一种改性脂质体及其组合物、制备方法与应用
阅读：638发布：2020-05-13
专利汇可以提供一种改性脂质体及其组合物、制备方法与应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于 农药 助剂领域，提供了一种改性脂质体及组合物、制备方法与应用。所述改性脂质体是在催化剂作用下，向反应釜中投入甘油磷脂、甾醇以及多羟基化合物的混合物为起始剂，进行升温脱 水 ，然后通入环 氧 乙烷进行开环聚合，熟化、中和制备而成，所述的多羟基化合物为醇类和醇胺的组合物。本发明同时提供了一种由改性脂质体制备而成的脂质体组合物，其作为农药助剂使用具有入水容易分散、囊泡 稳定性 好，易 生物 降解 ，性质稳定，在靶标上的传导效果好且能够利于药液在靶标上沉积的优点，能够在农药领域广泛应用。，下面是一种改性脂质体及其组合物、制备方法与应用专利的具体信息内容。
1.一种改性脂质体，其特征在于：所述改性脂质体是在催化剂作用下，向反应釜中投入甘油磷脂、甾醇以及多羟基化合物的混合物为起始剂，进行升温脱水，然后通入环氧乙烷进行开环聚合，熟化、中和制备而成，所述的多羟基化合物为醇类和醇胺的组合物。
2.根据权利要求1所述的改性脂质体，其特征在于：所述的醇类包括丙三醇或乙二醇中的任意一种或组合，所述醇胺包括二乙醇胺或三乙醇胺中的任意一种或组合。
3.根据权利要求1或2所述的改性脂质体，其特征在于：所述醇类和醇胺的质量比为(55％～95％)：(5％～45％)。
4.根据权利要求3所述的改性脂质体，其特征在于：所述甘油磷脂包括大豆磷脂、磷脂酸、向日葵磷脂、油菜籽磷脂、芥花籽磷脂、亚麻籽磷脂、蓖麻油磷脂、大豆磷脂加氢衍生物、磷脂酸加氢衍生物、向日葵磷脂加氢衍生物、油菜籽磷脂加氢衍生物、芥花籽磷脂加氢衍生物、亚麻籽磷脂加氢衍生物或蓖麻油磷脂加氢衍生物中的一种或几种组合。
5.根据权利要求4所述的改性脂质体，其特征在于：所述催化剂包括甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种组合；所述甾醇包括β-谷甾醇、β-谷甾烷醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜油甾醇、菜油甾烷醇、麦角甾醇、燕麦甾醇、菜子甾醇、胆固醇中的一种或几种组合。
6.权利要求1～5任意一项所述的改性脂质体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)向反应釜中投入催化剂、81～94％所述的甘油磷脂、5～15％所述的甾醇以及1～4％所述的多羟基化合物的混合物为起始剂；
2)升温脱水，然后控制一定的温度再通入环氧乙烷进行开环聚合、熟化、中和，制备改性脂质体。
7.根据权利要求6所述的改性脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，首先升温至95～105℃脱水1h，然后控制温度至120～150℃，再通入环氧乙烷。
8.一种脂质体组合物，其特征在于：以其重量百分比计，包括89.2～97.8％的权利要求
1所述的改性脂质体，2～10％脂肪酸酯类物质，0.1～0.5％维生素及0.1～0.3％卡松水溶液。
9.权利要求8所述的脂质体组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(a)分别称取所述的改性脂质体、脂肪酸酯类物质、维生素和卡松溶液；
(b)在60～70℃条件下混合搅拌，得到脂质体组合物。
10.权利要求8所述的脂质体组合物的应用，其特征在于：所述脂质体组合物用于制备农药助剂。
一种改性脂质体及其组合物、制备方法与应用
技术领域
背景技术
[0002] 脂质体是由磷脂及附加剂分散于水中而成的球状体。既具有亲水性又具有疏水性,既可以包裹水溶性药物又可以包裹脂溶性药物。水溶性药物被包裹在脂质体的水层结构中,而脂溶性药物或两亲性药物则被包裹在脂质体亲脂基部分或脂质双分子层中。脂质体类似细胞结构，有生物膜的特性和功能，故又称人工生物膜。脂质体剂型具有靶向、缓释、低毒、低残留、对生物体无毒、无副作用等特点。
[0003] 目前，脂质体研究已经在各个制药领域广泛开展，该类药物新剂型已经被广泛的应用于抗癌药物、抗菌药物、抗寄生虫药物、激素类药物、酶、解毒剂、免疫激活剂以及抗结核药物的研究中。另外，因为脂质体具有生物膜的特性和功能，使它不仅作为一种新剂型应用与疾病的治疗和诊断中，而且在生物物理、生物化学、免疫学研究、免疫诊断及化妆品等许多领域中都有应用。随着脂质体技术的不断发展，各种各样新型的脂质体已经被研制出来，如pH敏脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、光敏脂质体、超声波敏脂质体等。同时，这种药物新剂型在农药领域内也得到了一定的发展。申请号为US149516的申请案公开了包封植物营养物脂质体及其在农业中的应用。其公开了以下内容：当该包封植物营养物脂质体施用于植物部位时，包封的营养物质在植物部位缓慢释放一段时间以供植物吸收，或者它们可以由植物以包裹形式摄取。当被吸收到植物结构中时，包封的营养物质可以用于植物全身营养，并且就提高营养效率而言，植物系统内这种营养物质的独特传递是有利的。但是，该脂质体的制备需要用到有机溶剂，特别是二乙醚，本身具有易燃易爆性，同时二乙醚主要用在人体麻醉上，因此使用不当会危害身体健康，污染环境。申请号为US844664的申请案公开了脂质体包裹活性物质以微小液滴形式施用药剂的制剂，特别是用于运输药剂，进入和穿过皮肤和类似材料等天然屏障。该脂质体被示出能自发通过角质层渗透到植物叶的表面深处，同时该脂质体的渗透能力超过含有高浓度表面活性剂的制剂，是成熟的膜流化剂。但是，制备该脂质体中用到了甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、二恶烷等物质，会对人体以及环境造成潜在危害。有报道指出脂质体制剂用于农业，该脂质体制剂包含作为活性成分的农药、杀线虫剂或除草剂，可以被施用至土壤或植物培养基。申请号为US754859的申请案公开了含硼脂质体微囊化的制备方法以及在农药制剂中的应用。该方法涉及将卵磷脂与有机溶剂以特定比混合。在允许混合物沉降后，顶层被保存，而底层被丢弃，制备成卵磷脂储备液。接下来，在所需时间，与一定量的预选活性剂混合形成中间活性剂溶液，当中间活性剂溶液被添加至水中时，形成囊泡。该方法操作简单能广泛适用于田间使用，并且在提高药效上优异的效果。但是该方法用到的有机溶剂N-甲基吡咯烷酮已被列入禁用名单，同时二氯甲烷和丙酮的使用也会到造成环境污染和对生物的潜在危害。申请号为US14180073的申请案公开了富含乙氧基化磷脂的大豆油作为除草组合物中的有效佐剂和杀灭控制杂草生长的方法。但是富含磷脂大豆油中磷脂含量仅为5-30％，这样导致乙氧基化磷脂大豆油中有效成分太低，在存储和运输过程中增加成本，同时因为没有加入甾醇类或者其衍生物，乙氧基化磷脂大豆油入水形成的囊泡，会出现不稳定的现象。
[0004] 综上所述，农药脂质体载药系统中磷脂的分散多采有机溶剂溶解，然后去除底部不容物得到磷脂的饱和有机溶剂，然后溶于水中可以获得囊泡。申请号为US754859的申请案明确指出乙醇是唯一可用于制药工业的溶剂，并且在许多农业应用中是一个问题，因为并非所有农业化合物都可溶于乙醇。此外，乙醇是高度易燃的溶剂，并且关于适当包装易燃材料的昂贵的EPA规定使得乙醇在大多数农业用途中使用是不实际的，这需要较不易燃的溶剂系统。由于这些原因，没有建议在农业制剂中使用乙醇。
发明内容
[0006] 1.要解决的问题
[0007] 针对于现有技术中农药助剂存在的在靶标上的传导效果不佳，囊泡稳定性不好、不利于药液在靶标上沉积问题，本发明利用甘油磷脂，甾醇，多羟基化合物和环氧化合物为原料合成改性脂质体，并利用改性脂质体制备成一种入水容易分散、囊泡稳定性好，易生物降解，性质稳定，在靶标上的传导效果好且能够利于药液在靶标上沉积，能够在农药领域广泛应用的助剂。
[0008] 2.技术方案
[0009] 为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0010] 本发明提供了一种改性脂质体，所述改性脂质体是在催化剂作用下，向反应釜中投入甘油磷脂、甾醇以及多羟基化合物的混合物为起始剂，进行升温脱水，然后通入环氧乙烷进行开环聚合，熟化、中和制备而成，所述的多羟基化合物为醇类和醇胺的组合物。
[0011] 作为本发明更进一步的改进，所述的醇类包括丙三醇或乙二醇中的任意一种或组合，所述醇胺包括二乙醇胺或三乙醇胺中的任意一种或组合。
[0012] 作为本发明更进一步的改进，所述醇类和醇胺的质量比为(55％～95％)：(5％～45％)。优化至一定的质量比范围的作用在于：当醇胺加入过少时，脂质体组合物的阳离子密度较小，不利于药液在靶标上沉积；同样，当醇胺加入过量时，脂质体组合物阳离子密度增强，脂质体组合物体系加入到药液中会增强药液沉积，但是同时也会导致药液的絮凝，产生药害，不利于药液传导。
[0013] 作为本发明更进一步的改进，所述甘油磷脂包括大豆磷脂、磷脂酸、向日葵磷脂、油菜籽磷脂、芥花籽磷脂、亚麻籽磷脂、蓖麻油磷脂、大豆磷脂加氢衍生物、磷脂酸加氢衍生物、向日葵磷脂加氢衍生物、油菜籽磷脂加氢衍生物、芥花籽磷脂加氢衍生物、亚麻籽磷脂加氢衍生物或蓖麻油磷脂加氢衍生物中的一种或几种组合。
[0015] 作为本发明更进一步的改进，所述催化剂包括甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种组合；所述甾醇包括β-谷甾醇、β-谷甾烷醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜油甾醇、菜油甾烷醇、麦角甾醇、燕麦甾醇、菜子甾醇或胆固醇中的一种或几种组合。催化剂用量为总质量的0.1～0.5％。
[0016] 作为本发明更进一步的改进，所述的改性脂质体的制备方法，向反应釜中投入催化剂、81～94％所述的甘油磷脂、5～15％所述的甾醇以及1～4％所述的多羟基化合物的混合物为起始剂，进行升温脱水，然后控制一定的温度内，再通入环氧乙烷进行开环聚合、熟化、中和，制备改性脂质体。
[0017] 作为本发明更进一步的改进，所述步骤2)中，首先升温至95～105℃脱水1h，然后控制温度至120～150℃，再通入环氧乙烷。
[0019] 作为本发明更进一步的改进，本发明提供了一种脂质体组合物，以其重量百分比计，包括89.2～97.8％所述的改性脂质体，2～10％脂肪酸酯类物质，0.1～0.5％维生素及0.1～0.3％卡松水溶液。
[0020] 作为本发明更进一步的改进，所述的脂质体组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
[0021] (a)分别称取所述的改性脂质体、脂肪酸酯类物质、维生素和卡松溶液；
[0022] (b)在60～70℃条件下搅拌30min，得到脂质体组合物。
[0023] 作为本发明更进一步的改进，所述脂质体组合物用于制备农药助剂。
[0024] 作为本发明更进一步的改进，所述维生素为维生素E、维生素C的一种或两者组合物。
[0025] 作为本发明更进一步的改进，所述卡松溶液浓度为2.5～14％。
[0026] 作为本发明更进一步的改进，所述脂肪酸酯类物质包括三羟甲基丙烷脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，季戊四醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸单酯，聚乙二醇脂肪酸双酯，脂肪酸聚氧乙烯醚脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，失水山梨醇脂肪酸，蔗糖脂肪酸酯或通式(1)物质中的一种或者多种；所述通式(1)如图1所示。
[0027] 图1中，其中R为C1-C57直链或支链烷基、不饱和碳氢链、聚合甘油残基、蔗糖残基、山梨醇残基或者失水山梨醇残基；R1，R2，R3相互独立地表示H、CH3或CH2CH3；n1，n2，n3相互独立地表示0-30的整数，n为1-8的整数；Z为C1-C18直链烷基或者为不饱和碳氢链。
[0028] 3.有益效果
[0029] 相比于现有技术，本发明的有益效果为：
[0030] (1)本发明的改性脂质体，是以植物油磷脂，甾醇，多羟基化合物和环氧化合物为原料合成制备而得，其起始剂中引入了多羟基化合物为醇类和醇胺的组合物，所述醇类和醇胺在催化剂的作用下会与甘油磷脂部分酯交换，然后再与环氧乙烷反应，形成阳离子型磷脂乙氧基化物使整个体系阳离子密度增加有助于药物在靶标上的沉积，且对比实验证实本发明的改性脂质体制备的助剂对农药制剂具有更高的药液持留量，而未引入醇胺化合物的对比例1的助剂对农药制剂具有更高的药液持留量相对不明显，同时由本发明的改性脂质体制备成的助剂在各种剂型的农药制剂混合使用的过程中体现出优异的田间防效的增效效果。
[0031] (2)本发明的改性脂质体组合物，对亲水性和亲脂性药物均具有较好的包裹能力，能有效融合靶标作物表面的蜡质层，提高药物在靶标上的吸收、传导，达到减施增效的目的，可以代替或减少其他类型增效剂在农药领域中的应用，且本发明的改性脂质体组合物在水中会自发组装、包裹活性物质，使用时可以直接加入稀释喷雾制剂中，且与各种类型的农药制剂均有良好的兼容性。
[0032] (3)本发明的改性脂质体组合物，作为助剂使用相比于市售助剂B具有更低的接触角，有利于制剂在靶标上的铺展，既有利于制剂在靶标上的持留，又可以避免接触角较小而流失，有助于制剂在靶标上的保留。
[0033] (4)本发明的改性脂质体组合物，作为助剂使用具有以下优点：1)其凝固点小于-10℃，同时在冷水中分散良好，因此，具有较好的使用便捷性；2)良好的流变学效能；3)相对市售助剂B具有较低平衡表面张力，可以提高制剂在靶标上的铺展效果。
[0035] 图1为脂肪酸酯类物质的通式图。
具体实施方式
[0036] 下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
[0037] 实施例1
[0038] 本实施例中的改性脂质体的制备方法，包括以下步骤：
[0039] 将835g含10％磷脂大豆油，130g胆固醇，25g丙三醇，10g二乙醇胺，6.78gKOH(催化剂)，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95～105℃脱水1h，然后控制温度至120～150℃，通入1261g环氧乙烷(EO)，进料温度控制在100～150℃，进料最大压力小于
0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂HAc调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例1。
0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂HAc调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例1。
[0040] 称取例1样品89.2g，与10g吐温80，0.5g维生素E，0.3g卡松溶液。在70℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例1A。
[0041] 对比例1
[0042] 将835g含10％磷脂大豆油，25g丙三醇，6.78gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后控制温度至120-150℃，通入1261gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂HAc，调节pH为5-7。反应结束，得到磷脂乙氧基化产品，样品记为例1a。
[0043] 称取比较例1样品89.2g，与10g吐温80，0.5g维生素E，0.3g卡松。在70℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为对比例1A。
[0044] 实施例2
[0045] 将835g含30％磷脂大豆油，130g胆固醇，25g丙三醇，10g二乙醇胺，6.78gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后控制温度至120-150℃，通入1261gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例2。
[0046] 称取例2样品89.2g，与10g吐温80，0.5g维生素E，0.3g卡松溶液。在70℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例2A。
[0047] 实施例3
[0048] 将835g含50％磷脂大豆油，130g胆固醇，25g丙三醇，10g二乙醇胺，6.78gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后控制温度120-150℃，通入1261gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例3。
[0049] 称取例3样品89.2g，与10g吐温80，0.5g维生素E，0.3g卡松溶液。在70℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例3A。
[0050] 实施例4
[0051] 将810g含70％磷脂大豆油，150g胆固醇，19.38g丙三醇，14.62g三乙醇胺,6g二乙醇胺，8gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后控制温度至120-150℃，通入1673gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例4。
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例4。
[0052] 称取例4样品95.2g，与8gPEG400单油酸酯，0.3g维生素C，0.5g卡松溶液。在70℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例4A。
[0053] 实施例5
[0054] 将910g含70％磷脂大豆油，50.1g胆固醇，37.905g丙三醇，1.995g三乙醇胺乙醇胺，12gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后控制温度至120-150℃，通入2000gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例5。
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例5。
[0055] 称取例5样品97.8g，与2g10聚甘油单月桂酸酯，0.1g维生素C，0.1g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例5A。
[0056] 对比例2
[0057] 将910g含70％磷脂大豆油，50.1g胆固醇，39g丙三醇，0.9g三乙醇胺乙醇胺，12gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后升温至
120-150℃，通入2000gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-
0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为比较例2。
120-150℃，通入2000gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-
0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为比较例2。
[0058] 称取比较例2样品97.8g，与2g10聚甘油单月桂酸酯，0.1g维生素C，0.1g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为比较例2A。
[0059] 实施例6
[0060] 将860g含70％磷脂大豆油，111g胆固醇，15.95g丙三醇，13.05g三乙醇胺，18.3gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后升温至
120-150℃，通入2667gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-
0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例5。
120-150℃，通入2667gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-
0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空
0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例5。
[0061] 称取例6样品97.8g，与2g10聚甘油单月桂酸酯，0.1g维生素C，0.1g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例6A。
[0062] 对比例3
[0063] 将860g含70％磷脂大豆油，111g胆固醇，11.6g丙三醇，17.4g三乙醇胺，18.3gKOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后升温至120-150℃，通入2667gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为比较例6。
[0064] 称取例6样品97.8g，与2g的10聚甘油单月桂酸酯，0.1g维生素C，0.1g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为比较例6A。
[0065] 实施例7
[0066] 将850g含70％磷脂大豆油、蓖麻油磷脂混合物，80g胆固醇，40g豆甾醇，19g丙三醇，3g三乙醇胺，8g二乙醇胺，18.3g甲醇钠，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后升温至120-150℃，通入1830gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例7。
[0067] 称取例7样品93g，与6.7g吐温85，0.1g维生素C，0.2g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例7A。
[0068] 实施例8
[0069] 将880g含70％加氢磷脂大豆油，70g胆固醇，10g豆甾醇，28g丙三醇，7g三乙醇胺5g二乙醇胺，13.3g甲醇钾，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后升温至120-150℃，通入2333gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于
0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂，调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例8。
0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂，调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例8。
[0070] 称取例8样品93g，与6.7g吐温85，0.1g维生素C，0.2g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例7A。
[0071] 实施例9
[0072] 将940g含70％大豆油磷脂、菜籽油磷脂混合物，40g胆固醇，10g菜油甾醇，6g丙三醇，4g三乙醇胺，20gNaOH，投入烷氧基化反应釜中，并置换氮气三次。升温至95-105℃脱水1h，然后升温至120-150℃，通入3000gEO，进料温度控制在100-150℃，进料最大压力小于
0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例9。
0.4MPa；进料完毕。在120-150℃之间熟化，当熟化压力接近0.02MPa时，通入氮气使压力保持在0.15-0.25MPa。当反应釜内压力保持不变，反应结束；需要熟化时间约1-2h。在120-135℃，抽真空0.5-1h，降温70-80℃，加入中和试剂磷酸调节pH为5-7。反应结束，得到改性脂质体产品，样品记为例9。
[0073] 称取例9样品95g，与4.5g吐温85，0.2g维生素C，0.3g卡松溶液。在60℃充分混合搅拌30min，得到外观透明的改性脂质体组合物，样品记为例9A。
[0074] 实施例10
[0075] 通过实验验证上述实施例1A～9A制备得到的改性脂质体组合物的技术效果。
[0076] 改性脂质体组合物性能表征：分别测量本发明实施例1A～9A和市售助剂B的接触角、入水分散性、粘度和平衡张力，尺寸测量。
[0077] 1、接触角
[0078] 先将实施例1A～9A和市售助剂B稀释成质量百分比为0.1％的助剂水溶液，然后分别测量接触角，结果如下表1所示。
[0079] 2、入水分散性
[0080] 先将实施例1A～9A和市售助剂B在0℃冷水中稀释成质量百分比为0.1％的助剂水溶液，观察配制过程中和市售助剂B入水分散效果，结果如下表1所示。
[0081] 3、粘度
[0082] 采用纺锤体测定本发明实施例1A～9A和市售助剂B(商品名称为安融乐)，助剂粘度，纯样品的粘度在TA Instruments的TA ARG2流变计上测量，结果如下表1所示。
[0083] 4、平衡表面张力
[0084] 先将实施例1A～9A和市售助剂B稀释成质量百分比为0.1％的助剂水溶液，然后在25.0℃±0.1℃表面张力测量用配有Wilhelmy板的Kruss模型K10ST张力计进行测量，结果如下表1所示。
[0085] 表1本发明改性脂质体组合物与市售助剂对比结果
[0086]
[0087] 由表1的数据得知，本发明实施例1A～9A制备得到的助剂相比于市售助剂B具有更低的接触角，有利于制剂在靶标上的铺展，最低接触角为41.7°，既有利于制剂在靶标上的持留，又可以避免接触角较小而流失，有助于制剂在靶标上的保留；
[0088] 本发明实施例1A～9A的助剂其凝固点小于-10℃，同时在冷水中分散良好，因此，具有较好的使用便捷性。同时，本发明实施例1A～9A的助剂展示高粘性，具有良好的流变学效能；本发明实施例1A～9A的助剂相对市售助剂B助剂均有较低平衡表面张力，提高了制剂在靶标上的铺展效果。
[0089] 5、尺寸测量
[0090] 脂质体的粒度特性和尺寸分布D90使用动态光散射(DLS)仪器测量。样品用pH为7.2磷酸盐缓冲液稀释1:50，在所述缓冲液中制备脂质体D90结果如表2所示。
[0091] 表2脂质体D90分布
[0092]
[0093] 由表2中的数据得知，1A-9A在缓冲溶液中自发形成均匀脂质体，脂质体的D90在150nm-15980nm之间，因此，改性脂质体组合物作为桶混助剂可以很好地适应各种不同活性物粒子尺寸的剂型。
[0094] 实施例11
[0095] 本实施例为实施例与对比例制备助剂和市售助剂B(商品名称为安融乐)对农药制剂药液持留量差异对比试验分析，药液持留量对比试验的药剂选择20％草铵膦SL。
[0096] 测试方法：将实施例1A、5A、6A与对比例1A、对比例2A、对比例3A和市售助剂B制备得到的助剂分别按照400×、300×、200×稀释，药剂按照1500×稀释。可采用二次稀释法，先配置10×助剂稀释液，再配置150×药剂稀释液，待充分搅拌后，配置三份两者的混合液，再分别加入3倍、2倍、1倍的清水，搅拌均匀即可。然后，取直径30mm培养皿置于万分之一天平，归零以后，采用直径16mm打孔器，截取约2cm2圆形的植物叶片，先称取并记录叶片质量，用尖嘴镊子夹取叶片蘸取配置好的待测药液，重复浸润10s，悬空静置10s，置于培养皿内称取叶片持液质量。可得出药液持留量差异结果如下表3所示。
[0097] 表3药液持留量差异结果
[0098]
[0099]
[0100] 由表3的实验结果可得知：本发明制备得到的助剂有助于农药制剂药液持留量的增加；在相同条件下，添加本发明助剂的制剂药液持留量均比对比例1A添加的制剂药液持留量更高；主要原因在于：本发明在起始剂中加入了醇类和醇胺的组合物，所述醇类和醇胺在催化剂的作用下会与甘油磷脂部分酯交换，然后再与环氧乙烷反应，形成阳离子型乙氧基化磷脂，最终制备形成的阳离子脂质体组合物有利于药液在靶标上的沉积。但是，当醇胺加入过少时，脂质体组合物的阳离子密度较小，不利于药液在靶标上沉积；同样，当醇胺加入过量时，脂质体组合物阳离子密度增强，脂质体组合物体系加入到药液中会增强药液沉积，但是同时也会导致药液的絮凝，产生药害，不利于药液传导。同时因为市售助剂B的有效含量仅为3％左右，因此在高倍数稀释的情况下，持留量不如对比例1A，但是要比清水的持留量要高。
[0101] 实施例12
[0102] 本实施例为本发明的实施例与对比例对脂质体稳定试验
[0103] 分别将本发明实施例1A-3A和比较例1A释成质量百分比为0.2％的助剂水溶液，然后分别测量囊泡D90喷雾前后和24h前后粒径的变化，结果如下表4。
[0104] 表4囊泡D90喷雾前后和24h前后粒径变化
[0105]
[0106] 由表4中的数据得知，实施例1A，实施例2A，实施例3A，比较例1A喷雾前后脂质体D90的变化率分别为3.77％，5.26％，6.3％和18.1％。24h前后脂质体粒径的变化率分别为1.88％，1.75％，4.37％和15.1％。从数据中可以看出实施例1A，实施例2A，实施例3A的脂质体粒径变化均小于对比例1A的喷雾前后脂质体粒径的变化。这主要是因为当稀释液高速通过喷头形成液膜，液膜会受到撕裂的力形成雾滴，此时脂质体微囊会受到来自不同方向的撕裂力。因此，当脂质体稳定性较弱时就会破裂，形成粒径更小的微囊。如果此时有包裹活性物质就会泄露，达不到有效传递活性物质到靶标的作用。1A，2A和3A在水溶液形成的脂质体囊泡的稳定要高于对比例1A，因此喷雾前后D90变化不大。同样的道理，因为1A，2A，3A脂质体囊泡的在水中的稳定性也高于对比例1A，所以，放置24h后粒径变化均小于对比例1A。
[0107] 实施例13
[0108] 本实施例为实施例与对比例及市售助剂的药液桶混稳定性实验对比
[0110] 测试方法：分别生测本发明实施例1A～9A和对比例1A～3A、市售助剂B分别按照表2所示稀释倍数进行稀释并与药剂制备成为桶混药液；将桶混药液置于100ml尖底具塞量筒中，静置1h观察其有无浮膏沉淀现象，对没有浮膏沉淀的记为合格，否则为不合格，结果如下表5所示。
[0111] 表5药液桶混稳定性实验结果
[0112]
[0113] 由表5数据可得知：本发明实施例1A～9A制备得到的助剂与20％呋虫胺悬浮剂、350g/L吡虫啉悬浮剂、10％精喹禾灵水乳剂、11％阿维·乙螨唑悬浮剂、10％氰氟草酯乳油均有良好的兼容性，而对比例1A～3A以及市售助剂桶混稳定性合格的剂型品种均少于本发明合成的助剂。
[0114] 实施例14
[0115] 田间防效实验
[0116] 一)20％呋虫胺OD的田间防效实验
[0117] 20％呋虫胺OD(可分散油悬浮剂)防治稻纵卷叶螟Cnaphalocrocis medinalis Guenee(鳞翅目螟蛾科幼虫)3～4龄害虫的田间药效试验，采用试验指标1A等增效助剂对比20％呋虫胺OD单用，结果如下表6所示。
[0118] 表620％呋虫胺OD的田间防效实验结果
[0119]
[0120] 生测表6结果表明，在桶混20％呋虫胺OD防治水稻田鳞翅目害虫的应用中，增效助剂3A、1A、7A、6A、2A的防效与其他处理相比达到95置信限的极显著差异，认为增效作用明显；5A、8A、9A、4A、与市售B样品防效略高于对照，具有一定的增效作用；对比例1A、2A、3A增效作用不明显，且因为造成药液絮凝沉淀，防效不及未添加助剂的对照组。
[0121] 二)10％氰氟草酯EC(乳油)田间防效实验
[0122] 10％氰氟草酯EC(乳油)防治水稻田千金子Leptochloa chinensis(L.)Nees(禾本科千金子属杂草)3～5叶期苗后茎叶喷雾开展田间试验，采用试验指标1A等增效助剂对比10％氰氟草酯EC单用，结果如下表7所示。
[0123] 表710％氰氟草酯EC田间防效实验结果
[0124]
[0125] 生测表7结果表明，在桶混10％氰氟草酯EC防治水稻田苗后杂草的应用中，增效助剂4A、9A、3A、5A的防效与其他处理相比达到95置信限的极显著差异，认为增效作用明显；2A、6A、1A、8A、对比例1A、对比例2A与市售B样品防效略高于对照，具有一定的增效作用；实施例7A、对比例3A增效作用不明显，且因为对比例3A造成药液絮凝沉淀，防效不及未添加助剂的对照组。
[0126] 三)50％甲基硫菌灵WP的田间防效实验
[0127] 50％甲基硫菌灵WP(可湿性粉剂)防治苹果轮纹病，病原：贝林格葡萄座腔菌梨生专化型B.berengeriana f.sp.piricola。果实膨大期前10天喷雾一次，连续3次，采用试验指标1A等增效助剂对比50％甲基硫菌灵WP单用，结果如下表8所示。
[0128] 表850％甲基硫菌灵WP的田间防效实验结果
[0129]
[0130]
[0131] 生测表8结果表明，在桶混50％甲基硫菌灵WP防治苹果轮纹病的应用中，增效助剂实施例5A、3A、1A、2A、4A、6A的防效与其他处理相比达到95置信限的极显著差异，认为增效作用明显；实施例8A、9A的防效略高于对照，具有一定的增效作用；实施例7A、对比例1A、2A、3A与市售B增效作用不明显，甚至有减效作用，说明这几个助剂对研磨粒度较大的固体形态农药制剂的增效作用不明显，且因为易造成絮凝沉淀，防效不及未添加助剂的对照组。
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