环肽类化合物及其作为药物的用途
阅读：526发布：2020-05-18
专利汇可以提供环肽类化合物及其作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)化合物或其可药用的盐，在式(I)中，变量R1、R2、R3、R4、R5和A-B如本文所定义，其为非免疫抑制性、亲环素结合性、mPTP阻断剂，因此可以用于 预防 或 治疗 下列 疾病 或病症：例如HCV感染、中 风 、多重硬化症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、 局部缺血 / 再灌注 损伤和心 力 衰竭。，下面是环肽类化合物及其作为药物的用途专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其可药用的盐：
其中 A-B为-CH = CH、邸2邸2或环丙基
R1为C 烧氧基或任选被C 烧氧基取代的C 烧基； R2为 (i) - 0H、-CN、-C (0) NRR，、-NRC (0) R15、-0C (0) NRR，、-NR9ri°、-SOsRia、-SANRR，、- ORia、 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（C1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-CN、 (C1-C4)烧基-C(0)NRR，、（C1-C4)烧基-NRC(0)R15、（C1-C4)烧基-0C(0)NRR，、（C1-C4)烧 基-NR9rw、（C1-C4)烧基-SARia、（C1-C4)烧基-SANRR'、（C1-C4)烧基-ORia或（C1-C4)烧 基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧 基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4面代烧基、C如7环烧基、任选被C 1-C4烧氧 基取代的C1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； (ii) 含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8兀杂环或咕-〔4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述 螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中所述 螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (iii) 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0 的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代烧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原 子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代烧基取代； Ria为 (a)Ci-C4烧基、（C 1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-C1-C4烧氧基、（C 2-C4)烧 基-NR9rw、-C0NRR'、（C1-C4)烧基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8
元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（= 0)、-S 做 2 (C1-C4)烧基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4 面代烧基、C 3-C,环烧 基、任选被C1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； 化）含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中 所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (C)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3 个选自N、S和0的杂原子的4-8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 -3个选自N、S或0 的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代烧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原 子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代烧基取代； R为H、任选被至少一个面素、哲基或烧氧基取代的Ci-Ce烧基； R'为任选被面素取代的Ci-Ce烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂 原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素和 C1-C4烧基；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-OH、CN、-0(Ci-C4) 烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧基、-C(0) (C1-C4)烧基、-C(0)2(Ci-C4)烧基、C1-C4 面代 烧基、C3-C7环烧基、任选被C 1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的 杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个面素或C1-C4烧基取代；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 -3个选自N、S或0的杂原子的4 - 6元杂环烧基，其中所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取 代；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中 所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧氧基取代；或其中所述杂 环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基 任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧代（=0)或C 1-C4面代烧基取代； R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S(Ci-Ce烧基）； R4为C 1-C4烧基； R5为H、（C i_Ce)烧基，所述烧基任选被一或多个面素、-P做（ORa) (ORb)、哲基、Ci_4烧氧 基、-C (0) OR。、-NRaRb、-N肥(0) ORa或 CN 取代； Ra和Rb独立为H或Ci_C4烧基，或Ra和Rb可W-起形成含有1 - 3个选自N、S、P和0 的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； R7为H或C 烧基； R8为H或C 烧基;或 R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素和C1-C4烧基； R9为H、C 1-C4烧基，所述烧基任选被一或多个面素、一或多个哲基、C 1-C4烧氧基、5 - 6 元杂芳基或5 - 6元杂环取代； RW为H、C 1-C4烧基，所述烧基任选被一或多个面素、C 1-C4烧氧基或一或多个哲基取代； R"为任选被面素取代的C i-Ce烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原 子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代。
2. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，其具有下列式II结构或为其可药用的盐：
其中Ri、R2、R3和R 4如权利要求1所定义。
3. 权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中： R2为 (i) - 0H、-CN、-C (0) NRR，、-NRC (0) R15、-0C (0) NRR，、-NR9ri°、-SOsRia、-SANRR，、- ORia、 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（C1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-CN、 (C1-C4)烧基-C(0)NRR，、（C1-C4)烧基-NRC(0)R15、（C1-C4)烧基-0C(0)NRR，、（C1-C4)烧 基-NR9rw、（C1-C4)烧基-SARia、（C1-C4)烧基-SO2NRR'、（C1-C4)烧基-ORia或（C1-C4)烧 基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧 基、-C做（C1-C4)烧基、-C做2 (C1-C4)烧基、C1-C4面代烧基、C如7环烧基、任选被C 1-C4烧氧 基取代的C1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； (ii) 含有l-3个选自N、S和0的杂原子的4-8元杂环或（Cl-C4)烧基-含有l-3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述 螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中所述 螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (iii) 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -
3个选自N、S和0的杂原子的4 - S元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0 的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代烧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原 子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代烧基取代； Rla为 (a)Ci-C4烧基、（C 1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-C1-C4烧氧基、（C 2-C4)烧 基-NR9rw、-C0NRR'、（C1-C4)烧基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（= 0)、-S 做 2 (C1-C4)烧基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4 面代烧基、C 3-C,环烧 基、任选被C1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； 化）含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中 所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (C)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3 个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 - 3个选自N、S或 0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧 基或C1-C4烧氧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元 杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、氧代（=0)或 C1-C4面代烧基取代； R为H、任选被至少一个面素、哲基或烧氧基取代的Ci-Ce烧基； R'为任选被面素取代的Ci-Ce烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂 原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素和 C1-C4烧基；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-OH、CN、-0(Ci-C4) 烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧基、-C(0) (C1-C4)烧基、-C(0)2(Ci-C4)烧基、C1-C4 面代 烧基、C3-C7环烧基、任选被C 1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的 杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个面素或C1-C4烧基取代；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个 选自N、S或0的杂原子的4 - 6元杂环烧基，其中所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代； 或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中 所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧氧基取代；或其中所述杂 环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基 任选被面素、烧基、C 1-C4烧氧基、氧代（=0)或C 1-C4面代烧基取代； R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S (C i-Ce烧基）； R4为C 1-C4烧基； R7为H或C 烧基； R8为H或C 烧基;或 R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； R9为H、C 1-C4烧基，所述烧基任选被一或多个面素、一或多个哲基、C 1-C4烧氧基或5 -6元杂芳基取代； RW为H、C 1-C4烧基，所述烧基任选被一或多个面素、C 1-C4烧氧基或一或多个哲基取代； 并且 R"为任选被面素取代的C i-Ce烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原 子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代。
4.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中： R2为 (i) - 0H、-CN、-C (0) NRR，、-NRC (0) R15、-0C (0) NRR，、-NR9ri°、-SOsRia、-SANRR，、- ORia、 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（C1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-CN、 (C1-C4)烧基-C(0)NRR，、（C1-C4)烧基-NRC(0)R15、（C1-C4)烧基-0C(0)NRR，、（C1-C4)烧 基-NR9rw、（C1-C4)烧基-SARia、（C1-C4)烧基-SANRR'、（C1-C4)烧基-ORia或（C1-C4)烧 基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧 基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4面代烧基、C如7环烧基、任选被C 1-C4烧氧 基取代的C1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； (ii) 含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8兀杂环或咕-〔4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述 螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中所述 螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (iii) 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0 的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代烧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原 子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代烧基取代； Ria为 (a)Ci-C4烧基、（C 1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-C1-C4烧氧基、（C 2-C4)烧 基-NR9rw、-C0NRR'、（C1-C4)烧基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（= 0)、-S 做 2 (C1-C4)烧基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4 面代烧基、C 3-C,环烧 基、任选被C1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； 化）含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中 所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (C)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3 个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 - 3个选自N、S或 0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧 基或C1-C4烧氧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元 杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、氧代（=0)或 C1-C4面代烧基取代； R为H、任选被至少一个面素、哲基或烧氧基取代的Ci-Ce烧基； R'为任选被面素取代的Ci-Ce烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂 原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素和 C1-C4烧基；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-OH、CN、-0(Ci-C4) 烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧基、-C(0) (C1-C4)烧基、-C(0)2(Ci-C4)烧基、C1-C4 面代 烧基、C3-C7环烧基、任选被C 1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的 杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个面素或C1-C4烧基取代；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个 选自N、S或0的杂原子的4 - 6元杂环烧基，其中所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代； 或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中 所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧氧基取代；或其中所述杂 环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基 任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧代（=0)或C 1-C4面代烧基取代； R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S(Ci-Ce烧基）； R4为甲基； R7为H或C 1-C4烧基； R8为H或C 烧基;或 R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； R9为H、C 1-C4烧基，所述烧基任选被一或多个面素、一或多个哲基、C 1-C4烧氧基或5 -6元杂芳基取代； RW为H、C 1-C4烧基，所述烧基任选被一或多个面素、C 1-C4烧氧基或一或多个哲基取代； 并且 R"为任选被面素取代的C 1-C4烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原 子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代。
5.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中： R2为 (i) - 0H、-CN、-C (0) NRR，、-NRC (0) R15、-0C (0) NRR，、-NR9ri°、-SOsRia、-SANRR，、- ORia、 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（C1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-CN、 (C1-C4)烧基-C(0)NRR，、（C1-C4)烧基-NRC(0)R15、（C1-C4)烧基-0C(0)NRR，、（C1-C4)烧 基-NR9rw、（C1-C4)烧基-SARia、（C1-C4)烧基-SANRR'、（C1-C4)烧基-ORia或（C1-C4)烧 基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧 基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4面代烧基、C如7环烧基、任选被C 1-C4烧氧 基取代的C1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； (ii) 含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8兀杂环或咕-〔4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述 螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中所述 螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (iii) 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0 的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代烧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原 子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代烧基取代； Ria为 (a)Ci-C4烧基、（C 1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-C1-C4烧氧基、（C 2-C4)烧 基-NR9rw、-C0NRR'、（C1-C4)烧基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（= 0)、-S (0) 2 (C1-C4)烧基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4 面代烧基、C 如7环烧 基、任选被C1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； 化）含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中 所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (C)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3 个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 - 3个选自N、S或 0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧 基或C1-C4烧氧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元 杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、氧代（=0)或 C1-C4面代烧基取代； R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S(Ci-Ce烧基）； R4为甲基； R7为H或C 1-C4烧基； R8为H或C 烧基;或 R7和R 8-起形成含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4-8元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代。
6. 前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R 1为任选被C 1-C4烧氧基取 代的C1-C4烧基。
7. 权利要求1 - 6中任一项的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式Ilia或 mb代表或为其可药用的盐：
其中： Rla为 (a)Ci-C4烧基、（C 1-C4)烧基-OH、（C1-C4)烧基-C1-C4烧氧基、（C 2-C4)烧 基-NR9rw、-C0NRR'、（C1-C4)烧基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)烧基、氧代（= 0)、-S (0) 2 (C1-C4)烧基、-C (0) (C1-C4)烧基、-C (0) 2 (C1-C4)烧基、C1-C4 面代烧基、C 如7环烧 基、任选被C1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； 化）含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 -3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 6元杂环，其中 所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代；或 (C)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C1-C4)烧基-含有1 - 3 个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 - 3个选自N、S或 0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧 基或C1-C4烧氧基取代；或其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元 杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、氧代（=0)或 C1-C4面代烧基取代； R为H、任选被至少一个面素、哲基或烧氧基取代的Ci-Ce烧基； R'为被面素取代的Ci-Ce烧基任选、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂 原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素和 C1-C4烧基；或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；面素、-OH、CN、-0(Ci-C4) 烧基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)烧基、-C(0) (C1-C4)烧基、-C(0)2(Ci-C4)烧基、C1-C4 面代 烧基、C3-C7环烧基、任选被C 1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基和含有1 - 3个选自N、S和0的 杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个面素或C1-C4烧基取代；或
R和R'与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元 杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烧基或含有1 - 3个 选自N、S或0的杂原子的4 - 6元杂环烧基，其中所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代； 或 R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -8元杂环，其中所述杂环与含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中 所述稠合的杂环任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧氧基取代；或其中所述杂 环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基 任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4烧氧基、氧代（=0)或C 1-C4面代烧基取代； R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S(Ci-Ce烧基）； R7为H或C 烧基； R8为H或C 烧基;或 R7和R 8-起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； R9为H、任选被一或多个面素或一或多个哲基取代的C 1-C4烧基； RW为H、任选被一或多个面素或一或多个哲基取代的C 1-C4烧基；并且 R"为任选被面素取代的C 1-C4烧基、C 1-C4烧氧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原 子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代。
8.权利要求1 - 4的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IVa或IVb代表或 为其可药用的盐：
其中： R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；OH、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S (C i-Ce烧基）； X 为 0、NRi°i或 CR1°2riw; P为〇、1或2 ; q为0、1或2 ; U为1、2或3 ; Riw为-S 做 2(Ci-C4)烧基、 -C(0) (C1-C4)烧基、 -C 做 2(Ci-C4)烧基、 -(：1-〔4面代烧基、 -C3-C7环烧基、 -任选被C1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基，或 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个 面素或C1-C4烧基取代； R…2为H、-OH、CN、-0(Cl-C4)烧基、-S(0)2(Cl-C4)烧基、-C(0)(Cl-C4)烧基、-C(0)2(Cl-C4) 烧基、C1-C4面代烧基、C 3-C,环烧基、C 1-C4烧基或含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的
4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个面素或C1-C4烧基取代； Riw为H、面素、-OH、CN、-C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧基；或 RW2和Riw一起形成氧代基团；或 RW2和R 一起形成螺环，其中所述螺环为3 _ 6元环烧基或含有1 _ 3个选自N、S和 0的杂原子的4 - 6元杂环，其中所述螺环任选被面素或C1-C4烧基取代； 於°4为面素、-OH、-CN、-0 (C1-C4)烧基、C1-C4面代烧基或任选被C1-C4烧氧基取代的C1-C4 烧基； t为0、1或2 ; RW1和R -起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的5 - 6元稠合的杂环，其中 所述稠合的杂环任选被面素、烧基、C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧氧基取代；或 Rial和R 1〇4一起形成含有1 一 3个选自N、s和0的杂原子的5 - 6元稠合的杂芳基，其 中所述稠合的杂芳基任选被面素、C1-C4烧基、C 1-C4面代烧基或C 1-C4烧氧基取代； rim和另一个R 可W一起形成桥。
9. 权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中： R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S (C i-Ce烧基）； X为0或NRiw P为1 ; q为1 U为1 ; Riw为C 1-〔4面代烧基、C如7环烧基、任选被C 1-C4烧氧基取代的C 1-C4烧基或含有1个 选自N和0的杂原子的4 - 5元杂环； 於°4为面素、-OH、-CN、-0 (C1-C4)烧基、C1-C4面代烧基或任选被C1-C4烧氧基取代的C1-C4 烧基； t为0或1。
10. 权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中：
R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；OH、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S (C i-Ce烧基）。
11.权利要求1 - 4的化合物或其可药用的盐，其中；
R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；OH、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r 嘴 S (C i-Ce 烧基）。
12. 权利要求1 - 4的化合物，其中；
R3为Ci-Ce烧基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代；0H、0(Ci-C4烧 基）、-nr7r嘴 S (C i-Ce烧基）。
13. 前述权利要求中任一项的化合物，其中；
14. 药用组合物，该药用组合物包含权利要求1 - 13中任一项的化合物或其可药用的 盐和可药用的载体。
15. 联合药物组合物，该组合物包含： 治疗有效量的权利要求1 - 13中任一项的化合物或其可药用的盐，和 选自下列的一或多种治疗活性药物；干扰素、利己韦林和利己韦林类似物、HCV NS3蛋 白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、核巧和非核巧NS化抑制剂、HCV NS4a括抗剂、化R-7激动 剂、HCV IRES抑制剂、药动学增强剂、抗纤维化药物或其混合物。
16. 在个体中调节亲环素类活性的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的权利要求 1 - 13中任一项的化合物或其可药用的盐。
17. 在个体中治疗由亲环素类活性介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予个体治 疗有效量的权利要求1 - 13中任一项的化合物或其可药用的盐。
18. 权利要求17的方法，其中所述疾病或病症选自HCV感染、中风、多重硬化症、皿V感 染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和屯、力衰竭。
19. 权利要求1 - 13中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
20. 权利要求1 - 13中任一项的化合物或其可药用的盐在生产用于在个体中治疗由亲 环素类活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
21. 权利要求1 - 13中任一项的化合物或其可药用的盐在个体中治疗由亲环素类活性 介导的疾病或病症中的用途。
22. 权利要求21的用途，其中所述疾病或病症选自HCV感染、中风、多重硬化症、皿V感 染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和屯、力衰竭。
23. 权利要求22的用途，其中所述疾病或病症选自HCV感染、皿V感染或HPV感染。
环肽类化合物及其作为药物的用途
技术领域
[0001] 本发明提供了新的环肽类化合物，包含此类化合物的药用组合物以及使用此类化 合物治疗下列疾病或病症的方法：例如HCV感染、中风、多重硬化症、HBV感染、HPV感染、哮 喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和心力衰竭。
背景技术
[0002] 细胞亲环素类的肽基脯氨酰基顺-反异构酶对于肝细胞中肝炎C病毒（HCV)的有 效复制而言是必不可少的。大量的数据（包括临床证据）支持下列观点：能够抑制亲环素 活性的化合物可以作为治疗HCV的有益药物。这些药物可以通过与NS5A和NS5B病毒蛋白 相互作用并且抑制病毒复制复合物的适当装配和功能而起作用。最近，已发布的数据也说 明，某些亲环素抑制剂可以通过抑制细胞脂质的运输或者增加内源性干扰素的产生而发挥 抗病毒作用。
[0003] 被研宄的大多数类别的亲环素抑制剂在结构上与免疫抑制剂环孢菌素A (CsA)有 关。自从发现CsA后，已经鉴定了多种类似物，其能够有效地结合并抑制亲环素类，但是缺 乏CsA通过与磷酸酶结合从而导致免疫抑制的能力。具体地讲，CsA衍生物例如Debio 025 和Scy-635为CsA的非免疫抑制类似物，有证据显示，当给予HCV-感染患者时其能够减少 病毒的复制。
[0004] 尽管这些药物是有效的，但是人们仍然需要鉴别和开发新的亲环素抑制剂，用于 治疗HCV和其它疾病。例如，已有报道，由于其具有抑制各种肝转运蛋白的能力，Deb025导 致高胆红素血症。肝转运蛋白的抑制也可能导致不良的药物之间的相互作用。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明旨在提供非免疫抑制性亲环素抑制剂，其能够降低由于肝转运蛋白或代谢 酶受到抑制而可能存在的不良反应，包括高胆红素血症或药物_药物相互作用。除了其可 以用作治疗HCV感染的有效药物外，预期此类化合物还可以用于治疗中风、多重硬化症、 HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和心力衰竭。
[0007] -方面，提供了式（I)化合物或其可药用的盐：
[0008]
[0009] 这些化合物可以用于治疗，其中：
[0010] A-B 为-CH = CH、012012或环丙基
[0012] R2 为
[0013] (i) - OH、-CN、-C (0) NRR'、-NRC (0) R15、-OC (0) NRR'、-NR9R10、-S02Rla、-S0 2NRR'、-〇Rla、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（CfC；)烷基-OH、（CrC4)烷 基-CN、（C「C4)烷基-C (0) NRR'、（C「C4)烷基-NRC (0) R15、（C「C4)烷基-0C (0) NRR'、（C「C4) 烷基-NR9R1(I、（C「C 4)烷基-S02Rla、（C「C4)烷基-S02NRR'、（C「C4)烷基-0俨或（C「C4)烷 基-含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代：卤素、HCN^CKCfC；)烷基、氧代（=0)、-S(0) 2(CrC4)烷 基、-C (0) (C「C4)烷基、-C (0) 2 (Q-C；)烷基、卤代烷基、C 3-C7环烷基、任选被C「C4烷氧 基取代的Ci-C；烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个卤素或CfC4烷基取代；
[0014] (ii)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中 所述螺环任选被卤素或(^-(；烷基取代；或
[0015] (iii)含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（C「C4)烧基-含 有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被齒素烷基、C「(；烷 氧基、氧代（=〇)或(^-(；卤代烷基取代；其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂 原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、烷基、C 氧基、 氧代（=〇)或<^-(：4卤代烷基取代；
[0016] R1%
[0017] (a)(^-(^烧基、（C fC4)烧基-OH、（CfCj 烧基-CfQ烧氧基、（C 2_C4)烧 基-NR9R1Q、-C0NRR'、（C「C 4)烷基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（Q-C；)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4-8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0(&-(；)烷基、氧代（= 0)、-s(0) 2 (c「c4)烷基、-c(0) (c「c4)烷基、-c(0) 2 (c「c4)烷基、c「c4 齒代烷基、c3-c7环烷 基、任选被Ci-C；烷氧基取代的Ci-C；烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0018] (b)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代， 其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环， 其中所述螺环任选被卤素或CfC4烷基取代；或
[0019] (c)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 一 3个选自 N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被卤素、&-(；烷基、C 烷氧基、氧代（=0)或(^-(；卤代烷基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0 的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、C 氧基、氧代（=〇)或(^-(：4卤代烷基取代；
[0020] R为H、任选被至少一个卤素、羟基或烷氧基取代的Ci-Ce烷基；
[0021] R'为任选被卤素取代的Q-C；烷基、C 烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素和C「C4烧基；或
[0022] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子 的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、-0H、 CN、-〇(CrC4)烷基、氧代（=Oh-SWJCfC；)烷基、-C(0) (CrC4)烷基、-CWJCfC；)烷 基、卤代烷基、C3-C7环烷基、任选被Cft；烷氧基取代的Cft；烷基和含有1 - 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个卤素或Ci-C；烷基取 代；或
[0023] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的 4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有 1 一 3个选自N、S或0的杂原子的4 一 6元杂环烷基，其中所述螺环任选被卤素或(^-(；烷 基取代；或
[0024] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的 4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合， 其中所述稠合的杂环任选被卤素、CfC4烷基、Ci-C；烷氧基、氧代（=0)或(^-(；卤代烷基 取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中 所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、C 烷氧基、氧代（=0)或C 卤代烷基取 代；
[0025] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0026] #为CrC4烷基；
[0027] R5为H、（C乂）烷基，所述烷基任选被一或多个卤素、-P(0) (0Ra) (0Rb)、羟基、（V4 烷氧基、-c(0) 0Ra、-NRaRb、-NHC(0) 01^或CN取代；
[0028] Rb独立为11或(：1工4烷基，或以和Rb可以一起形成含有1 一 3个选自N、S、P 和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0029] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0030] R8为H或C rC4烷基；或
[0031] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素和烷基；
[0032] R9为H、C「C4烷基，所述烷基任选被一或多个齒素、一或多个羟基、C「(；烷氧基、 5 - 6元杂环基或5 - 6元杂环取代；
[0033] R1(l为H、C ft；烷基，所述烷基任选被一或多个齒素、C 氧基或一或多个羟基 取代；
[0034] R15为任选被卤素取代的C 烷基、C 烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0035] 另一方面，提供了治疗选择下列的疾病或病症的方法：HCV感染、中风、多重硬化 症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和心力衰 竭。
[0036] 另一方面，提供了药用组合物，该组合物含有有效量的式I化合物和可药用载体， 其中所述有效量是能够有效治疗选自下列疾病或病症的量：HCV感染、中风、多重硬化症、 HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和心力衰竭。
[0037] 本发明涉及化合物、含有所述化合物的药用组合物及其使用方法。本发明还涉及 可以用作亲环素结合剂和线粒体渗透性转换孔（mPTP)阻断剂的化合物。适合的疾病和病 症包括HCV感染、中风、多重硬化症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局 部缺血/再灌注损伤和心力衰竭。
[0039] 定义
[0040] 本说明书中使用的术语具有下列意义：
[0041] "任选取代的"是指所述基团可以在一或多个位置上被其后所列示的基团的任何 一种或任何组合所取代。
[0042] 本文中使用的"齒代"或"齒素"可以是氟、氯、溴或碘。
[0043] 本文中使用的的"Q-C；-烷基"表示具有1 一 8个碳原子的直链或支链烷基。如 果指定了不同数目的碳原子，例如(：6或(：3，则该定义可以进行相应地修改。因此，例如 烷基"可以表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
[0044] 本文中使用的"Ci-C；-烷氧基"表示具有1 一 6个碳原子的直链或支链烷氧基。 如果指定了不同数目的碳原子，例如(：6或(：3，则该定义可以进行相应地修改。因此，例如 "Ci-c;-烷氧基"可以表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基 和叔-丁氧基。
[0045] 本文中使用的卤代烷基"表示具有1 一 4个碳原子的直链或支链烷基，其 中是指至少一个氢被卤素取代。如果指定了不同数目的碳原子，例如(：6或C 3，则该定义可 以进行相应地修改。因此，例如"Ci-C；-卤代烷基"可以表示其中至少一个氢被卤素取代 的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基，例如其中当卤素为氟时： CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3gSc CF 3CF2CF2CF2-〇
[0046] 本文中使用的"C3-C8-环烷基"是指3 - 8个碳原子的饱和的单环烃环。此类基 团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指定了不同数目的碳原子，例如(： 6或 C3,则该定义可以进行相应地修改。
[0047] "4-至8-元杂环基"、"5-至6-元杂环基"、"3-至10-元杂环基"、"3-至14-元 杂环基"、"4-至14-元杂环基"和"5-至14-元杂环基"分别是指4-至8-元、5-至6-元、 3-至10-元、3-至14-元、4-至14-元和5-至14-元杂环环，其含有1 一 7、1 一 5或1 一 3个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是饱和的或者是部分饱和的。杂环基团可以在杂原子 或碳原子上连接。术语"杂环基"包括单环基团、稠合环基团和桥基团。此类杂环基的示例 包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、 四氢吡喃、1，4-二氧六环、1，4-氧硫杂环己烧、8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛烧、3, 8-二氮杂双 环[3. 2. 1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3. 2. 1]辛 烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷、2, 5-二氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷、氮杂环丁烷、 ethylenedioxo、氧杂环丁烧（oxtane)或噻挫。
[0048] "杂芳基"为完全不饱和的（芳族）环。术语"杂芳基"是指5 - 14元单环-或双 环-或三环-芳族环系，其具有1 一 8个选自N、0或S的杂原子。一般来讲，所述杂芳基为 5 - 10元环系（例如，5 - 7元单环或8 - 10元双环）或5 - 7元环系。典型的杂芳基基 团包括呋喃、异三唑、噻二唑、5恶二唑、吲唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-或3-噻吩基、2-或3-呋 喃基、2-或3-吡咯基、2_、4-或5-咪唑基、3_、4-或5-吡唑基、2_、4-或5-噻唑基、3_、4-或 5-异噻唑基、2-、4_或5- 5恶唑基、3-、4_或5-异5恶唑基、3-或5-(1，2, 4-三唑基）、4_或 5- (1，2、3-三唑基）、四唑基、三嗪、嘧啶、2_、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3_、4-或5-吡 嗪基、2-吡嗪基和2_、4-或5-嘧啶基。
[0049] 术语"羟基"包括携有_ 0H的基团。
[0051] 本文中使用的术语"螺环"包括3-至6-环烷基或4-至6-杂环，其可以任选如定 义中所述被取代。Q为适当的取代基，其定义与本文中权利要求中的变量不同。螺环基团的 非限定性示例为：
[0052]
[0053] 本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，在各个实施方案中指定的特征可 以与其它指定的特征组合以提供其它实施方案。
[0054] 在另一个实施方案中，提供了式（II)化合物或其可药用的盐，其中R1、!? 2、!?3和R4 如上所定义，
[0056] 在另一个实施方案中，描述了如上所述的式（I)或（II)化合物，其中：
[0057] R1 为-〇CH3;
[0058] R3为甲基、乙基、异丙基、
[0059]并且
[0060] R4为-CH3或 CH2CH3。
[0061] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中：
[0062] R2 为
[0063] (i) - OH、-CN、-C (0) NRR'、-NRC (0) R15、-OC (0) NRR'、-NR9R1CI、-S02Rla、-S0 2NRR'、-〇Rla、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（CfC；)烷基-OH、（CrC4)烷 基-CN、（C「C4)烷基-C (0) NRR'、（C「C4)烷基-NRC (0) R15、（C「C4)烷基-0C (0) NRR'、（C「C4) 烷基-NR9R1(I、（C「C 4)烷基-S02Rla、（C「C4)烷基-S02NRR'、（C「C 4)烷基-0俨或（C「C4)烷 基-含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代：卤素、HCN^CKCfC；)烷基、氧代（=0)、-S(0) 2(CrC4)烷 基、-C (0) (C「C4)烷基、-C (0) 2 (Ci-C；)烷基、Ci-C；卤代烷基、c 3-c7环烷基、任选被c「C4烷氧 基取代的Ci-C；烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个卤素或CfC4烷基取代；
[0064] (ii)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中 所述螺环任选被卤素或(^-(；烷基取代；或
[0065] (iii)含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（C「C4)烧基-含 有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被齒素烷基、C「(；烷 氧基、氧代（=〇)或(^-(；卤代烷基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的 杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被齒素、烧基、C 卤代 烧基、(^-(]4烧氧基或氧代（=0)取代；
[0066] 1^为
[0067] (a)(^-(^烧基、（C fCj 烧基-〇H、（CfCj 烧基-CfQ烧氧基、（C 2_C4)烧 基-NR9R1Q、-C0NRR'、（C「C 4)烷基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（Q-C；)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0(&-(；)烷基、氧代（= 0)、-S (0) 2 (C「C4)烷基、-C (0) (C「C4)烷基、-C (0) 2 (C「C4)烷基、C「C4 齒代烷基、C 3-C7环烷 基、任选被烷氧基取代的C 烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0068] (b)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代， 其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环， 其中所述螺环任选被卤素或CfC4烷基取代；或
[0069] (c)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被卤素、&-(；烷基、C ^仏卤 代烷基或(^-(；烷氧基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烧基、Ci-Q烧氧基、氧代（=0) 或(^-(；卤代烷基取代；
[0070] R为H、任选被至少一个卤素、羟基或烷氧基取代的Ci-Ce烷基；
[0071] R'为任选被卤素取代的Q-C；烷基、C 烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素和 C「C4烧基；或
[0072] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子 的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、-OH、 CN、-〇(CrC 4)烷基、氧代（=Oh-SWJCfC；)烷基、-C(0) (CrC4)烷基、-CWJCfC；)烷 基、卤代烷基、C 3-C7环烷基、任选被C ft；烷氧基取代的C ft；烷基和含有1 - 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个卤素或Ci-C；烷基取 代；或
[0073] R和R'与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的4 一 6元杂环烷基，其中所述螺环任选被卤素或烷基取 代；或
[0074] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的 4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合， 其中所述稠合的杂环任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代；或其中所 述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂 芳基任选被卤素、烷基、C ft；烷氧基、氧代（=0)或C ^(^卤代烷基取代；
[0075] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-NR7R8和 S (C rC6烷基）；
[0076] #为CrC4烷基；
[0077] R7为H或CrC4烷基；
[0078] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0079] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代；
[0080] R9为H、C「C4烷基，所述烷基任选被一或多个齒素、一或多个羟基、C「(；烷氧基或 5 - 6元杂环取代；
[0081] R1(l为H、C ft；烷基，所述烷基任选被一或多个齒素、C 氧基或一或多个羟基 取代；并且
[0082] R15为任选被卤素取代的Ci-C；烷基、C 烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0083] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中：
[0084]R2 为
[0085] (i) -OH、-CN、-C(0)NRR'、-NRC(0)R15、-OC(0)NRR'、-NR9R10、-S02Rla、-S02NRR'、-〇Rla、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（CfC；)烷基-OH、（CrC4)烷 基-CN、（C「C4)烷基-C(0)NRR'、（C「C4)烷基-NRC(0)R15、（C「C4)烷基-OC(0)NRR'、（C「C4) 烷基-NR9R1(I、（C「C4)烷基-S02Rla、（C「C4)烷基-S02NRR'、（C「C4)烷基-0俨或（C「C4)烷 基-含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代：卤素、HCN^CKCfC；)烷基、氧代（=0)、-S(0)2(CrC4)烷 基、-C(0) (C「C4)烷基、-C(0) 2 (Q-C；)烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、任选被C「C4烷氧 基取代的Ci-C；烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个卤素或CfC4烷基取代；
[0086] (ii)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中 所述螺环任选被卤素或(^-(；烷基取代；或
[0087] (iii)含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（C「C4)烧基-含 有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被齒素烷基、C「(；烷 氧基、氧代（=〇)或(^-(；卤代烷基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的 杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、CrQ烷氧 基、氧代（=〇)或(^-(：4卤代烷基取代；
[0088] 1^为
[0089] (a)CrC4烷基、（C「(；）烷基-OH、（C rC4)烷基烷氧基、（C 2-C4)烷 基-NR9R1Q、-C0NRR'、（C「C4)烷基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（Q-C；)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0(&-(；)烷基、氧代（= 0)、-S (0) 2 (C「C4)烷基、-C (0) (C「C4)烷基、-C (0) 2 (C「C4)烷基、C「C4 齒代烷基、C 3-C7环烷 基、任选被烷氧基取代的C 烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0090] (b)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代， 其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环， 其中所述螺环任选被卤素或CfC4烷基取代；或
[0091] (c)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被卤素、&-(；烷基、C^仏卤 代烷基或(^-(；烷氧基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烧基、Ci-Q烧氧基、氧代（=0) 或(^-(；卤代烷基取代；
[0092] R为H、任选被至少一个卤素、羟基或烷氧基取代的Q-C；烷基；
[0093]R'为任选被卤素取代的Q-C；烷基、C 烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素和 C「C4烧基；或
[0094] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子 的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、-OH、 CN、-〇(CrC 4)烷基、氧代（=Oh-SWJCfC；)烷基、-C(O) (CrC4)烷基、-CWJCfC；)烷 基、卤代烷基、C 3-C7环烷基、任选被C ft；烷氧基取代的C ft；烷基和含有1 - 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个卤素或Ci-C；烷基取 代；或
[0095] R和R'与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的4 一 6元杂环烷基，其中所述螺环任选被卤素或烷基取 代；或
[0096] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1一3个选自N、S和0的杂原子的 4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合， 其中所述稠合的杂环任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代；或其中所 述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂 芳基任选被卤素、烷基、C ft；烷氧基、氧代（=0)或C ^(^卤代烷基取代；
[0097] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和 s (c rc6烷基）；
[0098] R4为甲基；
[0099] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0100] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0101] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代；
[0102] R9为H、C ft；烷基，所述烷基任选被一或多个卤素、一或多个羟基、C「(；烷氧基或 5 -6元杂环取代；
[0103] R1(l为H、C i-C；烷基，所述烷基任选被一或多个齒素、C 氧基或一或多个羟基 取代；并且
[0104] R15为任选被卤素取代的ci-C；烷基、C烷氧基或含有1一3个选自N、S和0的 杂原子的4一7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0105] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中：
[0106] R2 为
[0107] (i) - OH、-CN、-C (0) NRR'、-NRC (0) R15、-0C (0) NRR'、-NR9R1CI、-S02Rla、-S0 2NRR'、-〇Rla、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环、（CfC；)烷基-OH、（CrC4)烷 基-CN、（C「C4)烷基-C (0) NRR'、（C「C4)烷基-NRC (0) R15、（C「C4)烷基-0C (0) NRR'、（C「C4) 烷基-NR9R1(I、（C「C 4)烷基-S02Rla、（C「C4)烷基-S02NRR'、（C「C4)烷基-0俨或（C「C4)烷 基-含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个 选自下列基团的取代基取代：卤素、HCN^CKCfC；)烷基、氧代（=0)、-S(0) 2(CrC4)烷 基、-C (0) (C「C4)烷基、-C (0)2(Q-C；)烷基、卤代烷基、C 3-C7环烷基、任选被C「C4烷氧 基取代的Ci-C；烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环 任选被一或多个卤素或CfC4烷基取代；
[0108] (ii)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中 所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中 所述螺环任选被卤素或(^-(；烷基取代；或
[0109] (iii)含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（CrC4)烧基-含 有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被齒素烷基、C「(；烷 氧基、氧代（=〇)或(^-(；卤代烷基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的 杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、CrQ烷氧 基、氧代（=〇)或(^-(： 4卤代烷基取代；
[0110] R1%
[0111] (a)(^-(^烧基、（CfC4)烧基-OH、（CfCj烧基-(^-(^烧氧基、（C2_C4)烧 基-NR9R1Q、-C0NRR'、（C「C4)烷基-C0NRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（Q-C；)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0(&-(；)烷基、氧代（= 0)、-S(0) 2 (C「C4)烷基、-C(0) (C「C4)烷基、-C(0) 2 (C「C4)烷基、C「C4 齒代烷基、C3-C7环烷 基、任选被烷氧基取代的C 烷基和含有1一3个选自N、S和0的杂原子的4一7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0112] (b)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代， 其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环， 其中所述螺环任选被卤素或CfC4烷基取代；或
[0113] (c)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被卤素、&-(；烷基、C^仏卤 代烷基或(^-(；烷氧基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烧基、Ci-Q烧氧基、氧代（=0) 或(^-(；卤代烷基取代；
[0114] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-NR 7R8和 S (C rC6烷基）；
[0115] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0116] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0117]R7和R8-起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述 杂环任选被一或多个卤素或CfC4烷基取代；
[0118] R4为甲基。
[0119] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中R1为任选被^-仏 烷氧基取代的CfC 4烷基。
[0120] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中R1为甲基。
[0121] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中所述化合物由式 Ilia或Illb表示或为其可药用的盐：
[0123] 这些化合物可以用于治疗，其中：
[0124] Rla^j
[0125] (a)CrC4烷基、（C rC4)烷基-OH、（CrC4)烷基 _(；-(；烷氧基、（C 2_C4)烷 基-NR9R1Q、-CONRR'、（C「C4)烷基-CONRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（Q-C；)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0(&-(；)烷基、氧代（= 0)、-S (0) 2 (C「C4)烷基、-C (0) (C「C4)烷基、-C (0) 2 (C「C4)烷基、C「C4 齒代烷基、C 3-C7环烷 基、任选被烷氧基取代的C 烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0126] (b)含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（CrC4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代， 其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环， 其中所述螺环任选被卤素或CfC4烷基取代；或
[0127] (c)含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（CrC4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选与含有1 一 3个选自N、 S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合，其中所述稠合的杂环任选被卤素、&-(；烷基、C^仏卤 代烷基或(^-(；烷氧基取代；或其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烧基、Ci-Q烧氧基、氧代（=0) 或(^-(；卤代烷基取代；
[0128] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0129] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0130] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0131]R7和R8与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代；
[0132] R9为ICi-C；烷基，所述烷基任选被一或多个卤素或一或多个羟基取代；
[0133] R1(l为H、C 烷基，所述烷基任选被一或多个卤素或一或多个羟基取代；并且
[0134]R15为任选被卤素取代的C烷基、C烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0135] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0136] Rla^J
[0137] (a)(^-(^烧基、（CfC4)烧基-OH、（CfCj烧基-CfQ烧氧基、（C2_C4)烧 基-NR9R1Q、-CONRR'、（C「C4)烷基-CONRR'、含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8 元杂环或（Q-C；)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中所述 杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0(&-(；)烷基、氧代（= 0)、-S(0) 2 (C「C4)烷基、-C(0) (C「C4)烷基、-C(0) 2 (C「C4)烷基、C「C4 齒代烷基、C3-C7环烷 基、任选被烷氧基取代的C 烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7 元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0138] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0139] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0140] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0141]R7和R8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0142] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0143] 1^为
[0144] (a)含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环或（C「C4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列 基团的取代基取代：卤素、_〇H、CN、-0%-(；)烷基、氧代（=烷基、-C(0) (C「C4)烷基、-C(0)2(C「C4)烷基、C「C4卤代烷基、C3-C7环烷基、任选被C「C4烷氧基取代的 烷基和含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一 或多个卤素或CfC4烧基取代；
[0145] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-NR7R8和S(CrC6烷基）；
[0146] R7为 11或(：1-(；烷基；
[0147] R8为H或C「C4烷基；或
[0148] R7和R8与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0149] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0150] Rla为含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环或（CfC4)烷基-含有 1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被一个螺环基团取代， 其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环， 其中所述螺环任选被卤素或CfC4烷基取代；或
[0151] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0152] R7为H或CrC4烷基；
[0153] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0154] R7和R8与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0155] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0156] 俨为（C「C4)烷基-OH、（C「C4)烷基-(^、烷氧基、（C「C4)烷基-NR9R1(I、（CfC；) 烷基-CONRR'；
[0157] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-NR7R8和S(CrC6烷基）；
[0158] R为H、任选被至少一个卤素、羟基或烷氧基取代的Q-C；烷基；
[0159] R'为任选被卤素取代的Q-C；烷基、C 烷氧基或含有1 一 3个选自N、S和0的 杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素和C「C4烧基；或
[0160] R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子 的4 一 8元杂环，其中所述杂环任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：卤素、-0H、 CN、-〇(CrC4)烷基、氧代（=Oh-SWJCfC；)烷基、-C(0) (CrC4)烷基、-CWJCfC；)烷 基、Ci-C；卤代烷基、C3-C7环烷基、任选被Ci-C；烷氧基取代的Ci-C；烷基和含有1 - 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被至少一个卤素或Ci-C；烷基取 代；或
[0161]R和R'与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 8元杂环，其中所述杂环被一个螺环基团取代，其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的4 一 6元杂环烷基，其中所述螺环任选被卤素或烷基取 代；或
[0162]R和R'与它们所连接的氮一起形成一个含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的 4 一 8元杂环，其中所述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂环稠合， 其中所述稠合的杂环任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代；或其中所 述杂环与含有1 一 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元杂芳基稠合，其中所述稠合的杂 芳基任选被卤素、烷基、C ft；烷氧基、氧代（=0)或C^(^卤代烷基取代；
[0163] R7为H或CrC4烷基；
[0164] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0165] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代；
[0166] R9为H、任选被一或多个卤素或一或多个羟基取代的C ft；烷基；
[0167] R1(l为H、任选被一或多个卤素或一或多个羟基取代的C ft；烷基。
[0168] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0169] 俨为-(C「C4)烷基-NR9R10;
[0170] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0171] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0172] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0173] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代；
[0174] R9为H、任选被一或多个卤素或一或多个羟基取代的C ft；烷基；
[0175] R1(l为H、任选被一或多个卤素或一或多个羟基取代的C ft；烷基。
[0176] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0177]R1% _(C「C4)烷基-含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 8元杂环，其中 所述杂环任选被卤素、烷基、Cft；烷氧基、氧代（=0)或C^(^卤代烷基取代；
[0178] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-NR7R8和S(CrC6烷基）；
[0179] R7为 H 或 C rC4烷基；
[0180] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0181] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0182] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0183]RlaSH、-CH3、_CH2CH3、
[0184]
[0185] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-NR 7R8和 S (C rC6烷基）；
[0186] R7为 11或(：1-(；烷基；
[0187] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0188] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0189] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0190] RlaSH、-CH3、_CH2CH 3、
[0191]
[0192] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0193] R7为H或CrC4烷基；
[0194] R8为 11或(：1-(；烷基；或
[0195] R7和R 8与它们所连接的氮一起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 - 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或烷基取代。
[0196] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0197] Rla*H、-CH3、_CH2CH3、、
[0199] R3为甲基、乙基、异丙基、
[0200] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（Ilia)或（Illb)化合物，其中：
[0204] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中所述化合物由式 IVa或IVb表示或为其可药用的盐：
[0205]
[0206] 这些化合物可以用于治疗，其中：
[0207] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0208] X 为 NR1。1 或 CR 1CI2R103;
[0209] p为0、1 或2;
[0210] q 为 0、1 或 2;
[0211] u 为 1、2 或 3;
[0212] R1Q1 为-S(O) 2(CrC4)烷基、-C(O) (C「C4)烷基、-C^JCfC；)烷基、CrC4卤代烷 基、c3-c7环烷基、Ci-C；烷基、含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所 述杂环任选被一或多个卤素或CfC4烷基或任选被C 烷氧基取代的C烷基取代；
[0213] R1。2为 H、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、-S (0) 2 (C「C4)烷基、-C (0) (C「C4)烷 基、-C (0) 2 (CrQ)烷基、C「C4齒代烷基、C 3-(：7环烷基、C「C4烷基或含有1 - 3个选自N、S 和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0214] R1(l3为H、卤素、-0H、CN、-C「C4卤代烷基或C「C4烷基；或
[0215] R1Q2和R1(13-起形成氧代基团；或
[0216] R1(l2和R1(13-起形成螺环基团，其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中所述螺环任选被卤素或烷基取代；
[0217] R1(l4为卤素、-OH、-CN、_0(C「C4)烷基、Q-C；卤代烷基或任选被CrC4烷氧基取代 的q-c;烷基；
[0218] t 为 0、1或 2;
[0219]R1(l1和R1(14-起形成含有1 一 3个选自N、S和0的杂原子的5 - 6元稠合的杂环， 其中所述稠合的杂环任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代；或
[0220]R1。1和R1(14-起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的5 - 6元稠合的杂芳 基，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、ci-c;卤代烷基或ci-c;烷氧基取代；
[0221] R1(l4和另一个R1(14可以一起形成桥。
[0222] 在另一个实施方案中，其中所述化合物由式IVa或IVb表示或为其可药用的盐：
[0224] 这些化合物可以用于治疗，其中：
[0225] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0226] X为 0、NR1。1或CR1CI2R103;
[0227]p为0、1 或2;
[0228] q 为 0、1或 2;
[0229]u 为 1、2 或 3;
[0230] R1。1为-S(O) 2(C「C4)烷基、
[0231] -C(O) (C「C4)烷基、
[0232] -C(0)2(CrC4)烧基、
[0233] -C「C4卤代烷基、
[0234] -C3-C735F烧基、
[0235] _任选被C「C4烷氧基取代的C「C4烷基，或
[0236] 含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的4 -7元杂环，其中所述
[0237] 杂环任选被一或多个卤素或烷基取代；
[0238]R1。2为H、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、-S(0) 2 (C「C4)烷基、-C(0) (C「C4)烷 基、-C(0) 2 (CrQ)烷基、C「C4齒代烷基、C3-(：7环烷基、C「C4烷基或含有1 - 3个选自N、S 和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0239]R1。3为H、卤素、-0H、CN、C「C4卤代烷基或C「C4烷基；或
[0240] R1。2和R1(13-起形成氧代基团；或
[0241]R1(l2和R1(13-起形成螺环基团，其中所述螺环为3 - 6元环烷基或含有1 一 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中所述螺环任选被卤素或烷基取代；
[0242] R104为卤素、-0H、-CN、-0 (C「C4)烷基、CfC；卤代烷基或任选被C「C4烷氧基取代 的Ci-C；烷基；
[0243] t为 0、1 或 2;
[0244]R1(l1和R1(14-起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的5 - 6元稠合的杂环， 其中所述稠合的杂环任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代；或
[0245]R1。1和R1(14-起形成含有1 - 3个选自N、S和0的杂原子的5 - 6元稠合的杂芳 基，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、ci-c;卤代烷基或ci-c;烷氧基取代；
[0246]R1(l4和另一个R1(14可以一起形成桥。
[0247] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（IVa)或（IVb)化合物，其中：
[0248] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：0H、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0249]X为NR101
[0250] p为 1 ;
[0251] q为 1;
[0252] u 为 1 ;
[0253] R1Q1 为-S(0)JCfC；)烷基、-C(0) (C「C4)烷基、-C^dCfC；)烷基、CfC；卤代烷 基、Ci-C；烷基或被ci-c;烷氧基取代的ci-c;烷基；
[0254]R1(l4为卤素、-0H、CN、-0 (C rC4)烷基、Q-C；卤代烷基或任选被C 烷氧基取代的 Cf04烧基；
[0255] t为 0、1 或 2;
[0256]R1(l1和R1(14-起形成含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元稠合的杂芳 基，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代；
[0257]R1Q4和另一个R1(14可以一起形成桥。
[0258] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（IVa)或（IVb)化合物，其中：
[0259] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0260] X为 NR101
[0261] p为 1;
[0262] q为 1 ;
[0263] u为 1 ;
[0264] R1Q1 为-S(O)JCfC；)烷基、-C(O) (C「C4)烷基、-C^JCfC；)烷基、CfC；齒代烷基 或Ci-C；烷基或被ci-c;烷氧基取代的ci-c;烷基；
[0265] R1Q4为齒素、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、C「C4齒代烷基或C「C4烷基；
[0266] t为 1 或 2 ;
[0267] R1Q1和R1(14-起形成含有1 - 3个选自N、S或0的杂原子的5 - 6元稠合的杂芳 基，其中所述稠合的杂芳基任选被卤素、CfC4烷基、C 卤代烷基或C 烷氧基取代。
[0268] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（IVa)或（IVb)化合物，其中：
[0269] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-nr7r8和s(crc6烷基）；
[0270] X为NR101
[0271] p为 1;
[0272] q为 1 ;
[0273] u为 1 ;
[0274] 1?1(11为CrC4齒代烷基或被CrC4烷氧基取代的Cft；烷基；
[0275] t为 0。
[0276] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（IVa)或（IVb)化合物，其中：
[0277] X为 0
[0278] p 为 1 ;
[0279] q为 1 ;
[0280] u为 1 ;[0281 ] R1(l4为卤素、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、Q-C；卤代烷基或任选被CrC4烷氧基取代的 Cf04烧基；
[0282] t为 1 或2。
[0283] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（IVa)或（IVb)化合物，其中：
[0284] X为CR1ci2R103;
[0285] p 为 0 或 1 ;
[0286] q为 0 或 1 ;
[0287] u为 1、2 或 3;
[0288] R1。2为H、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、-S(0) 2 (CfQ)烷基、-C(0) (CfQ)烷 基、烷基、Ci-C；齒代烷基、C3-C7环烷基、CrC烷基或含有1 - 3个选自N、S 和0的杂原子的4 一 7元杂环，其中所述杂环任选被一或多个卤素或Ci-C；烷基取代；
[0289] R1(l3为H、卤素、-0H、CN、-C「C4卤代烷基或C「C4烷基；或
[0290] R1。2和R1(13-起形成氧代基团；或
[0291] R1(l2和R1(13-起形成螺环基团，其中所述螺环为3-6元环烷基或含有1 一 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中所述螺环任选被卤素或烷基取代；
[0292] R1(l4为齒素、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、C「C4 齒代烷基或C「C4烷基；
[0293] t为 0、1 或 2;
[0294] R1(l4和另一个R1(14可以一起形成桥。
[0295] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（IVa)或（IVb)化合物，其中：
[0296] X 为CR102R103;
[0297] p 为 0 ;
[0298] q 为 0 ;
[0299] u 为 1 ;
[0300] R1(l2和R1(13-起形成螺环基团，其中所述螺环为3-6元环烷基或含有1 一 3个选 自N、S和0的杂原子的4 一 6元杂环，其中所述螺环任选被卤素或烷基取代；
[0301] R1(l4为卤素、-OH、CN、-0 (C「C4)烷基、CrC4 卤代烷基或C「C4烷基；
[0302] t为 0。
[0303] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中：
[0305]
[0306]
[0307]
[0308] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-NR 7R8和 S (C i-Q烷基）。
[0309] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)或（II)化合物，其中：
[0311] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(；烷 基）、-NR 7R8和 S (C i-Q烷基）。
[0312] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)、（II)化合物，其中：
[0313]
[0314] 烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基取代：OH、0((^-(：4烷 基）、-NR7R8和 S (C ft；烷基）。
[0315] 在另一个实施方案中，描述了上面的式（I)、（II)、（IIIa)、（IIIb)、（IVa)或（IVb) 化合物，其中：
[0316] R3为甲基、乙基、异丙基、
[0317] 在另一个实施方案中，描述了药用组合物，其包含：上述式（I) 一式（IVb)实施方 案中任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
[0318] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其包含：治疗有效量的上述式 (I) 一（IVb)的实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，和
[0319] 选自下列的一或多种治疗活性药物：干扰素、利巴韦林和利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5a抑制剂、核苷和非核苷NS5b抑制剂、HCVNS4a拮抗剂、TLR-7 激动剂、HCVIRES抑制剂、药动学增强剂、抗纤维化药物或其混合物。
[0320] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其中一或多种治疗活性药物选自： 干扰素、利巴韦林和利巴韦林类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5a抑制剂、核苷和非核 苷NS5b抑制剂或其混合物。
[0321] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其中一或多种治疗活性药物选自： 利巴韦林和利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、核苷和非核苷NS5b 抑制剂或其混合物。
[0322] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其中一或多种治疗活性药物选自： 利巴韦林和利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂或其混合物。
[0323] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其中一或多种治疗活性药物选自： 利巴韦林和利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂或其混合物。
[0324] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其中一或多种治疗活性药物选自 利巴韦林和利巴韦林类似物、HCV NS5a抑制剂或其混合物。
[0325] 在另一个实施方案中，描述了联合药物组合物，其中一或多种治疗活性药物选自： HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂或其混合物。
[0326] 在另一个实施方案中，描述了在个体中调节亲环素活性的方法，该方法包括：给予 个体治疗有效量的任一种式（I) 一（IVb)的化合物或其可药用的盐。
[0327] 在另一个实施方案中，描述了在个体中治疗由亲环素活性所介导的疾病或病症的 方法，该方法包括：给予个体治疗有效量的任一种上述式（I) 一（IVb)的实施方案中的化合 物或其可药用的盐或其可药用的盐。
[0328] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症选自HCV感染、中 风、多重硬化症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损 伤和心力衰竭。
[0329] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症选自HCV感染、HBV 感染或HPV感染。
[0330] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症为HCV感染。
[0331] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症为HBV感染。
[0332] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症为HPV感染。
[0333] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症选自中风、局部缺血 /再灌注损伤和心力衰竭。
[0334] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症选自局部缺血/再 灌注损伤和心力衰竭。
[0335] 在另一个实施方案中，描述了上述方法，其中所述疾病或病症为心力衰竭。
[0336] 在另一个实施方案中，描述了上述式（I) 一（IVb)的实施方案中的任一种化合物 或其可药用的盐在生产药物中的用途，所述药物用于在个体中治疗由亲环素活性所介导的 疾病或病症。
[0337] 在另一个实施方案中，描述了上述式（I) 一（IVb)的实施方案中的任一种化合物 或其可药用的盐在个体中治疗由亲环素活性所介导的疾病或病症的方法。
[0338] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症选自HCV感染、中 风、多重硬化症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损 伤和心力衰竭。
[0339] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症选自HCV感染、HBV 感染或HPV感染。
[0340] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症为HCV感染。
[0341] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症为HBV感染。
[0342] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症为HPV感染。
[0343] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症选自中风、局部缺血 /再灌注损伤和心力衰竭。
[0344] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症选自局部缺血/再 灌注损伤和心力衰竭。
[0345] 在另一个实施方案中，描述了上述用途，其中所述疾病或病症为心力衰竭。
[0346] 在另一个实施方案中，本发明的各个化合物为下面实施例部分中列示的那些化合 物。
[0347] 在另一个实施方案中，本发明提供了任一种式I或II化合物，所述化合物选自下 列化合物：
[0348] 2. 1
[0349] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-4-甲氧基-3-甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0350] 2. 2
[0351] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-4-甲氧基-3-甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0352] 2. 3
[0353] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-4-乙氧基_2_(乙基氨基）-3_甲基丁酰基]-环孢菌素
[0354] 2. 4
[0355] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-3-甲基_2_(甲基氨基）-4-(甲基磺酰基）丁酰基]-环 孢菌素
[0356] 2. 5. 1
[0357] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)_4-羟基-3-甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0358] 2. 5. 2
[0359] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基_2_(甲基氨基）-4_吗啉代丁酰基]-环孢菌素
[0360] 2. 5. 3
[0361] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0362] 2. 5. 4
[0363] 3-[D-Ala]-4-[(2S, 3R)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-8-基）-3_ 甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0364] 2. 5. 5
[0365] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (4-(甲基磺酰基）哌 嗪-1-基）丁酰基]-环孢菌素
[0366] 2. 5. 6
[0367] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -4- ((2S, 5S) -2, 5-二甲基吗啉代）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0368] 2. 5. 7
[0369] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-((吗啉-4-羰基）氧基）丁 酰基]-环孢菌素
[0370] 2. 5. 8
[0371] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- ((4-羟基哌啶-1-羰基）氧基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0372] 2. 5. 9
[0373] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- ((4-甲基哌嗪-1-羰基）氧 基）丁酰基]-环孢菌素
[0374] 2. 5. 10
[0375] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -2-氨基-4- [4- (2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-3-甲 基-丁酰基]-环孢菌素
[0376] 2.5.11
[0377] 3-[D-Ala]-4-[ (2S，3R)-2-氨基-3-甲基-4-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌 嗪-1-基）]-丁酰基]-环孢菌素
[0378] 2. 5. 12
[0379] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -2-氨基-4- (4-异丙基-哌嗪-1-基）-丁酰基]-环孢菌 素
[0380] 2. 5. 13
[0381] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -2-氨基-4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-丁酰基]-环孢菌素
[0382] 2. 5. 14
[0383] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -2-氨基-4- (4-环丁基-哌嗪-1-基）-丁酰基]-环孢菌 素
[0384] 2. 5. 15
[0385] 1-二氢-3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -2-氨基-4- (4-环丁基-哌嗪-1-基）-丁酰 基]-环孢菌素
[0386] 2. 5. 16
[0387] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(2_ 氧杂-6-氮杂螺[3.3] 庚-6-基）丁酰基]-环孢菌素
[0388] 2. 5. 17
[0389] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0390] 2. 5. 18
[0391] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨基）丁 酰基]-环孢菌素
[0392] 2. 5. 19
[0393] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (3-(三氟甲基）-5, 6-二 氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基）丁酰基]-环孢菌素
[0394] 2. 5. 20
[0395] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (4-(甲基磺酰基）哌 啶-1-基）丁酰基]-环孢菌素
[0396] 2. 5. 21
[0397] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (1，4-氧杂氮杂环庚 烷-4-基）丁酰基]-环孢菌素
[0398] 2. 5. 22
[0399] 3-〇)-六1&]-4-[(25,310-4-((2-甲氧基乙基）（甲基）氨基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0400] 2. 5. 23
[0401] 3-〇)-六1&]-4-[(25,310-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨基）丁酰 基]-环孢菌素
[0402] 2. 5. 24
[0403] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- ((4-乙基哌嗪-1-羰基）氧基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0404] 2. 5. 25
[0405] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-4-(甲基（吡啶-3-基甲基）氨基）-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0406] 2. 5. 26
[0407] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-4-(4-氰基哌啶-1-基）-3_ 甲基 _2_(甲基氨基）丁酰 基]-环孢菌素
[0408] 2. 5. 27
[0409] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -4- ((2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基）（甲基）氨基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0410] 2.5.28
[0411] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(1，4_ 二氧杂-8-氮杂螺 [4. 5]癸-8-基）丁酰基]-环孢菌素
[0412] 2.5.29
[0413] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基-2-(甲基氨基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）丁酰 基]-环孢菌素
[0414] 2.5.30
[0415] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基-2-(甲基氨基）-4-(3-氧代哌嗪-1-基）丁酰 基]-环孢菌素
[0416] 2.5.31
[0417] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -4- (4-(乙氧基羰基）哌嗪-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0418] 2.5.32
[0419] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-3-甲基-4-((甲基（1-甲基哌啶-4-基）氨基甲酰基） 氧基）-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0420] 2. 5. 33
[0421] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(2_ 氧杂-6-氮杂螺[3.4] 辛-6-基）丁酰基]-环孢菌素
[0422] 2. 5. 34
[0423] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -4- ((S) -2-(甲氧基甲基）吗啉代）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0424] 2. 5. 35
[0425] 1-二氢-3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -4- (4- (2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0426] 2. 6. 1
[0427] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)_3-甲基 _2_(甲基氨基）-4_(2_ 氧代 _2_(哌嗪-1-基） 乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0428] 2. 6. 2
[0429] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- (2- (4-环己基哌嗪-1-基）-2-氧代乙氧基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0430] 2. 6. 3
[0431] 3-[D-Ala]-4-[(2S, 3S)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(2-(4_ 甲基哌 嗪-1-基）-2-氧代乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0432] 2. 6. 4
[0433] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3S) -4- (2- (4-异丙基哌嗪-1-基）-2-氧代乙氧基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0434] 2. 6. 5
[0435] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (2-氧代-2- (4- (2, 2, 2-三氟 乙基）哌嗪-1-基）乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0436] 2. 6. 6
[0437] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (2-氧代-2- (4- (3, 3, 3-三氟 丙基）哌嗪-1-基）乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0438] 2. 7
[0439] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- (2-羟基-2-甲基丙氧基）-3-甲基-2-(甲基氨基）丁 酰基]-环孢菌素
[0440] 2. 8. 1
[0441] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (2-吗啉代乙氧基）丁酰 基]-环孢菌素
[0442] 2. 8. 2
[0443] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-4-(2_(l，l-二氧化硫代吗啉代 (dioxidothiomorpholino))乙氧基）_3_甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0444] 2. 8. 3
[0445] 3-[0-六1&]-4-[(23,33)-3-甲基-4-(2-(甲基（2,2,2-二氣乙基）氛基）乙氧 基）-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0446] 2. 8. 4
[0447] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3S) -4- (2- ((2R, 5R) -2, 5-二甲基吗啉代）乙氧基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0448] 2. 8. 5
[0449] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- (2- (4-异丙基哌嗪-1-基）乙氧基）-3-甲基-2-(甲 基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0450] 2. 8. 6
[0451] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(2-((S)-3-甲基吗啉代）乙 氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0452] 2. 8. 7
[0453] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- (2- ((S) -3-甲氧基吡咯烷-1-基）乙氧基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0454] 2. 8. 8
[0455] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3S) -4- (2- (4-环丁基哌嗪-1-基）乙氧基）-3-甲基-2-(甲 基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0456] 2. 8. 9
[0457] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- (2- (3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）乙氧基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0458] 2. 8. 10
[0459] 1-二氢-3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (2-吗啉代乙氧基） 丁酰基]-环孢菌素
[0460] 2.8.11
[0461] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(2-((S)-3-氧代四 氢-1H- W恶唑并[3, 4-a]吡嗪-7 (3H)-基）乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0462] 2. 9.
[0463] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (2- ((4-甲基哌嗪-1-羰基） 氧基）乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0464] 2. 10
[0465] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-4-氰基-3-甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0466] 2. 11
[0467] 3-[D-Ala]-4-[(S)-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基）-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢 菌素
[0468] 2. 12
[0469] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-6-羟基-3, 6-二甲基-2-(甲基氨基）庚酰基]-环孢菌 素
[0470] 2. 12. 2
[0471] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3, 6-二甲基-2-(甲基氨基）-6- ((4-甲基哌嗪-1-羰基） 氧基）庚酰基]-环孢菌素
[0472] 2. 13
[0473] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-5-甲氧基-3-甲基-2-(甲基氨基）戊酰基]-环孢菌素
[0474] 2. 14. 2
[0475] 3-[D-Ala]-4-[ (2S, 3R)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基）-3-甲 基-2-(甲基氨基）-6-氧代己酰基]-环孢菌素
[0476] 2. 14. 3
[0477] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-6- (4-甲基哌嗪-1-基）-6-氧 代己酰基]-环孢菌素
[0478] 2. 14. 4
[0479] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-6-吗啉代-6-氧代己酰基]-环 孢菌素
[0480] 2. 16
[0481] 3-[D-Ala]-4-[ (2S，3S)-3-甲基-2-(甲基氨基）-4-(((S)-四氢呋喃-3-基）氧 基）丁酰基]-环孢菌素
[0482] 2. 17. 1
[0483] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -2-氨基-3-甲基-4-吗啉-4-基-丁酰基]-环孢菌素
[0484] 2. 17. 2
[0485] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -2-氨基-4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-丁酰基]-环 孢菌素
[0486] 2. 17. 3
[0487] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -2-氨基-4- (4-环丁基-哌嗪-1-基）-3-甲基-丁酰 基]-环孢菌素
[0488] 2. 17. 4
[0489] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -2-氨基-4- [4- (2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-3-甲 基-丁酰基]-环孢菌素
[0490] 2. 17. 5
[0491] 3-[D-Ala]-4-[ (2S，3S)-2-氨基-3-甲基-4-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌 嗪-1-基）_ 丁酰基]-环孢菌素
[0492] 2. 17. 6
[0493] 1-二氢-3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-2-氨基-4-[4-(2-甲氧基-乙基）-哌 嗪-1-基]-3-甲基-丁酰基]-环孢菌素
[0494] 2. 17. 7
[0495] 1-二氢-3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -2-氨基-3-甲基-4-吗啉-4-基-丁酰基]-环 孢菌素
[0496] 2. 17. 8
[0497] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3S) -2-氨基-4- ((S) -2-甲氧基甲基-吗啉-4-基）-3-甲 基-丁酰基]-环孢菌素
[0498] 2. 17. 9
[0499] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- (4-(甲基磺酰基）哌 嗪-1-基）丁酰基]-环孢菌素
[0500] 2. 17. 10[0501 ] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲基-2-(甲基氨基）-4- ((S) -3-氧代四氢-1H- 5恶唑 并[3, 4-a]吡嗪-7 (3H)-基）丁酰基]-环孢菌素
[0502] 2. 17. 11
[0503] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4- ((S) -2-(甲氧基甲基）吗啉代）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0504] 2. 17. 12
[0505] 1-二氢-3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -4-(⑶-2-(甲氧基甲基）吗啉代）-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0506] 2. 17. 13
[0507] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)_4-羟基-3-甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0508] 2. 17. 14
[0509] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -4- ((4-乙基哌嗪-1-羰基）氧基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）丁酰基]-环孢菌素
[0510] 2. 18. 1
[0511] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基-2-(甲基氨基）-5-吗啉代戊酰基]-环孢菌素
[0512] 2.18.2
[0513] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-5-(4-氰基哌啶-1-基）-3_ 甲基 _2_(甲基氨基）戊酰 基]-环孢菌素
[0514] 2.18.3
[0515] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -5- (4- (2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）-3-甲基-2-(甲基 氨基）戊酰基]-环孢菌素
[0516] 2.18.4
[0517] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-5- ((S) -2-甲基哌啶-1-基）戊 酰基]-环孢菌素
[0518] 2.18.5
[0519] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨 基）戊酰基]-环孢菌素
[0520] 2. 18. 6
[0521] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-5-(4-乙基哌嗪-1-基）-3_ 甲基 _2_(甲基氨基）戊酰 基]-环孢菌素
[0522] 2. 18. 7
[0523] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基）-3_ 甲基 _2_(甲基氨 基）戊酰基]-环孢菌素
[0524] 2. 18. 8
[0525] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-5-(哌啶-1-基）戊酰基]-环 孢菌素
[0526] 2. 18. 9
[0527] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-5- ((S) -3-氧代四氢-1H-巧恶唑 并[3, 4-a]吡嗪-7 (3H)-基）戊酰基]-环孢菌素
[0528] 2. 18. 10
[0529] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-5-(4-环丁基哌嗪-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨基）戊酰 基]-环孢菌素
[0530] 2.8.11
[0531] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-3-甲基 _2_(甲基氨基）-4-(2-((S)-3-氧代四 氢-1H- T恶唑并[3, 4-a]吡嗪-7 (3H)-基）乙氧基）丁酰基]-环孢菌素
[0532] 2. 19. 1
[0533] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)_3-甲基_2_(甲基氨基）_6_吗啉代己酰基]-环孢菌素
[0534] 2. 19. 2
[0535] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -6- (4-氨基甲酰基哌啶-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨基） 己酰基]-环孢菌素
[0536] 2. 19. 3
[0537] 3-[D-Ala]-4-(2S, 3R)-3-甲基-6-(8-甲基-3, 8-二氮杂双环[3. 2. 1] 辛-3-基）-2-(甲基氨基）己酰基]-环孢菌素
[0538] 2. 19. 4
[0539] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-6-(4-乙基哌嗪-1-基）-3_ 甲基 _2_(甲基氨基）己酰 基]-环孢菌素
[0540] 2. 19. 5
[0541] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -6- (4-甲氧基哌啶-1-基）-3-甲基-2-(甲基氨基）己酰 基]-环孢菌素
[0542] 2. 19. 6
[0543] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -6- (4- (2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）-3-甲基-2-(甲基 氨基）己酰基]-环孢菌素
[0544] 2. 19. 7
[0545] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-6- ((4-甲基哌嗪-1-羰基）氧 基）己酰基]-环孢菌素
[0546] 2. 19. 8
[0547] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3R) -3-甲基-2-(甲基氨基）-6- (((1-甲基哌啶-4-基）氨基 甲酰基）氧基）己酰基]-环孢菌素
[0548] 2. 19. 9
[0549] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3R)-3-甲基-6-((甲基（1-甲基哌啶-4-基）氨基甲酰基） 氧基）-2-(甲基氨基）己酰基]-环孢菌素
[0550] 2. 20. 1
[0551] 3-[D-Ala]-4-[(2S，3S)-4-(((S)-4-乙基吗啉-2-基）甲氧基）-3-甲基-2-(甲 基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0552] 2. 20. 2
[0553] 3- [D-Ala] -4- [ (2S, 3S) -4- (((S) -4-异丙基吗啉-2-基）甲氧基）-3-甲基-2-(甲 基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0554] 2. 21. 1
[0555] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3R) -3-甲氧基-2-(甲基氨基）-4-吗啉代丁酰基]-环孢菌素
[0556] 2. 21. 2
[0557] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲氧基-2-(甲基氨基）-4-(吡咯烷-1-基）丁酰 基]-环孢菌素
[0558] 2. 21. 3
[0559] 3- [D-Ala] -4- [ (2S，3S) -3-甲氧基-4- (4- (2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）-2-(甲 基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0560] 3. 1
[0561] 3-[00-2-(甲基氨基）丁酸]-4-[(25,35)-4-甲氧基-3-甲基-2-(甲基氨基） 丁酰基]-环孢菌素
[0562] 3. 2. 1
[0563] 3- [ (R) -2, 5-双（甲基氨基）戊酰基]-4- [ (2S，3S) -4-甲氧基-3-甲基-2-(甲基 氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0564] 3. 2. 2
[0565] 3- [ (R) -5-(二甲基氨基）-2-(甲基氨基）戊酰基]-4- [ (2S，3S) -4-甲氧基-3-甲 基-2-(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0566] 3. 2. 3
[0567] 3-[D-ser]-4-[(2S，3S)-4-甲氧基-3-甲基_2_(甲基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0568] 3. 3
[0569] 3- [ (R) -3-甲基-2-(甲基氨基）丁酰基]-4- [ (2S，3S) -4-甲氧基-3-甲基-2-(甲 基氨基）丁酰基]-环孢菌素
[0570] 3. 4. 1
[0571] 3-[(R)-5-羟基_2_(甲基氨基）戊酰基]-4-[(2S，3S)-3-甲基_2_(甲基氨 基）-4-(甲基磺酰基）丁酰基]-环孢菌素
[0572] 3. 4. 2
[0573] 3-[(R)-2_(甲基氨基）_5_吗啉代戊酰基]-4-[(2S，3S)_3-甲基_2_(甲基氨 基）-4-(甲基磺酰基）丁酰基]-环孢菌素
[0574] 术语"本发明的化合物"是指式（I) 一（IVb)的任何一个实施方案中所定义的化 合物。
[0575] 发明详述
[0576] 实施方案中定义的化合物可以根据下面的通用合成路线合成，其具体示例更详细 地描述于实施例中。
[0577] 流程A阐明了环孢菌素类似物肽骨架合成的通用方法。这些环孢菌素类似物衍生 自环孢菌素A，它们主要在P3-P4部分不同于环孢菌素A。根据文献工艺，将环孢菌素中的 P1羟基乙酰化，可以将P3-P4氨基酸部分去掉从而获得关键中间体a-1。通过P4以及随后 P3的逐步偶合或者通过P3-P4二肽的直接偶合，可以添加新的P3和P4氨基酸。然后将该 线性肽a-2上的P2酸和P3胺脱保护。获得的氨基酸经过肽偶合条件获得大环a-4。流程 2和4更详细地描述了这些步骤。大环a-4也可以作为进一步修饰的高级中间体。胺-官 能团化的环孢菌素衍生物合成的示例描述于流程5。
[0578] 流程 A
[0579]
[0580] 流程1说明了这些新环孢菌素抑制剂所必须的P4氨基酸的合成。通过适当的脯 氨酸催化剂催化下的糠醛N-Boc亚胺和醛之间的曼尼希反应构建两个手性中心。呋喃基被 选作掩蔽羧酸，其可以在适当的阶段通过呋喃的氧化裂解显示出来。
[0581] 流程 1
[0582]
[0583] 该合成自亚胺和醛1-1之间的曼尼希反应开始，采用脯氨酸或脯氨酸衍生物作为 催化剂，获得醛1-11。采用适当的催化剂可以合成顺式和反式非对映异构体。化合物1-II 可以被还原为醇1-111，通过重结晶或手性色谱分离可以获得非对映异构体和对映异构体 纯的形式。然后化合物1-III被保护为甲硅烷基醚并烷基化，获得化合物1-V。通过将该呋 喃氧化转化为相应的羧酸而自1-V制备化合物1-VI。
[0584] 1-V中被保护的醇可以进一步被修饰，产生另一系列的P4氨基酸1-VIII。衍生反 应的某些示例描述于流程6a、6b、7和8。
[0585] 流程 2
[0586]
[0587] 合成环孢菌素2-X的通用方法描述于流程2。在该方法中，通过氨基酸2-V和 2-VII的逐步添加，自2-IV制备大环化底物2-IX。
[0588] 将酯2-1还原为相应的醇，然后通过N-Fmoc保护获得化合物2-11。在酸性条件 下，使得2-II重排，随后通过N-乙酰化，获得化合物2-III。除去Fmoc基团后，将胺2-IV 与羧酸2-V偶合，获得中间体2-VI。除去Boc保护基团，将氨基酸2-VII与肽偶合，获得 2-VIII。通过除去氮保护基团并将该酯水解，将中间体2-VIII转化为2-IX。最后，通过分 子内酰胺形成并且脱乙酰化，自氨基酸2-IX制备大环2-X。
[0589] 流程 3
[0591] 流程 4
[0592]
[0593] 流程3和流程4描述了自2-IV合成大环化底物2-IX的另一种方法。在该方法中， 采用合成二肽3-IV并与中间体2-IV偶合的方法，代替了向肽链中逐步加入两种氨基酸的 方法。
[0594] 化合物3-II通过3-1和3-II的酰胺偶合制备。然后将呋喃转化为羧酸3-IV，再 将其与胺2-IV偶合获得2-VIII。通过除去胺保护基团，随后通过酯水解，自2-VIII制备 化合物2-IX。通过分子内酰胺键形成，将化合物2-IX转化为大环4-1。在碱性条件下除去 4-1中的乙酰基基团，获得化合物2-X。
[0595] 流程 5
[0597] 流程5描述了自化合物5-1合成胺类似物5-V的方法。除去伯醇上的保护基团， 将羟基基团氧化，获得醛5-III。通过还原胺化，随后通过脱乙酰化，将化合物5-III转化为 胺 5-V〇
[0598] 流程6a、6b、7、8描述了将1-V中被保护的醇修饰而产生一系列P4氨基酸的示例。 根据流程3中所述通用方法，通过氧化裂解或者进一步修饰，可以将呋喃中间体转化为羧 酸，获得P3-P4二肽。
[0599]流程 6a
[0601] 流程6a描述了自6-1合成化合物6-VII的方法。将化合物6-1中的羟基保护为 TBDPS醚，将氮甲基化，获得6-11。然后采用TBAF将TBDPS醚脱保护，获得的醇采用溴乙酸 烷基化，获得化合物6-IV。形成甲酯6-V，随后采用NaBH 4还原，获得醇6-VI，然后将其保护 为TBDPS醚。
[0602] 流程 6b 描述了一种碳同系化衍生物（carbon homologated derivative) 6-XI 的 合成方法。在Swern条件下，通过6-III的氧化制备醛6-VIII。采用（甲氧基甲基）三苯 基氯化辚和六甲基二娃氨化钠（sodium hexamethyldiliazide)处理6-VIII，获得乙稀基 醚6-IX。通过水解、还原和保护，获得甲硅烷基醚6-XI。
[0603] 流程 6b
[0605]流程 7
[0607] 通过采用各种醇类置换，也可以将化合物6-III转化为甲磺酸酯7-1，获得醚 7_11(流程 7)。
[0608] 流程 8
[0610] 流程8描述了两种碳同系化的甲硅烷基醚8-V的合成方法。将化合物6-III中的 羟基基团氧化，获得醛8-1。通过烯烃化反应，随后将获得的烯烃还原，获得化合物8-111。 将化合物8-III还原并甲硅烷基化，获得甲硅烷基醚8-V。也可以将8-III中的呋喃氧化， 获得P4羧酸8-IV。
[0611] 流程 9
[0612]
[0613] 化合物9-VIII通过流程9中描述的通用方法制备。
[0614] 将化合物2-1中的胺保护为氨基甲酸苄基酯，将该酯还原为相应的醇（9-1)。酸性 条件下重排，随后通过N-乙酰化，获得化合物9-11。将该酯水解后，将获得的羧酸（9-III) 与（R)-2-甲基氨基-丙酸叔-丁基酯偶合，获得9-IV。除去化合物9-IV中的Cbz基团，将 胺9-V与羧酸8-IV偶合，获得化合物9-V。除去Boc和叔-丁基酯保护基团，随后通过分子 内环化，获得大环9-VI。在碱性条件下，除去P1中的乙酰基和P4中的乙基酯。然后将羧酸 9-VII与各种胺偶合，获得化合物9-VIII。
[0615] 流程10描述了 P4-氨基酸10-V和10-VIII的合成。通过10-1的Sharpless不 对称氨基羟基化反应，获得Cbz保护的氨基醇10-11，其具有极佳的对映选择性和非对映立 体选择性。将酯还原，将获得的醇保护为TBDPS醚10-111。通过10-III的二甲基化，获得 产物10-IV，其经过氧化条件获得Cbz保护的P4氨基酸10-V。将10-III中的羟基基团在 Mitsunobu条件下转化，获得反-氨基醇10-VI。通过对-甲氧基苯基基团的二甲基化和氧 化裂解，获得羧酸10-VIII。
[0616] 流程 10
[0617]
[0618] 本发明还包括本发明方法的各种变通方法，其中在其任何阶段所获得的中间体产 物可以用作原料进行其余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位形成，或者其中采用的 反应成分为其盐或光学纯材料的形式。
[0619] 本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
[0620] 在本文范围内，除非上下文中另有说明，只有那些并非本发明化合物的具体目 标终产物的组成部分的易于除去的基团才能被称为"保护基团"。此类保护基团的官能 团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于例如标准工具书，例如J. F. W. McOmie，"有 机化学中的保护基团（Protective Groups in Organic Chemistry)'Plenum Press, London and New Yorkl973;T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts，"有机合成中的保护基 团（Protective Groups in Organic Synthesis)"，第三版，Wiley, New York 1999;"肽 (The Peptides)"，第 3 卷（编辑：E. Gross 和 J.Meienhofer), Academic Press, London and New York l98l;"Methoden der organischen Chemie〃"（有机化学方法），Houben Weyl,第四版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 ;H._D.Jakubke 和 H. Jeschkeit，"Amin〇sSuren，P印tide，Proteine"（氨基酸、肽、蛋白质），Verlag Chemie, ffeinheim, Deerfield Beach 和 Basel 1982 ；Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"（碳水合物化学：单糖和衍生物），Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于除去（即不存在不受 欢迎的副反应），例如通过溶剂分解、还原、光解除去，或在生理条件下（例如通过酶解）易 于除去。
[0621] 具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的 方法制备。例如，通过采用金属化合物（例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸 的钠盐），采用有机碱金属或碱土金属化合物（例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐， 例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾），采用相应的钙化合物，或者采用氨或适 当的有机胺，处理所述化合物，可以形成具有酸性基团的本发明化合物的盐，优选使用化学 计量量的或者稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得， 例如采用酸或者适当的阴离子交换试剂处理所述化合物。例如，通过例如采用弱碱或者通 过离子交换剂处理，将盐例如酸加成盐中和至等电点，可以形成含有酸性和碱性盐形成基 团（例如游离羧基和游离氨基基团）的本发明化合物的内盐。
[0622] 盐可以根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。例如，通过采用适当 的酸处理，可以转化金属和铵盐，例如通过采用适当的碱性试剂处理，可以转化酸加成盐。
[0623] 根据本发明获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单 一异构体；非对映异构体可以通过例如在多相溶剂混合物之间的分配、重结晶和/或色谱 分离方法分离，例如硅胶色谱，或者通过例如中压液相色谱经反相柱分离，外消旋物可以通 过例如与光学纯的盐形成试剂形成盐并且分离由此形成的非对映异构体的混合物而分离， 例如通过分步结晶方法或者通过色谱方法经过光学活性的柱填料而分离。
[0624] 中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方 法、（重）结晶方法等。
[0625] 下面的方法通常可以应用于本文上下文所述的所有过程中。
[0626] 所有上述工艺步骤均可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括那些特 别提及的条件：在没有溶剂或稀释剂存在下，通常在有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使 用的并且溶解它们的材料而言是惰性的溶剂或稀释剂；在无或有催化剂、缩合剂或中和剂 存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型交换剂，这取决于反应和/或反应物 的性质；在低温、常温或升温条件下，例如温度范围约_l〇〇°C至约190°C，包括例如约-80°C 至约150°C，如-80至-60°C、于室温下、-20至40°C或于回流温度下；在大气压下或者在密 闭容器中，在适当的压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中
[0627] 在所有反应阶段，形成的异构体混合物可以分离为单一异构体，例如非对映异构 体或对映异构体，或分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合 物，例如根据"另外的工艺步骤"项下所述的类似方法。
[0628] 除非在方法的描述中另有说明，可以自适合于任何特定反应的那些溶剂中选择的 溶剂包括那些特别提及的溶剂，或者例如：水；酯类，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如 乙酸乙酯；醚类，例如脂肪醚类，如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃 类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如 二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，如 吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链 烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂 混合物也可以用于处理过程，例如通过色谱或分配方法。
[0629] 另外，本发明化合物（包括其盐）也可以以水合物的形式获得，或者其结晶可以例 如含有用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
[0630] 本发明还涉及下列工艺形式：其中在任何工艺阶段作为中间体所获得的化合物作 为原料并进行剩余的工艺步骤，或者其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使 用，例如被保护的形式或盐形式，或者通过本发明工艺获得的化合物在工艺条件下产生并 进一步在位处理。
[0631] 用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂 和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备 (Houben-Weyl 第 4 版，1952，有机合成方法，Thieme,第 21 卷）。
[0632] 术语"光学异构体"或"立体异构体"是指对于本发明的指定化合物而言任何可能 存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中 心上。术语"手性"是指与其镜像分子对具有不可重叠性的分子，而术语"非手性"是指与 其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体 或外消旋物。"对映异构体"是彼此镜像为不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的 1:1混合物为"外消旋"混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。"非对映异构 体"是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此不互为镜像。绝对立体化学根据 Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体 化学可以指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长处 旋转平面偏振光的方向（右旋或左旋）而指定为（+)或（_)。本文描述的某些化合物包含 一个或多个不对称中心或轴，因此可能产生对映异构体体、非对映异构体和其它立体异构 形式，该立体异构形式可以根据绝对立体化学而定义为（R)-或（S)-。
[0633] 根据选择的原料和工艺，本发明化合物可以以任何一种可能的异构体或其混合物 的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和对映异构体的混合物， 这取决于不对称碳原子的数目。本发明应当包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合 物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的（R)_和（S)_异构体可以采用手性合 成子或手性试剂来制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E 或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也 应当包括所有互变异构形式。
[0634] 任何获得的异构体混合物可以根据构成组分的物理化学性质的差异而分离为纯 的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步 结晶的方法分离。
[0635] 任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知的方法被拆分为光学对映 体，例如，通过分离其非对映异构体盐（采用光学活性的酸或碱获得），释放出光学活性的 酸性或碱性化合物。具体地讲，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例 如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙 酰基酒石酸，二_对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物 也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱（HPLC)。
[0636] 另外，本发明化合物（包括其盐）也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其 结晶的其它溶剂。本发明化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂（包 括水）形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语"溶剂 化物"是指本发明化合物（包括其可药用的盐）与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。 此类溶剂分子是那些制药领域中常用的溶剂分子，它们对于接受者而言是无毒的，例如水、 乙醇等。术语"水合物"是指其中溶剂分子为水的复合物。
[0637] 本发明化合物（包括其盐、水合物和溶剂化物）自身为或者可以通过设计形成多 晶型。
[0638] 本文中使用的术语"盐"是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。"盐"特别包 括"可药用的盐"。术语"可药用的盐"是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和特性 的盐，它们通常不是在生物学或其它方面不符合要求的盐。在许多情况下，由于存在氨基和 /或羧基或类似的基团，所以本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
[0639] 可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯 化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖 酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二 烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、 萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐（octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘 酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨 酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
[0640] 可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0641] 可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、 延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药 用的碱加成盐可以采用无机和有机碱形成。
[0643] 可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺（包括天然存在的 取代胺）、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐 (cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0644] 本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法自碱性或酸性部分合成。通常，此类 盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱（如Na、Ca、Mg或K的氢 氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等）反应来制备，或通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计 算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进 行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙 腈。其它适合的盐的名单可以参考例如"Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明 顿药物科学）"，第 20 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，（1985);和"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使 用）"，Stahland Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)〇
[0645] 本文给出的任何结构式还应当表示本发明化合物的未标记形式以及同位素标记 形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是其中的一或多个 原子被具有选定原子量或质量数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的示 例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为例如 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、18F31P、32P、35S、 36Cl、 1251。本发明包括各种同位素标记的本发明化合物，例如那些其中存在放射性同位素（例如 3H和14C)的化合物或那些其中存在非放射性同位素（例如2H和13C)的化合物。此类同位 素标记的化合物可以用于代谢研宄（采用 14C)、反应动力学研宄（采用例如2H或3H)、检测 或成像技术，例如正电子成像术（PET)或单光子发射计算机断层成像术（SPECT)，包括用于 药物或底物组织分布实验或者用于患者的放射性治疗。特别的是， 18F标记的本发明化合物 是PET或SPECT研宄所特别需要的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或根 据随附实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非 标记试剂制备同位素标记的本发明化合物。
[0646] 另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素（特别是氘（即2H或D)) 的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗 指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是本发明化合物的取代基。此类较重同位素（特 别是氘）的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的术语"同位素富集因子"是 指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表 示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500 (每个指定氘原子52. 5% 的氘掺入）、至少4000 (60 %的氘掺入）、至少4500 (67. 5 %的氘掺入）、至少5000 (75 %的氘 掺入）、至少5500 (82. 5 %的氘掺入）、至少6000 (90 %的氘掺入）、至少6333. 3 (95 %的氘掺 入）、至少6466. 7 (97 %的氘掺入）、至少6600 (99 %的氘掺入）或至少6633. 3 (99. 5 %的氘 掺入）。
[0647] 本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂化物，所 述溶剂为例如D20、d6_丙酮、d6-DMS0。
[0648] 包含能够作为氢键供体和/或受体的本发明化合物能够与适当的共结晶形成体 形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法自本发明化合物制备。此类 方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得本发明化合物在溶液中与共 结晶形成体接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成体包括那些描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共结晶。
[0649] 本文中使用的术语"可药用的载体"包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、 表面活性剂、抗氧剂、防腐剂（例如抗菌剂、抗真菌剂）、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药 物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们都 是本领域技术人员所已知的（参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿 药物科学），第 18 版，Mack Printing Company, 1990，第 1289 - 1329 页）。除了与活性成 分不相容的任何常规载体，预期其可以用于治疗或药用组合物中。
[0650] 术语本发明化合物的"治疗有效量"是指能够激发个体生物学或医学响应的本发 明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾 病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语"治疗有效量"是指当给予个体 时能够在下列方面发挥作用的本发明化合物的量：（1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减 轻（i)由亲环素活性导致的或（ii)与亲环素活性相关的或（iii)特征在于亲环素活性（正 常或异常）的不适、病症或疾病；或（2)减少或抑制亲环素活性；或（3)减少或抑制亲环素 与其它蛋白质的相互作用。在另一个非限定性实施方案中，术语"治疗有效量"是指当给予 细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制亲环素活性；或 者至少部分减少或抑制亲环素与其它蛋白质相互作用的本发明化合物的量。
[0651] 本文中使用的术语"个体"是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。个体也是指 例如灵长类（例如人类）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在某些实施 方案中，所述个体为灵长类。在另一些实施方案中，所述个体为人类。
[0652] 本文中使用的术语"抑制"是指减轻或压制指定的不适、症状或病症或疾病或者显 著降低生物学活性或过程的基线活性。
[0653] 在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的"治疗"是指改善疾病或 病症（即减慢、终止或缓解疾病的发展或其至少一种临床症状的发展）。在另一个实施方案 中，"治疗"是指减轻或改善至少一种体检参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实 施方案中，"治疗"是指在身体方面（例如可察觉症状的稳定）、生理学方面（例如体检参数 的稳定）或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，"治疗"是指预防或延迟疾 病或病症的发作或发展或进程。
[0654] 本文中使用的个体"需要"的治疗是指通过此类治疗该个体能够在生物学、医学或 生命质量方面受益。
[0655] 除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以 以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有示例或示例性语言（如"例如"）的使用 仅旨在更好地阐明本发明，并非对其要求保护的本发明的范围加以限定。
[0656] 另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和可药用载体的药用组合物。该药用 组合物可以配制为用于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另 夕卜，本发明的药用组合物可以制成固体形式（包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂 或栓剂）或液体形式（包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂）。所述药用组合物可以采用 常规制药工艺制备（例如灭菌）和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅 助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0657] 通常，所述药用组合物为片剂或明胶胶囊，它含有活性成分以及：
[0659] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于 片剂而言，还可以含有：
[0661] d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
[0662] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0663] 片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
[0664] 用于口服给药的组合物包括有效量的本发明化合物，其形式为片剂、锭剂、水性或 油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。用于口服的组合 物可以根据本领域中用于生产药用组合物的任何已知方法制备，此类组合物可以含有一或 多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而可以提供美观和适口的药物制剂。 片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形 剂为：例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如 玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或 滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据本领域已知方法包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸 收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或 二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂 (例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性 介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
[0665] 某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所 述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促 进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物 质。所述组合物可以分别通过常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约〇. 1 - 75%或含有约 1 一 50%的活性成分。
[0666] 透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透 皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透 皮装置为绷带形式，它包括背衬（backing member)、含有化合物以及任选的载体的储库、任 选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏 障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
[0667] 局部应用（例如皮肤和眼睛应用）的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜 剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾剂等。此类局部给药系统特别适合于皮肤应用，例 如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于 本领域中众所周知的局部用制剂，包括化妆品。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增 加剂、缓冲剂和防腐剂。
[0668] 本文中使用的局部应用也应当包括吸入剂或鼻腔内应用。它们可以便利地以下列 形式传递：干粉吸入器中的干粉（单独应用，作为混合物应用，例如与乳糖的干混合物，或 混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒），或者压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷 雾剂，它可以使用或者不使用适当的抛射剂。
[0669] 本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因 为水可能会促进某些化合物的降解。
[0670] 本发明的无水药用组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或 低水分材料制备。无水药用组合物可以制备和储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物 可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的规定的套盒中。适 当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器（如安瓿）、泡罩包装和条 带包装（strip packs) 〇
[0671] 本发明还提供了含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一或 多种成分的药用组合物和剂型。在本文中称为"稳定剂"的此类成分包括但不限于抗氧剂 (例如抗坏血酸）、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0672] 本发明化合物可以与一或多种其它治疗药物同时给药或者在其给药之前或之后 给药。本发明化合物与其它药物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药 用组合物中一起给药。
[0673] 在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，它包含任一种式I 一 IVb的化合物或 其可药用的盐和至少一种其它治疗药物，其作为组合产品可以在治疗中同时、分别或按顺 序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由亲环素活性所介导的疾病或病症的预防或治 疗。作为组合产品提供的产品包括在同一药用组合物中包含任一种式I 一 IVb的化合物和 其它治疗药物的组合物，或者为不同形式存在的任一种式I 一 IVb的化合物和其它治疗药 物，例如以套盒形式。
[0674] 在一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它包含任一种式I 一 IVb的化合物 或其可药用的盐和其它治疗药物。所述药用组合物可以任选含有上述药学上可接受的赋形 剂。
[0675] 在一个实施方案中，本发明提供了套盒，它包含两种或多种不同的药用组合物，其 中至少一种含有任一种式I 一 IVb的化合物或其可药用的盐。在一个实施方案中，所述套 盒包括分别盛放所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一 个示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
[0676] 本发明的套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的 剂量间隔给予不同的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的间隔给药（titrating the separate compositions against one another)。为了顺应性的需要，本发明的套盒通常 包含给药说明书。
[0677] 在本发明的联合疗法中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的生产 商生产和/或配制。此外，本发明化合物和其它治疗药物在联合疗法中可以汇集到一起使 用：（i)在将组合产品发放给医师之前汇集（例如，在套盒包含本发明化合物和其它治疗药 物的情况下）；（ii)在即将给药之前由医师自己（或者在医师的监督下）汇集；（iii)由患 者自己汇集，例如本发明化合物和其它治疗药物按顺序给药期间。
[0678] 因此，本发明提供了式（I) 一（IVb)化合物用于预防和/或治疗由亲环素活性所 介导的疾病或病症的用途，其中制备所述药物用于与另一种药物一起给药。本发明也提供 了另一种药物用于预防和/或治疗由亲环素活性所介导的疾病或病症的用途，其中所述药 物与任一种式I 一 IVb化合物或其可药用的盐一起给药。
[0679] 本发明也提供了式（I 一 IVb)化合物在预防和/或治疗由亲环素活性所介导的疾 病或病症的方法中的用途，其中制备所述任一种式I 一 IVb化合物或其可药用的盐，用于与 另一种药物一起给药。本发明也提供了另一种药物在预防和/或治疗由亲环素活性所介 导的疾病或病症的方法中的用途，其中制备所述另一种药物用于与任一种式I 一 IVb化合 物或其可药用的盐一起给药。本发明也提供了任一种式I 一 IVb化合物或其可药用的盐， 在预防和/或治疗由亲环素活性所介导的疾病或病症的方法中的用途，其中所述任一种式 I 一 IVb化合物或其可药用的盐与另一种药物一起给药。本发明也提供了另一种药物在预 防和/或治疗由亲环素活性所介导的疾病或病症的方法中的用途，其中所述另一种药物与 任一种式I 一 IVb化合物或其可药用的盐一起给药。
[0680] 本发明也提供了式（I-IV)化合物在预防和/或治疗由亲环素活性所介导的疾病 或病症中的用途，其中所述患者预先（例如24小时内）已经采用另一种药物进行了治疗。 本发明也提供了另一种药物在预防和/或治疗由亲环素活性所介导的疾病或病症中的用 途，其中所述患者预先（例如24小时内）已经采用任一种式I 一 IVb化合物或其可药用的 盐进行了治疗。
[0681] 在一个实施方案中，另一种治疗药物选自对由HCV感染导致的疾病的治疗，其能 够通过直接或间接机制抑制HCV病毒复制。这些治疗药物包括下列药物：例如宿主免疫调 节剂（例如，干扰素-a、聚乙二醇化的干扰素-a、干扰素、干扰素_y、CpG寡核苷酸 类等）或能够抑制宿主细胞功能例如肌酐单磷酸脱氢酶的抗病毒化合物（例如，利巴韦林 等）。还包括能够调节免疫功能的细胞因子。还包括疫苗，其含有HCV抗原或直接对抗HCV 的抗原辅助剂组合产品。还包括通过抑制HCV病毒复制启动的转译步骤中的内部核糖体 进入位点（IRES)能够与宿主细胞成分相互作用阻断病毒蛋白合成的成分，或者能够阻断 病毒颗粒成熟并释放靶向膜蛋白的病毒孔蛋白家族成分（例如，HCV P7等）的成分。与本 发明化合物联合给药的其它药物包括能够通过靶向与病毒复制有关的病毒基因组的蛋白 而抑制HCV复制的任何药物或药物组合。这些药物包括但不限于其它HCV RNA依赖性RNA 聚合酶的抑制剂，例如，核苷类聚合酶抑制剂，描述于W001190121(A2)或US 6348587B1或 W0 01160315或W0 01132153 ;或非核苷类抑制剂，例如苯并咪唑聚合酶抑制剂，描述于EP 1162196A1 或 W002/04425。
[0682] 预期可以用于此类联合治疗的抗病毒药物包括能够有效地抑制哺乳动物中病毒 形成和/或复制的药物（化合物或生物制品），包括但不限于能够干扰哺乳动物中病毒形成 和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药物。此类药物可以选自其他抗HCV药物；HIV抑 制剂；HAV抑制剂；和HBV抑制剂。
[0683] 抗HCV药物包括那些能够有效减缓或防止肝炎C相关症状或疾病的进展的药物。 抗HCV药物包括但不限于免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV 生命周期中其它靶点的抑制剂和其它抗HCV药物，包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、左旋 韦林和塔利韦林（viramidine)。
[0684] 免疫调节剂包括那些能够有效提高或增强哺乳动物免疫系统应答的药物（化合 物或生物制品）。免疫调节剂包括但不限于肌酐单磷酸酯脱氢酶抑制剂（例如VX_497(美 泊地布（merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、1类干扰素、II类干扰素、复合干扰素、 asialo-干扰素、聚乙二醇化干扰素和共轭干扰素，包括但不限于与其它蛋白质（包括但不 限于人白蛋白）共轭的干扰素。I类干扰素为所有能够与I型受体结合的一组干扰素，包 括天然和合成的I类干扰素；II类干扰素均能够与II型受体结合。I类干扰素的示例包括 但不限于[a]-、[f3]-、[S]-、[«]-和[t]-干扰素；II类干扰素的示例包括但不限于 [丫 ]_干扰素。
[0685] HCV NS3蛋白酶抑制剂包括能够有效抑制哺乳动物HCV NS3蛋白酶功能的药物 (化合物或生物制品）。
[0686] HCV聚合酶抑制剂包括能够有效抑制HCV聚合酶功能的药物（化合物或生物制 品）。此类抑制剂包括但不限于HCV NS5B聚合酶的非核苷类和核苷类抑制剂。
[0687] HCV生命周期中其它靶点的抑制剂包括能够有效抑制HCV形成和/或复制的药物 (化合物或生物制品），但其并非通过抑制HCV NS3蛋白酶的功能而抑制HCV形成和/或复 制。药物能够干扰HCV形成和/或复制所必须的宿主或HCV病毒作用机制。HCV生命周期 中其它靶点的抑制剂包括但不限于：进入抑制剂，能够抑制选自解旋酶、NS2/3蛋白酶和内 部核糖体进入位点（IRES)的药物；干扰其它病毒靶点的功能的药物，其它靶点包括但不限 于NS5A蛋白和NS4B蛋白。 实施例
[0688] 通用条件：
[0689] 质谱在采用电喷雾离子化的LC-MS系统上进行。采用WATERS Acquity Single Quard检测器。[M+l]+是指单-同位素分子量。
[0690] NMR谱在开放型入口（open access)Varian 400NMR光谱仪上进行。光谱于298K 进行测定，采用溶剂峰作为参考。
[0691] 下列实施例意在阐述本发明，并非对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外 说明，所有的蒸发均在减压下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确证， 例如，MS和NMR。使用的缩写是本领域中的常规缩写。如果没有定义，这些术语具有其普遍 接受的意义。
[0692] 缩写：
[0693] br 宽峰
[0694] d 双峰
[0695] DCM 二氯甲烷
[0696] DCE 二氯乙烷
[0697] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0698] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0699] DMSO 二甲基亚砜
[0700] EDCI 1_乙基_3_(3' -二甲基氛基丙基）碳二亚胺
[0701] EtOAc 乙酸乙酯
[0702] HPLC 高效液相色谱
[0703] LC-MS液相色谱和质谱
[0704] MeOH 甲醇
[0705] MS 质谱
[0706] m 多重峰
[0707] min 分钟
[0708] ml 毫升
[0709] NMR 核磁共振谱
[0710] ppm 百万分之
[0711] Rt 保留时间
[0712] RT 或 rt 室温
[0713] s 单峰
[0714] t 三峰
[0715] THF 四氢呋喃
[0716] UPLC 超高效液相色谱
[0717] 对于下列实施例而言，采用本文中所述方法或本领域中已知的方法合成优选实施 方案的化合物。
[0718] 如果适当的话，优选实施方案的原料、中间体和化合物可以采用常规技术分离和 纯化，例如采用沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱方法。除非另有说明，所有的原料均可以 获自商业，无需进一步纯化即可使用。盐可以通过已知的盐形成方法制备自化合物。
[0719] 应当理解，优选实施方案的有机化合物可能具有互变异构现象。因为本说明书中 的化学结构仅表示可能的互变异构形式之一，所以应当理解，优选实施方案包括描绘结构 的任何互变异构形式。
[0720] 如果没有其它说明，分析型UPLC条件如下：
[0721] 方法 A
[0722] 柱 Phenonemax Kinetix C18 柱；2. 1 mmX 50mm ；
[0723] 2. 6u 芯大小
[0724]柱温 50 °C
[0725] 流动相 溶剂A :含有0• 1 % TFA的水；溶剂B :含有0• 1 % TFA的CH3CN
[0726] 流速 1. 2mL/min
[0727] 梯度洗脱 2 - 88%溶剂8,9.51^如
[0728] I.中间体1的合成
[0729] 步骤1. I_b的合成
[0731] 于0°C向氨基醋la(5. 2g, 4. 2mmol)的异丙醇（31. 2mL)和甲醇（3. 5mL)溶液中加 入NaBH4(0. 80g, 21. Ommol, 5. Oequiv)。于室温下搅拌5小时后，将反应混合物用乙酸乙醋 稀释，于〇°C用1. ON HC1骤冷。通过加入饱和的NaHCOjP Na 20)3水溶液将反应混合物的 pH调节至pH 9。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水顺 序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得需要的醇。MS m/z(M+l) 1122. 1。
[0732] 于0 °C 向该醇的二氯甲烷（35mL)溶液中加入 DIPEA(1.40mL,7.94mmol,1.9equiv),随后加入 Fmoc-氯化物 (0. 924g, 3. 57mmol，0. 85equiv)。于0°C搅拌3小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用 10%柠檬酸水溶液洗涤。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤 并真空浓缩。经硅胶色谱纯化（35%丙酮/二氯甲烷）获得化合物lb(3.9g，71%)。MS m/ z(M+CH3CN) 1384. 4。
[0733] 步骤2. lc的合成'
[0734] 于室温下向化合物lb(l. 2g，0. 92mmol)的异丙醇（4. 6mL)溶液中加入甲烷磺酸 (0• 59mL，9. 2mmol，10. Oequiv)，将获得的混合物加热至50°C。加热15小时后，将反应混合 物冷却至室温，真空浓缩至〜l.OmL，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。通 过加入饱和的似 20)3水溶液将反应混合物的pH调节至pH 9。分离有机层，用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷（4. 6mL)，于0°C向溶液中加入 乙酸图1 (〇• 14mL, 1. 5mmol, 1. 7equiv)，随后加入三乙胺（0• 28mL, 2. Ommol, 2. 2equiv)。于 0°C搅拌12小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。合并的有机层用盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱纯化（35%丙酮/二氯甲烷）获得化合物 1。（0.58§，46%的收率）。]\^111/2(]\1+1) 1385.8。
[0735] 步骤3.化合物1的合成
[0737] 于室温下向化合物lc (10. 0g，7. 2mmol)的二氯甲烷（100mL)溶液中加入 三_(2_氨基乙基）胺（1.30mL，8.7mm〇l，L2equiv)。搅拌12小时后，将反应混合物用饱 和的氯化铵水溶液骤冷（100mL)，随后通过0. 5M KHS04将混合物的pH调节至〜5。水层 用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物 1(7. 4g，88%)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1163. 6。
[0738] II.亲环素抑制剂的合成
[0739] II. 1化合物2.1的合成
[0741] 步骤1. (1S，2S)-1_呋喃-2-基-2-甲基-3-氧代-丙基）_氨基甲酸叔-丁基酯 [2. la]的合成
[0743] 于4 °C，将1-呋喃-2-基-亚甲-(E)-基）_氨基甲酸-叔-丁基酯 (28. 0g, 143. Ommol, 1. Oequiv)和丙酸（16. 7g, 20. 6mL, 287. Ommol, 2. Oequiv)加至 500mL 圆底烧瓶中，烧瓶中含有（2S，4R)-4-(叔-丁基-二苯基-甲硅烷基氧基）-吡咯烷-2-甲 酸（5. 3g. 14. 3mmol, 0. lequiv)和乙腈（250mL)。于4°C搅拌18小时后，将反应混合物用 水骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机层用1. 0N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产 物通过硅胶柱色谱纯化（庚烷/乙酸乙酯），获得（1S，2S) -1-呋喃-2-基-2-甲基-3-氧 代-丙基）_氨基甲酸叔-丁基酯（29. 0g，80%的收率），其为>80%非对映异构体纯。1H MMR(400MHz，CDCl3)l.ll(dm，3H) ;1.44(s，9H);2.92(m，lH);5.10(m，2H);6.20(s，lH) ; 6. 34 (m，1H) ;7. 35 (m，1H，）；9. 66 (m，1H) ;9. 76 (s，1H)。
[0744] 步骤2. (1S，2S)-1_呋喃-2-基-3-羟基-2-甲基-丙基）_氨基甲酸叔-丁基） 酯[2. lb]的合成
[0746] 于 0 °C 将硼氢化钠（12. 6g，332. Ommol, 3. Oequiv)缓慢加入 2. la(28g，lllmmol，1. Oequiv)的Me0H(120mL)溶液中。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物 用饱和的氯化铵骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产 物在热庚烷中重结晶，获得2.讣（12.2 §，43%的收率）。屮匪1?(4001抱，0)(：13)0.74((1，了 = 6. 6, 3H) ；1.46(s, 9H) ；2. 25(m, 1H) ；3. 32(m, 1H) ；3. 52(m, 2H) ；5. ll(m, 2H) ；6. 15(m, 1H)； 6. 36(m, 1H) ;7. 36(m, 1H)。
[0747] 步骤3. ((1S，2S)-1_(呋喃-2-基）-3_甲氧基-2-甲基-丙基）_(甲基）氨基甲 酸叔-丁基酯[2. lc]的合成
[0749] 于 0 °C 将 60 % 氢化钠（470mg, 19. 58mmol, lOequiv)加入 2. lb (500mg, 2. Ommol, 1. Oequiv)的四氢呋喃（8mL)溶液中，随后加入 DMF (lmL)和 Me I(1.78g，1.23mL，19. 6mmol，10equiv)。将获得的混合物于室温下搅拌18小时。然后 将混合物用乙酸乙酯稀释，通过加入1. ON盐酸中和，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓 缩，获得2. lc(555mg, 100 %的收率）。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步 骤。1H 匪R (400MHz, CDC13) 0.76 (m,3H) ; 1.46 (br.s,9H) ;2. 36 (m,lH) ;2. 70 (br.s,3H); 3. 24 (s, 3H) ;4. 87-5. 29 (m, 1H) ;6. 09-6. 28 (m, 1H) ;6. 33 (s, 1H) ;6. 33 (m, 1H) ;7. 36 (s, 1H)。
[0750] 步骤4. (IS, 2S)-1_呋喃-2-基-3-甲氧基-2-甲基-丙基）_甲基-胺[2.Id] 的合成
[0752] 于 0 °C 将三氟乙酸（2. 72mL, 35. 3mmol, 20. Oequiv)加入（（IS, 2S)-3-甲氧 基-1-呋喃-2-基-2-甲基-丙基）-甲基-氨基甲酸叔-丁基醋（500mg, 1. 77mmol, lequiv) 的二氯甲烷（10mL)溶液中。于0°C搅拌1小时后，将溶液浓缩。剩余的油状物用乙酸 乙酯稀释，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，获 得产物2. ld(323mg，100 %的收率）。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步 骤。1H MMR (400MHz, CDC13) 0.85 (m，3H) ; 1.46 (br.s，9H) ;2. 36 (m，lH) ;2. 70 (br.s，3H); 3. 24 (s，3H) ;4. 87-5. 29 (m，1H) ;6. 09-6. 28 (m，1H) ;6. 33 (s，1H) ;6. 33 (m，1H) ;7. 36 (s，1H)。
[0753] 步骤5.〇〇-1-((15,25)-1-呋喃-2-基-3-甲氧基-2-甲基-丙基）-甲基-氨 基甲酰基-乙基）_甲基氨基甲酸叔-丁基酯[2. le]的合成
[0755] 将（1S，2S)-1_呋喃-2-基-3-甲氧基-2-甲基-丙基）_甲基-胺 (600mg, 3. 27mmol, 1. Oequiv)的二氯甲烧（10mL)溶液加入（R)-2-(叔-丁氧基羰基-甲 基-氨基）_ 丙酸（799mg, 3. 93mmol, 1. 2equiv)、HATU(1. 50g, 3. 93mmol, 1. 2equiv)和 DIPEA(2. 86mL, 16. 37mmol, 5. Oequiv)的 DCM(lOmL)混合物中。于室温下搅拌 16 小时后， 将混合物用乙酸乙酯稀释，用1. 0N盐酸和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将 残留物通过硅胶柱色谱纯化，（庚烷/乙酸乙酯），获得产物2. le(543mg，45%的收率）。MS m/z (M+l)369. 3〇
[0756] 步骤6. (2S, 3S) _2_ ((R) _2_叔-丁氧基幾基-甲基-氨基）-丙酰基）-甲基-氨 基-4-甲氧基-3-甲基-丁酸[2. If]
[0758] 将氯化钌（III) (75mg, 0• 36mmol, 0• 3equiv)加入高碘酸钠 (1. 10g, 4. 72mmol, 6. Oequiv)的乙腈/四氯化碳/水（3mL/2mL/3mL)的充分搅拌混合物 中。15分钟后，加入（R) -1- ((IS, 2S) -1-呋喃-2-基-3-甲氧基-丙基）-甲基-氨基甲酰 基-乙基）-甲基氨基甲酸叔-丁基醋（290mg, 0. 79mmol, 1. Oequiv)。于室温下搅拌5分钟 后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗 涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物2. lf(240mg，88%的收率）。MS m/z(M+l)347.30。
[0759] 步骤7. 2. lg的合成
[0761] 向 2. If (120mg，0• 35mmol，1. Oequiv)、HATU (158mg，0• 42mmol，1. 2equiv) 和DIPEA (134mg, 0• 18mL, 1. 04mmol, 3equiv)的二氯甲烧（2mL)混合物中加入化合物 1 (265mg, 0. 23mmol, 0. 66equiv)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物用乙酸乙醋稀释， 用1. 0N盐酸和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化（庚 烷 / 丙酮），获得产物 2. lg(517mg，100% 的收率）。MS m/z(M+l) 1493.0。
[0762] 步骤8. 2. lh的合成
[0763]
[0764] 于 0 °C 将 0• 5M 氛氧化纳（3. 75mL, 1. 88mmol, 8equiv)加至 2. lg(350mg，0• 24mmol，1. Oequiv)的THF(6mL)溶液中，将获得的溶液于0°C搅拌1小时。 然后将溶液用乙酸乙酯稀释，用1. ON盐酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物 2.111(32711^，100%的收率）。]^111/2(]\1+1) 1393.80。
[0765] 步骤9.2.1 i的合成
[0767] 于 0 °C 将三氣乙酸（1.0mL，13. Ommo 1，121equiv)加至 2. lh(150mg，0. llmmol, lequiv)的二氯甲烧（2mL)溶液中。1小时后，蒸发溶剂。将剩余的 油状物溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产 物2.11(1391^，100%的收率）。]\^111/2(]\1+1) 1293.8。
[0768] 步骤10. 2. 1 j的合成
[0769]
[0770] 于室温下，15分钟内向80卩(27.411^，0.06臟〇1，2.06911"）的二氯甲烷（201^)溶 液中加入DMAP(7. 56mg, 0• 06mmol, 2equiv)和2.li(40mg, 0• 03mmol, 1.Oequiv)的二氯甲烧 (20mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌20小时。将溶液浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯， 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，将残留物通过硅胶柱色谱纯化（庚烷/丙酮），获得产物 2.1」（2511^，65%的收率）。]^111/2(]\1+1) 1275.80。
[0771] 步骤11. 2.1的合成
[0773] 于 0°C 向 2. lj(25mg，0.02mmol，l.Oequiv)的 THF(2mL)溶液中加入 25% 四甲基氢 氧化按（25%的MeOH溶液，71. 5mg, 0. 196mmol, 20equiv)。于相同温度下搅拌30分钟后， 溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥 并浓缩。将残留物通过HPLC纯化，获得2. l(12mg，50%的收率）。MSm/z(M+l) 1234.3。
[0774] 11.2 2. 2 的合成
[0775]
[0776] 步骤1. ((1S，2R)-1-呋喃-2-基-2-甲基-3-氧代-丙基）_氨基甲酸叔-丁基 酯[2. 2a]的合成
[0778] 于室温下，向⑶_2_(二苯基-三甲基硅氧基甲基）_吡咯 烧（417. Omg, 1. 3mmol, lOmol % )的乙腈（26mL)溶液中力卩入1_丙醛 (2. 6mL, 38. 4mmol, 3. Oequiv)和1-呋喃-2-基-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸叔-丁基醋 (2. 5g, 12. 8mmol)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用水（20mL)骤冷，用EtOAc萃 取（3X30mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品残留物通过柱硅胶色谱纯化 (EtOAc/庚烷），获得（（1S，2R) -1-呋喃-2-基-2-甲基-3-氧代-丙基）-氨基甲酸叔-丁 基酯，为浅黄色油状物（2. 4g，74%的收率，dr = 62:38) [dr = 62:38通过整合一组屮NMR 信号测定（主峰 s, 9. 68ppm,次峰 s, 9. 76ppm) ] •屯匪1? (400MHz, CDC13) 9. 76 (s, 1H)，9. 68 (s， 1H), 7. 34 (d, J = 1. 57Hz, 1H), 6. 38-6. 17 (m, 2H), 5. 08 (m, 2H), 2. 94 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H), 1. 09 (t, 3H) 〇
[0779] 步骤2. ((IS, 2R)-1_呋喃-2-基-3-羟基-2-甲基-丙基）_氨基甲酸叔-丁基 酯[2. 2b]的合成
[0781]于 0 °C 向 2. 2a(2. 4g, 9.48mmol)的甲醇（38mL)溶液中力卩入 NaBH4(l. 8g, 47. 4mmol，5. Oequiv)。搅拌1小时后，反应物用EtOAc稀释，用饱和的氯化铵 水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过HPLC纯化，采用AD柱： 90/10庚烷/EtOH，获得需要的非对映异构体（503. Omg，20%的收率）。屮NMR(400MHz，CDC 13) 7. 36 (s, 1H), 6. 34 (dd, J = 3. 13, 1. 96Hz, 1H), 6. 18 (d, J = 3. 13Hz, 1H), 5. 13 (br-s, 2H), 3. 51(dd, J= 11.74, 5. 09Hz, 2H),3. 33 (t, J = 11. 15Hz, 1H), 2. 24(br-s, 2H), 1.47(s, 9H),0 • 73(d, J = 6. 65Hz, 3H)。
[0782] 步骤3. ((IS, 2R)-1_呋喃-2-基-3-甲氧基-2-甲基-丙基-甲基氨基甲酸叔-丁 基酯[2. 2c]的合成
[0784] 于 0 °C 向 NaH(379. Omg, 9. 5mmol, 6. 6equiv)的 THF(lmL)悬浮液中加 入（（IS, 2R)-1-呋喃-2-基-3-羟基-2-甲基-丙基）-氨基甲酸叔-丁基酯 (367. Omg, 1. 4mmol)的THF (3mL)溶液。将反应混合物于0 °C搅拌lOmin，随后加入 Mel (0. 539mL，8. 6mmol，6. Oequiv)和DMF (0. 4mL)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物用 水骤冷（5mL)，用EtOAc萃取（30mL)。合并的有机层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥并真空浓缩。 获得的残留物通过柱硅胶色谱纯化（EtOAc/庚烷），获得（(1S，2R)-1-呋喃-2-基-3-甲氧 基-2-甲基-丙基甲基氨基甲酸叔-丁基酯，为黄色油状物（214. Omg，53%的收率）。
[0785] 步骤4. (2S，3R)-2_(叔丁氧基羰基-甲基-氨基）_4_甲氧基-3-甲基-丁酸 [2. 2d]的合成
[0787] 向 NaI04(969. Omg, 4. 5mmol, 6. Oequiv)的 H20/CCl4/CH3CN(3/2/3, 21mL)搅拌溶 液中加入此(：13(53.〇11^，0.26臟〇1，0.346911"）。搅拌15分钟后，加入（（15,21〇-1-呋 喃-2-基-3-甲氧基-2-甲基-丙基甲基氨基甲酸叔-丁基醋（214. Omg, 0. 76mmol)的 CH3CN (4mL)溶液。15分钟后，将混合物用水稀释（5mL)，用EtOAc萃取（3 X 1 OmL)。合 并的有机层用饱和的NaHS03水溶液、盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得 (2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-4-甲氧基-3-甲基-丁酸（180. Omg)。
[0788] 步骤5. 2. 2e的合成
[0789]
[0790] 向（2S，3R)-2_(叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-4_甲氧基-3-甲 基-丁酸（34.0mg，0.13mmol，1.5equiv)的 DCM(lmL)溶液中加入 DIPEA(45. OuL, 0. 26mmol, 3. Oequiv) > HATU(33. Omg, 90umol, 1. 2equiv)和 HOAt (14. Omg, 0• lmmol, 1. 2equiv)。将混合物搅拌 20 分钟，加入胺 1 (100. Omg, 90umol)。 于室温下搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc稀释（30mL)，用水和盐水洗涤。有机 层经硫酸钠干燥，真空浓缩。获得的残留物通过柱硅胶色谱纯化（MeOH/DCM)，获得 2.26(75.〇1^，62%的收率）。]\^111/2(]\1+1-8〇。）1307.7。
[0791] 步骤6. f 2. 2f的合成
[0793] 于0°C向化合物2. 2e (120. Omg, 85. Oumol)的二氯甲烷（0. 57mL)溶液中加入三氟 乙酸（0. 28mL)。于室温下搅拌1. 5小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用 二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩，获得化合物2.2以110.〇1^)。]\^111/2(]\1+1) 1306.9。
[0794] 步骤7. 2. 2g的合成
[0795]
[0796] 于 0 °C 向化合物 2.2f(lllmg，85.0umol)的二氯甲烷（0.85mL)溶液 中加入 N-Fmoc-N-甲基-D-丙氨酸-OH(30mg，94.0umol, 1. lequiv)，随后力卩入 HATU(48. 5mg, 0• 128mmol, 1. 5equiv)和 DIPEA(44. 5uL, 0• 255mmol, 3. Oequiv)。于室温下搅 拌12小时后，将反应混合物真空浓缩，经硅胶色谱纯化（45%丙酮/二氯甲烷），获得化合 物 2. 2g(73. 5mg，54% )。MS m/z(M+l) 1614. 6。
[0797] 步骤8.2. 2h的合成
[0799] 于室温下向化合物2. 2g(73. 5mg，46. Oumol)的甲醇：水（33:1，0. 515mL)溶液中 加入四甲基氢氧化按（25% w/w的MeOH溶液，0• 192mL, 0• 455mmol, lOequiv)。揽拌1小时 后，将反应混合物用水、二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物2. 2h (44. 2mg)，其无需进一步纯化可以直接用 于下一步骤。MS m/z(M+l) 1250.7。
[0800] 步骤9. 2. 2的合成
[0801]
[0802] 于 0°C 向 HATU(20. 2mg，53. Oumol，1. 5equiv)的二氯甲烷（lOmL)悬浮液中滴加化 合物 2. 2f(44. 2mg, 35. Oumol)和 DIPEA(19. OuL, 0• 106mmol, 3. Oequiv)的二氯甲烷（25mL) 溶液。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷 稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。 通过反相HPLC纯化获得化合物2. 2 (7mg，16%的收率）。MS m/z (M+1) 1232. 8。
[0803] II. 3化合物2. 3的合成
[0805] 步骤1. ((1S，2S)-3-乙氧基-1-呋喃-2-基-2-甲基-丙基）_乙基-氨基甲酸 叔-丁基醋[2. 3a]的合成
[0807]于 0°C将 2. lb (1. 0g, 3. 92mmol, 1. Oequiv)的四氢呋喃（14mL)溶液加至 60%氢化 钠（1.03g,26. 0mmol,6. 6equiv)的四氢呋喃（10mL)悬浮液中。向反应混合物中加入Etl(3 .7g, 1. 9mL, 23. 5mmol, 6. Oequiv)，将获得的混合物于0°C搅拌10分钟，于室温下搅拌16小 时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1. 0N盐酸中和，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干 燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，（庚烷/乙酸乙酯），获得产物2.3a(750mg，75% 的收率）。屮 NMR (400MHz，CDC13) ppm 0.74 (m 3H)，1.04 (br.S.3H) 1.13 (s，3H) 1.47 (a, 9H) 2. 45 (m, 1H) 3. 1 (m, 2H) 3. 35 (m, 4H) 4. 48-5. 33 (m, 1H) 6. 16-6. 29 (m, 1H) 6. 32 (m, 1H) 7. 36 (d, J =0. 78Hz, 1H)。
[0808] 步骤2.化合物2. 3的合成
[0809] 然后，根据2. 1的合成中所述方法，将化合物2. 3a转化为2. 3。MS m/ z(M+l) 1261. 2〇
[0810] II. 4.化合物2. 4的合成
[0812] 步骤1.2. 4a的合成
[0814] 于 0°C 向 2. lb(l. 0g, 3. 9mmol)的 DCM(10. OmL)溶液中加入 TEA(1. lmL, 7. 8mmol) 和MsCl (0. 37mL，4. 7mmol)。于0°C搅拌1小时后，反应物通过加入MeOH骤冷。然后将溶液 用饱和的NH4C1水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于DMF(12mL)，一次 性加入甲硫醇钠（0. 412g，5. 88mmol)。于室温下搅拌4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯 稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。获得的残留物通过快速柱硅胶色谱纯化（0 - 80%的乙酸乙酯庚烷溶液），获得2.4&(1.1§，92%的收率）。1^111/2(11+1)286.1。
[0815] 步骤2. 2. 4b的合成
[0816]
[0817] 向 0 °C 的 2. 4a(l. lg, 3. 85mmol)的 DCM(20mL)溶液中分三次力卩入 m-CPBA(l. 73g, 7. 71mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用 水、用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过快速柱硅胶 色谱纯化（0 - 80%的乙酸乙酯庚烷溶液），获得为白色固体的2.4b (l.Og，82%的收率）。 MS m/z(M+l)318. 0
[0818] 步骤3. 2. 4c的合成
[0820] 向0 °C的2. 4b (1. 0g，3. 15mmol)的THF(16mL)溶液中分二次加入氢化钠 (0. 19g，4. 73mmol)。将混合物在冰浴中搅拌20分钟，随后加入DMF(1. 60mL)和碘甲烷 (0. 39mL，6. 30_〇1)。将反应混合物于室温下搅拌1. 5小时。然后，将反应混合物冷却 至〇°C，用水骤冷。将获得的溶液用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗 品2.4c (l.Og，96%的收率）。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一个反应。MS m/ z(M+l)332. 1
[0821] 步骤4.2. 4d的合成
[0823] 向 0°C 的 2. 4c (400mg, 1. 21mmol)的 DCM(15mL)溶液中加入 50% 的 TFA 的 DCM 溶 液（6mL)。将混合物在冰浴中搅拌1.5小时。真空除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯稀释，然 后用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化。分离两相；有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获 得粗品产物 2. 4d (250mg，90 % 的收率）。MS m/z (M+1) 232. 1。
[0824] 步骤5. 2. 4e的合成
[0825]
[0826] 向 2. 4d(250mg, 1. 08mmol)的 DMF(3mL)溶液中力卩入（R)-2-((叔-丁氧基 羰基）（甲基）氨基）丙酸（220mg, 1. 08mmol)，随后加入 HATU(493mg, 1. 29mmol)和 DIEA(0. 57mL，3. 24mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌1小时，然后将反应混合物用乙 酸乙酯和水稀释。分离两相；有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。粗品产物通过快速柱硅胶色谱纯化，用0 - 80%的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得 2.46(29〇1^，64.4%的收率）。]\^111/2(]\1+1)417.1。
[0827] 步骤6. 2. 4f的合成
[0829] 向充分搅拌的高碘酸钠（894mg，4. 18mmol)的乙腈（3mL)、CC14(1. 98mL)、水（3mL) 的溶液中加入氯化钌（III) (43. 2mg，0. 21mmol)。将混合物于室温下搅拌15分钟，随后加入 2. 4e (290mg，0. 70mmol)的3mL乙腈溶于。将反应混合物于室温下搅拌5分钟，用10mL水骤 冷。将获得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩，获得产物2.4€(15〇11^，54.6%的收率）。1^111/2(11+1)395.1。
[0830] 步骤7. 2. 4g的合成
[0832]于 0 °C 向 2.4f(120mg，0.30mmol)的 DMF(3mL)溶液中力卩入氨基酯 1 (354mg, 0• 30mmol)、DIEA(0. 159mL, 0• 91mmol)和 HATU(173mg, 0• 46mmol)。将获得的溶液 于室温下搅拌2小时。将反应混合物通过快速柱硅胶色谱纯化，用0 - 30%的丙酮DCM溶 液洗脱，获得 2. 4g(150mg，32. 0% 的收率）。MS m/z(M+l)1541。
[0833] 步骤8. 2. 4h的合成
[0835] 向冰冷的 2. 4g (150mg, 0• 097mmol)的 DCM (3mL)溶液中加入 50 % 的 TFA 的 DCM 溶 液（4mL)。将获得的溶液于室温下搅拌2小时。然后，真空除去溶剂。获得的残留物用乙 酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得产物 2.处（14〇11^，90%的收率）。]^111/2(]\1+1) 1440。
[0836] 步骤9. 2. 4i的合成
[0838] 向冰冷的 2. 4h (140mg, 0• 097mmol)的 THF/MeOH/ 水（lmL/lmL/lmL)溶液中加入氢 氧化锂（11. 6mg，0. 48mmol)。于0°C搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。然 后向混合物中加入1. ON HC1水溶液（0. 583mL，0. 583mmol)，分离两相。有机相用盐水洗涤， 干燥并浓缩，获得产物2. 4i (110mg，55. 7 %的收率）。MS m/z (M+1) 1341。
[0839] 步骤10. 2. 4j的合成
[0840]
[0841] 向 BOP(72. 6mg, 0• 16mmol)的 DCM(200mL)溶液中加入 2. 4i (llOmg, 0• 082mmol)、 DMAP (20. 05mg, 0. 16mmol)的50mL DCM溶液。将获得的溶液于室温下搅拌18小时。 将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物 2.4」（14〇11^，90%的收率）。]^111/2(]\1+1) 1323。
[0842] 步骤12. 2. 4的合成
[0844] 向冰冷的2. 4j (llOmg, 0• 083mmol)的MeOH(l. 5mL)溶液中加入四甲基氢氧化铵 (25%重量比的MeOH溶液，0. 42mL，0. 99mmol)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物用 1. 0M NaHS04骤冷，将获得的溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩。粗品产物通过1^(：纯化，获得2.4(6.311^，6%的收率）。1^111/2(11+1)1281。
[0845] II. 5. 1化合物2. 5. 1的合成
[0846]
[0847] 步骤1. (IS, 2S)(叔-丁基-_苯基_娃烧基氧基）_1 _咲喃_2-基甲 基-丙基）_氨基甲酸叔-丁基酯[2.5. la]的合成
[0849] 向 2. lb (2. 0g, 7. 8mmol，1. Oequiv)的 DMF(30mL)溶液中力卩入叔-丁 基-氯 代-二苯基-娃烧（2. 4g, 8. 6mmol, 1. lequiv)和味挫（1. 2g, 17. 2mmol, 2. 2equiv)。于 室温下搅拌18小时后，反应物通过加入1. ON盐酸溶液骤冷，将混合物用EtOAc萃取。 有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物2. 5. la(3.9g，100% )，为粗品产 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)0.85(d，J = 7.043H) ;1.08(s，9H) ;1.43(s，9H) ;2.30(m，lH); 3. 41 (m, 1H) ；3. 54 (m, 1H) ；4. 89 (m, 1H) ；5. 93 (s, 1H) ；6. 17 (m, 1H) ；6. 32 (m, 1H)； 7. 31 (s，1H) ;7. 4 (m，6H) ;7. 65 (m，4H) 〇
[0850] 步骤2. ((IS, 2S) (叔-丁基-一苯基_娃烧基氧基） _1_咲喃_2-基甲 基-丙基）_甲基-氨基甲酸叔-丁基酯）[2. 5. lb]的合成
[0852] 于0°C、氮气环境中，将（lS，2S)-3_(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基）_1_呋 喃-2-基-2-甲基-丙基）-氨基甲酸叔-丁基醋2. 5. la (3. 9g, 7. 9mmol, 1. Oequiv)加 至60%氢化钠（0.94g,23.5mmol，3.0equiv)的无水四氢呋喃（30mL)悬浮液中。于0°C搅 拌 15min 后，向溶液中加入甲基碘（3. 7g, 16. OmL, 26. Ommol, 3. 3eqiuv)和 DMF(3mL)。然 后将反应混合物于室温下搅拌3小时。反应物用饱和的氯化铵水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃 取。有机层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥并浓缩，获得（IS, 2S)_3_(叔-丁基-二苯基-娃烧 基氧基）_1_呋喃-2-基-2-甲基-丙基）-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯（4.Og，100% )。 屮匪1?(40010^，0)(：13)0.84(111，311);1.00(8,911) ;1.50(8,911);2.33(111，111);2.71(111，311) ; 3. 47 (m, 3H) ;5. 26 (m, 1H) ;6. 09 (m, 1H) ;5. 93 (s, 1H) ;6. 16 (m, 1H) ;6. 26 (m, 1H)。
[0853] 步骤3. (IS, 2S)((叔-丁基_苯基甲娃烧基）氧基）-1-(咲喃-2-基）-N, 2-_.甲基丙-1-胺[2.5. lc]的合成
[0855] 于 0°C 向 2. 5. lb (5. 0g, 9. 85mmol，1. Oequiv)的二氯甲烷（20mL)溶液中加入三氟 乙酸（10. OmL, 130. Ommol, 13. 2equiv)。于此温度下搅拌1小时后，将溶液浓缩。将残留物 用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，获得 4. (^(100%的收率）目标化合物（（15,25)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基）-1-呋 喃-2-基-2-甲基-丙基）-甲基-胺，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
[0856] 步骤 4. ((R) ((IS, 2S) (叔-丁基-_苯基 _娃烧基氧基）_1_ 咲 喃-2-基-2-甲基-丙基）-甲基-氨基甲酰基）-乙基）-甲基-氨基甲酸-9H-芴-9-基 甲基酯[2. 5. Id]的合成
[0858] 向（R)-2_(9H-芴-9-基-甲氧基羰基）_甲基-氨基）_丙酸 (3. 83g, 11. 8mmo1, 1. 2equiv)、HATU(4. 5g, 11. 8mmo1, 1. 2equiv) #PDIPEA(3.8g，5.2mL，29. 4mmol，3. Oequiv)的DCM(40mL)混合物中加入（（lS，2S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧 基）-1_ 呋喃-2-基-2-甲基-丙基）-甲基-胺（4.0g，9.81mmol, lequiv)的 DCM(20mL) 溶液。于室温下搅拌16小时后，将溶液用乙酸乙酯稀释，用1.0N盐酸和盐水洗涤。有机层 经硫酸镁干燥并浓缩。然后粗品产物通过硅胶柱色谱纯化（庚烷/乙酸乙酯），获得产物 2. 5. ld(2. 0g, 29%的收率）。MS m/z(M+l)715. 2。
[0859] 步骤 5. (2S, 3S) _4_ (叔-丁基-二苯基-娃烧基氧基 _2_ ((R) _2_ (9H-荷 _9_ 基 甲氧基羰基）_甲基-氨基）_丙酰基）_甲基-氨基）-3-甲基-丁酸[2. 5. le]的合成
[0860]
[0861] 将氯化钌（III) (175mg, 0• 85mmol, 0• 3equiv)加至充分搅拌的高碘酸钠 (5. 38g, 25. 2mmol, 9. Oequiv)的乙腈 / 四氯化碳 / 水（10mL/6. 67mL/10mL)悬浮液中。 揽样15分钟后，加入（(R)_1_((1S, 2S)_3_(叔-丁基-二苯基-娃烧基氧基）_1_咲 喃-2-基-2-甲基-丙基）-甲基-氨基甲酰基）-乙基）-甲基-氨基甲酸-9H-芴-9-基甲 基酯（2. Og, 2. 80mmol，1. Oequiv)，继续多搅拌5分钟。然后将反应混合物用水骤冷（25mL)， 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的亚硫酸氢钠水溶液洗涤，再用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并 浓缩，获得产物2.5. le(1.94g)。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+l)693. 4。
[0862] 步骤6. 2. 5. If的合成
[0864] 向 2. 5. le (1. 43g，2. 1 mmol, 1. Oequiv)、HATU (784mg, 2. lmmol, 1. 2equiv)和 DIPEA(666mg, 0• 90mL, 5. 16mmol, 3equiv)的二氯甲烧（lOmL)悬浮液中加入化合物 1 (2. 0g, 1. 7mmol, 1. Oequiv)。将获得的悬浮液于室温下搅拌16小时，然后，将其用乙酸乙 酯稀释，用1. 0N盐酸洗涤，再盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。然后粗品产物通过硅 胶柱色谱纯化（庚烷/丙酮），获得产物2.5.1以3.2 §，100%的收率）。1^111/2(11+1) 1838.8。
[0865] 步骤7. 2. 5. lg的合成
[0866]
[0867] 于室温下，将三（2-氨基乙基）胺（573mg, 0• 59mL, 3. 92mmol, 4. Oequiv)加至 2. 5. If (1. 8g, 0• 98mmol，lequiv)的二氯甲烷（12mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅 拌3小时。然后溶液用乙酸乙酯稀释；用1. ON盐酸洗涤，再用盐水洗涤。有机层经硫酸镁 干燥并浓缩，获得产物 2. 5. lg(327mg，100%的收率）。MS m/z(M+l)1617. 0。
[0868] 步骤8.2. 5. lh的合成
[0870] 于 0°C 向 2. 5. lg(l. 45g, 0• 88mmol, lequiv)的 THF(lOmL)溶液中加入 0• 5M氢氧化 钠（10. 77mL，5. 38mmol，6equiv)，将获得的溶液于0°C搅拌1小时。溶液用乙酸乙酯稀释， 用1. 0N盐酸和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物2. 5. lh(l. 35g，100 %的收 率）。MS m/z(M+l)1518.0〇
[0871] 步骤9. 2. 5. li的合成
[0872]
[0873] 于室温下，15分钟内向80?(52311^，1.2臟〇1， 2.〇6911^的二氯甲烷（5〇1^)溶 液中加入〇敵卩（24〇11^，2.〇1111]1〇1，2.〇6911；[¥)和2.5.111(1.45区，0.981111]1〇1，1.〇6911；[¥)的 DCM(50mL)溶液。于室温下搅拌20小时后，将溶液浓缩，将残留物溶于EtOAc。然后溶液用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（庚烷/丙酮），获得产物 2.5.11(5901^，40%的收率）。]\^111/2(]\1+1) 1499.8。
[0874] 步骤10. 2. 5.lj的合成
[0876] 向 2. 5. li (550mg,0•37mmol, 1. Oequiv)的 THF(2. OmL)溶液中加入 TBAF(1. 0M 的 THF溶液，2. 20mL，2. 20mmol，6equiv)，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。然后将反应溶 液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化（庚 烷 / 丙酮），获得产物 2. 5. 1 j (347mg，75% 的收率）。MS m/z (M+1) 1260. 8。
[0877] 步骤11. 2. 5. 1的合成
[0878]
[0879] 向 2. 5. 1 j (15mg, 0• 012mmol, 1. Oequiv)的 THF(1. OmL)溶液中加入四丁基氢氧化 按，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NH4C1 水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物 2. 5. 1 (2. 5mg，17% )。MS m/z (M+1) 1219. 2。
[0880] II. 5. 2化合物2. 5. 2的合成
[0882] 步骤1. 2. 5. 2a的合成
[0884]于-78°C 向草酰氯（161mg, 0• lllmL, 1. 27mmol, 16equiv)的 DCM(2mL)溶液中加入 DMS0(198mg，0. 18mL，2. 54mmol，32equiv)，将获得的溶液于-78°C搅拌10分钟。然后向反应 混合物中加入 2. 5. li (lOOmg，0• 08mmol，lequiv)的 DCM(1. OmL)溶液。10 分钟后，加入 TEA (281mg，0• 387mL，2. 78mmol，35equiv)。将溶液于-78°C搅拌10分钟，于室温下搅拌30分钟。 反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液骤冷。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸 镁干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1258. 9。 [0885] 步骤2. 2. 5. 2b的合成
[0887] 向 2. 5. 2a(5〇mg, 0• 04mmol, 1. Oequiv)的 CH3CN(3mL)溶液中加入吗啉 (69mg, 0• 69mmol, 20equiv)和乙酸（48mg, 0• 05mL, 0• 80mmol, 20equiv)。于室温下揽样 15 分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（84mg, 0. 40mmol, 10. Oequiv)，将获得的混合物于室温下 搅拌16小时。然后向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和EtOAc。分离相，有机层用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物2. 5. 2b。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于 下一步骤。MS m/z(M+l) 1330.5。
[0888] 步骤3. 2. 5. 2的合成
[0890] 于 CTC 向 2. 5. 2b (50mg, 0• 04mmol, 1. Oequiv)的 THF (lmL)溶液中加入四甲基氛氧 化铵（25%重量比的MeOH溶液，34mg, 0. 376mmol，20equiv)。于0°C搅拌30分钟后，反应溶 液用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物通 过反相 HPLC 纯化，获得产物 2. 5. 2(21mg, 43% )。MS m/z(M+l) 1288. 6。
[0891] II. 5. 3化合物2. 5. 3的合成
[0892]
[0893] 化合物2. 5. 3根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用8-氧杂-3-氮杂-双 环（3.2. 1)辛烷制备。MS m/z(M+l)1314.0。
[0894] II. 5. 4化合物2. 5. 4的合成
[0896] 化合物2. 5. 4根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用3-氧杂-8-氮杂-双 环（3. 2. 1)辛烷制备。MS m/z (M+1) 1314. 1
[0897] II. 5. 5化合物2. 5. 5的合成
[0898]
[0899] 化合物2. 5. 5根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用4-甲磺酰基哌啶制 备。MS m/z(M+l) 1365. 0。
[0900] III. 5. 6 2. 5. 6 的合成
[0902] 化合物2. 5. 6根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用（2S，5S)-2, 5-二甲 基-吗啉制备。MS m/z(M+l)1316.9。
[0903] II. 5. 7 2. 5. 7 的合成
[0904]
[0905] 步骤1. 2. 5. 7a的合成
[0907] 于 0 °C 向 CDI(38.6mg，0.24mmol，lO.Oequiv)的 DCM(l.OmL)溶液中力口入 2. 5. li (30mg，0. 024mmol，1. Oequiv)，将获得的溶液于0°C搅拌30分钟，然后温热至室温。 然后向溶液中加入吗啉（21mg, 0• 021mL, 0• 24mmol, lOequiv)和三乙胺（24. lmg, 0• 033mL, 0 .024mmol, 10. Oequiv)。于室温下搅拌1. 5小时后，溶液用乙酸乙醋稀释，用盐水洗绦，经硫 酸镁干燥并浓缩，获得产物 2. 5. 7a(33mg，100% )。MS m/z(M+l) 1374. 0。
[0908] 步骤2. 2. 5. 7的合成
[0909]
[0910] 于 0°C 向 2. 5. 7a(33. Omg, 0• 024mmol, 1. Oequiv)的四氛咲喃（1. OmL)溶液中加入 四甲基氢氧化按（25%的MeOH溶液，44mg, 0. 48mmol, 20equiv)。于相同温度下搅拌30分 钟后，溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸 镁干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物2.5. 7 (8mg，34%的收率）。MS m/ z(M+l) 1332. 0。
[0911] III. 5. 8 2. 5. 8 的合成
[0913] 化合物2. 5. 8根据2. 5. 7的合成描述的方法，采用步骤1中的哌啶-4-醇制备。MS m/z(M+l) 1347. 0。
[0914] II. 5. 9 2. 5. 9 的合成
[0915]
[0916] 化合物2. 5. 9根据2. 5. 7的合成描述的方法，采用步骤1中的1-甲基哌嗪制备。 MS m/z(M+l) 1345. 9。
[0917] II. 5. 10 2. 5. 10 的合成
[0919] 步骤1. 2. 5. 10a的合成
[0921]向 2. 5. 2a(l. 2g, 0• 953mmol, 1. Oequiv)的二氯乙烷（25mL)溶液中加入 1_(2_ 甲 氧基乙基）哌嘆（1. 375g, 9. 53mmol, lOequiv)和乙酸（0• 546mL, 9. 53mmol, lOequiv)。于室 温下搅拌15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 02g，9. 53mmol，10. Oequiv)，将获得的混 合物于室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用sat. aq. NH4C1溶液、盐水洗绦，经硫 酸钠干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
[0922] 步骤2. 2. 5. 10的合成
[0924] 于 0°C 向 2. 5. 10a(l. 25g, 0• 90mmol, 1. Oequiv)的 THF(15mL)溶液中加入四甲基氢 氧化铵（25%重量比的MeOH溶液，2. 74g, 9. Olmmol, lOequiv)。于0°C搅拌2小时后，反应 溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物 通过反相HPLC纯化。将收集的组分溶于EtOAc，用sat. aq. K2C03溶液洗涤除去TFA。获得 产物 580mg(收率 48%)。MS m/z(M+l) 1345.9。
[0925] II. 5. 11. 2. 5. 11 的合成
[0927] 化合物2. 5. 11根据2. 5. 2的合成描述的方法，采用1_(氧杂环丁烷-3-基）哌嗪 制备。HRMS: 1342. 9426 (计算值 1342.9442)。
[0928] II. 5. 12. 2. 5. 12 的合成
[0929]
[0930] 化合物2. 5. 12根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1-异丙基哌嗪制 备。MS m/z(M+l) :1330. 0。
[0931] II. 5. 13 化合物 2. 5. 13 的合成
[0933] 化合物2. 5. 13根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1-乙基哌嗪制备。 MS m/z(M+l) :1315. 9〇
[0934] II. 5. 14 化合物 2. 5. 14 的合成
[0936] 化合物2. 5. 14根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1-环丁基哌嗪制 备。MS m/z(M+l) :1341. 9。
[0937] II. 5. 15. 2. 5. 15 的合成
[0939] 于室温下向2.5.14(6511^，0.0481111]1〇1)的]^011(31111^)溶液中加入？(1(10%碳负载 的，50mg)，将混合物在latm的氢气下搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤，浓缩滤液，获 得产物 2. 5. 15 (56mg, 85% 的收率）。HRMS: 1341. 97104 (计算值 1341. 97272)。
[0940] II. 5. 16 化合物 2. 5. 16 的合成
[0942] 化合物2. 5. 16根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用2-氧杂-6-氮杂 螺[3.3]庚烷制备。HRMS m/z(M+l) 1299.9001。
[0943] II. 5. 17 化合物 2. 5. 17 的合成
[0944]
[0945] 化合物2. 5. 17根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用3-甲氧基氮杂环 丁烷制备。HRMS m/z (M+1) 1287. 9019 (计算值 1287. 9020)。
[0946] II. 5. 18 化合物 2. 5. 18 的合成
[0948] 化合物2. 5. 18根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用3, 3-二氟吡咯烷 制备。HRMS m/z (M+1) 1307. 8875 (计算值 1307. 8882)。
[0949] II. 5. 19 化合物 2. 5. 19 的合成
[0950]
[0951] 化合物2. 5. 19根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用3-(三氟甲 基）-5, 6, 7, 8-四氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪制备。HRMS m/z(M+l) 1392. 8938(计算 值 1392.8958)。
[0952] II. 5. 20 化合物 2. 5. 20 的合成
[0954] 化合物2. 5. 20根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用4-(甲基磺酰基） 哌啶制备。MS m/z (M+1) 1363. 9008 (计算值 1363. 9002)。
[0955] II. 5. 21 化合物 2. 5. 21 的合成
[0956]
[0957] 化合物2. 5. 21根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用高哌嗪制备。MS m/ z(M+l) 1302. 8。
[0958] II. 5. 22 化合物 2. 5. 22 的合成
[0960] 化合物2. 5. 22根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用2-甲氧基-N-甲 基乙基胺制备。MS m/z(M+l) 1290.1。
[0961] II. 5. 23 化合物 2. 5. 23 的合成
[0962]
[0963] 化合物2. 5. 23根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1-(哌嗪-1-基_) 乙酮制备。MS m/z(M+l) 1329.9。
[0964] II. 5. 24 化合物 2. 5. 24 的合成
[0966] 化合物2. 5. 24根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1-乙基哌嗪制备。 MS m/z(M+l) 1359. 90〇
[0967] II. 5. 25 化合物 2. 5. 25 的合成
[0968]
[0969] 化合物2. 5. 25根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用N-甲基-1-(吡 啶-3-基）甲胺制备。MS m/z(M+l) 1323.9。
[0970] II. 5. 26 化合物 2. 5. 26 的合成
[0972] 化合物2. 5. 26根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用哌啶-4-甲腈制备。 MS m/z(M+l) 1311. 90〇
[0973] II. 5. 27 化合物 2. 5. 27 的合成
[0974]
[0975] 化合物2. 5. 27根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用N，N-二甲 基-2-(甲基氨基）乙酰胺制备。MS m/z(M+l)1317.9。
[0976] II. 5. 28 化合物 2. 5. 28 的合成
[0978] 化合物2. 5. 28根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1，4-二氧杂-8-氮 杂螺[4. 5]癸烷制备。MS m/z(M+l) 1345. 0
[0979] II. 5. 29 化合物 2. 5. 29 的合成
[0980]
[0981] 化合物2. 5. 29根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用1-甲基哌嗪制备。 MS m/z(M+l) 1300. 9〇
[0982] II. 5. 30 化合物 2. 5. 30 的合成
[0984] 化合物2. 5. 30根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用哌嗪-2-酮制备。 HRMS m/z (M+1) 1300. 8975 (计算值 1300. 8972)。
[0985] II. 5. 31 化合物 2. 5. 31 的合成
[0986]
[0987] 化合物2. 5. 31根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用哌嗪-1-甲酸乙基 酯制备。HRMS m/z (M+1) 1358. 9370 (计算值 1358. 9391)。
[0988] II. 5. 32 化合物 2. 5. 32 的合成
[0990] 化合物2. 5. 32根据2. 5. 7的合成描述的方法，在步骤1中采用N，1-二甲基哌 啶-4-胺制备。HRMS m/z (M+1) 1372. 9535 (计算值：1372. 9547)。
[0991] II. 5. 33 化合物 2. 5. 33 的合成
[0992]
[0993] 化合物2. 5. 33根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用2-氧杂-6-氮杂 螺[3. 4]辛烷制备。HRMS m/z (M+1) 1313. 9169 (计算值 1313. 9176)。
[0994] II. 5. 34 化合物 2. 5. 34 的合成
[0996] 化合物2. 5. 34根据2. 5. 2的合成描述的方法，在步骤2中采用（S)-2-(甲氧基甲 基）吗啉制备。MS m/z (M+1) 1333.1。
[0997] II. 5. 35. 2. 5. 35 的合成
[0998]
[0999] 化合物根据2. 5. 15的合成中描述的方法制备。HRMS m/z (M+l) 1346. 9745 (计算值 1346.9755)。
[1000] II. 6. 1 2. 6. 1 的合成
[1002] 步骤1. ((1S，2S)-1_(呋喃-2-基）_3_羟基-2-甲基丙基）（甲基）氨基甲酸 叔-丁基醋[2. 6. la]的合成
[1004] 于室温下向2. 5. lb(20g，39. 4mmol)的MeOH(197mL)溶液中加入四丁基氟化铵 (1. 0M的THF溶液，47. 3mL，47. 3mmol，1. 2equiv)。搅拌过夜后，向反应混合物中加入水和 EtOAc。分离相，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将 残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷），获得（(1S，2S) -1-呋喃-2-基-3-羟基-2-甲 基-丙基）-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯（10.518, 99%)。屮匪1?(4〇〇厘抱，0)(：13)7.37(8， 1H), 6. 33 (s, 1H), 6. 27 (br, s, 1H), 5. 41 (br, s, 1H), 3. 41 (br, s, 2H), 3. 05 (s, 1H), 2. 67 (s, 3H )，2. 37 (m, 1H)，1. 49 (s, 9H)，1. 01 (m, 3H) 〇
[1005] 步骤2. [ (2S, 3S) _3_ (叔-丁氧基幾基-甲基氨基）_3_呋喃-2-甲基丙氧基]乙 酸[2. 6. lb]的合成
[1007] 于 0 °C 向 NaH(60 %，134. Omg, 3. 4mmol, 3. Oequiv)的 THF(2. 2mL)悬浮液中按 顺序加入 2. 6. la (300. Omg, 1. lmmol)、溴乙酸（464. Omg, 3. 4mmo1,3. Oequiv)和碘化钠 (167. Omg, 1. lmmol)。于室温下搅拌7小时后，将反应混合物于0°C用水骤冷，用EtOAc稀 释，用1. ON HC1水溶液酸化。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩， 获得[(2S, 3S) _3_ (叔-丁氧基幾基甲基氨基）_3_呋喃_2_基-2-甲基-丙氧基]乙酸 (287. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na)350. 0。
[1008] 步骤3. 4- {2- [ (2S，3S) -3-(叔-丁氧基羰基-甲基氨基）-3-呋喃-2-基-2-甲 基-丙氧基]_乙酰基}_哌嗪-1-甲酸苄基酯[2.6. lc]的合成
[1010] 向[(2S，3S)-3-(叔-丁氧基羰基甲基氨基）-3_呋喃-甲基丙氧基]乙酸 (473. Omg, 1. 5mmol)的 DCM(15mL)溶液中按顺序加入 DIPEA(757uL, 4. 3mmol, 3equiv)和 HATU(714. Omg, 1. 9mmol, 1. 3equiv)。搅拌10min后，向溶液中加入哌嘆-1-甲酸节基醋 (637. Omg，2. 9mmol，2. Oequiv)，将获得的溶液搅拌3小时。将反应混合物用DCM(50mL) 稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。获得的残留物通过柱硅胶色 谱纯化（EtOAc/庚烧），获得4- {2- [ (2S, 3S) -3-(叔-丁氧基羰基-甲基氨基）-3-呋 喃-2-基-2-甲基-丙氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸苄基酯（675. Omg, 88%的收率）。：HN MR (400MHz, CDC13) 7. 41-7. 29 (m, 6H)，6. 34-6. 10 (2H)，5. 29-4. 94 (m, 3H)，4. 04 (s, 2H)，3. 74-3. 49,（m，10H)，2. 68 (s，3H)，2. 40 (m，1H)，1. 46 (s，9H)。1. 26 (d，3H)。MS m/z (M+Na) 552. 3。
[1011] 步骤4. 4-[2-(2S，3S)-3-呋喃-2-基-2-甲基-3-甲基氨基-丙氧基）-乙酰 基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯[2.6. Id]的合成
[1013] 于0°C向4- {2- [ (2S，3S) -3-(叔-丁氧基羰基-甲基氨基）-3-呋喃-2-基-2-甲 基-丙氧基]_乙酰基}_哌嗪-1-甲酸苄基酯（250.0mg，0.47mmol)的DCM(4mL)溶液中加入 TFA (4mL)。搅拌1小时后，将反应混合物用DCM稀释（30mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得为固体的4-[2-(2S，3S)-3-呋喃-2-基-2-甲 基-3-甲基氨基-丙氧基）-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯（166. Omg)，其无需进一步纯化 可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l)430. 3。
[1014] 步骤5. 4_[2_ (2S, 3S) _3_ {[ (R) _2_ (叔-丁氧基幾基-甲基氨基）-丙酰基]-甲 基氨基}-3-呋喃-2-基-2-甲基丙氧基）-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯[2. 6. le]的合 成
[1016] 向 B0C-N-甲基-D-丙氨酸-OH(376. Omg, 1. 9mmol, 2. Oequiv)的 DCM(9mL)溶液中 按顺序加入 DIPEA (484uL, 2. 8mmo1,3. Oequiv)和 HATU (703. Omg, 1. 9mmol, 2. Oequiv)，揽拌 10分钟，然后加入4-[2-(2S，3S)-3-呋喃-2-基-2-甲基-3-甲基氨基-丙氧基）-乙酰 基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯（397. Omg，0. 93mmol)，于室温下搅拌12小时后，将反应混合物 用DCM稀释（50mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过柱 硅胶色谱纯化（丙酮/庚烷），获得4-[2- (2S，3S) -3- {[R) -2-(叔-丁氧基羰基-甲基氨 基）-丙酰基]-甲基氨基} -3-呋喃-2-基-2-甲基丙氧基）-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄 基酯（416.〇1^，73%的收率）。]\^111/2(]\1+1)615.8。
[1017] 步骤6. 4- [2- ((2S, 3S) _3_ {[ (R) _2_ (叔-丁氧基幾基-甲基-氨基）丙酰基]-甲 基氨基}-3-羧基-2-甲基-丙氧基）乙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯[2. 6. If]的合成
[1019] 向搅拌的 NaI04(868. Omg, 4. Ommol, 6. Oequiv)的 H20/CC14/CH3CN(3:2:3, 19mL) 混合物中加入RuC13 (48. Omg, 0• 23mmol, 0• 34equiv)。搅拌15分钟后，加入 4- [2- (2S, 3S) _3_ {[R) _2_ (叔-丁氧基幾基-甲基氨基）-丙酰基]-甲基氨基} _3_呋 喃-2-基-2-甲基丙氧基）-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯（416. 0mg，0. 68mmol)的 CH3CN (3mL)。15分钟后，将反应混合物用水稀释（10mL)，用EtOAc萃取（3 X 20mL)。 合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得 4- [2- ((2S, 3S) _3_ {[ (R) _2_ (叔-丁氧基幾基-甲基-氨基）丙酰基]-甲基氨基} _3_羧 基-2-甲基-丙氧基）乙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯（480. Omg)，其无需进一步纯化可以 直接用于下一步骤。MS m/z(M+l)593. 3。
[1020] 步骤7.2.6. lg的合成
[1021]
[1022] 于 0 °C 向 2. 6. lh(82. Omg, 0• 14mmol, 1. lequiv)的 DCM(3mL)溶液中按顺 序加入 DIPEA(65uL,0.37mmol，3.0equiv)、HATU(57.0mg，0.15mmol，1.2equiv)和 HOAt (20. Omg, 0• 15mmol, 1. 2equiv)并搅拌 10 分钟，然后加入胺 1 (1. 2g, 1. lmmol)。于室 温下搅拌3小时后，将反应混合物用DCM稀释（20mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠 干燥，真空浓缩。获得的残留物通过柱硅胶色谱纯化（丙酮/庚烷），获得为黄色固体的 2.6.1 8(164.〇1^，76%的收率）。]\^111/2(]\1+似）1761.9。
[1023] 步骤8.2. 6.lh的合成
[1025] 于 0°C 向 2.6. lg(164.0mg，0. lOmmol)的 DCM(708uL)溶液中加入 TFA(236uL)。搅 拌1小时后，将反应混合物用DCM稀释（30mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩，获得2. 6. lh (155. Omg)。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于 下一步骤。MS m/z(M+Na)1661.3。
[1026] 步骤9.2.6.li的合成
[1027]
[1028] 于 0 °C 向 2. 6. lh (155. Omg, 0• lOmmol)的 THF/MeOH/ 水（1:1: 1，lmL)溶液中加 入氢氧化锂单水合物（20. Omg, 0. 5mmol, 5. Oequiv)。于0°C搅拌1小时后，将反应混合物 用DCM稀释（20mL)，用1. ON HC1水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得 2. 6. li (65. Omg, 45%的收率）。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+H) 1539. 6。
[1029] 步骤10. 2.6. lj的合成
[1031] 于 0°C，通过加液漏斗向 B0P(35.0mg，80.0umol，2.0equiv)的 DCM(12mL)溶液 中缓慢加入0麻？（11.011^，80.011111〇1，2.069111¥)和化合物2.6.11(65.011^，40.011111〇1)的 DCM(30mL)溶液。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物真空浓缩至一半体积，用10%柠 檬酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过 柱硅胶色谱纯化（MeOH/DCM)，获得产物 2. 6. 1 j (30. Omg, 47% )。MS m/z (M+Na) 1543. 9。
[1032] 步骤11. 2.6. Ik的合成
[1033]
[1034] 向 2. 6. lj(40. Omg，30. Oumol)的 DCM(263uL)溶液中按顺序加入三乙 胺（31uL, 0• 2mmol, 8. 5equiv)、三乙基娃烧（147uL, 0• 9mmol, 35. Oequiv)和乙酸.巴 (6. Omg, 30umol, 1. Oequiv)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物用DCM稀释，通过娃藻 土过滤。将滤液真空浓缩，获得固体2. 6. lk(40. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一 步骤。MS m/z (M+Na) 1409. 4。
[1035] 步骤12. 2. 6. 1的合成
[1037] 于0°C向2. 6. lk(40. Omg, 30. Oumol)的MeOH(lmL)溶液中加入四甲基氢氧化铵 (25%重量比的116011溶液，1211^，0.3臟〇1，10.06911"）。于室温下搅拌2小时后，将反应 混合物用饱和的NaHS0 4水溶液骤冷。水层用DCM萃取（2X10mL)。合并的有机层用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品残留物通过反相HPLC纯化，获得为白色固体的 2.6. 1(5. Omg, 13 % 的收率）。MS m/z (M+1) 1344. 9。
[1038] II. 6. 2 2. 6. 2 的合成
[1039]
[1041] 于室温下向化合物2. 6. lk(80. Omg, 60umol)和四氢-P比喃-4-酮 (116. Omg, 1. 15mmol, 20equiv)的1, 2-二氯乙烧（577uL)悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化 钠（20. Omg, 0• 09mmol, 1. 6equiv)和 AcOH(4. OuL, 0• 12mmol, 1. 2equiv)。揽拌 12 小时后，将 反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，真空浓缩，获得化合物2. 6. 2a (lOOmg)。MS m/z (M+Na) 1493. 9.
[1042] 步骤2. 2. 6. 2的合成
[1044] 于0°C向2. 6. 2a(100. Omg, 70umol)的Me0H(700uL)溶液中加入四甲基氢氧化铵 (25 %的MeOH溶液，72. OuL，0• 7mmol，10. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合 物通过加入饱和的硫酸氢钠水溶液中和，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物（2. Omg，5. 2min)。MS m/ z(M+H) 1428. 9。
[1045] II. 6. 3 2. 6. 3 的合成
[1046]
[1047] 步骤1. 2. 6. 3a的合成
[1049] 于室温下向化合物2. 6. lk(133. 0mg，0. lmmol)和多聚甲醛 (23. Omg, lmmol, lOequiv)的1，2-二氯乙烧（lmL)悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (33. Omg, 0. 15mmol, 1. 6equiv)和 AcOH(7. OuL, 0• 12mmol, 1. 2equiv)。揽拌 12 小时后，将反 应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，真空浓缩，获得化合物2. 6. 3a (110. Omg, 82%的收率）。MS m/z (M+Na) 1423. 8。
[1050] 步骤2. 2. 6. 3b的合成
[1052]于 0 °C 向 2. 6. 3a (110. Omg, 80. Oumol)的 MeOH 溶液中（2. 5mL)加入四甲基氢氧 化铵（25 %的MeOH溶液，83. OuL，0. 8mmol，10. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反 应混合物用饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷。水层用DCM萃取（2X10mL)。合并的有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得为白色固体的 2.6.313(2.111^，10%的收率）。]^111/2(]\1+11) 1358.9。
[1053] II. 6. 4 2. 6. 4 的合成
[1055] 步骤1. 2. 6. 4a的合成
[1057] 于室温下向化合物2. 6. lk(250. Omg，0• 18mmol)和丙酮 (132uL, 1. 8mmol, 10. Oequiv)的1，2-二氯乙烧（2mL)悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (61. Omg, 0• 29mmol, 1. 6equiv)和 AcOH(13uL, 0• 12mmol, 1. 2equiv)。揽拌 12 小时后，将反 应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2. 6. 4a(164. Omg, 65%的收率）。MS m/z (M+Na) 1451. 8。
[1058] 步骤2 2. 6. 4的合成
[1059]
[1060] 于0°C向2. 6. 4a(164. Omg, 0• 12mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入四甲基氢氧化按 (25%的MeOH溶液，121uL, 1. lmmol, 10. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物用 饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷。水层用DCM萃取（2 XIOmL)。合并的有机层用盐水洗绦，经硫 酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得为白色固体的2. 6. 4(2. Omg，10%的收 率）。MS m/z(M+H) 1386.9.
[1061] II. 6. 5 2. 6. 5 的合成
[1063] 步骤1. 2. 6. 5a的合成
[1065]于室温下向化合物 2.6. lk(50.0mg，40.0umol)的 THF(lmL)溶液中 加入01?£六(44.0此，0.25臟〇1，7.06911"）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯 (26. OuL，0. 18mmol，5. Oequiv)。将反应混合物于78°C、氮气环境中加热lh。将反应混合物 冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩 有机层，获得2. 6. 5a(80. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
[1066] 步骤2. 2. 6. 5的合成
[1068] 于0°C向2. 6. 5a(80. Omg, 60. Oumol)的MeOH(2mL)溶液中加入四甲基氢氧化按 (25%的MeOH溶液，57uL，0. 55mmol，lOequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物用饱 和的硫酸氢钠水溶液骤冷。水层用DCM萃取（2 XIOmL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得为白色固体的2. 6.5(1. lmg，10%的 收率）。MS m/z(M+H) 1426.9。
[1069] II. 6. 6 2. 6. 6 的合成
[1071] 步骤1. 2. 6. 6a的合成
[1072]
[1073] 于室温下向化合物2. 6. lk(80. 0mg，60. Oumol)和3,3,3_三氟丙醛 (64uL, 0• 58mmol, 10. Oequiv)的1，2-二氯乙烧（600uL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (20. Omg, 0. lOmmol, 1. 6equiv)和 AcOH(4uL, 70umol, 1. 2equiv)。揽拌 12 小时后，将反应混 合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥，真空浓缩，获得2. 6. 6a (80. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+H) 1484. 0。
[1074] 步骤2. 2. 6. 6的合成
[1076] 于0°C向2. 6. 6a(80. Omg, 60. Oumol)的MeOH(2mL)溶液中加入四甲基氢氧化铵 (25%的MeOH溶液，57uL，0• 55mmol，10. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物用 饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷。水层用DCM萃取（2 XIOmL)。合并的有机层用盐水洗绦，经硫 酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得2. 6.6(1. 4mg，10 %的收率）。MS m/z(M+H) 1440. 9。
[1077] II. 7化合物2. 7的合成
[1078]
[1079] 步骤1.2-((25,3幻-3-((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-3-(呋喃-2-基）-2-甲 基丙氧基）乙酸甲酯[2.7a]的合成
[1081] 于0°C向化合物2. 6. lb(1.0g，3. lmmol)的甲醇（2mL)溶液中滴加TMS-重氮 甲烧（1. 0M的己烧溶液，6mL, 6. Ommol, 2. Oequiv)。于室温下搅拌30分钟后，滴加乙 酸（0• 179mL，3. lmmol, 1. Oequiv)以骤冷任何未反应的TMS-重氮甲烷。将反应混合物 真空浓缩，残留物经硅胶色谱纯化（乙酸乙酯：庚烷），获得化合物2. 7a(0.95g，89 % 的收率）。MS m/z (M+Na) 364. 3. 4 NMR(400MHz，CDC13) 7. 30-7. 40 (m，1H)，6. 32 (dd，J = 1.86,3.13Hz，lH)，6.27(br-s)和 6.20(br-s，lH)，5.21(d，J = 11.15Hz)和 5.03(d，J =10. 22Hz, 1H), 3. 96-4. 02 (m, 2H), 3. 71 (s, 3H), 3. 39-3. 46 (m, 1H), 3. 20 (dd, J = 6. 92, 8. 97Hz, 1H)，2. 69 (br-s, 3H)，2. 39-2. 52 (m, 1H)，1. 47 (br-s.，9H)，1. 08 (br-s.，3H)。
[1082] 步骤2. ((IS, 2S) _1_ (咲喃_2_基）_3_ (2_轻基_2_甲基丙氧基）_2_甲基丙基） (甲基）氨基甲酸叔-丁基酯[2. 7b]的合成
[1084] 于0°C向化合物2. 7a(120. Omg，0. 35mmol)的乙醚（2mL)溶液中滴加甲基溴化镁 (3M的乙醚溶液，2mL，6. Ommol，17. Oequiv)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物用L 0M HC1水溶液于0°C (pH〜5)骤冷，用DCM萃取（3 X 3mL)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获 得化合物2. 7b (120. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z (M+Na) 364. 2。
[1085] 步骤3. (2S，3S) -2-((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-4- (2-羟基-2-甲基丙氧 基）-3-甲基丁酸[2.7c]的合成
[1087] 于室温下向化合物 2.7b(120.0mg，0.35mmol)的水：CCl4:MeCN(3:2:3,9.6mL) 溶液中加入高碘酸钠（451.0mg，2.1mmol，6.0equiv)，随后加入氯化钌 (25. Omg, 0. 12mmol, 0. 34equiv)。搅拌45分钟后，水层用乙酸乙醋萃取（3X5mL)。合并的 有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液（25mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得化 合物2. 7c (100. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na) 342. 2。
[1088] 步骤4.2. 7d的合成
[1090] 于0 °C向胺l(364.0mg，0.31mmol)的DCM(4mL)溶液中力卩入化合物 2. 7c(100. Omg, 0• 31mmol，1. Oequiv)、DIPEA(0. 273mL，1. 57mmol，5. Oequiv)和 HATU(155. Omg, 0. 41mmol, 1. 3equiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物真空浓缩，经 硅胶色谱纯化（]^011/^0〇，获得化合物 2.7(1(28911^，63%的收率）。]^111/2(]\1+似)1487.1。
[1091] 步骤5.2. 7e的合成
[1092]
[1093] 于 0 °C 向 2. 7d(597. Omg, 0• 41mmol)的 DCM(lmL)溶液中缓慢加入 TFA(lmL)的 DCM (3mL)溶液。于0 °C搅拌3小时后，将反应混合物用饱和的NaHCCV骤冷，用DCM萃 取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得de-BOC中间体（557. Omg)，其 无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。于〇°C向de-BOC中间体（557. Omg, 0. 41mmol) 的 DCM(5mL)溶液中加入 B0C-N-Me-D-Ala-OH(166.0mg，0.82mmol，2.0equiv)、 DIPEA (0• 37mL, 2. Ommol, 5. Oequiv)和 HATU (310. Omg, 0• 82mmol, 2. Oequiv)。于室温 下搅拌24小时后，将反应混合物真空浓缩，经硅胶色谱纯化（甲醇/DCM)，获得化合物 2. 7e(450. Omg, 71% ) 〇 MS m/z (M+Na) 1572. 7〇
[1094] 步骤6.2. 7f的合成
[1096] 于 0°C 向化合物 2. 7e(450. Omg, 0• 15mmol)的 DCM(lmL)溶液中加入 TFA(lmL)的 DCM(3mL)溶液。于0°C搅拌30分钟后，反应物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用 DCM萃取（3X2mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得de-BOC中间体 (210. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
[1097] 于 0°C 向 de-BOC 中间体的 Me0H/THF/H20(l/l/l，1. 5mL)溶液中加入 LiOH • H20( 20. Omg, 0• 48mmol，3. 3equiv)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物用饱和的KHS04(10mL) 骤冷，用DCM萃取（3X lOmL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得化合物 2. 7f (196. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z (M+Na) 1372. 7。
[1098] 步骤7.2. 7g的合成
[1099]
[1100] 于 0 °C，在 3 小时内，通过分液漏斗向 BOP (158. Omg, 0• 36mmol, 2. Oequiv) 的0〇1(801^)溶液中加入0麻卩(43.611^，0.36臟〇1，2.06911"）和化合物 2. 7f (241. Omg，0. 18mmol)的DCM(lOOmL)预混合溶液。于室温下搅拌24小时后，将反应混 合物真空浓缩，经硅胶色谱纯化（甲醇/DCM)，获得化合物2. 7g (103. Omg，43 %的收率）。MS m/z(M+23) 1355. 6〇
[1101] 步骤8. 2. 7的合成
[1103] 于0°C向2. 7g(103. Omg，77. Oumol)的甲醇（2. 4mL)溶液中加入四甲基氢氧化铵 (25 %的MeOH溶液，0• 35mL，0• 85mmol，11. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物 用饱和的NaHS04水溶液（10mL)骤冷，用DCM萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经反相HPLC纯化，获得化合物2. 7 (87. Omg，87%的收 率）。MSm/z(M+l) 1290.9。
[1104] II. 8. 1 2. 8. 1 的合成
[1105]
[1106] 步骤1. ((IS, 2S)_1_(咲喃_2_基）-3_(2_轻基乙氧基）_2_甲基丙基）（甲基） 氨基甲酸叔-丁基酯[2. 8. la]的合成
[1108] 于0 °C向化合物2. 7a (0. 95g, 2. 78mmol)的甲醇（7mL)溶液中加入硼氢化钠 (1. 05g, 27. 8mmol，10. Oequiv)。搅拌1小时后，反应物用1. 0M硫酸骤冷，用DCM萃取。合 并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物2. 8. la (0. 85g)，其无需进一 步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z (M+Na) 336. 3。
[1109] 步骤2. ((IS, 2S)(2-((叔-丁基_苯基甲娃烧基）氧基）乙氧基_1_(咲 喃-2-基）-2_甲基丙基）（甲基）氨基甲酸叔-丁基酯[2.8. lb]的合成
[1111] 于室温下向2. 8. la(0. 95g，3. 03mmol)的DCM(8mL)溶液中加入咪唑 (0• 31g, 4. 55mol, 1. 5equiv)和 TBDPS-C1 (0• 9mL, 3. 5mmol, 1. 5equiv)。于室温下揽样 2 小时后，将反应混合物用DCM稀释（20mL)，用1.0M硫酸水溶液洗涤。合并的有机层经硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化（乙酸乙酯：庚烷），获得化合物 2. 8. lb (1. 6g, 96% ) JS m/z (M+Na) 574. 4.屮 NMR(400MHz, CDC13) 7. 64-7. 75 (m, 5H)，7. 30-7 • 46 (m，6H)，6. 28 (d，J = 1. 86Hz，1H)，6. 21 (br-s)和 6. 15 (br-s，1H)，5. 15 (d，J = 10. 37Hz) 和 4. 98 (d，J = 10. 56Hz，1H)，3. 74 (t，J = 5. 31Hz，2H)，3. 44 (qt，J = 5. 23, 10. 91Hz，2H)，3 • 32 (br-s，1H)，3. 12 (dd，1H)，2. 70 (br-s，3H)，2. 43-2. 36 (m，1H)，1. 46 (s，9H)，1. 03 (s，3H)， 1. 07(s，9H) 〇
[1112] 步骤3.((95，105，131?)-10-(呋喃-2-基）-2,2,9，11-四甲基-12-氧代-3,3-二 苯基-4, 7-二氧杂-11-氮杂-3-硅杂十四烷-13-基）（甲基）氨基甲酸苄基酯[2. 8. lc] 的合成
[1113]
[1114] 于 0 °C 向化合物 2. 8. lb(800. Omg, 1. 45mmol)的 DCM(lmL)溶液中加入 4M HC1的二氧六环溶液（5mL)。于10°C搅拌45分钟后，将反应混合物真空浓缩， 获得de-BOC中间体（655. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。于0°C 向 de-BOC 中间体（655.0mg, 1.45mmol)的 DCM(lOmL)溶液中力P 入 N-Me-Z-D-Ala-0 11(688.〇11^，2.9〇1111]1〇1，2.〇6911；[¥)，随后加入碰1'11(827.011^，2.181111]1〇1，1.56911；[¥)和 DIPEA(1. 26mL，7. 25mmol，5. Oequiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物真空浓 缩，经硅胶色谱纯化（乙酸乙酯：庚烷），获得化合物2.8. lc(300.0mg，31% )。MS m/ z(M+l)671. 20
[1115] 步骤4. (2S，3S)-2-((R)-2-((苄基氧基）羰基）（甲基）氨基）-N-甲基丙氨 基）-4-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基）氧基）乙氧基）-3_甲基丁酸[2. 8. Id]的合成
[1116]
[1117] 于室温下向化合物2. 8. lc(300. Omg, 0. 45mmol)的庚烷/乙酸乙酯/水 (3/1/4, 40mL)溶液中加入高碘酸钠（669. Omg, 3. 13mmol，7. Oequiv)，随后加入RuC13(75. 0 mg, 0. 29mmol, 0. 64equiv)。搅拌45分钟后，将反应混合物通过娃藻土过滤。滤液用水稀释， 用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤。合并的有机层经 硫酸钠干燥并真空浓缩，获得化合物2. 8. Id (300. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下 一步骤。MS m/z(M+l)649.2。
[1118] 步骤5.2. 8.le的合成
[1119]
[1120] 于 0 °C 向化合物 2. 8. ld(300. Omg, 0• 46mmol)的 DCM(5mL)溶液中加 入胺 1 (538. Omg, 0• 46mmol)，随后加入 DIPEA (0• 40mL, 2. 31mmol, 5. Oequiv)和 HATU(246. Omg, 0• 65mmol, 1. 4equiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物真空浓 缩，经硅胶色谱纯化（丙酮/DCM)，获得化合物2. 8. le(520. 0mg，63%的收率）。MS m/ z(M+l) 1795. 2〇
[1121] 步骤6. 2. 8. If的合成
[1122]
[1123] 向化合物2.8. le(520.0mg，0.290mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三乙基硅烷 (0. 231mL, 1. 45mmol, 5. Oequiv)、三乙胺（0• 202mL, 1. 45mmol, 5. Oequiv)和乙酸钮（II) (32. 5mg, 0• 14mmol, 0• 5equiv)。于室温下搅拌4小时后，将反应混合物用饱和的氯化按水 溶液（20mL)骤冷，过滤。滤液用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠洗涤。合并的有机层经硫酸 钠干燥，过滤并浓缩，获得2. 8. If (481. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na) 1693. 2〇
[1124] 步骤7.2. 8.lg的合成
[1125]
[1126] 于 0°C 向化合物 2. 8. lf(703. Omg, 0• 42mmol)的 THF/ 水 / 甲醇（1/1/1. 4. 2mL)溶 液中加入固体LiOH • H20(55. Omg, 1. 31mmol，3. lequiv)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合 物用饱和的KHS04水溶液（10mL)骤冷，用DCM萃取（3X10mL)。合并的有机层经无水硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物2. 8. lg(661. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于 下一步骤。MS m/z(M+l) 1562.3。
[1127] 步骤8.2. 8.lh的合成
[1129] 于 0 °C，在 3 小时内，通过分液漏斗向 B0P(397. Omg, 0• 897mmol, 2. Oequiv) 的001(20011^)溶液中加入化合物2.8.1§(700.011^，0.448111111〇1)和 DMAP(110.0mg，0.897mmol，2.0equiv)的 DCM(250mL)预混合溶液。于室温下搅拌 24 小时 后，将反应混合物真空浓缩，经硅胶色谱纯化（丙酮/DCM)，获得化合物2. 8. lh (182mg，26 % 的收率）。MS m/z (M+23) 1566. 1。
[1130] 步骤9.2. 8.li的合成
[1131]
[1132] 于室温下向化合物 2. 8. lh(140. 0mg，91umol)的 THF(1.5mL)溶液中加入 TBAF(1M 的THF溶液，lmL，1. Ommol，11. Oequiv)。搅拌12小时后，将反应混合物用DCM稀释（5mL)， 用饱和的KHS04水溶液（5mL)、饱和的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残 留物经硅胶色谱纯化（MeOH/DCM)，获得化合物2. 8. li(110. 0mg，93%的收率）。MS m/ z(M+Na) 1327. 0〇
[1133] 步骤10.2.8.lj的合成
[1135] 于 78 °C 向冷却的 DCM(lmL)中加入草酰氯（40ul, 0• 46mmol, 19. 9equiv)，随 后加入DMS0(0. lmL，1.41mmol，61. 3equiv)，将反应混合物于78°C搅拌15分钟。向反 应混合物中滴加化合物2. 8. 1 i (30. Omg，23. Oumol)的DCM (0. 5mL)，随后加入三乙胺 (0. 112mL，0. 81mmol，35. Oequiv)。于78°C搅拌1小时后，于室温下搅拌1小时，将反应混 合物用DCM稀释（10mL)，用饱和的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物 2. 8. lj(31.6mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1303. 1。
[1136] 步骤11. 2. 8. Ik的合成
[1137]
[1138] 于室温下向2. 8. lj的二氯乙烷溶液（1.5mL)中加入吗啉 (18ul, 0• 21mmol, 9. Oequiv)、乙酸（12. Oul, 0• 21mmol, 9. Oequiv)和三乙酰氧基硼氢化钠 (43. 9mg, 0. 21mmol, 9. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠 水溶液（5mL)骤冷。水层用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得 化合物2. 8. lk(31.6mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1375。
[1139] 步骤12. 2. 8. 1的合成
[1141] 于0°C向2. 8. lk(31. 6mg, 23. Oumol)的甲醇（2mL)溶液中加入四甲基氢氧化按 (25%的甲醇溶液，0• 3mL, 0• 853mmol，37. Oequiv)。于室温下搅拌2小后，将反应混合物用 饱和的KHS04水溶液（2mL)骤冷，用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得化合物2. 8. 1 (8. Omg，26%的收率）。MS m/z(M+l) 1331. 9〇
[1142] II. 8. 2化合物2. 8. 2的合成
[1143]
[1144] 化合物2. 8. 2根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用硫代吗啉1，1-二 氧化物制备。MS m/z (M+1) 1379. 9。
[1145] III. 8. 3化合物2. 8. 3的合成
[1147] 化合物2. 8. 3根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用三氟乙基甲基胺制 备。MS m/z (M+1) 1357. 9。
[1148] II. 8. 4化合物2. 8. 4的合成
[1150] 化合物2. 8. 4根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用（2R，5R)-2, 5-二 甲基吗啉制备。MS m/z (M+1) 1359. 9573。
[1151] II. 8. 5化合物2. 8. 5的合成
[1152]
[1153] 化合物2. 8. 5根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用1-异丙基哌嗪制 备。HRMS m/z(M+l) 1372. 9912。
[1154] II. 8. 6化合物2. 8. 6的合成
[1156] 化合物2. 8. 6根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用（S)-3-甲基吗啉 制备。HRMS m/z (M+1) 1345. 9426。
[1157] II. 8. 7化合物II. 8. 7的合成
[1159] 化合物2. 8. 7根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用（S)-3-甲氧基吡 咯烷盐酸盐制备。HRMS m/z (M+1) 1345. 9408。
[1160] II. 8. 8化合物2. 8. 8的合成
[1162] 化合物2. 8. 8根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用1-环丁基哌嗪二 盐酸盐制备。HRMS m/z (M+1) 1384. 9869。
[1163] II. 8. 9化合物2. 8. 9的合成
[1165] 化合物2. 8. 9根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用3-甲氧基-氮杂 环丁烷制备。HRMS m/z (M+1) 1331. 9259。
[1166] II. 8. 10 化合物 2. 8. 10 的合成
[1168] 根据2. 5. 15的合成中描述的方法将化合物2. 8.1转化为2. 8. 10。HRMS m/ z(M+1)1333.9437。
[1169] II. 8. 11 化合物 2. 8. 11 的合成
[1170]
[1171] 化合物2. 8. 11根据2. 8. 1的合成描述的方法，在步骤11中采用（S)_六氢-嗔 唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮制备。HRMS m/z(M+l) 1386.931。
[1172] II. 9.化合物2. 9的合成
[1174] 步骤1.2. 9a的合成
[1176]于 0 °C 向 2. 8. li (33. Omg，31umol)的 DCM(1. 5mL)溶液中力卩入 CDI (50. Omg，0• 308mmol，12. 2equiv)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后加入N-甲 基哌嘆（28ul, 0• 253mmol, 10. Oequiv)和三乙胺（35ul, 0• 253mmol, 10. Oequiv)。于室温下 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩，获得化合物2. 9a (31. 6mg)，其无需进一步纯化可以 直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na) 1455. 1。
[1177] 步骤2. 2. 9的合成
[1179] 于0 °C向2. 9a(31. 6mg, 23. Oumol)的甲醇（2mL)溶液中加入四甲基氢氧化按 (25%的甲醇溶液，0• 3mL, 0• 853mmol，37. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物 用饱和的KHS04水溶液（2mL)骤冷，用DCM萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得化合物2. 9 (9. Omg，29%的收 率）。MS m/z(M+l) 1388.9〇
[1180] II. 10.化合物2. 10的合成
[1182] 步骤1.2. 10a的合成
[1183]
[1184] 向塑料试管中加入2. 5. ld(500mg)的THF(3. OmL)溶液，将获得的溶液于室温下 搅拌24小时。然后将溶液用EtOAc稀释，通过加入sat. NaHC03水溶液碱化。分离相，有机 层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，0 - 70 % )，获得产物 199mg (收率 60 % )。MS m/z (M+1) 477. 3。
[1185] 步骤2. 2. 10b的合成
[1187] 于 0 °C 向 2. 10a(180mg, 0• 38mmol, 1. Oequiv)的 DCM(3. OmL)溶液中力口入 TEA(0. lOmL, 0• 75mmol, 2. Oequiv)，随后加入 MsCl (0• 044mL, 0• 56mmol, 1. 5equiv)。于 0°C 搅拌1小时后，反应物通过加入Et0H(0. 5mL)和EtOAc骤冷。将获得的溶液用饱和的NH4C1 水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。MS m/z(M+l) 555. 2。
[1188] 步骤3. 2. 10c的合成
[1190] 向 2. 10b (180mg，0• 325mmol，1. Oequiv)的 DMF(l.OmL)溶液中力卩入 NaCN(47mg，0. 97mmol，3, Oequiv)，将混合物于70°C搅拌2小时。过滤溶液，滤液用EtOAc 稀释。溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于 DCM(1. OmL)，加入 TEA (0• 127mL，0• 91mmo1,3. Oequiv)和 FmocCl (118mg, 0• 456mmol, 1. 5equ iv)。于室温下搅拌1小时后，将溶液浓缩，将残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷0 % - 70 % )，获得产物 80mg (54 % )。MS m/z (M+1) 486. 3。
[1191] 步骤4.2.10d的合成
[1192]
[1193] 向 NaI04(211mg，0• 99mmol，6. Oequiv)的 MeCN(0. 6mL)、水（0• 4mL)、CC14(0. 6mL) 的溶液中加入RuCl3(10mg，0• 049mmol，0• 3equiv)。于室温下搅拌10分钟后，将其加入 2. 10c(80mg, 0• 165mmol, 1. Oequiv)的MeCN(0. 3mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌 20分钟。将混合物用EtOAc稀释，通过加入aq. NaHS03水溶液骤冷。分离相，有机层用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得目标产物（50mg)。MS m/z(M+l)464. 3。
[1194] 步骤5. 2. 10e的合成
[1196] 于 0 °C 向 2. 10d(56mg, 0• llmmol, 1. Oequiv)的 DCM(0. 5mL)溶液中 加入HATU(49mg，0. 13mmol，1.2equiv)。于0 °C搅拌5分钟后，加入化合物 1 (113mg, 0• 097mmol, 0• 9equiv)和 NMM(33mg, 0• 32mmol, 3. Oequiv)。然后将获得的溶液于 0°C搅拌1小时，再于室温下搅拌18小时。溶液用EtOAc稀释，用1.0N aq HC1溶液、水、 sat. NaHC03、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷 0 % - 90 % )，获得产物 2. 10e (90mg)。MS m/z (M+Na) 1632. 0。
[1197] 步骤6. 2.lOf的合成
[1198]
[1199] 向 2. 10e(90mg, 0• 056mmol, 1. Oequiv)的 THF(1. OmL)/水（0• 5mL)溶液中加入 LiO H *1120(1411^，0• 34mmol, 6. Oequiv)。于0°C搅拌3小时后，反应物通过加入1. ON HC1水溶液酸 化直到pH = 6。溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。MS m/z (M+1) 1287. 8。
[1200] 步骤 7•合成 2.10g
[1201]
[1202] 1 小时内向 B0P(72mg, 0• 16mmol, 3. Oequiv)的 DCM(40mL)溶液中力卩入 2. 10f (70mg, 0• 054mmol, 1. Oequiv)和 DMAP (20mg, 0• 1 Bmmol, 3. Oequiv)溶液。于室温下揽 拌3天后，将溶液用1. ON HC1水溶液、sat. NaHC03溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷，0% - 100%)，获得产物2. 10g(22mg，32%)。 MS m/z(M+1) 1269. 9。
[1203] 步骤8. 2. 10的合成
[1204]
[1205] 于 0°C 向 2. 10g(22mg, 0• 017mmol, 1. Oequiv)的 MeOH(l. OmL)溶液中加入 Me4NOH 溶液（25%的MeOH溶液，63mg，0. 17mmol，lOequiv)。将溶液于0°C搅拌1小时，于室温下 搅拌2小时。然后将溶液用EtOAc稀释，通过加入ION HC1溶液酸化直到pH = 6. 0。分 离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物 2.10(71^，31%的收率）。]\^111/2(]\1+1) 1228.8。
[1206] II. 11化合物2. 11的合成
[1207]
[1208] 步骤1. ((S)-2_苄基氧基羰基氨基-4-甲氧基-3-甲氧基甲基-丁酸[2. 11a]的 合成
[1209]
[1210] 向（S)-2_苄基氧基羰基氨基-4-甲氧基-3-甲氧基甲基-丁酸甲酯 (lOOmg, 0• 30mmol, 1. Oequiv)的 THF/MeOH/ 水（0• 5mL/0. 5mL/0. 5mL)溶液中加入 LiOH .H20 (38. 7mg, 0. 92mmol，3. Oequiv)。于0°C搅拌1小时后，反应物通过加入1. ON aq. HC1溶液骤 冷直到溶液的pH约为4。将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓 缩。MS m/z(M+l)312. 2〇
[1211] 步骤2. (S)-2-(苄基氧基羰基-甲基-氨基）-4_甲氧基-3-甲氧基甲基-丁酸 [2. lib]的合成
[1213] 于0°〇将似11(4211^，1.0臟〇1，3.369111¥)分四次加入（5)-2-苄基氧基羰基氨 基-4-甲氧基-3-甲氧基甲基-丁酸（lOOmg, 0• 32mmol, 1. Oequiv)的无水THF lmL溶液 中。于〇°C搅拌10分钟后，将其加入Mel (137mg, 0. 964mmol, 3. Oequiv)的DMF/THF溶液中。 将混合物于〇°C搅拌1小时，然后于室温下搅拌16小时。然后于0°C向反应混合物加入饱 和的NH 4C1水溶液。将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获 得产物2. lib (lOOmg, 95%的收率）。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。MS m/z (M+l)326. 3〇
[1214] 步骤3. 2. 11c的合成
[1216] 于0°C向化合物1 (200mg, 0• 17mmol, 1. Oequiv)、⑶_2_(节基氧基羰基-甲基-氨 基）-4_甲氧基-3-甲氧基甲基-丁酸（55. 9mg, 0• 172mmol, 1. Oequiv)的溶液中加入 HATU(92mg, 0• 24mmol, 1. 4equiv)和 NMM(52mg, 0• 52mmol, 3. Oequiv)。于室温下揽样 24 小 时后，溶液用EtOAc稀释，用1. ON HC1水溶液、饱和的NaHC03水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷〇% - 70% )，获得产物130mg(收 率 51% ) 〇 MS m/z(M+l) 1472. 1〇
[1217] 步骤4. 2. lid的合成
[1219] 向 Pd(0Ac)2(6. 8mg, 0• 03mmol, 0• 3equiv)的 DCM(0. 5mL)溶液中加入 2.11c(150mg，0.10mmol，L0equiv)、TEA(15mg，0.15mmol，1.5equiv)和三乙基娃烧 (35mg, 0. 30mmol, 3. Oequiv)。于室温下搅拌3小时后，将混合物通过娃藻土过滤，浓缩滤 液。将残留物溶于EtOAc，溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗绦，经硫酸镁干燥并浓缩， 获得产物130mg(收率95%)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。MS m/ z(M+l) 1337. 2〇
[1220] 步骤5. 2. lie的合成
[1222]于 0 °C 向 N-Me-N-B0C-D-Ala-OH(54. 7mg，0• 27mmol，3. Oequiv)的 DCM(0. 5mL) 和 DMF(0. 5mL)溶液中力卩入 HATU(102mg, 0• 27mmol, 3. Oequiv)。于 0 °C 搅拌 10 分 钟后，将其加入 2. lld(120mg, 0• 09mmol，1. Oequiv)的 DCM(0. 5mL)溶液，随后加入 NMM(54mg, 0. 54mmol, 6. Oequiv)。将获得的溶液于0°C搅拌1小时，于室温下搅拌18小时。 然后向反应溶液中加入1.0N aq.HCl溶液和EtOAc。分离相，水层用EtOAc萃取。合并的有 机层按顺序用水、饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。 残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷0%-90%)，获得产物56mg.MS m/z(M+l) 1522. 3。 [1223] 步骤6. 2. Ilf的合成
[1225] 于 0°C 向 2. lie (50mg, 0• 033mmol)的 DCM(1. OmL)溶液中加入 TFA(74mg)，将溶液 于室温下搅拌1小时。真空除去溶剂后，将残留物溶于DCM，溶液通过加入饱和的碳酸氢钠 水溶液碱化。分离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于THF(1. OmL) / 水（0. 5mL)，于0°C向溶液中加入LiOH • H20(6mg)。于0°C搅拌2小时后，溶液用EtOAc稀 释，通过加入1. ON HC1水溶液酸化直到pH = 5。分离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干 燥并浓缩，获得产物30mg(收率69% )。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。 MS m/z(M+l) 1323. 9。
[1226] 步骤7. 2. 11的合成
[1228]于室温下，1 小时内向 B0P(32mg, 0• 073mmol, 3. Oequiv)的 DCM(20mL)溶液中缓慢加入2.11以3211^，0.24臟〇1，1.069111¥)和0麻？（0.073臟〇1，3.069111 ¥)的0〇1(101111)溶液， 将获得的溶液于室温下搅拌24小时。然后将反应溶液按顺序用1. ON aq.HCl溶液、饱和的 碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于MeOH，向该溶液 中加入四甲基氢氧化铵84mg (25%的MeOH溶液）。于室温下搅拌1小时后，将溶液用EtOAc 稀释，通过加入1. ON HC1水溶液酸化直到pH = 6。分离相，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶 液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过HPLC纯化，获得产物12mg(收率41 % )。 MS m/z(M+l) 1262. 8。
[1229] II. 12.化合物2. 12的合成
[1231] 步骤1. ((1S，2S) -1-呋喃-2-基-2-甲基-3-氧代-丙基）-氨基甲酸叔-丁基 酯[2. 12a]的合成
[1233] 于 0 °C 向 2. lb(300mg, 1. 2mmol)的 CH2C12(2. 4mL)/DMS0(lmL, 14)溶液中加入 DIEA(0. 82mL, 4. 7mmol)，随后加入卩比啶三氧化硫（748mg, 4. 7mmol)。于0°C搅拌30分钟后， 反应物用水骤冷。将混合物用Et20稀释，分离相。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓 缩，获得粗品产物2. 12a，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23)276. 2.屮 NMR(400MHz，CDC13) S ppm 1. l〇(dt，J = 7. 09, 0• 51Hz，3H) 1. 34-1. 46(m，10H)2. 88-2. 97(m， 1H) 6. 20-6. 24 (m，1H) 6. 30-6. 35 (m，1H) 7. 25-7. 31 (m，1H) 7. 35 (dt，J = 1. 90, 0. 94Hz，1H) 9. 73-9. 79 (m，1H) 〇
[1234] 步骤2. (4R，5S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-5-呋喃-2-基-4-甲基-戊-2-烯酸 乙基酯[2. 12b]的合成
[1236] 于0°C向2-三乙基膦酰基-乙酸乙酯（2. 2mL，llmmol)的THF(30mL)溶液中加 入K0tBu(1.01g，9. 02mmol)，于室温下搅拌1小时。将混合物冷却至-78°C。向混合物中 缓慢加入2. 12a(0. 993g，3. 92mmol)的THF(lOmL)溶液。将反应混合物倒入冰冷的水/ Et20(10mL/600mL)混合物中，用盐水洗涤二次，经硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化 (0 - 50%，Et0Ac/庚烷），获得 2. 12b(l. 14g，90% 的收率）JS m/zOM+SSUde.〗.1!! NMR(E, 主要异构体）（400MHz, CDC13) S ppm 1. 05 (d, J = 6. 90Hz, 2H) 1. 07-1. 18 (m, 1H) 1. 19-1. 32 ( m, 2H) 1. 36-1. 46 (m, 2H) 1. 44 (s, 4H) 1. 55-1. 57 (m, 1H) 4. 14-4. 22 (m, 1H) 5. 74-5. 85 (m, 1H) 6. 14-6. 19 (m, 1H) 6. 27-6. 33 (m, 1H) 6. 86 (dd, J = 15. 70, 8. 17Hz, 1H) 7. 26 (s, 1H) 7. 31-7. 37 (m ，lH)〇
[1237] 步骤3. (4R，5S)-5_(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基）-5_呋喃-2-基-4-甲 基-戊-2-烯酸乙基酯[2. 12c]的合成
[1239] 于 0 °C 向 NaH(0. 707g，17. 7mmol)的 THF(10. 7mL)溶液中力卩入 2.12匕（1.14§，3.53111111〇1)的01^(11111)，随后加入]^1(1.331111，21.2111111〇1)。于01：搅拌1小 时后，将反应混合物倒入冰冷的1. 〇M aq. NaHS04溶液和Et 20的混合物中。分离的有机层用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（0 - 50% EtOAc/庚烷）， 获得 2. 12c (1. 08g, 91 % 的收率）。MS m/z (M+23) 360. 1。
[1240] 步骤4. (4R, 5S) -5-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基）-5-呋喃-2-基-4-甲基-戊 酸乙基酯[2. 12d]的合成
[1242] 向2. 12c(360mg, 1. 07mmol)的乙酸乙醋（5mL)溶液中加入Pd/C(5 %碳负载 的，114mg, 0. 107mmol)，将获得的混合物在latm氢气环境下搅拌1小时。然后通过过 滤除去固体，将滤液真空浓缩，获得2. 12d(360mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下 一步骤。MS m/zOM+SSUeS.S.iH NMR(400MHz，CDCl3)Sppm 0.91-0.97(m，3H)1.24(t，J =7. 16Hz, 3H) 1. 36-1. 47 (m, 7H) 1. 47-1. 52 (m, 5H) 1. 52-1. 57 (m, 4H) 2. 66 (s, 3H) 4. 10 (d，J = 7.24Hz, 2H) 6.31 (d，J = 1.91Hz, 2H) 6.32 (s，lH) 7.26 (s，3H) 7.35 (ddd，J = 1. 23, 0• 78, 0• 67Hz，1H)。
[1243] 步骤5.((15,2幻-1-呋喃-2-基-5-羟基-2,5-二甲基-己基）-甲基-氨基甲 酸叔-丁基酯[2. 12e]的合成
[1244]
[1245] 于 0°C 向 2. 12d (150mg, 0• 442mmol)的乙酿（lmL)溶液中加入MeMgBr (3. OM 的乙酿 溶液，2. 2mL，6. 63mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌1. 5小时。反应物通过加入5mL冰冷 的1.0M NaHS04水溶液骤冷。将反应混合物用乙醚稀释，用盐水洗绦二次，经硫酸镁干燥并 浓缩，获得产物2. 12e(144mg)，其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23)348. 2.屮 NMR (400MHz，CDCl3-d) S ppm 〇• 95 (d，J = 6. 70Hz，3H) 1. 03-1. 12 (m，3H) 1. 13 (s，5H) 1. 26 (dd ,J = 1.03,0. 54Hz, 2H) 1. 26 (s, 1H) 1. 43-1. 53 (m, 11H) 1. 53-1. 57 (m, 2H) 1. 58 (br. s. , 2H) 2. 04-2. 16 (m, 2H) 2. 68 (s, 3H) 5. 28-5. 35 (m, 1H) 6. 31 (dd, J = 3. 23, 1. 86Hz, 1H) 7. 26 (s, 2H) 7. 33-7. 39 (m, 1H) 〇
[1246] 步骤6. (2S, 3R)_2_(叔-丁氧基幾基-甲基-氨基）_6_轻基_3, 6_二甲基-庚 酸[2. 12f]的合成
[1248] 将氯化钌（III) (0.031g，0. 15mmol)加至充分搅拌的 NaI04(0 . 56 7g，2.65mmol) 的水/CC14/CH3CN(4. 5/3/4. 5mL)混合物中。于0 °C搅拌15分钟后，加入 2. 12e(0. 144g，0. 442mmol)的MeCN(0. 3mL)溶液。于室温下搅拌30分钟后，加入1当量的 NaI04，将获得的混合物再搅拌20分钟。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取三次。合并的 乙酸乙酯层用20% NaHS03水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得2. 12f (134mg)， 其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23)326. 2。
[1249] 步骤7.2.12g的合成
[1251] 向 2. 12f(0. 126g，0.415mmol)和化合物 l(0.302g，0.26mmol)的甲苯（2.36mL)/ 水（0• 236mL)溶液中加入加入 H0BT(0. 072g, 0• 467mmol)、NMM(0. 143mL, 1. 3mmol)，随后加 入EDCI (0. 09g，0. 467mmol)，将获得的混合物于0°C搅拌16小时。然后将反应混合物用 EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的NH 4C1水溶液和盐水洗绦。有机层经硫酸镁干 燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化- 100%丙酮/庚烷），获得2. 12g(316mg，84% 的收率）。MS m/z(M+23) 1471.8。
[1252] 步骤8. 2. 12h的合成
[1254] 于 0°C，向 2. 12g(316mg，0.218mmol)的 CH2Cl2(1.45mL)溶液中加入 TFA(727 yL)。 将反应物于此温度下搅拌1小时。真空除去大多数溶剂后，将残留物溶于EtOAc，用饱和的 NaHC0 3和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物2. 12h (275mg，93% )，其无需进 一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23) 1371.5。
[1255] 步骤9.2.12i的合成
[1257]于 0 °C 向 BOC-N-Me-D-丙氨酸-OH (0• 044g, 0• 215mmol)和 HATU(0. 082g, 0• 215mmol)的 DCM(0. 4mL)溶液中加入 DIEA(0. 05mL, 0• 31mmol)，于 0°C搅 拌 5 分钟。于 0°C 将混合物加至 2. 12h(0. 276g, 0• 205mmol)和 DIEA(0. 05mL, 0• 31mmol) 的DCM(0. 4mL)溶液中。于0°C搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸 氢钠水溶液、饱和的NH4C1水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物 通过硅胶柱色谱纯化（0 - 100%丙酮/庚烷），获得2.121(2901^，90%的收率）。1^111/ z(M+23) 1556. 6〇 [1258]步骤 10. 2.12 j
[1260] 于 0 °C 向 2. 12i(290mg，0. 189mmol)的 CH2C12(2. 52mL)溶液中力卩入 TFA (1. 2mL，15. 6mmol)。于0 °C搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰冷的aq. KHS04溶液 (10mL，10mmol)中。将混合物用EtOAc萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经 硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于THF(1.07mL)/水（714yL)。于0°C向该溶液加入 LiOH •H20(30mg，0• 714mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物加至冰冷的aq. 1. ON NaHS04溶 液（1. 2mL，1. 25mmol)，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物 2. 12j(230mg，97%的收率），其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1335. 6。
[1261] 步骤11. 2. 12k的合成
[1263] 将 2. 12j (31mg，0• 023mmol)和 DMAP(5. 67mg，0• 046mmol)的 CH2C12(12. 5mL)溶液 缓慢加入80?(20.5411^，0.046111111〇1)的〇12(：12(101^)溶液中。于室温下搅拌过夜，然后浓缩 反应溶液，将残留物溶于EtOAc。溶液用10%柠檬酸溶液、sat. NaHC03和盐水洗涤。有机层 经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得2. 12k (10mg，33%的收率）。MS m/z(M+l) 1317. 7〇
[1264] 步骤12. 2. 12的合成
[1265]
[1266] 于 0°C 向 2. 12k(18mg, 0• 014mmol)的 Me0H(0. 45mL)溶液中加入 Me4N0H(25 % 的 MeOH溶液，49. 8mg, 0. 137mmol)。于0 °C搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰冷的1. OM aq.NaHS04溶液中。将混合物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将 残留物通过反相 HPLC 纯化，获得 2. 12(6mg，34% 的收率）。HRMS(m/z，M+l) :1274. 9082。
[1267] II. 12. 2 2. 12. 2 的合成
[1269] 化合物2. 12. 2根据2. 5. 7的合成描述的方法，在步骤1中采用2. 12k和N-甲基 哌嗪制备。HRMS m/z (M+1) 1400. 9847 (计算值：1400. 9860)。
[1270] II. 13.化合物2. 13的合成
[1272] 步骤1-2((1S，2S)_1-呋喃-2-基-2-甲基-3-氧代-丙基）_甲基-氨基甲酸 叔-丁基酯[2. 13b]的合成与2. 12a相同
[1274] 步骤3. ((1S，2R)-1-呋喃-2-基-4-甲氧基-2-甲基-丁-3-烯基）_甲基-氨 基甲酸叔-丁基酯[2. 13c]的合成
[1276] 于0°C向（甲氧基甲基）三苯基氯化鳞（0.247g，0.720mmol)的THF(0.5mL) 溶液中加入NaHMDS(l. 0M的己烷溶液，0. 72mL)。于0°C搅拌5分钟后，向混合物中加入 2. 13b(0. 048g，0. 18mmol)的THF(0. 5mL溶液）。将获得的溶液于0°C搅拌30分钟，然后于 室温下搅拌18小时。将反应混合物于0°C倒入Et20和饱和的NH 4C1水溶液的混合物中。分 离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（0 - 50% EtOAc/ 庚烷），获得 2. 13c (48mg, 90% 的收率）。MS m/z (M+23) 308. 2。
[1277] 步骤4. ((IS, 2R)-1-呋喃-2-基-4-甲氧基-2-甲基-丁基）_甲基-氨基甲酸 叔-丁基酯[2. 13d]的合成
[1279] 向2. 13c (lOOmg, 0• 339mmol)的乙酸乙醋（2. 3mL)溶液中加入Pd/C(5 %碳负载 的，36. Omg, 0. 034mmol)，将混合物在1. Oatm氢气环境下搅拌1小时。过滤除去固体，浓缩 滤液。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（0 - 30% EtOAc/H印），获得产物2. 13d(91mg)。MS m/z(M+23)320. 2.屮 NMR(300MHz，CDCl3-d) S ppm 〇• 91-1. 07(m，3H) 1. 16-1. 32(m，1H) 1. 37-1. 53 (m，9H) 1. 53-1. 63 (m，1H) 1. 63-1. 79 (m，1H) 2. 12-2. 25 (m，1H) 2. 25-2. 37 (m，1H) 2. 67 (s, 3H) 3. 25-3. 42 (m, 2H) 3. 29 (s, 2H) 6. 12-6. 28 (m, 1H) 6. 30 (dd, J = 3. 24, 1. 81Hz, 1H) 7. 31-7. 43 (m, 1H) 〇
[1280] 步骤5. (2S, 3R)_2_(叔-丁氧基幾基-甲基-氛基（aminuteso))_5_甲氧基_3_甲 基-戊酸[2. 13e]的合成
[1281]
[1282] 将氯化钌（III) (21. 6mg，0• 104mmol)加至充分搅拌的 NaI04(393mg，1. 836mmol) 的H20/CC14/CH3CN溶液中，将获得的混合物于0 °C搅拌15分钟。然后向混合物中加入 2. 13d(91mg，0. 306mmol)的MeCN(0. 3mL)溶液。于室温下搅拌30分钟后，加入另一份1当量 的NaI04，将混合物再搅拌20分钟。反应物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用20% NaHS03 水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 13e (67. 8mg，80%的收率）。粗品产 物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23)298. 2。
[1283] 步骤6. 2. 13f的合成
[1285] 于 0°C 向 2. 13e (66. lmg, 0• 240mmol)、化合物 1 (186mg, 0• 16mmol)的甲苯（1. 4mL) / 水（145 1^)溶液中加入11081'(44.111^，0.288臟〇1)和_(88 1^，0.800臟〇1)。于0°0搅拌 16小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的NH 4C1水溶液和 盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化- 100%丙酮/ 0〇1)，获得2.13以1781^，78%的收率）。]\^111/2(]\1+23) 1443.6。
[1286] 步骤7.2.13g的合成
[1287]
[1288] 于 0°C 向 2. 13f(178mg, 0• 125mmol)的 CH2C12(0. 83mL)溶液中加入 TFA(0. 42mL)， 将获得的溶液于此温度下搅拌1小时。真空除去大多数溶剂后，将残留物溶于EtOAc， 用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物 2. 13g(156mg，94%)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23) 1343.3。
[1289] 步骤8.2.13i的合成
[1291] 于 0 °C 向 BOC-N-Me-D-丙氨酸-OH (28. 8mg, 0• 142mmol)和 HATU(53. 9mg, 0• 142mmol)的 DCM(0. 2mL)溶液中加入 DIEA(0. 03mL, 0• 18mmol)。搅拌 5 分钟后，于 0 °C 将混合物加至 2. 13g (156mg, 0• 118mmo1)和 DIEA (0• 03mL, 0• 18mmo1)的 DCM(0. 2mL)溶液中，于0°C搅拌获得的混合物。然后将混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳 酸氢钠水溶液、饱和的NH4C1水溶液和盐水洗绦。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物 通过硅胶柱色谱纯化（0 - 100%丙酮/DCM)，获得2. 13h(131mg，73.6%的收率）。MSm/ z(M+23) 1529. 2〇
[1292] 步骤9. 2. 13i的合成
[1293]
[1294] 于 0 °C 向 2. 13h(131mg，0• 087mmol)的 CH2C12(0. 870mL)溶液中力卩入 TFA(0. 5mL，6. 49mmol)。于0°C搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释。然 后将溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于THF/ H 20(3/2, 0• 870mL)，加入LiOH(18. 2mg，0• 43mmol)。于0°C搅拌 1 小时后，溶液通过加入KHS04 溶液（1. 0M的水溶液，0. 87mL，0. 87mmol)中和。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤， 随后用NaHC03和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物2. 13i (103mg)，其无需 进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1306. 9。
[1295] 步骤10. 2. 13 j的合成
[1297] 将 2. 13i(100mg，0.077mmol)和 DMAP(18.7mg，0. 153mmol)的 CH2Cl2(54mL)溶 液缓慢加入B0P(67. 7mg，0. 153mmol)的CH2Cl2(21mL)溶液中。于室温下搅拌过夜后， 将溶液浓缩，将残留物溶于EtOAc。将获得的溶液用10%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠水 溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将溶液浓缩，将残留物通过反相HPLC纯化，获得 2.13」（6011^，0.047臟〇1，60.8%的收率）。]\^111/2(]\1+1)1311.8。
[1298] 步骤11. 2. 13的合成
[1299]
[1300] 于 0°C 向 2. 13j(55mg，0.043mmol)的 MeOH(456 yL)溶液中加入 NMe4OH(25% 的 MeOH溶液，156mg，0. 427mmol)，将获得的溶液于0°C搅拌1小时。然后将反应混合物加入 1.0M NaHSCVK溶液和EtOAc的混合物中。分离相，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓 缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物2. 13 (31mg)。HR LC/MS m/z (M+1) 1246. 8750。
[1301] II. 14. 1 化合物 2. 14. 1 的合成
[1303] 步骤1. (2S，3R) -2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基）-3-甲基-己二酸6-乙基酯 [2. 14. Id]的合成
[1305] 将氯化钌（III) (0• 062g，0• 301mmol)加至充分搅拌的 NaI04(l. 134g，5. 30mmol) 的水/CC14/CH3CN溶液中，将获得的混合物于0°C搅拌15分钟。然后向该混合物中加入 2. 14. lc(0. 3g，0. 884mmol)的乙腈（0. 3mL)溶液。于0°C再搅拌5分钟后，将反应混合物用 水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用20% NaHS03水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获 得产物2. 14. Id。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。MSm/z(M+23)340. 2。
[1306] 步骤2. 2. 14. le的合成
[1307]
[1308] 于室温下向化合物la(9g，7.83mmol)的DCM(20mL)混合物中力卩入 DIEA(4. lmL，23. 5mmol)，随后在10分钟内缓慢加入氯代甲酸苄基酯（1. 34mL，9. 4mmol)。于 室温下搅拌30分钟后，反应物通过加入MeOH骤冷。然后将混合物通过加入6. ON aq. HC1 溶液酸化，用水稀释，用DCM萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于iPrOH/ Me0H(50/5mL)，分次加入NaBH 4(l. 78g，47mmol)。于室温下搅拌2小时后，反应物通过加入 6. ON aq.HCl溶液骤冷，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色 谱纯化（丙酮 / 庚烷 30 - 60% )，获得产物 2. 14. le(5g)。MS m/z(M+23) 1278. 8。
[1309] 步骤3. 2. 14. If的合成
[1311] 向 2. 14.le(3. 32g, 2. 64mmol)的 i-PrOH (8mL)溶液中加入 Ms0H(0. 858mL, 13. 2mmol)。于50°C搅拌9小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，通过加入 2.0M Na2C03aq.溶液中和。分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于DCM，向获得 的溶液中加入Ac 20(0. 25mL, 2. 64mmol)，随后加入卩比啶（0. 21mL, 0. 264mmol)。于室温下搅拌 2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用0,1N aq. HC1溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并 浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（30 - 60%丙酮/庚烷），获得产物2. 14. lf(l. 4g)。 MS m/z(M+23) 1320. 8〇
[1312]步骤 4. 2. 14. lg-1 和 2. 14. lg-2 的合成
[1314] 于 0 °C 向 2. 14. lf(l. 3g, lmmol)的 THF/MeOH/ 水（3. 0/2. 0/1. OmL)溶液中加 入LiOH(2mmol)。然后将溶液于0°C搅拌2小时，于室温下搅拌6小时。将混合物通过加 入1. ON HC1水溶液酸化，用DCM萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物（1. 0g)，为 2. 14. lg-1 [MS m/z (M+23) 1179. 6]和 2. 14. lg-2[MS m/z (M+1) 1198. 7]的 1/2 混合物。
[1315] 步骤5. 2. 14. lh的合成
[1317] 向 2. 14. lg(480mg，0• 40mmol)、N-Me-D-Ala-OtBu HC1 (94mg，0• 48mmol)和 6-Cl-H0Bt(98mg, 0• 52mmol)的 CH2C12(801 y L)溶液中加入 NMM(132 y L, 1. 2mmol)。搅拌 10 分钟后，加入EDC(100mg，0. 521mmol)，将混合物于室温下搅拌1小时。混合物用EtOAc稀 释，用饱和的NH4C1洗绦二次，用盐水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗绦。有机相经硫酸镁干燥 并浓缩，获得产物，为2. 14. lh-1和2. 14. lh-2的混合物（534mg)。向该产物的DCM溶液中 加入DMAP(50. 3mg，0. 411mmol)和乙酸酐（168mg, 1.646mmol)。于室温下搅拌30分钟后，加 入MeOH(lmL)，将反应混合物搅拌10分钟。然后将反应物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢 钠水溶液、饱和的NH 4C1水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过 硅胶柱色谱纯化（〇 - 1〇〇%丙酮/^0〇，获得产物2.14.111-2(57〇11^，84%的收率）。]^111/ z(M+23) 1362. 5〇
[1318] 步骤6. 2. 14. li的合成
[1320] 向 2. 14. lh(570mg，0• 425mmol)的 CH2C12(0. 85mL)溶液中力卩入 TEA(59. 3 y L, 0• 425mmol)和 Pd(OAc)2(19. 10mg, 0• 085mmol)。搅拌 5 分钟后，加入三乙基 硅烷（204 y L，1. 28mmol)。将获得的混合物再搅拌30分钟。过滤除去固体后，将反应混合 物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得 产物2. 14. li (512mg，100% )。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下面的步骤。MS m/ z(M+23) 1227. 7〇
[1321] 步骤7. 2. 14. lj的合成
[1323] 于 0 °C 向 2. 14. ld(270mg, 0• 850mmol)和 2. 14. li (512mg, 0• 425mmol)的甲苯 (3. 8mL)/ 水（0• 38mL)混合物中加入 H0BT(130mg, 0• 850mmol)、EDC(163mg, 0• 850mmol)和 N-甲基吗啉（187 y L, 1. 700mmol)。于此温度下搅拌16小时后，将反应混合物用EtOAc稀 释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化按水溶液和盐水洗绦。有机相经硫酸镁干燥并浓 缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化（0 - 100%丙酮/1^)，获得产物2.14.1」(51011^，80%的 收率）。MS m/z (M+23) 1528. 1。
[1324] 步骤8. 2. 14. Ik的合成
[1326] 向 2. 14. lj(510mg，0.339mmol)的 CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入 TFA(0.84mL)，将反 应物于此温度下搅拌3小时。真空除去溶剂后，将残留物倒入冰冷的饱和的NaHCCV^液中， 将混合物用EtOAc萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水（50mL)洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩，获得产物 2. 14. lk(340mg)。MS m/z (M+23) 1371. 0。
[1327] 步骤9 2. 14. 11的合成
[1329] 向 2. 14. lk(340mg, 0• 25mmol)和 2, 4, 6-三甲基啦啶（101 y L, 0• 75mmol)的 CH2Cl2 (250mL)溶液中加入 PyFFH(TFFH-Pyl) (104mg, 0. 32mmol)。于室温下搅拌 16 小时后， 将反应混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc。溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化按水 溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（0 - 100% 丙酮 /DCM)，随后通过反相 HPLC 纯化，获得产物 2. 14. 11 (70mg)。MS m/z (M+23) 1353. 7。
[1330] 步骤10. 2. 14. 1的合成
[1331]
[1332] 于室温下向 2. 14. 11 (62mg，0• 047mmol)的 MeOH(2mL)和水（lmL)溶液中加入四 甲基氢氧化按（704mg, 1. 16mmol)，将反应物于室温下搅拌1小时。然后将混合物用EtOAc 稀释，用1. 〇M NaHS04水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 14. 1 (25mg)。 HRMS m/z(M+l) 1260. 8531，计算值 1260. 8547。
[1333] II. 14. 2. 2. 14. 2 的合成
[1335] 于室温下向 2. 14. l(12.6mg，0.01mmol)的 DCM(3mL)溶液中力卩入 HATU(19mg, 0. 05mmol)和 DIEA(13mg, 0. lmmol)。于室温下搅拌 10 分钟后，加入 8-氧 杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷（11. 3mg，0. lmmol)。1小时后反应完成。然后真空除去溶 剂，残留物通过反相HPLC纯化，获得产物2. 14. 2 (4. Omg)。HRMS m/z (M+1) 1355. 9243,计算 值 1355.9282。
[1336] II. 14. 3. 2. 14. 3 的合成
[1337]
[1338] 化合物2. 14. 3根据2. 14. 2的合成中所述方法合成。HRMS m/z (M+l) 1342. 9415， 计算值 1342. 9442。
[1339] II. 14. 4. 2. 14. 4 的合成
[1341] 于室温下向2. 14. l(25mg，0.02mmol)的DCM(lmL)溶液中力卩入 EDC(11. 4mg, 0. 059mmol)和 Cl-HOBt (10mg, 0. 059mmol)。于室温下揽拌 10 分钟后，向溶液中 加入吗啉（8. 6mg，0. lmmol)，然后于室温下搅拌2小时。然后将混合物用DCM稀释，用1. 0M NaHS04水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，随后通过 硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷至100%)，获得产物2. lmg。HRMS m/z (M+1) 1325. 9121，计算 值 1329.9125。
[1342] II. 16化合物2. 16的合成
[1343]
[1344] 步骤1. (2S，3S)-3_((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-3_(呋喃-2-基）-2_甲 基丙基甲磺酸酯[2. 16a]的合成
[1346] 于0 °C向（（1S，2S)-1_(呋喃-2-基）_3_羟基-2-甲基丙基）（甲 基）_氨基甲酸叔-丁基酯（l〇8mg，0. 40mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺 (81mg, 0• 112ml, 0• 80mmol, 2equiv)，随后加入甲横酰氯（55mg, 0• 037ml, 0• 48mmo1, 1 • 2equiv)，将溶液于0 °C搅拌1小时。溶液用lOmL DCM稀释，用sat. NH4C1溶液、水 和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将溶液真空浓缩，获得粗品产物2. 16a(140mg，99 % 的收率）。4 NMR(CDCl3,400MHz)7.38(dd，J = 1.76,0.98Hz，lH)6.35(dd，J =3. 13, 1. 96Hz, 1H)6. 31(br. s. , 1H)5. 29-5. 32 (m, 1H)4. 16(dd,J = 9. 98, 3. 33Hz, 1H) 3. 90 (br. s. , 1H) 2. 89-2. 96 (m, 3H) 2. 68-2. 75 (m, 3H) 2. 55-2. 67 (m, 1H) 1. 4 8 (br. s.，9H) 1. 11 (d, J = 6. 65Hz, 3H)。
[1347] 步骤2. ((1S，2S)-1_(呋喃-2-基）-2_甲基-3_((⑶-四氢呋喃-3-基）氧基） 丙基）（甲基）氨基甲酸叔-丁基酯[2. 16b]的合成
[1349] 于0 °C向2. 16a的THF(6mL)溶液中加入NaH(120mg, 60 %的矿物油溶 液，3mmol，8equiv.)。将混合物于室温下搅拌30分钟。在冰浴中冷却至0°C后，向溶 液中加入（2S，3S)-3-((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-3-(呋喃-2-基）-2_甲基 丙基甲磺酸酯的THF溶液（2mL)，将获得的混合物加热至回流16小时。反应物于室温 下通过加入饱和的NH 4C1水溶液骤冷。通过加入0. 5M KHSCVK溶液将混合物中和至pH =7。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物 通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，15-50 % )，获得产物2. 16b (50mg，39 %的收率）。 MSOn/zhS^EM+l].1!! NMR(CDC13, 400MHz) 7.36 (dd，J = 1.96, 0.78Hz，lH) 6.32 (dd，J = 3. 33, 1. 76Hz, 1H) 6. 17-6. 25 (br. d. , 1H) 5. 08-5. 21 (br. dd, 1H) 3. 92 (br. s. , 1H) 3. 76-3. 86 ( m, 2H) 3. 66-3. 76 (m, 2H) 3. 27 (br. s. , 1H) 3. 08 (br. s. , 1H) 2. 71 (s, 3H) 2. 32-2. 45 (m, 1H) 1. 74 -1. 91 (m, 2H) 1. 58 (s, 1H) 1. 41-1. 53 (m, 9H) 1. 03 (d, J = 6. 65Hz, 3H)。
[1350] 步骤3. (2S, 3S)_2_((叔-丁氧基幾基）（甲基）氨基）_3_甲基-4_(((S) -四氢 呋喃-3-基）氧基）丁酸[2. 16c]的合成
[1352] 向烧瓶中加入 2. 16b (50mg, 0• 15mmol)、NaI04 (189mg, 0• 88mmol, 6equiv.) 和EtOAc/庚烷/水（1. 5mL/0. 5mL/2mL)。 在剧烈搅拌下，加入 RuCl3(6mg, 0. 03mmol, 0. 2equiv)，将获得的混合物于室温下搅拌1小时。反应物通过加 入饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢 钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 16c (34mg，73 %的收率）。MS (m/ z):318[M+1]。
[1353] 步骤4.化合物2. 16的合成
[1355] 根据化合物2. 7的合成（步骤4-步骤8)中所述方法，将化合物2. 16c转化为化 合物 2.16。HRMS: 1288. 8828 [M+1]。
[1356] II. 17. 1. 2. 17. 1 的合成
[1357]
[1358] 步骤1. [ (IS, 2R) (叔-丁基-_苯基_娃烧基氧基） _1_咲喃_2-基甲 基-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯[2. 17. la]的合成
[1360] 于0°C向（（1S，2R)-1_呋喃-2-基-3-羟基-2-甲基-丙基）_氨基甲酸叔-丁基 酯 2. 2b(503. Omg, 1. 97mmol)的 DMF(3mL)溶液中加入咪唑（295. Omg, 4. 33mmol, 2. 2equiv) 和TBDPSC1 (596. Omg, 2. 2mmol，1. lequiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用EtOAc 稀释（20mL)，按顺序用水、1.0M HC1水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经 无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷），获得2. 17. la. MS(M+Na)516. 3。[1361 ] 步骤2. [ (IS, 2R)(叔-丁基-_苯基_娃烧基氧基）_1 _咲喃_2-基甲 基-丙基]甲基-氨基甲酸叔-丁基酯[2. 17. lb]的合成
[1363] 于 0°C 向 NaH(294. Omg, 7. 4mmol, 3. 3equiv, 60% 的矿物油溶液）的 THF(3mL)悬 浮液中加入2. 17. la(l. lg，2. 2mmol)的THF(4mL)溶液。于0°C搅拌0分钟后，向溶液中加 入Mel (418 y L，6. 7mmol，3. Oequiv)和DMF (0. 68mL)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合 物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。获得的残留物 通过硅胶柱色谱纯化，获得2. 17. lb (884. Omg, 78 %的收率）。屮NMR (400MHz，CDC13) S ppm 7. 69 (m，5H)，7. 42 (m，5H)，7. 33 (s，1H)，6. 30 (d，J = 1. 96Hz，1H)，6. 25-6. 02 (m，1H)，5. 28-4 .80 (m, 1H), 3. 57 (m, 1H), 3. 53 (s, 3H), 2. 67-2. 47 (m, 2H), 2. 35 (m, 1H), 1. 07 (s, 9H), 1. 04 (s, 9H)，0• 90 (d, 2H)。
[1364] 步骤3. (IS, 2R)((叔-丁基一苯基甲娃烧基）氧基）-1-(咲喃-2-基）-N, 2-一. 甲基丙-1-胺[2.17.1c]的合成
[1365]
[1366] 向圆底烧瓶中加入 2. 17. lb (4. 2g, 8. 3mmol)和 1，4-二氧六环（4. OmL)。于 0°C 向该溶液中加入冷却的HC1的二氧六环溶液（4. ON, 21mL, 84mmol, lOequiv)。于0°C搅 拌4小时后，将反应溶液真空浓缩，水浴温度为20°C。将残留物用EtOAc稀释，通过加入 sat. aq. NaHCCV^液碱化。分离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物 3. 4g(100%)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。MS(M+H)408. 3。
[1367] 步骤 4. [2. 17. Id]的合成
[1369] 于 0°C 向 Cbz-N-Me-D_Ala(2. 4g, 10. 2mmol, 1. 3equiv)的 DCM(20mL)溶液中加入 HATU (4. 2g, 11. Ommol, 1. 4equiv)和 DIPEA (4. lmL, 23. 5mmol, 3. Oequiv)。于 CTC揽样 10 分 钟后，加入2. 17. lc(3. 2g, 7. 85mmol，1. Oequiv)的DCM(5mL)溶液，将混合物于0°C搅拌2小 时，于室温下搅拌18小时。然后真空浓缩溶液，将残留物溶于EtOAc。溶液用sat. aq. NaHC03 溶液、水、1. ON HC1水溶液、盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将溶液浓缩，将残留物通过硅胶柱 色谱纯化，EtOAc/ 庚烷（0-40% )，获得产物 4. 4g(收率 89% )。MS (M+H) 627. 4。
[1370] 步骤5. 2. 17. le的合成
[1372] 向 NaI04 (9. 01g，42. lmmol，6. Oequiv)和 2. 17. Id (4. 4g，7. Ommol，1. Oequiv)的 CH3CN/CC14/ 水（38mL/25mL/38mL)混合物中加入RuC13(0. 87g, 4. 2mmol, 0• 6equiv)，将获得 的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过加入sat. aq.似批03溶 液骤冷。分离相，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩.
[1373] 将剩余的油状物溶于MeOH(lOmL)和EtOAc (5mL)。向该溶液中加入sat. aq. NaHC03 溶液（15mL)，随后加入H202 (2.6mL)，将获得的混合物于室温下搅拌1小时。然后向反应 混合物加入EtOAc，分离相。有机层用sat. aq. Na2S203溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩，获得产物4. Og(粗品收率95% )。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。 MS (M+H)605. 4〇
[1374] 步骤6. 2. 17. If的合成
[1376] 于0°〇向2.17.16(3.98,5.2臟〇1，80%纯，1.1691^¥)的0〇1(25.01111)溶液中加入 HATU(2. 3g, 6. 2mmol, 1. 3equiv)和 DIPEA(2. 5mL, 14. 2mmol, 3. Oequiv)。10 分钟后，加入胺 1 (5. 5g, 4. 7mmol, 1. Oequiv)，将反应混合物于0°C搅拌1小时，于室温下搅拌18小时。然后 浓缩反应溶液，将残留物溶于EtOAc。溶液用sat. aq. NaHC03溶液、1. ON HC1水溶液、盐水 洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷〇 - 60% )，获得 产物 4.8g(收率 58%)。MS(M+H)1751.2。
[1377] 步骤7. 2. 17. lg的合成
[1379] 向 2. 17. lf(4. 8g，2. 7mmol，1. Oequiv)的 DCM(25mL)溶液中力卩入 Pd(0A c)2(0.31g，1.37mmol，0.5equiv)、TEA(3.0mL，21.9mmol，6.0equiv)和三乙基娃烧 (2. 6mL, 16. 5mmol, 6. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩，将残留 物溶于EtOAc，通过娃藻土过滤。滤液用sat. aq. NaHC03溶液、盐水洗绦，经硫酸钠干燥 并浓缩，获得产物4. 3g(收率97% )。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。 MS(M+H) 1617. 3。
[1380] 步骤8. 2. 17. lh的合成
[1381]
[1382] 于 0°C 向 2. 17. lg(4. 3g, 2. 7mmol, 1. Oequiv)的 THF(20. OmL)溶液中加入 NaOH 水 溶液（21mL，0. 5M，10. 5mmol，4. Oequiv)，将获得的溶液于0°C搅拌3小时。然后将反应溶液 通过加入1. ON HC1水溶液酸化直到pH = 6,然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗 涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物4. lg(收率100% )。粗品产物无需进一步纯化可以继 续用于下一步骤。MS (M+H) 1517. 9。
[1383] 步骤9. 2. 17. li的合成
[1385] 在 2 小时内向 B0P(2. 3g，5. 3mmol，2. Oequiv)的 DCM(750mL)溶液中力口入 2. 17. lh(4. 0g, 2. 6mmol, 1. Oequiv)和 DMAP(5. 3mmol, 2. Oequiv)的 DCM(250mL)溶液。于室 温下搅拌18小时后，将反应溶液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc，用1. ON HC1水溶液、水、 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷0 - 100% )， 获得产物 2. 7g (68 % )。MS (M+H) 1499. 9。
[1386] 步骤 10. 2. 17. lj 的合成
[1387]
[1388] 于室温下向 TBAF 的 THF 溶液中（18. OmL, 1. 0M 的 THF 溶液，18. Ommol, 10. Oequiv) 加入2. 17. li(2. 7g, 1.8mmol，l.Oequiv)。于室温下搅拌后，将溶液用EtOAc稀释，用水、盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，丙酮/庚烷- 100%)， 获得产物 1.7g(收率 75% )。MS(M+H)1261.9。
[1389] 步骤 11. 2. 17. Ik 的合成
[1391] 于 0 °C 向 2. 17. lj (700mg，0• 55mmol)的 DCM(lmL)溶液中力卩入 DIEPA (0• 29mL，1. 7mmol，3. Oequiv)和 Py • S03 (442mg，2. 8mmo1,5. Oeqiv)的 DMSO (0• 5mL) 溶液，将获得的溶液于〇°C搅拌30分钟。反应物通过加入sat. aq. NH4C1溶液骤冷，然后用 EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可 以直接用于下一步骤。MS m/z(M+23) 1281.9。
[1392] 步骤 12. 2. 17. 11 的合成
[1393]
[1394] 向 2. 17. lk(800mg, 0• 64mmol, 1. Oequiv)的 CH3CN(3. 2mL)溶液中力卩入吗啉 (lllmg, 1. 3mmol, 2. Oequiv)、乙酸（38mg, 0• 64mmol, 1. Oequiv)和 Na2S04 (50mg)。于室温下 搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（269mg, 1. 3mmol, 2. Oequiv)，将获得的混合物于 室温下搅拌1小时。然后向反应混合物之后加入sat. aq. NH4C1溶液和EtOAc。分离相，有 机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得产物（846mg)。粗品产物无需进一步纯化可以 直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1331.0。
[1395] 步骤13. 2. 17. 1的合成
[1397] 于 0°C 向 2. 17. ll(846mg，0.64mmol)的 MeOH(3.2mL)溶液中加入四甲基氢氧化 铵（25%重量比的也011溶液，2.3§，6.4111皿)1，10叫11"）。于01：搅拌30分钟后，反应溶液 用EtOAc稀释，用sat. aq. NH4C1溶液、盐水洗绦，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物通过反 相HPLC纯化，获得产物为TFA盐，将其采用饱和的NaHC0 3水溶液碱化，获得无盐形式的 2. 17. 1 (430mg, 53 % 的收率）。HRMS: 1287. 9006 (计算值 1287. 9020)。
[1398] II. 17. 2 2. 17. 2 的合成
[1399]
[1400] 化合物2. 17. 2根据2. 17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用1-乙基-哌嗪 制备。HRMS: 1314. 9467 (计算值 1314.9492)。
[1401] II. 17. 3 2. 17. 3 的合成
[1403] 化合物2. 17. 3根据2. 17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用1-环丁基-哌 嗪制备。HRMS: 1340. 9640 (计算值 1340. 9649)。
[1404] II. 17. 4 2. 17. 4 的合成
[1406] 化合物2. 17. 4根据2. 17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用1-(2_甲氧 基-乙基）-哌嗪制备。HRMS: 1344. 9588 (计算值1344. 9598)。
[1407] II. 17. 5 2. 17. 5 的合成
[1409] 化合物2. 17. 5根据2. 17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用1-(氧杂环丁 烷-3-基）哌嗪制备。HRMS: 1342. 9424(计算值 1342. 9442)。
[1410] II. 17. 6 2. 17. 6 的合成
[1412] 于室温下向 2. 17. 4(14mg, 0• Olmmol, 1. Oequiv)的乙醇（lmL)溶液中加入钮（10% 碳负载的，4mg, 0. 003mmol, 0. 3equiv)，将混合物于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物 通过硅藻土过滤，浓缩滤液。残留物通过反相HPLC纯化，获得产物2. 17. 6(1 lmg，97%的收 率）。HRMS: 1346. 9746 (计算值 1346. 9755)。
[1413] II. 17. 7. 2. 17. 7 的合成
[1414]
[1415] 于室温下向 2. 17. 1 (255mg, 0• 198mmol, 1. Oequiv)的乙醇（6mL)溶液中加入.巴 (10%碳负载的，21111^，0.1981111]1〇1，1.〇6911；[¥)，将反应混合物在131：1]1氢气环境下搅拌4小 时。然后将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残留物通过反相HPLC纯化，获得产物 2. 17.7(43.2mg, 17%的收率）。MS m/z(M+l) 1289.9159。
[1416] II. 17. 8. 2. 17. 8 的合成
[1418] 化合物2. 17. 8根据2. 17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用（S)-2-(甲氧基 甲基）吗啉制备。MS m/z(M+l) 1332.9。
[1419] II. 17. 9. 2. 17. 9 的合成
[1420]
[1421] 化合物2. 17. 9根据2. 17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用1-(甲基磺酰 基）哌嗪制备。HRMS m/z (M+1) 1364. 8933 (计算值 1364. 8955)。
[1422] II. 17. 10. 2. 17. 10 的合成
[1424] 化合物2. 17. 10根据2.17. 1的合成描述的方法，在步骤12中采用（S)-四 氢-1H-唑并[3, 4-a]吡嗪-3 (5H)-酮制备。HRMS m/z (M+1) 1342. 9055 (计算值 1342.9078)〇
[1425] II. 17. 11 2. 17. 11 的合成
[1426]
[1427] 化合物根据2. 17. 1的合成中描述的方法制备。HRMS m/z (M+l) 1331. 9257 (计算值 1331. 9282)。
[1428] II. 17. 12 2. 17. 12 的合成
[1430] 根据2. 5. 15的合成中描述的方法，将化合物2. 17. 11转化为2. 17. 12。HRMS m/ s(M+l) 1333. 9408。
[1431] II. 17. 14 2. 17. 14 的合成
[1433] 化合物2. 17. 14根据2. 5. 7的合成描述的方法，在步骤1中采用2. 17. lj和1-乙 基哌嗪制备。HRMS m/z (M+l) 1358. 9368 (计算值 1358. 9391)。
[1434] II. 18. 1 2. 18. 1 的合成
[1436]步骤1-2.((15,21?，£)-1-(呋喃-2-基）-4-甲氧基-2-甲基丁-3-烯-1-基）（甲 基）氨基甲酸叔-丁基酯[2. 18. lb]的合成与2. 13c相同
[1438] 步骤3. ((1S，2R)-1_(呋喃-2-基）_2_甲基-4-氧代丁基）（甲基）氨基甲酸 叔-丁基酯[2. 18. lc]的合成
[1440] 向 2. 18. lb (3. 55g, 12. 02mmol)的丙酮溶液中加入 PPTS (4. 53g, 18. 03mmol，1. 5equiv)。搅拌24小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水 溶液中，用EtOAc萃取。分离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物 经硅胶色谱纯化（EtOAc/ 庚烷），获得产物 2. 18. lc (2. 66g，79% )。屮 NMR(400MHz，CDC13) 8 ppm 9. 65 (s, 1H), 7. 35 (s, 1H), 6. 66-5. 96 (br-s, 2H), 5. 25-4. 78 (m, 1H), 2. 80 (m, 1H), 2. 7 2 (s, 3H)，2. 72-2. 59 (m, 2H)，1. 47 (s, 9H)，0• 74 (d, J = 6. 65Hz, 3H)。
[1441] 步骤4. ((1S，2R)-1_(呋喃-2-基）-4-羟基-2-甲基丁基）（甲基）氨基甲酸 叔-丁基酯[2. 18. Id]的合成
[1443]于 0°C 将 NaBH4(l. 8g, 47. 3mmol, 5. Oequiv)加至 2. 18. lc (2. 66g, 9. 46mmol)的甲 醇（38mL)溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的氯化铵水溶液、 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化（EtOAc/庚烷），获得产物 2. 18. Id (2g，75 % 的收率）。屯 NMR (400MHz，CDC13) S ppm 7. 35 (s，1H)，6. 27 (br-s，2H)，5. 1 3-4. 87 (d, J = 9. 78Hz, 1H), 3. 67 (m, 2H), 2. 68 (s, 3H), 2. 32 (m, 1H), 1. 47 (s, 9H), 1. 27 (m, 2H )，0• 88(d, J = 6. 65Hz, 3H)。
[1444] 步骤5. ((lS，2R)-4_((叔-丁基二苯基甲硅烷基）氧基）-l_(呋喃-2-基）-2_甲 基丁基）（甲基）氨基甲酸叔-丁基酯[2. 18. le]的合成
[1446] 于 0 °C 向 2. 18. ld(l. 87g, 6. 60mmol)的 DMF(9. 7mL)溶液中力卩入咪唑 (988mg, 14. 52mmol, 2. 2equiv)和 TBDPSC1 (2. 18g, 7. 92mmol, 1. 2equiv)。于室温下搅拌 12 小时后，将反应混合物用EtOAc稀释（20mL)，按顺序用水（5mL)、1. 0M HC1水溶液、饱和的 碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化 (EtOAc/庚烷），获得产物 2. 18. le (3. 55g，收率 100% )。
[1447] 步骤6. (lS，2R)-4_((叔-丁基二苯基甲硅烷基）氧基）-1_(呋喃-2-基）-N，2_二 甲基丁-1-胺[2. 18. If]的合成
[1449] 于0 °C向2. 18. le的二氧六环溶液中（4. 8mL)加入HC1的二氧六环溶液 (4. 0M，3. 6mL，14. 4mmol，15equiv.)。搅拌6小时后，将反应混合物用DCM稀释（30mL)，用饱 和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 18. lf(385mg，95% )。 粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
[1450] 步骤7. ((S) _1_ (((IS, 2R) _4_ ((叔-丁基二苯基甲娃烧基）氧基）_1_ (咲 喃-2-基）-2_甲基丁基）（甲基）氨基）-1_氧代丙-2-基）（甲基）氨基甲酸苄基酯 [2. 18. lg]的合成
[1452] 向（R)-2_(((苄基氧基）羰基）（甲基）氨基）丙酸 (433mg, 1. 8mmo1,2. Oequiv)的 DCM(9mL)溶液中加入 DIPEA(2. 3mL, 4. 57mmol, 5. Oequiv) 和HATU(694mg, 1. 8mmol, 2. Oequiv)。 将混合物搅拌10分钟，然后加入 2. 18. lg(385mg，0. 92mmol)。于室温下搅拌4小时后，将反应混合物用DCM稀释（50mL)，用 水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。获得的残留物通过硅胶柱色谱纯化（庚烷/ 丙酮），获得产物 2. 18. lg(242.0mg，41% 的收率）。MS m/z(M+l)641.5。
[1453] 步骤8. (2S，3R)-2-((S)-2_(((苄基氧基）羰基）（甲基）氨基）-N_甲基丙氨 基）-5_((叔-丁基二苯基甲硅烷基）氧基）_3_甲基戊酸[2. 18. lh]的合成
[1455] 向搅拌的 NaI04(48 5. Omg, 2. 30mmol, 6. Oequiv)的1120/〇：14/〇13〇叭3/2/3, 10. 4mL) 混合物中加入RuC13(26. 6mg, 0• 13mmol, 0• 34equiv)，将混合物剧烈搅拌15分钟。然后向该 混合物中加入2. 18. lg(242. Omg，0. 38mmol)的CH3CN(3mL)溶液。搅拌15分钟后，将反应 混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 18. lh (242. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。 MS m/z(M+l)619. 4。
[1456] 步骤 9. [2. 18. li]的合成
[1458]将 DIPEA (191mg, 0• 258mL, 1. 48mmo1,4equiv)、HATU (183mg, 0• 48mmo1, 1. 3equiv) 和 H0AT(65.3mg，0.48mmol，1.3equiv)加至 2.18.1i(240mg，0.39mmol，1.05equiv)的 DCM(3. 7mL)溶液中。将获得的混合物于0°C搅拌10分钟，然后加入胺1 (430mg，0. 37mmol)。 于室温下搅拌3小时，将反应混合物用DCM稀释（20mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠 干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷），获得产物2. 8. li (545mg，84% 的收率）。MS m/z (M+Na) 1765. 1。
[1459]步骤 10. [2. 18. lj]的合成
[1461] 向2. 18. li(545mg，0. 31mmol)的DCM(3mL)溶液中力卩入三乙基硅烷 (1. 7mL, 10. 8mmo1,35. Oequiv)、三乙胺（0• 366mL, 2. 63mmol, 8. 5equiv)和乙酸钮（II) (69. 3mg, 0. 31mmol，1. Oequiv)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和的氯化铵水 溶液骤冷，通过娃藻土过滤。滤液用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗绦溶液，合并的 有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得产物2. 18. lj(504mg)。粗品产物无需进一步纯化可 以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l)1631.2。
[1462] 步骤 11. [2. 18. Ik]的合成
[1464] 于 0°C 向 2. 18. 1 j (504. Omg, 0• 31mmol)的 THF/ 水（1/1，3. 2mL)溶液中加入 LiOH • H20(64. 9mg，1. 6mmol，5. Oequiv)。于0°C搅拌1. 5小时后，将反应混合物用DCM稀释。然后 将混合物用1. ON HC1水溶液和盐水洗涤。分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得 产物2. 18. lk(516. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l)1531.9。
[1465] 步骤 12. 2. 18. 11 的合成
[1466]
[1467] 于 0 °C，在 3 小时内，通过分液漏斗向 BOP (298mg, 0• 674mmol, 2. Oequiv)的 DCM(96mL)悬浮液中加入 2. 18. lk(516mg, 0• 337mmol)和 DMAP(82mg, 0• 67mmol, 2. Oequiv) 的DCM(241mL)溶液。于室温下搅拌24小时后，浓缩反应溶液，将残留物经硅胶色谱纯化 (丙酮 /DCM)，获得产物 2. 18. 11 (478mg, 94% 的收率）。MS m/z (M+23) 1536. 0。
[1468] 步骤 13. 2. 18. lm 的合成
[1470] 于室温下向 2. 18. 11 (478. Omg, 0• 32mmol)的 THF(3. 2mL)溶液中加入 TBAF(1. 0M 的THF溶液，1. 90mL，1. 90mmol，6. Oequiv)。于室温下搅拌12小时后，反应溶液用DCM稀释， 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，获得产物2. 18. lm(200mg，50% 的收率）。MS m/z(M+l) 1275.9。
[1471] 步骤 14. 2. 18. In 的合成
[1473]于-78 °C 向草酰氯（0• 052mL, 0• 593mmol, 20. Oequiv)的 DCM 溶液中加入 DM S0(0. 130mL, 1. 83mmol, 61. Oequiv)。15 分钟后，加入 2. 18. lm(38. Omg, 0• 030mmol)的 DCM(l.OmL)溶液，将获得的溶液于-78°C搅拌1小时。然后向该溶液中加入三乙胺 (0. 145mL，1. 04mmol，35. Oequiv)，将溶液于-78°c至0°C搅拌1. 5小时，然后用饱和的氯化 铵水溶液骤冷。分离相，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并浓缩，获得产物2. 18. In (38. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+l) 1272. 9〇
[1474]步骤 15. 2. 18. 1〇 的合成
[1476] 于室温下向2. 18. In (38. Omg，0• 030. Ommol)的二氯乙烷（1. 5mL)溶液中加入吗啉 (23. 4mg, 0• 270mmol, 9. Oequiv)和乙酸（15mL, 0• 270mmol, 9. Oequiv)，随后加入三乙酰氧 基硼氢化钠（57. Omg，0. 270mmol，9. Oequiv)。将反应混合物搅拌12小时后，将反应物于0°C 用饱和的NH4C1水溶液骤冷。分离相，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得产物2. 18. lo (38mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一 步骤。MS m/z(M+l) 1345. 6。
[1477] 步骤16. 2. 18. 1的合成
[1479] 于0°C向2. 18. 1〇 (40. Omg, 0. 030mmol)的MeOH(lmL)溶液中加入四甲基氢氧化按 (25%的MeOH溶液，0• 031mL，0• 398mmol，10. Oequiv)。于室温下搅拌2小时后，将反应混 合物用饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷。分离相，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物2. 18. 1 (2. 2mg)。HRMS m/ zl301.9152。
[1480] II. 18. 2 2. 18. 2 的合成
[1481]
[1482] 化合物2. 18. 2根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用哌啶-4-甲腈制 备。MS m/z(M+l) 1324. 9。
[1483] II. 18. 3 2. 18. 3 的合成
[1485] 化合物2. 18. 3根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用1-(2-甲氧基乙 基）哌嗪制备。HRMS m/z 1358.973。
[1486] II. 18. 4 2. 18. 4 的合成
[1488] 化合物2. 18. 4根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用（S)-3-甲基吗 啉制备。HRMS m/z 1315.9314。
[1489] II. 18. 5 2. 18. 5 的合成
[1490]
[1491] 化合物2. 18. 5根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用3-甲氧基氮杂 环丁烷制备。HRMS m/z 1301.9180。
[1492] II. 18. 6 2. 18. 6 的合成
[1494] 化合物2. 18. 6根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用1-乙基哌嗪制 备。HRMS m/z 1328.9635。
[1495] II. 18. 7 2. 18. 7 的合成
[1497] 化合物2. 18. 7根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用（S)-3-甲氧基 吡咯烷制备。HRMS m/z 1315. 9327。
[1498] II. 18. 8 2. 18. 8 的合成
[1499]
[1500] 化合物2. 18. 8根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用哌啶制备。HRMS m/z 1299.9364。
[1501] II. 18. 9 2. 18. 9 的合成
[1503] 化合物2. 18.9根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用（S)_四 氢-1化,鳴唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)_ 酮制备。HRMS m/z 1356.9219。
[1504] II. 18. 10 2. 18. 10 的合成
[1506] 化合物2. 18. 10根据2. 18. 1的合成描述的方法，在步骤15中采用1-环丁基哌嗪 制备。HRMS m/z 1354.9783。
[1507] II. 19. 1 化合物 2. 19. 1 的合成
[1508]
[1509] 步骤1. ((1S，2R)-1_(呋喃-2-基）-5_羟基-2-甲基戊基）_(甲基）氨基甲酸 叔-丁基酯[2. 19. la]的合成
[1510]
[1511] 向化合物2. 12d(0. 6g，1. 77mmol)的THF(3. 5mL)溶液中加入硼氢化锂（2. 0M的 THF溶液，8. 8mL，17. 7mmol，10. Oequiv)，将获得的混合物于50°C搅拌1小时。将反应混 合物于室温下冷却，加入EtOAc (2. OmL)。搅拌10分钟后，将反应混合物通过加入1. ON HC1水溶液骤冷。分离相，水层用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得产物 2. 19. la(0. 54g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na)320. 2。
[1512] 步骤2. ((IS, 2R)((叔-丁基_苯基甲娃烧基）氧基）-1-(咲喃-2-基）甲 基戊基）（甲基）氨基甲酸叔-丁基酯[2. 19. lb]的合成
[1513]
[1514] 于室温下向 2. 19. la(0. 622g, 2. 09mmol)的 DCM(5. 5mL)溶液中加入咪唑 (0• 21g, 3. 14mol, 1. 5equiv)和 TBDPS-C1 (0• 62mL, 2. 4mmol, 1. 15equiv)。于室温下搅拌 2 小 时后，将反应混合物用DCM稀释，用1. 0M硫酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残 留物经硅胶色谱纯化（EtOAc/庚烷），获得产物2. 19. lb (lg，89% )。MS m/z (M+Na) 558. 4。
[1515] 步骤 3. (9H_ 荷 _9_ 基）甲基（(R)_1_(((IS, 2R)_5_((叔-丁基二苯基甲娃烧 基）_氧基）-1_(呋喃-2-基）_2_甲基戊基）（甲基）氨基）-1_氧代丙-2-基）（甲基） 氨基甲酸酯[2. 19. lc]的合成
[1516]
[1517] 于 0 °C 向 2. 19. lb(520mg, 0• 97mmol)的 DCM(1. OmL)溶液中加入 4. 0M HC1 的二氧六环（2. 4mL)溶液。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，获得de-BOC中间体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。于〇 °C向de-BOC中间体的 DCM(2.OmL)溶液中加入Fmoc-N-Me-D_Ala-〇H(411mg，1. 26mmol, 1. 3equiv)，随后加入 HATU(498.Omg, 1. 31mmol, 1. 35equiv)和DIPEA(0. 51mL, 2. 91mmol, 3.Oequiv)。于室温 下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩，残留物经硅胶色谱纯化（EtOAc/庚烷），获得产物 2.19.1c(370mg，51%)。MSm/z(M+Na)765.5。
[1518] 步骤 4. (2S, 3R) _2_ ((R) _2_ ((((9H-荷-9-基）甲氧基）幾基）（甲基）氨 基-)-N-甲基丙氨基）-6-((叔-丁基二苯基甲硅烷基）氧基）-3_甲基己酸[2. 19. Id]的 合成
[1519]
[1520] 于室温下向 2. 19. lc (370. Omg, 0. 498mmol)的庚烷 / 乙酸乙酯 / 水（3/1/4, 40mL) 混合物中加入高碘酸钠（669. Omg, 3. 13mmol, 7. Oequiv)，随后加入RuC13(75. Omg, 0• 29mmo l，0.64equiV)。于室温下搅拌45分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用水稀释， 用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干 燥并浓缩，获得产物2.19. ld(359. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+l)721. 5〇
[1521] 步骤5. 2. 19. le的合成
[1522]
[1523] 于 0°C向 2. 19.ld(359.Omg, 0• 498mmol)的DCM(5mL)溶液中加 入胺 1 (580.Omg, 0• 5mmol)，随后加入NMM(0• 27mL, 2. 49mmol, 5.Oequiv)、 H0Bt(114mg. 0• 747mmol, 1. 5eq)和EDCI(143mg, 0• 747mmol, 1. 5equiv)。将反应混合物缓慢 温热至室温，于此温度下搅拌12小时。然后真空除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化（丙酮 /^0〇，获得产物2.19.16(660.〇11^，71%的收率）。]^111/^(]\1+似）1889.1。
[1524] 步骤6. 2. 19. If的合成
[1525]
[1526] 于 0 °C 向 2. 19. le (360mg, 0• 19mmol)的 THF/ 水（3/2, 5. OmL)溶液中加入 LiO H • H20(139mg，5. 79mmol，30equiv)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物用饱和的KHS04 水溶液（10mL)骤冷，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得产物 2. 19. lf(320mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1545.8。
[1527] 步骤7. 2. 19. lg的合成
[1528]
[1529] 于室温下、在30分钟内，通过分液漏斗向B0P(171. 0mg，0. 386mmol，2. Oequiv) 的 DCM(30mL)溶液中加入化合物 2.19.1f(298.0mg，0.193mmol)和 DMAP(47.0mg，0.386mmol，2.0equiv)的 DCM(70mL)溶液。于室温下搅拌 24 小时后，将反 应混合物浓缩，残留物经硅胶色谱纯化（丙酮/DCM)，获得产物2. 19. lg(280mg)。MS m/ z(M+23) 1550. 0〇
[1530] 步骤8. 2. 19. lh的合成
[1531]
[1532] 于室温下向 2. 19. lg(295. Omg, 0• 193umol)的 THF(1. 5mL)溶液中加入 TBAF(1. 0M 的THF溶液，5. 8mL，1. Ommol，30equiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用DCM稀 释，用饱和的khso4水溶液和盐水洗绦，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经娃胶色谱纯 化（MeOH/DCM)，获得产物 2. 19. lh(138. Omg, 56% 的收率）。MS m/z(M+Na) 1311. 9。
[1533] 步骤9. 2. 19. li的合成
[1534]
[1535] 于-"78 °C 向草酰氯（0• 〇87mL, 0• "mmol, l6equiv)的 DCM(4. OmL)溶液中 加入DMS0(0. 14mL, 1. 99mmol，32equiv)，将溶液于-78 °C搅拌15分钟。然后向该 溶液中加入2. 19. lh(80. Omg，0. 062mmol)的DCM(0. 5mL)溶液，随后加入三乙胺 (0. 3mL，2. 2mmol，35. Oequiv)。于-78°C搅拌15分钟后，于室温下搅拌15分钟，将反应混合 物用DCM稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得产物2. 19. li (80mg)，其无需 进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1309. 8。
[1536] 步骤 10. 2. 19. lj 的合成
[1537]
[1538] 于室温下向2. 19. li的二氯乙烷（1. 5mL)溶液中加入吗啉 (0• 049mL, 0• 56mmol, 9. Oequiv)、乙酸（0• 032mL, 0• 56mmol, 9. Oequiv)和三乙酰氧基硼氢 化钠（118mg, 0. 56mmol, 9. Oequiv)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢 钠水溶液（5mL)骤冷。分离相，水层用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩， 获得产物2. 19. lj(84mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1358. 8。
[1539] 步骤11. 2. 19. 1的合成
[1540]
[1541] 于0°C向2. 19. lj (84mg, 0. 062mmol)的MeOH(lmL)溶液中加入四甲基氢氧化按 (25%的甲醇溶液，1. lg, 3mmol, 50. Oequiv)。于0°C搅拌1小时后，将反应混合物用饱和的 KHS04水溶液（2mL)骤冷，用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩。将残留物通过反相即^：纯化，获得产物2.19.1(141^，17%的收率）。11冊3 111/ z (M+1) 1315. 9336 (计算值 1315. 9333)。
[1542] II. 19. 2 2. 19. 2 的合成
[1543]
[1544] 化合物2. 19. 2根据2. 19. 1的合成描述的方法，在步骤10中采用哌啶-4-甲酰胺 制备。HRMS m/z (M+1) 1356. 9602 (计算值 1356. 9598) •
[1545] II. 19. 3 化合物 2. 19. 3 的合成
[1546]
[1547] 化合物2. 19. 3根据2. 19. 1的合成描述的方法，在步骤10中采用8-甲基-3, 8-二 氮杂双环[3. 2. 1]辛烷制备。MS m/z (M+1) 1354. 9801 (计算值 1354. 9805)。
[1548] II. 19. 4 化合物 2. 19. 4 的合成
[1549]
[1550] 化合物2. 19. 4根据2. 19. 1的合成描述的方法，在步骤10中采用1-乙基哌嗪制 备。HRMS m/z (M+1) 1342. 9816 (计算值 1346. 9805)。
[1551] II. 19. 5 化合物 2. 19. 5 的合成
[1552]
[1553] 化合物2. 19. 5根据2. 19. 1的合成描述的方法，在步骤10中采用4-甲氧基哌啶 制备。HRMS m/z (M+1) 1343. 9635 (计算值 1343. 9646)。
[1554] II. 19. 6 2. 19. 6 的合成
[1555]
[1556] 化合物2. 19. 6根据2. 19. 1的合成描述的方法制备。HRMS m/z (M+1) 1372. 9893 (计 算值 1372. 9911)。
[1557] II. 19. 2. 19. 7 的合成
[1558]
[1559] 化合物2. 19. 7根据2. 9的合成描述的方法，在步骤1中采用2. 19. lh和1-甲基 哌嗪制备。HRMS m/z(M+l) 1372. 9532 (计算值：1372. 9547)。
[1560] II. 19. 8 2. 19. 8 的合成
[1561]
[1562] 化合物2. 19. 8根据2. 9的合成描述的方法，在步骤1中采用2. 19. lh和1-甲基 哌啶-4-胺制备。HRMS m/z (M+1) 1386. 9697 (计算值：1386. 9704)。
[1563] II. 19. 9 化合物 2. 19.9 的合成
[1564]
[1565] 化合物2. 19. 9根据2. 9的合成描述的方法，在步骤1中采用2. 19. lh和N，1-二 甲基哌啶-4-胺制备。HRMS m/z (M+1) 1400. 9834 (计算值：1400. 9860)。
[1566] II. 20. 1 化合物 2. 20. 1 的合成
[1567]
[1568] 步骤1. (S)_吗啉-2-基甲醇[2. 20. la]的合成
[1569]
[1570]将TFA(1. 064mL, 13.81mmo1,50equiv)加至（S)_2_(轻基甲基）吗啉 _4_ 甲酸 叔-丁基酯（60mg，0. 276_〇1)的DCM(2mL)溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。然 后真空除去溶剂，残留物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。MSm/z(M+l)118.1.
[1571] 步骤2.⑶-2_(羟基甲基）吗啉-4-甲酸苄基酯[2.20. lb]的合成
[1572]
[1573] 将氯代甲酸苄基酯（0.598mL，0.956mmol，3.5equiv)缓慢加入 DIPEA(0. 477mL, 2. 73mmol, lOequiv)和 2. 20. la(64mg, 0• 547mmol)的 DCM(2mL 溶液中）。 将获得的混合物于室温下搅拌4小时。然后向混合物中加入EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶 液。分离相，有机层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。剩余 的油状物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，40 - 100% )，获得产物74mg(54%的收率）。 MS m/z(M+l)252. 2〇
[1574] 步骤3. (2S, 3S)_3_((叔-丁氧基幾基）（甲基）氨基）_3_(呋喃_2_基）_2_甲 基丙基甲磺酸酯[2. 20. lc]的合成
[1575]
[1576] 于 0 °C 将甲磺磺酰氯（0• 069mL, 0• 891mmol, 1. 2equiv)力P 至 2. lb(200mg, 0• 743mmol)和三乙胺（0• 207mL, 1. 485mmol, 2. Oequiv)的 DCM(4mL)溶液中， 将获得的溶液于〇°C搅拌1小时。然后将反应混合物用DCM稀释，用饱和的NH4C1水溶 液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤 (258mg, 100% 的收率）。MS m/z (M+Na) 370. 2。
[1577] 步骤4•⑶_2_ (((2S, 3S) _3_ ((叔-丁氧基幾基）（甲基）氛基）_3_ (咲 喃-2-基）-2-甲基丙氧基）甲基）吗啉-4-甲酸苄基酯[2.20,1d]的合成
[1578]
[1579] 于 0°C将 NaH(59. 9mg 60% 的矿物油溶液，1. 497mmol, 2. Oequiv)加至 2. 20. lb(3 76mg, 1. 497mmol, 2. Oequiv)的 DMF(3mL)溶液中。30 分钟后，于 0°C加入 2. 20. lc(260mg, 0 .75mmol，1. Oequiv)，将获得的混合物于室温下搅拌4小时。反应物通过加入饱和的NH4C1 水溶液骤冷。将混合物通过加入1.0M KHS04水溶液中和，然后用EtOAc萃取。合并的有机 层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥。剩余的油状物通过娃胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烧15-50% )， 获得产物 170mg(45% 的收率）。MS m/z (M+Na) 525. 4。
[1580] 步骤5. (2S，3S)-4_((⑶-4_((苄基氧基）羰基）吗啉-2-基）甲氧 基）-2-((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-3_甲基丁酸[2.20. le]的合成
[1581]
[1582] 在剧烈搅拌下，向 2.20.1d(115mg，0.229mmol)和 NaI04(294mg, 1.373mmol，6.0equiv)的EtOAc/庚烷 / 水（3/14,8mL)混合物中加入RuC13(1 4mg, 0. 069mmol, 0. 3equiv)。1小时后，反应物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，将混合 物再搅拌2小时。然后将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 20. le (llOmg，100%的收率）。粗品产物无需 进一步纯化可以继续用于下一步骤。MS m/z (M+Na) 503. 3。
[1583] 步骤6. 2. 20,1f的合成
[1584]
[1585] 根据2. 7的合成（步骤4-7)中所述方法，化合物2. 20,1f制备自2. 20. le。MSm/ z(M+l) 1495. 1〇
[1586] 步骤7. 2. 20.lg的合成
[1587]
[1588] 向烧瓶中加入 2. 20,1f (70mg, 0• 047mmol, lequiv)和 DCM(0. 5mL)。向该溶液中加 入 TEA(0. 052mL, 0• 375mmol, 8. Oequiv)、三乙基硅烷（0• 262mL, 1. 640mmol, 35equiv)和 Pd( 0Ac)2(10. 5mg, 0. 047mmol, 1. Oequiv)。于室温下搅拌1小时，将反应混合物通过加入饱和的 NH4C1水溶液骤冷。将混合物通过硅藻土过滤，滤液用DCM萃取。合并的有机层用饱和的碳 酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物2. 20. lg (50mg，78 %的收率）。粗品产 物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1360. 8。
[1589] 步骤8. 2. 20.lh的合成
[1590]
[1591] 于室温下将乙醛（0• 021mL, 0• 368mmol, lOequiv)加至 2. 20. lg(50mg, 0• 037mmol, lequiv)的DCE(lmL)溶液中。5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化 钠（12. 5mg, 0• 059mmol, 1. 6equiv)和乙酸（0• 003mL, 0• • 44mmo1, 1. 2equiv)。将获得的混合 物于室温下搅拌20小时。在冰浴中冷却后，将反应混合物于0°C通过加入饱和的氯化铵水 溶液骤冷，然后用DCM萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩，获得产物2. 20. lh 50mg(98%的收率），获得目标产物。MS m/z(M+l) 1389. 0。
[1592] 步骤9. 2. 20. 1的合成
[1593]
[1594] 于 0°C将四甲基氢氧化铵（25 % 的 MeOH 溶液，0• 036mL, 0• 36mmol, 10. Oequiv) 加至2. 20. lh (50mg, 0. 036mmol)的MeOH(lmL)溶液中。于室温下搅拌2小时后，将反 应混合物通过加入饱和的硫酸氢钠水溶液中和，然后将混合物用DCM萃取。合并的有 机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化，获得产物 2.20. 1(10. lmg，21%的收率）MS m/z(M+l) 1346.9。
[1595] II. 20. 2 化合物 2. 20. 2 的合成
[1596]
[1597] 化合物2. 20. 2根据2. 20. 1的合成描述的方法，在步骤8中采用丙酮制备。MS m/ z(M+l) 1361. 0。
[1598] II. 21. 1 2. 21. 1 的合成
[1599]
[1600] 步骤1. (2S, 3R) _3_ (((节基氧基）幾基）氨基）_2_轻基_3_ (4-甲氧基苯基）丙 酸乙基酯[2. 21. la]的合成 [1601]
[1602] 将氨基甲酸节基醋（4. 89g, 32mmol, 2. 3equiv)溶于 24mL 的 n-PrOH 中。将 NaOH(l. 3g，32mmol，2. 3equiv)的36mL H20溶液加至该搅拌的溶液中，将混合物在冰浴中于 0°C冷却。然后向该混合物中加次氯酸入叔-丁基醋（3. 5g，32mmol，2. 3mmol)。于0°C搅拌 10 分钟后，加入 〇)HQD)2PHAL(0. 55g, 0• 7_〇1，0• 05equiv)和 12mL 的 n-PrOH。将反应烧瓶 浸入室温水浴中，搅拌5分钟。加入4-甲氧基肉桂酸甲醋（2. 9g，14mmol，l，0equiv)，随后 加入K20s02(0H)4(207mg，0• 56mmol，0• 04equiv)。将反应混合物于0°C搅拌2小时，此时其 转变为浅黄色浆状物。过滤分离沉淀物。用冰冷的Et0H-H20(l:l，5mL)洗涤一次后，获得 为白色固体的产物 2. 21. la(3. 5g, 67%，>99% ee)。MS m/z(M+Na+)396〇
[1603] 步骤2. ((lR，2S)-2,3-二羟基-l-(4-甲氧基苯基）丙基）氨基甲酸苄基酯 [2. 21. lb]的合成
[1604]
[1605] 于 0 °C 将 NaBH4(l. 06g, 28mmol, 3. Oequiv)加 至 2. 21. la(3. 5g, 9. 4mmol, 1. Oequiv)的 THF(10. OmL)和 Me0H(30mL)溶液中。将获得的混合 物于室温下搅拌1小时，然后加入另一份〇• 3g的NaBH4(300mg, 7. 8mmol，0• 8equiv)。于室 温下搅拌30分钟后，真空除去溶剂。将残留物溶于EtOAc，加入饱和的碳酸氢钠水溶液。分 离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下 一步骤。MS m/z(M+Na):354。
[1606] 步骤3. ((1R, 2S) _3_ ((叔-丁基二苯基甲娃烧基）氧基）_2_轻基_1_ (4_甲氧基 苯基）丙基）氨基甲酸苄基酯[2. 21. lc]的合成
[1607]
[1608] 于室温下将 TBDPSC1 (3. 5g, 12. 6mmol, 1. lequiv)和咪唑 (1. 95g，28. 7mmol，2. 5equiv)加至 2. 21. lb (3. 8g，11. 4mmo1, 1. Oequiv)的 DMF(11. 5mL)溶 液中，将混合物于室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，与饱和的NH4C1水溶液、盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，Oto 50%)， 获得产物 5. 4g(83% 的收率）。MS m/z (M+Na) 592。
[1609] 步骤4. ((1R, 2S) ((叔-丁基一苯基甲娃烧基）氧基）-2-甲氧基(4 -甲氧 基苯基）丙基）（甲基）氨基甲酸苄基酯[2. 21. Id]的合成
[1611] 于 0 °C 将 NaH (1. 73g, 43. 4mmol, 6. Oequiv)缓慢加至 Mel (1. 7g, 43. 4mmo1,6. Oequiv)和 2. 21. lc (4. lg, 7. 3mmol, 1. Oequiv)的 DMF (40mL)溶液 中。于〇°C搅拌1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，通过加入饱和的NH4C1溶液骤冷。 分离相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/ 庚烷 0 - 50% )，获得产物 3.2g(74% 的收率）。MS m/z(M+Na+)620。
[1612] 步骤5. (2S，3S) -2-(((苄基氧基）羰基）（甲基）氨基）-4-((叔-丁基二苯基甲 硅烷基）氧基）-3-甲氧基丁酸[2. 21. 1. e]的合成
[1614] 于室温下，将NaI04(4.3g, 20. lmmol, 8. Oequiv)、RuC13(0•31g, 1. 5mmol,0.6equiv) 和 NaHC03(0. 2g, 2. 5mmol, 1. Oequiv)加至 2. 21. ld(l. 5g, 2. 5mmol, 1. Oequiv)的 CH3CN/ EtOAc/水（9mL/9mL/48mL)混合物中。于室温下搅拌24小时后，将反应混合物用EtOAc稀 释，通过加入1. ON HC1水溶液酸化并过滤。滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷），获得产物400mg(收率 30% )。MS m/z(M+H+)536。
[1615] 步骤6.化合物2. 21. If的合成
[1616]
[1617] 于 0°C 将 HATU(273mg，0• 72mmol，1. 2equiv)和 DIPEA(232mg，1. 8mmol，3. Oequiv) 加至 2. 21. le(400mg, 0• 60mmol, 1. Oequiv)的 DCM(3. OmL)水溶液中。10 分钟后，加入胺 1 (695mg, 0. 60mmol, 1. Oequiv)，将获得的混合物于0°C搅拌1小时，于室温下搅拌18小时。 将溶液浓缩，将残留物溶于EtOAc。溶液用1. ON HC1水溶液、水、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷0 - 70% )，获 得产物 450mg(收率 45% )。MS m/z (M+H+) 1682。
[1618] 步骤7.化合物2. 21. lg的合成
[1620] 将 TEA (135mg，1. 3mmol，5. Oequiv)、Et3SiH (187mg，1. 6mmol，6. Oequiv)和 Pd(0Ac)2(18mg，0.08mmol，0.3equiv)加至 2.21.1f(450mg，0.27mmol，1.0equiv)的 DCM(1. OmL)溶液中。于室温下搅拌30分钟后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。 滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗绦，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化 可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na+) 1570。
[1621] 步骤8.化合物2. 21. lh的合成
[1622]
[1623] 于 0°C 将 HATU(275mg，0• 72mmol，2. 7equiv)和 DIPEA(104mg，0• 8mmol，3. Oequiv) 加至（R) -2-(((节基氧基）羰基）（甲基）氨基）丙酸（190mg, 0• 8mmol, 3. Oequiv)的 DCM(2. OmL)和 DMF(1. OmL)溶液中。10 分钟后，将 2. 21. lg(414mg, 0• 27mmol, 1. Oequiv)加 至该溶液中，将获得的混合物于〇°C搅拌1小时，于室温下搅拌18小时。将溶液浓缩，将残 留物溶于EtOAc。溶液用1. ON HC1水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗绦，经硫酸钠干 燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（丙酮/庚烷，〇 - 70% )，获得产物350mg(收 率 74% )。MS m/z (M+H+) 1767。
[1624] 步骤9. 2. 21. 1的合成
[1626] 根据2. 18. 1的合成（步骤10 - 15)所述方法，将化合物2. 21. l.h转化为2. 21. 1。 MS m/z(M+H+) 1304。
[1627] II. 21. 2 化合物 2. 21. 2 的合成
[1629] 步骤1.(51?，61〇-5-(4-甲氧基苯基）-10，1〇-二甲基-3-氧代-1，9,9-三苯 基-2, 8-二氧杂-4-氮杂-9-硅杂^^一烷-6-基4-硝基苯甲酸酯[2. 21. 2a]的合成
[1630]
[1631] 于 0 °C 将 DIAD(7.88mL，40.5mmol，3equiv)滴加至 2.21.1b(7.7g，13.5mmol，lequiv)、对-硝基苯甲酸（6.78g，40.5mmol，3equiv)和 PPh 3(10.63g，40.5mmol，3quiV)的THF(175mL)溶液中。然后将混合物温热至室温，于此温 度下搅拌16小时。真空除去溶剂，将EtOAc加至残留物中。将混合物用饱和的碳酸氢钠水 溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，5 - 50% )， 获得产物2.21.2&(7.38,75%的收率）。]\^111/^(]\1+11)719.3。
[1632] 步骤2.(51?，61〇-5-(4-甲氧基苯基）-10，1〇-二甲基-3-氧代-1，9,9-三苯 基-2, 8-二氧杂-4-氮杂-9-硅杂^^一烷-6-基4-硝基苯甲酸酯[2. 21. 2b]的合成
[1634] 将叠氮化钠（904mg, 13. 91mmo1,5equiv)加至 2. 21. 2a(2. 0g, 2. 78mmol, lequiv) 的Me0H(50mL)溶液中，将混合物于45°C加热16小时。减压除去溶剂，将残留物通过硅 胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，25-50% )，获得产物2. 21. 2b (900mg，57%的收率）。MS m/ z(M+Na)592. 4〇
[1635] 步骤3. 2. 21. 2的合成
[1637] 根据2. 21. 1的合成中（步骤4-9)描述的方法，将化合物2. 21. 2b转化为2. 21. 2。 在还原胺化步骤中采用吡咯烷。MS m/z(M+l) 1288. 9。
[1638] II. 21. 3.化合物 2. 21. 3 的合成
[1639]
[1640] 根据2. 21. 1的合成中（步骤4-9)描述的方法，将化合物2. 21. 2b转化为2. 21. 3。 在还原胺化步骤中采用1-(2_甲氧基乙基）哌嗪。MS m/z(M+l) 1362. 0。
[1641] III. 1化合物3. 1的合成
[1643] 步骤1. (R)-2_((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）丁酸[3. la]的合成
[1645] 于 0 °C 向 N-B0C-D-Val-OH(0. 678g，3. 34mmol)的 THF(11. lmL)溶液中力口入 Mel (2. 09mL, 33. 4mmol, 10. Oequiv)。在2小时内，向该悬浮液中加入固体形式的NaH(60% ，1. 33g，33. 4mmol，10. Oequiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物与乙醚稀释，用水缓 慢骤冷。水层用乙醚萃取，随后采用10%柠檬酸酸化至pH 3,用乙酸乙酯萃取。合并的有 机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. la (0. 73g)，其无需进一步 纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+Na)240. 2.屮 NMR(400MHz，CDC13)4. 56 和 4. 37(br -s, 1H), 2. 83 (br-s, 3H), 2. 08-1. 92 (m, 1H), 1. 85-1. 68 (m, 1H), 1. 48 (br-s, 9H), 0. 96 (t, J = 7. 38Hz, 3H)。
[1646] 步骤2. (2S，3S)-2_((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-4_甲氧基-3-甲基丁酸 [3. lb]
[1648] 于室温下向 NaI04(0 . 83g，3. 87mmol，6. Oequiv)的水/CC14/ 乙腈（3/2/3, 17. 9mL) 悬浮液中加入RuC13 (45. Omg, 0• 22mmol, 0• 34equiv)。搅拌15分钟后，加入化合物 2. lc(0. 183g，0.65mmol)的乙腈（2.0mL)溶液。再搅拌15分钟后，将反应物用水骤冷。水 层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合 物 3. lb(0. 17g)。
[1649] 步骤3. 3.1c的合成
[1651] 于 0 °C 向化合物 3. lb(0. 168g, 0• 65mmol, 1. 5equiv)的二氯甲烷（4. 3mL)溶 液中加入 HOAt (70. 2mg, 0• 52mmol, 1. 2equiv)，随后加入化合物 1 (0• 50g, 0• 430mmol)、 HATU(0. 180g, 0• 47mmol, 1. lequiv)和 DIPEA(0. 23mL, 1. 29mmol, 3. Oequiv)。于室温下搅拌 12小时后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱纯化（45%丙酮/二氯甲烷）获 得化合物 3. lc (0• 42g, 69% 的收率）。MS m/z (M+Na) 1428. 7。
[1652] 步骤4. 3. Id的合成
[1653]
[1654] 于0 °C向化合物3. lc (0. 39g，0. 28mmol)的二氯甲烷（1. 9mL)溶液中加入 TFA(0. 93mL)。于室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用 二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩，获得化合物3. ld(0.36g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+l) 1306. 8。
[1655] 步骤5.3. le的合成
[1657] 于0°C向化合物3. ld(0. 150g，0• 114mmol)的二氯甲烷（0• 57mL)溶液中加入化合 物 3. la(74. 6mg, 0• 343mmol, 3. Oequiv)，随后加入 HATU(0• 131g, 0• 343mmol, 3. Oequiv)和 DIPEA(0. 12mL, 0. 686mmol，6. Oequiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物在水和二氯 甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩。经硅胶色谱纯化（45%丙酮/二氯甲烷）获得化合物3. le(0. 122mg，71%的收 率）。MS m/z(M+H) 1506.3〇
[1658] 步骤6. 3. If的合成
[1659]
[1660] 于0 °C向化合物3. le (0• 122g，81umol)的二氯甲烷（0• 54mL)溶液中加入 TFA(0. 27mL)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用二 氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩，获得化合物3. If (0.114g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+l) 1406. 1〇
[1661] 步骤7.3. lg的合成
[1663] 于 0°C 向化合物 3. If (0. 114g，81umol)的 THF/ 水（1/1，1. 72mL)溶液中加入固体 的 LiOH • H20(17. Omg, 0• 405mmol, 5. Oequiv)。于 0°C搅拌 3 小时后，将反应混合物用 1. 0M HC1水溶液（0. 49mL，0. 486mmol，6. Oequiv)骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. lg(0. 10g)。MS m/z(M+l) 1307. 0。
[1664] 步骤8.3. lh的合成
[1665]
[1666] 于0°〇，通过分液漏斗向80?(71.611^，0.162臟〇1，2.069111¥)的二氯甲烷（20.31111) 悬浮液中滴加化合物 3. lg(0. 106g, 81. Oumol)和 DMAP(19. 8mg, 0• 162mmol, 2. Oequiv)的 二氯甲烷（60. 8mL)溶液。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用10%柠檬酸洗涤，随 后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱纯化获得化合物3. lh(100.9mg，97%)。MS m/ z(M+l) 1289. 8.
[1667] 步骤9. 3.1的合成
[1669] 于0°C向化合物3. lh(0. 101g, 78. Oumol)的甲醇（2. 6mL)溶液中加入四甲基氢 氧化按（25% w/w的MeOH溶液，0• 138mL, 0• 391mmol, lOequiv)。于室温下搅拌2小时后， 将反应混合物用饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经反相HPLC纯化获得化合物 3.1(25.〇1^，26%的收率）。]\^111/2(]\1+1) 1246.9。
[1670] III. 2. 1.化合物 3. 2. 1 的合成
[1671]
[1672] 步骤1. (R)-5_(((苄基氧基）羰基）氨基）-2_((叔-丁氧基羰基）氨基）戊酸 [3. 2. la]的合成
[1674] 于 0°C 向 B0C-D-0rn-OH(0. 50g, 2. 2mmol)的 NaOH 水溶液（1M, 5mL)的溶液中加 入氯代甲酸苄基酯（〇• 37mL, 2. 6mmol，1. 2equiv)，随后加入NaOH水溶液（1M, 5mL)。于室 温下搅拌2小时后，将反应混合物分液漏斗中，用乙醚萃取。水层采用10%柠檬酸水溶液 酸化至pH 3,用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓 缩，获得化合物3.2. la(0.57g，72%)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z (M+Na) 389. 2. 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) 12. 37 (br-s，1H)，7. 35-7. 25 (m，5H)，7. 20 (t，J = 5. 31Hz, 1H), 7. 01 (d, J = 8. 02Hz, 1H), 4. 97 (s, 2H), 3. 83-3. 77 (m, 1H), 2. 94 (dd, 2H), 1. 67-1. 56 (m, 1H)，1. 53-1. 37 (m, 3H), 1. 34 (s, 9H)。
[1675] 步骤2. (R)-5_(((苄基氧基）羰基）（甲基）氨基）-2_((叔-丁氧基羰基）（甲 基）氨基）戊酸[3. 2. lb]的合成
[1677] 于0°〇向化合物3.2.1&(0.578，1.55臟〇1)的1'册(7.71^)溶液中加入甲基碘 (0. 78mL, 12. 4mmo 1,8. Oequiv)，随后加入氛化纳（60%,0• 55g, 13. 6mmol, 8. 8equiv)。于室 温下搅拌12小时后，将反应混合物于0°C用水缓慢骤冷。将混合物用饱和的硫酸氢钠水溶 液酸化，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经 硅胶色谱纯化（15%丙酮/二氯甲烷），获得化合物3. 2. lb(0. 44g，71% )。
[1678] MS m/z(M+Na)417. 2.屮 NMR(400MHz，DMS0-d6) 12. 60(br-s, 1H), 7. 35-7. 25(m, 5H )，5. 02 (s, 2H)，4. 51-4. 42 和 4. 26-4. 15 (m, 1H)，3. 34-3. 24 (m, 1H)，3. 20-3. 18 (m, 1H)，2. 81 (d，J = 8. 71Hz，3H)，2. 65 (br-s，3H)，1. 78-1. 69 (m，1H)，1. 68-1. 54 (m，1H)，1. 38-1. 28 (m，1 1H) 〇
[1679]步骤 3. [3. 2. lc]的合成
[1681] 于0°C向化合物3. ld(0. 400g，0• 306mmol)的二氯甲烷（1. 5mL)溶液中加入化合物 3. 2. lb (0• 345g, 0• 875mmol, 2. 8equiv)，随后加入 HATU (0• 349g, 0• 918mmol, 3. Oequiv)和 DIPEA(0. 32mL, 1. 84mmol，6. Oequiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物在水和二氯 甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩。经硅胶色谱纯化（45%丙酮/二氯甲烷），获得化合物3. 2. lc(0. 39g，76% )。MS m/z(M+H) 1683. 0。
[1682] 步骤 4. [3. 2. Id]的合成
[1684] 于0 °C向化合物3. 2. lc(0. 115g，68umol)的二氯甲烷（0. 46mL)溶液中加入 TFA(0. 23mL)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用二氯 甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓 缩，获得化合物3.2.1(1(0.1(^)。]^111/2(]\1+1) 1583.6。
[1685] 步骤 5. [3. 2. le]的合成
[1686]
[1687] 于 0°C 向化合物 3. 2. ld(0. 108g, 68umol)的 THF:甲醇：水（1:1:1，1. 45mL)溶 液中加入固体LiOH • H20(9. 3mg，0. 388mmol，5. 7equiv)。于0°C搅拌3小时后，将反应混 合物用1. 〇M HC1水溶液（0. 48mL，0. 476mmol，7. Oequiv)骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用 二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物 3. 2. le (0• 10g)。MS m/z (M+1) 1483. 8。
[1688] 步骤6. 3. 2. If的合成
[1690] 于0°〇，通过加液漏斗向80?(60.211^，0.136臟〇1，2.069111¥)的二氯甲烷（201^)悬 浮液中滴加化合物 3. 2. le (0• lOlmg, 68. Oumol)和 DMAP (16. 6mg, 0• 136mmol, 2. Oequiv)的 二氯甲烷（50mL)溶液。于室温下搅拌12小时，将反应混合物用10%柠檬酸洗涤，随后用 饱和的NaHC0 3水溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱纯化获得化合物3. 2. If (44. 8mg，45 %的收率）。MSm/ z (M+1) 1465. 8。
[1691] 步骤7. 3. 2. lg的合成
[1692]
[1693] 于0°C向化合物3. 2. lf(44. 8mg, 31. Oumol)的甲醇（1. OmL)溶液中加入四甲基 氢氧化按（25 % w/w的MeOH溶液，0. 129mL, 0. 306mmol, lOequiv)。于室温下揽拌2小时 后，将反应混合物用饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经反相HPLC纯化获得化合物 3.2. lg(17.3mg，39% 的收率）。MS m/z(M+l) 1423.9。
[1694] 步骤8. 3. 2.1的合成
[1696] 于室温下向化合物 3. 2. lg(12. 0mg，8. 43umol)的二氯甲烷（0. 20mL) 溶液中加入三乙胺（10. OuL，72. Oumol, 8. 5equiv)，随后加入三乙基硅烷 (47. luL, 0• 295mmol, 35. Oequiv)和乙酸钮（II) (1. 89mg, 8. 43umol, 1. Oequiv)。于室温下 搅拌1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，通过反相 HPLC 纯化，获得化合物 3. 2. 1 (3. 7mg, 34% )。MS m/z (M+1) 1289. 9。
[1697] IIL 2. 2.化合物3. 2. 2的合成
[1698]
[1699]步骤 1. [3. 2. 2a]的合成
[1701] 于室温下向化合物 3.2. lf(0. 129g，88.0umol)的二氯甲烷（0.88mL) 溶液中加入三乙胺（〇• 104mL，0• 748mmol，8. 5equiv)，随后加入三乙基硅烷 (0• 492mL, 3. 08mmol, 35. Oequiv)和乙酸钮（II) (19. 7mg, 88. Oumol, 1. Oequiv)。于室温下 搅拌1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，获得化合物 3.2.2a(0.117g)。MSm/z(M+l)1331.8
[1702] 步骤 2. [3. 2. 2b]的合成
[1704]于室温下向化合物 3. 2. 2a(59. 0mg，44. Oumol)的二氯乙烷（0. 44mL) 溶液中加入甲醛（37 %的水溶液，36. OuL，0• 440mmol，10. Oequiv)，随后加入 乙酸（3. OuL，53. Oumol, 1. 2equiv)。搅拌10分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (15. Omg, 70. Oumol, 1. 6equiv)加至反应混合物中，将获得的悬浮液于室温下搅拌1小时。 反应物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有 机层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. 2. 2b (59. Omg)，其无需进 一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z (M+1) 1345. 6。
[1705] 步骤3. 3. 2. 2的合成
[1707] 于0°C向化合物3. 2. 2b (59. 2mg, 44. Oumol)的甲醇（1. 4mL)溶液中加入四甲基氢 氧化按（25% w/w的MeOH溶液，0. 205mL, 0. 583mmol, 13. Oequiv)。于室温下揽拌2小时后， 将反应混合物用饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化，获得化合物 3. 2. 2(18. 5mg, 32 % 的收率）。MS m/z (M+1) 1303. 9。
[1708] III. 3. 2. 3 化合物 3. 2. 3 的合成
[1710] 步骤1. (R)_2-(((苄基氧基）羰基）（甲基）氨基）-3_(叔-丁氧基）丙酸 [3. 2. 3a]的合成
[1711]
[1712] 向 Z-N-Me-D-Ser(tBu)-〇H • DCHA(1. Og, 2. 04mmol)的乙酸乙酯（80mL)溶液中加 入0,1N NaHS04溶液（21mL，2. lmmol)，将获得的混合物于室温下搅拌45分钟。分离相，水 层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合 物3. 2. 3a(0. 678g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z[M+l]310. 2。
[1713] 步骤2. 3. 2. 3b的合成
[1715] 向化合物 3. 2. 3a (355mg, 1. 148mmo1,3equiv)、HATU (436mg, 1. 148mmo1,3equiv) 和 DIEA(0. 401mL, 2. 296mmol, 6equiv)的 DCM(3mL)和 DMF(21mL)溶液中加入化合物 3. ld(0. 50g，0• 383mmol，lequiv)的DCM(2. 5mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌17小 时。反应溶液用EtOAc和0. 5N似批04溶液稀释，然后分离为两层。有机相用水、饱和的碳 酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱纯化（7%甲醇/二 氯甲烷）获得化合物3.2.313(0.652 8,71%的纯度，76%的收率）。1^111/^[1+1]1598.3。
[1716] 步骤3. 3. 2. 3c的合成
[1717]
[1718] 向化合物 3. 2. 3b(65. 5mg, 0• 045mmol)的 DCM(1. 2mL)溶液中加入 TEA(0.051mL，0.363mmol)、三乙基硅烷（0.250mL，1.567mmol)和乙酸钯（11) (10. 05mg，0. 045mmol)。于32°C搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇稀释，过滤 并真空浓缩，获得粗品化合物3. 2. 3c (0. 12g)，将其通过反相柱色谱[C-18]纯化，获得化合 物3.2.3。（4711^)，为丁卩八盐粉末。]^111/2[]\1+1] +1464.1。
[1719] 步骤4. 3. 2. 3d的合成
[1721] 于 0°C 向化合物 3. 2. 3c(47mg，32umol)的 THF/水（2/1，1. 2mL)溶液中加入固体 Li OH .1120(9. 43mg, 0• 225mmol, 7. Oequiv)。于 0°C搅拌 1 小时后，将反应混合物用 1. 0M HC1 水 溶液（〇. 4mL, 0. 4mmol, 12. 5equiv)骤冷，用乙酸乙醋稀释。水层用乙酸乙醋萃取。合并的 有机层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. 2. 3d (51mg)，其无需进 一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z [M+1] 1365. 1。
[1722] 步骤5. 3. 2. 3e的合成
[1723]
[1724] 于0°C，通过加液漏斗向BOP (33mg，74umol，2. 2equiv)的DCM(lOmL)溶液中缓慢加 入化合物 3. 2. 3d(51mg, 32umol)和 DMAP(10. 3mg, 84umol, 2. 5equiv)的 DCM(15mL)溶液。于 室温下搅拌22小时后，反应溶液用10%柠檬酸洗涤，随后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。 水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化 合物3. 2. 3e(53mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z[M+l]1348. 1。
[1725] 步骤6. 3. 2. 3f的合成
[1727] 于0°C向化合物3. 2. 3e(53mg，39umol)的甲醇（1. 6mL)溶液中加入四甲基氢氧化 铵（25% w/w的MeOH溶液，0. 25mL，0. 59mmol，15equiv)。于室温下搅拌17小时后，将反应 混合物用饱和的硫酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有 机层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. 2. 3f(43mg)，其无需进一 步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z[M+l] 1305. 1。
[1728] 步骤7. 3. 2. 3的合成
[1729]
[1730] 向化合物3. 2. 3f (43mg，26umol)的DCM(1. 5mL)溶液中加入三氟乙酸 (1. OmL，13mmol)和水（20ul)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，获得粗品化 合物3. 2. 3 (63mg)，将其通过反相柱色谱[C-18]纯化，获得纯的化合物3. 2. 3 (5. 9mg，16% 的收率）。MS m/z (M+1) 1249. 1。
[1731] III. 3. 3. 3 的合成
[1733] 步骤1. (R)-2_((叔-丁氧基羰基）（甲基）氨基）-3_甲基丁酸[3.3a]的合成
[1735] 于 0 °C 向 N-B0C-D-Val-OH(l. 0g，4. 60mmol)的 THF(15. 3mL)溶液中力卩入 MeI(2.88mL，46.0mmol，lO.Oequiv)。2 小时内，将固体 NaH(60%，1.84g，46.0mmol，lO.Oe quiv)加至该悬浮液中。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用乙醚稀释，用水缓慢骤 冷。水层用乙醚萃取，随后采用10%柠檬酸酸化至pH 3,用乙酸乙酯萃取。合并的有机层 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. 3a(l. 07g)，其无需进一步纯 化可以直接用于下一步骤。MS m/zOM+NaUSt〗.1!! NMR(400MHz，CDCl3)4.02-4.17(m，lH) ,2. 88 (s, 3H), 2. 40-2. 14 (m, 1H), 1. 54-1. 39 (m, 9H), 1. 03 (d, J = 6. 60Hz, 3H), 0. 92 (d, J = 6. 70Hz, 3H)。
[1736] 步骤2. 3. 3b的合成
[1737]
[1738] 于0°C向化合物3. ld(0. 165g，0. 126mmol)的二氯甲烷（0. 63mL)溶液中加入化合 物 3. 3a (87. Omg, 0• 378mmol, 3. Oequiv)，随后加入 HATU (0• 144g, 0• 378mmol, 3. Oequiv)和 DIPEA(0. 13mL, 0. 755mmol，6. Oequiv)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物在水和二氯 甲烷之间分配，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩。经硅胶色谱纯化（45%丙酮/二氯甲烷），获得化合物3. 3b (93. 8mg，49% )。MS m/ z(M+Na) 1542. 3〇
[1739] 步骤3. 3. 3c的合成
[1741] 于0 °C向化合物3. 3b (93. 8mg，62umol)的二氯甲烷（0. 41mL)溶液中加入 TFA(0. 21mL)。于0°C搅拌2小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用二 氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩，获得化合物3. 3c (88. Omg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/ z(M+l) 1420. 1〇
[1742] 步骤4. 3. 3d的合成
[1743]
[1744] 于 0°C 向化合物 3. 3c (88. Omg，62umol)的 THF/ 水（1/1，1. 32mL)溶液中加入固体 LiOH .1120(13. Omg, 0• 310mmol, 5. Oequiv)。于 0°C搅拌 3 小时后，将反应混合物用 1. OM HC1 水溶液（〇. 37mL，0. 372mmol，6. Oequiv)骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合 并的有机层用盐水洗绦，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得化合物3. 3d (82mg)，其无需 进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1321.0。
[1745] 步骤5.3. 3e的合成
[1747] 于0°〇，通过加液漏斗向8(^(54.811^，0.124臟〇1，2.0691^)的二氯甲烷（15.51^) 悬浮液中滴加化合物 3. 3d(82. Omg, 62. Oumol)和 DMAP(15. 2mg, 0• 124mmol, 2. Oequiv)的 二氯甲烷（46. 5mL)溶液。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物用10%柠檬酸洗涤，随 后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱纯化获得化合物3. 3e (65. 5mg，81 % )。MS m/ z(M+l) 1302. 9。
[1748] 步骤6. 3. 3的合成
[1749]
[1750] 于0°C向化合物3. 3e(65. 5mg, 50. 3umol)的甲醇（1. 7mL)溶液中加入四甲基氢 氧化铵（25% w/w的MeOH溶液，0• 177mL, 0• 503mmol，lOequiv)。于室温下搅拌2小时后， 将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经反相HPLC纯化，获得化合物 3. 3 (14. Omg, 22 % 的收率）。MS m/z (M+1) 1260. 8
[1751] III. 4. 1化合物3. 4. 1的合成
[1753] 步骤1. 3. 4. la的合成
[1755] 于_18°C向（R)-5_(苄基氧基）-4_(叔-丁氧基羰基氨基）_5_氧代戊酸 (8g, 23. 71mmol)的THF(80mL)溶液中加入N-甲基吗啉（2. 87mL, 26. lmmol)和氯代甲酸乙 酯（2. 50mL, 26. lmmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌3小时。过滤除去白色沉淀的N-甲 基吗啉盐酸盐。滤饼用30mL THF冲洗。将合并的滤液在冰浴中冷却至0°C，缓慢加入硼氢 化钠（1. 35g, 35. 6mmol)，随后加入水（16mL)。于0°C搅拌40分钟后，将反应混合物用sat. NH4C1水溶液（20mL)于0°C骤冷，搅拌20分钟。然后将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有 机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯/庚烷 0 - 80%)，获得产物3.4.1&(7.28,94%的收率）。]\^111/2(]\1+1)324.1 [1756] 步骤2. 3. 4. lb的合成
[1758] 向冰冷的3. 4. la(4. 4g, 13. 61mmol)的DMF(40mL)溶液中力卩入咪唑 (1. 66g, 24. 49mmol)，随后加入叔-丁基氯代二苯基硅烷（4. 60mL, 17. 69mmol)，将获得的混 合物于室温下搅拌48小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水（2X150mL)、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯/庚烷，〇 - 100% )，获得产物 3. 4. lb (8. 2g, 66. 5 % 的收率）。MS m/z (M+1) 562. 1。
[1759] 步骤3.3. 4. lc的合成
[1761] 于-78 °C、氮气环境下，向 3. 4. lb (1. 5g, 2. Ommol)的 THF(18mL)溶液中加入 KHMDS (1. 0M的THF溶液，2. 2mL，2. 2mmol)，将获得的溶液于此温度下搅拌40分钟。然后向 该溶液中加入碘甲烷（1.25mL，20mm〇l)。将反应温度逐渐温热至室温并搅拌18小时。反 应物用饱和的NH 4C1水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗绦，经硫酸钠干燥并浓 缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc/庚烷，0 - 100% )，获得3. 4. lc (600mg，52%的 收率）。MS m/z(M+l)576. 1。
[1762] 步骤4. 3. 4. Id的合成
[1764]于室温下向3.4.1(：(60〇11^，1.04_31)的]^011(2〇1]11^)溶液中加入？(1(10%碳负载 的，222mg, 0. 21mmol)。向该悬浮液中充入氮气5分钟，然后在latm的氢气下搅拌2小时。 将反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，获得产物3. 4. Id (520mg，98 %的 收率）。MS m/z(M+l)486. 1。
[1765] 步骤5.3.4. le的合成
[1767] 向充分搅拌的高碘酸钠（3. lg，14.48mmol)的乙腈（llmL)、CC14(7. 26mL)、水 (llmL)的溶液中加入氯化钌（III) (150mg，0• 72mmol)。将混合物于室温下搅拌15分钟，随 后加入2.4〇(0.8&2.41臟〇1)的乙腈（20 1^)溶液。于室温下搅拌5分钟后，将反应混合物 用水骤冷（30mL)。水相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩，获得产物3. 4. le (400mg，53. 6 %的收率）。MS m/z (M+Na) 332. 1。
[1768] 步骤6. 3. 4. If的合成
[1770] 向冰冷的 3. 4. le (399mg, 1. 29mmol)、HATU (490mg, 1. 29mmol)、 HOAT(175mg, 1. 29mmol)和 DIEA(0. 45mL, 2. 58mmol)的 DCM(6mL)溶液中加入胺 l(500mg，0. 43mmol)的DCM(5mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌2小时。将反应混 合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱 纯化（EtOAc/ 庚烷，0 - 100 % )，获得 3. 4. lf(250mg, 0• 17mmol, 40 % 的收率）。MS m/ z(M+l) 1455. 8。
[1771] 步骤7.3. 4. lg的合成
[1772]
[1773] 向冰冷的 3. 4. lf(250mg, 0• 17mmol)的 DCM(6mL)溶液中加入 50% TFA 的 DCM 溶液 (6mL)。将获得的溶液于室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩，残留物用乙酸乙酯稀释，用 饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物3. 4. lg(150mg，64. 4% 的收率）。MS m/z(M+H) 1354.8。
[1774] 步骤8. 3. 4. lh的合成
[1776] 向冰冷的 3. 4. lg(150mg, 0• llmmol)的 DMF(2mL)溶液中力卩入 3. 4. ld(161mg, 0• 33mmol)、DIEA(0. 12mL, 0• 66mmol)和 HATU(126mg, 0• 33mmol)。于室温下 搅拌18小时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。粗品产物经硅胶快速柱色谱纯化，采用〇 - 80%的丙酮DCM溶液洗脱，获得 3. 4. lh (lOOmg, 49. 6 % 的收率）。MS m/z (M+H) 1823. 1。
[1777] 步骤9. 3. 4. li的合成
[1779] 向冰冷的 3. 4. lh(100mg, 0• 055mmol)的 DCM(5mL)溶液中加入 50% 的 TFA 的 DCM 溶液（6mL)。将获得的溶液于0°C搅拌30分钟，于室温下搅拌1. 5小时。将反应混合物浓 缩，将残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩， 获得3.4.11(951^，99%的收率）。]\^111/2(]\1+11) 1723.1。
[1780] 步骤10. 3.4. lj的合成
[1782] 向冰冷的 3. 4. li (95mg, 0• 055_〇1)的混合溶剂 THF(lmL)、MeOH(lmL)、水（lmL) 的溶液中加入LiOH(6. 60mg，0. 27mmol)，将获得的溶液于0°C搅拌1小时。将反应混合物浓 缩，将残留物溶于EtOAc，用1.0N HC1水溶液（6equiv，0. 33mL)中和。有机相用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品3. 4. 1 j (80mg，88%的收率）。MS m/z (M+H) 1623. 9。
[1783] 步骤11. 3. 4. Ik的合成
[1785] 向 B0P(43. 6mg, 0• 099mmol)的 DCM(150mL)溶液中加入 3. 4. lj (80mg, 0• 049mmol) 和DMAP(12mg，0.099mm〇l)的DCM(50mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌16小时。然 后将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品 3.4. lk(75mg，94% 的收率），MS m/z(M+H) 1605.9。
[1786] 步骤12. 3. 4. 11的合成
[1787]
[1788] 向冰冷的 3. 4. lk(120mg, 0• 075mmol)的 THF(lmL)溶液中加入 1TBAF(1. 0M 的 THF 溶液，0. llmL，0. llmmol)。于室温下搅拌18小时，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水 洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品3. 4. 11 (100mg，98%的收率）。MS m/z (M+H) 1367. 6。
[1789] 步骤13. 3. 4. 1的合成
[1791] 向冰冷的 3. 4. 11 (50mg, 0• 037_〇1)的 MeOH(2mL)溶液中加入 MeN0H(25% w/w 的 MeOH溶液，0. 18mL，0. 44mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌4小时。将反应混合物用1. 0M KHS04水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物 通过 HPLC 纯化，获得 3. 4. 1 (7. lmg, 14. 6% 的收率）。MS m/z (M+H) 1324. 8。
[1792] III. 4. 2化合物3. 4. 2的合成
[1794] 步骤1. 3. 4. 2a的合成
[1795]
[1796] 于-78 °C 向草酰二氯（0.051mL，0.58mmol)的 DCM(lmL)溶液中加入 DMS0(0. 083mL, 1. 17mmol)。20 分钟后，加入 3. 4. lo(50mg, 0• 037mmol)的 0• 5mL DCM 溶液。 于-78°C再搅拌30分钟后，加入TEA(0. 17mL，1. 28mmol)。然后将溶液缓慢温热至室温并搅 拌30分钟。反应物用5. OmL饱和的氯化铵水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗 绦，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品3. 4. 2a(60mg, 96%的收率）。粗品产物无需进一步纯化 可以直接用于下一步骤。MS m/z(M+l) 1364. 9。
[1797] 步骤2. 3. 4. 2b的合成
[1799] 于室温下向3. 4. 2a(50mg, 0. 037mmol)的乙腈（3mL)溶液中加入吗啉 (0. 13mL, 1. 46mmol)、三乙醜氧基棚氛化纳（78mg, 0• 37mmol)和乙酸（0• 021mL, 0• 37mmol)。 于室温下搅拌16小时后，反应物用5. OmL饱和的氯化铵水溶液于0°C骤冷，用乙酸乙酯萃 取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品3. 42b，其无需进一步纯化可以继续 用于下面的步骤。MS m/z(M+l) 1436. 8。
[1800] 步骤3. 3. 4. 2的合成
[1801]
[1802] 向冰冷的 3. 4. 2b (30mg, 0• 021mmol)的 MeOH(lmL)溶液中加入 Me4NOH(25% w/w 的 MeOH溶液，0. llmL, 0. 25mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物用1. 0M KHS04水溶液（lmL)骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗 品产物通过 HPLC 纯化，获得 3. 4. 2 (3mg，9. 8% 的收率）。MS m/z (M+1) 1394. 8。
[1803] 表1 • UPLC保留时间和HRMS
[1804]
[1805]
[1806]
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[1808]
[1809]
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[1820]
[1821]
[1822]
[1823]
[1824]
[1825]
[1826] 应用方法
[1827] 游离形式或可药用盐形式的任一种式I 一 IVb化合物具有有价值的药理学性质， 例如能够干扰亲环素与其它蛋白质的相互作用，例如干扰亲环素A与病毒复制所需要的蛋 白质的相互作用，或者干扰亲环素D与线粒体渗透性转换（PT)孔的相互作用；例如如下面 章节中所提供的体外和体内试验所述，因此表明其可以用于治疗。
[1828] 已经显示多种病毒的复制，例如但不限于人免疫缺陷病毒（HIV)、肝炎B病毒 (HBV)、人乳头瘤病毒（HPV)和肝炎C病毒（HCV)的复制，有赖于亲环素的功能。在HIV-1的 情况下，已经明确显示，NM 811能够阻断p55gag与亲环素A (人亲环素的主要胞质同工型） 之间的相互作用，从而导致非活动性HIV-1病毒体的形成。
[1829] 在HCV患者中，与单独给予干扰素a 2b的患者相比，联合给予CsA和干扰素a 2b 能够显著降低病毒载量。然而，在某些治疗方案中使用CsA可能并发钙依赖磷酸酶介导的 免疫抑制。已经显示，免疫抑制活性和病毒复制抑制性能是可以分开的活性，环孢菌素A导 致的肝炎C病毒复制的抑制可以通过阻断亲环素而介导。例如，NIM811 (CsA的天然衍生物） 能够抑制病毒复制，但是没有免疫抑制活性，因此可以用于治疗HCV感染的患者。CsA的抗 HCV活性能够通过阻断亲环素而介导。与CsA相似，NIM811的抗HIV活性与其与亲环素的 结合有关。另外，DEBI0-025(-种无免疫抑制的有效的全亲环素结合剂）能够显著降低采 用1200mg每日二次治疗患者的平均肝炎C的载量。亲环素抑制剂Debi 〇025在同时感染肝 炎C和人免疫缺陷病毒的患者中显示有效的抗肝炎C作用。
[1830] 亲环素D(通过基因Ppif编码，首次鉴定自大鼠心脏和肝线粒体）已经被明确证 实为线粒体通透性转换孔（mPTP)的主要组成部分，其位于线粒体内膜中。mPTP是不确定结 构的电位依赖性、高传导性通道。在正常情况下，mPTP暂时性和不同步地关闭或开放。孔 的开放受到多重应激因子的支持，例如Ca 2+浓度升高和氧化应激。同步的、全面的mPTP开 放的主要结果就是导致线粒体去极化，随后是用于驱动ATP产生的电化学梯度平衡。因此， 亲环素D的阻断预期可以用于其中细胞和/或组织短期或长期暴露于应激状态（包括但不 限于Ca 2+-超负荷和/或氧化应激）的病症和疾病处置。
[1831] 响应于外加应激的离体线粒体的肿大可以作为mPTP开放的表型示值。缺乏亲环 素D或采用亲环素结合剂处理可以阻断响应于Ca 2+_超负荷和/或氧化应激的线粒体肿大。 在野生型线粒体中，100UM Ca2+-诱导的肿大可以通过采用lyM CsA处理而阻断。同样， 分离自Ppiff细胞的线粒体能够对抗lOOyM Ca2+-诱导的肿大。亲环素D的缺乏对于细 胞死亡中线粒体通透性转换具有重要的作用。亲环素D是线粒体通透性转换的组成部分， 介导局灶性脑局部出血后神经元细胞的死亡。
[1832] 在完整的细胞中，例如小鼠胚胎成纤维细胞、心肌细胞、肝细胞和神经细胞，亲环 素D的缺乏使得对H 202处理导致的氧化应激诱导的死亡具有抗性。同样，mPTP的开放可 以通过亲环素D结合剂加以抑制，所述结合剂例如环孢菌素A(CsA)、NM811、DEBI0-025、 SCY-635和萨菲菌素A(SfA)以及任一种式I 一 IVb化合物或其可药用的盐。
[1833] 亲环素D的缺乏和/或药理学阻断均充分证明了肝细胞、神经细胞和肌细胞（包 括心脏和骨骼）的存活提高和应激耐受。然而，亲环素D在疾病中的作用不仅限于神经细 胞和多种肌细胞的存活。除了同种异体移植物排斥反应之外，CsA在多种病症和疾病处置 中的使用包括例如但不限于HCV感染、中风、多重硬化症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌 肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和心力衰竭，这些都直接是由于其有效的亲环素 D结合性能，超出了其Cn-结合和免疫抑制作用的范围。
[1834] 心血管适应症
[1835] 局部缺血/再灌注（I/R)提供了诱导mPTP开放的事件的一个示例。患有心肌梗 塞（MI的）缺血性心肌病患者的再灌注的标准临床操作预计能够减少组织损伤40%。然 而，再灌注引起的Ca2+浓度降低和氧化应激预计使得初次局部缺血事件后存活的心肌细胞 损失达>50 %。再灌注之前引入心肌保护剂（特别是mPTP阻断剂）可以减轻mPTP-依赖性 坏死并尽可能减少梗死面积。
[1836] 在局部缺血/再灌注损伤的动物模型中，mPTP阻断剂例如环孢菌素A、NM811和 萨菲菌素A(SfA)已经显示能够能够降低心脏组织的损伤。CsA能够在I/R损伤的大鼠模型 中减少梗死面积。mPTP阻断剂能够在I/R损伤的兔模型中减少心肌细胞的死亡。Ppiff小 鼠对于组织存活中CyD的作用进一步加深了理解。Ppiff小鼠能够对抗心肌梗塞。最近的 报道证明了在I/R、肌肉萎缩和心力衰竭模型中CyD缺乏小鼠与野生型小鼠对比的优势。特 别对于心脏I/R损伤模型而言，CyD缺乏足以保护组织；CyD缺乏小鼠能够对抗药理性心肌 保护。
[1837] 最近的人类数据支持亲环素结合剂能够正面影响I/R损伤的临床结果的假说。在 人体试验（总数n = 53)中，与对照患者（n = 27)相比，向缺血性心肌病患者（n = 26)引 入CsA导致心肌细胞死亡的蛋白标记物降低达>40%。在血浆中监测肌钙蛋白I(Tnl)( - 种肌细胞特异性收缩蛋白）和酪蛋白激酶（CK)。接受试验的53名患者中仅有部分人通过 MRI监测，与对照相比，CsA-治疗的患者显示较小的梗死面积。
[1838] 细胞坏死在慢性心力衰竭中也起到了作用，Ca2-和线粒体依赖性心肌细胞坏死 有可能是心力衰竭的主要中介。Ppifi小鼠可以避免受到由肌细胞坏死和肥大导致的 Ca 2+_超载量的伤害。
[1839] 肌肉萎缩症
[1840] 线粒体依赖性坏死的基因和药理学抑制能够减轻肌肉萎缩症。与Scgd+相比， ScgcT^Pp i ff显示能够明显减轻肌肉萎缩症。
[1841] HPV 感染
[1842] 亲环素B(CyPB)活性使得人16型乳头瘤病毒（HPV16)和HPV18易于感染。数据 显示，HPV16感染的两个不同步骤均需要CyP。细胞表面CyPB的识别有助于研宄前述内在 化的复杂事件，为HPV -诱导的疾病的预防增加一个可能的药物靶点。
[1843] HBV 感染
[1844] 研宄者的研宄着眼于暴露于阿拉泊韦（alisporivir)和NM811的一组肝细胞系 的HBV复制和病毒颗粒释放。将稳定转染的H印G2215细胞培养7天，然后采用0. 25、1. 0 和5. Omcg/mL的阿拉泊韦或NM811处理。将其于基线处分析，然后在加入药物后6、24、48 和72小时进行分析。采用Huh-7细胞和PLC/PRF/5细胞重复进行类似的试验。两种亲环 素抑制剂均能够显著降低细胞中核心颗粒（core-particle)-相关的HBV DNA水平，与对照 细胞相比，降低2倍至10倍。在暴露于5. Omcg/mL阿拉泊韦72小时后观察到细胞内HBV DNA水平的最显著的降低一达10倍。与NM811相比，1. 0和5. Omcg/mL两种剂量的阿拉泊 韦均更能够减少HBV病毒体的产生。与对照相比，两种化合物均能够显著减少细胞中HBsAg 的分泌约50%。
[1845] HCV 感染
[1846] Watashi第一次报道，CsA和CsA类似物（包括NM811)也能够抑制HCV复制。CsA 能够在蛋白和RNA水平上以时间-和浓度-依赖性模式抑制HCV复制。1 y g/ml的CsA抑 制活性与l〇〇U/mL的IFN-a抑制活性相似。CsA能够在培养的已经被HCV阳性血清感染的 肝细胞中抑制HCV复制。另外，1 y g/ml的CsA抑制活性与100U/mL的IFN- a的抑制活性 相似。CsA对HCV复制子的作用不依赖IFN通路。CsA的抗HCV活性不依赖于其免疫抑制 功能。CsA自身的该抑制活性也被第二个报告证实。CsA以剂量-依赖模式抑制HCV复制 子，48小时治疗后表观IC 5(I值在0. 3至1 y g/ml之间。CsA多至10 y g/ml也没有观察到细 胞毒性。相比之下，FK506(另一种免疫抑制剂和钙依赖磷酸酶/NFAT通路抑制剂）对HCV 复制没有明显的作用。CsA对HCV复制子的作用不依赖于IFN通路。
[1847] 在某些治疗方案中使用CsA可能与钙依赖磷酸酶介导的免疫抑制有关。自从发现 CsA后，多种类似物已经被鉴定能够有效地结合亲环素，但是没有CsA与钙依赖磷酸酶（Cn) 有效结合的性能。在小鼠混合淋巴细胞反应（nMLR)中相对CsA活性较弱的化合物预期能 够在免疫抑制对患者无益的疾病处置中提供优势。CsA衍生物，例如NM811、DEBI0-025、 SCY-635和任一种式I 一 IVb化合物，具有较低的mMLR活性，预期在不需要免疫抑制的病例 中具有有益作用。
[1848] 因此，本发明化合物可以用于预防或治疗选自下列的疾病：HCV感染、中风、多重 硬化症、HBV感染、HPV感染、哮喘、癌症、肌肉萎缩症、败血症、局部缺血/再灌注损伤和心力 衰竭。
[1849] 本发明的药用组合物或组合产品可以是单位剂量，对于约50 - 70kg的个体而言 为约 1 一 5000mg 的活性成分，约 1 一 1000g、约 1 一 500mg，约 1 一 250mg，约 1 一 150mg，约 0. 5 - 100mg或约1 一 50mg的活性成分。化合物、其药用组合物或其组合产品的治疗有效 剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体健康状况、待治疗的疾病或病症或其严重程度。 普通临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制疾病或病症发展所必须的每个活性 成分的有效量。
[1850] 上述剂量特性可以在体外和体内试验中采用哺乳动物证实，例如小鼠、大鼠、猴或 其离体器官、组织和制品。本发明化合物可以在体外以溶液的形式使用，例如水溶液的形式 使用，还可以在体内通过直肠、肠胃外使用，最好是通过静脉内使用，例如以混悬液或水溶 液使用。体外剂量范围在约1〇_ 3摩尔至10 _9摩尔浓度。体内治疗有效量的范围取决于给药 途径，为约 〇• 1 - 500mg/kg 或约 1 一 100mg/kg。
[1851] 药物活性
[1852] 本发明化合物的活性可以通过下列体外和体内方法评价。
[1853] 方法1 :测定抑制剂与亲环素蛋白的结合
[1854] 采用表面等离子体共振（SPR)实验测定抑制剂与表达的亲环素的结合。简 而言之，将单-生物素化的avi-标记亲环素蛋白固定化在Biotin CAPture芯片（GE Healthcare, cat. #28920234)上。SPR实验在升级的Biacore T200系统上采用流动缓冲液 进行，该缓冲液含有抑制齐丨」、10mM HEPES, pH7. 4、150mM NaCl、0. 05%的P20和3%的DMS0。 采用单循环动力学测定研宄亲环素抑制剂与不同的亲环素之间的相互作用。因此，将各种 浓度的化合物注入流动细胞，每次接触时间为lmin，流速为50 y L/min。最终的解离阶段在 样品注射后持续l〇min。采用Biacore T200Evaluation Software版本1.0进行分析，采用 1:1结合模型拟合数据，获得km、、"和K D 〇
[1855] 方法2 :在HCV复制子系统中测定抑制活性
[1856] 在共表达的荧光素酶报告基因的含有基因型la或lb亚基因组HCV复制子的 Huh7. 5细胞中分析对化合物的敏感性。原始的复制子pFK3891ucubineo_3_3' _ET和pH/ SG_Neo(L+I)分别由 ReBlicon GmbH (Germany)和 Apath LLC(Saint Louis, M0)许可。米用 如下的标准分子生物学技术，将萤火虫报告基因替代为海肾荧光素酶报告基因。
[1857] 基因型lb亚基因组复制子的产生：通过PCR采用Accuprime super mix Il(Invitrogen)和引物组 AscI hRlucNeo Fwd 和 Notl hRluc Rev，将海肾萤火虫-新霉素 磷酸转移酶试剂盒自pF9巨细胞病毒（CMV)hRluc-Neo Flexi(R) (Promega)扩增。这两个 引物具有下面的序列并且引入限制性内切位点以随后克隆：AscI hRlucNeo Fwd :5GGG CGC 5CGC GGC CGC TCA GAA GAA CTC GTC AAG 3(NotI 位点被下划线）（SEQ ID No. 2)。扩增产 品被亚克隆入pCR2. l-TOPO(Invitrogen)。获得的质粒采用AscI和Notl酶切，切下的片 段（hRluc-Neo)采用Roche Quick Ligation Kit (Roche)连接入采用相同的酶进行酶切的 pFK13891ucubineo_3_3' _ET。
[1858] 基因型la亚基因组复制子的产生：根据文献所述，对pH/SG-Ne〇(L+I)进行修 饰：加入焚光素酶报告基因，其它的自适应变异（adaptive mutations)通过采用创建pH/ SG-lucubine〇-H77S 的 pH77-S 响应域置换 pH/SG-Neo (L+I) NS3-NS5A 编码域进行（Borawski J等2009, J Virol 83:10058-10074)。随后，萤火虫荧光素酶-新霉素磷酸转移酶试剂盒 被海肾萤火虫-新霉素磷酸转移酶试剂盒代替。为了创建唯一的克隆位点，NS5B中的Notl 限制性内切位点采用QuickChange II XL位点祀向的突变形成试剂盒（Agilent)除去。两 个位点靶向的突变形成引物具有如下的序列并且引入能够敲除NS5B中的Notl位点的突 变用于随后的克隆：Notl KO Fwd5CTC AAA CTC ACT CCA ATA GCT GCC GCT GGC CGG CTG GAC3(G -T 突变被下划线）（SEQ.ID No.3)和 Notl KO Rev 5GTC CAG CGG GCC AGC GGC AGC TAT TGG AGT GAG ITT GAG 3(C -A 突变被下划线）（SEQ.ID No. 4)。将获得的载体 pH/SG-lucubine〇-H77S-NotIK0进行测序以证实NS5B基因上的序列准确。通过PCR采用 Accuprime super mix Il(Invitrogen)和引物组 AscI hRlucNeo Fwd 和 Notl hRluc Rev， 将hRluc-Neo基因自pF9巨细胞病毒（CMV)hRluc-Neo Flexi (R) (Promega)扩增。这两个引 物具有下面的序列并且引入限制性内切位点以进行随后的克隆：AscI hRlucNeo Fwd，5GGG Rev, 5CGC GGC CGC TCA GAA GAA CTC GTC AAG 3(NotI 位点被下划线）（SEQ ID No. 6)。扩 增产品被亚克隆入pCR2. l-TOPOdnvitrogen)。获得的质粒采用AscI和Notl酶切，切除的 片段（hRluc-Neo)米用 Promega 快速连接试剂盒（PromegaRapid Ligation Ligation Kit) (Promega)连接入米用相同的酶进行酶切的 pH/SG-lucubine〇-H77S_NotIK0 Roche Quick Ligation Kit(Roche)〇
[1859] 细胞保存：细胞在Dulbecco' s modified Eagle培养基中生长，其含有2mM L_谷氨酰胺、0,1mM必需氨基酸、IX青霉素-链霉素、ImM丙酮酸钠、10 %热灭活的 FBSdnvitrogen)和500 y g/ml庆大霉素（G418)。细胞每周二次以1:4进行常规分裂。
[1860] 荧光素酶报告基因HCV复制子和细胞毒性试验的两种试验介质均含有不含酚红 的DMEM并且不含G418。将16个半对数稀释的化合物标记置于12个384-孔板中，一式三份 平行测定对于基因型la和lb复制子细胞的EC 5(I，通过向基因型lb复制子细胞中加入40% 人血清进行细胞毒性和蛋白结合的分析。培养72小时后，采用Renilla-Glo™ Luciferase Assay (Promega)，测定相对于DMS0处理细胞的化合物处理细胞的荧光素酶活性。细胞毒性 (CC5(I)米用 Cell Titer-GloTM(Promega)分析。
[1861] 方法3 :测定抗增生性或免疫抑制活性
[1862] 采用BrdU ELISA试剂盒（Roche)，根据掺入新鲜的外周血单核细胞（PBMC)的DNA 中的溴脱氧尿苷（BrdU)的量，分析化合物对T-细胞的潜在的抗增生活性。该试验在96-孔 板模式中进行，每个孔接种30,000个？81«：，采用乂，1¥0 15介质仏〇11^)。通过在获自两 个供体的PBMC中加入3 y g/ml植物细胞凝集素（PHA)刺激T-细胞增生。选择半对数系列 稀释的化合物处理60小时，获得IC5(I值。环孢菌素A(CsA)及其非免疫抑制类似物NM811 在每次试验中作为对照。
[1863] 方法4 :测定肝转运蛋白相互作用
[1864] 为了测定本发明化合物是否与肝转运蛋白相互作用，进行了比较对有机阴离子转 运多肽lBl(OATPlBl)和多耐药性相关蛋白2(MRP2)的浓度依赖性抑制的实验。这些转运 蛋白与胆红素、胆红素的生物轭合物以及各种生物外源性物质的分布和排泄有关。
[1865] OATP试验：CHO-载体和CH0-0ATP1B1细胞以30, 000个细胞/孔的密度接种到 96-孔板（Costar 3904)上。将细胞在 DMEM/F12+10% FBS+2mM Ala-Gln+1% Pen-Str印中 培养2天，接种后一天更换介质。在试验之前，抽出介质，用HBSS+10mM HEPES洗涤三次，将 溶液在HBSS+10mM HEPES中平衡15分钟。在HBSS+10mM HEPES(至多1%的DMS0)中制备含 有抑制剂的溶液。当时间=〇时，将洗涤溶液抽出，向每个孔中加入底物（8-荧光素-cAMP， 浓度：2. 5 y M)或底物/抑制剂（0 - 30 y M)的溶液。10min后，将底物或底物/抑制剂溶液 抽出，细胞采用HBSS+10mM HEPES洗涤三次。细胞裂解后采用荧光光度法测定被转运的探 针底物的量，通过浓度-响应曲线获得IC5(I。
[1866] MRP2 试验：人 MRP2 的抑制米用 BD Gentest Transporter Vesicle Assay 试剂盒 进行试验。自被表达hMRP2的杆状病毒感染的昆虫Sf9细胞制备由内向外的囊泡。通过在 ATP存在下与在AMP存在下吸收之间的差异，测定MRP2探针底物5 (6)-羧基-2/ 7'-二 氯代荧光素（CDCF)的ATP-依赖性吸收活性。通过将抑制剂存在下的吸收活性除以不存在 抑制剂的情况下的吸收活性计算剩余的ATP依赖性吸收活性的百分比。根据供应商所述计 算1<： 5(|值，计算方程如下：1(：5(|=[(50%-低抑制％)]/[(高抑制％-低抑制％)]。
[1867] 方法5 :测定CYP3A4的时间依赖性抑制
[1868] 通过两步骤体外试验测定各种抑制剂的潜在的CYP3A4时间依赖性抑制。将多种 浓度的试验化合物在有或无NADPH存在下预培养0、5、15或30分钟，随后将CYP3A4探针底 物（咪达唑仑25 y M)与20-倍稀释的这些预培养的混合物一起培养2分钟测定剩余的活 性。通过将剩余活性对每个浓度的化合物的预培养时间作图获得灭活率常数（kobs)。通 过灭活率常数（kobs)对化合物浓度[I]的曲线的非线性回归分析计算最大灭活率（k inaCt) 和灭活强度〇g，计算方程如下：1^= [k^CUlB/KMl]]
[1869] 采用上述试验分析，本发明化合物获得的数据如下面表2和表3所示。
[1870] 表2.亲环素和复制子数据
[1872]
[1873]
[1874]
[1875]
[1876] 表 3.PMBC、0ATP1B1、MRP2 和TDI数据
[1877]
[1878]
[1879]
[1880]
[1881] 综上所述，应当理解，尽管本文出于说明的目的描述了本发明的具体的实施方案， 但是只要不背离本发明的精神和范围，可以进行各种修改。因此，除了权利要求外，其他内 容均不对本发明加以限定。
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