技术领域
[0001] 本
发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 近年来，随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌的耐药现象明显增加，其中β内酰胺酶，尤其是超广谱β内酰胺酶所致耐药性引人关注。据报道，在革兰阴性菌感染
治疗失败或复发的患者中约25％-75％是由细菌产β内酰胺酶所引起。因此，开发β内酰胺酶
抑制剂及其与β内酰胺类药物的复合制剂，具有重要临床意义。头孢哌酮钠主要抑制细菌细胞壁的合成，舒巴坦钠本身抑菌作用较弱，是一种竞争性、不可逆的β-内酰胺酶抑制药，与头孢哌酮钠联合应用后，可增加头孢哌酮钠抵抗多种β-内酰胺酶降解的能
力，对头孢哌酮钠产生明显的增效作用。而注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠复合制剂因此也成功上市，临床应用表明，上述复合制剂产品临床疗效明显，不良反应低，耐酶，广谱，受到广大医护患人员的认可。
[0003] 但是，由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均为内酰胺类化合物，头孢哌酮钠为弱酸强
碱盐，化学结构中母核含有不稳定的β-内酰胺环，易
水解降效；形成复方制剂时，在存放过程中因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质升高，对酸碱极为敏感。目前市售的头孢哌酮钠和舒巴坦钠复方制剂的
稳定性差，需要在干燥冷处保存，且存储条件要求严格，长期存储杂质含量较高，使用安全性差，在临床上无法保证可靠、有效的用药问题，从而对病人造成相当大的安全隐患。
发明内容
[0004] 为了解决上述背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，其具有优异的稳定性和抗菌效果，安全性高。此外，本发明还提供一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法。
[0005] 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0006] 本发明的第一方面，提供一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，包括如下
质量份的组分：头孢哌酮钠10-26份、舒巴坦钠5-12份、谷胱甘肽0.5-1.2份、
磷酸二氢钠0.1-0.6份、磷酸氢二钠0.1-1.5份和
氯化钠0.3-0.8份，且所述粉针剂的pH值为5.0-6.5。
[0007] 优选地，包括如下质量份的组分：头孢哌酮钠15-26份、舒巴坦钠5-9份、谷胱甘肽0.5-1.0份、磷酸二氢钠0.1-0.6份、磷酸氢二钠0.1-1份和氯化钠0.3-0.8份。
[0008] 优选地，所述头孢哌酮钠的比旋度为-22°～-23°。通过实验研究发现具有不同比旋度的头孢哌酮钠舒巴坦钠的稳定性不同，其降解的效率也不同，本发明中选用比旋度为-22°～-23°的头孢哌酮钠制备而成的头孢哌酮钠舒巴坦钠，能够显著改进药物稳定性，特别是澄清度稳定性。
[0009] 优选地，所述头孢哌酮钠的制备方法如下：
[0010] (1)将头孢哌
酮酸加入至丙酮溶液中搅拌至全部溶解，
温度控制在10-25℃，随后向其中依次加入
碳酸氢钠溶液和
醋酸钠溶液调节pH值为6.5～7.0，得到头孢哌酮钠溶液；
[0011] (2)向头孢哌酮钠溶液中加入脱色剂进行脱色处理，再经过滤得到滤液，即为脱色后的头孢哌酮钠溶液；
[0012] (3)将脱色后的头孢哌酮钠溶液升温至20-22℃，在搅拌条件下，缓慢滴加丙酮溶液直至有晶体析出，继续搅拌滴加丙酮5-10min，随后搅拌15-30min，然后在0-5℃下养晶30-40min，过滤洗涤即得湿粉；
[0013] (4)将过滤好的湿粉转移至干燥器中，
真空冷抽1-2h，升温至30-40℃真空干燥即得头孢哌酮钠。
[0014] 优选地，所述步骤(1)中，头孢哌酮酸的摩尔量与
碳酸氢钠和醋酸钠的摩尔总量相同，且碳酸氢钠和醋酸钠的摩尔比为(5-8):1。上述制备过程中的搅拌速度为100-150r/min。
[0015] 脱色剂为
活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠溶液质量的2～8％，脱色时间为30～60min。
[0016] 采用上述制备方法制得的头孢哌酮钠具有纯度高，杂质少的优点，采用碳酸氢钠溶液和醋酸钠溶液作为碱剂进行结晶，得到的晶体颗粒适中，粒径可控，且能够完全充分析出晶体，并能够提高头孢哌酮钠的溶解速率，改善了药物利用度。
[0017] 本发明的第二方面，提供一种上述注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
[0018] S1、按照相应的比例称取头孢哌酮钠、舒巴坦钠、谷胱甘肽、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，加水搅拌溶解，
温度控制在20-25℃，再向其中加入磷酸调节溶液pH值为5.0-6.5，得到第一混合溶液；
[0019] S2、向第一混合溶液中加入占第一混合溶液重量2％～4％的活性炭，搅拌混合30min进行脱色处理，再依次采用
滤纸和微孔过滤
膜过滤，得到第二混合溶液；
[0020] S3、将第二混合溶液装入容纳盘中，经
冷冻干燥、
粉碎、过40-80目网筛，送入分装间在A级
层流下采用气流分装机将原药按照不同规格分装在灭菌小瓶中，即得注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂。
[0021] 优选地，所述步骤S3中，分装过程中控制
环境温度为20-24℃，湿度小于32％。
[0022] 与
现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0023] 本发明从
原料药本身入手，进而实现提高药物稳定性，降低降解和聚合反应发生；通过选用特定比旋度的头孢哌酮钠，能够显著提高药物稳定性，特别是澄清度稳定性，使得临床得以安全用药，并加入了谷胱甘肽使得药物具有更好的抗菌效果，同时也减少了舒巴坦钠的用量，减少了舒巴坦钠在体内蓄积，降低了生产成本。本发明中制得的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂产品在色级、澄清度、纯度等质量指标具有较大的提高，且具有优异的稳定性和抗菌效果，能够在阴凉干燥处保存到24个月以上，使得临床得以安全用药。本发明中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法成本低，工艺简单。
附图说明
[0024] 下面结合附图与具体
实施例对本发明作进一步详细说明。
[0025] 图1为本发明中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备工艺
流程图。
具体实施方式
[0026] 实施例1
[0027] 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，包括以下组分：比旋度为-22°的头孢哌酮钠1500g、舒巴坦钠900g、谷胱甘肽100g、磷酸二氢钠30g、磷酸氢二钠100g和氯化钠30g，且粉针剂的pH值为6.0。
[0028] 上述头孢哌酮钠的制备方法如下：
[0029] (1)将头孢哌酮酸加入至丙酮溶液中搅拌至全部溶解，搅拌速度为100-150r/min，温度控制在10-25℃，随后向其中依次加入碳酸氢钠溶液和醋酸钠溶液调节pH值为6.5，得到头孢哌酮钠溶液；其中，头孢哌酮酸的摩尔量与碳酸氢钠和醋酸钠的摩尔总量相同，且碳酸氢钠和醋酸钠的摩尔比为5:1；
[0030] (2)向头孢哌酮钠溶液中加入脱色剂进行脱色处理，再经过滤得到滤液，即为脱色后的头孢哌酮钠溶液；脱色剂为活性炭，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠溶液质量的2％，脱色时间为30～60min；
[0031] (3)将脱色后的头孢哌酮钠溶液升温至20-22℃，在搅拌条件下，缓慢滴加丙酮溶液直至有晶体析出，继续搅拌滴加丙酮5-10min，随后搅拌15-30min，然后在0-5℃下养晶30-40min，过滤洗涤即得湿粉；
[0032] (4)将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空冷抽1-2h，升温至30-40℃真空干燥即得头孢哌酮钠。
[0033] 上述注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法如图1所示，包括以下步骤：
[0034] S1、按照相应的比例称取头孢哌酮钠、舒巴坦钠、谷胱甘肽、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，加水搅拌溶解，温度控制在20-25℃，再向其中加入磷酸调节溶液pH值为5.0-6.5，得到第一混合溶液；
[0035] S2、向第一混合溶液中加入占第一混合溶液重量2％～4％的活性炭，搅拌混合30min进行脱色处理，再依次采用滤纸和微孔过滤膜过滤，得到第二混合溶液；
[0036] S3、将第二混合溶液装入容纳盘中，经冷冻干燥、粉碎、过40-80目网筛，送入分装间在A级层流下采用气流分装机将原药按照不同规格分装在灭菌小瓶中，即得注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，分装过程中控制环境温度为20-24℃，湿度小于32％。
[0037] 实施例2
[0038] 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，包括以下组分：比旋度为-23°的头孢哌酮钠1000g、舒巴坦钠500g、谷胱甘肽50g、磷酸二氢钠10g、磷酸氢二钠10g和氯化钠50g，且粉针剂的pH值为6.5。
[0039] 上述头孢哌酮钠的制备方法如下：
[0040] (1)将头孢哌酮酸加入至丙酮溶液中搅拌至全部溶解，搅拌速度为100-150r/min，温度控制在10-25℃，随后向其中依次加入碳酸氢钠溶液和醋酸钠溶液调节pH值为7.0，得到头孢哌酮钠溶液；其中，头孢哌酮酸的摩尔量与碳酸氢钠和醋酸钠的摩尔总量相同，且碳酸氢钠和醋酸钠的摩尔比为8:1；
[0041] (2)向头孢哌酮钠溶液中加入脱色剂进行脱色处理，再经过滤得到滤液，即为脱色后的头孢哌酮钠溶液；脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠溶液质量的4％，脱色时间为30～60min；
[0042] (3)将脱色后的头孢哌酮钠溶液升温至20-22℃，在搅拌条件下，缓慢滴加丙酮溶液直至有晶体析出，继续搅拌滴加丙酮5-10min，随后搅拌15-30min，然后在0-5℃下养晶30-40min，过滤洗涤即得湿粉；
[0043] (4)将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空冷抽1-2h，升温至30-40℃真空干燥即得头孢哌酮钠。
[0044] 本实施例中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法可参考实施例1。
[0045] 实施例3
[0046] 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，包括以下组分：比旋度为-22°的头孢哌酮钠2100g、舒巴坦钠1000g、谷胱甘肽70g、磷酸二氢钠60g、磷酸氢二钠60g和氯化钠80g，且粉针剂的pH值为6.2。
[0047] 本实施例中头孢哌酮钠的制备方法及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法均可参考实施例1。
[0048] 实施例4
[0049] 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂，包括以下组分：比旋度为-22°的头孢哌酮钠2600g、舒巴坦钠1200g、谷胱甘肽120g、磷酸二氢钠40g、磷酸氢二钠150g和氯化钠60g，且粉针剂的pH值为5.0。
[0050] 本实施例中头孢哌酮钠的制备方法及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法均可参考实施例1。
[0051] 对比例1
[0052] 对比例1为实施例1的对比试验，区别点在于对比例1中未加入谷胱甘肽，其与组分及制备步骤及参数与实施例1相同。
[0053] 对比例2
[0054] 选用市售注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂。
[0055] 试验例
[0056] 稳定性测试：
[0057] 将上述实施例1至实施例4中制备的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂及对比例1和对比例2进行稳定性考察，具体试验过程如下：
[0058] 取按照实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制备的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂及对比例1和对比例2，带
包装放置在温度25℃±2℃
相对湿度60％±10％的环境下保存24个月，其稳定性测试结果见表1；将其待包装放置于温度6℃±2℃相对湿度60％±10％的环境分别保存24个月，其稳定性测试结果见表2。
[0059] 表1
[0060]
[0061] 表2
[0062]
[0063] 由表1中测试结果可知，本实施例1至实施例4及对比例1中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂在温度25℃±2℃相对湿度60％±10％的环境分别保存24个月，其pH值下降约0.2-0.3，头孢哌酮含量下降约1.3-2，变化不明显，而且均在合格范围内，而对比例2中市售注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂在相同的环境下保存24个月后，产品的pH值下降约1.3，头孢哌酮含量下降约3.1％，均不合格(中国药典2005年版二部注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠标准规定，pH值合格范围为3.5-6.5，标示含量头孢哌酮和舒巴坦的合格范围为90.0％-
110.0％)。
[0064] 由表2中测试结果可知，本实施例1至实施例4及对比例1中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂在温度6℃±2℃相对湿度60％±10％的环境分别保存24个月，其pH值及头孢哌酮含量几乎没有变化，而对比例2中市售注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂在相同的环境下保存24个月后，产品的pH值下降约0.5，头孢哌酮含量下降约4.5％，虽也在合格范围内，但是和本发明制备的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂在相比，稳定性还是相差很多。
[0065] 本发明中制得的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂产品在色级、澄清度、纯度等质量指标具有较大的提高，且具有优异的稳定性和抗菌效果，能够在阴凉干燥处保存到24个月以上，使得临床得以安全用药。
[0066] 以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、
变形或替换。
