丁酰谷氨酸衍生物及其组合物和应用
阅读：580发布：2020-05-11
专利汇可以提供丁酰谷氨酸衍生物及其组合物和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了丁酰谷 氨 酸衍 生物 及其组合物和应用。本发明的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、 溶剂 合物或 饲料 可接受的盐能在制备新型饲料添加剂和制备饲料中的应用。本发明还公开了所述丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐的饲用组合物。本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物应用在动物养殖业中具有提高动物增重率、降低料肉比以及控制腹泻率等动物生产性能的改善功效，可作为有效安全的新型饲料添加剂应用。，下面是丁酰谷氨酸衍生物及其组合物和应用专利的具体信息内容。
1.一种结构如以下通式所示的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐：
式中的取代基团A和B各自独立地为H或烷基，所述的烷基为正丙基、异丙基、C5-C20直链或支链烷基、C1-C8直链或支链卤代烷基、或C3-C7环烷基，基团A和B不同时为H。
2.根据权利要求1所述的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐，其特征在于，所述的取代基团A和B同时为烷基。
3.根据权利要求1所述的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐，其特征在于，所述的取代基团A和B不同时为H。
4.根据权利要求1所述的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐，其特征在于，具有以下结构之一：
5.权利要求1-4任一项所述的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐在制备动物饲料添加剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的动物包括家禽、家畜、水产养殖动物或宠物。
7.权利要求1-4任一项所述的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐在制备动物饲料中的应用。
8.一种饲用组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、互变异构体或饲料可接受的盐中的至少一种和可饲用辅料。
9.根据权利要求8所述的饲用组合物，其特征在于，还包含饲料原料。
10.根据权利要求8或9所述的饲用组合物，其特征在于，还包含附加的动物饲料添加剂，所述的附加的动物饲料添加剂选自营养性饲料添加剂、一般饲料添加剂或药物饲料添加剂。
丁酰谷氨酸衍生物及其组合物和应用
技术领域：
[0001] 本发明属于动物饲料添加剂领域，具体涉及一种丁酰谷氨酸衍生物和包含所述丁酰谷氨酸衍生物的组合物以及所述丁酰谷氨酸衍生物和包含所述丁酰谷氨酸衍生物的组合物在制备动物饲料添加剂或饲料中的应用。背景技术：
[0002] 饲料，是指经工业化加工、制作的供动物使用的产品，是现代化集约化养殖业的主要动物食品。在动物养殖过程中，养殖户渴望动物食用的饲料产品能最大限度的被动物吸收利用，改善动物的生产性能从而达到提高养殖经济效益的目的。在饲料产品中添加具有相应功效的饲料添加剂可以有效的提高饲料产品的利用率。
[0003] 饲料添加剂，是指在饲料加工、制作、使用过程中添加的少量或者微量物质，包括营养性饲料添加剂和一般饲料添加剂。营养性饲料添加剂，是指为补充饲料营养成分而掺入饲料中的少量或者微量物质，包括饲料级氨基酸、维生素、矿物质微量元素、酶制剂、非蛋白氮等。一般饲料添加剂，是指为保证或者改善饲料品质、提高饲料利用率而掺入饲料中的少量或者微量物质。本领域目前常用的具有高效稳定地提高饲料利用率改善动物生产性能的一般饲料添加剂主要包括高剂量铜剂、高剂量锌剂、饲用抗生素、化学合成抗菌剂等，但是，这些物质在养殖业中长期使用副作用较大，如动物的肝肾毒性、抑制生长、肾脏功能损伤、尿路障碍、致畸、致突变、产生耐药性、药残留和污染环境等弊端。为了保障动物的健康以及提高养殖业的生产效益，寻求有效并安全的新饲料添加剂是本领域急需解决的问题。发明内容：
[0004] 基于此，本发明提供了一种丁酰谷氨酸衍生物或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐，所述丁酰谷氨酸衍生物及其相关物质可用于改善动物的生产性能，可在制备动物饲料添加剂或动物饲料中应用；本发明还提供了一种包含所述丁酰谷氨酸衍生物或消旋体、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐的饲用组合物，所述的组合物可以用于制备动物饲料添加剂或制备动物饲料或作为动物饲料在动物养殖业中应用。
[0005] 一方面，本发明提供了一种结构如式(I)所示的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐：
[0006]
[0007] 其中，式中的取代基团A和B各自独立地为H或烷基，所述的烷基为正丙基、异丙基、C5-C20直链或支链烷基、C1-C8直链或支链卤代烷基或C3-C7环烷基。
[0008] 在一些实施方案中，所述的丁酰谷氨酸衍生物的取代基团A和B同时为烷基。
[0009] 在一些实施方案中，所述的丁酰谷氨酸谷氨酸衍生物的取代基团A和B不同时为H。
[0010] 另一方面，本发明提供了本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐在制备动物饲料添加剂中的应用。
[0012] 另一方面，本发明还提供了本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐在制备动物饲料中的应用。
[0013] 在一些实施方案中，所述的动物饲料添加剂适用的养殖动物选自家畜、家禽、水产养殖动物或宠物。
[0014] 另一方面，本发明还提供了一种饲用组合物，所述的饲用组合物包含本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐的至少一种和可饲用辅料。
[0015] 可选的，所述的可饲用辅料选自可饲用的载体、稀释剂、赋形剂、溶媒或它们的组合。
[0016] 在一些实施方案中，所述的饲用组合物还包含饲料原料和或附加的动物饲料添加剂。
[0017] 可选的，所述的附加的动物饲料添加剂选自营养性饲料添加剂、一般饲料添加剂或药物饲料添加剂。
[0018] 另一方面，本发明还提供了一种改善养殖动物生产性能的方法。
[0019] 在一些实施方案中，所述的方法包括给予养殖动物本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐。
[0020] 在一些实施方案中，所述的方法包括给予养殖动物本发明提供的包含本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐的饲用组合物。
[0021] 另一方面，本发明还提供了所述丁酰谷氨酸衍生物或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐的制备、分离和纯化方法。
[0022] 本发明的有益效果：
[0023] 本发明发现丁酰谷氨酸及其衍生物对家畜、家禽或水产养殖动物具有提高平均日增重、降低料肉比等改善生产性能的功效，还可有效防治家畜、家禽或宠物的腹泻状态。在筛选可做新型饲料添加剂的丁酰谷氨酸衍生物中发现本发明提供的丁酰谷氨酸前药酯化合物对动物的生产性能改善效果更为显著，这可能是因为丁酰谷氨酸的前药酯化合物的油水分配系数的增高改善养殖动物对丁酰谷氨酸衍生物的吸收性能的同时，丁酰谷氨酸衍生物可作为一个微型储存库，通过丁酰谷氨酸衍生物在动物体内的缓慢水解缓释丁酰谷氨酸提高生物利用度。
[0024] 本发明的任一方面的任一实施方案可以与其他实施方案进行组合，只要它们之间不出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们之间不会出现矛盾。
[0025] 前面所述内容只是概述了本发明的某些方面，但不限于这些方面。上述涉及内容及其他方面的内容将在下面做更加具体完整的描述。
[0026] 本发明的进一步详细描述。
[0027] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式加以说明。本发明的意图涵盖所有的替代、修改和等同的技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明的范围内。另外，本发明的某些技术特征为清楚可见，在多个独立的实施方案中分别进行描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供或以任意适合的子组合形式提供。
[0028] 化合物。
[0029] 本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物结构如式(I)所示：
[0030]
[0031] 式中取代基团A和B各自独立地为H或烷基，所述的烷基为正丙基、异丙基、C5-C20直链或支链烷基、C1-C8直链或支链卤代烷基或C3-C7环烷基。
[0032] 一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个或多个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只有一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0033] 本发明所涉及的一些化学基团表达：“C5-C20直链或支链烷基”代表含有5-20个碳原子的直链或带支链的烷烃基；“C1-C8直链或支链卤代烷基”代表含有1-8个碳原子的一个或多个氢原子被卤素取代的直链或带支链的烷烃基，所述的卤素选自氟、氯、溴或碘；“C3-C7环烷基”代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0034] 本发明提供丁酰谷氨酸衍生物的制备步骤包括：步骤1，在有机反应溶媒中谷氨酸与醇在二氯亚砜或浓硫酸催化下制备谷氨酸酯；步骤2，谷氨酸酯在干燥的有机反应溶媒体系的碱性条件下与丁酰氯发生酰胺化反应或在酸性条件下与丁酸酐发生酰胺化反应生成相应的丁酰谷氨酸酯。
[0035] 在一些实施方案中，所述丁酰谷氨酸衍生物的制备方法的步骤1为在有机反应溶媒中谷氨酸与醇在二氯亚砜催化下生成谷氨酸酯，步骤2为在干燥的有机反应溶媒体系的碱性条件下与丁酰氯发生酰胺化反应生成丁酰谷氨酸双酯。
[0036] 可选的，所涉及的醇为正丙醇、异丙醇、C5-C20直链或支链烷醇、C1-C8直链或支链卤代烷醇或C3-C7环烷醇，所涉及的有机反应溶媒为极性有机溶媒。
[0037] 进一步的，所涉及极性有机溶媒包括醇类有机溶剂或非质子有机溶剂。
[0039] 在一些实施方案中，谷氨酸酯与丁酰氯反应发生酰基化反应过程涉及的有机反应溶媒包括但不限于四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
[0040] 在一些实施方案中，所述丁酰谷氨酸衍生物的制备方法的步骤1为在有机反应溶媒中谷氨酸与醇在浓硫酸催化下制备谷氨酸单酯；步骤2为谷氨酸酯在酸性条件下与丁酸酐发生酰胺化反应生成相应的丁酰谷氨酸单酯。
[0041] 可选的，所涉及的醇为正丙醇、异丙醇、C5-C20直链或支链烷醇、C1-C8直链或支链卤代烷醇或C3-C7环烷醇，所涉及的有机反应溶媒为极性有机溶媒。
[0042] 进一步的，所涉及极性有机溶媒包括醇类有机溶剂或非质子有机溶剂。
[0043] 具体的，所述步骤1涉及的反应成酯过程涉及的有机反应溶媒包括但不限于涉及的短链脂肪醇、甲基叔丁醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
[0045] 进一步的，所述的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸。
[0047] 在另一些实施方案中，所述的丁酰谷氨酸衍生物的制备方法涉及的谷氨酸到丁酰谷氨酸单酯的变化历程如式(II)所示：
[0048]
[0049] 所述的A为正丙基、异丙基、C5-C20直链或支链烷基、C1-C8直链或支链卤代烷基或C3-C7环烷基。
[0050] 在另一些实施方案中，所述的丁酰谷氨酸衍生物的制备方法涉及的谷氨酸到丁酰谷氨酸单酯的变化历程如下：
[0051]
[0052] 所述的A为正丙基、异丙基、C5-C20直链或支链烷基、C1-C8直链或支链卤代烷基或C3-C7环烷基。
[0053] 在一些实施方案中，本发明还提供了丁酰谷氨酸衍生物为丁酰谷氨酸混合酯的制备方法，所述制备方法为步骤1为在有机反应溶媒中谷氨酸与醇在浓硫酸催化下制备谷氨酸单酯；步骤2为在有机反应溶媒中谷氨酸单酯与醇在二氯亚砜催化下生成谷氨酸混合酯；步骤3谷氨酸酯在干燥的有机反应溶媒体系的碱性条件下与丁酰氯发生酰胺化反应或在酸性条件下与丁酸酐发生酰胺化反应生成相应的丁酰谷氨酸酯。
[0055] 可选的，所涉及的醇为正丙醇、异丙醇、C5-C20直链或支链烷醇、C1-C8直链或支链卤代烷醇或C3-C7环烷醇，所涉及的有机反应溶媒为极性有机溶媒。
[0056] 进一步的，所涉及极性有机溶媒包括醇类有机溶剂或非质子有机溶剂。
[0057] 具体的，所述步骤1涉及的反应成酯过程涉及的有机反应溶媒包括但不限于涉及的短链脂肪醇、甲基叔丁醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，谷氨酸酯与丁酰氯反应发生酰基化反应过程涉及的有机反应溶媒包括但不限于四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
[0058] 可选的，所述的酸性条件为有机酸或无机酸。
[0059] 进一步的，所述的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸。
[0060] 进一步的，所述的有机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或硝酸。
[0061] 在一些实施方案中，所述的谷氨酸是一种手性化合物，本发明所述的谷氨酸选自左旋体L-(-)-谷氨酸(结构如式(IV))、右旋体D-(+)-谷氨酸(结构如式(V))或外消旋体DL-(±)谷氨酸，与涉及的醇和丁酰氯反应后得到具有手性中心的丁酰谷氨酸衍生物的立体异构体或外消旋体。
[0062]
[0063] 在一些实施方案中，所述的谷氨酸的手性立体异构体和丁酰谷氨酸衍生物的立体异构体在合适的条件下可发生立体构型的转化，如谷氨酸或丁酰谷氨酸衍生物的立体构象互变，过程如下：
[0064]
[0065] 当涉及的醇与谷氨酸等反应生成了相应的丁酰谷氨酸衍生物具有刚性结构时，反应底物在反应过程中可生成不同的几何异构体产物。
[0066] 上述的立体异构体、几何异构体、互变异构体也包括在本发明的实施范围内。
[0067] 在一些实施方案中，本发明提供丁酰谷氨酸衍生物的制备过程还涉及反应产物的分离、纯化或重结晶过程。反应产物可通过脱溶剂法从反应体系中获得粗品。为了获得化学纯度更高、杂质含量更低的固体物质，粗品经醇溶剂、醇水混合溶剂或其他可用于产品重结晶的有机溶剂中在合适的温度、光照以及机械振动等条件下溶解、析晶或沉淀或重结晶和分离得到具有一定晶型状态的丁酰谷氨酸衍生物。所述具有一定晶型状态的丁酰谷氨酸衍生物是丁酰谷氨酸衍生物结晶或丁酰谷氨酸衍生物的溶剂合物。所述的丁酰谷氨酸衍生物的溶剂合物可选自丁酰谷氨酸衍生物的水合物或丁酰谷氨酸衍生物的乙醇合物。
[0068] 本发明涉及的“溶剂合物”是指本发明的化合物与溶剂分子接触的过程中，外部条件与内部条件因素造成通过非共价分子间力而结合化学当量或非化学当量的溶剂分子而形成的共晶缔合物。形成溶剂合物的溶剂包括但是不限于水、丙酮、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇等溶剂。“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物或结晶体，也就是通过非共价分子间力而结合化学当量或非化学当量的水的化合物。
[0069] 本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物的制备为了获得化学纯度更高、杂质含量更低的固体物质还可通过盐析法后进行处理。所述的盐析法是利用酸碱中和法、酸碱配位法或酸碱螯合法的原理使丁酰谷氨酸衍生物与相应的有机碱、无机碱、有机酸或无机酸成盐沉淀的过程，获得饲料可接受的盐。
[0070] 具体的，饲料可接受的盐为本发明的丁酰谷氨酸衍生物与对动物无毒的有机碱、无机碱、有机酸或无机酸形成的盐。所述的“饲料可接受的”是指物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成的饲料或食用的养殖动物有关。
[0071] 在一些实施方案中，丁酰谷氨酸衍生物是丁酰谷氨酸的双酯或混合酯，后处理的盐析沉淀过程与无机酸或有机酸形成酸碱配位盐和或酸碱螯合盐，所述的有机酸包括但不限于乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醇酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对甲基苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合；所述的无机酸包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐或它们的组合。
[0072] 在一些实施方案中，丁酰谷氨酸衍生物是丁酰谷氨酸的单酯，后处理的盐析沉淀过程与有机酸或无机酸形成酸碱配位盐和或酸碱螯合盐，或与有机碱或无机碱形成酸式盐。所述的有机酸包括但不限于乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醇酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对甲基苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合；所述的无机酸包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐或它们的组合。所述的有机碱包括但不限于氨或三乙胺。所述的无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
[0073] 本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐具有以下结构之一但不限于以下结构：
[0074]
[0075] 本发明涉及丁酰谷氨酸衍生物的应用。
[0076] 丁酰谷氨酸是易溶于水的酰基化谷氨酸，本发明在动物的养殖试验中首次发现其单独用于动物的养殖可以显著的提高平均日增重，降低料肉比，提高饲料的转化率，还可有效的防治动物的腹泻症状。发明人在代谢动力学研究中发现丁酰谷氨酸在动物体内的代谢途径主要是水解生成丁酸和谷氨酸而无原形物质排出体外。丁酸是生物体的排泄物的成分之一，而谷氨酸是生物体内蛋白质代谢的重要物质参与许多重要化学反应，从而可见丁酰谷氨酸可作为一种安全的、有效的新型动物饲料添加剂应用。
[0077] 丁酰谷氨酸衍生物是丁酰谷氨酸的前药化合物。所述的“前药化合物”代表一个在生物体内转化为易溶于水的丁酰谷氨酸，这样的转化受该前药化合物在生物体内的胃肠道中、血液中或组织液中经酶或体内酸碱度的影响。本发明涉及的丁酰谷氨酸的前药化合物可以显著的提高丁酰谷氨酸衍生物的油水分配系数，增高脂溶性，改善生物体的吸收性能从而提高生物利用度。
[0078] 因此，丁酰谷氨酸衍生物可用在制备动物饲料添加剂或动物饲料中。
[0079] 本发明涉及的“动物”是指不能将无机物合成有机物，只能以有机物作为食料，以进行摄食、消化、吸收、呼吸、循环、排泄、感觉、运动和繁殖等为生命活动的人或养殖动物。“养殖动物”包括家禽、家畜、水产养殖动物以及人工饲养合法捕获的其他动物包括宠物，例如猫狗。术语“家畜”是，例如猪、牛、马、山羊、绵羊、鹿和许多有用啮齿动物的任一种。术语“家禽”是包括，例如鸡、鸭、鹅、鹌鹑、鸽等。术语“水产养殖动物”包括，如鱼、虾、龟、鳖等。
[0080] 本发明还提供了一种改善养殖动物生产性能的方法，包括将丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐，与动物饲料混合，然后饲养动物。
[0081] 在一些养殖方案中，丁酰谷氨酸衍生物给与家禽食用，可提高饲料的利用率显著的降低料肉比系数的同时家禽的腹泻率可有效的控制。
[0082] 可选的，丁酰谷氨酸衍生物给与鸡、鸭、鹅或鸽等家禽食用，提高家禽饲料的利用率显著的降低料肉比系数的同时家禽的腹泻率可有效的控制。
[0083] 在一些养殖方案中，丁酰谷氨酸衍生物给与家畜食用，可显著提高家畜的增重量和降低料肉比，提高了家畜饲料的转化率。
[0084] 可选的，丁酰谷氨酸衍生物给与猪、牛、羊等单胃的或反刍的家畜食用，可有效的提高家畜饲料的转化率。
[0085] 在一些养殖方案中，丁酰谷氨酸衍生物与水产饲料配合使用，水产动物的饲料系数有了不同程度的改善。
[0086] 可选的，丁酰谷氨酸衍生物与鱼料、虾料等配合使用，不同程度的降低了饲料系数。
[0087] 在一些养殖方案中，丁酰谷氨酸衍生物可与猫粮、狗粮等宠物口粮联合使用，达到调节猫、狗等宠物的肠胃功能的功效，有效缓解宠物因消化不良导致的拉稀症状。
[0088] 本发明涉及的“饲料添加剂”是指在饲料加工、制作、使用过程中添加的少量或者微量物质，分为营养性饲料添加剂和一般饲料添加剂也叫非营养性饲料添加剂。营养性饲料添加剂是指添加到配合饲料中，平衡饲料养分，提高饲料利用率，直接对动物发挥营养作用的少量或微量物质，包括维生素、微量元素、氨基酸与小肽和非蛋白氮。一般饲料添加剂也叫非营养性添加剂，是指加入到饲料中用于改善饲料利用率、保证饲料质量和品质、有利于动物健康或代谢的一些非营养性物质，包括生长促进剂、驱虫保健剂、饲料调质剂、饲料调制剂、饲料贮藏剂和中草药添加剂。
[0089] 本发明涉及的饲料是指经工业化加工、制作的供动物食用的产品。
[0090] 本发明提供一种饲用组合物，包含本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物或饲料可接受的盐的一种或多种和可饲用辅料。
[0091] 本发明涉及的“组合物”是指包含一种或一种以上的化合物组成有效成分的化合物集体。
[0092] 本发明所述的“包含”为开放式表达，既包括本发明所明指的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0093] 可选的，所述可饲用辅料包括饲料添加剂或饲料常用的载体、粘结剂、抗结块剂、稳定剂、乳化剂、稀释剂、溶媒或它们的组合。
[0094] 本发明的“载体”是指能够承载活性成分，改善其分散性，并有良好的化学稳定性和吸附性的可饲用物质，分为有机载体和无机载体。所述的有机载体般是含粗纤维多的物料，包括但不限于玉米粉、玉米芯粉、麦麸、稻壳粉、脱脂米糠、统糠、玉米秸秆粉、花生壳粉等。所述的无机载体一般是矿物质，主要分为钙盐类和硅的氧化物类，用于微量元素预混料的制作，包括但不限于碳酸钙、硅酸盐、蛭石、沸石、海泡石等。
[0095] 本发明涉及的“稀释剂”是指将添加剂原料均匀分布于物料中，将高浓度的添加剂原料稀释为低浓度的预混剂或预混料的物质，可将微量成分彼此分开，减少活性成分之间的相互反应，以增加活性成分的稳定性但不影响有关物质的物化性质。稀释剂的种类分为有机稀释剂和无机稀释剂，常见的有机稀释剂包括但不限于玉米粉、去胚玉米粉、右旋糖(葡萄糖)、蔗糖、带有麸皮的粗小麦粉、炒大豆粉、次粉、玉米蛋白粉等，常用的无机稀释剂包括但不限于石灰石、磷酸二氢钙、贝壳粉、高岭土(白陶土)、食盐和硫酸钠。
[0097] 本发明涉及的“媒介物”是指溶解或分散固体所需的溶剂，包括但不限于水、乙醇、甘油等。
[0098] 进一步的，所述的饲用组合物包含附加的动物饲料添加剂，所述的附加的动物饲料添加选自营养性饲料添加剂、一般性饲料添加剂或药物饲料添加剂。
[0099] 具体的，所述的营养性饲料添加剂包括但不限于氨基酸、氨基酸盐及其类似物、维生素及类维生素、矿物元素及其络(螯)合物、微生物酶制剂或非蛋白氮；所述的一般性饲料添加剂包括但不限于生长促进剂、驱虫保健剂、调味和诱食剂、饲料调质剂、饲料调制剂、饲料贮藏剂和中草药添加剂；所述的药物饲料添加剂包括但不限于具有预防动物疾病、促进动物生长作用并可在饲料中长期添加使用而掺入载体或稀释剂的兽药预混合物质。
[0100] 进一步的，所述的饲用组合物可包含饲料原料，所述的饲料原料选自非饲料添加剂的可用于加工制作饲料的动物、植物、微生物或矿物等饲用物质。
[0101] 在一些实施方案中，所述饲用组合物为添加剂预混合饲料、浓缩饲料、配合饲料或精料补充料。
[0102] 所述的饲料添加剂预混合饲料，是指以矿物质微量元素、维生素、微生物、氨基酸中任何两类或两类以上的营养性饲料添加剂为主，与本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物或其他饲料添加剂、载体和(或)稀释剂按照一定比例配制的均匀混合物，其中营养性饲料添加剂的含量能够满足其适用动物特定生理阶段的基本营养需求，在配合饲料、精料补充料或动物饮用水中的添加量不低于0.1％且不高于10％。
[0104] 所述的浓缩饲料是指主要有蛋白质、矿物质和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
[0105] 所述的配合饲料是指根据养殖动物营养需要，将多种饲料原料和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
[0106] 所述的精料补充料是指为补充草食动物的营养，将多种饲料原料和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
[0108] 图1是混合型颗粒饲料添加剂的制备工艺流程图，*表示关键控制点。具体实施方式：
[0109] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例对本发明的化合物、组合物及应用进行进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
[0110] 一、丁酰谷氨酸衍生物的制备：
[0111] 实施例1丁酰谷氨酸
[0112]
[0113] 2L三口烧瓶中，依次加入L-谷氨酸200.34g(1.36mol,1eq)、4M的NaOH水溶液850mL(136.00g,3.40mol,2.5eq)，室温下搅拌0.5小时后滴加丁酸酐215.44g(1.36mol,1eq.)，然后再滴加4M的NaOH水溶液调节至pH8～9，TLC监控反应至终点。反应液中滴加浓盐酸调节至pH2～3后，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机相。有机相经饱和食盐水洗涤(1L×3)后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品为无色透明液体，并冷却至0℃析晶，抽滤，滤渣用正庚烷洗涤(100mL×3)，40℃下真空干燥过夜得产物(丁酰谷氨酸)为白色固体，产量237.97g，收率为79.86％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:216[M-H]-；1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm)0.85(t,
3H),1.51(m,2H),1.76(m,1H),1.95(m,1H),2.09(t,2H),2.26(t,2H),4.19(td,1H),8.02(d,1H),12.34(s,2H)。
3H),1.51(m,2H),1.76(m,1H),1.95(m,1H),2.09(t,2H),2.26(t,2H),4.19(td,1H),8.02(d,1H),12.34(s,2H)。
[0114] 实施例2N-丁酰基-L-谷氨酸二乙酯
[0115]
[0116] 步骤1：L-谷氨酸双乙酯盐酸盐的合成
[0117] 向1000mL单口瓶中加入无水乙醇320mL(5.48mol，40eq)，冷却至零下10℃，向反应体系中缓慢滴加二氯亚砜28mL(378.92mmol，2.8eq)。滴加完毕，反应液在恒温零下10℃下搅拌反应1小时，再向反应体系中加入L-谷氨酸20.08g(136.48mmol，1eq)。反应液在室温下搅拌2小时，随后升温至80℃反应，TLC监控反应至终点。反应液减压浓缩除去溶剂，于冰箱冷却析晶，加入乙酸乙酯(150mL×3)洗涤后抽滤分离，干燥得到产物(L-谷氨酸双乙酯盐酸+ 1盐)为白色固体25.44g，收率77.76％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:204[M-Cl] ；HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)1.20(t,3H),1.25(t,3H),2.19(m,2H),2.58(m,2H),4.12(m,3H),4.24(q,2H).[0118] 步骤2：N-丁酰基-L-谷氨酸二乙酯的合成
[0119] 称取25.44g(106.13mmol,1eq)L-谷氨酸双乙酯盐酸盐于500mL单口瓶中，加入150mL二氯甲烷溶解，再加入26.93g(266.13mmol,2.5eq)三乙胺，冷却至0℃，随后17.07g(160.21mmol,1.5eq)丁酰氯溶于50mL二氯甲烷中，缓慢滴加使反应体系温度在0℃左右，滴加完毕后，于0℃搅拌1小时，随后室温反应2小时，停止反应。向反应体系加入100mL水猝灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相依次用水(300mL×3)和饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压浓缩得N-丁酰基-L-谷氨酸二乙酯为无色液体，产量16.00g，收率55.36％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:274.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)0.97(t,3H),1.26(t,3H),1.30(t,3H),1.68(m,2H),2.00(m,
2H),2.21(m,3H),2.40(m,2H),4.14(q,2H),4.21(q,2H),4.62(td,1H),6.19(d,1H)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)0.97(t,3H),1.26(t,3H),1.30(t,3H),1.68(m,2H),2.00(m,
2H),2.21(m,3H),2.40(m,2H),4.14(q,2H),4.21(q,2H),4.62(td,1H),6.19(d,1H)。
[0120] 实施例3N-丁酰基-L-谷氨酸双正丁酯
[0121]
[0122] 步骤1：L-谷氨酸双正丁酯盐酸盐的合成
[0123] 向1000mL单口瓶中加入正丁醇403.03g(5.44mol，40eq)，冷却至零下10℃，向反应体系中缓慢滴加二氯亚砜45.28g(380.62mmol，2.8eq)。滴加完毕，反应液在恒温零下10℃下搅拌反应1小时，再向反应体系中加入L-谷氨酸20.00g(135.93mmol，1eq)。反应液在室温下搅拌2小时，随后升温至85℃反应，TLC监控反应至终点。反应液减压浓缩除去溶剂，于冰箱冷却析晶，加入乙酸乙酯(150mL×3)洗涤后抽滤分离，干燥得到产物(L-谷氨酸双正丁酯盐酸盐)为白色固体22.06g，收率62.33％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:260.1[M-Cl]+。
[0124] 步骤2：N-丁酰基-L-谷氨酸双正丁酯的合成
[0125] 称取22.00g(74.37mmol,1eq)L-谷氨酸双正丁酯盐酸盐于500mL单口瓶中，加入150mL二氯甲烷溶解，再加入18.81g(185.93mmol,2.5eq)三乙胺，冷却至0℃，随后11.89g(111.56mmol,1.5eq)丁酰氯溶于50mL二氯甲烷中，缓慢滴加使反应体系温度在0℃左右，滴加完毕后，于0℃搅拌1小时，随后室温反应2小时，停止反应。向反应体系加入100mL水猝灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相依次用水(300mL×3)和饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压浓缩得N-丁酰基-L-谷氨酸双正丁酯为无色液体，产量14.11g，收率57.58％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:330.3[M+H]+。
[0126] 实施例4N-丁酰基-D-谷氨酸双正丁酯
[0127]
[0128] 制备过程同实施例2。
[0129] 步骤1所用谷氨酸为D-谷氨酸，反应产物为白色固体，产量为20.27g，收率为57.28％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:260.0[M-Cl]+。
[0130] 步骤2的反应产物N-丁酰基-D-谷氨酸双正丁酯为无色液体，产量为14.48g，收率为59.11％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:330.4[M+H]+。
[0131] 实施例5N-丁酰基-L-谷氨酸双正己酯
[0132]
[0133] 步骤1：L-谷氨酸双正己酯盐酸盐的合成
[0134] 向1000mL单口瓶中依次加入正己醇41.67g(407.8mmol，3.0eq)和甲苯400mL，冷却至零下10℃，向反应体系中缓慢滴加二氯亚砜45.28g(380.62mmol，2.8eq)。滴加完毕，反应液在恒温零下10℃搅拌反应1.5小时，再向反应体系中加入L-谷氨酸20.00g(135.93mmol，1eq)。反应液在室温下搅拌2小时，随后升温至85℃反应，TLC监控反应至终点。反应液减压浓缩除去溶剂，于冰箱冷却析晶，加入乙酸乙酯(150mL×3)洗涤后抽滤分离，干燥得到产物为白色固体(L-谷氨酸双正己酯盐酸盐)32.88g，收率68.74％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:
316.4[M-Cl]+。
316.4[M-Cl]+。
[0135] 步骤2：N-丁酰基-L-谷氨酸双正己酯的合成
[0136] 称取22.00g(62.52mmol,1.0eq)L-谷氨酸双正己酯盐酸盐于1000mL单口瓶中，加入200mL二氯甲烷溶解，再加入三乙胺15.82g(156.29mmol,2.5eq)，冷却至0℃，随后9.99g(93.77mmol,1.5eq)丁酰氯溶于50mL二氯甲烷中，缓慢滴加使反应体系温度在0℃左右，滴加完毕后，于0℃搅拌1小时，随后室温反应，TLC监控反应至反应终点。向反应体系加入100mL水猝灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相依次用水(400mL×3)和饱和食盐水(400mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压浓缩得N-丁酰基-L-谷氨酸双正己酯为无色液体，产量14.98g，收率62.17％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:
386.6[M+H]+。
386.6[M+H]+。
[0137] 实施例6N-丁酰基-L-谷氨酸双正辛酯
[0138]
[0139] 制备方案同实施例4。
[0140] 步骤1中依次投入的原料是正辛醇53.11g(407.8mmol，3.0eq)、甲苯420mL、二氯亚砜45.28g(380.62mmol，2.8eq)和L-谷氨酸20.00g(135.93mmol，1eq)，产物L-谷氨酸双正辛酯盐酸盐为灰色固体，产量38.76g，收率69.89％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:372.5[M-Cl]+。
[0141] 步骤2中依次投入的原料是L-谷氨酸双正辛酯盐酸盐22.00g(53.92mmol,1.0eq)、300mL二氯甲烷、三乙胺13.64g(134.80mmol,2.5eq)和8.62g(80.88mmol,1.5eq)丁酰氯，产物N-丁酰基-L-谷氨酸双正辛酯为淡黄色油状物，产量为16.96g，收率71.20％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:442.4[M-H]+。
[0142] 实施例7N-丁酰基-L-谷氨酸双月桂酯
[0143]
[0144] 制备方案同实施例4。
[0145] 步骤1中依次投入的原料是月桂醇53.19g(285.46mmol，2.1eq)、四氢呋喃420mL、二氯亚砜45.28g(380.62mmol，2.8eq)和L-谷氨酸20.00g(135.93mmol，1eq)，产物L-谷氨酸双月桂酯盐酸盐为白色固体，产量41.48g，收率58.65％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:484.9[M-Cl]+。
[0146] 步骤2中依次投入的原料是L-谷氨酸双月桂酯盐酸盐22.00g(42.29mmol,1.0eq)、300mL二氯甲烷、三乙胺10.70g(105.72mmol,2.5eq)和6.76g(63.43mmol,1.5eq)丁酰氯，产物N-丁酰基-L-谷氨酸双月桂酯为黄色油状物，产量为12.80g，收率54.67％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:554.9[M-H]+。
[0147] 实施例8N-丁酰基-L-谷氨酸双棕榈酯
[0148]
[0149] 制备方案同实施例4。
[0150] 步骤1中依次投入的原料是棕榈醇79.75g(328.96mmol，2.1eq)、四氢呋喃450mL、二氯亚砜45.28g(380.62mmol，2.8eq)和L-谷氨酸20.00g(135.93mmol，1.0eq)，产物L-谷氨酸双棕榈酯盐酸盐为淡黄色固体，产量60.06g，收率63.51％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:583.1[M-Cl]+。
[0151] 步骤2中依次投入的原料是L-谷氨酸双棕榈酯盐酸盐22.00g(34.79mmol,1.0eq)、300mL二氯甲烷、三乙胺8.80g(86.96mmol,2.5eq)和5.56g(52.18mmol,1.5eq)丁酰氯，产物为黄色固体，产量N-丁酰基-L-谷氨酸双棕榈酯为11.27g，收率48.63％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:667.1[M-H]+。
[0152] 实施例9N-丁酰基-L-谷氨酸单乙酯
[0153]
[0154] 步骤1：L-谷氨酸单乙酯的制备
[0155] L-谷氨酸50.10g(340.52mmol,1.0eq)溶于乙醇473.4g(10.28mol,30.2eq)中，冷却至0℃，滴加浓硫酸46.00g(469.01mmol,1.4eq)，滴加完毕，自然冷却至室温反应过夜，TLC监控反应至终点。反应液冷却至0～5℃，滴加三乙胺至pH7～8，滴加完毕室温下继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇水溶液(乙醇/水(v:v)＝4:1，250mL)重结晶后抽滤，滤渣在40℃下真空干燥过夜得产物L-谷氨酸单乙酯为白色固体，产量43.00g，收率为72.08％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:176[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.16(t,3H),2.07(m,2H),2.47(m,2H)),3.68(t,1H),4.14(q,2H),4.08(q,2H)。
[0156] 步骤2：N-丁酰基-L-谷氨酸单乙酯的制备
[0157] 在10mL冰乙酸中加入L-谷氨酸单乙酯2.01g(11.47mmol,1.0eq)，搅拌使溶解，继续加入丁酸酐2.20g(13.91mmol,1.2eq)，室温下搅拌反应过夜，TLC监控反应至终点。反应液减压浓缩除去反应溶剂得淡黄色油状物，经反向硅胶柱层析(甲醇/水(v:v)＝4:1)的产物N-丁酰基-L-谷氨酸单乙酯为无色油状物，产量为1.98g，收率为70.36％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:244.4[M-H]-。
[0158] 实施例10N-丁酰基-L-谷氨酸单丁酯
[0159]
[0160] 制备方法同实施例8。
[0161] 步骤1依次投入的原料是L-谷氨酸50.10g(340.52mmol,1.0eq)、正丁醇640.0g(8.51mol,25.0eq)和浓硫酸46.00g(469.01mmol,1.4eq)，产物L-谷氨酸单丁酯为白色固体，产量为60.0g，收率为73.10％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:204.1[M+H]+。
[0162] 步骤2依次投入的原料是冰乙酸20mL、L-谷氨酸单丁酯5.01g(24.60mmol,1.0eq)和丁酸酐4.67g(29.52mmol,1.2eq)，后处理中反向硅胶柱层析(甲醇/水(v:v)＝9:2)的产物N-丁酰基-L-谷氨酸单丁酯为无色油状物，产量为4.49g，收率为66.77％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:272.2[M-H]-。
[0163] 实施例11N-丁酰基-L-谷氨酸单辛酯
[0164]
[0165] 制备方法同实施例8。
[0166] 步骤1依次投入的原料是N,N-二甲基甲酰胺300mL、L-谷氨酸50.10g(340.52mmol,1.0eq)、正辛醇53.21g(408.62mmol,1.2eq)和浓硫酸46.80g(476.72mmol,1.4eq)，产物L-谷氨酸单辛酯为白色固体，产量为61.41g，收率为69.54％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:260.3[M+H]+。
[0167] 步骤2依次投入的原料是冰乙酸20mL、L-谷氨酸单辛酯5.01g(19.28mmol,1.0eq)和丁酸酐3.66g(23.14mmol,1.2eq)，后处理中反向硅胶柱层析(甲醇/水(v:v)＝5:1)的产物N-丁酰基-L-谷氨酸单辛酯为白色固体，产量为3.54g，收率为55.70％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:328.2[M-H]-。
[0168] 实施例12N-丁酰基-L-谷氨酸单月桂酯
[0169]
[0170] 制备方法同实施例8。
[0171] 步骤1依次投入的原料是N,N-二甲基甲酰胺300mL、L-谷氨酸50.00g(339.84mmol,1.0eq)、月桂醇75.99g(407.80mmol,1.2eq)和浓硫酸46.7g(475.8mmol,1.4eq)，产物L-谷氨酸单月桂酯为淡黄色固体，产量为62.5g，收率为58.3％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:316.2[M+H]+。
[0172] 步骤2依次投入的原料是冰乙酸20mL、L-谷氨酸单月桂酯5.00g(15.85mmol,1.0eq)和丁酸酐3.01g(19.02mmol,1.2eq)，后处理中反向硅胶柱层析(甲醇/水(v:v)＝5:
1)的产物N-丁酰基-L-谷氨酸单月桂酯为白色固体，产量为4.12g，收率为67.40％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:384.3[M-H]-。
1)的产物N-丁酰基-L-谷氨酸单月桂酯为白色固体，产量为4.12g，收率为67.40％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:384.3[M-H]-。
[0173] 实施例13N-丁酰基-L-谷氨酸单棕榈酯
[0174]
[0175] 制备方法同实施例8。
[0176] 步骤1依次投入的原料是N,N-二甲基甲酰胺300mL、L-谷氨酸50.00g(339.84mmol,1.0eq)、棕榈醇98.87g(407.80mmol,1.2eq)和浓硫酸46.7g(475.8mmol,1.4eq)，产物L-谷氨酸单棕榈酯为淡黄色固体，产量为76.0g，收率为60.2％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:372.3[M+H]+。
[0177] 步骤2依次投入的原料是冰乙酸30mL、L-谷氨酸单棕榈酯5.00g(13.46mmol,1.0eq)和丁酸酐2.55g(16.15mmol,1.2eq)，后处理中反向硅胶柱层析(甲醇/水(v:v)＝6:
1)的产物为白色固体，产量N-丁酰基-L-谷氨酸单棕榈酯为3.1g，收率为52.1％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:440.4[M-H]-。
1)的产物为白色固体，产量N-丁酰基-L-谷氨酸单棕榈酯为3.1g，收率为52.1％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:440.4[M-H]-。
[0178] 饲用组合物制备方法：
[0179] 实施例1～13的丁酰谷氨酸衍生物分别与相应的辅料混合制备相应的混合型颗粒饲料添加剂。
[0180] 1.材料
[0181] 原料：实施例1～实施例13的任一种丁酰谷氨酸衍生物、丁酰谷氨酸、丁酸、谷氨酸；
[0182] 载体：玉米淀粉；
[0183] 粘合剂：1.3％羟丙基甲基纤维素水溶液。
[0184] 2.产品配方
[0185] 表1丁酰谷氨酸衍生物的混合型颗粒饲料添加剂的配方
[0186]
[0187]
[0188] 3.生产工艺
[0189] 本发明涉及的混合型颗粒饲料添加剂的生产工艺以下结合图1进行说明。
[0190] 原料供应：广州英赛特生物技术有限公司研发中心，经品控部检验为合格产品，纯度≥99％。
[0191] 辅料采购：从合格供应商处采购辅料，辅料到厂后抽样，经检验合格方能入库，存放备用，此过程为关键控制点，必须严格把控辅料质量。
[0192] 生产领料、称量：根据产品配方的比例，对原料和辅料载体依次称重和复核，对产生的废弃物(包装袋)统一存放、处理。
[0193] 混合：将原料和辅料投入混合机组混合均匀，此步骤为关键控制点，必须严格控制混合时间，定期对混合均匀度进行验证。混合机配有脉冲除尘器减少粉尘。
[0194] 制粒：将原料和辅料混合后的产品与1.3％羟丙基甲基纤维素水溶液按照100:35的质量比例投入制粒机内，启动混合及切刀运行3-5min，物料制粒好以后进入流化床进行干燥，30min后过16目筛网。
[0195] 包装和检验：根据包装规格进行称重打包，存入成品仓，标识生产批次和检验状态等信息，每一生产批次至少抽检两份样品送化验室进行出厂检验和留样。检验合格后方能出厂。由此得到各混合型颗粒饲料添加剂。
[0196] 生产设备清洗：每一批产品生产完毕，必须对生产区域进行清洁。当更换生产品种时，必须对生产设备进行载体运转除杂，防止交叉污染。
[0197] 二、动物养殖试验：
[0198] 实施例A不同饲料添加剂在肉鸡料中的应用效果
[0199] 试验采用单因子随机设计，选择22日龄、平均体重145g、体重相近的三黄羽肉鸡480只，随机分为4个处理组，每组6个重复，公母各半，每个重复20只三黄羽肉鸡。试验前对鸡舍及器具进行消毒。试验期在同一鸡舍同一饲养管理条件下进行进行笼养。基础日粮以玉米-豆粕为主，整个饲养过程不额外添加其它抗氧化成分及促生长剂。各试验组分别为对照组、试验1～3组。其中对照组仅给与基础日粮，试验1～3组分别在基础日粮中添加
2000ppm的本发明提供的混合型颗粒饲料添加剂对照品1(谷氨酸)、对照品2(丁酸)和产品1(丁酰谷氨酸)。试验期共20天，试验鸡自由饮水和采食，日喂料2次。以每个重复为单位，于
42日龄称重(停料12h、不停水)，统计试验鸡耗料量，计算各组试验鸡的平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)和料肉比(FCR)。试验数据采用SPSS18软件进行统计分析，先对数据作单因素方差分析(ANOVA)，若处理间差异显著，再用Duncan's法进行多重比较，显著性水平为0.05。试验结果以“平均值±标准误”表示，试验结果如表3所示。从结果可知，试验1组和试验2组试验鸡的平均日采食量和平均日增重均有不同程度的提高，但是料肉比下降不明显；试验3组的试验鸡的平均日采食量与对照组相似，平均日增重有提高，料肉比下降了5.26％。
2000ppm的本发明提供的混合型颗粒饲料添加剂对照品1(谷氨酸)、对照品2(丁酸)和产品1(丁酰谷氨酸)。试验期共20天，试验鸡自由饮水和采食，日喂料2次。以每个重复为单位，于
42日龄称重(停料12h、不停水)，统计试验鸡耗料量，计算各组试验鸡的平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)和料肉比(FCR)。试验数据采用SPSS18软件进行统计分析，先对数据作单因素方差分析(ANOVA)，若处理间差异显著，再用Duncan's法进行多重比较，显著性水平为0.05。试验结果以“平均值±标准误”表示，试验结果如表3所示。从结果可知，试验1组和试验2组试验鸡的平均日采食量和平均日增重均有不同程度的提高，但是料肉比下降不明显；试验3组的试验鸡的平均日采食量与对照组相似，平均日增重有提高，料肉比下降了5.26％。
[0200] 表3不同饲料添加剂对肉鸡生产性能影响结果
[0201] 供试品 试验数量 ADFI(g) ADG(g) FCR对照组 - 20*6 623.00±9.24 205.00±4.80 3.04±0.05
试验1组 对照品1 20*6 678.50±9.14 226.33±2.86 3.00±0.03
试验2组 对照品2 20*6 663.83±10.60 220.00±3.18 3.02±0.01
试验3组 产品1 20*6 623.50±13.63 216.33±2.24 2.88±0.02
试验1组 对照品1 20*6 678.50±9.14 226.33±2.86 3.00±0.03
试验2组 对照品2 20*6 663.83±10.60 220.00±3.18 3.02±0.01
试验3组 产品1 20*6 623.50±13.63 216.33±2.24 2.88±0.02
[0202] 实施例B丁酰谷氨酸衍生物在肉鸡料中的应用效果
[0203] 试验采用单因子随机设计，选择22日龄、平均体重153g、体重相近的三黄羽肉鸡1680只，随机分为14个处理组，每组6个重复，公母各半，每个重复20只三黄羽肉鸡。试验前对鸡舍及器具进行消毒。试验期在同一鸡舍同一饲养管理条件下进行进行笼养。基础日粮以玉米-豆粕为主，整个饲养过程不额外添加其它抗氧化成分及促生长剂。各试验组分别为对照组、试验1～13组。其中对照组仅给与基础日粮，试验1～13组分别在基础日粮中添加
2000ppm的本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物的混合型颗粒饲料添加剂产品1～13。试验期共
20天，试验鸡自由饮水和采食，日喂料2次。以每个重复为单位，统计试验鸡腹泻率；于42日龄称重(停料12h、不停水)，统计试验鸡耗料量，计算各组试验鸡的平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)和料肉比(FCR)。试验数据采用SPSS18软件进行统计分析，先对数据作单因素方差分析(ANOVA)，若处理间差异显著，再用Duncan's法进行多重比较，显著性水平为
0.05。试验结果以“平均值±标准误”表示，试验结果如表4所示。从结果可知，与空白对照组相比，丁酰谷氨酸产品可提高试验鸡的采食量但不显著，而丁酰谷氨酸衍生物对实验鸡的平均日采食量无影响；丁酰谷氨酸及其衍生物在对试验鸡的采食量无影响的前提下可显著的提高试验鸡的平均日增重并使料肉比降低了4.6％～13.7％，同时试验鸡的腹泻率得到了有效的控制。
2000ppm的本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物的混合型颗粒饲料添加剂产品1～13。试验期共
20天，试验鸡自由饮水和采食，日喂料2次。以每个重复为单位，统计试验鸡腹泻率；于42日龄称重(停料12h、不停水)，统计试验鸡耗料量，计算各组试验鸡的平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)和料肉比(FCR)。试验数据采用SPSS18软件进行统计分析，先对数据作单因素方差分析(ANOVA)，若处理间差异显著，再用Duncan's法进行多重比较，显著性水平为
0.05。试验结果以“平均值±标准误”表示，试验结果如表4所示。从结果可知，与空白对照组相比，丁酰谷氨酸产品可提高试验鸡的采食量但不显著，而丁酰谷氨酸衍生物对实验鸡的平均日采食量无影响；丁酰谷氨酸及其衍生物在对试验鸡的采食量无影响的前提下可显著的提高试验鸡的平均日增重并使料肉比降低了4.6％～13.7％，同时试验鸡的腹泻率得到了有效的控制。
[0204] 表4丁酰谷氨酸衍生物对肉鸡生产性能影响结果
[0205]
[0206]
[0207] 实施例C丁酰谷氨酸衍生物在猪料中的应用研究
[0208] 体重相近的65日龄杜长大三元杂瘦肉型小猪390头，随机分成13个处理组，每组3个重复，公母各半，每组10头。试验前对猪圈及器具进行消毒。试验期在同一猪圈同一饲养管理条件下分栏圈养。试验期间，以试验猪自由采食和饮水，日喂料2次。各试验组分别为对照组和试验1～12组。其中，对照组仅给与基础日粮，试验1～12组分别给予分别在基础日粮中添加2500ppm的本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物的混合型颗粒饲料添加剂产品1～13。整个饲养过程各试验组不额外添加其它抗氧化成分及促生长剂。试验周期28天，以每个重复为单位，统计试验猪的生产性能，分别为平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)、料肉比(FCR)和腹泻率。试验结果如表5所示。试验数据采用SPSS18软件进行统计分析，先对数据作单因素方差分析(ANOVA)，若处理间差异显著，再用Duncan's法进行多重比较，显著性水平为0.05。试验结果以“平均值±标准误”表示，试验结果如表5所示。从结果可知，给与丁酰谷氨酸衍生物的试验组与对照组相比，试验猪的采食量没有受到显著影响，但是平均日增重显著的提高的同时料肉比下降了7.6％～12.5％，另外腹泻率下降了10.0％～30.9％。
[0209] 表5丁酰谷氨酸衍生物对猪的生产性能影响
[0210] 供试品 试验数量 ADFI(kg) ADG(kg) FCR 腹泻率/％对照组 - 10*3 11.87±0.32 4.51±0.08 2.63±0.02 32.33±1.45
试验1组 产品2 10*3 12.73±0.33 5.23±0.06 2.43±0.03 27.00±0.58
试验2组 产品3 10*3 12.40±0.26 5.23±0.12 2.37±0.01 26.00±0.58
试验3组 产品4 10*3 12.77±0.20 5.42±0.09 2.36±0.01 25.00±0.58
试验4组 产品5 10*3 12.53±0.32 5.42±0.16 2.31±0.01 23.00±0.58
试验5组 产品6 10*3 12.53±0.27 5.45±0.15 2.30±0.02 22.00±0.58
试验6组 产品7 10*3 12.43±0.43 5.40±0.21 2.30±0.01 19.33±0.33
试验7组 产品8 10*3 12.500.38 5.40±0.19 2.31±0.01 19.00±0.58
试验8组 产品9 10*3 12.70±0.26 5.16±0.13 2.46±0.02 27.00±0.58
试验9组 产品10 10*3 12.60±0.66 5.19±0.25 2.43±0.01 26.00±0.58
试验10组 产品11 10*3 12.33±0.34 5.22±0.12 2.42±0.01 24.00±0.58
试验11组 产品12 10*3 12.27±0.22 5.24±0.09 2.36±0.02 23.00±0.58
试验12组 产品13 10*3 12.47±0.61 5.33±0.26 2.34±0.01 22.00±0.58
试验1组 产品2 10*3 12.73±0.33 5.23±0.06 2.43±0.03 27.00±0.58
试验2组 产品3 10*3 12.40±0.26 5.23±0.12 2.37±0.01 26.00±0.58
试验3组 产品4 10*3 12.77±0.20 5.42±0.09 2.36±0.01 25.00±0.58
试验4组 产品5 10*3 12.53±0.32 5.42±0.16 2.31±0.01 23.00±0.58
试验5组 产品6 10*3 12.53±0.27 5.45±0.15 2.30±0.02 22.00±0.58
试验6组 产品7 10*3 12.43±0.43 5.40±0.21 2.30±0.01 19.33±0.33
试验7组 产品8 10*3 12.500.38 5.40±0.19 2.31±0.01 19.00±0.58
试验8组 产品9 10*3 12.70±0.26 5.16±0.13 2.46±0.02 27.00±0.58
试验9组 产品10 10*3 12.60±0.66 5.19±0.25 2.43±0.01 26.00±0.58
试验10组 产品11 10*3 12.33±0.34 5.22±0.12 2.42±0.01 24.00±0.58
试验11组 产品12 10*3 12.27±0.22 5.24±0.09 2.36±0.02 23.00±0.58
试验12组 产品13 10*3 12.47±0.61 5.33±0.26 2.34±0.01 22.00±0.58
[0211] 实施例D丁酰谷氨酸衍生物在肉鸭料中的应用效果
[0212] 试验采用单因子随机设计，选择20日龄、平均体重1300g、体重相近的樱桃谷肉鸭1560只，随机分为13个处理组，每组6个重复，公母各半，每个重复20只。试验前对鸭舍及器具进行消毒。试验期在同一鸭舍同一饲养管理条件下进行进行笼养。基础日粮以玉米-棉籽粕为主，整个饲养过程不额外添加其它抗氧化成分及促生长剂。各试验组分别为对照组、试验1～12组。其中对照组仅给与基础日粮，试验1～12组分别在基础日粮中添加2000ppm的本发明提供的丁酰谷氨酸衍生物的混合型颗粒饲料添加剂产品2～13。试验期共28天，试验鸭自由饮水和采食，日喂料2次。以每个重复为单位，于48日龄称重(停料12h、不停水)，统计试验鸭耗料量，计算各组试验鸭的平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)和料肉比(FCR)。试验数据采用SPSS18软件进行统计分析，先对数据作单因素方差分析(ANOVA)，若处理间差异显著，再用Duncan's法进行多重比较，显著性水平为0.05。试验结果以“平均值±标准误”表示，试验结果如表6所示。从结果可知，丁酰谷氨酸衍生物对生活在相同饲养条件下的肉鸭的生产性能的改变与对照组相比是非常显著的，表现在平均日增重的显著提高和料肉比的显著下降方面，说明丁酰谷氨酸衍生物添加在肉鸭的基础日粮中能够显著的提高饲料的的转化率。
[0213] 表6丁酰谷氨酸衍生物对肉鸭生产性能的影响结果
[0214]
[0215]
[0216] 实施例E丁酰谷氨酸衍生物在水产料中的应用
[0217] (1)试验材料
[0218] 试验用鱼：所用试验鱼为草鱼，当年鱼种，由广东省惠州市大丰鱼种场。健康活泼、规格一致的草鱼种在大网箱中(4×2×1.5m3)饲养4周后才用于正式养殖试验，实验体系为浮性小网箱(规格1.1×1.1×1.1m3)，每个小网箱均置有一个充气头，每天24h充气。小网箱与暂养网箱均置于试验场一个3500m2的池塘中，池塘水深～1.5m，池塘水为充分曝气底下水。试验时，将饥饿1d的青鱼624尾随机分成13组，每组设4个重复，每个重复放12尾鱼，整体称重后随机放入52个网箱中，分别饲喂不同的试验饲料。
[0219] 试验饲料：试验用饲料按表7配方配自行配制，不同试验组按表8分别加入相同剂量的不同的丁酰谷氨酸衍生物。所用饲料原料经超微粉碎后通过江苏牧羊膨化机组制成粒径3mm浮性膨化饲料，出模温度130℃，通过喷油设备外喷3％豆油，阴凉处密封保存备用。
[0220] 表7试验用草鱼饲料配方及化学成分(％wt.)
[0221] 原料组成 含量(％) 原料组成 含量(％)鱼粉 9.0 豆油 3.0
肠衣粉 3.0 磷脂菜粕 9.0
豆粕 12.0 谷朊粉 4.0
菜粕 12.0 血球粉 2.0
味精蛋白 3.0 Vc-磷酸酯 0.1
次粉 12.6 磷酸二氢钙 1.8
面粉 17.0 氯化胆碱 0.2
膨润土 0.70 多维 0.1
米糠 10.0 微矿预混剂 0.5
肠衣粉 3.0 磷脂菜粕 9.0
豆粕 12.0 谷朊粉 4.0
菜粕 12.0 血球粉 2.0
味精蛋白 3.0 Vc-磷酸酯 0.1
次粉 12.6 磷酸二氢钙 1.8
面粉 17.0 氯化胆碱 0.2
膨润土 0.70 多维 0.1
米糠 10.0 微矿预混剂 0.5
[0222] 表8丁酰谷氨酸衍生物的促生长试验分组
[0223]
[0224]
[0225] (2)试验方法
[0226] 试验管理：试验采用人工限食投喂，投食量每周调整一次，每组投喂水平(按初始体重)完全一致，每天投喂两次(7:30及15:00)。试验为期8周。试验期间定时对水质进行监控，养殖全程水温26.88±3.08℃、DO>5.0mg O L-1、pH 7.8、氨氮<0.50mg N L-1、亚硝酸盐氮<0.05mg N L-1。
[0227] 参数统计：试验时，停喂1d后对各网箱鱼进行整体称重，计算其增重率(WG,％)、饲料系数(FCR)和存活率(SR,％)。计算公式如下：
[0228] 增重率(WG，％)＝100×(平均末重－平均初重)/平均初重；
[0229] 饲料系数(FCR)＝摄食量/鱼体增重；
[0230] 存活率(SR，％)＝100×试验结束时鱼数量/试验开始时鱼数量。
[0231] (3)试验结果
[0232] 丁酰谷氨酸衍生物的促生长试验结果见表9。结果显示添加了丁酰谷氨酸衍生物的试验组在增重和饲料系数方面均优于不添加丁酰谷氨酸衍生物的空白对照组，具有明显的促生长效应。
[0233] 表9丁酰谷氨酸衍生物在水产料中的应用试验结果
[0234]
[0235]
[0236] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不能因此而理解为对本发明的专利范围的限制，还可能是在本发明范围内以及同一发明构思内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。
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