技术领域
[0001] 本
发明涉及医药技术领域，具体涉及一种
甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片及其制备方法。
背景技术
[0002] 甘草酸是从甘草中分离提取的有效成分，其作为天然
甜味剂广泛应用于食品中，作为
治疗剂，由于具有抗炎、抗溃疡、抗变态反应、抗
氧化、抗
肿瘤、抗糖尿病和肝保护作用，已被广泛应用于制备各种各样的制剂，其适应症为：治疗经前期综合征，治疗
病毒感染，抗血脂和抗高血糖，也可用来治疗消化性溃疡和其他胃病。
[0003] 甘草酸主要在体前
水解，形成甘草次酸后被吸收，但是经过试验表明甘草酸口服
给药后，尿中出现甘草酸，表明在胃肠道中只进行了部分吸收。当口服给药时，甘草酸几乎完全被肠道细菌水解，形成甘草次酸，甘草次酸是一种活性
代谢物，可进入体循环，并产生两分子
葡萄糖醛酸，这种代谢物被运输并在肝脏中被代谢以形成葡糖苷酸和
硫酸盐结合物，甘草酸及甘草次酸药理作用对比，甘草次酸具有抗炎及抗过敏等活性。
[0004]
现有技术中，如秋山片剂株式会社(日本)生产的复方甘草酸苷片(美能)，主要规格为25mg，单次给药剂量为2-3片，一日3次，其单剂量给药大，给药
频率也大，增加假性醛固
酮症的发生率。正大天晴药业生产的异甘草酸镁及甘草酸铵，上市的剂型只有注射剂，没有口服给药剂型，其主要是用于治疗慢性肝病，注射给药次数频繁，一天注射一次，100mg/次，给患者带来极大的不
顺应性。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片，它可以解决现有技术中甘草酸及衍生物口服
固体制剂生物利用度不高，增加副反应
风险，注射剂给药频繁，降低患者不顺应性等问题。为此，本发明还要提供一种甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片的制备方法。
[0006] 为了解决上述问题，本发明采用以下技术方案：
[0007] 本发明的第一方面，提供一种甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片，包括以下组分：主药、
粘合剂、粘附剂、填充剂、吸收促进剂、
润滑剂和保护层。
[0008] 进一步地，所述主药为甘草酸、甘草次酸、异甘草酸镁、甘草酸铵或甘草酸衍生物，主药规格为5-50mg。
[0009] 进一步地，所述粘附剂为卡波姆、聚
丙烯酸酯、聚卡波非、壳聚糖、
纤维素衍生物、透明质酸衍生物、果胶、黄蓍胶、
角叉菜胶、海藻酸钠中的一种或几种。
[0010] 进一步地，所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、山梨醇、单
硬脂酸甘油酯中的一种或几种。
[0011] 进一步地，所述保护层为乙酰
柠檬酸三丁酯(ATBC)、二氧化
钛和
着色剂。
[0012] 进一步地，所述舌下粘贴片中填充剂的含量为20-80％，粘附剂的含量为5-40％，粘合剂的含量为1-5％，吸收促进剂的含量为1-5％，润滑剂的含量为0.5-3％，保护层含量占含药层的3-10％。
[0013] 本发明的第二方面，提供一种甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片的制备方法，用于制备上述的甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片，包括以下步骤：
[0014] S1、将主药、填充剂、粘附剂过筛
粉碎，进行充分混合；
[0015] S2、向混合粉末中加入促进吸收剂进行混合后，加入配置好的粘合剂溶液进行湿法制粒；
[0016] S3、将步骤S2中经湿法制粒得到的颗粒进行干燥、整粒，除去大颗粒；
[0017] S4、将润滑剂加入到步骤S3中得到的颗粒中进行混合，压片；
[0018] S5、将配置好的保护层混悬液均匀的
喷涂在片剂一面，经干燥既得终产品。
[0019] 进一步地，所述湿法制粒为高速剪切制粒或
流化床制粒。
[0020] 进一步地，所述湿法制粒中颗粒粒度D90<500μm，干燥颗粒水分控制在3％。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0022] 本发明中的
口腔粘贴片能使药物长久保留在舌下，促进药物吸收，解决了传统市售的甘草酸及其衍生物口服给药，被胃肠道菌群分解，导致其生物利用度低的特点，且本发明中的口腔粘贴片提高了生物利用度，降低了给药剂量，从而降低了甘草酸类物质过量带来的假性醛固酮症
副作用。
具体实施方式
[0023] 本发明中甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片，包括以下组分：主药、粘合剂、粘附剂、填充剂、吸收促进剂、润滑剂和保护层。
[0024] 其中，所述主药为甘草酸、甘草次酸、异甘草酸镁、甘草酸铵或甘草酸衍生物，主药规格为5-50mg。
[0025] 其中，所述粘合剂为常规的聚维酮K30或羟丙甲
纤维素。
[0026] 其中，所述粘附剂为卡波姆、聚丙烯酸酯、聚卡波非、壳聚糖、纤维素衍生物、透明质酸衍生物、果胶、黄蓍胶、角叉菜胶、海藻酸钠中的一种或几种，纤维素衍生物为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
[0027] 其中，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、
淀粉、糊精中的一种或几种。
[0028] 其中，所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、山梨醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。
[0029] 其中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬酯酸、硬酯富
马酸钠、氢化
蓖麻油中的一种或几种。
[0030] 其中，所述保护层为乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、二氧化钛和着色剂，着色剂为氧化
铁黄。
[0031] 其中，所述舌下粘贴片中填充剂的含量为20-80％，粘附剂的含量为5-40％，粘合剂的含量为1-5％，吸收促进剂的含量为1-5％，润滑剂的含量为0.5-3％，保护层含量占含药层的3-10％。
[0032] 上述甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片的制备方法，包括以下步骤：
[0033] S1、将主药、填充剂、粘附剂过筛粉碎，进行充分混合；
[0034] S2、向混合粉末中加入促进吸收剂进行混合后，加入配置好的粘合剂溶液进行湿法制粒；
[0035] S3、将步骤S2中经湿法制粒得到的颗粒进行干燥、整粒，除去大颗粒；
[0036] S4、将润滑剂加入到步骤S3中得到的颗粒中进行混合，压片；
[0037] S5、将配置好的保护层混悬液均匀的喷涂在片剂一面，经干燥既得终产品。
[0038] 其中，所述湿法制粒为高速剪切制粒或流化床制粒。
[0039] 其中，所述湿法制粒中颗粒粒度D90<500μm，干燥颗粒水分控制在3％。
[0041] 本实施例提供一种甘草酸舌下粘贴片(主药为25mg规格)。
[0042] 甘草酸舌下粘贴片
处方量(5000片)如表1。
[0043] 表1
[0044]原辅料 处方量/g(5000片)
甘草酸 125
乳糖 100
卡波姆 75
聚维酮K30 9
山梨醇 6
硬脂酸镁 3
乙酰柠檬酸三丁酯 9
二氧化钛 0.5
氧化铁黄 0.5
[0045] 上述甘草酸舌下粘贴片的制备方法，包括以下步骤：
[0046] S1、称取处方量的甘草酸、乳糖、卡波姆、过60目筛，混合分散3次。
[0047] S2、将步骤S1中得到的混合粉末与山梨醇加入高速剪切湿法制粒锅中，搅拌混合，混合转速100rpm，剪切转速150rpm，边搅拌边缓慢加入含有5％聚维酮K30的粘合剂
乙醇溶液，加料完毕后继续混和2分钟，停止混合，出料。
[0048] S3、将步骤S2中制备好的颗粒置于鼓风干燥箱内干燥，待水分小于3％时停止干燥；将干燥好的颗粒置于FZB粉碎整粒机中过筛，转速1000rpm，筛网孔径1.2mm，重复过筛3次，控制颗粒粒度大小D90<500μm。
[0049] S4、将干燥整粒好的颗粒置于料斗混合机中混合20分钟，然后加入硬脂酸镁继续混合5min；将总混的颗粒进行压片。
[0050] S5、将定量的乙酰柠檬酸三丁酯、二氧化钛、氧化铁黄用95％乙醇配制成10％的混悬液，用喷膜机均匀将保护层混悬液喷于片剂的一侧面，经干燥既得最终产品。
[0051] 实施例2
[0052] 本实施例提供一种甘草酸舌下粘贴片(主药为50mg规格)。
[0053] 甘草酸舌下粘贴片处方量(5000片)如表2。
[0054] 表2
[0055]原辅料 处方量/g(5000片)
甘草酸 250
乳糖 150
卡波姆 75
聚维酮K30 9
山梨醇 6
硬脂酸镁 3
乙酰柠檬酸三丁酯 9
二氧化钛 0.5
氧化铁黄 0.5
[0056] 上述甘草酸舌下粘贴片的制备方法参考实施例1。
[0057] 实施例3
[0058] 本实施例提供一种甘草酸舌下粘贴片(主药为25mg规格)，其中聚卡波非为粘附剂，十二烷基硫酸钠为吸收促进剂。
[0059] 甘草酸舌下粘贴片处方量(5000片)如表3。
[0060] 表3
[0061]原辅料 处方量/g(5000片)
甘草酸 125
乳糖 100
聚卡波非 75
聚维酮K30 9
十二烷基硫酸钠 6
硬脂酸镁 3
乙酰柠檬酸三丁酯 9
二氧化钛 0.5
氧化铁黄 0.5
[0062] 上述甘草酸舌下粘贴片的制备方法参考实施例1。
[0063] 实施例4
[0064] 本实施例提供一种甘草次酸舌下粘贴片(主药为25mg规格)，其中聚卡波非为粘附剂，十二烷基硫酸钠为吸收促进剂。
[0065] 甘草次酸舌下粘贴片处方量(5000片)如表4。
[0066] 表4
[0067]原辅料 处方量/g(5000片)
甘草次酸 125
乳糖 100
聚卡波非 75
聚维酮K30 9
十二烷基硫酸钠 6
硬脂酸镁 3
乙酰柠檬酸三丁酯 9
二氧化钛 0.5
氧化铁黄 0.5
[0068] 上述甘草次酸舌下粘贴片的制备方法参考实施例1。
[0069] 试验例1
[0070] 药物溶出曲线测定：
[0071] 将实施案例1中和实施案例3中制备的甘草酸舌下粘贴片与秋山片剂株式会社(日本)生产的复方甘草酸苷片(美能)进行溶出试验考察，溶出介质为pH为6.8的
磷酸盐缓冲液，介质配制方法参考中国药典2015版第四部通则。溶出方法：桨法；转速：75rpm；介质体积：900ml；介质
温度：37℃；取样时间：5、10、15、20、30、45、60min；溶出度测定方法为紫外法，吸收
波长为250nm。
[0072] 溶出结果见表5。
[0073] 表5
[0074]
[0075] 由测试结果可知，实施例1与实施例3中制备出的甘草酸舌下粘贴片能够均匀缓慢释放出药物，其能使药物长久保留在舌下，促进药物吸收。
[0076] 试验例2
[0077] 药物生物利用度测定：
[0078] 采用HPLC-UV法检测Beagle犬
血浆中甘草酸的
基础上，测定Beagle犬单次口服“美能”，及实施例1及实施例3的制备的甘草酸舌下粘贴片样品，将25mg，10mL规格的甘草
酸溶液静脉注射，之后根据不同时程血浆中甘草酸的浓度，运用DAS药代动
力学程序推算不同制剂的药代动力学参数，评价其在Beagle犬体内的药代动力学特征。计算出不同制剂的绝对生物利用度。
[0079] 实验结果见表6。
[0080] 表6
[0081]
[0082] 由表6中的试验结果可知，本发明中的甘草酸与其衍生物的舌下粘贴片显著提升了生物利用度，降低了给药剂量，从而降低了甘草酸类物质过量带来的假性醛固酮症副作用。
[0083] 本发明中的口腔粘贴片能使药物长久保留在舌下，促进药物吸收，解决了传统市售的甘草酸及其衍生物口服给药，被胃肠道菌群分解，导致其生物利用度低的特点，且本发明中的口腔粘贴片提高了生物利用度，降低了给药剂量，从而降低了甘草酸类物质过量带来的假性醛固酮症副作用。
[0084] 以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、
变形或替换。
