【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、各種の痒みを伴う疾患における痒みの治療に有用なオピオイドκ受容体作動薬を含んでなる止痒剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】痒み（そう痒）は、皮膚特有の感覚で、
炎症を伴う様々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄生虫感染が原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性で起きることもある。

【０００３】痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価することが難しく、痒みの発現メカニズムはまだ十分に解明されていない。

【０００４】現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質としては、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン、オピオイドペプチドなどが知られている。 痒みとしての知覚は、これらの痒み刺激物質が表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路→視床→大脳皮質の順に達することで起こると考えられている（宮地良樹著、皮膚そう痒治療へのアプロ−チ、ｐ．２２、１９９６、先端医学社）。

【０００５】痒みは患者本人にとっては非常に不快な症状であり、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害となってくる。 痒みの治療には、まず第一に皮膚炎や原因となる基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚疾患の場合には、掻破によってその症状が悪化するため、痒みそのものに対する治療も同時に行う必要がある。 掻破は、それによって皮膚が傷つけられて皮膚のバリヤ−機能が障害されて、物理的刺激や化学的刺激に対する侵襲や細菌感染を受けやすくなるということで、
皮膚炎の最大の増悪因子となる。 また、皮膚表皮は薄く弱くなってしまうため、神経が過敏となって、さらに痒みを感じやすくなり、その結果、また掻破を繰り返すという悪循環に陥ることも多い。

【０００６】たとえば、就寝中に痒みを感じて皮膚を掻く時間は、健常人では全睡眠時間の０．１％に過ぎないものの、重症のアトピ−性皮膚炎患者では平均２４％にも達している。 仮に８時間睡眠とすると、約２時間も皮膚を掻きむしっていることになり、この就寝中の掻破がアトピ−性皮膚炎を増悪させ、アトピ−皮疹形成の一因になっていることが明らかになってきた（日経メディカル、１９９６年７月１０日号、ｐ１３）。

【０００７】このように、特に強い痒みを伴う皮膚疾患においては、そう痒を治療すること自体がそのまま根本治療にもつながると考えられる。

【０００８】そう痒が治療対象となる具体的な皮膚疾患としては、アトピ−性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、
疥癬、尋常性座瘡などが挙げられる。 また、そう痒を伴う内臓疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠が特に問題となる。

【０００９】このようなそう痒の治療には、内服剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギ−剤などが主に用いられ、また外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド外用剤、非ステロイド系抗消炎剤、カンフル、
メント−ル、フェノ−ル、サリチル酸、タ−ル、クロタミトン、カプサイシン、保湿剤（尿素、ヒルドイド、ワセリンなど）などが用いられる。 しかし内服剤の場合、
作用発現までに時間のかかることや、中枢神経抑制作用（眠気、倦怠感）、消化器系に対する障害などの副作用が問題となっている。 一方、外用剤の場合では、使用効果が十分でないことや特にステロイド外用剤では長期使用における副腎機能低下やリバウンドなどの副作用が問題となっている。

【００１０】また、オピオイドと痒みについては、オピオイドが鎮痛作用を有する一方で痒みのケミカルメディエ−タ−としても機能することが知られていた。 β−エンドルフィンやエンケファリンのような内因性オピオイドペプチドが痒みを起こすことが報告された（Ｂ．Ｆｊ
ｅｌｌｅｒＡｃｔａ，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏ
ｌ． ，６１（ｓｕｐｐｌ．９７），１−３４，１９８
１）のを始めとして、モルヒネやオピオイド化合物を硬膜外や髄腔内に投与した場合も副作用として痒みが惹起されることが明らかとなった（Ｊ．Ｈ．Ｊａｆｆｅ ａ
ｎｄ Ｗ． Ｒ． Ｍａｒｔｉｎ，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ
Ｇｉｌｍａｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ，Ｍａｃ
ｍｉｌｌａｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）。 その一方で、モルヒネの髄腔内投与によって惹起された痒みがモルヒネ拮抗薬であるナロキソンによって抑制されたこと（Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ，７８，８２−８３，１
９８２）や肝障害の胆汁鬱血患者で内因性オピオイドペプチドの上昇によって惹起された強い痒みが、オピオイド拮抗薬であるナルメフェンによって抑制されたこと（Ｊ．Ｒ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｓ．Ｌｏｓ
ｏｗｓｋｙ，Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ． ，２９７，１５０１−
１５０４，１９８８）も明らかとなり、統一的見解として、オピオイド系作動薬は痒みを惹起する作用があり、
逆にその拮抗薬には止痒作用があるとされた。 また最近でも、アトピ−性皮膚炎の子供の血清中のβ−エンドルフィン濃度が健常児のそれより有意に高いことが見いだされ、オピオイド拮抗薬がアトピ−性皮膚炎の痒みに有効であろうことが報告された（Ｓ．Ｇｅｏｒｇａｌａ
ｅｔ ａｌ． ，Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｓｃｉ． ，８，
１２５−１２８，１９９４）。

【００１１】このように、従来よりオピオイド系作動薬は痒みを惹起し、その拮抗薬が止痒剤としての可能性があるとされてきた。 しかし、オピオイド系拮抗薬を止痒剤として応用することは現在までのところ実用化されていない。 最近になってオピオイドκ受容体作動薬が痒みに対して有効であるとの報告がなされている（ＷＯ９８
／２３２９０、米国特許５７６００２３号）。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は止痒作用が速く、かつ強い、止痒剤の提供を目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述した問題を解決するために鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、一般式（Ｉ）

【００１４】

【化８】

¹は水素原子、炭素数２〜７のアルカノイル基を表し、Ｒ

²は炭素数２〜７のアルカノイル基を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤、一般式（II）

【００１５】

【化９】

５のアルキレンまたは炭素数２〜５のアルケニレンを表し、Ｒ

¹は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基または（炭素数３〜７のシクロアルキル）

−炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ

²は水酸基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表し、Ｒ

³は水素原子、水酸基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表し、

Ｒ

⁴は水素原子、フェニル基、フリル基、チエニル基、

またはピロリル基であり、ここで、前記のフェニル基、

フリル基、チエニル基、またはピロリル基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜

３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニル基からなる群から選ばれる置換基１〜５個で置換されてもよい］

で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤、一般式（III）

【００１６】

【化１０】

¹は水素原子またはメチル基を表し、Ｒ

²はシクロプロピルメチル基またはシクロブチルメチル基を表し、Ｒ

³は水素原子またはメチル基を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤、一般式（IV）

【００１７】

【化１１】

¹およびＲ

²はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基を表し、またはＲ

¹とＲ

²はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成する］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤、一般式（Ｖ）

【００１８】

【化１２】

トリフルオロメチル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）

−炭素数１〜４のアルキルオキシ基、およびカルボキシ−炭素数１〜４のアルキルオキシ基からなる群から選ばれる置換基１個以上で置換されてよく、Ｘはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インダニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、１−テトラロン−

６−イル基、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基、ピリジル基、フリル基、またはチエニル基を表し、このＸ

は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、およびスルホニルメチル基からなる群から選ばれる置換基１〜３個で置換されてよく、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または水酸基の保護基を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤、一般式（VI）

【００１９】

【化１３】

Ｘはフェニル基、ヘテロ環基（これらはハロゲン原子、

炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、メトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基１〜３個で置換されてよい。 ）、モノハロゲン化メチル基、ジハロゲン化メチル基、トリハロゲン化メチル基、シアノ基、ＣＯＲ

¹基、ＣＨ＝ＮＯＲ

²基、ＯＲ

²基、ＳＲ

²基、ＣＨ

₂ ＣＮ基、ＣＨ

₂ ＯＲ

²基、ＣＨ

₂ ＳＲ

²

基、ＣＨ

₂ Ｓ（Ｏ）Ｒ

²基、ＣＨ

₂ Ｓ（Ｏ）

₂ Ｒ

²基、ＣＨ

（Ｒ

² ）Ｒ

³基、ＣＨ

₂ Ｎ（Ｒ

² ）Ｒ

³基、ＣＨ

₂ ＮＲ

² ＯＨ

基、ＣＨ

₂ Ｎ（ＣＯＲ

² ）ＯＨ基、ＣＨ

₂ ＮＲ

² ＣＯＲ

³基、ＣＨ

₂ ＮＲ

² Ｓ（Ｏ）

₂ Ｒ

³基またはＣＨ

₂ ＯＣＯＲ

²

基を表し、（ここでＲ

¹は水素原子、水酸基、アミノ基、ＮＨＯＨ基、ＮＨＯＣＨ

₃基、ピリジルアミノ基、

ＮＨＮ（ＣＨ

₃ ）

₂基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、炭素数１〜４

のアルキル基または炭素数１〜４のアルキルチオ基を表し、Ｒ

²およびＲ

³はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基または炭素数７〜１１のフェニルアルキル基を表す。 ）、Ｘ

¹はフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、

ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基またはベンゾチエニル基を表し、これらはハロゲン原子、炭素数１

〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基およびメシル基からなる群から選ばれる置換基１〜３個で置換されてよい］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤、または一般式（VII）

【００２０】

【化１４】

・・・は二重結合または単結合を表し、二重結合の場合にはＡは水素原子を表し、単結合の場合にはＡ

は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基、オキソ基、またはＯＹ（このＹは水酸基の保護基である）を表し、Ａｒ

¹はフェニル基を表し、このフェニル基はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、（炭素数１

〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、および（炭素数１〜４のアルコキシ）−カルボニル−炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる置換基１個以上で置換されてよく、Ａｒ

²はフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、またはピリミジル基を表し、これらはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、およびスルホニルメチル基からなる群から選ばれる置換基１

個以上で置換されてよく、Ｒ

¹は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＯＹ（このＹは水酸基の保護基である）を表し、Ｒ

² 、Ｒ

³はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜７のアルキル基（１個以上の水酸基またはハロゲン原子により置換されてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、（炭素数１〜７のアルコキシ）

−フェニル基（ハロゲン原子で置換されてよい）、（炭素数１〜７のアルキル）−フェニル基、（炭素数１〜７

のアルキル）−ハロゲン化フェニル基、または（Ｃ

Ｈ

₂ ）

_n Ｘ−Ｒ

⁴ （ｎは１または２を表し、ＸはＯ、Ｎ

Ｈ、またはＳを表し、Ｒ

⁴は炭素数１〜３のアルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ

² 、Ｒ

³は結合した窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン環を形成し、形成された環は炭素数１〜３のアルキル基またはハロゲン原子により置換されていてもよく、ただしＡｒ２がフェニル基である場合、一般式(VII)中の−

Ａｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−はフタルイミド基を表し、Ｒ３は炭素数１〜７のアルキル基である］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤である。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明は上記一般式(I)〜(VII)で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる止痒剤である。

【００２２】本発明の一般式(I)で表される化合物では、３−アセトキシ−６β−アセチルチオ−１０−オキソ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネが特に好ましい。

【００２３】本発明の一般式(II)で表される化合物では、Ｒは水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり、Ａは原子価結合、炭素数１〜３のアルキレンまたは炭素数２〜３のアルケニレンであり、Ｒ ¹は炭素数２〜
３のアルケニル基または（炭素数３〜５のシクロアルキル）−メチル基をであり、Ｒ ²およびＲ ³はそれぞれ独立して、水酸基または炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ ⁴はハロゲン原子、水酸基、および炭素数１〜３
のアルキル基からなる群から選ばれる置換基１〜３個で置換されていてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピロリル基である化合物が好ましく、特に１７
−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン、１７−
シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン、１７−
シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−
ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，
５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン、１７−
アリル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−
６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロベンズアミド）モルヒナン、１７−シクロプロピルメチル−３，１
４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ
−メトキシ−３，４−ジクロロシンナミド）モルヒナン、または１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−
ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メトキシ−３−フランアクリルアミド）モルヒナンが好ましい。

【００２４】本発明の一般式(III)で表される化合物では１７−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−８β−
メチル−６−メチレン−モルヒナンが特に好ましい 本発明の一般式(IV)で表される化合物では１０−（１−
メチル−２−ピロリジニルエチル）フェノチアジン−２
−イルが特に好ましい。

【００２５】本発明の一般式(V)で表される化合物において、水酸基の保護基としてテトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられるが、これに限定されるものではない。 一般式
(V)で表される化合物では、Ａは水素原子または水酸基であり、Ａｒはフェニル基であり、Ｘは塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる置換基１〜３個で置換されたフェニル基であり、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である化合物が好ましく、特に２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−
ピロリジニル）エチル］アセトアミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１
−ピロリジニル）エチル］−２−（２，３，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）
−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、または２−
（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミドが好ましい。

【００２６】本発明の一般式(VI)で表される化合物において、ヘテロ環基としてフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基等が挙げられるが、これに限定されるものではない。 一般式(VI)で表される化合物では、Ｒは水素原子または水酸基であり、Ａｒはフェニル基であり、ＸはＣＯ ₂ Ｈであり、Ｘ ¹は塩素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれた置換基３個以下で置換されたフェニル基である化合物が好ましく、特にＮ−カルボキシメチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］
アセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）
ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ
−（２、２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フルフリル−
Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−
イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−（４−ピリジル）メチルアセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−
Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−
イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−（３−ピリジル）メチルアセトアミド、Ｎ−シアノメチル−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（３，４
−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、Ｎ−シアノエチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２
−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−
１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアセトアミド、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−
（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルアセトアミドが好ましい。

【００２７】本発明の一般式(VII)で表される化合物において、水酸基の保護基としてテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【００２８】一般式(VII)で表される化合物では、 ・・
・は二重結合または単結合であり、二重結合の場合にはＡは水素原子であり、単結合の場合にはＡは水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、またはＯＹ（このＹ
は水酸基の保護基である）であり、Ａｒ ¹はフェニル基であり、このフェニル基はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−カルボニル基、および（炭素数１〜４のアルコキシ）−カルボニル−炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる置換基１個以上で置換されてよく、Ａ
ｒ ²はフェニル基、ピリジル基、またはチエニル基であり、これらは１または２個のハロゲン原子、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されてよく、Ｒ ¹は水素原子、水酸基、または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ ² 、Ｒ ³はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜
７のアルキル基（１個以上の水酸基またはハロゲン原子により置換されてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−フェニル基、または（炭素数１〜７のアルキル）−ハロゲン化フェニル基であるか、あるいはＲ ² 、Ｒ ³が結合した窒素原子と一緒になってピロリジンまたはモルホリン環を形成し、ただしＡｒ ²がフェニル基である場合、一般式(VI
I)中の−Ａｒ ² −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ² ）−はフタルイミド基を表し、Ｒ ³は炭素数１〜７のアルキル基である化合物が好ましく、特に４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−
ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−メチルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−エチルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ'−ブチルベンズアミド、４−
｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−ペンチルベンズアミド、４−｛Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−フェニルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−
Ｎ'−（２−クロロベンジル）ベンズアミド、４−｛Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルベンズアミド、４−｛Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−メチル−Ｎ'−プロピルベンズアミド、５
−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロピル−Ｎ'−チオフェンカルボキサミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミド、４−｛Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロピルフタルイミド、４−｛Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−
Ｎ'−エトキシベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'
−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、４−｛Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−シクロプロピルベンズアミド、４−｛Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド、４
−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロパルギルベンズアミド、
４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、４−｛Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミド、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−
Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミド、４
−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１
−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミド、４−｛Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−
１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−
Ｎ'−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドまたは４−｛Ｎ−［２−（３−オキソピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ'−プロピルベンズアミドが好ましい。

【００２９】上記一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、
(V)、(VI)、または(VII)における薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。

【００３０】上記一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、
(V)、(VI)、または(VII)で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、一種のみならず数種を有効成分として使用され得る。

【００３１】一般式(I)で表される化合物はＭｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｌｅｔｔ，５，１５０５（１９９５）および特許公報第２９２７４７４号記載の方法により、一般式(I
I)で表される化合物は特開平１０−８７６６７記載の方法により、一般式(III)で表される化合物は特開昭５６
−６３９６３記載の方法により、一般式(IV)で表される化合物は特許公報第２５０４８３０号記載の方法により、一般式(V)で表される化合物はＷＯ９６／３０３３
９記載の方法により、一般式(VI)で表される化合物はＷ
Ｏ９６／０６０７７記載の方法により、一般式(VII)で表される化合物はＷＯ９８／１２１７７記載の方法によりそれぞれ製造することができる。

【００３２】本発明の止痒剤は、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、
ヒツジ、サル、ヒトなど）のそう痒の治療に有用である。 本発明の止痒剤の治療対象となる具体的なそう痒を伴う皮膚疾患としては、アトピ−性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、
苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡などが挙げられる。 また、そう痒を伴う内臓疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠に起因するそう痒が特に対象として挙げられる。 さらに、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う痒みにも適用し得る。

【００３３】本発明の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。

【００３４】経口剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられる。 非経口剤としては注射剤、
外用剤などがあり、注射剤としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射などが挙げられるがこの限りではない。 外用剤としては、油脂（好ましくは植物油、動物油、臘、脂肪酸、脂肪アルコ−ル、鉱油、テレビン油、ワセリン等）、溶媒（好ましくは水、エタノ−ル、グリセリン、プロピレングリコ−
ル、イソプロピルアルコ−ル、エ−テル等）、保存剤（好ましくはパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、
サリチル酸、ソルビン酸、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、プロピレングリコ−ル、クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、エタノ−ル等）、安定剤（好ましくはトコフェロ−ル、ブチルヒドロキシアニソ−ル、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、エデト酸二ナトリウム等）、陰イオン性界面活性剤（好ましくはカリ石鹸、薬用石鹸、ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸アルミニウム、リノ−ル酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等）、非イオン性界面活性剤（好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ソルビタン脂肪酸部分エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、マクロゴ−ル類、ラウロマクロゴ−ル、ポリオキシエチレン１６０ポリオキシプロピレン３０グリコ−
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸部分エステル類等）、陽イオン性界面活性剤（好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等）、粉末類（好ましくは酸化亜鉛、亜鉛華デンプン、カオリン、次硝酸ビスマス、酸化チタン、二酸化チタン、イオウ、無水ケイ酸、タルク等）、保存剤（好ましくはパラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノ−ル、Ｉｒｇａｓａｎ，ヘキサクロロフェン等）、
乳化剤（好ましくはアラビアゴム末、トラガント末、ベントナイト、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、
メチルセルロ−ス等）、湿潤剤（好ましくはグリセリン、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、
１，３−ブチレングリコ−ル、ソルビト−ル、ポリピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン誘導体、尿素、アミノ酸、糖アミノ酸等）を混合してベ−スとし、軟膏剤、クリ−ム剤、湿布剤、塗布剤、貼付剤等を調製するほか、外用液剤として用いることもできる。 また、眼科用途としては点眼剤としても調製し得る。

【００３５】医薬組成物中のκ受容体作動薬の含量は特に限定されないが、経口剤では１服用あたり通常０．１
μｇ〜１０００ｍｇ、外用剤では１回塗布あたり通常０．００１ｎｇ／ｍ ² 〜１０ｍｇ／ｍ ²となるように調製される。

【００３６】本発明のκ受容体作動薬は、たとえば他のそう痒予防もしくは治療薬、痒みの原因となる基礎疾患（たとえば内科系疾患、神経系疾患または寄生虫感染など）の予防もしくは治療薬または妊娠時に用いられる薬剤と併用あるいは組み合わせて用いることができる。 特に内科系疾患の予防または治療薬としては、腎疾患（腎炎、腎透析を必要とする各種腎障害など）、肝疾患（肝炎、肝硬変、肝障害など）、悪性腫瘍、糖尿病、痛風、
甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏の予防または治療薬が挙げられる。

【００３７】本発明の止痒剤と併用可能な他のそう痒予防または治療薬としては抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド抗炎症薬などが挙げられ、抗ヒスタミン薬として、たとえばジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸メクリジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸イソプロヘプチン、メキタジン、テルフェナジン、エバスチンなどが挙げられ、抗アレルギー薬として、たとえばクロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、
オキサトミド、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、タゾノラスト、塩酸オザグレル、メキタジン、テルフェナジン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、トシル酸スプラタスト、セラトロダスト、フマル酸エメダスチン、プランルカスト水和物などが挙げられ、副腎皮質ステロイドとして、たとえばプロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、
トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾンなどが挙げられ、非ステロイド抗炎症薬として、たとえばアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナム酸、フェニルブタゾン、ピロキシカム、エピリゾールなどが挙げられ、さらにクロタミトンなどの皮膚科用剤などが挙げられる。

【００３８】また、本発明の止痒剤と併用可能な腎疾患の予防または治療薬としては、降圧薬、心不全治療薬、
免疫抑制薬、尿毒素吸着剤、腎性骨症治療薬、腎性貧血治療薬、高尿酸血症治療薬、高カリウム血症治療薬などがあり、降圧薬としてはカプトプリル、マレイン酸エナラプリルなどのACE阻害薬、塩酸ニカルジピン、ニフェジピンなどのCa拮抗薬、塩酸プロプラノロールやピンドロールなどのβ遮断薬などが挙げられ、心不全治療薬としてはヒドロクロロチアジド、フロセミドなどの利尿薬、ジギトキシン、アミノフィリンなどの強心薬などが挙げられ、免疫抑制薬としてはブレドニゾロンなどのステロイド、シクロスポリンA、ミゾリビンなどが挙げられ、尿毒素吸着剤としてはクレメジンなどが挙げられ、
腎性骨症治療薬としてはアルファカルシドールなどが挙げられ、腎性貧血治療薬としてはエポエチンベータなどが挙げられ、高尿酸血症治療薬としてはアロプリノールなどが挙げられ、高カリウム血症治療薬としてはポリスチレンスルホン酸カルシウムなどが挙げられる。

【００３９】また、本発明の止痒剤と併用可能な肝疾患の予防または治療薬としては、抗肝炎ウイルス薬、肝保護薬、免疫強化薬、胆汁酸排泄促進薬、催胆薬、脂肪肝治療薬などがあり、抗肝炎ウイルス薬としてはインターフェロンαおよびβ、免疫グロブリン、肝炎ワクチン、
プロパゲルマニウムなどの抗ウイルス薬などが挙げられ、肝保護薬としてはグリチルリチン配合薬などが挙げられ、免疫強化薬としてはOK-432などが挙げられ、胆汁酸排泄促進薬としてはコレスチラミンなどが挙げられ、
催胆薬としてはウルソデスオキシコール酸などが挙げられ、脂肪肝治療薬としてはパンテチン、ポリエンホスファチジルコリンなどが挙げられ、そのほかの治療薬としてはステロイド、ラクツロース、カナマイシンなどの抗生物質、シメチジン、ファモチジンなどのH2受容体拮抗薬、アルブミンなどが挙げられる。

【００４０】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。

【００４１】実施例１． Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発の引っ掻き行動に対する化合物の作用 試験３０分前にｄｄＹ系マウスを観察用ケージ（１０×
１４×２２ｃｍ）に入れて馴化させた。 次に試験物質または溶媒をマウスに皮内投与し、その３０分後にｃｏｍ
ｐｏｕｎｄ４８／８０（１００μｇ／ｓｉｔｅ）またはＰＢＳを吻側背部に皮下投与して引っ掻き行動を誘発させた。 その後直ちにマウスを観察用ケージに戻し、以後３０分の行動を無人環境下にビデオカメラで撮影した。
マウスの引っ掻き行動回数の計数および記録はビデオの再生により行った。 マウスは通常約１秒間に数回投与部位周辺を引っ掻くが、この一連の行動を１回の引っ掻き行動として計数した。

【００４２】Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（１００μｇ
／ｓｉｔｅ）をマウスの吻側背部に皮内投与すると、Ｐ
ＢＳ投与群と比べて有意に引っ掻き行動が誘発された。
この引っ掻き行動は化合物１，化合物２，化合物３，化合物４，および化合物５を３０分前に皮下投与すると、
用量依存的に抑制された。 ＥＤ５０（９５％信頼限界値）値はそれぞれ０．１０，２．２，１．４，０．１
２，０．２０ｍｇ／ｋｇであった。 この試験で使用した５種の試験物質は次の通りである。 化合物１：１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−
ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド）
モルヒナン 化合物２：１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−
ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド）モルヒナン 化合物３：１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−
ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−ヒドロキシ−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド）モルヒナン 化合物４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセタミド 化合物５：［１０−（１−メチル−２−ピロリジニルエチル）フェノチアジン−２−イル］−Ｎ−プロピルカルボキサミド

【００４３】

【発明の効果】本発明の止痒剤は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とすることを特徴とし、各種の痒みを伴う皮膚疾患、例えばアトピ−性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、
苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡など、および、痒みを伴う内臓疾患、例えば悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠などの痒みの治療に有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/485 Ａ６１Ｋ 31/485 31/5415 31/5415 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 Ｃ０７Ｄ 221/28 Ｃ０７Ｄ 221/28 // Ｃ０７Ｄ 207/16 207/16 279/28 279/28 295/12 295/12 Ｚ 401/12 401/12 405/12 405/12 413/12 413/12 489/00 489/00 Ｆターム(参考） 4C034 CP03 CP14 CP17 4C036 AA02 AA03 AA14 AA17 AA20 4C063 AA01 BB09 CC12 CC75 DD03 EE01 4C069 AA01 AA12 4C086 AA01 BC05 BC30 BC89 CB22 GA09 MA04 NA14 ZA89