技术领域
[0001] 本
发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种丹参素异丙酯的合成方法。
背景技术
[0002] 二十一世纪，心脑
血管疾病已成为危害人类生命和健康的重大疾病之一，其致死率已超过
肿瘤而跃居第一，药物
预防和
治疗仍是最主要手段。丹参素异丙酯是复方丹参方体内作用的效应成分，可作为抗心脑缺血和抗高原缺
氧一类化学新药进行开发，其具有良好的抗心脑缺血活性。
[0003]
现有技术关于丹参素异丙酯的合成方法是通过丹参素与异丙醇进行酯化反应得到目标化合物（Ⅰ）。
[0004]
[0005] 由于合成路线中使用了不稳定的化合物丹参素，致使反应产率低。进行工业化生产时，存在以下两个问题：
[0006] 第一，丹参素异丙酯的产率低，难以在成本和产量上满足需求；
[0007] 第二，在工艺中存在的丹参素合成，由于该化合物易氧化、难结晶，对工艺过程控制和产品最终
质量控制有显著不利影响。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的丹参素异丙酯合成方法。
[0009] 为此，本发明采取如下技术方案：
[0010] 一种丹参素异丙酯的工业化合成方法，包括以下步骤：
[0011] （1）在第二
盐酸（12mol/L）和还原剂Zn-Hg存在的条件下，β-(3,4-二羟基苯基)丙
酮酸与异丙醇在
溶剂中反应生成丹参素异丙酯。
[0012] 本发明的其他技术特征为：
[0013] 步骤（1）中的第二盐酸浓度为10-14mol/L。
[0014] 所述β-(3,4-二羟基苯基)
丙酮酸与Zn-Hg的质量比为1﹕（1.5～2.5）。
[0015] 所述溶剂为异丙醇，所述β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸与溶剂的质量比为1﹕（36～46）。
[0016] 所述步骤（1）的反应
温度为70℃-85℃，反应时间为20h-24h。
[0017] 所述β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸和第二盐酸的质量比为1﹕（4～6）。
[0018] 进一步地，所述丹参素异丙酯的工业化合成方法还包括以下步骤：（2）2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在第一盐酸中
水解得到β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸。
[0019] 所述步骤（2）所述反应在丙酮中进行。
[0020] 步骤（2）所述的第一盐酸浓度为0.8-1.2mol/L。
[0021] 与现有技术相比，本发明的优点如下：
[0022] 本发明的方法中酯化和改性Clemmensen还原反应同时进行。省去了合成方法内中间产物丹参素的合成，简化了工艺操作，降低了设备要求，提高了产率，缩短了生产周期，并且规避了中间体丹参素在反应过程中易于氧化，难于纯化和进行有效质量控制等问题。
[0023] 另外，本发明的方法中由2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在盐
酸溶液中水解得到β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸。省去了已有合成方法中的中间产物β-(3,4-二乙酰氧基苯基)-α-乙酰
氨基
丙烯酸的合成步骤，简化了工艺操作，提高了产率，缩短了生产周期，有利于降低丹参素异丙酯的工业生产成本。
[0024] 本发明设计新的合成路线制备丹参素异丙酯，由于合成方法不涉及不稳定化合物丹参素作为合成中间体，且酯化反应和还原反应同时进行，减少了反应步骤，提高了反应产率。该方法可适用于丹参素异丙酯的工业化生产。方法具有化合物产率高，工艺操作和设备更加简单，中间体质量更易于控制，生产周期短，生产成本低等特点。
附图说明
[0025] 图1为
实施例1制得的丹参素异丙酯的
核磁共振图谱；
[0026] 图2为实施例2制得的丹参素异丙酯的核磁共振图谱。
具体实施方式
[0027] 本发明的提出正是基于解决丹参素异丙酯由实验室合成走向工厂生产所必须要解决技术问题，建立一种丹参素异丙酯的工业制备路线。
[0028] 本发明合成结构式（Ⅰ）所示的丹参素异丙酯工业制备方法是以β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸在溶剂和浓HCl中，与异丙醇、还原剂Zn-Hg进行酯化及改性Clemmensen还原同时完成的反应而得到目标产物。
[0029] 本发明步骤（1）中第二盐酸的浓度为10-14mol/L，优选12mol/L。
[0030] 本发明步骤（2）所述的第一盐酸的浓度为0.8-1.2mol/L，优选1mol/L。
[0031] 本发明的β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸与Zn-Hg的质量比可优选1﹕2.2。
[0032] 本发明β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸与溶剂的质量比可优选1﹕40。
[0033] 本发明的β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸和第二盐酸的质量比可优选1﹕4.5。
[0034] 针对由2-甲基-（3,4-二乙酰氧基苄叉基）噁唑酮直接合成β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸，
发明人进行了以下优化试验。
[0035] 向500mL单口烧瓶中加入2-甲基-（3,4-二乙酰氧基苄叉基）噁唑酮30g，30mL丙酮，以盐酸体积（该体积盐酸的质量是2-甲基-（3,4-二乙酰氧基苄叉基）噁唑酮质量的倍数）、盐酸浓度和反应时间为影响因素，设计如表1所示的因素水平表，进行
正交实验。反应完后，用旋转
蒸发器将反应物旋干，冷水洗涤，抽滤，干燥，得白色疏松状晶体，称重，测熔点（文献值：m.p.181.4℃），高效液相色谱内标法鉴定并测定产品纯度，计算产率。
[0036] 表1β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸工业制备优化实验研究的因素水平[0037]
[0038] 表2β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸工业制备优化实验正交结果与分析[0039]实验序号 A B C 反应收率/%
1 1 1 1 47.2
2 1 2 2 66.7
3 1 3 3 46.4
4 2 1 2 52.5
5 2 2 3 50.1
6 2 3 1 42.7
7 3 1 3 40.2
8 3 2 1 54.6
9 3 3 2 51.2
K1 160.3 139.9 144.5 K=451.6
K2 145.3 171.4 170.4 P=22660
K3 146.0 140.3 136.7 QT=477
U 22708 22878 22867 W=23137
Q 48 218 207
[0040] 由方差分析可知，三个因素在
选定的水平范围内对反应产率均有显著影响。优水平组合为A1B2C2。
[0041] 本发明的β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸的合成是2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮为原料，在盐酸溶液中水解得到β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸。本发明所用的2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮可以采用常规的制备方法，以3,4-二羟基苯甲
醛为原料，经Knoevenagel缩合制备得到。
[0042] 本发明的丹参素异丙酯的具体合成路线如图1所示。
[0043]
[0044] 以下利用具体实施例对本发明作进一步解释。
[0045] 实施例1：
[0046] （1）2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮的合成
[0047] 500mL三口烧瓶中加入3,4-二羟基
苯甲醛55.2g，乙酰氨基乙酸56.7g，无水
醋酸钠42.6g和新蒸馏的醋酸酐204.2g，80℃搅拌反应5h，冷却至室温后向反应液中加入150mL
冰水，搅拌使呈均匀乳浊液。冷却后有大量黄色晶体析出，抽滤，洗涤，干燥，得黄色晶体98.0g，m.p.161.0℃～161.4℃，收率80.9%。
[0048] （2）β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸的合成
[0049] 向500mL单口烧瓶中加入2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮30g、1mol/L第一盐酸300mL和丙酮30mL，加热回流10h。反应结束后，减压浓缩溶液，蒸出丙酮及盐酸水溶液，待固体析出后，加入50mL冰水分散固体，减压抽滤，冰水洗涤，
真空干燥，得淡黄色1
固体产物13.6g，m.p.161.0℃～161.4℃，产率为70%。H NMR(400MHz,DMSO)δppm:6.22(s,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.90(dd,J=8Hz,J=2Hz,1H),7.31(d,J=2Hz,1H)。
[0050] （3）丹参素异丙酯的合成
[0051] 500mL单口烧瓶中加入β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸5.5g，异丙醇240mL，第二盐酸30mL及新制备的锌汞齐12g，加热回流20h。反应结束后除去锌汞齐和过量的异丙醇，剩余粘稠液用适量乙酸乙酯溶解后倒入分液漏斗，分别用水（30mL×2），饱和NaHCO3（20mL×1）洗涤。分出有机层，无水Na2SO4干燥2h，过滤，旋蒸，得棕色粘稠液5.4g，产率80.66%。
[0052] 该实施例得到的丹参素异丙酯核磁共振谱图如图1所示。
[0053] 实施例2：
[0054] （1）2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮的生产
[0055] 向500L的反应釜中加入25.0kg3,4-二羟基苯甲醛，25.0kg乙酰甘氨酸和20.0kg无水醋酸钠，87.5kg醋酸酐，通
蒸汽加热搅拌均匀。在80℃下搅拌反应4.5h，然后升温至100℃继续搅拌1h。关闭蒸汽，通水降温，待釜内温度降至55℃，打开放料口，约有100L料液。冷却至室温后有黄色固体析出，加入2倍料液体积的冰水搅拌混匀，后在离心机中过滤离心，期间加冰水淋洗两次，得到的黄色固体在60℃烘房中干燥8h，得产物45.0kg，收率
81.7%。
[0056] （2）β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸的生产
[0057] 向500L塘玻反应釜中加入2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮25kg、25L丙酮和1mol/L第一盐酸250L，通蒸汽加热，搅拌回流反应10h。减压蒸馏浓缩物料至一定体积，打开放料口放料。冷却至固体析出完全，在离心机离心脱液，期间加水淋洗若干次，脱水后放入60℃烘房中干燥，得到淡黄色固体产品9.0kg，产率55.7%。该步骤的生产周期为2天。
[0058] 采用ZL200410026205.3和ZL20060042787.3公开的方法制备β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸，25kg原料2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮只能得到3.2kg产品，生产周期为6天。
[0059] （3）丹参素异丙酯的生产
[0060] 在1000L的塘玻釜中加入20kgβ-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸、800L异丙醇、90L第二盐酸（14mol/L）、44kg新制备锌汞齐，加热回流22h。反应结束后，过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂，得棕色油状物质，溶于乙酸乙酯。分别用水、4%NaHCO3水溶液和1.0mol/L盐
酸洗涤。所得有机相经无水Na2SO4干燥后，减压除去乙酸乙酯，得棕黄色粘稠物，经柱色谱纯化后，得到β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙16.7kg，收率68.2%。工业生产得到的丹参素异丙酯核磁共振谱图如图2所示。并且该步骤的生产周期为3天。
[0061] 采用ZL200410026205.3公开的方法实施丹参素异丙酯的制备，20kg原料β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸只能得到4.6kg产品，生产周期为6天。
