技术领域
[0001] 本
发明涉及医药合成领域，具体涉及一种原料药奥比他韦的制备方法。
背景技术
[0002] 奥比他韦，又称翁比他韦，是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，其具有如下结构：
[0003]
[0004] CN102333772A、CN103172620A、CN103819459A中公开了一系列抗病毒化合物的合成方法，其中包含中间体1-(4-(叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原、双
氨基的脯氨酸肽耦合反应和吡咯烷氨基的脱保护以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合。
[0005] 其中，关于双氨基的脯氨酸肽耦合反应和最后一步骤吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合处理，
专利文件中公开了一下内容：通过使用标准肽耦合
试剂和脱去吡咯烷氨基保护剂的中间体反应，可以制备本发明的化合物。具体的，在肽耦合试剂如EDAC(
碳二亚胺)/HOBT(1-羟基苯并三唑)，PyBOP(苯并三唑-1-基
氧三吡咯烷磷鎓六氟
磷酸盐)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)，T3P(丙基磷酸酐)，或DEBPT的存在下，在
溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺
碱如Hunig碱，吡啶，2，6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，中间体可以与N-取代的脯氨酸或缬氨酸反应而直接地得到肽耦合产物。
[0006] 但是苯胺与吡咯烷氨基的肽耦合氮
原子的活性不一，实际合成中采用与苯胺的肽耦合反应相同或者相似的溶剂环境和肽耦合试剂处理吡咯烷氨基的肽耦合，反应收率较低。
发明内容
[0007] 本发明的目的之一在于克服
现有技术中存在的
缺陷，提供一种原料药奥比他韦的制备方法，以解决现有技术中成本高、工艺复杂的问题。
[0008] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，包括中间体1-(4-(叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原反应S1、双氨基的脯氨酸肽耦合反应S2和吡咯烷氨基的脱保护反应S3以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合反应S4，S4的反应式为：
[0009]
[0010] ，其中，S4中肽耦合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
盐酸盐，缬氨酸肽耦合试剂与A4的摩尔比为(2.5～3.2):1。
[0011] 优选的技术方案为，S2和/或S4的肽耦合反应在氮甲基吗啉的存在下进行。氮甲基吗啉对肽耦合反应其催化作用，能
加速肽耦合反应的进行，并且一定程度提高产物的转化率。
[0012] 优选的技术方案为，S4中溶剂为二氯甲烷、THF、氯仿和二氯乙烷中的至少一种，缬氨酸肽耦合反应的溶剂与氮甲基吗啉的体积比为(1.5～2.5):1。
[0013] 优选的技术方案为，S4的后处理为：加
水淬灭后的反应液有机层依次采用水、
有机酸水溶液和
碳酸氢钠水溶液依次萃取，有机层回收二氯甲烷得奥比他韦粗品A5。碳酸氢钠与有机相中的微量有机酸反应，生成的有机酸盐在水相中的
溶解度更大，在有机相中的残留更少。
[0014] 优选的技术方案为，有机酸为选自
柠檬酸、
酒石酸和苹果酸中的一种或者两种以上的组合。
[0015] 优选的技术方案为，S3的反应式为：
[0016]
[0017] ，S3中反应溶剂为选自
乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合溶液，反应物盐酸以盐酸与反应溶剂的混合溶剂加入反应液中，S3反应
温度为10～15℃。
[0018] 优选的技术方案为，S2的反应式为：
[0019]
[0020] S2中反应中脯氨酸肽耦合试剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和二异丙基乙胺，加水淬灭后的反应液依次采用水、柠檬
酸溶液和
氨水溶液依次萃取。此处采用氨水与上述萃取有机相中微量的柠檬酸反应，与S4后处理不同，所得有机相呈弱碱性，有助于提高S2产物在后处理过程中的
稳定性。
[0021] 优选的技术方案为，二异丙基乙胺与A2的摩尔比为(2.8～3.1):1，脯氨酸肽耦合试剂与A2的摩尔比为(2～2.4):1，BOC‐L‐脯氨酸与A2的摩尔比为(2～2.4):1。
[0022] 优选的技术方案为，S1的反应式为：
[0023]
[0024] S1加氢还原剂氢气，催化剂为Raney镍，反应溶剂由四氢呋喃和甲醇混合而成，四氢呋喃和甲醇的混合体积比为(3.8～4.5):1。
[0025] 本发明的目的之二在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种奥比他韦片剂的制备方法，其特征在于，包含
权利要求1-9中任意一项所述的原料药奥比他韦的制备方法，还包括将有效成分奥比他韦与辅料混合压制成片的工艺步骤。
[0026] 本发明的优点和有益效果在于：
[0027] 本发明原料药奥比他韦的制备方法中采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作为缬氨酸肽耦合试剂，与现有技术中公开的EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P等肽耦合试剂相比，终产物合成步骤具有较高的产率，且产物分离提纯较为简便。
具体实施方式
[0028] 下面结合
实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0029] 奥比他韦的生产过程为：
[0030] S1：加氢还原A1
[0031] 在干净干燥氢化釜中依次加入中间体1-(4-(叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基))吡咯烷(A1)、四氢呋喃、甲醇和催化剂Raney镍，盖好氢化釜盖，关闭各个
阀门；检测装置气密性；换气(5个
大气压的氮气置换5次，氢气置换5次)；加热使釜内温度升温至29～32℃，5个大气压氢气条件下反应过夜；次日打开，点板检测是否反应完成。TLC显示反应完成，准备后处理；
[0032] 后处理：过滤回收雷尼镍，回收溶剂，得到中间体A2。
[0033] S2：A2双氨基的脯氨酸肽耦合
[0034] 在干净反应釜内加入二氯甲烷，搅拌。室温20℃下加入原料BOC-L-脯氨酸，搅拌均匀；加入二异丙基乙胺，搅拌均匀，有发热现象；加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌；分批加入中间体A2，放热。控温20～25℃；反应4小时，TLC监控，TLC显示反应完成，准备后处理。
[0035] 后处理：加入水进行萃灭，加入二氯甲烷，进行萃取分层；有机层再加入水，萃取，分液；二氯甲烷层加入10％柠檬酸水溶液，进行萃取，分层；再用2.5％的氨水，进行萃取，分层；有机层用无水
硫酸钠干燥；浓缩回收二氯甲烷，得A3。
[0036] S3-S4：A3吡咯烷氨基的脱保护和吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合
[0037] 在干燥的反应釜中加入反应溶剂，然后加入原料中间体，控制温度在10～15℃；加入盐酸和反应溶剂的混合溶液，有放热；搅拌1小时；TLC监控，TLC显示反应完成，准备后处理；浓缩除反应溶剂，得A4。
[0038] 向上步骤产物终加入肽耦合溶剂和氮甲基吗啉；加入MOC-L-缬氨酸，缬氨酸肽耦合试剂；搅拌，保温15～25℃。TLC监控至反应完成，准备后处理。
[0039] 后处理：加入水进行萃灭，进行萃取分层；肽耦合溶剂层再加入水，萃取，分液；肽耦合溶剂层，加入10％有机酸水溶液，进行萃取，分层；再用10％的碳酸氢钠水溶液，进行萃取，分层；肽耦合溶剂层用无水硫酸钠干燥；浓缩回收肽耦合溶剂，得A5粗品。
[0040] S5：A5粗品的精制
[0041] 开启搅拌，将乙醇加入反应釜中，投入粗品、
活性炭，升温至50～60℃，搅拌溶解，过滤，滤液导入结晶釜，降温至20～25℃，析晶，离心，在40～45℃减压干燥，称重。
[0042] 实施例1
[0043] 以A4作为原料，根据CN102333772A中提及的缬氨酸肽耦合反应条件，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作为缬氨酸肽耦合试剂，二氯甲烷作为溶剂，具体的工艺过程为：
[0044] 将二氯甲烷50L、氮甲基吗啉25L、MOC-L-缬氨酸10kg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐11kg加入盛有11kgA4的反应器中，搅拌3小时，保温15～25℃，TLC监控，TLC显示反应完成。
[0045] 后处理：开启搅拌，将乙醇加入反应釜中，投入粗品、活性炭，升温至50～60℃，搅拌30分钟，溶解，过滤，滤液进入结晶釜，降温至20～25℃，析晶4小时，离心，在40～45℃减压干燥4～6小时，称重，得白色固体11kg，收率64％。
[0046] 上述工艺过程中肽耦合反应溶剂采用二氯甲烷，有机酸为柠檬酸，可采用发明内容部分的其他溶剂和有机酸或
混合液替代。
[0047] 实施例2
[0048] 实施例2与实施例1的区别在于，反应体系中加入氮甲基吗啉，二氯甲烷与氮甲基吗啉的体积比为1:1。
[0049] 实施例3
[0050] 实施例3以A3作为原料，经氨基脱保护和缬氨酸肽耦合两步反应制备奥比他韦。
[0051] 工艺过程为：在干燥的500L反应釜中，加入乙醇45kg，加入原料中间体15kg，加入盐酸乙醇溶液20L，控制温度在10～15℃，搅拌1小时，得10.5kgA4中间体，产率为93％。
[0052] 上述工艺过程中氨基脱保护反应溶剂为乙醇，可采用发明内容部分的其他反应溶剂或溶剂的组合代替。
[0053] 实施例4
[0054] 实施例4以A2作为原料，经双氨基的脯氨酸肽耦合反应S2和吡咯烷氨基的脱保护反应S3以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合反应S4三步反应制备奥比他韦。
[0055] 工艺过程为：在干净500L反应釜内加入二氯甲烷140kg，搅拌。室温20℃；加入原料BOC-L-脯氨酸14.7kg，搅拌均匀，加入二异丙基乙胺12kg，搅拌均匀，有发热现象；加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯26kg，搅拌10分钟；分批加入中间体1258235-06-1，放热；控温20～25℃；反应4小时，TLC监控，TLC显示反应完成，准备后处理。
[0056] 加入200L水进行萃灭，加入二氯甲烷300L，进行萃取分层；二氯甲烷层再加入300L水，萃取，分液；二氯甲烷层，加入200L10％柠檬酸水溶液，进行萃取，分层；再用2.5％的氨水300L，进行萃取，分层；二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，得白色固体20kg，收率83％。
[0057] 实施例5
[0058] 实施例5与实施例4的区别在于，实施例5以A1作为原料，依次经加氢还原—脯氨酸肽耦合—氨基脱保护—缬氨酸肽耦合四步骤。
[0059] 加氢还原工艺过程为：在干净干燥1000L的氢化釜中加入中间体26kg，加入四氢呋喃400L、甲醇100L、雷尼镍4kg，盖好氢化釜盖，关闭各个阀门；检测装置气密性；换气(5个大气压的氮气置换5次，氢气置换5次)，保温30℃，5个大气压氢气条件下反应过夜；次日打开，点板检测是否反应完成。TLC显示反应完成；过滤回收雷尼镍，回收溶剂，得到14kg产品，收率63％。
[0060] 实施例6
[0061] 实施例5中缬氨酸肽耦合试剂与A4的摩尔比为2.96:1；S4溶剂与氮甲基吗啉的体积比为2:1；二异丙基乙胺与A2的摩尔比为3:1，脯氨酸肽耦合试剂与A2的摩尔比为2.2:1，BOC-L-脯氨酸与A2的摩尔比为2.2:1，四氢呋喃和甲醇的混合体积比为4:1。
[0062] 实施例6中缬氨酸肽耦合试剂与A4的摩尔比为2.5:1；S4溶剂与氮甲基吗啉的体积比为1.5:1；二异丙基乙胺与A2的摩尔比为2.8:1，脯氨酸肽耦合试剂与A2的摩尔比为2:1，BOC-L-脯氨酸与A2的摩尔比为2:1，四氢呋喃和甲醇的混合体积比为3.8:1。
[0063] 实施例7
[0064] 实施例7中缬氨酸肽耦合试剂与A4的摩尔比为3.2:1；S4溶剂与氮甲基吗啉的体积比为2.5:1；二异丙基乙胺与A2的摩尔比为3.1:1，脯氨酸肽耦合试剂与A2的摩尔比为2.4:1，BOC-L-脯氨酸与A2的摩尔比为2.4:1，四氢呋喃和甲醇的混合体积比为4.5:1。
[0065] 实施例5-7相比，实施例5的收率略高于实施例6和实施例7。
[0066] 实施例1和2缬氨酸肽耦合反应收率分别为85％和93％，因此，采用氮甲基吗啉作为催化剂，使收率较大幅度的提升。
[0067] 对比例
[0068] 对比例采用与S2相同的反应条件进行S4的反应，相同的反应条件是指二氯甲烷和胺，肽耦合试剂分别选用EDAC(碳二亚胺)/HOBT(1-羟基苯并三唑)，PyBOP(苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)，T3P(丙基磷酸酐)，S4单步反应收率在40～60％之间。
[0069] 在S3中用氮甲基吗啉替代二异丙基乙胺，或者在反应体系中加入与二氯甲烷体积比1:1的氮甲基吗啉，S3收率在83％的提出上提升2～3％，提升幅度不明显。
[0070] 本案个步骤均具有较高的产率，且产物的纯度较高，中间产物的分离提纯较为简便。另外，本发明采用的制备方法中，各原料均为本领域常见的试剂，原料较为廉价。综合以上各因素，本发明采用的制备方法更适于工业化大规模应用。
[0071] 上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
