用于治疗周围神经痛的、至少包含阿米替林的局部药物组合物
阅读：1080发布：2020-06-01
专利汇可以提供用于治疗周围神经痛的、至少包含阿米替林的局部药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种药物组合物，其包含相对于该组合物总重量的10重量％至30重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐或酯，所述组合物用于局部 治疗 由化疗引起的周围神经痛。，下面是用于治疗周围神经痛的、至少包含阿米替林的局部药物组合物专利的具体信息内容。
1.药物组合物，相对于组合物总重量，其在适用于局部施用的药学上可接受的载体中包含10重量％至30重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于对化疗引起的周围神经痛的局部治疗。
2.根据权利要求1的组合物，其用于通过施用于周围部位(手和脚)上治疗化疗引起周围神经痛。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于相对于组合物总重量，所述组合物包含10重量％至20重量％、优选多于10重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其包含阿米替林作为治疗神经痛的唯一药剂。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其用于在进行化疗之前为了减少或甚至防止化疗引起的周围神经痛的预防性用途。
6.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其用于包括化疗阶段的癌症治疗中，所述组合物在化疗阶段之间给药，以缓解或预防可由化疗引起的神经痛。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其用于包括化疗阶段的癌症治疗中，所述组合物在化疗阶段之前被预防性施用，随后在化疗方案期间以及在化疗方案之间给药，必要时根据神经痛的状态在化疗后继续给药。
8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，所述组合物为水包油的乳剂形式，且至少包含脂肪物质、一种或多种水合活性剂和非离子表面活性剂。
9.根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含一种或多种脂肪物质，优选选自合成油、动物油、矿物油或植物油、硅油、脂肪酸、脂肪醇、蜡、树胶和这些化合物的混合物，更优选地选自矿物油、脂肪酸、蜡和这些化合物的混合物，特别地，所述组合物包含一种或多种矿物油、一种或多种脂肪酸和一种或多种蜡的混合物。
10.根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含一种或多种非离子表面活性剂，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇酯、甘油酯、以及这些化合物的混合物。
11.根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含一种或多种胶凝剂，所述胶凝剂优选选自羧乙烯基聚合物、基于纤维素的衍生物、黄原胶、植物胶、硅酸铝/镁、瓜尔胶、聚丙烯酰胺聚合物、丙烯酸酯共聚物、改性淀粉以及这些化合物的混合物，更优选地选自羧乙烯基聚合物。
12.根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含：
-10重量％至30重量％、优选10重量％至20重量％、更优选多于10重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
-2重量％至8重量％的一种或多种表面活性剂，
-15重量％至25重量％的一种或多种脂肪物质，
-0.1重量％至4重量％的一种或多种胶凝剂，
-7重量％至15重量％的一种或多种水合活性剂，
-任选地0至3重量％的一种或多种防腐剂，
-任选地0至1重量％的一种或多种pH调节剂，
-水。
13.根据权利要求12的组合物，其特征在于所述组合物包含：
-10重量％至30重量％、优选10重量％至20重量％、更优选10.5重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
-2重量％至8重量％的一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇酯、甘油酯和这些化合物的混合物，
-15重量％至25重量％的一种或多种脂肪物质，所述脂肪物质选自矿物油、脂肪酸、蜡和这些化合物的混合物，
-0.1重量％至4重量％的一种或多种胶凝剂，所述胶凝剂选自羧乙烯基聚合物，-7重量％至15重量％的一种或多种水合活性剂，
-任选地0至3重量％的一种或多种防腐剂，
-任选地0至1重量％的一种或多种pH调节剂，
-水。
14.根据权利要求12或13的组合物，其特征在于所述组合物包含：
-10重量％至30重量％、优选10重量％至20重量％、更优选10.5重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
-2重量％至8重量％的一种或多种脱水山梨糖醇酯和一种或多种甘油酯的混合物，-15重量％至25重量％的一种或多种矿物油、一种或多种脂肪酸和一种或多种蜡的混合物，
-0.1重量％至4重量％的一种或多种羧乙烯基聚合物
-7重量％至15重量％的甘油，
-任选地0至3重量％的一种或多种防腐剂，
-任选地0至1重量％的一种或多种pH调节剂，
-水。
15.根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物为乳膏形式。
用于治疗周围神经痛的、至少包含阿米替林的局部药物组
合物
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，其包含相对于该组合物总重量的10重量％至30重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，用于局部治疗由化疗引起的周围神经痛。
[0003] 造成这种损伤的原因有很多，例如外伤，疾病如糖尿病、带状疱疹和晚期癌症，化疗或化学灼伤。周围神经病变可导致病理状态，其特征为持续的自发性疼痛，所述疼痛为表面的(疼痛的灼热或寒冷的感觉)或深度的(压迫或钳制感)阵发性疼痛(电击，刺伤)，其经临床检查还伴随感觉迟钝或相反的痛觉过敏(对有害刺激的反应增强)，异常性疼痛(由非疼痛刺激引起的疼痛)或痛觉过度(在通常非伤害性重复刺激中持续存在的疼痛)。神经病变也可与感官体征有关，例如感觉异常、麻木、瘙痒。
[0004] 化学诱导的神经病尤其常见，其致残且难以治疗。它们是剂量依赖性的。周围神经损伤代表了与化疗毒性相关的大部分神经系统损伤。它是对轴突的直接毒性破坏或脱髓鞘的结果，且是除血液学毒性外最常见的限制因素。
[0005] 因此，在发生化学诱导的神经病之前，将减少化疗的剂量或者甚至停止治疗，从而实际上减少了患者的生存机会。
[0006] 因此，会在下述治疗后观察到神经病变：生物碱类治疗(长春新碱、长春碱、长春瑞滨，其经常导致小纤维损伤)、铂衍生物(奥沙利铂、顺铂、卡铂)、抗拓扑异构酶(VP16)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米，卡非佐米(carfilzomib))、沙利度胺衍生物如来那度胺、紫杉烷类如紫杉酚或紫杉特尔(其会影响大纤维)。免疫疗法治疗后也存在神经病变，例如抗CD20、抗CD30、抗CD38。
[0007] 这种化学诱导的疼痛是根据人们不甚了解的机制发生的，因此一些作者认为这是由于对感觉轴突的直接毒性作用、脱髓鞘或钙代谢受损所致，与例如线粒体(紫杉醇和长春新碱的作用位点)的损害有关
[0008] 因此，已知紫杉烷类干预脊髓神经节、微管、线粒体和神经末梢，铂盐干预髓鞘和离子通道，而生物碱类干预髓鞘和微管。
[0009] 这种神经性疼痛使用常规镇痛治疗通常难以治愈，并导致化疗剂量减少或甚至中断化疗。目前，这种神经性疼痛通常经口服治疗，包括抗抑郁药(阿米替林、度洛西汀、文拉法辛等)和/或抗癫痫药(加巴喷丁、普瑞巴林)。不幸的是，这些全身治疗引起严重副作用(头晕，嗜睡，记忆力减退，口干甚至尿潴留，恶心等)，导致治疗依从性和疼痛控制差，不是很令人满意。
[0010] 这种疼痛主要影响手和脚的末端，并导致患者生活质量受到严重损害，具有功能性无力(impotence)，其可严重至无法行走、抓紧困难、睡眠障碍、抑郁症的发作、甚至自杀倾向。对社会和职业生活的影响也十分严重。
[0011] 疼痛的强度通常被描述为重度，其中患者在视觉模拟评分上将疼痛评估为超过7/10(疼痛评分为0到10)。
[0012] 如上文所述，化疗诱导的神经性疼痛在本质上是中毒，而带状疱疹后的神经病变通常与先前的带状疱疹病毒感染引起的神经损伤有关。受损的神经不再能够正确地将信号从皮肤传输到大脑。三环抗抑郁药是1950年代初发现的化合物。它们被广泛用于治疗各种精神疾病，特别是抑郁症、恐慌症、强迫症、儿童遗尿症、双相情感障碍和多动症。它们也用作止痛药。
[0013] 这些化合物通常通过口服给药。
[0014] 阿米替林是1960年发现的三环抗抑郁药，经常被推荐作为重症抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、一般焦虑症(GAD)、社交恐惧症(SP)、恐慌症、纤维肌痛、慢性肌肉骨骼疼痛、帕金森氏病运动不全、猝倒症、偏头痛、帕金森氏病、更年期的血管舒缩症状、夜间遗尿、经前焦虑障碍(PMDD)、双相情感障碍、贪食症、强迫症(OCD)和神经痛的一线治疗。
[0015] 过去，通常通过使用止痛药来缓解疼痛。口服途径是广泛优选的。
[0016] 然而，与所有三环抗抑郁药相同，口服阿米替林具有许多副作用：与其抗胆碱能效应相关的副作用(有动脉压过低、窦性心动过速或室上性心动过速的风险，在极少数情况下有AVB、视力模糊、口干、皮肤潮红、急性尿潴留或运输减慢)、抗α-肾上腺素能效应相关的副作用(有镇静、低血压、阳痿的风险)、交感神经反射中枢抑制剂或稳定膜的作用相关的副作用(促心率失常作用)。特别是，阿米替林的不可忽视和令人恐惧的影响之一是QT间期延长，其可导致未得到正确监测的患者死亡。
[0017] 特别是，在口服阿米替林治疗糖尿病性神经痛的过程中，报告有镇静、体位性低血压和抗胆碱能效应的案例(尤其参见Kiani等人,Iran J Pharm.Res.2015Fall；14(4):1263-8)。从长远来看，患者报告有记忆力问题，注意力难以集中，对工作质量或日常生活产生重大影响。
[0018] 此外，口服阿米替林的疗效较慢(需要5至7天的治疗才能开始评估该产品的疗效)，疗效因患者而异且不完全。因此，通常需要与镇痛药组合使用以克服这些缺点。
[0019] 另外，由于口服三环类抗抑郁药用于各种精神疾病的用途，因此它们经常损害患者的名誉。
[0020] 考虑到口服治疗的问题，已开始尝试局部治疗。尚未证明阿米替林局部给药对神经痛的疗效。特别的，Thompson等人的文章,"Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain",J.Clin.Pharm.Therm.2015,40,496-503,得出以下结论：对照临床试验表明，局部使用阿米替林对神经痛的治疗无效。
对于患有多发性硬化症并表现出神经痛的患者，使用的最大剂量为5％。同样地，文章"A phase III randomized,placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripheral neuropathy",Support Care Cancer,
2014July；22(7):1807-1814,得出的结论是，包含2重量％的氯胺酮和4重量％的阿米替林的局部用组合物对治疗化疗后的神经痛无效。
对于患有多发性硬化症并表现出神经痛的患者，使用的最大剂量为5％。同样地，文章"A phase III randomized,placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripheral neuropathy",Support Care Cancer,
2014July；22(7):1807-1814,得出的结论是，包含2重量％的氯胺酮和4重量％的阿米替林的局部用组合物对治疗化疗后的神经痛无效。
[0021] 因此，对于化疗引起的神经痛没有令人满意的治疗方法。此外，根据上述III期临床研究，氯胺酮和阿米替林的联合治疗似乎对患有带状疱疹后神经痛的或糖尿病性神经痛的患者产生了效果，但仍无法克服化疗引起的神经痛。
[0022] 此外，尽管这种疼痛具有致残性，但设想的剂量无论是口服还是局部使用，从未超过5％。
[0023] 而且，患有末端(脚和手)神经病变的患者经常表现出受损甚至干裂和干燥的皮肤。
[0024] 因此，本发明的主题提供了一种基于阿米替林的组合物，该组合物在施用于皮肤以治疗周围神经病、尤其是化疗引起的神经病变时是有效的。
[0025] 本发明的主题还是一种基于阿米替林的组合物，该组合物除了克服神经痛之外，还可以使皮肤恢复健康和水润。.
[0026] 本发明的其它主题将通过阅读下述的描述和实施例而变得明显。
[0027] 令人惊讶地发现，对于用于局部施用的药物组合物，其在适合于局部施用的药学上可接受的载体中包含至少10重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，将该组合物局部施用可有效治疗化疗引起的周围神经痛(或CIPN，即化疗引起的周围神经病)。
[0028] 因此，本发明的主题是药物组合物，其在适合局部施用的药学上可接受的载体中包含相对于该组合物的总重量的10重量％至30重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，该组合物用于化疗引起的周围神经痛的局部治疗。
[0029] 根据本发明的组合物的局部施用是对化疗引起的周围神经痛的有效治疗。
[0030] 此外，根据本发明的组合物的局部施用显示出很少的副作用，或者甚至没有显示出副作用。特别地，在组合物的施用部位未观察到皮肤刺激。
[0031] 阿米替林具有下述化学式(I):
[0032]
[0033] 在本发明的上下文中，术语“阿米替林的药学上可接受的盐”是指与药物组合物相容的阿米替林的盐，即旨在施用于人类。特别地，术语“阿米替林的药学上可接受盐”是指阿米替林的水合物、溶剂合物、酸盐例如盐酸盐和阿米替林的笼形包合物。
[0034] 阿米替林盐酸盐是最特别优选的阿米替林盐。
[0035] 如上所述，根据本发明的组合物的局部施用是对化疗引起的周围神经痛的有效治疗。
[0036] 根据本发明的组合物在治疗化疗引起的神经痛中的应用，相对于先前获得的结果，可以获得特别引人注目的结果。因此，其可将根据患者通过简单数字评分分类在4/10到7/10之间的疼痛，在一个月的治疗后使所有患者的疼痛减轻到几乎为零。
[0037] 根据本发明的组合物在化疗引起的神经痛的治疗中的使用使得化疗治疗可以继续进行(由于严重的神经痛，常常不得不中断或暂停该化疗治疗)。
[0038] 因此，本发明的主题还是本发明的组合物在癌症治疗中的用途，该癌症治疗结合了化疗和对于可能由化疗诱导的神经痛的治疗。因此，本发明的组合物可以在化疗方案期间施用，并且因此使治疗可以继续进行。
[0040] 因此，本发明的组合物也可以在开始化疗治疗之前施用，根据本发明的组合物的施用在化疗方案期间和化疗方案之间继续进行，并且根据神经痛的状态，如果必要，在治疗后继续进行。
[0041] 根据本发明的组合物包含相对于组合物总重量的10重量％至30重量％，优选10重量％至20重量％，特别是超过10重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐。
[0042] 特别优选地，阿米替林是根据本发明的组合物中唯一的药学活性剂。
[0043] 在一种优选形式中，该组合物包含上述比例的阿米替林作为唯一的疼痛治疗剂，特别是没有任何其他有时也被推荐用于治疗神经痛的镇痛剂或抗抑郁剂或抗癫痫剂，例如利多卡因、加巴喷丁、普瑞巴林、巴氯芬、辣椒碱、氯胺酮。
[0044] 这对本发明是特别有利的，因为与现有技术相反，单独的阿米替林以至少10重量％的含量显示出在治疗化疗引起的周围神经痛中的良好功效。
[0045] 还值得注意的是，在离体模型中将组合物应用于皮肤外植体导致少于组合物中阿米替林含量的0.1％的阿米替林进入血液中。进入血液的量非常少，可以避免现有技术中针对神经病变的治疗所引起的副作用。特别地，向去甲替林的生物转化很小。
[0046] 根据本发明的药物组合物通常为水包油乳剂形式。
[0047] 这些组合物至少包含脂肪物质、一种或多种水合活性剂和非离子表面活性剂作为必需组分。
[0048] 根据本发明的组合物的油相包含一种或多种脂肪物质。
[0049] 术语“脂肪物质”是指在环境温度(25℃)和大气压(1.013×105Pa)下不溶于水的有机化合物(溶解度小于5重量％，优选小于1重量％，更优选小于0.1重量％)。它们在结构上具有至少一个基于烃的链，其包含至少6个碳原子和/或至少两个硅氧烷基团的序列。另外，脂肪物质在相同的温度和压力条件下一般可溶于有机溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃(THF)、液态凡士林或十甲基环五硅氧烷。
[0053] 作为动物油，可以特别提及羊毛脂、角鲨烯、鱼油和貂油。
[0054] 作为合成油，可以特别提及醇的酯和脂肪酸的酯，例如鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、棕榈酸异丙酯和辛酸/辛酸酯甘油三酯。
[0055] 作为硅油的实例，可以特别提及二甲基硅油和环甲基硅油。
[0056] 作为脂肪酸的实例，可以特别提及硬脂酸和棕榈酸。
[0057] 作为脂肪醇的实例，可以特别提及硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇。
[0058] 作为蜡，可以特别提及蜂蜡(或白蜡)、巴西棕榈蜡和小烛树蜡。
[0059] 作为树胶，可以特别提及硅橡胶。
[0060] 特别优选地，根据本发明的组合物的一种或多种脂肪物质选自矿物油、脂肪酸、蜡和这些化合物的混合物。
[0061] 最特别优选地，根据本发明的组合物包含一种或多种矿物油、一种或多种脂肪酸和一种或多种蜡的混合物。
[0062] 优选地，一种或多种脂肪物质占组合物总重量的15重量％至25重量％，特别优选为占组合物总重量的20重量％至25重量％。
[0063] 根据本发明的组合物还可包含一种或多种表面活性剂，其优选为非离子表面活性剂，并且可以被氧乙烯化或可以不被氧乙烯化。
[0064] 特别优选地，根据本发明的组合物包含一种或多种非氧乙烯化的非离子表面活性剂。
[0065] 根据本发明的组合物还可以包含糖脂自乳化系统，例如脂肪醇和具有10至16个碳原子的烷基葡糖苷的混合物，特别是鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷的混合物。
[0066] 一种或多种非离子表面活性剂可以有利地选自脱水山梨糖醇酯、甘油酯和这些化合物的混合物以及泊洛沙姆。
[0067] 作为脱水山梨糖醇酯，可以特别提及脱水山梨糖醇硬脂酸酯或脱水山梨糖醇油酸酯。
[0068] 作为甘油酯，可以特别提及硬脂酸甘油酯。
[0069] 优选地，根据本发明的组合物包含一种或多种脱水山梨糖醇酯和一种或多种甘油酯的混合物。
[0070] 有利地，可将一种或多种表面活性剂用于根据本发明的组合物中，当其存在时，其占组合物总重量的2重量％至8重量％，优选为2重量％至5重量％。
[0071] 根据本发明的组合物还可包含一种或多种胶凝剂。
[0072] 根据本发明，胶凝剂是当添加到组合物中时会增加所述组合物的粘度的任何化合物，胶凝剂占组合物总重量的0.01重量％至4重量％，优选为0.01重量％至1重量％。
[0073] 通过增加根据本发明的组合物的粘度，所述组合物随时间推移更稳定。
[0074] 可以在根据本发明的组合物中使用的一种或多种胶凝剂优选选自羧乙烯基聚合物(卡波姆)、基于纤维素的衍生物、黄原胶、植物胶、硅酸铝/镁、瓜尔胶、聚丙烯酰胺聚合物、丙烯酸酯共聚物、改性淀粉以及这些化合物的混合物。
[0075] 作为羧基乙烯基聚合物(卡波姆)，可以特别提及Lubrizol出售的Carbopol 981、Carbopol ETD 2020、Carbopol 980、Carbopol Ultrez 10NF和Pemulen TR1。
[0076] 作为基于纤维素的衍生物，可以特别提及羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。
[0077] 作为硅酸铝/镁，可以特别提及Vanderbilt出售的Veegum K和Veegum Ultra。
[0078] 作为聚丙烯酰胺聚合物，可以特别提及聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/Laureth-7混合物，例如由SEPPIC出售的商品，名为Sepigel 305。
[0079] 作为改性淀粉，可以特别提及由Akzo Nobel出售的Structures Solanace。
[0080] 优选地，根据本发明，可以根据本发明使用的一种或多种胶凝剂选自羧乙烯基聚合物(卡波姆)。
[0081] 可以用于根据本发明的组合物的一种或多种胶凝剂，当其存在时，优选占组合物总重量的0.1重量％至4重量％.
[0082] 根据本发明的组合物有利地包含水。
[0083] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含一种或多种水合活性剂。
[0084] 水合活性剂是能够减轻表皮干燥状态的活性剂。
[0085] 因此，术语“水合活性剂”通常是指为了维持角质层的水合而作用于屏障功能的化合物或闭塞性化合物(occlusive compound)。
[0086] 特别可以提及神经酰胺、基于鞘氨基醇的化合物、卵磷脂、糖鞘脂、磷脂、胆固醇及其衍生物、植物甾醇(豆甾醇、β-谷甾醇、油菜甾醇)、1,2-二酰基甘油、4-二氢色原酮、五环三萜、糖胺聚糖、糖、多糖、尿素和甘油。
[0087] 优选地，水合活性剂是甘油。
[0088] 有利地，可用于根据本发明的组合物的一种或多种水合活性剂,当其存在时，其占组合物总重量的7重量％至15重量％。
[0089] 根据本发明的组合物还可包含一种或多种添加剂或添加剂的组合，添加剂选自防腐剂、稳定剂、增香剂和pH调节剂。
[0090] 作为防腐剂，可以特别提及苯氧乙醇。
[0091] 当然，本领域技术人员将选择各种添加剂或添加剂的组合，同时要格外小心，以确保所计划的添加不会损害或几乎不损害与根据本发明的组合物固有的相关性质。
[0092] 当添加剂存在于根据本发明的组合物中时，一般每种添加剂占组合物总重量的0.001重量％至20重量％。
[0093] 在本发明的一个优选实施方案中，组合物包含：
[0094] -10重量％至30重量％、优选10重量％至20重量％、更优选多于10重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
[0095] -2重量％至8重量％的一种或多种非离子表面活性剂，
[0096] -15重量％至25重量％的一种或多种脂肪物质，
[0097] -0.1重量％至4重量％的一种或多种胶凝剂，
[0098] -7重量％至15重量％的一种或多种水合活性剂，
[0099] -任选地0至3重量％的一种或多种防腐剂，
[0100] -任选地0至1重量％的一种或多种pH调节剂，使pH保持在7左右，特别地在6.5至7.5之间，
[0101] -水。
[0102] 这些组合物在治疗化疗引起的神经痛方面特别有效，因为它们不仅可以有效地治疗疼痛，而且还可以恢复在疼痛的末端上经常脱水的皮肤。
[0103] 优选地，一种或多种表面活性剂、脂肪物质、胶凝剂、水合活性剂和防腐剂如上定义。
[0104] 特别优选地，在此实施方案中，根据本发明的组合物包含：
[0105] -10重量％至30重量％、优选10重量％至20重量％、更优选10.5重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
[0106] -2重量％至8重量％的一种或多种非离子表面活性剂，其选自脱水山梨糖醇酯、甘油酯和这些化合物的混合物，或其它可稳定该制剂的表面活性剂：
[0107] -15重量％至25重量％的一种或多种脂肪物质，包括矿物油、脂肪酸、蜡和这些化合物的混合物，
[0108] -0.1重量％至4重量％的一种或多种胶凝剂，包括羧乙烯基聚合物，[0109] -7重量％至15重量％的一种或多种水合活性剂，
[0110] -任选地0至3重量％的一种或多种防腐剂，
[0111] -任选地0至1重量％的一种或多种pH调节剂，
[0112] -水。
[0113] 最特别优选地，在此实施方案中，根据本发明的组合物包含：
[0114] -10重量％至30重量％、优选10重量％至20重量％、更优选10.5重量％至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
[0115] -2重量％至8重量％的多种非离子表面活性剂的混合物，包括一种或多种脱水山梨糖醇酯和一种或多种甘油酯，
[0116] -15重量％至25重量％的一种或多种矿物油、一种或多种脂肪酸和一种或多种蜡的混合物，
[0117] -0.1重量％至4重量％的一种或多种羧乙烯基聚合物(卡波姆)，
[0118] -7重量％至15重量％的甘油，
[0119] -任选地0至3重量％的一种或多种防腐剂，
[0120] -任选地0至1重量％的一种或多种pH调节剂，
[0121] -水。
[0122] 特别地，该实施方案可以减少或甚至消除与阿米替林的吸收有关的副作用，特别是在组合物施用部位的皮肤刺激。
[0124] 最后，该实施方案可以有利地促进阿米替林渗透穿过皮肤而不会进入血流。大部分的阿米替林集中在真皮中。因此而获得了良好的治疗功效和良好的耐受性。
[0125] 根据本发明的组合物的pH优选为5至8，并用NaOH或三乙醇胺类的碱调节。
[0126] 根据本发明的组合物是局部用组合物。
[0127] 根据本发明的组合物可以为液体、糊状或固体形式，并且更特别地为油膏、乳膏、乳剂、软膏剂的形式。优选地，根据本发明的组合物为轻质且油性的乳膏形式。
[0128] 下述实施例说明了根据本发明的组合物和该组合物的优点。然而其不以任何形式代表对本发明的任何限制，只用于说明本发明。实施例
[0129] 实施例1
[0130] 水包油乳剂形式的组合物：
[0131]
[0132] 将如此获得的乳膏，对31例患有化疗引起的周围神经痛的患者的疼痛区域施用，早晚各一次。其被施用于手和脚。
[0133] 在接受治疗的患者中，根据存在神经痛的时间分为三组。
[0134] GR1组(11例患者)在神经痛发生后的一个月内接受治疗。这些患者感到电击、灼热、发麻类型的中度神经痛(视觉模拟评分,VAS＝4/10)。由于这种使人衰弱的疼痛的发生，大多数情况下必须降低化疗剂量，而2例患者则必须停止化疗。应用上述阿米替林乳膏3到5天，100％有效，且完全缓解了疼痛(VAS 0/10).一个月后停止治疗，无复发，可以重新开始化疗或重新增加剂量。
[0135] GR2组，患者(13例)感到灼热、电击、发麻类型的中度至重度末端神经痛(VAS 5至7/10)，受影响区域有“水肿”的感觉。施用10％的阿米替林乳膏，治疗15天后起效(VAS 2-3/
10)。治疗一个月，疼痛在所有患者中消失(VAS 0/10)。作为预防措施，接受过化疗引起的神经病变治疗的患者将继续在整个化疗方案中进行治疗。
10)。治疗一个月，疼痛在所有患者中消失(VAS 0/10)。作为预防措施，接受过化疗引起的神经病变治疗的患者将继续在整个化疗方案中进行治疗。
[0136] GR3组，患者(7例)感到灼热、电击、刺伤、发麻类型的重度神经痛(VAS大于7/10)，受影响区域有“水肿”的感觉。功能性后果严重(手受影响时难以抓握，脚受影响时难以行走，不能穿上封闭式的鞋子，难以在患处穿上衣服)，并且患者表现出与神经痛相关的抑郁综合征。对于后一类患者，治疗开始一个月后，10％的阿米替林乳膏开始起效(VAS降低3点)。治疗持续3个月(VAS小于2/10)。
[0137] 实施例2
[0138] 水包油乳剂形式的组合物：
[0139]
[0140] 乳膏形式的组合物被施用于经历灼热、电击、刺伤、发麻类型的重度神经痛(VAS大于7/10)的患者，其受影响区域有“水肿”的感觉。一个月的治疗中，乳膏的施用提供了很好的疼痛控制(VAS在0至2/10之间)。
[0141] 实施例3:
[0142] 实施例1中的乳膏被施用于5例患有带状疱疹后遗周围神经痛的患者的疼痛区域，早晚各一次。
[0143] 患者感到灼热、电击、发麻类型的中度至重度四肢神经痛(VAS 6至8/10)，受影响区域有“水肿”的感觉。治疗15天后，施用于胸部(4例)和大腿(1例)的乳膏起效(VAS 2-3/10)。治疗一个月时，疼痛在所有患者中消失(VAS 0/10)。患者可停止治疗。
[0144] 实施例4:
[0145] 下述乳膏被制备成水包油乳剂的形式：
[0146]
[0147] 乳膏被施用于患有糖尿病后遗周围神经痛的患者的疼痛区域，早晚各一次。
[0148] 患者感到灼热、电击、刺伤、发麻类型的重度神经痛(VAS大于7/10)，受影响区域有“水肿”的感觉。功能性后果严重(手受影响时难以抓握，脚受影响时难以行走，不能穿上封闭式的鞋子，难以在患处穿上衣服)。治疗开始一个月后，10％的阿米替林乳膏开始起效(VAS降低3点)。治疗持续3个月(VAS小于2/10)。
[0149] 实施例5:
[0150] 对2例患有结肠癌且接受了R-CHOP化疗治疗方案的患者进行治疗，他们在第一个治疗方案后，经历发麻类型的重度手部神经病变，有非常严重的寒冷痛感，VAS 7-8/10。由于神经病变的强度，第二个R-CHOP治疗方案已被推迟。
[0151] 第二治疗方案前7天，在患者手部施用10％的阿米替林乳膏，并在化疗后继续施用7天，没有发生神经病变(VAS 1-2/10没有寒冷痛感)。
[0152] 实施例6:
[0153] 经皮阿米替林的吸收和药理活性代谢物去甲替林的存在的离体研究。
[0154] 将包含10重量％的阿米替林盐酸盐的乳膏状组合物施用于人体皮肤样品。用来自3个不同供体的3个皮肤样本(即9个样本)重复3次实验。将皮肤样品放置在Frantz槽中，并使其表面温度达到32℃±1℃。
[0155] 使用刮刀将含有10重量％的阿米替林盐酸盐制剂均匀分散在每个皮肤样品上，每个槽中加入10mg制剂(相当于5mg/cm2皮肤)。
[0156] 施用后16小时将皮肤样品冲洗干净。
[0157] 将每个皮肤样本用镊子放在吸水纸上(真皮面朝下)。
[0158] 使用胶带去除角质层。
[0159] 去除角质层后，将样品打孔。然后将表皮与真皮分离。每个都放在单独的小瓶中。
[0160] 然后提取各种样品。
[0161] 这些测试发现90.6％至98％的阿米替林残留在皮肤表面。大约有74％的阿米替林存在于真皮中，而只有26％在表皮中。
[0162] 阿米替林的生物利用度为22.5μg。
[0163] 观察到进入血液的阿米替林少于0.1％，并且只有极少的阿米替林被生物转化为去甲替林，约为25ng。
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