技术领域
[0001] 本
发明涉及一种包衣膜片及其制备方法，特别是涉及一种可用于快速热塑包衣制剂的包衣膜片及其制备方法。
背景技术
[0002] 对
固体制剂包衣可以实现缓释、肠溶、掩味和防潮等功能。目前工业上通常采用
溶剂包衣，包括
水性包衣和
有机溶剂包衣两类。溶剂的添加，会导致敏感性药物不
稳定性；溶剂的挥发过程耗时耗能；且有机溶剂的使用有安全隐患并导致污染。对固体制剂进行干粉包衣或热塑包衣，可解决溶剂包衣带来的药物稳定性问题和有机溶剂污染问题，而且具有设备简单、操作简便、节省环保、一体化和工业化程度高等优点。
[0003] 现有非溶剂包衣主要包括粉末压制包衣和粉末层层包衣两类。粉末压制包衣是将粉末直接压在内芯外，设备类似压片机。外层粉末颗粒没经塑化融熔，粉末间孔隙大，需要较大包衣增重。粉末层层包衣是在静电
力及液体粘附力的作用下，将粉末包覆在内芯外，经加热老
化成膜。要求粉末具有极细粒径，液体
增塑剂用量较大；且需要层层包衣，逐步才能达到合适的包衣增重。
[0004] 本发明提供了可用于快速热塑包衣制剂的包衣膜片和制备方法，可以很好的解决上述问题。将预先制备的包衣膜片加热
软化，选择机械压、空气压和
离心力等使包衣膜片
变形粘附于制剂内芯表面，融合冷却，得到包衣制剂。通过选择不同材料、
密度和厚度的包衣膜片可以直接得到不同的包衣制剂，实现多种包衣效果。基于包衣膜片的机械性质和包衣制剂的体外释放等指标，进一步研究发现包衣膜片和制备工艺对最终包衣制剂有影响，所以优选了包衣膜片和制备工艺，以充分保证制剂包衣的完整性和功能性。本发明的优点在于：制剂包衣一次成型，不需要层层包衣或逐步包衣，制剂包衣更均匀
质量更可控。整个包衣过程一步完成，简单快速；包衣过程无需任何溶剂，耗能少，无污染。
发明内容
[0005] 为解决现有制药技术中水性包衣和有机溶剂包衣包覆固体制剂时，会导致敏感性药物不稳定，溶剂的挥发过程耗时耗能，且有机溶剂的使用有安全隐患并导致污染等问题。
[0006] 本发明提供了一种一次成型，不需要层层包衣或逐步包衣，包衣过程无需任何溶剂，耗能少，无污染，制剂包衣更均匀、质量更可控的用于快速热塑包衣制剂的包衣膜片及其制备方法。
[0007] 本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
[0008] 一种可用于快速热塑包衣制剂的包衣膜片，其特征在于：所述包衣膜片厚度0.01mm-1mm，由药用
聚合物和增塑剂组成，所述药用聚合物包括缓释聚合物、肠溶聚合物、胃溶聚合物、防潮聚合物中的任意一种或几种；
[0009] 所述增塑剂为
柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400、三乙酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的任意一种或几种的混合。
[0010] 作为优选，所述缓释聚合物为尤特奇RS PO(
丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯＝1∶2∶0.1)、尤特奇RL PO(丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯＝1∶2∶0.2)中的一种或两者的混合物。
[0011] 作为优选，所述尤特奇RS PO和尤特奇RL PO的混合质量比为1∶1-10∶1。
[0012] 作为优选，所述肠溶聚合物为尤特奇L100-55(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯＝1∶1)、Kollicoat MAE 100P(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯＝1∶1)中的一种或两者的混合物。
[0013] 作为优选，所述胃溶聚合物材料为尤特奇EPO(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲胺基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯＝1∶2∶1)。
[0014] 作为优选，所述防潮聚合物为Kollicoat Protect(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)。
[0015] 作为优选，所述增塑剂的用量为聚合物材料质量的5-30％。所述包衣膜片可由混合
热压法或干粉包衣法等无溶剂制膜工艺制备，也可采用常规铺膜法、浸渍法等溶剂制膜工艺制备。
[0016] 作为优选，所述混合热压法制备包衣膜片包括以下步骤：
[0017] 1)聚合物和增塑剂物理混合，填充于热熔
挤出机，在
温度80-160℃，转速60-100rpm的条件下，混合10-20min后挤出；
[0018] 2)将挤出条置于热压机，在温度60-120℃条件下，热压3-10min，得到厚度均匀的包衣膜片。
[0019] 作为优选，所述干粉包衣法制备包衣膜片包括以下步骤：
[0020] 1)液体
喷枪将增塑剂喷于金属板表面，静电喷枪将聚合物喷于金属板表面，重复上述两个步骤直至得到一定厚度的衣膜；
[0021] 2)将衣膜在温度60-100℃的条件下，
固化30-150min，得到厚度均匀的包衣膜片。
[0022] 作为优选，所述溶剂制膜工艺包括以下步骤：将聚合物材料及增塑剂溶解在良溶剂中，将包衣液平铺于平板上，挥干溶剂得到包衣膜片或将平板浸渍于包衣液中，挥干溶剂得到包衣膜片。
[0023] 一种可用于快速热塑包衣制剂的制备方法，其特征在于，
[0024] 1)将包衣膜片置于片剂、胶囊剂和丸剂等制剂内芯表面，加热使其软化：
[0025] 2)施加机械压、空气压或离心力使其变形，直至包衣膜片完全粘附于内芯且
接口处熔合，冷却切割，必要时翻面包衣或继续包衣。
[0026] 作为优选，所述加热温度为100-150℃，时间为1-30min。
[0027] 作为优选，所述机械压的大小为0.01-0.2MPa，施加时间为10-300s。
[0028] 作为优选，所述空气压可采用膜片内减压或膜片外加压。膜内外压差的大小为0.01-0.2MPa，施加时间为10-300s。
[0029] 作为优选，所述离心力的大小为30-1000(×g)，施加时间为10-300s。
[0030] 本发明的有益效果是：
[0031] 本发明提供了一种可用于快速热塑包衣制剂的包衣膜片和制备方法。制剂包衣一次成型，不需要层层包衣或逐步包衣，制剂包衣更均匀质量更可控；整个包衣过程一步完成，简单快速，包衣过程无需任何溶剂，耗能少，无污染。
附图说明
[0032] 图1为可用于快速热塑包衣制剂的典型包衣膜片和制备方法；
[0033] a)肠溶包衣膜片在机械压作用下制备包衣片；
[0034] b)缓释包衣膜片在
真空压作用下制备包衣胶囊；
[0035] c)防潮包衣膜片在离心力作用下制备包衣丸
[0036] 图2为增塑剂用量对包衣膜片强度极限和断裂伸长率的影响；
[0037] 图3为不同热压温度对包衣膜片厚度的影响；
[0038] 图4为不同聚合物的包衣片2h累积释放率。
具体实施方式
[0039] 下面通过具体
实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
[0040] 实施例1：
[0041] 1)以Kollicoat MAE 100P为聚合物，以15％的DBS为增塑剂，以
乙醇/水溶剂为混合溶剂，配制包衣溶液；
[0042] 2)采用平铺法，在金属平板上制备肠溶包衣膜片，挥尽溶剂，得到厚约0.1mm的包衣膜片。
[0043] 将肠溶包衣膜片置于片芯两侧(如图1a)。通100℃热空气5min使膜软化；金属阴模分别从两侧施加0.1MPa机械压，使膜变形包覆于片芯表面；保持30s，保证包衣膜片完全粘附于内芯且接口处完全熔融。切割除去多余包衣膜片，停止通热
风，即得肠溶包衣片。经外观观察，片芯外包衣完整均匀；经2h耐酸实验检测，包衣片剂具有良好的2h耐酸效果。
[0044] 实施例2：
[0045] 1)以尤特奇RS PO∶尤特奇RL PO＝1∶1为聚合物，以TEC为增塑剂，采用干粉包衣法制备缓释包衣膜片；
[0046] 2)液体喷枪将TEC喷于金属板表面，静电喷枪将聚合物喷于金属板表面，控制两者用量比为3∶10；
[0047] 3)重复上述两个步骤4次，将衣膜在70℃条件下固化60min，得到厚约0.3mm的包衣膜片。
[0048] 将缓释包衣膜片置于胶囊芯两侧(如图1b)。红外线加热(60℃，10min)，使膜软化；快速抽真空(膜内外气压差约1个
大气压＝0.1MPa)，使膜变形包覆于胶囊芯表面。保持膜内外气压差200s，保证包衣膜片完全粘附于内芯，且接口处完全熔融。切割除去多余包衣膜片，停止红外线，即得缓释包衣胶囊。经外观观察，胶囊芯外包衣完整均匀；经体外释放实验，包衣胶囊具有24h缓释效果。
[0049] 实施例3：
[0050] 1)以Kollicoat Protect为聚合物，以TEC为增塑剂，采用混合热压法制备防潮包衣膜片；
[0051] 2)聚合物和增塑剂物理混合，填充于热熔挤出机，在120℃，以60rpm，混合15min，挤出直径为2.0mm的长条；
[0052] 将挤出条置于热压机，在100℃条件下，热压10min，得到厚约0.5mm的包衣膜片。
[0053] 将防潮包衣膜片置于丸芯一侧(如图1c)。红外线加热(80℃，10min)，使膜软化；高速旋转产生约800(×g)的离心力，使膜变形完全包覆于丸芯的一侧。离心60s，保证包衣膜片完全粘附于内芯，切割除去多余包衣膜片。停止红外线，得到半边包衣的丸剂。改变包衣方向，重复包衣过程，使膜完全包覆于丸芯的另一侧，且接口处完全熔融，得到完整包衣的防潮包衣丸剂。经外观观察，丸芯外包衣完整均匀；经吸湿实验，包衣丸剂具有良好的防潮效果。离心力由式1计算所得：
[0054] RCF＝1.118×10-5N2r 式1
[0055] (式中RCF表示相对离心力，单位为×g，表示为重力
加速度的倍数；N表示转速，单位为rpm；r表示离心半径，单位为cm。)
[0056] 对比研究1：以尤特奇RS/RL为例，用干粉包衣法做包衣薄片，研究增塑剂用量对膜片强度极限和断裂伸长率的影响
[0057] 将400g尤特奇RS和40g尤特奇RL混合均匀，制成包衣混合粉末。先用液体喷枪喷TEC(0.05g/min，气压5psi)，紧接着静电枪喷包衣混合粉末(0.2g/min，
电压60KV，气压15psi)。重复上述步骤直至聚合物
薄膜到达一定厚度。置于60℃烘箱中固化2h。
[0058] 将制得的聚合物薄膜切成长50.0mm，宽10.0mm的矩形，采用拉伸法测测膜的机械性质。膜的初始宽度为W0和初始厚度为T0；初始长度为L0和断裂伸长为ΔL；断裂力为Fmax。强度极限(σb)和断裂伸长率(εb)由式2-3计算：
[0059]
[0060] εb(％)＝ΔL/L0×100％ 式3
[0061] 由图2可知：增塑剂用量对包衣膜片的强度极限和断裂伸长率影响很大。在上述
处方工艺条件下，增塑剂的用量需要达到15％以上，所得包衣膜片才有良好的断裂伸长率，从而保障快速热塑包衣制剂的包衣均匀性和完整性。
[0062] 对比研究2：以尤特奇RS/RL为例，用混合热压法制备包衣膜片。研究热压温度对包衣膜片厚度的影响
[0063] 将400g尤特奇RS和40g尤特奇RL混合均匀，再加入88g TEC混合，于100℃热熔挤出。将挤出条分别在40、50、60、70和80℃条件下热压5min，得到包衣膜片。
[0064] 由图3可知：热压温度对包衣膜片厚度有明显影响。在上述处方条件下，优选的热压温度为70℃。
[0065] 对比研究3：以溶剂法制备不同聚合物的包衣膜片，研究聚合物种类对包衣完整性的影响
[0066] 分别将60g TEC和PEG 400溶于2000mL无水乙醇中，分别加入300g Kollicoat MAE 100P、尤特奇RL和尤特奇EPO，置于50℃水浴中溶解2h。即得包衣液。将包衣液平铺于特氟龙金属板，室温完全干燥，得到不同聚合物的包衣膜片。
[0067] 称取200g
酒石酸美托洛尔、300g微晶
纤维素、480g乳糖和20g
硬脂酸镁，混合均匀，用7mm浅弧模
冲压片制备片芯(约50mg主药/片)。采用实施例1中的方法，对片芯进行包衣，得到包衣片。
[0068] 采用桨法测定片芯和包衣片的体外释药行为。以500mL纯化水为释放介质，转速为75rpm，温度37±0.5℃，2h后取样10mL，0.45μm微孔滤
膜过滤，274nm处测吸光度。经标准曲线计算浓度，得到2h释药百分率。
[0069] 由图4可知：与片芯相比，包衣片的释药行为完全不同；在上述处方条件下，不同聚合物的包衣膜片，均能制得完整有效的包衣片。聚合物种类对包衣制剂的释药行为有影响。
[0070] 以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出
权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
