用于睡眠期间脑刺激的系统及其使用方法
阅读：1030发布：2020-08-15
专利汇可以提供用于睡眠期间脑刺激的系统及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于睡眠期间的脑刺激的系统以及用于增加受试者的梦的生动性或用于引导受试者的梦的主题的方法。该系统包括脑刺激模 块 以及脑 能量 源和/或 催眠 剂源中的至少一个。该方法涉及向受试者施用脑能量微粒和/或催眠剂，并在恢复性睡眠期间向受试者提供感觉刺激。，下面是用于睡眠期间脑刺激的系统及其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种用于睡眠期间的脑刺激的系统，所述系统包括：
脑能量供给源和催眠剂源中的至少一种，其中脑能量供给源包括脑能量微粒，并且催眠剂源包括催眠剂；
感觉刺激单元；
记录单元，其中所述记录单元检测并记录睡眠的阶段；以及
用于解释来自记录单元的记录并激活感觉刺激单元的程序，其中所述程序在记录单元检测到恢复性睡眠时引导所述感觉刺激单元的激活，并且所述感觉刺激单元传递选自由以下组成的组的至少一种感觉刺激：声音、气味、味觉、触觉和视觉。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述脑能量供给源被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的脑能量微粒；脑能量供给源还被配置为在施用后的前4小时内释放小于60％的脑能量微粒，并在施用后8小时内释放至少80％的脑能量微粒，其中脑能量微粒在施用后2小时之后以持续速率释放。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述催眠剂源被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的催眠剂；催眠剂源还被配置为在施用后的前4小时内释放小于60％的催眠剂，并且在施用后8小时内释放至少80％的催眠剂，其中催眠剂在施用后2小时之后以持续速率释放。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中，所述记录单元检测脑波并记录脑电图。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中，所述记录单元检测和记录眼动。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的系统，其中，恢复性睡眠是阶段3睡眠和/或阶段REM睡眠。
7.根据权利要求1-4和6中任一项所述的系统，其中，恢复性睡眠由记录单元检测到delta波或者类似于人醒着时的快速低电压脑电图来指示。
8.根据权利要求1-3和5中任一项所述的系统，其中，所述恢复性睡眠由记录单元检测到快速眼动来指示。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的系统，其中，所述程序在所述记录单元检测到恢复性睡眠开始时指示所述感觉刺激单元的激活。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的系统，其中，所述感觉刺激单元传递声音刺激。
11.根据权利要求10所述的系统，其中，所述感觉刺激单元包括声音传递设备和预先记录的声音，其中所述声音传递设备发送预先记录的声音。
12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述声音传递设备选自由磁带录音机、CD播放器和MP3播放器组成的组。
13.一种增加受试者的梦的生动性的方法，所述方法包括：
在受试者进入睡眠期间之前向受试者施用脑能量微粒，所述脑能量微粒被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的脑能量微粒，在施用后的前4小时内释放小于60％的脑能量微粒，并在施用后8小时内释放至少80％的脑能量微粒，并且被配置为使得脑能量微粒在施用后2小时之后以持续速率释放；以及
在受试者进入睡眠期间之前向受试者施用催眠剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述催眠剂被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的催眠剂，在施用后的前4小时内释放小于60％的催眠剂，并且在施用后8小时内释放至少80％的催眠剂，并且被配置为使得催眠剂在施用后2小时之后以持续速率释放。
15.根据权利要求13或14所述的方法，还包括：
当受试者处于恢复性睡眠时，用选自由以下组成的组的至少一种感觉刺激来刺激受试者：声音、气味、味觉、触觉和视觉。
16.一种引导受试者的梦的主题的方法，所述方法包括：
在受试者进入睡眠期间之前，向受试者施用脑能量微粒，所述脑能量微粒被配置为在施用后的前4小时内释放小于60％的脑能量微粒，并在施用后8小时内释放至少80％的脑能量微粒，其中脑能量微粒在施用后2小时之后以持续速率释放；以及
当受试者处于恢复性睡眠时，用选自由以下组成的组的至少一种感觉刺激来刺激受试者：声音、气味、味觉、触觉和视觉。
17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括在受试者进入睡眠期间之前向受试者施用催眠剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述催眠剂被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的催眠剂；药物还被配置为在施用后的前4小时内释放小于60％的催眠剂，并且在施用后8小时内释放至少80％的催眠剂，其中催眠剂在施用后2小时之后以持续速率释放。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中，所述受试者在恢复性睡眠期间用至少一种感觉刺激来持续刺激。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，在睡眠时期期间，所述受试者在所述恢复性睡眠期间用至少一种感觉刺激来持续刺激。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，还包括：
检测受试者的脑活动；以及
根据受试者的脑活动来确定受试者处于恢复性睡眠中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，检测受试者的脑活动包括记录受试者的脑的电活动。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，检测受试者的脑活动包括测量受试者的眼睛的运动。
24.根据权利要求15-23中任一项所述的方法，其中，恢复性睡眠选自由以下组成的组：
阶段3、阶段REM或其组合。
25.根据权利要求1-12中任一项所述的系统或根据权利要求13-24中任一项所述的方法，其中脑能量微粒选自由以下组成的组：葡萄糖、甘露糖、乳酸(乳酸盐)和丙酮酸(丙酮酸盐)。
26.根据权利要求1-12和25中任一项所述的系统或根据权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述催眠剂选自由以下组成的组：z-药物、苯二氮卓、巴比妥酸盐、抗抑郁药和天然睡眠药物。
27.根据权利要求26所述的系统或根据权利要求26所述的方法，其中，所述天然睡眠药物选自由以下组成的组：褪黑素、缬草、啤酒花及其衍生物。
28.根据权利要求26所述的系统或根据权利要求26所述的方法，其中，所述抗抑郁药是米氮平。
用于睡眠期间脑刺激的系统及其使用方法
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本文件要求于2014年10月21日提交的题为“A memory stimulation and recovery system”的Jun Xia的美国临时专利申请No.62/122,457，以及于2014年11月14日提交的题为“Timed release of combination compounds for prevention and therapy of central nerve system energy deficiency symptoms”的Jun Xia的美国临时专利申请No.62/123,328的优先权和权益；其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及睡眠期间脑刺激的系统和方法，包括引导梦的主题和/或增加梦的生动性。
背景技术
[0004] 虽然受试者(subject)在睡眠期间经常欺骗性地平静，但睡眠实际上是动态的生理状态，其中脑进行轻度和深度睡眠(或睡眠阶段)的交替循环。这些交替的睡眠阶段允许脑和身体在身体和认知上恢复自身。
[0005] 如美国睡眠医学学院所定义的那样，睡眠可以基于发射的脑波的特性分为四个阶段。阶段1(也被称为阶段NREM1或阶段N1)和阶段2(也被称为阶段NREM2或阶段N2)是非快速眼动(NREM)睡眠的部分。阶段1发生在人首次入睡时，并且特性脑波是alpha波。阶段2以在觉醒状态和更深度睡眠之间的过渡为特征，并且特性脑波是theta波。阶段3(也被称为阶段N3)和阶段REM(快速眼动睡眠)是恢复性睡眠时期。阶段3也被称为慢波睡眠(SW)，其由delta波来表征，并与稳定的代谢水平相关联。例如，已经发现，在阶段3期间，葡萄糖、睾酮和人生长激素的水平稳定。阶段3与整体物理恢复相关联。如所命名的，睡眠的第四阶段以快速眼运为特征。在阶段REM期间发射的脑波是与醒着的人的EEG(脑电图)类似的快速低电压EEG。这是人做梦的睡眠阶段。阶段4与认知恢复以及细胞再生、记忆分配和记忆保留相关联。
[0006] 单个睡眠循环从阶段1开始，然后从阶段2到阶段3，接着是阶段2，然后是阶段REM。这个睡眠循环重复，直到人醒来为止。平均而言，成年人每2个小时进行一次睡眠循环。睡眠循环期间每个阶段的时间分布在整个睡眠的夜晚变化。例如，在睡眠时期的早期(诸如在晚上)发现更多的阶段3睡眠，而在睡眠时期的晚期(诸如早晨时间)发现更多的阶段REM睡眠。
发明内容
[0008] 在一个实施例中，本发明涉及用于睡眠期间的脑刺激的系统。该系统包括脑刺激模块，其包括感觉刺激单元、记录单元，其中记录单元检测和记录睡眠的阶段，以及用于解释由记录单元检测到的脑电活动并且指示感觉刺激单元的激活的程序。该程序解释来自记录单元的信息，以在记录单元检测到受试者处于恢复性睡眠时，程序指示感觉刺激单元向受检者传递感觉刺激。感觉刺激可以是声音、气味、味觉、触觉和视觉刺激中的至少一种。在一些实施例中，记录单元检测脑波并记录脑电图。在其它实施例中，记录单元检测脑波并记录脑电图。在一些实现中，恢复性睡眠是阶段3睡眠、阶段REM睡眠或由记录单元检测到快速眼动、delta波或类似于人醒着时的快速低电压脑电图来指示。
[0009] 该系统还包括脑能量供给源或催眠剂源中的至少一个。脑能量供给源包括脑能量微粒，而催眠剂源包括催眠剂。在优选实现中，脑能量供给源包括延迟和持续释放制剂的脑能量微粒。催眠剂源可以包括延迟和持续释放制剂、立即释放制剂或持续释放制剂的催眠剂。延迟和持续释放制剂是如下的制剂，其被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的脑能量微粒和/或催眠剂。优选地，在施用后的前4小时内释放小于60％的脑能量微粒和/或催眠剂，在施用后8小时内释放至少80％的脑能量微粒和/或催眠剂，并且在施用后2小时之后以持续速率释放脑能量微粒和/或催眠剂。催眠剂源还可以包括立即释放制剂的催眠剂。
[0010] 本发明的另一个实施例涉及增加受试者的梦的生动性的方法。所述方法包括在受试者进入睡眠期之前向受试者施用催眠剂和延迟和持续释放制剂的脑能量微粒。催眠剂可以是持续释放、立即释放和/或持续释放和持续释放制剂。所述方法还可以包括在恢复性睡眠期间用至少一种感觉刺激来刺激受试者。
[0011] 本发明的第三实施例涉及用于引导受试者的梦的主题的方法。所述方法包括在受试者进入睡眠时期之前向受试者施用延迟和持续释放制剂的脑能量微粒，并在恢复性睡眠期间用至少一种感觉刺激来刺激受试者。所述方法还可以包括在受试者进入睡眠时期之前向受试者施用催眠剂。催眠剂可以是持续释放、立即释放和/或持续释放和持续释放制剂。在一些实施例中，所述方法还包括检测受试者的脑活动并根据受试者的脑活动来确定受试者处于恢复性睡眠中。
[0012] 对于本发明的方法，延迟和持续释放制剂是如下的制剂，其被配置为在施用后2小时内释放小于15％的重量的脑能量微粒和/或催眠剂。优选地，在施用后的前4小时内释放小于60％的脑能量微粒和/或催眠剂，在施用后8小时内释放至少80％的脑能量微粒和/或催眠剂，并且在施用后2小时以持续速率释放脑能量微粒和/或催眠剂。根据本发明的方法的感觉刺激可以是声音、气味、味觉、触觉或视觉，并且恢复性睡眠可以是阶段3睡眠、阶段REM睡眠或其组合。恢复性睡眠可以通过记录受试者的脑的电活动或测量受试者的眼睛的运动来检测。对于本发明的方法，受试者可以在恢复性睡眠期间用感觉刺激来持续刺激。在一些实现中，在睡眠时期期间，受试者可以用感觉刺激来持续刺激长达恢复性睡眠的持续时间。
[0013] 在本发明的系统和方法中描述的脑能量微粒可以选自由以下组成的组：葡萄糖、甘露糖、乳酸(乳酸盐)和丙酮酸(丙酮酸盐)。在本发明的系统和方法中描述的催眠剂可以选自由以下组成的组：z-药物、苯二氮卓、巴比妥酸盐、抗抑郁药和天然睡眠药物。抗抑郁药可以是米氮平。天然睡眠药物可以是褪黑素、缬草、啤酒花或其衍生物。
具体实施方式
[0015] 如本文所使用的，术语“睡眠”是指相对无意识的生理状态和随意肌的不活动。睡眠包括不同的阶段。睡眠的阶段可以通过EEG特性(诸如delta波)来定义。睡眠也可以通过深度(浅或深)、通过生理特性(REM或NREM)或通过解剖学水平(例如脑桥、中脑、斜纹、罗兰等)来表征。
[0016] 如本文所使用的，术语“梦”是指睡眠期间的心理活动，其中事件、思想、情绪和图像如真实的那样被体验。
[0017] 本发明涉及如下的发现：睡眠期间的脑刺激可以引导梦的主题并增加梦的生动性。脑刺激可以是外部刺激或增强电位的内源性脑刺激。外部刺激可以由感觉刺激引起。感觉刺激可以是声音、气味、味觉、触觉和视觉。增强电位的内源性脑刺激可以由脑活动的更大电位引起，例如通过提供临界水平的血糖水平。
[0018] 一方面，本发明涉及用于睡眠期间脑刺激的系统。虽然某些脑刺激已经被用来研究睡眠阶段和记忆巩固之间的相关性，但是本发明是第一个公开向睡着的受试者提供脑刺激可以被用来增强梦的生动性以及被用来引导梦的主题。随着梦的生动性增加，受试者更能保留梦的内容。在一些实现中，脑刺激可以被用于帮助记住过去的经验。例如，相关的梦的增加的生动性有助于记忆梦的内容，从而可以恢复过去经历的记忆。因此，该系统可被用于脑训练。在一些情况下，系统可以抑制由于痴呆(例如阿尔茨海默病)引起的记忆丧失。该系统还可以抑制轻度认知障碍。该系统包括以下组件中的至少一个：脑能量供给源、催眠剂和脑刺激模块。在优选实施例中，该系统至少包括脑刺激模块。
[0019] 另一方面，本发明涉及增加受试者的梦的生动性的方法。该方法包括在受试者进入睡眠时期之前对受试者施用脑能量微粒和/或催眠剂。该方法还可以包括当受试者处于恢复性睡眠时用感觉刺激来刺激受试者。
[0020] 在又一方面，本发明涉及引导受试者的梦的主题的方法。该方法包括向受试者施用延迟和持续释放制剂的脑能量微粒，并且当受试者处于恢复性睡眠时用感觉刺激来刺激受试者。该方法还可以包括检测受试者的脑活动并根据受试者的脑活动来确定受试者处于恢复性睡眠中。在一些实现中，该方法包括向受试者施用催眠剂。催眠剂可以是立即释放制剂或延迟和持续释放制剂。在一些实现中，受试者的脑活动通过记录受试者的脑的电活动或通过测量受试者的眼睛的运动来检测。
[0021] 对于引导受试者的梦的主题的方法和增加受试者的梦的生动性的方法的这两种方法，恢复性睡眠是阶段3、阶段REM或两者。在优选实施例中，脑能量微粒是延迟和持续释放制剂。催眠剂也可以是延迟和持续释放制剂，或者催眠剂可以是持续释放制剂。优选地，具有短半衰期的催眠剂(例如唑吡旦)是延迟释放和持续释放的制剂，而具有长半衰期的催眠剂(例如米氮平)是持续释放或立即释放制剂。脑能量微粒和催眠剂可以单独或一起施用。在一些实施例中，可能需要在受试者睡着时进行催眠剂的第二次施用。
[0022] 感觉刺激可以是声音、气味、味觉、触觉、视觉或它们的组合。感觉刺激可以由下面描述的脑刺激模块来传递。
[0023] 1.脑刺激模块
[0024] 脑刺激模块包括记录单元、感觉刺激单元和程序。记录单元监测和跟踪受试者的脑活动。在一些实施例中，记录单元监测受试者的EEG。感觉刺激单元为受试者提供感觉刺激。感觉刺激可以是声音、气味、味觉、触觉或视觉。因此，感觉刺激单元通过声音、气味、味觉、触觉和视觉中的至少一种来传递刺激。程序解释来自记录单元的数据以向感觉刺激单元提供指令。具体来说，程序指示感觉刺激何时传递刺激。在一些实现中，程序可以是应用，例如用于移动设备的应用。在一些实施例中，程序可以控制刺激的强度和/或持续时间。例如，在一些实现中，程序引导感觉刺激单元以在受试者进入恢复性睡眠时向他或她提供感觉刺激。具体地说，一旦受试者进入阶段3或阶段REM睡眠，该系统可以向他或她提供感觉刺激。程序还通过确保仅在期望的睡眠期间提供刺激来控制程度和时间段。在记录单元指示感觉刺激将受试者过早地移动到觉醒的情况下，程序可以停止感觉刺激和/或调整感觉刺激的强度，使得感觉刺激不会干扰受试者的睡眠的质量。
[0025] a.声音刺激
[0026] 对于声音刺激，感觉刺激单元包括声音传递设备和预先记录的声音。声音传递设备将预先记录的声音发送到受试者。因此，在一些实现中，声音传递设备是便携式媒体播放器。声音传递设备的非限制性示例包括磁带录音机、CD播放器、MP3播放器或智能电话。声音传递设备还可以包括扬声器。在一些实施例中，当磁带录音机、CD播放器或MP3播放器缺少其自己的扬声器时，扬声器向受试者提供声音刺激。在磁带录音机、CD播放器或MP3播放器具有其自己的扬声器的其它实施例中，扬声器是被调整为用于向睡着的受试者传递声音刺激的单独系统。预先记录的声音可以是在受试者生活中他或她个人喜好的音乐，或者是受试者的家人、朋友或同事的声音。预先记录的声音也可以是与实际生活的一般方面有关的声音，例如飞机、车辆、机械、动物或任何相关声源的声音。为了方便记起过去的事件，预先记录的声音可以是来自过去的事件的记录的音频。
[0027] b.气味刺激
[0028] 对于气味刺激，感觉刺激单元包括用于容纳香料产品(例如香水或润肤液)、气味油(例如香水油或精油)或具有气味的人造化学品的储存器。用于气味的感觉刺激单元还可以包括用于将气味传递给受试者的附加组件，例如透平和风扇。在优选实施例中，气味刺激向受试者提供他或她熟悉或喜欢的气味。
[0029] c.味觉刺激
[0030] 对于味觉刺激，刺激单元包括流体储存器。流体储存器容纳液体，诸如具有味觉的任何液体，例如果汁和液体调味剂。用于气味的感觉刺激单元还可以包括用于将流体传递给受试者的附加组件，例如馈送透平和泵送马达。在优选实施例中，味觉刺激向受试者提供他或她熟悉或喜欢的味觉。
[0031] d.触觉刺激
[0033] e.视觉刺激
[0034] 对于视觉刺激，刺激单元包括颜色投影设备。颜色投影设备改变受试者对其环境的颜色的感知。例如，颜色投影设备可以将着色或未着色的光投影到受试者处。在一些实施例中，颜色投影设备将光照射到受试者的眼皮上。另一方面，颜色投影设备可以通过将着色或未着色的光投影到环境中来控制环境的背景颜色。在一些实现中，颜色投影设备可以在受试者和环境处投影光。
[0035] 2.脑能量供给和催眠剂
[0036] 本专利申请的发明人观察到，为了在药物的帮助下实现高质量的睡眠，还需要在睡眠期间具有一定的脑能量供给。此外，睡眠期间的脑能量供给必须保持一定水平，以实现有价值的梦活动，这不仅可以有益于一般的人体健康，而且可以预防和逆转中枢神经系统退行性疾病(诸如阿尔茨海默病和痴呆)的早期阶段。
[0037] 脑能量供给源包括被配制用于延迟和持续释放的脑能量微粒。脑能量微粒的非限制性示例是葡萄糖、甘露糖、乳酸(乳酸盐)和丙酮酸(丙酮酸盐)。脑能量微粒的延迟和持续释放制剂可以是片剂、胶囊、栓剂、透皮或反式口服设备或IV滴注的形式。如果该人在睡眠期间显示低血糖，或者需要额外的脑能量来诱导脑活动(诸如用于记忆恢复的某些脑波)，则该成分是必不可少的。在一些实施例中，脑能量供给源或延迟和持续释放制剂包括约250mg至约2500mg、约250mg至约1750mg、或约250mg至约1250mg的脑能量微粒。在其它实施例中，脑能量供给源或延迟和持续释放制剂包括约500mg和约1000mg之间、约500mg至约
1250mg、约500mg至约1750mg、或约500mg至约2500mg的脑能量微粒。在其它实施例中，脑能量供给源或延迟和持续释放制剂包括约750mg的脑能量微粒。
1250mg、约500mg至约1750mg、或约500mg至约2500mg的脑能量微粒。在其它实施例中，脑能量供给源或延迟和持续释放制剂包括约750mg的脑能量微粒。
[0038] 催眠剂可用于确保足够的睡眠时间，以确保受试者在睡眠时期没有睡眠缺陷。在一些实现中，催眠剂可以用于确保受试者的脑能够在恢复性睡眠期间对感觉刺激进行响应。催眠剂可以是z-药物、苯二氮卓、巴比妥酸盐、抗抑郁药或天然睡眠药物。具体来说，抗抑郁药可以是米氮平。天然睡眠药物可以是褪黑素、缬草、啤酒花或其衍生物。通过催眠剂的常规剂量来确定对受试者施用的催眠剂的量。因此，催眠剂源包括用于催眠剂的常规单剂量或至少常规单剂量的量。
[0039] 在一些实现中，施用催眠剂和脑能量微粒，使得受试者同时吸收催眠剂和脑能量微粒。因此，催眠剂和脑能量可以混合在被施用于受试者的单一成分中。优选地，催眠剂和脑能量微粒在单一成分中均匀混合。可替代地，催眠剂和脑能量微粒可以预混合以产生两部分。在一些实施例中，第一部分仅包括催眠剂，而第二部分包括催眠剂与脑能量微粒。在一些方面，第一部分是延迟释放制剂的催眠剂。在其它方面，第一部分是立即释放制剂的催眠剂，其中总量被设计为在施用后立即释放。在催眠剂的半衰期很长的情况下，催眠剂的立即释放是适当的。
[0040] 在催眠剂和脑能量微粒以包括其中催眠剂被配制为立即释放的两部分的固定剂型预混合的实施例中，第一部分可以是第二部分的外层。在一些实施例中，第一部分可以包括具有用于在睡前服用时快速溶解的崩解剂的催眠剂的药丸。
[0041] a.延迟持续释放
[0042] 延迟和持续释放制剂被配置为在施用后2小时内释放小于15％(例如，小于10％、5％和2％)的重量的目标微粒。在2小时之后，目标微粒优选以持续速率释放，使得在施用的前4小时内释放小于60％(例如，小于55％、50％、40％)的重量的目标微粒，并且在施用后的
8小时内释放至少80％(例如，至少85％、90％或95％)的重量的目标微粒。在更优选的实施例中，在施用后2小时内释放小于5％的重量的目标微粒，在4小时内释放小于55％的目标微粒，并且在施用后的8小时内释放至少85％的重量的目标微粒。
8小时内释放至少80％(例如，至少85％、90％或95％)的重量的目标微粒。在更优选的实施例中，在施用后2小时内释放小于5％的重量的目标微粒，在4小时内释放小于55％的目标微粒，并且在施用后的8小时内释放至少85％的重量的目标微粒。
[0043] 在一些实施例中，延迟和持续释放制剂优选包括用于某些透皮实施例的透皮制剂。透皮制剂通常包括皮肤渗透增强剂制剂。皮肤渗透增强剂制剂的优选实施例包括至少一种二醇、一硫代甘油，2-甲基-3-羟基吡喃酮或2-乙基-3-羟基吡喃酮中的至少一种，和8-24个碳原子的脂族羧酸，或所述酸与具有1至14个碳原子的脂族醇和1至2个羟基的脂。在更优选的实施例中，皮肤渗透增强剂制剂具有如下的成分：重量为10％至95％的至少一种二醇，重量为1％至10％的一硫代甘油，重量为2％至30％的2-甲基-3-羟基吡喃酮或2-乙基-
3-羟基吡喃酮中的至少一种，以及重量为2％-10％的8-24个碳原子的脂肪族羧酸或所述酸与具有1至14个碳原子的脂族醇和1至2个羟基的脂。所述至少一种二醇通常选自由丙二醇、丁二醇、己二醇、乙氧基二甘醇、二丙二醇和戊二醇组成的组。在优选实施例中，皮肤渗透增强剂制剂具有如下的成分：重量为约70-80％丁二醇，重量为约3-9％的一硫代甘油，重量为约10％的2-甲基3-羟基吡喃酮和重量为约4-12％的油酸。在最优选实施例中，皮肤渗透增强剂制剂具有如下的成分：重量为约76％的丁二醇，重量为约6％的一硫代甘油，重量为约
10％的2-甲基3-羟基吡喃酮和重量为约8％的油酸。
3-羟基吡喃酮中的至少一种，以及重量为2％-10％的8-24个碳原子的脂肪族羧酸或所述酸与具有1至14个碳原子的脂族醇和1至2个羟基的脂。所述至少一种二醇通常选自由丙二醇、丁二醇、己二醇、乙氧基二甘醇、二丙二醇和戊二醇组成的组。在优选实施例中，皮肤渗透增强剂制剂具有如下的成分：重量为约70-80％丁二醇，重量为约3-9％的一硫代甘油，重量为约10％的2-甲基3-羟基吡喃酮和重量为约4-12％的油酸。在最优选实施例中，皮肤渗透增强剂制剂具有如下的成分：重量为约76％的丁二醇，重量为约6％的一硫代甘油，重量为约
10％的2-甲基3-羟基吡喃酮和重量为约8％的油酸。
[0044] 在一些实施例中，透皮传递设备促进化合物的延迟和持续传递。透皮传递设备优选地包括储存器层、粘合剂层、背衬层和释放衬垫。储存器层通常包括对化学物质惰性的吸收材料，并且优选含有包括能量微粒和皮肤渗透增强剂制剂的成分。
[0045] 粘合剂层通常被附接到储存器层以将设备固定并密封到皮肤上以防止泄漏。为了允许粘合剂层将设备固定并密封到皮肤上，粘合剂层优选地具有比储存器层延伸得更远的边缘，以防止当使用该设备时发生泄漏。优选地，背衬层由粘合剂层涂覆，并且在优选实施例中，背衬层对于能量微粒和/或催眠剂是不可渗透的。在优选实施例中，释放衬垫对化学品是惰性的，并且透皮传递设备被配置为释放储存器层中所包含的成分，使得在施用后2小时内释放小于10％(例如小于5％)的重量的脑能量微粒或催眠剂，脑能量微粒或催眠剂在2小时之后持续释放8小时或更长时间。在一些实施例中，释放衬垫是塑料不可渗透膜片，以在将透皮传递设备应用于受试者之前保护内容物的释放。
[0046] 背衬层优选地包括对于脑能量微粒和/或催眠剂是不可渗透的任何材料，并且对于皮肤渗透增强剂制剂物理和化学稳定。在优选实施例中，背衬层由可商购的材料组成，诸如由3M制造的SCOTCHPAK，但也可以使用其它材料。在其它实施例中，粘合剂层被涂覆到背衬上并且为存储器提供附接，并且还将储存器包围并密封到皮肤上。粘合剂层通常包括与储存器层物理和化学相容的任何粘合剂材料。在优选实施例中，粘合剂层包括EUDRAGIT丙烯酸粘合剂。在另一个实施例中，粘合剂层包括NATIONAL STARCH丙烯酸粘合剂。也可以使用其它合适的粘合剂。
[0047] 储存器层通常包括对脑能量微粒和/或催眠剂以及皮肤渗透增强剂制剂是惰性的任何吸收材料。吸收材料通过粘合到背衬层上的粘合剂层而被固定到透皮传递设备上。在优选实施例中，使用棉织物作为吸收材料。在另一个实施例中，使用聚丙烯无纺材料作为吸收材料。除了这两种选择之外，也可以使用其它吸收材料。
[0048] 在优选实施例中，透皮传递设备在受试者刚好进入睡眠之前被放置在受试者的皮肤上的任何地方。在更优选的实施例中，透皮传递设备在刚好进入睡眠之前放置在受试者的颈部的任何地方。在最优选的实施例中，透皮传递设备在刚好进入睡眠之前被放置在受试者的颈动脉附近的受试者的颈部区域。
[0049] 在该方法的优选实现中，设备被配置为在拆卸释放衬垫之后并且在将该设备应用到皮肤之前将成分装载到储存器层中。在这样的实施例中，可以使用包括透皮传递设备以及包括能量微粒和皮肤渗透增强剂制剂的成分的瓶子的试剂盒。受试者分离释放衬垫，用来自瓶子的成分填充储存器层，并且然后将设备应用到靠近受试者的颈动脉的受试者的颈部。在该方法的另一实现中，储存器层被预先装载能量微粒和增强剂的液体混合物。
[0050] 在某些实现中，延迟和持续释放制剂是口服片剂的形式。其它合适的口服剂型包括胶囊和囊片。优选地，基于患者的年龄或身体特性以及疾病的严重程度将胶囊设计成适合的尺寸或成分。这样的剂型是使用药物制剂领域中已知的并在相关文献中描述的常规方法制备的(例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Twentieth Ed。(Philadelphia,Pa.：Lippincott Williams&Wilkins,2000))。片剂和胶囊代表最方便的口服剂型，在这种情况下使用固体药物载体。
[0051] 片剂可以使用标准的片剂加工程序和装备来制造。用于形成片剂的一种方法是通过直接单独压制含有活性剂(一种或多种)的粉末状、结晶或颗粒成分，或与一种或多种载体、添加剂等组合在一起压制。作为直接压制的替代方案，可以使用湿法造粒或干法造粒方法来制备片剂。从潮湿或其它易处理的材料开始，片剂也可以模制而不是压制；然而，压缩和造粒技术是优选的。
[0052] 在其中剂型为胶囊的那些实施例中，脑能量微粒和/或催眠剂通常以固体的形式(包括诸如颗粒、药丸、粉末或丸粒之类的颗粒物)包封。合适的胶囊可以是硬的或软的，并且通常由明胶、淀粉或纤维素材料制成，其中明胶胶囊是优选。优选使用诸如明胶带等密封两片硬明胶胶囊。(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)，其描述了用于制备包封的药物的材料和方法。
[0053] 优选的固体剂型(无论是片剂、胶囊、囊片还是颗粒物)优选地被包衣或具有包衣以提供延迟和持续释放。具有延迟和持续释放包衣的剂型可以使用标准包衣程序和装备制造。(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
[0054] 在优选实施例中，口服片剂或胶囊包括pH依赖性聚合物的包衣。pH依赖性聚合物优选地选自由以下组成的组：聚丙烯酸酯材料、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素羟基丙基甲基醚、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素和虫胶。在另一个优选实施例中，口服片剂还包括亲水性聚合物。亲水性聚合物优选地选自由以下组成的组：羟基丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、藻酸盐、聚环氧乙烷、羧基乙烯基聚合物和羧甲基纤维素的盐。当通过Brookfield LV粘度计测量时，优选地，亲水性聚合物在25℃下，在重量为2％的水溶液中，粘度在约60至约7,000,000厘泊的范围内。在另一个优选实施例中，口服片剂还包括水不溶性聚合物。水不溶性聚合物优选地选自由以下组成的组：乙基纤维素、乙酸纤维素和聚丙烯酸酯共聚物。包衣提供能量微粒的延迟和持续释放。
[0055] 通过以下示例进一步说明本发明，这些示例不应被解释为限制。为了多种用途，在本申请中引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容通过引用整体并入本文。
[0056] 示例
[0057] A.测试结果
[0058] 1.健康的男性成年志愿者在睡眠时施用2片延迟和持续释放葡萄糖。受试者报告他在施用延迟和持续释放葡萄糖的情况下具有更加生动的梦，并且在醒来时更能记起过去的记忆。
[0059] 2.健康的男性成年志愿者使用本发明的系统进行治疗。该受试者与脑刺激模块相连，并在受试者进入睡眠前的睡眠时施用3片延迟和持续释放葡萄糖。接收的感觉刺激是某些脑波的声刺激。预先记录的声音播放是过去事件中受试者的家庭成员之间的对话。醒来后，该受试者报告说他可以记起与声音刺激内容相关的梦，这扩大了他对过去事件的记忆。
[0060] 3.男性成年志愿者在睡觉时施用2片延迟和持续释放葡萄糖以及持续释放的唑吡坦。受试者报告说他经历了更好的睡眠，并且发现他做的梦更加生动和难忘。
[0061] 4. 54岁的健康男性受试者(无糖尿病)每天在睡觉时服用2片延迟和持续释放葡萄糖一周。随后，除了每天在睡觉时服用2片延迟和持续释放葡萄糖之外，受试者服用5mg至10mg的唑吡坦一周。受试者报告说他在两个星期内都有更加生动的梦。受试者还报告说他在两周期间的早上想起了更多的梦，但是当他服用唑吡坦时，改进是最为明显的。在第一周期间，受试者还在睡觉时、2点至3点之间和早上醒来时检查了他的血糖水平。平均读数为
80mg/L、86mg/L和85mg/L。
80mg/L、86mg/L和85mg/L。
[0062] 5. 58岁的健康男性受试者(无糖尿病)在睡觉时服用2片延迟和持续释放葡萄糖。受试者报告他有更多的梦，同时在醒来时记住了更多的梦。
[0063] 6. 62岁的男性糖尿病受试者每天在睡觉时服用2片延迟和持续释放葡萄糖一周。在这些天的两天中，受试者还在睡觉时服用唑吡坦。受试者的糖尿病治疗包括在饭前30分钟服用瑞格列奈(胰岛素刺激剂)。在这种治疗期间，受试者报告偶尔出现夜间低血糖病史。
受试者报告说当他有更多的梦，并且在早晨醒来时记得梦。他发现，当他在睡觉时也服用Zolpidem时，对梦和记忆的有益影响更为明显。
受试者报告说当他有更多的梦，并且在早晨醒来时记得梦。他发现，当他在睡觉时也服用Zolpidem时，对梦和记忆的有益影响更为明显。
[0064] 7. 79岁的男性糖尿病患者每天在睡觉时服用2-3片延迟和持续释放葡萄糖一周。他的糖尿病治疗包括在饭前每天服用中短效胰岛素。受试者说他觉得自从他开始使用胰岛素产品以来，他更少做梦。在睡觉时服用延迟和持续释放葡萄糖后，受试者报告说他晚上时有更多的梦，并且在醒来后记起。
[0065] B.示例制剂
[0066] 制剂1.唑吡坦(6.25mg)与压片前的葡萄糖和其它成分混合以得到延迟和持续释放制剂。
[0067] 制剂2.制剂1用包括唑吡旦(6.25mg)和乙基纤维素的成分进行薄膜包衣。
[0068] 除非另有定义，本文所有的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但是本文描述了优选的方法和材料。为了多种用途，所引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容通过引用整体并入本文。
[0069] 本文所讨论的出版物仅仅是为了在本申请的申请日之前的公开提供的。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明不具有借助于先前发明的先前发表的权利。
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