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、DVS及13C-NMR对其进行了表征。为了方便，在本发明中简称它们为“已知的A晶型”和“已知的B晶型”。
[0007] 本发明人对已知的A晶型及B晶型进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的A晶型及B晶型均为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。
[0008] 为了满足药物制剂对于药物活性成分的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发ataluren的新晶型。
发明内容
[0009] 本发明的目的是提供ataluren的新晶型以解决已知晶型存在的问题。同时，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
[0010] 根据本发明的目的，本发明提供ataluren的二甲亚砜溶剂化物(在本发明中简称为“二甲亚砜溶剂化物”)，是ataluren和二甲基亚砜以约1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
[0011]
[0012] 使用Cu-Kα辐射，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°和27.0±0.2°。
[0013] 在本发明优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°。
[0014] 在本发明更优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：
[0015]
[0016]
[0017] 非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图3所示的X-射线粉末衍射图。
[0018] 所述二甲亚砜溶剂化物的傅里叶红外光谱在波数为1688、1620、1554、1466、1368、1295、1252、1152、1004、959、823、746、720和667cm-1处具有特征峰。
[0019] 非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图6所示的傅里叶红外光谱(IR)图。
[0020] 所述二甲亚砜溶剂化物的热重分析(TGA)图谱显示：在150℃之前失重18.80％，约合一分子ataluren结合一分子二甲亚砜。
[0021] 与已知的A晶型和B晶型相比，本发明的二甲亚砜溶剂化物具有至少一种如下的有益性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是本发明的二甲亚砜溶剂化物具有如下的有益性质和应用效果：
[0022] (1)本发明的二甲亚砜溶剂化物为块状晶体，颗粒形貌好，相对于已知晶型的针状晶体，有更好的流动性、可压缩性和可加工性，有利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。
[0023] (2)本发明的二甲亚砜溶剂化物在室温、相对湿度10％～90％RH的干燥器中放置4个月，晶型不变。说明本发明二甲亚砜溶剂化物的贮存稳定性好，适合作为药物制剂的活性成分，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均匀、纯度降低、杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并有利于药物制造中的准确定量、提高制剂均一性，以及方便后期的储存和运输。
[0024] (3)与已知的ataluren及其晶型相比，本发明的二甲亚砜溶剂化物具有更高的纯度，其HPLC纯度大于99.0％。活性成分具有高纯度，可减少杂质可能带来的不期望的毒性效应，更适合药物临床应用。
[0025] 根据本发明的目的，本发明提供所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法，采用下述制备方法中的任意一种：
[0026] (1)将ataluren的二甲亚砜溶液与抗溶剂混合，其中所述抗溶剂选自水、异丙醚、乙腈或其混合物，搅拌析晶，得到所述二甲亚砜溶剂化物。
[0027] 优选地，所述抗溶剂选自水或乙腈。
[0028] 优选地，所述抗溶剂的体积为二甲亚砜体积的1～4倍；更优选为2～4倍。
[0029] 优选地，所述析晶的温度为25～60℃；更优选为25～40℃。
[0030] 优选地，所述析晶的时间为1～5小时；更优选为1～3小时。
[0031] 优选地，所述二甲亚砜溶液的浓度为析晶温度下ataluren的在二甲亚砜中的溶解度的0.2～1倍；更优选为0.5～1倍。
[0032] 所述ataluren的二甲亚砜溶液与抗溶剂的混合方式可以选自：(i)向ataluren的二甲亚砜溶液中添加抗溶剂，(ii)将ataluren的二甲亚砜溶液添加至抗溶剂中，
[0033] 制备方法(1)采用了“抗溶剂重结晶”的结晶方式，是将样品溶解于良溶剂中形成溶液，再与适量抗溶剂混合，利用样品在不同溶剂中的溶解度差异，析出晶体。
[0034] (2)将ataluren在二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中或二甲亚砜与水的混合溶剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自异丙醚、乙腈或其混合物，二甲亚砜与有机溶剂或二甲亚砜与水的体积比为1:1～1:4，搅拌析晶，得到所述二甲亚砜溶剂化物。
[0035] 优选地，所述有机溶剂为乙腈。
[0036] 优选地，所述二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中二甲亚砜与有机溶剂的体积比为1:2～1:4，所述二甲亚砜与水的混合溶剂中二甲亚砜与水的体积比为1:2～1:4。
[0037] 优选地，所述析晶的温度为10～60℃；更优选为30～50℃。
[0038] 优选地，所述析晶的时间为1～5天；更优选为1～3天。
[0039] 优选地，所述混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中的溶解度的2～10倍；更优选为2～5倍。
[0040] 制备方法(2)采用了“晶浆”的结晶方式，是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂中搅拌，得到所需晶体。
[0041] 上述二甲亚砜溶剂化物的制备方法中，起始原料ataluren可以是已公开的ataluren化合物、其各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献WO2004091502A2实施例2方法制备的ataluren、根据专利文献WO2008039431A2实施例
5.1.1.1方法制备的ataluren已知的A晶型或者根据专利文献WO2008039431A2实施例
5.1.2.1方法制备的ataluren已知的B晶型。
5.1.1.1方法制备的ataluren已知的A晶型或者根据专利文献WO2008039431A2实施例
5.1.2.1方法制备的ataluren已知的B晶型。
[0042] 上述二甲亚砜溶剂化物的制备方法中：
[0043] 所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
[0044] 根据所述制备方法析晶得到的二甲亚砜溶剂化物，可以采用本领域的常规技术进一步进行分离、洗涤和干燥。所述分离，例如过滤或离心；过滤一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。洗涤所用溶剂优选与晶体制备方法中所用溶剂相同，洗涤溶剂的用量为晶体制备方法中所用溶剂体积的0.3～1倍。所述干燥，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，干燥设备为通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选压力小于0.09Mpa；干燥温度约20～60℃，优选为20～40℃；干燥时间为10～48小时，优选为10～24小时。
[0045] 本发明中，所述“室温”指约10～30℃的温度。
[0046] 本发明所述二甲亚砜溶剂化物，是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
[0047] 本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴。
[0048] 根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明的ataluren二甲亚砜溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。所述药物组合物还可以包含ataluren或其可药用盐的其他晶型或无定型物。任选地，所述药物组合物包含一种或多种其它的药物活性成分，包括但不限于抗癌药物和抗炎药物。
[0049] 所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式，通过口服、胃肠外、透皮、粘膜、鼻腔、口腔或舌下给药。药物制剂形式可为片剂、胶囊型片剂；胶囊，例如，软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；糊剂；泥膏剂；散剂；敷料剂；霜剂；硬膏剂；溶液；贴剂；气溶胶制剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂，气溶胶制剂中本发明的二甲亚砜溶剂化物保持为固体形式。)；凝胶剂。适用于患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括混悬剂(例如含水或不含水的液体悬液、水包油乳液或油包水乳液，混悬剂中本发明的二甲亚砜溶剂化物保持为固体形式。)、溶液和酏剂。适用于患者胃肠外给药的液体剂型，包括静脉滴注制剂，肌肉或皮下注射剂；或是可重构以适用于向患者提供胃肠外给药的液体剂型的灭菌固体(例如晶型或非晶型固体)。
[0050] 所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂，适合口服给药的情况下，包括但不限于：粘合剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素微晶纤维素及其混合物；填充剂，例如滑石、碳酸钙、微晶纤维素、葡萄糖结合剂、白陶土、木糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物；崩解剂，例如琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸钠、其它纤维素、树胶及其混合物；润滑剂，例如硬脂酸钙、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌、油酸乙酯，月桂酸乙酯、琼脂及其混合物；助流剂，例如滑石粉、胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；可用的其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。适合胃肠外给药的情况下，水或非水的无菌溶液注射剂可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质，水或非水的无菌混悬剂可以含有悬浮剂和增稠剂。气溶胶制剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)可以含有推进剂、溶剂、表面活性剂、稳定剂、调味剂等。每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
[0051] 所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的二甲亚砜溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体或助剂混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体剂型可以通过混合、制粒等工艺来制备。液体剂型可以通过溶解、分散、乳化等工艺来制备。
[0052] 根据本发明目的，本发明提供本发明的二甲亚砜溶剂化物在制备用于治疗、预防或缓解与遗传疾病有关的一种或多种症状或其临床表现的药物中的用途，所述遗传疾病包括类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、关节炎、多发性硬化、肌营养不良、婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积病、Duchenne/Becker肌营养不良、阿尔茨海默氏病、Tay Sachs病、神经变性性疾病、帕金森氏病、尼曼氏病、血友病、冯·维勒布兰德氏病、共济失调-毛细血管扩张症、b-地中海贫血、肾结石、成骨不全、肝硬化、家族性红细胞增多症、免疫缺陷、肾病、囊性纤维化、家族性高胆固醇血症、色素性视网膜炎、淀粉样变性、动脉粥样硬化、巨大畸形、侏儒症、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、老化、肥胖症或马方氏综合症。
[0053] 根据本发明目的，本发明提供一种治疗、预防或缓解与遗传疾病有关的一种或多种症状或其临床表现的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗、预防或缓解病症有效量的本发明的二甲亚砜溶剂化物或包含本发明的二甲亚砜溶剂化物的前述药物组合物，其中所述遗传疾病包括类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、关节炎、多发性硬化、肌营养不良、婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积病、Duchenne/Becker肌营养不良、阿尔茨海默氏病、Tay Sachs病、神经变性性疾病、帕金森氏病、尼曼氏病、血友病、冯·维勒布兰德氏病、共济失调-毛细血管扩张症、b-地中海贫血、肾结石、成骨不全、肝硬化、家族性红细胞增多症、免疫缺陷、肾病、囊性纤维化、家族性高胆固醇血症、色素性视网膜炎、淀粉样变性、动脉粥样硬化、巨大畸形、侏儒症、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、老化、肥胖症或马方氏综合症。所述患者是哺乳动物，优选是易患或有获得遗传病风险的人，特别是经过无义突变筛选试验筛选、确定存在无义突变的人。所述剂量和用药次数会根据患者的年龄、体重和响应而不同。一般地，以单剂量或等分剂量给予日剂量，推荐日剂量范围介于每天约0.1毫克～2000毫克的范围内。具体来说，日剂量范围应从每天约5毫克～500毫克，更特别是在每天约10毫克～200毫克之间。治疗患者时，视所述患者的整体响应，治疗应从低剂量开始，作为单一剂量或分开剂量，也许每天约1毫克～25毫克，且如果需要时增加到高至约200毫克～2000毫克。附图说明
[0054] 图1为制备例2制备的已知的A晶型的XRPD图。
[0055] 图2为制备例2制备的已知的B晶型的XRPD图。
[0056] 图3为本发明二甲亚砜溶剂化物的XRPD图。
[0057] 图4为本发明二甲亚砜溶剂化物的DSC图。
[0058] 图5为本发明二甲亚砜溶剂化物的TGA图。
[0059] 图6为本发明二甲亚砜溶剂化物的IR图。
具体实施方式
[0060] 本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
[0061] 采集数据所用的仪器及方法：
[0062] X-射线粉末衍射(XPRD)：所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
[0063] 差热分析(DSC)：数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于铝盘内，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
[0064] 热重分析(TGA)：数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15毫克的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
[0066] 傅里叶红外光谱分析(IR)数据采自于BrukerTensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS，通常采用ATR设备，在600～4000cm-1范围内采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm-1。
[0067] 高效液相色谱分析(HPLC)数据采自于Agilent 1100。采用C18色谱柱，
[0068] 250毫米×4.6毫米，柱温35℃，波长254纳米，流速0.85毫升/分钟，进样量20微升，运行时间30分钟。溶剂为甲醇，流动相A为2.4克的硫酸二氢钠加水稀释至1000毫升、再用磷酸调pH至3.5，流动相B为甲醇，梯度见表1。
[0069] 表1 HPLC梯度表
[0070]时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 45 55
3 45 55
5 15 85
7 15 85
20 45 55
25 45 55
0 45 55
3 45 55
5 15 85
7 15 85
20 45 55
25 45 55
[0071] 实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。
[0072] 实施例中的温度如无特别说明均为室温。
[0073] 实施例中，混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。
[0075] 制备例1(制备已知的ataluren)
[0076] ataluren可根据专利文献WO2004091502A2实施例2描述的方法制备得到。
[0077] 具体制备方法为：
[0078] 向溶于0.6升DMF的44.14g3-氰基苯甲酸中加入62.19克碳酸钾，室温下搅拌30分钟。用20分钟向该悬浮液中加入碘代甲烷28毫升(450mmol)，室温下搅拌该反应混合物4小时。将该反应混合物倒入1.2升冰水，搅拌30分钟，过滤出其沉淀。溶解该白色滤饼于70毫升甲醇中，然后于冷水中再沉淀。得到收率为79％的3-氰基苯甲酸甲酯。
[0079] 将50克3-氰基苯甲酸甲酯溶于500毫升的乙醇中，向其中加入41毫升的50％含水羟胺(620 mmol)。100℃搅拌该反应混合物1小时，减压除去溶剂。使该油性残余物溶解于100毫升的20/80的乙醇/甲苯中，再次浓缩。得到61克3-(N-羟基脒基(carbamimidoyl))-苯甲酸甲酯。
[0080] 将60克3-(N-羟基脒基(carbamimidoyl))-苯甲酸甲酯溶于200毫升的无水四氢呋喃中，然后向其中加入75毫升二异丙基乙胺(434 mmol)，然后用20分钟向该混合物中加入48.1毫升2-氟代苯甲酰氯(403mmol)。室温下搅拌该反应混合物1小时。滤出沉淀，减压浓缩滤液。使残余物溶解400毫升乙酸乙酯中，再用400毫升水分两次洗涤。减压除去溶剂，于含有60％乙酸乙酯的己烷中结晶所需产物，生成81克3-(N-2-氟代苯甲酰基脒基)-苯甲酸甲酯。
[0081] 在130℃用Dean-Stark装置回流加热溶于500毫升甲苯中的44克3-(N-2-氟代苯甲酰基脒基)-苯甲酸甲酯4小时。5℃下搅拌该反应混合物18小时。滤出白色沉淀，浓缩滤液，再于甲苯中结晶。得到38克3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸甲酯。
[0082] 将33克3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸甲酯溶于400毫升的四氢呋喃中，向其中加入100毫升1.5M的氢氧化钠水溶液。于100℃回流加热该反应混合物2小时。减压除去溶剂，于5℃搅拌该水溶液2小时。除去有机溶剂，用50毫升水稀释该水溶液，接着用盐酸酸化至pH为1。过滤出白色沉淀，用冷水洗涤滤饼，然后用冷冻干燥器干燥。得到3.0克3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):8.31(1H),8.18(2H),8.08(1H),7.88(2H),7.51(2H)。显示：制备例1制备的样品与
WO2004091502A2实施例2制备的ataluren一致。
WO2004091502A2实施例2制备的ataluren一致。
[0083] 制备例2(制备已知的A晶型)
[0084] 已知的A晶型可根据专利文献WO2008039431A2实施例5.1.1.1描述的方法制备得到。具体为：将100毫克制备例1制备的ataluren，60℃添加16.2毫升异丙醇超声溶清，将该溶液通过0.2微米的滤器过滤，滤液置于用具有小孔的铝箔覆盖的小瓶中，60℃蒸发。分离形成的固体，得到ataluren的A晶型。
[0085] 其为针状晶体。
[0086] 其XRPD图见图1，显示与专利文献WO2008039431A2公开的ataluren的A晶型一致。
[0087] 制备例3(制备已知的B晶型)
[0088] 已知的B晶型可根据专利文献WO2008039431A2实施例5.1.2.1描述的方法制备得到。具体为：将50毫克制备例1制备的ataluren，25℃添加20毫升丙酮超声溶清，将该溶液通过0.2微米的滤器过滤，滤液置于用具有小孔的铝箔覆盖的小瓶中，50℃蒸发。分离形成的固体，得到ataluren的B晶型。
[0089] 其为针状晶体。
[0090] 其XRPD图见图2，显示与专利文献WO2008039431A2公开的ataluren的B晶型一致。
[0091] 实施例1
[0092] 称取1克制备例1制备的ataluren，添加20.0毫升二甲亚砜，超声溶清(此ataluren溶液的浓度为析晶温度下ataluren在二甲亚砜中溶解度的1倍)，然后往溶清液中加入40.0毫升水，25℃搅拌1小时，过滤，用6.0毫升水洗涤，40℃干燥12小时，得到1.1克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率86.3％。
[0093] 其为块状晶体。
[0094] 其XRPD图见图3。
[0095] 其DSC图见图4。
[0096] 其TGA图见图5，显示：在150℃之前失重18.80％，约合一分子ataluren结合一分子二甲亚砜。
[0097] IR图见图6。
[0098] 实施例2
[0099] 称取800毫克制备例2制备的已知的A晶型，添加20.0毫升二甲亚砜，超声溶清(此ataluren溶液的浓度为析晶温度下ataluren在二甲亚砜中溶解度的0.8倍)，然后将溶清液加入至60.0毫升乙腈中，30℃搅拌2小时，过滤，用8.0毫升乙腈洗涤，35℃干燥15小时，得到912.4毫克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率89.5％。
[0100] 实施例3
[0101] 称取500毫克制备例3制备的已知的B晶型，添加20.0毫升二甲亚砜，超声溶清(此ataluren溶液的浓度为析晶温度下ataluren在二甲亚砜中溶解度的0.5倍)，然后将溶清液加入至80.0毫升异丙醚中，40℃搅拌3小时，过滤，用15.0毫升异丙醚洗涤，20℃干燥24小时，得到546.4毫克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率85.7％。
[0102] 实施例4
[0103] 称取100毫克制备例3制备的已知的B晶型，添加10.0毫升二甲亚砜，超声溶清(此ataluren溶液的浓度为析晶温度下ataluren在二甲亚砜中溶解度的0.2倍)，然后将溶清液加入至10.0毫升水中，60℃搅拌5小时，过滤，用15.0毫升异丙醚洗涤，60℃干燥48小时，得到91.3毫克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率71.6％。
[0104] 实施例5
[0105] 称取400毫克制备例1制备的ataluren，添加20.0毫升二甲亚砜：水(1:4)形成混悬液(此混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其在二甲亚砜：水(1:4)中溶解度的2倍)，将此混悬液在30℃搅拌1天，过滤，用6.0毫升二甲亚砜：水(1:4)洗涤，40℃干燥12小时，得到443.5毫克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率87.0％。
[0106] 实施例6
[0107] 称取900毫克制备例2制备的已知的A晶型，添加20.0毫升二甲亚砜：异丙醚(1:3)形成混悬液(此混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其在二甲亚砜：异丙醚(1:3)中溶解度的3倍)，将此混悬液在40℃搅拌2天，过滤，用8.0毫升二甲亚砜：异丙醚(1:3)洗涤，20℃干燥15小时，得到960毫克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率83.7％。
[0108] 实施例7
[0109] 称取1克制备例3制备的已知的B晶型，添加20.0毫升二甲亚砜：水(1:2)形成混悬液(此混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其在二甲亚砜：水(1:2)中溶解度的5倍)，将此混悬液在50℃搅拌3天，过滤，用8.0毫升二甲亚砜：水(1:2)洗涤，60℃干燥48小时，得到1.05克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率82.4％。
[0110] 实施例8
[0111] 称取800毫克制备例1制备的ataluren，添加2.0毫升二甲亚砜：乙腈(1:1)形成混悬液(此混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其在二甲亚砜：乙腈(1:1)中溶解度的10倍，将此混悬液在60℃搅拌5天，过滤，用10.0毫升二甲亚砜：乙腈(1:1)洗涤，50℃干燥48小时，得到760.3毫克ataluren的二甲亚砜溶剂化物，收率74.5％。
[0112] 实施例2～8样品与实施例1样品具有相同或相似的XRPD图、DSC图、TGA图和IR图(未示出)，说明实施例2～8样品与实施例1样品是相同的晶型。
[0113] 实施例9
[0114] 制备以本发明的二甲亚砜溶剂化物作为药物活性成分的胶囊剂，规格为每粒重500毫克，含200毫克ataluren。具体配方见表2。
[0115] 表2胶囊剂配方
[0116]
[0117] 该胶囊剂(8400粒规模)的制备步骤如下：
[0118] 使预胶化玉米淀粉和本发明的二甲亚砜溶剂化物通过710微米筛，接着用挡板插入物装入扩散混合器，搅拌15分钟。使硬脂酸镁通过210微米筛，再加入扩散混合器中。然后用Dosator型胶囊装填机将所述混合物包封在0﹟规格的胶囊中，每粒胶囊重500毫克。
[0119] 实施例10
[0120] 制备以本发明的二甲亚砜溶剂化物作为药物活性成分的片剂，规格为每片重250毫克，含100毫克ataluren。具体配方见表3。
[0121] 表3片剂配方
[0122]
[0123] 该片剂(20万片规模)的制备步骤如下：
[0124] 使微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和本发明的二甲亚砜溶剂化物通过﹟30目筛。使泊洛沙姆F-68表面活性剂通过﹟20目筛。向三维混合机中加入泊洛沙姆F-68表面活性剂和0.5千克的交联羧甲基纤维素钠，混合约5分钟。将所述混合物转移至3立方英尺双壳滚动混合器中，向其中加入微晶纤维素，混合约5分钟，再加入本发明的二甲亚砜溶剂化物，再混合25分钟。使该混合物通过在出口连有锤式碾碎器的滚筒式压制机，再返回所述滚动混合器中。将余下的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入所述滚动混合器中，混合约3分钟。用旋转压片机压制最终混合物，每片重250毫克。
[0125] 实施例11
[0126] 制备以本发明的二甲亚砜溶剂化物作为药物活性成分的气溶胶制剂。具体配方见表4。
[0127] 表4气溶胶制剂配方
[0128]
[0129] 该气溶胶制剂(7400瓶规模)的制备步骤如下：在装有高剪切混合器的密封不锈钢容器中，混合0.1千克本发明的二甲亚砜溶剂化物和12.6千克的三氯一氟甲烷，混合20分钟，制备浓缩物。再通过使所述浓缩物与产品罐(温度控制在21～27℃，压力控制在2.4～4.0BAR)中的平衡配重的推进剂(27.5千克的二氯二氟甲烷和11.7千克的三氯四氟的混合物)混合于所述密封容器中，制备桶装悬液。设计有计量定量阀的17毫升气溶胶容器，提供可吸入100次的本发明的气溶胶制剂。
[0130] 对比例1
[0131] 取制备例1制备的ataluren、制备例2制备的ataluren A晶型、制备例3制备的ataluren B晶型和实施例1制备的本发明的二甲亚砜溶剂化物，检测HPLC纯度，结果如表5所示。
[0132] 表5 HPLC纯度检测结果
[0133]
[0134] 结果显示，ataluren的纯度为95.6％，ataluren A晶型的纯度为96.5％，ataluren B晶型的纯度为96.8％，而本发明制备的ataluren二甲亚砜溶剂化物，其纯度大于99.0％，纯度有较大幅度的提高，说明本发明制备的二甲亚砜溶剂化物具有较好的提纯效果。
[0135] 上述对本发明中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本发明的公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或/和具体实施方式(包括实施例)中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于所述发明的其它的技术方案。本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
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