光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法
阅读：1033发布：2020-10-30
专利汇可以提供光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种光学纯丹参素及其衍 生物 的不对称合成方法，以苯甲 醛 或 苯甲醛 衍生物为起始原料，经Knoevenagel缩合、 水 解 得到丙 酮 酸 类化合物，再经过不对称还原反应，以及简单的官能团转化得到光学纯丹参素及其衍生物，该方法原料易得、 手性 仲醇构建成本低、立体选择性好，操作简单并且绿色环保，适合规模化生产，具有产率和选择性较高、操作简单、手性构建成本相对较低的技术优势。，下面是光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法专利的具体信息内容。
1.一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：该合成方法包括以下步骤：
1)将苯甲醛或苯甲醛衍生物依次经Knoevenagel缩合以及水解得到丙酮酸类化合物；
2)将丙酮酸类化合物经过不对称还原反应合成得到α-羟基丙酸类化合物，或者将丙酮酸类化合物先与醇进行酯化，再进行不对称还原反应得到α-羟基丙酸酯类化合物；
所述不对称还原反应中采用金鸡纳碱类相转移催化剂作为手性催化剂，金鸡纳碱类相转移催化剂为具有如式II所述结构的化合物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阳离子为金鸡纳碱的衍生物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阴离子为溴负离子或氯负离子：
，
4 5 6
式II中，R为H、OH、OCH3、OCOCH3或OBn；R 为OH、OCH3、OCOCH3或OBn；R 为苯基、萘甲基、苄基或9-蒽甲基；
所述α-羟基丙酸类化合物为具有如式I-1所述结构的化合物，α-羟基丙酸酯类化合物为具有如式I-2所述结构的化合物：
，
1 2 3
其中，R为H、OH或OCH3，R为H、OH或OCH3，R为CH3、i-Pr或t-Bu；所述不对称还原中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，或者所述还原剂为氰基或三乙酰氧基取代的硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。
2.根据权利要求1所述一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物
1 2
的不对称合成方法，其特征在于：所述R以及R 为羟基时，所述合成方法还包括以下步骤：
1 2
在Knoevenagel缩合前，对R以及R 进行保护。
3.根据权利要求1所述一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述不对称还原反应采用两相或三相体系，反应的温度范围为-20℃至60℃，反应完成后进行产物分离，分离的步骤依次包括萃取、蒸出溶剂以及柱层析。
4.根据权利要求3所述一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述两相体系为液/液两相体系，所述三相体系为固/液/液三相体系，两相或三相体系中一个液相为水，另一个液相为芳香烃类、脂肪烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物或乙腈。
5.根据权利要求1所述一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括以下步骤：将α-羟基丙酸类化合物与醇进行酯化得到α-羟基丙酸酯类化合物。
6.根据权利要求5所述一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述酯化在Steglich酯化反应条件下进行。
7.根据权利要求1所述一种光学纯α-羟基丙酸类化合物或α-羟基丙酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述步骤1)具体包括以下步骤：
将苯甲醛或苯甲醛衍生物经Knoevenagel缩合反应得到恶唑酮类化合物，将恶唑酮类化合物在丙酮/水体系里水解为烯胺类化合物，将烯胺类化合物在盐酸里进一步水解得到丙酮酸类化合物。
光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成、有机合成领域，涉及一种光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法。
背景技术
[0002] 丹参素是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）中的主要药用成分，具有广泛的生理药理学活性，临床上应用于扩张冠状动脉、抑制血小板聚集和心肌细胞凋亡、抗血栓和防止动脉粥样硬化、保肝护肝、抗炎和增强机体免疫等。
[0003] 大量研究表明，化学合成的(±)-丹参素与天然的(R)-丹参素在药理、药效以及药代方面明显不同，甚至表现出相反的活性。同时，根据新药申报的标准，要求区分化合物的不同异构体（包括对映异构体和非对映异构体）为不同的化学实体。因此，对于丹参素这样一类只有一个手性中心的化合物来说，(R)-丹参素和(S)-丹参素是两种不同的化学实体。
[0004] (R)-丹参素中手性羟基的构建是整个合成过程中的难点，也是合成工艺中成本最高的部分，因此，开发和研究高产率、高选择性、低成本的手性羟基的构建方法是丹参素类药物研发的关键。
[0005] 现有的构建该手性中心的方法主要有外消旋体的拆分、酶的专一性还原、原料引入手性中心及苯乙烯类化合物的催化剂氢化等方法。外消旋体拆分法是将等量的(R)和(S)-丹参素混合物通过手性环境来得到单一的(R)-丹参素，这无疑会浪费一般的原料；酶专一性还原法能得到较高的光学纯度，但是对底物的适应性较差；原料引入手性中心是成本较低的合成方法，但是在合成过程中容易出现消旋化，即光学纯度较低；催化剂氢化法一般需要较高的反应压力和较为苛刻的反应条件，不适合于大量合成。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0008] 该合成方法包括以下步骤：
[0010] 2）将丙酮酸类化合物经过不对称还原反应合成得到α-羟基丙酸类化合物，或者将丙酮酸类化合物先与醇进行酯化，再进行不对称还原反应得到α-羟基酮酸酯类化合物。
[0011] 所述α-羟基丙酸类化合物为具有如式I-1所述结构的化合物，α-羟基酮酸酯类化合物为具有如式I-2所述结构的化合物：
[0012]1 2 3
[0013] ，其中，R为H、OH、OCH3、OCOCH3或OCOPh，R 为H、OH、OCH3、OCOCH3或OCOPh，R 为CH3、Bn、BnCH2、i-Pr、t-Bu或金刚烷基。1 2
[0014] 所述R以及R 为羟基时，所述合成方法还包括以下步骤：在Knoevenagel缩合前，1 2
对R以及R 进行保护。
对R以及R 进行保护。
[0015] 所述不对称还原反应中采用金鸡纳碱类相转移催化剂作为手性催化剂，金鸡纳碱类相转移催化剂为具有如式II所述结构的化合物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阳离子为金鸡纳碱的衍生物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阴离子为溴负离子或氯负离子：
[0016]
[0017] ，式II中，R4为H、OH、OCH3、OCOCH3或OBn；R5为OH、OCH3、OCOCH3、OBn或OCOPh；R6为苯基、萘甲基、苄基、取代苄基或9-蒽甲基。
[0018] 所述不对称还原反应采用两相或三相体系，采用的还原剂为碱金属硼氢化物或取代的碱金属硼氢化物，反应的温度范围为-20℃至60℃，反应时间为2-24h，反应完成后进行产物分离，分离的步骤依次包括萃取、蒸出溶剂以及柱层析。
[0019] 所述两相体系为液/液两相体系，所述三相体系为固/液/液三相体系，两相或三相体系中一个液相为水，另一个液相为芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物或乙腈。
[0021] 所述合成方法还包括以下步骤：将α-羟基丙酸类化合物与醇进行酯化得到α-羟基酮酸酯类化合物。
[0022] 所述酯化在Steglich酯化反应条件下进行。
[0023] 所述步骤1）具体包括以下步骤：
[0025] 本发明的有益效果体现在：
[0026] 与现有方法相比，本发明以廉价的苯甲醛或苯甲醛衍生物为原料，经Knoevenagel缩合和水解反应得到丙酮酸类化合物，丙酮酸类化合物或经过酯化的丙酮酸类化合物，经金鸡钠碱类相转移催化剂（手性催化剂）的催化，在较为温和的条件下还原得到产物，具有产率和选择性较高、操作简单、所得丹参素及其衍生物的光学纯度高、手性羟基构建成本相对较低、环境友好，适用于规模化合成的技术优势。
[0027] 本发明采用的相转移催化剂以金鸡钠碱（奎宁、奎宁定、辛可宁及辛可宁定）为原料，按照已有的参考文献，可以高产率的得到。本发明所述金鸡纳碱类相转移催化剂相对于聚醚类、冠醚类或季膦盐类催化剂，使不对称还原反应具有更高的产率和选择性。
[0028] 本发明针对R1和R2为羟基时采用了保护/脱保护步骤，克服了非保护的羟基影响后续反应的产率的不足。
[0029] 本发明采用碱金属硼氢化物或取代的碱金属硼氢化物作为还原剂，具有较为适当的还原能力，能还原酮羰基为手性羟基，而不会还原羧基或酯基，提高了反应效率。
[0030] 本发明采用的非均相体系取决于原料、产物及催化剂在有机相和水相中的溶解度，同时兼顾了反应速率、产率及选择性。
[0032] 图1为本发明所述光学纯丹参素及其衍生物的合成路线示意图。
具体实施方式
[0033] 下面结合附图和实施例对本发明作详细说明。
[0034] 光学纯丹参素及其衍生物是一类手性化合物，不同的光学异构体有不同的药理、毒理活性，按照国家新药的申报要求，不同的光学异构体应按照不同的化学实体来对待，因此，手性在该类药物中是非常重要的。
[0035] 参见图1，上述光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法包括以下步骤：
[0036] (1)以苯甲醛或苯甲醛衍生物（化合物3）为起始原料，经Knoevenagel缩合反应（克诺维纳盖尔缩合或柯诺瓦诺格缩合反应）得到恶唑酮类化合物（化合物4）；
[0037] (2)恶唑酮类化合物（化合物4）在丙酮/水体系里水解为烯胺类化合物（化合物5）；
[0038] (3)烯胺类化合物（化合物5）在稀盐酸里进一步水解得到丙酮酸类化合物（化合物6）；
[0039] (4)丙酮酸类化合物（化合物6）在相转移条件下还原为α-羟基丙酸类化合物（化合物1），相转移催化剂为金鸡纳碱类相转移催化剂（PTCs）；
[0040] (5)丙酮酸类化合物（化合物6）亦可在Steglich酯化反应（DCC/DMAP）条件下与醇反应成α-酮酸酯类化合物（化合物7）；
[0041] (6)α-羟基丙酸类化合物（化合物1）在Steglich酯化反应（DCC/DMAP）条件下与醇反应成酯类化合物（化合物2）；
[0042] (7)α-酮酸酯类化合物（化合物7）在相转移条件下还原为α-羟基酮酸酯类化合物（化合物2），相转移催化剂为金鸡纳碱类相转移催化剂。
[0043] 步骤(4)和步骤(7)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾或氰基、三乙酰氧基取代的硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。
[0045] 步骤(4)和步骤(7)中使用的两相或三相体系（非均相体系）为：液/液相或固/液/液相；所用的液相溶剂包括两类：其中一类为①芳香烃类（苯、甲苯、二甲苯）、②脂肪烃类（戊烷、己烷、辛烷、石油醚）、③脂环烃类（环己烷、环己酮、甲苯环己酮）、④卤化烃类（氯苯、二氯苯、二氯甲烷）、⑤醇类（甲醇、乙醇、异丙醇等）、⑥醚类（乙醚、环氧丙烷）、⑦酯类（醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯）、⑧酮类（丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮）、⑨二醇衍生物（乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚）或⑩其他：乙腈；另一类为水。
[0046] 步骤(4)和步骤(7)中使用的金鸡纳碱类相转移催化剂的阳离子为金鸡纳碱的衍生物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阴离子为溴负离子或氯负离子。
[0047] 金鸡纳碱的衍生物(参见式II)：R4为H、OH、OCH3、OCOCH3、OBn；R5为(R)或6
（S）OH、OCH3、OCOCH3、OBn、OCOPh；R为苯基、萘甲基（α-萘甲基、β-萘甲基）、苄基、取代苄基（如，苄甲基（o-CH3-Bn、m-CH3-Bn、p-CH3-Bn）、叔丁基苄基（o-C(CH3)3-Bn、m-C(CH3)3-Bn、p-C(CH3)3-Bn）、异丙基苄基（o-iPr-Bn、m-iPr-Bn、p-iPr-Bn）、三三氟甲基苄基（o-C(CF3)3-Bn、m-C(CF3)3-Bn、p-C(CF3)3-Bn））或9-蒽甲基。
（S）OH、OCH3、OCOCH3、OBn、OCOPh；R为苯基、萘甲基（α-萘甲基、β-萘甲基）、苄基、取代苄基（如，苄甲基（o-CH3-Bn、m-CH3-Bn、p-CH3-Bn）、叔丁基苄基（o-C(CH3)3-Bn、m-C(CH3)3-Bn、p-C(CH3)3-Bn）、异丙基苄基（o-iPr-Bn、m-iPr-Bn、p-iPr-Bn）、三三氟甲基苄基（o-C(CF3)3-Bn、m-C(CF3)3-Bn、p-C(CF3)3-Bn））或9-蒽甲基。
[0048] 实施例1
[0049] 1）3,4-二羟基苯甲醛的保护（R1=R2=OH）
[0050] 向500mL配有恒压漏斗和回流冷凝管的三口烧瓶中加入200mLN,N-二甲基甲酰胺、17.22g（0.126mol）3,4-二羟基苯甲醛、86.8g（0.63mol）碳酸钾，恒压漏斗中加入36.3mL（0.315mol）的苄溴；升温至65℃，缓慢滴入苄溴（约30min），滴完后继续反应6h。
TLC检测反应，反应完后抽滤，滤液减压蒸馏除N,N-二甲基甲酰胺，剩余物导入冰水中，得
1
到淡黄色沉淀，抽滤干燥得黄色固体（结构见式1）38.3g，产率96%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
TLC检测反应，反应完后抽滤，滤液减压蒸馏除N,N-二甲基甲酰胺，剩余物导入冰水中，得
1
到淡黄色沉淀，抽滤干燥得黄色固体（结构见式1）38.3g，产率96%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0051]1 2
[0052] 2）4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-甲基恶唑酮（化合物4，R=R=OBn）的合成[0053] 向250mL三口烧瓶中加入31.8g（0.1mol）式1结构的化合物、14.4g（0.125mol）乙酰甘氨酸、10.4g（0.125mol）无水醋酸钠，50mL冰醋酸，缓慢加热至回流，回流1h，冷却后倒入100g碎冰中，同时搅拌，得淡黄色沉淀，抽滤、用冰水洗涤、干燥、得黄色固体32.1g，产1
率80%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
1 2
率80%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
1 2
[0054] 3）α-乙酰胺基β-（3,4-亚甲二氧基苯基）丙烯酸（化合物5，R=R=OBn）的合成
[0055] 向500mL三口烧瓶中加入16g（40mmol）步骤2）制得的化合物4、80mL水和120mL丙酮，回流3h，活性炭脱色，趁热过滤，滤液至于冷藏室，待结晶完全后抽滤，得淡黄色固体1
11.6g，产率70%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
11.6g，产率70%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0056] 4）β-（3,4-亚甲二氧基苯基）丙酮酸（化合物6，R1=R2=OBn）的合成
[0057] 向100mL三口烧瓶中加入8.34g（20mmol）步骤3）制得的化合物5和50mL3M的盐酸，缓慢加热至回流，回流8h，活性炭脱色，趁热过滤，滤液至于冷藏室，待结晶完全后抽1
滤，得淡黄色固体5.26g，产率70%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
滤，得淡黄色固体5.26g，产率70%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0058] 5）(R)-β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-α-羟基丙酸（化合物1，R1=R2=OBn）的合成[0059] 向150mL三口烧瓶中加入3.76g（10mmol）步骤4）制得的化合物6、0.38g（10mmol）硼氢化钠，0.495g（1mmol）手性催化剂N-苄基奎宁溴，30mL苯、50mL水，室温（20℃）搅拌4h，TLC检测反应，反应完成后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，200-300目硅胶柱层析分离，得白色固体2.55g，产率68%。
1
熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=96%。
1
熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=96%。
[0060] 6）(R)-丹参素的合成（脱保护）
[0061] 向50mL三口烧瓶中加入1.52g（4mmol）步骤5）制得的化合物1、0.3g（0.4mmol）10%Pd/C，10mL甲醇，常压下通入H2，室温搅拌4h。TLC检测反应，反应完成后，过滤，滤液减压蒸馏，200-300目硅胶柱层析分离，得灰白色固体0.713g，产率90%。熔点：85-87℃，ESI-
1
MS:198,HNMR(D2O):2.82(1H,dd);3.05(1H,dd);4.27(1H,dd);6.83(1H,dd);6.97(1H,d),6.
20.5
92(1H,d)。[α] D=+34°(c=1,H2O)，与文献报道一致。
1
MS:198,HNMR(D2O):2.82(1H,dd);3.05(1H,dd);4.27(1H,dd);6.83(1H,dd);6.97(1H,d),6.
20.5
92(1H,d)。[α] D=+34°(c=1,H2O)，与文献报道一致。
[0062] 实施例2
[0063] 步骤1）至步骤5）与实施例1相同；
[0064] 6）(R)-β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯（化合物2，R1=R2=OBn）的合成
[0065] 向100mL三口烧瓶中加入1.88g（5mmol）步骤5）制得的化合物1、2.06g（10mmol）N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，0.732g（6mmol）4-二甲氨基吡啶(DAMP)，1.5mL异丙醇，40mL二氯甲烷，室温搅拌24h。TLC检测反应，反应完成后，过滤，加入50mL水，剧烈搅拌后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除溶
1
剂，200-300目硅胶柱层析分离，得白色固体（结构见式III）1.94g，产率94%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
1
剂，200-300目硅胶柱层析分离，得白色固体（结构见式III）1.94g，产率94%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0066]
[0067] 7）(R)-丹参素异丙酯的合成（脱保护）
[0068] 向50mL三口烧瓶中加入1.68g（4mmol）步骤6）制得的化合物2、0.168g（0.4mmol）10%Pd/C，20mL甲醇，常压下通入H2，室温搅拌2h。TLC检测反应，反应完成后，过滤，滤液减压蒸馏，200-300目硅胶柱层析分离，得淡白色固体0.864g，产率90%。
熔 点：80-82 ℃，ESI-MS:241[M+1],1HNMR(DMSO-d6):δ:6.56 ～ 6.76(m,3H),4.91 ～
4.98[m,1H],4.23[m,1H],2.86～2.91(m,1H),2.75～2.80(m,1H),1.11～1.29(m,6H);。
20.5
[α] D=-9.7°(c=1,MeOH)。与文献报道一致。
熔 点：80-82 ℃，ESI-MS:241[M+1],1HNMR(DMSO-d6):δ:6.56 ～ 6.76(m,3H),4.91 ～
4.98[m,1H],4.23[m,1H],2.86～2.91(m,1H),2.75～2.80(m,1H),1.11～1.29(m,6H);。
20.5
[α] D=-9.7°(c=1,MeOH)。与文献报道一致。
[0069] 实施例3
[0070] 步骤1）至步骤4）与实施例1相同；
[0071] 5）β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-丙酮酸异丙酯（化合物7，R1=R2=OBn）的合成[0072] 向100mL三口烧瓶中加入1.83g（4.82mmol）步骤4）制得的化合物6、1.94g（9.6mmol）N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，0.71g（5.78mmol）4-二甲氨基吡啶(DAMP)，1.5mL异丙醇，40mL二氯甲烷，室温搅拌24h。TLC检测反应，反应完成后，过滤，加入50mL水，剧烈搅拌后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除溶剂，200-300目硅胶柱层析分离，得淡黄色固体（结构见式Ⅳ）1.93g，产率95%。
1
熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
1
熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0073]1 2
[0074] 6）(R)-β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯（化合物2，R=R=OBn）的合成
[0075] 向150mL三口烧瓶中加入4.18g（10mmol）步骤5）制得的化合物7、0.38g（10mmol）硼氢化钠，0.552g（1mmol）手性催化剂N-苄基奎宁溴，30mL苯、50mL水，室温搅拌4h，TLC检测反应，反应完成后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，200-300目硅胶柱层析分离，得白色固体1
2.75g，产 率 66%。ESI-MS:421[M+1];HNMR(DMSO-d6)δ:7.34 ～ 7.47(m,10H),6.81 ～
7.32(m,3H),5.08(s,4H),4.82 ～ 4.90[m,1H],4.39[t1H,],2.80 ～ 2.82(m,1H),2.75 ～
2.78(m,1H),1.07～1.18(m,6H)。
2.75g，产 率 66%。ESI-MS:421[M+1];HNMR(DMSO-d6)δ:7.34 ～ 7.47(m,10H),6.81 ～
7.32(m,3H),5.08(s,4H),4.82 ～ 4.90[m,1H],4.39[t1H,],2.80 ～ 2.82(m,1H),2.75 ～
2.78(m,1H),1.07～1.18(m,6H)。
[0076] 7）与实施例2的步骤7）相同。
[0077] 实施例4
[0078] 步骤1）至步骤4）以及步骤6）与实施例1相同；1 2
[0079] 5）(R)-β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-α-羟基丙酸（化合物1，R=R=OBn）的合成[0080] 向150mL三口烧瓶中加入3.76g（10mmol）步骤4）制得的化合物6、0.63g（10mmol）氰基硼氢化钠，0.496g（1mmol）手性催化剂N-萘基奎宁氯，30mL二氯甲烷、50mL水，室温搅拌6h，TLC检测反应，反应完成后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，200-300目硅胶柱层析分离，得白色固体2.52g，产1
率67%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=94%。
率67%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=94%。
[0081] 实施例5
[0082] 步骤1）至步骤4）以及步骤6）与实施例1相同；1 2
[0083] 5）(R)-β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-α-羟基丙酸（化合物1，R=R=OBn）的合成[0084] 向150mL三口烧瓶中加入3.76g（10mmol）步骤4）制得的化合物6、2.12g（10mmol）三乙酰氧基硼氢化钠，0.635g（1mmol）手性催化剂N-对叔丁基苄基-O-乙酰基辛可宁溴，30mL乙醚、50mL水，室温搅拌24h，TLC检测反应，反应完成后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，200-300目硅胶柱层析分
1
离，得白色固体2.13g，产率57%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=90%。
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离，得白色固体2.13g，产率57%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=90%。
[0085] 实施例6
[0086] 步骤1）至步骤4）以及步骤6）与实施例1相同；
[0087] 5）(R)-β-（3,4-亚甲二氧基苯基）-α-羟基丙酸（化合物1，R1=R2=OBn）的合成[0088] 向150mL三口烧瓶中加入3.76g（10mmol）步骤4）制得的化合物6、0.54g（10mmol）硼氢化钾，0.744g（1mmol）手性催化剂N-对三三氟甲基苄基-O-苄基基-O-乙酰基-奎宁溴，30mL环己烷、50mL水，室温搅拌8h，TLC检测反应，反应完成后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，200-300目硅胶柱层析1
分离，得白色固体2.24g，产率60%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=91%。
分离，得白色固体2.24g，产率60%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致；经手性HPLC分析，ee%=91%。
[0089] 实施例7
[0090] 以苯甲醛为原料合成丹参素衍生物
[0091] 1）4-苯基-2-甲基恶唑酮（化合物4，R1=R2=H）的合成
[0092] 向250mL三口烧瓶中加入10.6g（0.1mol）苯甲醛、14.4g（0.125mol）乙酰甘氨酸、10.4g（0.125mol）无水醋酸钠，50mL冰醋酸，缓慢加热至回流，回流1.5h，冷却后倒入100g碎冰中，同时搅拌，得淡黄色沉淀，抽滤、用冰水洗涤、干燥、得黄色固体10.4g，产率80%。熔
1
点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
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点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0093] 2）α-乙酰胺基β-苯基-丙烯酸（化合物5，R1=R2=H）的合成
[0094] 向500mL三口烧瓶中加入7.5g（40mmol）步骤1）制得的化合物4、80mL水和120mL丙酮，回流3h，活性炭脱色，趁热过滤，滤液至于冷藏室，待结晶完全后抽滤，得淡黄色固体1
5g，产率70%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
5g，产率70%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0095] 3）β-苯基-丙酮酸（化合物6，R1=R2=H）的合成
[0096] 向100mL三口烧瓶中加入3.28g（20mmol）步骤2）制得的化合物5和50mL3M的盐酸，缓慢加热至回流，回流8h，活性炭脱色，趁热过滤，滤液至于冷藏室，待结晶完全后抽1
滤，得淡黄色固体1.94g，产率66%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
滤，得淡黄色固体1.94g，产率66%。熔点、HNMR、MS数据与文献报道一致。
[0097] 4）(R)-β-苯基-α-羟基丙酸（化合物1，R1=R2=H）的合成
[0098] 向150mL三口烧瓶中加入1.64g（10mmol）步骤3）制得的化合物6、0.38g（10mmol）硼氢化钠，0.595g（1mmol）手性催化剂N-蒽甲基奎宁溴，30mL乙酸丙酯、50mL水，-20℃搅拌24h，TLC检测反应，反应完成后，分离有机相，水相用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，200-300目硅胶柱层析分离，得白色固体0.97g，产率59%。
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经手性HPLC分析，ee%=95%。熔点：119-120℃，ESI-MS:167[M+1],HNMR(DMSO-d6):δ:7.2(
20.5
m,5H),5.82[s,2H],4.21[q,1H],2.86～3.02(m,2H)。[α] D=+16.2°(c=2,MeOH)。与文献报道一致。
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经手性HPLC分析，ee%=95%。熔点：119-120℃，ESI-MS:167[M+1],HNMR(DMSO-d6):δ:7.2(
20.5
m,5H),5.82[s,2H],4.21[q,1H],2.86～3.02(m,2H)。[α] D=+16.2°(c=2,MeOH)。与文献报道一致。
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